CN110944628A - 使用ezh2抑制剂治疗癌症 - Google Patents

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Abstract

本披露内容针对患有免疫检查点蛋白上调的癌症的受试者的治疗提供了治疗、识别和/或选择方法。在某些实施例中，用于治疗有需要的受试者的癌症的这些方法包括向该受试者施用：(a)治疗有效量的EZH2抑制剂和(b)治疗有效量的免疫检查点抑制剂。在本披露内容的方法的某些实施例中，该EZH2抑制剂是他泽美司他。

Description

使用EZH2抑制剂治疗癌症
相关申请
本申请要求2017年6月2日提交的美国临时申请号61/514,535和2017年7月10日提交的美国临时申请号62/530,814的优先权和权益，它们各自的内容通过援引以其全文并入本文。
通过援引并入的序列表
本申请与电子格式的序列表一起提交。序列表作为2018年5月30日创建的名称为“EPIZ-082_001WO Seq listing_ST25.txt”、大小为6545字节的文件提供。序列表的电子格式中的信息通过援引以其全文并入本文。
发明内容
本披露内容的一些方面提供了可用于增强对某些癌症的治疗以及用于体内、离体和体外消融过度增生细胞的策略和方法。本披露内容的一些方面基于以下认识：用某些抗癌药物治疗癌症可导致靶细胞(例如，过度增生细胞)或靶组织(例如，肿瘤组织)发生变化，这些变化增强靶细胞或组织的存活和/或增生，从而抵消抗癌疗法的作用。
例如，本披露内容的一些方面基于以下认识：某些抗癌药物增加肿瘤中某些细胞的数量或百分比，这些细胞表达改善此类细胞的存活和/或增生的基因，包括例如调节靶细胞的免疫逃逸的基因。本披露内容的一些方面基于以下认识：在某些癌症中，用某些抗癌药物治疗后，调节肿瘤细胞的免疫逃逸的基因被表达或上调。
本披露内容的一些方面提供了：用于识别患有在用抗癌药物治疗后表达免疫检查点蛋白的癌症的受试者的方法；用于基于患有其中免疫检查点蛋白被表达或上调的癌症的受试者而选择对该受试者进行治疗(例如用抗癌药物和免疫检查点抑制剂的组合进行治疗)的方法；以及治疗患有在用抗癌药物治疗后表达免疫检查点蛋白的癌症的受试者的方法，例如通过向受试者施用抗癌药物和免疫检查点抑制剂的组合。
本披露内容还提供了包括检测受试者中免疫检查点蛋白表达的方法。本披露内容的一些方面基于以下认识：某些免疫检查点蛋白(例如PD-L1)在一些受试者中在用某些抗癌药物治疗后(例如用EZH2抑制剂治疗后)表达或上调。本披露内容的进一步方面基于以下认识：将采用表观遗传调节剂(例如EZH2抑制剂)的治疗方式或策略与采用免疫检查点抑制剂的那些治疗方式或策略组合，产生了用于治疗某些疾病(例如某些增生性疾病疾病)的有利的组合疗法方法。
本披露内容的一些方面涉及包括在患有癌症的受试者中检测免疫检查点蛋白的表达的方法。在一些实施例中，已向受试者施用有效量的zeste增强子同源物2(EZH2)抑制剂。本文披露了合适的免疫检查点蛋白及其检测方法，基于本披露内容，其他合适的免疫检查点蛋白和检测方法对于本领域普通技术人员将是显而易见的。本披露内容在此方面不受限制。
本披露内容的一些方面涉及包括向患有表达免疫检查点蛋白的癌症的受试者施用有效量的EZH2抑制剂和有效量的免疫检查点抑制剂的方法。
在一些实施例中，本披露内容的方法包括在已向受试者施用EZH2抑制剂(例如，第一EZH2抑制剂)后检测受试者中免疫检查点蛋白的表达水平，并将该表达水平与参考水平进行比较。在一些实施例中，参考水平是在施用EZH2抑制剂之前在受试者中观察到的免疫检查点蛋白的表达水平。
在一些实施例中，本披露内容的方法进一步包括：如果(a)在受试者中检测到免疫检查点蛋白表达，或(b)在施用EZH2抑制剂(例如第一EZH2抑制剂)后在受试者中检测到的免疫检查点蛋白表达水平高于参考水平，则向受试者施用免疫检查点抑制剂。
在一些实施例中，本披露内容的方法进一步包括如果检测到受试者中存在免疫检查点蛋白，则选择该受试者作为用免疫检查点抑制剂治疗的候选者。
在一些实施例中，本披露内容的方法进一步包括向受试者施用有效量的EZH2抑制剂(例如，第二EZH2抑制剂)。在另外的实施例中，本披露内容的方法包括在检测到受试者中免疫检查点蛋白的表达后施用EZH2抑制剂。
在一些实施例中，在检测到免疫检查点蛋白表达之前已施用于受试者的EZH2抑制剂(例如，第一EZH2抑制剂)和正施用于被选择进行治疗的受试者的EZH2抑制剂(例如，第二EZH2抑制剂)是相同的。在一些实施例中，在检测到免疫检查点蛋白表达之前已施用于受试者的EZH2抑制剂(例如，第一EZH2抑制剂)和正施用于被选择进行治疗的受试者的EZH2抑制剂(例如，第二EZH2抑制剂)彼此不同。
在一些实施例中，在施用有效量的EZH2抑制剂后，已在该受试者的癌症中检测到免疫检查点蛋白的表达。在甚至另外的实施例中，该受试者已接受EZH2抑制剂(例如，第一EZH2抑制剂)，并且在该癌症中免疫检查点蛋白的表达在施用EZH2抑制剂之后比在施用EZH2抑制剂之前更高。
在一些实施例中，本披露内容的方法包括检测受试者的癌症中的T细胞标志物。在另外的实施例中，受试者患有呈T细胞标志物阳性的癌症。在甚至另外的实施例中，受试者患有在施用EZH2抑制剂(例如，第一种EZH2抑制剂)后呈T细胞标志物阳性的癌症。在一些实施例中，T细胞标志物包括CD4。在一些实施例中，T细胞标志物包括CD8。本文披露了合适的T细胞标志物及其检测方法，并且基于本披露内容，其他合适的T细胞标志物和检测方法对于本领域技术人员将是显而易见的。本披露内容在此方面不受限制。
在本披露内容的一些实施例中，免疫检查点蛋白是程序性死亡配体1(PD-L1)。
本披露内容的一些方面提供了用于治疗患有其中免疫检查点蛋白被表达或上调的癌症的受试者的癌症的方法，该方法包括向受试者施用：(a)治疗有效量的EZH2抑制剂和(b)治疗有效量的免疫检查点抑制剂。
本披露内容的一些方面涉及治疗有效量的EZH2抑制剂通过与治疗有效量的免疫检查点抑制剂共同施用而用于治疗患有其中免疫检查点蛋白被表达或上调的癌症的受试者的癌症。
本披露内容的一些方面涉及治疗有效量的EZH2抑制剂用作通过与治疗有效量的免疫检查点抑制剂共同施用以治疗患有其中免疫检查点蛋白被表达或上调的癌症的受试者的癌症的药物。
本披露内容的一些方面涉及治疗有效量的EZH2抑制剂在制备用于通过与治疗有效量的免疫检查点抑制剂共同施用以治疗患有其中免疫检查点蛋白被表达或上调的癌症的受试者的癌症的药物中的用途。
本披露内容的一些方面涉及治疗有效量的EZH2抑制剂与治疗有效量的免疫检查点抑制剂组合用于治疗患有其中免疫检查点蛋白被表达或上调的癌症的受试者的癌症。
本披露内容的一些方面涉及治疗有效量的EZH2抑制剂作为用于与治疗有效量的免疫检查点抑制剂的组合疗法的药物在治疗患有其中免疫检查点蛋白被表达或上调的癌症的受试者的癌症中的用途。
本披露内容的一些方面涉及治疗有效量的EZH2抑制剂在与治疗有效量的免疫检查点抑制剂的组合疗法中治疗患有其中免疫检查点蛋白被表达或上调的癌症的受试者的癌症的用途。
本披露内容的一些方面涉及治疗有效量的EZH2抑制剂在制备用于与治疗有效量的免疫检查点抑制剂的组合疗法以治疗患有其中免疫检查点蛋白被表达或上调的癌症的受试者的癌症的药物中的用途。
本披露内容的一些方面涉及治疗有效量的免疫检查点抑制剂通过与EZH2抑制剂共同施用以用于治疗患有其中免疫检查点蛋白被表达或上调的癌症的受试者的癌症。
本披露内容的一些方面涉及治疗有效量的免疫检查点抑制剂用作通过与EZH2抑制剂共同施用以治疗患有其中免疫检查点蛋白被表达或上调的癌症的受试者的癌症的药物。
本披露内容的一些方面涉及治疗有效量的免疫检查点抑制剂在制备用于通过与治疗有效量的EZH2抑制剂共同施用以治疗患有其中免疫检查点蛋白被表达或上调的癌症的受试者的癌症的药物中的用途。
本披露内容的一些方面涉及治疗有效量的免疫检查点抑制剂与治疗有效量的EZH2抑制剂组合用于治疗患有其中免疫检查点蛋白被表达或上调的癌症的受试者的癌症。
本披露内容的一些方面涉及治疗有效量的免疫检查点抑制剂作为用于与治疗有效量的EZH2抑制剂的组合疗法的药物在治疗患有其中免疫检查点蛋白被表达或上调的癌症的受试者的癌症中的用途。
本披露内容的一些方面涉及治疗有效量的免疫检查点抑制剂在与治疗有效量的EZH2抑制剂的组合疗法中治疗患有其中免疫检查点蛋白被表达或上调的癌症的受试者的癌症的用途。
本披露内容的一些方面涉及治疗有效量的免疫检查点抑制剂在制备用于与治疗有效量的EZH2抑制剂的组合疗法以治疗患有其中免疫检查点蛋白被表达或上调的癌症的受试者的癌症的药物中的用途。
在某些实施例中，该受试者患有表达PD-L1的癌症。在某些实施例中，在施用有效量的EZH2抑制剂(例如，第一EZH2抑制剂)之后，已在该受试者的癌症中检测到PD-L1的表达。在某些实施例中，受试者已接受了EZH2抑制剂(例如，第一EZH2抑制剂)，并且其中在该癌症中PD-L1的表达在施用EZH2抑制剂之后比在施用EZH2抑制剂之前更高。
本披露内容的一些方面提供了包括向已接受免疫检查点抑制剂的受试者施用EZH2抑制剂的方法，例如，作为用于该受试者已诊断出的增生性疾病的持续治疗策略的一部分。在一些实施例中，基于以下认识向已接受免疫检查点抑制剂的受试者施用EZH2抑制剂：该受试者中的增生性疾病对EZH2抑制剂的治疗或对EZH2抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合治疗敏感。
本披露内容的一些方面提供了包括向已接受EZH2抑制剂的受试者施用免疫检查点抑制剂的方法，例如，作为用于该受试者已诊断出的增生性疾病的持续治疗策略的一部分。在一些实施例中，基于以下认识向已接受EZH2抑制剂的受试者施用免疫检查点抑制剂：该受试者中的增生性疾病对免疫检查点抑制剂的治疗或对EZH2抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合治疗敏感。在某些实施例中，受试者患有其中在用抗癌药物治疗后免疫检查点蛋白的表达例如与参考水平相比或与治疗前的表达水平相比上调的癌症。在某些实施例中，该受试者患有表达PD-L1的癌症。在某些实施例中，在已向受试者施用EZH2抑制剂(例如，第一EZH2抑制剂)之后检测受试者的癌症中PD-L1的表达。在某些实施例中，癌症中PD-L1的表达在施用EZH2抑制剂之后比在施用EZH2抑制剂之前更高。
本披露内容的一些方面提供了基于以下认识向有需要的受试者(例如向患有或被诊断为患有增生性疾病(例如，在受试者接受EZH2抑制剂之后免疫检查点蛋白(例如PD-L1)上调的癌症)的受试者)施用(a)治疗有效量的EZH2抑制剂和(b)治疗有效量的免疫检查点抑制剂的方法：该受试者中的疾病对EZH2抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合治疗敏感。在一些实施例中，受试者中的疾病对单独使用EZH2抑制剂和/或免疫检查点抑制剂的治疗不敏感。
本披露内容的一些方面提供了通过向受试者施用(a)EZH2抑制剂和(b)免疫检查点抑制剂来治疗受试者的疾病(例如增生性疾病)的方法，其中通过单独施用EZH2抑制剂或单独施用免疫检查点抑制剂不能有效治疗该疾病或者不能达到临床期望的终点。在一些实施例中，该方法包括以低于单独施用EZH2抑制剂的最小有效剂量或单独施用免疫检查点抑制剂的最小有效剂量的剂量向受试者施用EZH2抑制剂和/或免疫检查点抑制剂。
本披露内容的一些方面涉及治疗有效量的EZH2抑制剂通过与治疗有效量的免疫检查点抑制剂共同施用以用于治疗受试者的疾病(例如增生性疾病)，其中单独施用EZH2抑制剂或单独施用免疫检查点抑制剂不能有效治疗该疾病或不能达到临床期望的终点。
本披露内容的一些方面涉及治疗有效量的EZH2抑制剂用作通过与治疗有效量的免疫检查点抑制剂共同施用以治疗受试者的疾病(例如增生性疾病)的药物，其中单独施用EZH2抑制剂或单独施用免疫检查点抑制剂不能有效治疗该疾病或不能达到临床期望的终点。
本披露内容的一些方面涉及治疗有效量的EZH2抑制剂在制备用于通过与治疗有效量的免疫检查点抑制剂共同施用以治疗受试者的疾病(例如增生性疾病)的药物中的用途，其中单独施用EZH2抑制剂或单独施用免疫检查点抑制剂不能有效治疗该疾病或不能达到临床期望的终点。
本披露内容的一些方面涉及治疗有效量的EZH2抑制剂与治疗有效量的免疫检查点抑制剂组合用于治疗受试者的疾病(例如增生性疾病)，其中单独施用EZH2抑制剂或单独施用免疫检查点抑制剂不能有效治疗该疾病或不能达到临床期望的终点。
本披露内容的一些方面涉及治疗有效量的EZH2抑制剂作为用于与治疗有效量的免疫检查点抑制剂的组合疗法的药物在治疗受试者的疾病(例如增生性疾病)中的用途，其中单独施用EZH2抑制剂或单独施用免疫检查点抑制剂不能有效治疗该疾病或不能达到临床期望的终点。
本披露内容的一些方面涉及治疗有效量的EZH2抑制剂在与治疗有效量的免疫检查点抑制剂的组合疗法中治疗受试者的疾病(例如增生性疾病)的用途，其中单独施用EZH2抑制剂或单独施用免疫检查点抑制剂不能有效治疗该疾病或不能达到临床期望的终点。
本披露内容的一些方面涉及治疗有效量的EZH2抑制剂在制备用于与治疗有效量的免疫检查点抑制剂的组合疗法以治疗受试者的疾病(例如增生性疾病)的药物中的用途，其中单独施用EZH2抑制剂或单独施用免疫检查点抑制剂不能有效治疗该疾病或不能达到临床期望的终点。
本披露内容的一些方面涉及治疗有效量的免疫检查点抑制剂通过与治疗有效量的EZH2抑制剂共同施用以用于治疗受试者的疾病(例如增生性疾病)，其中单独施用EZH2抑制剂或单独施用免疫检查点抑制剂不能有效治疗该疾病或不能达到临床期望的终点。
本披露内容的一些方面涉及治疗有效量的免疫检查点抑制剂用作通过与治疗有效量的EZH2抑制剂共同施以治疗受试者的疾病(例如增生性疾病)的药物，其中单独施用EZH2抑制剂或单独施用免疫检查点抑制剂不能有效治疗该疾病或不能达到临床期望的终点。
本披露内容的一些方面涉及治疗有效量的免疫检查点抑制剂在制备用于通过与治疗有效量的EZH2抑制剂共同施用以治疗受试者的疾病(例如增生性疾病)的药物中的用途，其中单独施用EZH2抑制剂或单独施用免疫检查点抑制剂不能有效治疗该疾病或不能达到临床期望的终点。
本披露内容的一些方面涉及治疗有效量的免疫检查点抑制剂与治疗有效量的EZH2抑制剂组合用于治疗受试者的疾病(例如增生性疾病)，其中单独施用EZH2抑制剂或单独施用免疫检查点抑制剂不能有效治疗该疾病或不能达到临床期望的终点。
本披露内容的一些方面涉及治疗有效量的免疫检查点抑制剂作为用于与治疗有效量的EZH2抑制剂的组合疗法的药物在治疗受试者的疾病(例如增生性疾病)中的用途，其中单独施用EZH2抑制剂或单独施用免疫检查点抑制剂不能有效治疗该疾病或不能达到临床期望的终点。
本披露内容的一些方面涉及治疗有效量的免疫检查点抑制剂在与治疗有效量的EZH2抑制剂的组合疗法中治疗受试者的疾病(例如增生性疾病)的用途，其中单独施用EZH2抑制剂或单独施用免疫检查点抑制剂不能有效治疗该疾病或不能达到临床期望的终点。
本披露内容的一些方面涉及治疗有效量的免疫检查点抑制剂在制备用于与治疗有效量的EZH2抑制剂的组合疗法以治疗受试者的疾病(例如增生性疾病)的药物中的用途，其中单独施用EZH2抑制剂或单独施用免疫检查点抑制剂不能有效治疗该疾病或不能达到临床期望的终点。
在一些实施例中，以此类亚最小剂量施用两种抑制剂可用于避免与以较高剂量施用药剂相关的副作用，同时仍实现临床期望的结果。
本披露内容的一些方面涉及一种产品，该产品包含治疗有效量的EZH2抑制剂和治疗有效量的免疫检查点抑制剂，作为组合制剂在疾病治疗中同时、分开或相继使用。
本披露内容的一些方面涉及一种试剂盒，该试剂盒包含(a)包含治疗有效量的EZH2抑制剂的药物组合物和(b)包含治疗有效量的免疫检查点抑制剂的药物组合物。
本披露内容的一些方面涉及治疗有效量的EZH2抑制剂和治疗有效量的免疫检查点抑制剂的协同组合物，其中该EZH2抑制剂和该免疫检查点抑制剂在受试者的身体中(例如，仅在受试者的身体中)彼此接触。
本披露内容的一些方面涉及通过使EZH2抑制剂和免疫检查点抑制剂在某一位点(例如，在受试者的身体中)彼此接触来制备治疗有效量的EZH2抑制剂和治疗有效量的免疫检查点抑制剂的协同组合物的方法。
本披露内容的一些方面提供了包含(a)治疗有效量的EZH2抑制剂和(b)治疗有效量的免疫检查点抑制剂的组合和组合物。
在一些实施例中，本披露内容的EZH2抑制剂包括式(Ig)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002374979880000071
其中R2、R4和R12各自独立地是C1-6烷基；
R6是C6-C10芳基或5或6元杂芳基，这些基团各自任选地被一个或多个-Q2-T2取代，其中Q2是键或任选地被卤素、氰基、羟基或C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基接头，并且T2是H、卤素、氰基、-ORa、-NRaRb、-(NRaRbRc)+A-、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)ORa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb或RS2，其中Ra、Rb和Rc各自独立地是H或RS3，A-是药学上可接受的阴离子，RS2和RS3各自独立地是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至12元杂环烷基或5或6元杂芳基，或Ra和Rb与它们所附接的N原子一起形成具有0或1个另外的杂原子的4至12元杂环烷基环，并且RS2、RS3以及由Ra和Rb形成的4至12元杂环烷基环各自任选地被一个或多个-Q3-T3取代，其中Q3是键或各自任选地被卤素、氰基、羟基或C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基接头，并且T3选自由以下组成的组：卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至12元杂环烷基、5或6元杂芳基、ORd、COORd、-S(O)2Rd、-NRdRe和-C(O)NRdRe，Rd和Re各自独立地是H或C1-C6烷基，或者-Q3-T3是氧代；或任何两个相邻的-Q2-T2与它们所附接的原子一起形成5或6元环，该环任选地含有1-4个选自N、O和S的杂原子并且任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、COOH、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至12元杂环烷基和5或6元杂芳基；
R7是-Q4-T4，其中Q4是键、C1-C4烷基接头或C2-C4烯基接头，每个接头任选地被卤素、氰基、羟基或C1-C6烷氧基取代，并且T4是H、卤素、氰基、NRfRg、-ORf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRg、-C(O)NRfORg、-NRfC(O)Rg、-S(O)2Rf、或RS4，其中Rf和Rg各自独立地是H或RS5，RS4和RS5各自独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至12元杂环烷基或5或6元杂芳基，并且RS4和RS5各自任选地被一个或多个-Q5-T5取代，其中Q5是键、C(O)、C(O)NRk、NRkC(O)、S(O)2或C1-C3烷基接头，Rk是H或C1-C6烷基，并且T5是H、卤素、C1-C6烷基、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至12元杂环烷基、5或6元杂芳基或S(O)qRq，其中q是0、1或2并且Rq是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至12元杂环烷基或5或6元杂芳基，并且T5任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至12元杂环烷基和5或6元杂芳基，但T5是H、卤素、羟基或氰基时除外；或者-Q5-T5是氧代；并且
R8是H、卤素、羟基、COOH、氰基、RS6、ORS6或COORS6，其中RS6是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、4至12元杂环烷基、氨基、单-C1-C6烷基氨基或二-C1-C6烷基氨基，并且RS6任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、COOH、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基和二-C1-C6烷基氨基；或R7和R8与它们所附接的N原子一起形成具有0至2个另外的杂原子的4至11元杂环烷基环，并且由R7和R8形成的4至11元杂环烷基环任选地被一个或多个-Q6-T6取代，其中Q6是键、C(O)、C(O)NRm、NRmC(O)、S(O)2或C1-C3烷基接头，Rm是H或C1-C6烷基，并且T6是H、卤素、C1-C6烷基、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至12元杂环烷基、5或6元杂芳基或S(O)pRp，其中p是0、1或2并且Rp是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至12元杂环烷基或5或6元杂芳基，并且T6任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至12元杂环烷基和5或6元杂芳基，但T6是H、卤素、羟基或氰基时除外；或者-Q6-T6是氧代。
在式(Ig)的某些实施例中，R6是C6-C10芳基或5或6元杂芳基，这些基团各自任选地独立地被一个或多个-Q2-T2取代，其中Q2是键或C1-C3烷基接头，并且T2是H、卤素、氰基、-ORa、-NRaRb、-(NRaRbRc)+A-、-C(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-S(O)2Ra或RS2，其中Ra和Rb各自独立地是H或RS3，RS2和RS3各自独立地是C1-C6烷基，或Ra和Rb与它们所附接的N原子一起形成具有0或1个另外的杂原子的4至7元杂环烷基环，并且RS2、RS3以及由Ra和Rb形成的4至7元杂环烷基环各自任选地独立地被一个或多个-Q3-T3取代，其中Q3是键或C1-C3烷基接头并且T3选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、4至7元杂环烷基、ORd、-S(O)2Rd和-NRdRe，Rd和Re各自独立地是H或C1-C6烷基，或者-Q3-T3是氧代；或任何两个相邻的-Q2-T2与它们所附接的原子一起形成任选地含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5或6元环。
在一些实施例中，本披露内容的EZH2抑制剂包括式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002374979880000091
其中Q2是键或甲基接头，T2是H、卤素、-ORa、-NRaRb、-(NRaRbRc)+A-或-S(O)2NRaRb，R7是哌啶基、四氢吡喃、环戊基、或环己基，这些基团各自任选地被一个-Q5-T5取代，并且R8是乙基。
在一些实施例中，本披露内容的EZH2抑制剂包括式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002374979880000092
其中
Ra和Rb各自独立地是H或RS3，RS3是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至12元杂环烷基或5或6元杂芳基，或Ra和Rb与它们所附接的N原子一起形成具有0或1个另外的杂原子的4至12元杂环烷基环，并且RS3以及由Ra和Rb形成的4至12元杂环烷基环各自任选地被一个或多个-Q3-T3取代，其中Q3是键或各自任选地被卤素、氰基、羟基或C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基接头，并且T3选自由以下组成的组：卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至12元杂环烷基、5或6元杂芳基、ORd、COORd、-S(O)2Rd、-NRdRe和-C(O)NRdRe，Rd和Re各自独立地是H或C1-C6烷基，或者-Q3-T3是氧代；
R7是-Q4-T4，其中Q4是键、C1-C4烷基接头或C2-C4烯基接头，每个接头任选地被卤素、氰基、羟基或C1-C6烷氧基取代，并且T4是H、卤素、氰基、NRfRg、-ORf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRg、-C(O)NRfORg、-NRfC(O)Rg、-S(O)2Rf或RS4，其中Rf和Rg各自独立地是H或RS5，RS4和RS5各自独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至7元杂环烷基或5或6元杂芳基，并且RS4和RS5各自任选地被一个或多个-Q5-T5取代，其中Q5是键、C(O)、C(O)NRk、NRkC(O)、S(O)2或C1-C3烷基接头，Rk是H或C1-C6烷基，并且T5是H、卤素、C1-C6烷基、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至7元杂环烷基、5或6元杂芳基或S(O)qRq，其中q是0、1或2并且Rq是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至7元杂环烷基或5或6元杂芳基，并且T5任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至7元杂环烷基和5或6元杂芳基，但T5是H、卤素、羟基或氰基时除外；或者-Q5-T5是氧代；前提条件是R7不是H；并且
R8是H、卤素、羟基、COOH、氰基、RS6、ORS6或COORS6，其中RS6是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氨基、单-C1-C6烷基氨基或二-C1-C6烷基氨基，并且RS6任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、COOH、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基和二-C1-C6烷基氨基；或R7和R8与它们所附接的N原子一起形成具有0至2个另外的杂原子并且任选地被一个或多个-Q6-T6取代的4至11元杂环烷基环，其中Q6是键、C(O)、C(O)NRm、NRmC(O)、S(O)2或C1-C3烷基接头，Rm是H或C1-C6烷基，并且T6是H、卤素、C1-C6烷基、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至7元杂环烷基、5或6元杂芳基或S(O)pRp，其中p是0、1或2并且Rp是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至7元杂环烷基或5或6元杂芳基，并且T6任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至7元杂环烷基和5或6元杂芳基，但T6是H、卤素、羟基或氰基时除外；或者-Q6-T6是氧代。
在式(IIa)的某些实施例中，Ra和Rb与它们所附接的N原子一起形成具有0或1个除N原子以外的另外的杂原子的4至7元杂环烷基环并且该环任选地被一个或多个-Q3-T3取代，其中该杂环烷基是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑烷基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基或吗啉基。
在式(IIa)的某些实施例中，R7是C3-C8环烷基或4至7元杂环烷基，这些基团各自任选地被一个或多个-Q5-T5取代。
在式(IIa)的某些实施例中，R7是哌啶基、四氢吡喃、四氢-2H-噻喃基、环戊基、环己基、吡咯烷基或环庚基，这些基团各自任选地被一个或多个-Q5-T5取代。
在式(IIa)的某些实施例中，R8是H或任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、羟基、COOH、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基和二-C1-C6烷基氨基。
在一些实施例中，本披露内容的EZH2抑制剂包括选自
Figure BDA0002374979880000111
Figure BDA0002374979880000121
Figure BDA0002374979880000131
Figure BDA0002374979880000141
的化合物及其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本披露内容的EZH2抑制剂包括
Figure BDA0002374979880000142
(他泽美司他(tazemetostat)，EPZ-6438)或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，EZH2抑制剂是他泽美司他。在一些实施例中，EZH2抑制剂是他泽美司他的氢溴酸盐。在一些实施例中，EZH2抑制剂是他泽美司他的盐酸盐。
在一些实施例中，本披露内容的免疫检查点抑制剂是CTLA4抑制剂。在一些实施例中，本披露内容的免疫检查点抑制剂靶向、结合或抑制CTLA4。本披露内容的合适的示例性CTLA4抑制剂包括伊匹单抗(Ipilimumab)、替西木单抗(Ticilimumab)、AGEN-1884或其组合。
在一些实施例中，本披露内容的免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂。在一些实施例中，本披露内容的免疫检查点抑制剂靶向、结合或抑制PD-1和/或PD-L1。合适的示例性PD-1和/或PD-L1抑制剂包括纳武单抗(Nivolumab)、帕博利珠单抗(Pembrolizumab)、阿特珠单抗(Atezolizumab)、度伐鲁单抗(Durvalumab)、阿维鲁单抗(Avelumab)、BMS-936559、AMP-224、MEDI-0680、TSR-042、BGB-108、STI-1014、KY-1003、ALN-PDL、BGB-A317、KD-033、REGN-2810、PDR-001、SHR-1210、MGD-013、PF-06801591、CX-072或其组合。在某些实施例中，免疫检查点抑制剂包括阿特珠单抗。在某些实施例中，免疫检查点抑制剂包括纳武单抗。在某些实施例中，免疫检查点抑制剂包括帕博利珠单抗。
在一些实施例中，本披露内容的免疫检查点抑制剂是LAG3抑制剂。在一些实施例中，本披露内容的免疫检查点抑制剂靶向、结合或抑制LAG3。合适的示例性LAG3抑制剂包括IMP-731、LAG-525、BMS-986016、GSK-2831781或其组合。
在一些实施例中，本披露内容的免疫检查点抑制剂是B7-H3抑制剂。在一些实施例中，本披露内容的免疫检查点抑制剂靶向、结合或抑制B7-H3。合适的示例性B7-H3抑制剂包括恩波妥珠单抗(Enoblituzumab)、1241-8H9、DS-5573或其组合。
在一些实施例中，本披露内容的免疫检查点抑制剂是Tim3抑制剂。在一些实施例中，本披露内容的免疫检查点抑制剂靶向、结合或抑制Tim3。合适的示例性Tim3抑制剂包括MBG-453。
本领域普通技术人员将理解，本文提供的示例性免疫检查点抑制剂是非限制性实例，并不意味着限制本披露内容的范围。基于本披露内容和本领域的一般知识，另外合适的免疫检查点抑制剂对技术人员将是显而易见的。本披露内容在此方面不受限制。
在一些实施例中，EZH2抑制剂是小分子药物(例如他泽美司他)或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，免疫检查点抑制剂是肽或蛋白质，例如单克隆抗体，例如纳武单抗、帕博利珠单抗、阿特珠单抗、度伐鲁单抗或阿维鲁单抗。在一些实施例中，基于小分子药物和治疗性肽或蛋白质的不同生物利用度和药代动力学，经由不同途径和/或根据不同施用方案来施用EZH2抑制剂和免疫检查点抑制剂。
例如，在一些实施例中，EZH2抑制剂是每天施用(例如，每天一次、每天两次、一天三次等)的小分子药物(例如，他泽美司他或他泽美司他盐)，而免疫检查点抑制剂是以较长时间间隔施用(例如，每两天一次、每三天一次、每周一次、每两周一次、每三周一次、每月一次等)的单克隆抗体(例如，纳武单抗、帕博利珠单抗、阿特珠单抗、度伐鲁单抗或阿维鲁单抗)。
在本披露内容的方法的某些实施例中，相继施用EZH2抑制剂和免疫检查点抑制剂。例如，可在免疫检查点抑制剂之前施用EZH2抑制剂。替代性地，可在EZH2抑制剂之前施用免疫检查点抑制剂。在一些实施例中，EZH2抑制剂和免疫检查点抑制剂在时间上接近地施用，例如，在施用一种之前或之后的一天内、12小时、6小时、3小时、2小时、1小时、30分钟、15分钟或10分钟内施用另一种。在本披露内容的方法的某些实施例中，同时施用EZH2抑制剂和免疫检查点抑制剂。在一些实施例中，EZH2抑制剂和免疫检查点抑制剂的施用方案重叠。在一些实施例中，EZH2抑制剂和免疫检查点抑制剂的治疗期是相同的，例如，约四周、约五周、约六周、约七周、约八周、约十周、约十二周、约十四周、约十六周、约十八周或约20周。在一些实施例中，EZH2抑制剂的治疗期长于免疫检查点抑制剂的治疗期，反之亦然。
本文提供的药剂(例如EZH2抑制剂或免疫检查点抑制剂)的治疗有效量通常是有效治疗、改善或预防已识别的疾病或病症或表现出临床期望作用(例如可检测的治疗或抑制作用)的药剂的量。在一些实施例中，有效量以每体重单位(例如每kg被施用药剂的受试者体重)的药剂(例如本文提供的EZH2抑制剂或免疫检查点抑制剂)的重量提供。在一些实施例中，有效量以每天的剂量提供。本领域技术人员将理解，本文提供的EZH2抑制剂和/或免疫检查点抑制剂可以除每天一次之外的频率施用，例如每天两次、一天三次、每周一次、每两周一次、每三周一次、每月一次等，并且有效日剂量可通过计算患者每天接受的剂量(或累积地，其中每天施用多于一个剂量，或通过将总剂量除以剂量间隔中的天数(例如，除以2，其中每两天施用一个剂量；除以3，其中每三天施用一个剂量；等等))来确定。
例如，在一些实施例中，本文提供的EZH2抑制剂和/或免疫检查点抑制剂的治疗有效量在1μg(EZH2抑制剂)/kg(受试者体重)至1000mg/kg之间，包括端值在内。在一些实施例中，EZH2抑制剂的治疗有效量在1μg/kg至1mg/kg、1μg/kg至10mg/kg、1μg/kg至25mg/kg、1μg/kg至50mg/kg、1μg/kg至100mg/kg、1μg/kg至250mg/kg、100μg/kg至50mg/kg、100μg/kg至500mg/kg、100μg/kg至1mg/kg、100μg/kg至10mg/kg、100μg/kg至25mg/kg、100μg/kg至50mg/kg、100μg/kg至100mg/kg、100μg/kg至250mg/kg、1000μg/kg至5mg/kg、1000μg/kg至10mg/kg、1000μg/kg至15mg/kg、1000μg/kg至20mg/kg、1000μg/kg至25mg/kg、1000μg/kg至50mg/kg、1000μg/kg至100mg/kg、1000μg/kg至250mg/kg、1000μg/kg至500mg/kg、1000μg/kg至1000mg/kg、2500μg/kg至5mg/kg、2500μg/kg至10mg/kg、2500μg/kg至15mg/kg、2500μg/kg至20mg/kg、2500μg/kg至25mg/kg、2500μg/kg至50mg/kg、2500μg/kg至100mg/kg、2500μg/kg至250mg/kg、2500μg/kg至500mg/kg、2500μg/kg至1000mg/kg、3000μg/kg至5mg/kg、5000μg/kg至10mg/kg、5000μg/kg至15mg/kg、5000μg/kg至20mg/kg、10000μg/kg至25mg/kg、10000μg/kg至50mg/kg、10000μg/kg至100mg/kg、10000μg/kg至250mg/kg、100000μg/kg至500mg/kg、5μg/kg至500mg/kg、10μg/kg至500mg/kg、50μg/kg至500mg/kg、100μg/kg至500mg/kg、250μg/kg至500mg/kg、500μg/kg至500mg/kg、1000μg/kg至500mg/kg、5μg/kg至100mg/kg、10μg/kg至100mg/kg、50μg/kg至100mg/kg、100μg/kg至100mg/kg、250μg/kg至100mg/kg、500μg/kg至100mg/kg、1000μg/kg至100mg/kg、5μg/kg至10mg/kg、10μg/kg至10mg/kg、50μg/kg至10mg/kg、100μg/kg至10mg/kg、250μg/kg至10mg/kg、500μg/kg至10mg/kg、750μg/kg至10mg/kg、1000μg/kg至10mg/kg、5μg/kg至1mg/kg、10μg/kg至1mg/kg、50μg/kg至1mg/kg、100μg/kg至1mg/kg、250μg/kg至1mg/kg、500μg/kg至1mg/kg、750μg/kg至1mg/kg、至750μg/kg至1.5mg/kg之间，包括端值在内。在一些实施例中，本文提供的EZH2抑制剂和/或免疫检查点抑制剂的治疗有效量在1μg(EZH2抑制剂)/kg(受试者体重)/天至1000mg/kg/天之间，包括端值在内。在一些实施例中，EZH2抑制剂的治疗有效量在1μg/kg/天至1mg/kg/天、1μg/kg/天至10mg/kg/天、1μg/kg/天至25mg/kg/天、1μg/kg/天至50mg/kg/天、1μg/kg/天至100mg/kg/天、1μg/kg/天至250mg/kg/天、100μg/kg/天至50mg/kg/天、100μg/kg/天至500mg/kg/天、100μg/kg/天至1mg/kg/天、100μg/kg/天至10mg/kg/天、100μg/kg/天至25mg/kg/天、100μg/kg/天至50mg/kg/天、100μg/kg/天至100mg/kg/天、100μg/kg/天至250mg/kg/天、1000μg/kg/天至5mg/kg/天、1000μg/kg/天至10mg/kg/天、1000μg/kg/天至15mg/kg/天、1000μg/kg/天至20mg/kg/天、1000μg/kg/天至25mg/kg/天、1000μg/kg/天至50mg/kg/天、1000μg/kg/天至100mg/kg/天、1000μg/kg/天至250mg/kg/天、1000μg/kg/天至500mg/kg/天、1000μg/kg/天至1000mg/kg/天、2500μg/kg/天至5mg/kg/天、2500μg/kg/天至10mg/kg/天、2500μg/kg/天至15mg/kg/天、2500μg/kg/天至20mg/kg/天、2500μg/kg/天至25mg/kg/天、2500μg/kg/天至50mg/kg/天、2500μg/kg/天至100mg/kg/天、2500μg/kg/天至250mg/kg/天、2500μg/kg/天至500mg/kg/天、2500μg/kg/天至1000mg/kg/天、3000μg/kg/天至5mg/kg/天、5000μg/kg/天至10mg/kg/天、5000μg/kg/天至15mg/kg/天、5000μg/kg/天至20mg/kg/天、10000μg/kg/天至25mg/kg/天、10000μg/kg/天至50mg/kg/天、10000μg/kg/天至100mg/kg/天、10000μg/kg/天至250mg/kg/天、100000μg/kg/天至500mg/kg/天、5μg/kg/天至500mg/kg/天、10μg/kg/天至500mg/kg/天、50μg/kg/天至500mg/kg/天、100μg/kg/天至500mg/kg/天、250μg/kg/天至500mg/kg/天、500μg/kg/天至500mg/kg/天、1000μg/kg/天至500mg/kg/天、5μg/kg/天至100mg/kg/天、10μg/kg/天至100mg/kg/天、50μg/kg/天至100mg/kg/天、100μg/kg/天至100mg/kg/天、250μg/kg/天至100mg/kg/天、500μg/kg/天至100mg/kg/天、1000μg/kg/天至100mg/kg/天、5μg/kg/天至10mg/kg/天、10μg/kg/天至10mg/kg/天、50μg/kg/天至10mg/kg/天、100μg/kg/天至10mg/kg/天、250μg/kg/天至10mg/kg/天、500μg/kg/天至10mg/kg/天、750μg/kg/天至10mg/kg/天、和1000μg/kg/天、10mg/kg/天、5μg/kg/天至1mg/kg/天、10μg/kg/天至1mg/kg/天、50μg/kg/天至1mg/kg/天、100μg/kg/天至1mg/kg/天、250μg/kg/天至1mg/kg/天、500μg/kg/天至1mg/kg/天、750μg/kg/天至1mg/kg/天、以及750μg/kg/天至1.5mg/kg/天之间，包括端值在内。在一些实施例中，本文提供的EZH2抑制剂和/或免疫检查点抑制剂的有效量为1μg/kg、约2μg/kg、约2.5μg/kg、约5μg/kg、约10μg/kg、约20μg/kg、约25μg/kg、约50μg/kg、约100μg/kg、约200μg/kg、约250μg/kg、约500μg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg、约2.5mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约50mg/kg、约100mg/kg、约200mg/kg、约250mg/kg、约500mg/kg或约1000mg/kg。在一些实施例中，本文提供的EZH2抑制剂和/或免疫检查点抑制剂的有效量为约1μg/kg/天、约2μg/kg/天、约2.5μg/kg/天、约5μg/kg/天、约10μg/kg/天、约20μg/kg/天、约25μg/kg/天、约50μg/kg/天、约100μg/kg/天、约200μg/kg/天、约250μg/kg/天、约500μg/kg/天、约1mg/kg/天、约2mg/kg/天、约2.5mg/kg/天、约5mg/kg/天、约10mg/kg/天、约20mg/kg/天、约25mg/kg/天、约50mg/kg/天、约100mg/kg/天、约200mg/kg/天、约250mg/kg/天、约500mg/kg/天或约1000mg/kg/天。本披露内容包括以本文提供的任何剂量、剂量组合、施用途径和剂量间隔使用本文提供的EZH2抑制剂和免疫检查点抑制剂的任何组合的方法和治疗策略。例如，在一些实施例中，通过每天两次施用以每天约10mg/kg的剂量施用EZH2抑制剂(例如，他泽美司他)，并且通过每三周施用一次以500μg/kg/天至1mg/kg/天的剂量施用免疫检查点抑制剂(例如，单克隆抗体，例如纳武单抗、帕博利珠单抗、阿特珠单抗、度伐鲁单抗或阿维鲁单抗)。
在一些实施例中，EZH2抑制剂和/或免疫检查点抑制剂以固体或液体制剂(例如丸剂、片剂、溶液或悬浮液)的形式施用。在一些实施例中，将治疗有效量的EZH2抑制剂和/或免疫检查点抑制剂(例如如本文所提供的有效量)以1μL至500mL之间(包括端值在内)的制剂体积施用于受试者。在一些实施例中，治疗有效量的EZH2抑制剂和/或免疫检查点抑制剂(例如如本文所提供的有效量)以1mL至500mL、1mL至200mL、1mL至20mL、1mL至10mL、1mL至5mL、0.5mL至5mL、0.5mL至2mL、0.1mL至1mL或0.1mL至0.5mL之间(包括端值在内)的制剂体积施用。在将EZH2抑制剂和免疫检查点抑制剂以分开的制剂施用于受试者的一些实施例中，可使用此类体积的任何组合。例如，EZH2抑制剂可以100mL悬浮液口服施用，检查点抑制剂可通过注射1mL液体制剂而施用。
在某些实施例中，全身施用EZH2抑制剂和/或免疫检查点抑制剂。在一些实施例中，经由口服或肠胃外途径施用EZH2抑制剂和/或免疫检查点抑制剂。在一些实施例中，经由不同途径施用EZH2抑制剂和免疫检查点抑制剂，例如，一种是口服施用而另一种是肠胃外施用。在某些实施例中，口服施用EZH2抑制剂，例如将其配制成胶囊、片剂、悬浮液或用于口服施用的溶液。在某些实施例中，通过肠胃外途径施用免疫检查点抑制剂。在一些实施例中，EZH2抑制剂可被配制成固体或液体，例如配制成用于口服施用的丸剂、片剂、溶液或悬浮液，并且免疫检查点抑制剂被配制成液体，例如用于肠胃外施用(例如用于静脉内注射)的溶液或悬浮液。
在本披露内容的方法的某些实施例中，每天两次以800mg的剂量施用EZH2抑制剂，并且每三周一次以1200mg的剂量施用免疫检查点抑制剂。在某些方面，EZH2抑制剂是小分子药物，并且免疫检查点抑制剂是单克隆抗体。在某些方面，口服施用EZH2抑制剂。在某些方面，口服施用EZH2抑制剂，并且肠胃外施用免疫检查点抑制剂。在某些方面，该免疫检查点抑制剂包括PD-L1抑制剂。在某些方面，该免疫检查点抑制剂包括阿特珠单抗。在某些方面，该免疫检查点抑制剂包括纳武单抗。在某些方面，该免疫检查点抑制剂包括帕博利珠单抗。
应当理解，本文提供的有效量、制剂体积和施用途径是本披露内容范围内的一些实施例的非限制性实例。基于本披露内容和本领域的一般知识，另外合适的量和施用途径对本领域普通技术人员而言将是显而易见的。本披露内容在此方面不受限制。在一些实施例中，被施用EZH2抑制剂和免疫检查点抑制剂的受试者患有或被诊断为患有增生性疾病。在一些实施例中，该增生性疾病是恶性增生性疾病，例如癌症。在一些实施例中，可通过本披露内容的方法或用本披露内容的组合物、策略、治疗方式、方法、组合和组合物治疗的癌症包括干细胞或祖细胞或源自干细胞或祖细胞。
在一些实施例中，向受试者施用EZH2抑制剂后的组织活检显示免疫检查点蛋白(例如，PD-L1)的表达与参考水平相比增加。在一些实施例中，参考水平是在施用EZH2抑制剂之前收集的组织活检中观察到的免疫检查点蛋白的表达水平。在一些实施例中，免疫检查点蛋白的表达与参考水平相比增加了5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、150％、200％、250％、300％、350％、400％、450％、500％、600％、700％、800％、900％或1000％。在一些实施例中，被施用EZH2抑制剂的受试者在施用EZH2抑制剂之前未接受免疫检查点抑制剂。在一些实施例中，被施用EZH2抑制剂的受试者在施用EZH2抑制剂之前正在接受免疫检查点抑制剂。
在一些实施例中，可通过本披露内容的方法或用本披露内容的组合物、策略、治疗方式、方法、组合和组合物治疗的癌症包括免疫细胞或源自免疫细胞。在一些实施例中，该癌症是软组织肉瘤的形式，例如软组织的上皮样肉瘤或透明细胞肉瘤。
在一些实施例中，可通过本披露内容的方法或用本披露内容的组合物、策略、治疗方式、方法、组合和组合物治疗的癌症包括或源自：肾上腺皮质癌、AIDS相关的癌症、AIDS相关淋巴瘤、肛门癌、直肠肛管癌、肛管癌、阑尾癌、儿童小脑星形细胞瘤、儿童脑星形细胞瘤、基底细胞癌、皮肤癌(非黑色素瘤)、胆道癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌、泌尿膀胱癌、骨关节癌、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤、脑癌、脑瘤、脑干胶质瘤、小脑星形细胞瘤、脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、幕上原始神经外胚层瘤、视觉通路和下丘脑胶质瘤、乳腺癌、支气管腺瘤/类癌、类癌肿瘤、胃肠道神经系统癌、神经系统淋巴瘤、中枢神经系统癌、中枢神经系统淋巴瘤、宫颈癌、儿童期癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性骨髓增生性障碍、结肠癌、结直肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、淋巴样肿瘤、蕈样肉芽肿、Sezary综合征、子宫内膜癌、食道癌、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、肝外胆管癌、眼癌、眼内黑色素瘤、视网膜母细胞瘤、胆囊癌、胃癌(gastric cancer或stomachcancer)、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤胶质瘤、头颈癌、肝细胞(肝)癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、眼癌、胰岛细胞瘤(内分泌胰腺)、卡波西肉瘤、肾脏癌、肾癌、肾癌、喉癌、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、毛细胞白血病、唇和口腔癌、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、AIDS相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、黑色素瘤、眼内(眼)黑色素瘤、梅克尔细胞癌、恶性间皮瘤、间皮瘤、转移性鳞状细胞颈癌、口腔癌、舌癌、多发性内分泌瘤形成综合征、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合症、骨髓增生异常/骨髓增生性疾病、慢性粒细胞性白血病、急性髓性白血病、多发性骨髓瘤、慢性骨髓增生性障碍、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口腔癌、口腔癌症、口咽癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢低恶性潜能肿瘤、卵巢透明细胞腺癌、卵巢子宫内膜样腺癌、卵巢浆液腺癌、胰腺导管腺癌、胰腺内分泌肿瘤、胰腺癌、胰岛细胞胰腺癌、鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、松果体母细胞瘤和幕上原始神经外胚层瘤、垂体肿瘤、浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、前列腺癌、直肠癌、肾盂和输尿管移行细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、尤文氏肉瘤家族、卡波西肉瘤、软组织肉瘤、滑膜肉瘤、子宫癌、子宫肉瘤、皮肤癌(非黑色素瘤)、皮肤癌(黑色素瘤)、梅克尔细胞皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃(stomach或gastric)癌、幕上原始神经外胚层瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管及其他泌尿器官的移行细胞癌、妊娠滋养细胞肿瘤、尿道癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、子宫体癌、阴道癌、外阴癌、Wilm’s瘤、恶性横纹肌样瘤、星形细胞瘤、非典型畸胎样横纹肌样瘤、脉络丛癌、脉络丛乳头状瘤、室管膜瘤、成胶质细胞瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、少突星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、癌肉瘤、脊索瘤、肾外横纹肌样瘤、神经鞘瘤、皮肤鳞状细胞癌、软骨肉瘤、软组织透明细胞肉瘤、尤文肉瘤、上皮样肉瘤、肾髓样癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和其他未分类(NOS)肉瘤。
在一些实施例中，该癌症是INI1阴性肿瘤。INI1(也称为SNF5、SMARCB1或BAF47)是SWI/SNF调节复合物(与EZH2作用相反的染色质重塑剂)的关键组分。INI1阴性肿瘤具有改变的SWI/SNF功能，从而导致异常和致癌的EZH2活性。这种活性可以被EZH2的小分子抑制剂(例如他泽美司他)靶向。INI1阴性肿瘤通常具有侵袭性，并且目前的治疗很难见效。例如，目前对MRT(一种充分研究的INI1阴性肿瘤)的治疗包括手术、化疗和放疗，这些疗法与有限的疗效和显著的治疗相关发病率有关。INI1阴性肿瘤的非限制性实例是肾横纹肌样肿瘤(RTK)、非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤(ATRT)、上皮样恶性外周神经鞘瘤、肌上皮癌和肾髓样癌。
在一些实施例中，可用本披露内容的策略、治疗方式、方法、组合和组合物治疗的癌症包括实体瘤。在一些实施例中，可用本披露内容的策略、治疗方式、方法、组合和组合物治疗的癌症包括上皮来源细胞或源自上皮来源细胞。在一些实施例中，可用本披露内容的策略、治疗方式、方法、组合和组合物治疗的癌症是原发性肿瘤。在一些实施例中，可用本披露内容的策略、治疗方式、方法、组合和组合物治疗的癌症是继发性肿瘤。在一些实施例中，该癌症是转移性的。
在本披露内容的方法的某些实施例中，被施用EZH2抑制剂和免疫检查点抑制剂的受试者已被诊断为患有癌症。在一些实施例中，该受试者是成人。在一些实施例中，该受试者是儿童受试者。在一些实施例中，该受试者是人类。
在某些实施例中，该受试者是成人，并且他泽美司他的治疗有效量为约100mg至约1600mg。在某些实施例中，该受试者是成人，并且他泽美司他的治疗有效量为约100mg、200mg、400mg、800mg或约1600mg。在某些实施例中，该受试者是成人，并且他泽美司他的治疗有效量为约800mg，例如800mg/天，以400mg的剂量每天两次口服施用。
在某些实施例中，该受试者是儿童，并且他泽美司他可以230mg/m2至600mg/m2之间(包括端值在内)的剂量每天两次(BID)施用。在某些实施例中，该受试者是儿童，并且他泽美司他以230mg/m2至305mg/m2之间(包括端值在内)的剂量每天两次(BID)施用。在某些实施例中，该受试者是儿童，并且他泽美司他以240mg/m2的剂量每天两次(BID)施用。在某些实施例中，该受试者是儿童，并且他泽美司他以300mg/m2的剂量每天两次(BID)施用。在某些实施例中，该受试者是儿童，并且他泽美司他以在每天两次向成年受试者施用1600mg后稳态时(AUCSS)的曲线下面积(AUC)的约60％的剂量施用。在某些实施例中，该受试者是儿童，并且他泽美司他以每天约600mg/m2的剂量施用。在某些实施例中，该受试者是儿童，并且他泽美司他以每天至少600mg/m2的剂量施用。在某些实施例中，该受试者是儿童，并且他泽美司他以在每天两次向成年受试者施用800mg后稳态时(AUCSS)的曲线下面积(AUC)的约80％的剂量施用。在某些实施例中，该受试者是儿童，并且他泽美司他以约390mg/m2的剂量每天两次(BID)施用。在某些实施例中，该受试者是儿童，并且他泽美司他以每天至少390mg/m2的剂量每天两次(BID)施用。在某些实施例中，该受试者是儿童，并且他泽美司他以300mg/m2至600mg/m2之间的剂量每天两次(BID)在施用。
在一些实施例中，例如在受试者是儿童的一些实施例中，可将EZH2抑制剂配制为口服悬浮液。
在某些实施例中，本披露内容提供了向患有软组织肉瘤(或任何其他形式的癌症)的受试者施用每天两次800mg口服剂量的他泽美司他和每3周60分钟内静脉输注的1200mg剂量的阿特珠单抗(TECENTRIQTM)的组合的方法(参见accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/761034s000lbl.pdf，其内容并入本文作为有关阿特珠单抗的附加信息)。
在某些实施例中，本披露内容提供了向患有上皮样肉瘤(或任何其他形式的癌症)的受试者施用每天两次800mg口服剂量的他泽美司他和每3周60分钟内静脉输注的1200mg剂量的阿特珠单抗(TECENTRIQTM)的组合的方法。
在某些实施例中，本披露内容提供了向患有局部晚期或转移性尿路上皮癌(或任何其他形式的癌症)的受试者施用每天两次800mg口服剂量的他泽美司他和每3周60分钟内静脉输注的1200mg剂量的阿特珠单抗(TECENTRIQTM)的组合的方法。
在某些实施例中，本披露内容提供了向患有弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)(或任何其他形式的癌症)的受试者施用每天两次800mg口服剂量的他泽美司他和每3周60分钟内静脉输注的1200mg剂量的阿特珠单抗(TECENTRIQTM)的组合的方法。
在某些实施例中，本披露内容提供了向患有非霍奇金淋巴瘤(或任何其他形式的癌症)的受试者施用每天两次800mg口服剂量的他泽美司他和每3周60分钟内静脉输注的1200mg剂量的阿特珠单抗(TECENTRIQTM)的组合的方法。
在某些实施例中，本披露内容提供了向患有软组织肉瘤(或任何其他形式的癌症)的受试者施用每天两次800mg口服剂量的他泽美司他和每2周60分钟内静脉输注的3mg/kg剂量的纳武单抗(OPTIVOTM)的组合的方法(参见accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/125554lbl.pdf，其内容并入本文作为有关纳武单抗的附加信息)。
在某些实施例中，本披露内容提供了向患有上皮样肉瘤(或任何其他形式的癌症)的受试者施用每天两次800mg口服剂量的他泽美司他和每2周60分钟内静脉输注的3mg/kg剂量的纳武单抗(OPTIVOTM)的组合的方法。
在某些实施例中，本披露内容提供了向患有黑色素瘤(或任何其他形式的癌症)的受试者施用每天两次800mg口服剂量的他泽美司他和每2周60分钟内静脉输注的3mg/kg剂量的纳武单抗(OPTIVOTM)的组合的方法。
在某些实施例中，本披露内容提供了向患有黑色素瘤(或任何其他形式的癌症)且具有BRAF V600突变的受试者施用每天两次800mg口服剂量的他泽美司他和每2周60分钟内静脉输注的3mg/kg剂量的纳武单抗(OPTIVOTM)以及任选地BRAF抑制剂的组合的方法。
在某些实施例中，本披露内容提供了向患有软组织肉瘤(或任何其他形式的癌症)的受试者施用每天两次800mg口服剂量的他泽美司他和每3周30分钟内静脉输注的2mg/kg剂量的帕博利珠单抗(KEYTRUDATM)的组合的方法(参见accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/125514lbl.pdf，其内容并入本文作为有关帕博利珠单抗的附加信息)。
在某些实施例中，本披露内容提供了向患有上皮样肉瘤(或任何其他形式的癌症)的受试者施用每天两次800mg口服剂量的他泽美司他和每3周30分钟内静脉输注的2mg/kg剂量的帕博利珠单抗(KEYTRUDATM)的组合的方法。
在某些实施例中，本披露内容提供了向患有黑色素瘤且在伊匹单抗后疾病进展(或任何其他形式的癌症)的受试者施用每天两次800mg口服剂量的他泽美司他和每3周30分钟内静脉输注的2mg/kg剂量的帕博利珠单抗(KEYTRUDATM)的组合的方法。
在某些实施例中，本披露内容提供了向患有不可切除或转移性黑色素瘤且在伊匹单抗后疾病进展(或任何其他形式的癌症)并具有BRAF V600突变的受试者施用每天两次800mg口服剂量的他泽美司他和每3周30分钟内静脉输注的2mg/kg剂量的帕博利珠单抗(KEYTRUDATM)以及任选地BRAF抑制剂的组合的方法。
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与本披露内容所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。在本说明书中，单数形式也包括复数形式，除非上下文另有明确指示。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献均通过援引并入本文。本文所引用的参考文献不被视为所要求保护的发明的现有技术。在发生冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。另外，这些材料、方法和实例仅是说明性的并且不旨在进行限制。
根据以下详细描述和权利要求书，本发明的其他特征和优点将变得显而易见。
附图说明
本专利或申请文件包含至少一张彩色附图。具有一张或多张彩色附图的本专利或专利申请公开的副本将根据请求并在支付必要的费用后由专利局提供。
图1A是取自患有上皮样肉瘤的受试者左上臂的组织的给药前组织活检的PD-L1染色。
图1B是取自患有上皮样肉瘤的受试者左上臂的组织的给药后组织活检的PD-L1染色。在以800mg(b.i.d.)施用他泽美司他25周后获取组织。
图2A是取自患有上皮样肉瘤的受试者左上臂的组织的给药前组织活检的CD4染色。
图2B是取自患有上皮样肉瘤的受试者左上臂的组织的给药后组织活检的CD4染色。在以800mg(b.i.d.)施用他泽美司他25周后获取组织。
图3A是取自患有上皮样肉瘤的受试者左上臂的组织的给药前组织活检的CD8染色。
图3B是取自患有上皮样肉瘤的受试者左上臂的组织的给药后组织活检的CD8染色。在以800mg(b.i.d.)施用他泽美司他25周后获取组织。
图4A是取自患有肾髓样癌的受试者的组织的给药前组织活检的PD-L1染色。
图4B是取自患有肾髓样癌的受试者的组织的给药后组织活检的PD-L1染色。在施用他泽美司他8周后获取组织。
图5A是取自患有肾髓样癌的受试者的组织的给药前组织活检的CD8+染色。
图5B是取自患有肾髓样癌的受试者的组织的给药后组织活检的CD8+染色。在施用他泽美司他8周后获取组织。
具体实施方式
本披露内容的一些方面提供了包括在患有癌症的受试者中检测免疫检查点蛋白的表达的方法。在一些实施例中，已向受试者施用有效量的抗癌药物，例如有效量的zeste增强子同源物2(EZH2)抑制剂。本披露内容的一些方面涉及包括向患有表达免疫检查点蛋白的癌症(例如，一种在用抗癌药物治疗后显示出免疫检查点蛋白的表达和/或上调的癌症)的受试者施用有效量的EZH2抑制剂和有效量的免疫检查点抑制剂的方法。
EZH2
EZH2是一种组蛋白甲基转移酶，它是PRC2复合物的催化亚基，该复合物催化组蛋白H3上的赖氨酸27(H3-K27)的单至三甲基化。组蛋白H3-K27三甲基化是一种抑制接近组蛋白修饰位点的特定基因的转录的机制。已知这种三甲基化是在癌症(如前列腺癌)中具有改变的表达的癌症标志物(参见例如美国专利申请公开号2003/0175736；通过援引以其全文并入本文)。其他研究提供了异常调节的EZH2表达、转录抑制与肿瘤性转化之间的功能联系的证据。Varambally等人(2002)Nature[自然]419(6907):624-9Kleer等人(2003)ProcNatl Acad Sci USA[美国国家科学院院刊]100(20):11606-11；通过援引以其全文并入本文。
先前已经描述了人EZH2核酸和多肽。参见例如Chen等人(1996)Genomics[基因组学]38:30-7[746个氨基酸]；Swiss-Prot登录号Q15910[746个氨基酸]；GenBank登录号NM_004456和NP_004447(同种型a[751个氨基酸])；以及GenBank登录号NM_152998和NP_694543(同种型b[707个氨基酸])，它们各自通过援引以其全文并入本文。
本披露内容的一些方面提供了通过向表达野生型或突变型EZH2的受试者施用如本文所述的治疗有效量的EZH2抑制剂和免疫检查点调节剂来治疗或减轻受试者癌症或癌前病症的症状的方法。在某些实施例中，EZH2抑制剂是他泽美司他或其药学上可接受的盐。
本披露内容的一些方面提供了用于抑制受试者中H3-K27转化为三甲基化H3-K27同时还抑制受试者中免疫检查点的方法。在一些实施例中，抑制H3-K27转化为三甲基化H3-K27涉及抑制受试者中未甲基化H3-K27转化为单甲基化H3-K27、单甲基化H3-K27转化为二甲基化H3-K27、二甲基化H3-K27转化为三甲基化H3-K27或其任意组合，包括例如单甲基化H3-K27转化为二甲基化H3-K27和二甲基化H3-K27转化为三甲基化H3-K27。如本文所用，未甲基化H3-K27是指其中没有甲基与赖氨酸27的氨基共价连接的组蛋白H3。如本文所用，单甲基化H3-K27是指其中单个甲基与赖氨酸27的氨基共价连接的组蛋白H3。单甲基化H3-K27在本文中也被称为H3-K27me1。如本文所用，二甲基化H3-K27是指其中两个甲基与赖氨酸27的氨基共价连接的组蛋白H3。二甲基化H3-K27在本文中也被称为H3-K27me2。如本文所用，三甲基化H3-K27是指其中三个甲基与赖氨酸27的氨基共价连接的组蛋白H3。三甲基化H3-K27在本文中也被称为H3-K27me3。
EZH2抑制剂
先前已描述了各种小分子EZH2抑制剂。适用于本文提供的策略、治疗方式、方法、组合和组合物的EZH2抑制剂的一些非限制性实例是在US 8,410,088、US 8,765,732、US 9,090,562、US 8,598,167、US 8,962,620、US-2015/0065483、US 9,206,157、US 9,006,242、US 9,089,575、US 2015-0352119、WO 2014/062733、US-2015/0065503、WO2015/057859、US8,536,179、WO 2011/140324、公布为WO/2014/124418的PCT/US2014/015706、公布为WO/2013/120104的PCT/US2013/025639和公布为US 2015/0368229的US 14/839,273中描述的那些，其各自的全部内容通过援引并入本文。
在一些实施例中，适用于本文所述的策略、治疗方式、方法、组合和组合物中的EZH2抑制剂具有下式(I)：
Figure BDA0002374979880000251
或其药学上可接受的盐；其中
R701是H、F、OR707、NHR707、-(C≡C)-(CH2)n7-R708、苯基、5或6元杂芳基、C3-8环烷基或含有1-3个杂原子的4-7元杂环烷基，其中苯基、5或6元杂芳基、C3-8环烷基或4-7元杂环烷基各自独立地任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、C1-3烷基、OH、O-C1-6烷基、NH-C1-6烷基和被C3-8环烷基或含有1-3个杂原子的4-7元杂环烷基取代的C1-3烷基，其中O-C1-6烷基和NH-C1-6烷基各自任选地被羟基、O-C1-3烷基或NH-C1-3烷基取代，O-C1-3烷基和NH-C1-3烷基各自任选地被O-C1-3烷基或NH-C1-3烷基进一步取代；
R702和R703各自独立地是H、卤素、C1-4烷基、C1-6烷氧基或C6-C10芳氧基，这些基团各自任选地被一个或多个卤素取代；
R704和R705各自独立地是C1-4烷基；
R706是被N(C1-4烷基)2取代的环己基，其中一个或两个C1-4烷基任选地被C1-6烷氧基取代；或R706是四氢吡喃基；
R707是任选地被一个或多个选自以下的基团取代的C1-4烷基：羟基、C1-4烷氧基、氨基、单或二-C1-4烷基氨基、C3-8环烷基和含有1-3个杂原子的4-7元杂环烷基，其中C3-8环烷基或4-7元杂环烷基各自独立地任选地被C1-3烷基进一步取代；
R708是任选地被一个或多个选自以下的基团取代的C1-4烷基：OH、卤素和C1-4烷氧基、含有1-3个杂原子的4-7元杂环烷基或O-C1-6烷基，其中4-7元杂环烷基可任选地被OH或C1-6烷基进一步取代；并且
n7是0、1或2。
例如，R706是被N(C1-4烷基)2取代的环己基，其中一个C1-4烷基未被取代且另一个被甲氧基取代。
例如，R706是
Figure BDA0002374979880000261
例如，化合物具有下式II：
Figure BDA0002374979880000262
例如，R702是甲基或异丙基并且R703是甲基或甲氧基。
例如，R704是甲基。
例如，R701是OR707并且R707是任选地被OCH3或吗啉取代的C1-3烷基。
例如，R701是H或F。
例如，R701是四氢吡喃基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基或吡唑基，这些基团各自任选地被以下基团取代：甲基、甲氧基、被吗啉取代的乙基、或-OCH2CH2OCH3。
例如，R708是吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、二氮杂环庚烷或氮杂环丁烷，这些基团各自任选地被以下基团取代：OH或C1-6烷基。
例如，R708是吗啉。
例如，R708是被C1-6烷基取代的哌嗪。
例如，R708是甲基、叔丁基或C(CH3)2OH。
在一些实施例中，可用于本文所述的策略、治疗方式、方法、组合和组合物中的EZH2抑制剂可具有下式III：
Figure BDA0002374979880000271
或其药学上可接受的盐。
在该式中：
R801是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、含有1-3个杂原子的4-7元杂环烷基、苯基或5或6元杂芳基，这些基团各自被O-C1-6烷基-Rx或NH-C1-6烷基-Rx取代，其中Rx是羟基、O-C1-3烷基或NH-C1-3烷基，并且Rx任选地被O-C1-3烷基或NH-C1-3烷基进一步取代，但Rx是羟基时除外；或R801是被-Q2-T2取代的苯基，其中Q2是键或任选地被卤素、氰基、羟基或C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基接头，并且T2是任选地被取代的4至12元杂环烷基；并且R801任选地被进一步取代；
R802和R803各自独立地是H、卤素、C1-4烷基、C1-6烷氧基或C6-C10芳氧基，这些基团各自任选地被一个或多个卤素取代；
R804和R805各自独立地是C1-4烷基；并且
R806是-Qx-Tx，其中Qx是键或C1-4烷基接头，Tx是H、任选地被取代的C1-4烷基、任选地被取代的C3-C8环烷基或任选地被取代的4至14元杂环烷基。
例如，Qx和Q2各自独立地是键或甲基接头，并且Tx和T2各自独立地是四氢吡喃基、被1、2或3个C1-4烷基取代的哌啶基或被N(C1-4烷基)2取代的环己基，其中C1-4烷基中的一者或两者任选地被C1-6烷氧基取代；
例如，R806是被N(C1-4烷基)2取代的环己基，或者R806是四氢吡喃基。
例如，R806是
Figure BDA0002374979880000272
例如，R801是被O-C1-6烷基-Rx取代的苯基或5或6元杂芳基，或者R801是被CH2-四氢吡喃基取代的苯基。
例如，在一些实施例中，根据本披露内容的一些方面的化合物具有式IVa或IVb：
Figure BDA0002374979880000281
其中Z’是CH或N，并且R807是C2-3烷基-Rx。
例如，R807是-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3或-CH2CH2OCH2CH2OCH3。
例如，R802是甲基或异丙基并且R803是甲基或甲氧基。
例如，R804是甲基。
在一些实施例中，本发明的化合物可以具有下式(V)：
Figure BDA0002374979880000282
或其药学上可接受的盐或酯。
在该式中：
R2、R4和R12各自独立地是C1-6烷基；
R6是C6-C10芳基或5或6元杂芳基，这些基团各自任选地被一个或多个-Q2-T2取代，其中Q2是键或任选地被卤素、氰基、羟基或C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基接头，并且T2是H、卤素、氰基、-ORa、-NRaRb、-(NRaRbRc)+A-、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)ORa、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb或RS2，其中Ra、Rb和Rc各自独立地是H或RS3，A-是药学上可接受的阴离子，RS2和RS3各自独立地是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至12元杂环烷基或5或6元杂芳基，或Ra和Rb与它们所附接的N原子一起形成具有0或1个另外的杂原子的4至12元杂环烷基环，并且RS2、RS3以及由Ra和Rb形成的4至12元杂环烷基环各自任选地被一个或多个-Q3-T3取代，其中Q3是键或各自任选地被卤素、氰基、羟基或C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基接头，并且T3选自由以下组成的组：卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至12元杂环烷基、5或6元杂芳基、ORd、COORd、-S(O)2Rd、-NRdRe和-C(O)NRdRe，Rd和Re各自独立地是H或C1-C6烷基，或者-Q3-T3是氧代；或任何两个相邻的-Q2-T2与它们所附接的原子一起形成5或6元环，该环任选地含有1-4个选自N、O和S的杂原子并且任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、COOH、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至12元杂环烷基和5或6元杂芳基；
R7是-Q4-T4，其中Q4是键、C1-C4烷基接头或C2-C4烯基接头，每个接头任选地被卤素、氰基、羟基或C1-C6烷氧基取代，并且T4是H、卤素、氰基、NRfRg、-ORf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRg、-C(O)NRfORg、-NRfC(O)Rg、-S(O)2Rf、或RS4，其中Rf和Rg各自独立地是H或RS5，RS4和RS5各自独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至12元杂环烷基或5或6元杂芳基，并且RS4和RS5各自任选地被一个或多个-Q5-T5取代，其中Q5是键、C(O)、C(O)NRk、NRkC(O)、S(O)2或C1-C3烷基接头，Rk是H或C1-C6烷基，并且T5是H、卤素、C1-C6烷基、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至12元杂环烷基、5或6元杂芳基或S(O)qRq，其中q是0、1或2并且Rq是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至12元杂环烷基或5或6元杂芳基，并且T5任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至12元杂环烷基和5或6元杂芳基，但T5是H、卤素、羟基或氰基时除外；或者-Q5-T5是氧代；并且
R8是H、卤素、羟基、COOH、氰基、RS6、ORS6或COORS6，其中RS6是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、4至12元杂环烷基、氨基、单-C1-C6烷基氨基或二-C1-C6烷基氨基，并且RS6任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、COOH、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基和二-C1-C6烷基氨基；或R7和R8与它们所附接的N原子一起形成具有0至2个另外的杂原子的4至11元杂环烷基环，并且由R7和R8形成的4至11元杂环烷基环任选地被一个或多个-Q6-T6取代，其中Q6是键、C(O)、C(O)NRm、NRmC(O)、S(O)2或C1-C3烷基接头，Rm是H或C1-C6烷基，并且T6是H、卤素、C1-C6烷基、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至12元杂环烷基、5或6元杂芳基或S(O)pRp，其中p是0、1或2并且Rp是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至12元杂环烷基或5或6元杂芳基，并且T6任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至12元杂环烷基和5或6元杂芳基，但T6是H、卤素、羟基或氰基时除外；或者-Q6-T6是氧代。
例如，R6是C6-C10芳基或5或6元杂芳基，这些基团各自任选地独立地被一个或多个-Q2-T2取代，其中Q2是键或C1-C3烷基接头，并且T2是H、卤素、氰基、-ORa、-NRaRb、
-(NRaRbRc)+A-、-C(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-S(O)2Ra或RS2，其中Ra和Rb各自独立地是H或RS3，RS2和RS3各自独立地是C1-C6烷基，或Ra和Rb与它们所附接的N原子一起形成具有0或1个另外的杂原子的4至7元杂环烷基环，并且RS2、RS3以及由Ra和Rb形成的4至7元杂环烷基环各自任选地独立地被一个或多个-Q3-T3取代，其中Q3是键或C1-C3烷基接头并且T3选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、4至7元杂环烷基、ORd、-S(O)2Rd和-NRdRe，Rd和Re各自独立地是H或C1-C6烷基，或者-Q3-T3是氧代；或任何两个相邻的-Q2-T2与它们所附接的原子一起形成任选地含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5或6元环。
在一些实施例中，该化合物具有式(VI)：
Figure BDA0002374979880000301
或其药学上可接受的盐，其中Q2是键或甲基接头，T2是H、卤素、-ORa、-NRaRb、-(NRaRbRc)+A-或-S(O)2NRaRb，R7是哌啶基、四氢吡喃、环戊基或环己基，这些基团各自任选地被一个-Q5-T5取代，并且R8是乙基。
本披露内容的一些方面提供式(VIa)的化合物：
Figure BDA0002374979880000302
或其药学上可接受的盐或酯，其中R7、R8、Ra和Rb在本文中定义。
式(VIa)的化合物可包括以下特征中的一者或多者：
例如，Ra和Rb各自独立地是H或任选地被一个或多个-Q3-T3取代的C1-C6烷基。
例如，Ra和Rb中的一者是H。
例如，Ra和Rb与它们所附接的N原子一起形成具有0或1个除N原子以外的另外的杂原子的4至7元杂环烷基环(例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑烷基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基、吗啉基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基等)，并且该环任选地被一个或多个-Q3-T3取代。
例如，Ra和Rb与它们所附接的N原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基或吗啉基，并且该环任选地被一个或多个-Q3-T3取代。
例如，一个或多个-Q3-T3是氧代。
例如，Q3是键或未取代或取代的C1-C3烷基接头。
例如，T3是H、卤素、4至7元杂环烷基、C1-C3烷基、ORd、COORd、-S(O)2Rd、或-NRdRe。
例如，Rd和Re各自独立地是H或C1-C6烷基。
例如，R7是C3-C8环烷基或4至7元杂环烷基，这些基团各自任选地被一个或多个-Q5-T5取代。
例如，R7是哌啶基、四氢吡喃、四氢-2H-噻喃基、环戊基、环己基、吡咯烷基或环庚基，这些基团各自任选地被一个或多个-Q5-T5取代。
例如，R7是环戊基、环己基、或四氢-2H-噻喃基，这些基团各自任选地被一个或多个-Q5-T5取代。
例如，各自地，Q5是NHC(O)，并且T5是C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
例如，一个或多个-Q5-T5是氧代。
例如，R7是1-氧化物-四氢-2H-噻喃基或1,1-二氧化物-四氢-2H-噻喃基。
例如，Q5是键，并且T5是氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基。
例如，Q5是CO、S(O)2、或NHC(O)；并且T5是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、或4至7元杂环烷基。
例如，R8是H或任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、羟基、COOH、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基和二-C1-C6烷基氨基。
例如，R8是H、甲基或乙基。
适用于本文提供的策略、治疗方式、方法、组合和组合物的其他式(I)-(VIa)的化合物描述于美国公布20120264734中，其内容通过援引以其全文并入本文。式(I)-(VIa)的化合物适合作为与一种或多种其他治疗剂例如与本文提供的免疫检查点抑制剂的组合疗法的一部分施用。
在本文提供的策略、治疗方式、方法、组合和组合物的一些实施例中，EZH2抑制剂是化合物44
Figure BDA0002374979880000321
或其药学上可接受的盐。
如本文所述，化合物44或其药学上可接受的盐有效地靶向野生型和突变型EZH2两者。与其他组蛋白甲基转移酶相比，化合物44具有口服生物利用度，并且对EZH2具有高选择性(即，Ki的选择性>20,000倍)。重要的是，化合物44具有靶甲基标记抑制作用，这导致在体外杀死遗传定义的癌细胞。动物模型还显示在抑制靶甲基标记后的持续体内功效。
在一些实施例中，化合物44或其药学上可接受的盐以每天约100mg至约3200mg(例如约100mg BID至约1600mg BID(例如100mg BID、200mg BID、400mg BID、800mg BID或1600mg BID))的剂量施用于受试者，以用于治疗生发中心来源的淋巴瘤。
在一些实施例中，将化合物44或其药学上可接受的盐与本文提供的免疫检查点抑制剂组合(同时或相继)施用于受试者。
在一些实施例中，可用于本文提出的策略、治疗方式、方法、组合和组合物中的化合物为：
Figure BDA0002374979880000322
Figure BDA0002374979880000331
Figure BDA0002374979880000332
或其立体异构体或其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一些实施例中，EZH2抑制剂可包含以下物质、基本上由其组成或由其组成：具有下式的GSK-126
Figure BDA0002374979880000333
其立体异构体、其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在本文提供的策略、治疗方式、方法、组合和组合物的一些实施例中，EZH2抑制剂可包含以下物质、基本上由其组成或由其组成：
Figure BDA0002374979880000334
或其立体异构体或其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在某些实施例中，可用于本文提出的任何方法的化合物(例如，EZH2抑制剂)可包含以下物质、基本上由其组成或由其组成：化合物Ga-Gc中的任一者
Figure BDA0002374979880000341
Figure BDA0002374979880000342
或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施例中，EZH2抑制剂可包含CPI-1205或GSK343、基本上由其组成或由其组成。
在本文提供的策略、治疗方式、方法、组合、和组合物的一些实施例中，该EZH2抑制剂是US 8,536,179(描述了GSK-126等化合物并且对应于WO 2011/140324)中所述的EZH2抑制剂，其各自的全部内容通过援引以其全文并入本文。
在本文提供的策略、治疗方式、方法、组合、和组合物的一些实施例中，该EZH2抑制剂是公布为WO 2014/124418的PCT/US2014/015706、公布为WO 2013/120104的PCT/US2013/025639以及公布为2015/0368229的US 14/839,273中所述的EZH2抑制剂，其各自的全部内容通过援引以其全文并入本文。在本文提供的策略、治疗方式、方法、组合和组合物的一些实施例中，该EZH2抑制剂是下式的化合物：
Figure BDA0002374979880000351
或其药学上可接受的盐(参见例如US 2015/0368229，其内容并入本文)。
在一些实施例中，该EZH2抑制剂是作为化合物本身(即作为游离碱或“裸”分子)而使用的小分子。在一些实施例中，该EZH2抑制剂是其盐，例如裸分子的单HCl或三HCl盐、单HBr或三HBr盐。
适用于本文提供的策略、治疗方式、方法、组合和组合物的代表性化合物包括表1中列出的化合物。在下表中，每次出现的
Figure BDA0002374979880000352
应视为
Figure BDA0002374979880000353
表1
Figure BDA0002374979880000354
Figure BDA0002374979880000361
Figure BDA0002374979880000371
Figure BDA0002374979880000381
Figure BDA0002374979880000391
Figure BDA0002374979880000401
Figure BDA0002374979880000411
Figure BDA0002374979880000421
Figure BDA0002374979880000431
Figure BDA0002374979880000441
Figure BDA0002374979880000451
Figure BDA0002374979880000461
Figure BDA0002374979880000471
Figure BDA0002374979880000481
Figure BDA0002374979880000491
Figure BDA0002374979880000501
Figure BDA0002374979880000511
Figure BDA0002374979880000521
Figure BDA0002374979880000531
Figure BDA0002374979880000541
Figure BDA0002374979880000551
Figure BDA0002374979880000561
如本文所用，“烷基”、“C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基”或“C1-C 6烷基”旨在包括C1、C2、C3、C4、C5或C6直链(线性)饱和脂肪族烃基和C3、C4、C5或C6支链饱和脂肪族烃基。例如，C1-C6烷基旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基。烷基的实例包括具有一至六个碳原子的部分，例如但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基或正己基。
在某些实施例中，直链或支链烷基具有六个或更少碳原子(例如，对于直链为C1-C6，对于支链为C3-C6)，并且在一些实施例中，直链或支链烷基具有四个或更少碳原子。
如本文所用，术语“环烷基”是指具有3至30个碳原子(例如，C3-C10)的饱和或不饱和非芳族烃单环或多环(例如，稠合环、桥接环或螺环)系统。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和金刚烷基。除非另外指定，否则术语“杂环烷基”是指具有一个或多个杂原子(例如O、N、S或Se)的饱和或不饱和非芳族3-8元单环、7-12元二环(稠合环、桥接环或螺环)或11-14元三环系统(稠合环、桥接环或螺环)。杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二噁烷基、四氢呋喃基、异吲哚啉基、二氢吲哚基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑烷基、四氢呋喃基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、吡喃基、吗啉基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、1,4-二氮杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基等。
术语“任选取代的烷基”是指未取代的烷基或具有替代烃主链的一个或多个碳上的一个或多个氢原子的指定取代基的烷基。此类取代基可以包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸基、次膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。
“芳基烷基”或“芳烷基”部分是被芳基取代的烷基(例如，苯基甲基(苄基))。“烷基芳基”部分是被烷基取代的芳基(例如，甲基苯基)。
如本文所用，“烷基接头”旨在包括C1、C2、C3、C4、C5或C6直链(线性)饱和二价脂肪族烃基和C3、C4、C5或C6支链饱和脂肪族烃基。例如，C1-C6烷基接头旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基接头基团。烷基接头的实例包括具有一至六个碳原子的部分，例如但不限于甲基(-CH2-)、乙基(-CH2CH2-)、正丙基(-CH2CH2CH2-)、异丙基(-CHCH3CH2-)、正丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、仲丁基(-CHCH3CH2CH2-)、异丁基(-C(CH3)2CH2-)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)、仲戊基(-CHCH3CH2CH2CH2-)或正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)。
“烯基”包括在长度和可能的取代方面与上述烷基类似但含有至少一个双键的不饱和脂肪族基团。例如，术语“烯基”包括直链烯基基团(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)和支链烯基基团。在某些实施例中，直链或支链烯基基团在其主链中具有六个或更少碳原子(例如，对于直链为C2-C6，对于支链为C3-C6)。术语“C2-C6”包括含有二至六个碳原子的烯基基团。术语“C3-C6”包括含有三至六个碳原子的烯基基团。
术语“任选取代的烯基”是指未取代的烯基或具有替代一个或多个烃主链碳原子上的一个或多个氢原子的指定取代基的烯基。此类取代基可以包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸基、次膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。
“炔基”包括在长度和可能的取代方面与上述烷基类似但含有至少一个三键的不饱和脂肪族基团。例如，“炔基”包括直链炔基基团(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)和支链炔基基团。在某些实施例中，直链或支链炔基基团在其主链中具有六个或更少的碳原子(例如，对于直链为C2-C6，对于支链为C3-C6)。术语“C2-C6”包括含有二至六个碳原子的炔基基团。术语“C3-C6”包括含有三至六个碳原子的炔基基团。
术语“任选取代的炔基”是指未取代的炔基或具有替代一个或多个烃主链碳原子上的一个或多个氢原子的指定取代基的炔基。此类取代基可以包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸基、次膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。
其他任选取代的部分(例如任选取代的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基)包括未取代的部分和具有指定取代基中的一者或多者的部分两者。例如，取代的杂环烷基包括被一个或多个烷基基团取代的那些，例如2,2,6,6-四甲基-哌啶基和2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氢吡啶基。
“芳基”包括具有芳香性的基团，包括“共轭”或具有至少一个芳族环且在环结构中不包含任何杂原子的多环系统。实例包括苯基、苄基、1,2,3,4-四氢萘基等。
“杂芳基”基团是如上所定义的芳基基团，但在环结构中具有一至四个杂原子，并且还可被称为“芳基杂环”或“杂芳族”。如本文所用，术语“杂芳基”旨在包括由碳原子以及一个或多个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子(例如1或1-2或1-3或1-4或1-5或1-6个杂原子，或例如1、2、3、4、5或6个杂原子)组成的稳定的5、6或7元单环或7、8、9、10、11或12元双环芳族杂环。氮原子可以是取代的或未取代的(即，N或NR，其中R是H或如所定义的其他取代基)。氮和硫杂原子可任选地被氧化(即，N→O和S(O)p，其中p＝1或2)。应注意，芳族杂环中S和O原子的总数不大于1。
杂芳基基团的实例包括吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶等。
另外，术语“芳基”和“杂芳基”包括多环芳基和杂芳基，例如三环、二环，例如萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲基二氧苯基、喹啉、异喹啉、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、脱氮杂嘌呤、中氮茚。
在多环芳族环的情况下，仅需要环中的一者是芳族(例如，2,3-二氢吲哚)，但所有环都可以是芳族(例如，喹啉)。第二环也可以是稠合或桥接的。
环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环可以在一个或多个环位置(例如，成环碳或杂原子，例如N)被如上所述的此类取代基取代，这些取代基例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫羰基、磷酸根、膦酸基、次膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。芳基和杂芳基也可以与不是芳族的脂环族环或杂环稠合或桥接，以形成多环系统(例如，四氢化萘、亚甲基二氧苯基)。
如本文所用，“碳环”或“碳环的环”旨在包括具有指定碳数的任何稳定单环、双环或三环的环，其中任一个可以是饱和、不饱和或芳族的。碳环包括环烷基和芳基。例如，C3-C14碳环旨在包括具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的单环、双环或三环。碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基和四氢萘基。桥接环也包括在碳环的定义中，包括例如[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷和[2.2.2]二环辛烷。当一个或多个碳原子连接两个不相邻的碳原子时，会发生桥接环。在一些实施例中，桥环是一个或两个碳原子。应注意，桥总是将单环转换成三环。当环被桥接时，针对该环所列举的取代基也可以存在于桥上。还包括稠合(例如，萘基、四氢萘基)环和螺环。
如本文所用，“杂环”或“杂环基”包括含有至少一个环杂原子(例如，N、O或S)的任何环结构(饱和、不饱和或芳族)。杂环包括杂环烷基和杂芳基。杂环的实例包括但不限于吗啉、吡咯烷、四氢噻吩、哌啶、哌嗪、氧杂环丁烷、吡喃、四氢吡喃、氮杂环丁烷和四氢呋喃。
杂环基的实例包括但不限于吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲基二氧苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑5(4H)-酮、噁唑烷基、噁唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹噁啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。
如本文所用，术语“被取代”意指指定原子上的任何一个或多个氢被来自所指示基团中的选择物替代，前提条件是不超过指定原子的正常化合价，并且该取代产生稳定的化合物。当取代基是氧代或酮基(即，＝O)时，则原子上的2个氢原子被替代。酮基取代基不存在于芳族部分上。如本文所用，环双键是在两个相邻环原子之间形成的双键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。“稳定化合物”和“稳定结构”意在指示足够稳健以经受得住从反应混合物中分离至有用纯度并配制成有效治疗剂的化合物。
当与取代基连接的键显示为与连接环中两个原子的键交叉时，则这样的取代基可与环中的任何原子键合。当列出取代基而未指明该取代基通过其键合到给定式的化合物的其余部分的原子时，则该取代基可通过该式中的任何原子键合。取代基和/或变量的组合是允许的，但仅当这种组合产生稳定的化合物时。
当任何变量(例如，R1)在化合物的任何成分或通式中出现超过一次时，其在每次出现时的定义都独立于其在每次其他出现时的定义。因此，例如，如果显示基团被0-2个R1部分取代，则该基团可任选地被至多两个R1部分取代，并且R1在每次出现时独立地选自R1的定义。同样，取代基和/或变量的组合是允许的，但仅当这种组合产生稳定的化合物时。
术语“羟基”(“hydroxy”或“hydroxyl”)包括具有-OH或-O-的基团。
如本文所用，“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。术语“全卤代”通常是指其中所有氢原子均被卤素原子替代的部分。术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素原子取代的烷基或烷氧基。
术语“羰基”包括含有通过双键键合到氧原子的碳的化合物和部分。含有羰基的部分的实例包括但不限于醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酸酐等。
术语“羧基”是指-COOH或其C1-C6烷基酯。
“酰基”包括含有酰基(R-C(O)-)或羰基基团的部分。“取代的酰基”包括其中一个或多个氢原子被以下基团替代的酰基基团：例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸基、次膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。
“芳酰基”包括具有与羰基基团结合的芳基或杂芳族部分的部分。芳酰基基团的实例包括苯基羧基、萘基羧基等。
“烷氧基烷基”、“烷基氨基烷基”和“硫代烷氧基烷基”包括如上文所述的其中氧、氮或硫原子替代一个或多个烃主链碳原子的烷基基团。
术语“烷氧基”(“alkoxy”或“alkoxyl”)包括共价连接到氧原子的取代的和未取代的烷基、烯基和炔基。烷氧基基团或烷氧基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基基团。取代的烷氧基基团的实例包括卤化烷氧基基团。烷氧基基团可被以下基团取代：例如烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸基、次膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。卤素取代的烷氧基基团的实例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基和三氯甲氧基。
术语“醚”或“烷氧基”包括含有与两个碳原子或杂原子键合的氧的化合物或部分。例如，该术语包括“烷氧基烷基”，其是指共价键合到与烷基基团共价键合的氧原子的烷基、烯基或炔基。
术语“酯”包括含有结合到与羰基基团碳键合的氧原子的碳或杂原子的化合物或部分。术语“酯”包括烷氧基羧基基团，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等。
术语“硫代烷基”包括含有与硫原子连接的烷基基团的化合物或部分。硫代烷基基团可被以下基团取代：例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根、羧酸、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。
术语“硫代羰基”或“硫代羧基”包括含有通过双键与硫原子键合的碳的化合物和部分。
术语“硫醚”包括含有与两个碳原子或杂原子键合的硫原子的部分。硫醚的实例包括但不限于烷硫代烷基、烷硫代烯基和烷硫代炔基。术语“烷硫代烷基”包括具有键合到与烷基基团键合的硫原子的烷基、烯基或炔基的部分。类似地，术语“烷硫代烯基”是指其中烷基、烯基或炔基基团键合到与烯基基团共价键合的硫原子的部分；并且“烷硫代炔基”是指其中烷基、烯基或炔基基团键合到与炔基基团共价键合的硫原子的部分。
如本文所用“胺”或“氨基”是指未取代或取代的-NH2。“烷基氨基”包括其中-NH2的氮与至少一个烷基基团结合的化合物的基团。烷基氨基的实例包括苄基氨基、甲基氨基、乙基氨基、苯乙基氨基等。“二烷基氨基”包括其中-NH2的氮与至少两个另外的烷基基团结合的基团。二烷基氨基基团的实例包括但不限于二甲基氨基和二乙基氨基。“芳基氨基”和“二芳基氨基”包括其中氮分别与至少一个或两个芳基结合的基团。“氨基芳基”和“氨基芳氧基”是指被氨基取代的芳基和芳氧基。“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”或“芳基氨基烷基”是指与至少一个烷基和至少一个芳基结合的氨基基团。“烷氨基烷基”是指结合到还与烷基基团结合的氮原子的烷基、烯基或炔基。“酰氨基”包括其中氮与酰基结合的基团。酰氨基的实例包括但不限于烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基。
术语“酰胺”或“氨基羧基”包括含有与羰基或硫代羰基基团的碳结合的氮原子的化合物或部分。该术语包括“烷氨基羧基”，其包括结合到与羰基或硫代羰基基团的碳结合的氨基的烷基、烯基或炔基。它还包括“芳基氨基羧基”基团，其包括结合到与羰基或硫代羰基基团的碳结合的氨基的芳基或杂芳基部分。术语“烷基氨基羧基”、“烯基氨基羧基”、“炔基氨基羧基”和“芳基氨基羧基”包括其中烷基、烯基、炔基和芳基部分分别与氮原子结合的部分，该氮原子又与羰基基团的碳结合。酰胺可被以下取代基取代：例如直链烷基、支链烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环。酰胺基上的取代基可被进一步取代。
通过用氧化剂(例如，3-氯过氧苯甲酸(mCPBA)和/或过氧化氢)处理，可将含有氮的本发明化合物转化为N-氧化物，得到本发明的其他化合物。因此，当化合价和结构允许时，所有示出和要求保护的含氮化合物被认为包括所示的化合物及其N-氧化物衍生物(其可被指定为N→O或N+-O-)两者。此外，在其他情况下，本发明的化合物中的氮可被转化为N-羟基或N-烷氧基化合物。例如，N-羟基化合物可通过用例如m-CPBA的氧化剂氧化母体胺来制备。当化合价和结构允许时，所有示出和要求保护的含氮化合物还被认为涵盖所示化合物及其N-羟基(即，N-OH)和N-烷氧基(即，N-OR，其中R是取代的或未取代的C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、3-14元碳环或3-14元杂环)衍生物两者。
“异构现象”意指具有相同分子式但其原子的键合顺序或其原子的空间排列不同的化合物。其原子的空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。不互为镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，互为非重叠镜像的立体异构体称为“对映异构体”或有时也称为旋光异构体。含有等量相反手性的单个对映体形式的混合物称为“外消旋混合物”。
与四个不同取代基键合的碳原子称为“手性中心”。
“手性异构体”意指具有至少一个手性中心的化合物。具有多于一个手性中心的化合物可以单独的非对映体形式或以非对映体混合物形式存在，称为“非对映体混合物”。当存在一个手性中心时，立体异构体可通过该手性中心的绝对构型(R或S)来表征。绝对构型是指与手性中心附接的取代基的空间排列。根据Cahn、Ingold和Prelog的顺序规则对与所考虑的手性中心连接的取代基进行排序。(Cahn等人，Angew.Chem.Inter.Edit.[德国应用化学]1966,5,385；勘误表511；Cahn等人，Angew.Chem.[德国应用化学]1966,78,413；Cahn和Ingold，J.Chem.Soc.[美国化学学会期刊]1951(伦敦)，612；Cahn等人，Experientia[实验]1956,12,81；Cahn，J.Chem.Educ.[化学教育杂志]1964,41,116)。
“几何异构体”意指这样的非对映异构体，它们的存在导致围绕双键或环烷基接头(例如，1,3-环丁基)的旋转受阻。这些构型的名称通过前缀顺式和反式、或Z和E来区分，这些前缀指示根据卡恩-英戈尔德-普雷洛格(Cahn-Ingold-Prelog)规则这些基团位于分子中双键的同侧或对侧。
应当理解，本文提供的小分子EZH2抑制剂可被描述为不同的手性异构体或几何异构体。还应当理解的是，当化合物具有手性异构体或几何异构体形式时，所有异构体形式均旨在包括在本发明的范围内，并且化合物的命名不排除任何异构体形式。
此外，本发明中讨论的结构和其他化合物包括其所有阻转异构体。“阻转异构体”是一种其中两个异构体的原子在空间上排列不同的立体异构体。阻转异构体的存在是由于大基团围绕中心键的旋转受阻而导致的受限旋转。此类阻转异构体通常作为混合物存在，然而由于色谱技术的最新进展，已经可能在选择的情况下分离两种阻转异构体的混合物。
“互变异构体”是平衡地存在并且易于从一种异构形式转化为另一种异构体形式的两种或更多种结构异构体中的一种。这种转化导致氢原子的形式迁移，伴随着相邻共轭双键的转换。互变异构体以互变异构体的混合物组形式存在于溶液中。在可能存在互变异构的溶液中，将达到互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比率取决于若干因素，包括温度、溶剂和pH。可通过互变异构作用相互转化的互变异构体的概念被称为互变异构现象。
在可能的多种类型的互变异构现象中，通常观察到两种。在酮-烯醇互变异构现象中，同时发生电子和氢原子的移动。由于糖链分子中的醛基(-CHO)与同一分子中的一个羟基(-OH)反应，使其成为葡萄糖所表现出的环状(环形)形式，从而产生了环-链互变异构现象。
常见的互变异构对是：酮-烯醇、酰胺-腈、内酰胺-内酰亚胺、杂环中(例如，在例如鸟嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶的核碱基中)的酰胺-亚胺酸互变异构、亚胺-烯胺和烯胺-烯胺。酮-烯醇平衡的一个实例是吡啶-2(1H)-酮与对应的吡啶-2-醇之间的平衡，如下所示。
Figure BDA0002374979880000641
应当理解，本发明的这些化合物可被描绘为不同的互变异构体。还应理解，当化合物具有互变异构形式时，所有互变异构形式均旨在包括在本发明的范围内，并且化合物的命名不排除任何互变异构形式。
本文所披露的式(I)-(VIa)的EZH2抑制剂包括化合物本身及其盐和其溶剂化物(如果适用)。例如，可在阴离子与芳基取代的或杂芳基取代的苯化合物上的带正电荷的基团(例如，氨基)之间形成盐。合适的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、氨基磺酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根、谷氨酸根、葡糖醛酸根、戊二酸根、苹果酸根、马来酸根、琥珀酸根、富马酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、水杨酸根、乳酸根、萘磺酸根和乙酸根(例如，三氟乙酸根)。术语“药学上可接受的阴离子”是指适于形成药学上可接受的盐的阴离子。同样，也可在阳离子与芳基取代的或杂芳基取代的苯化合物上的带负电荷的基团(例如，羧酸根)之间形成盐。合适的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵阳离子(例如四甲基铵离子)。芳基取代的或杂芳基取代的苯化合物还包括那些含有季氮原子的盐。在盐形式中，应理解，化合物与盐的阳离子或阴离子的比例可为1:1或除1:1外的任何比例，例如3:1、2:1、1:2或1:3。
另外，本发明的EZH2抑制性化合物(例如化合物的盐)可以水合或非水合(无水)形式存在或作为与其他溶剂分子的溶剂化物形式存在。水合物的非限制性实例包括一水合物、二水合物等。溶剂化物的非限制性实例包括乙醇溶剂化物、丙酮溶剂化物等。
“溶剂化物”意指含有化学计量或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有在结晶固态中捕获固定摩尔比的溶剂分子的倾向，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水，则所形成的溶剂化物是水合物；并且如果溶剂是醇，则所形成的溶剂化物是醇化物。水合物是通过一分子或多分子水与一分子物质组合形成的，其中水保持其分子状态为H2O。
如本文所用，术语“类似物”是指在结构上与另一化合物类似但在组成上略有不同的化合物(如一个原子被不同元素的原子替代或存在特定官能团，或一个官能团被另一官能团替代)。因此，类似物是与参考化合物在功能和外观上相似或可比但在结构或来源上不相似或不可比的化合物。
如本文所用，术语“衍生物”是指具有共同的核心结构并被如本文所述的各种基团取代的化合物。例如，由式(I)表示的所有化合物均是芳基或杂芳基取代的苯化合物，并且具有式(I)作为共同核心。
本披露内容的一些实施例涵盖在本发明的EZH2抑制性化合物中存在的原子的一些或全部同位素。同位素包括原子数相同但质量数不同的那些原子。作为一般实例而非限制，氢的同位素包括氚和氘，并且碳的同位素包括C-13和C-14。
在本披露内容的某些方面，当EZH2的抑制剂相比于抑制野生型EZH2的组蛋白甲基转移酶活性更有效地抑制突变型EZH2的组蛋白甲基转移酶活性时，则该抑制剂“选择性地抑制”突变型EZH2的组蛋白甲基转移酶活性。例如，在一些实施例中，该选择性抑制剂对突变型EZH2的IC50比对野生型EZH2的IC50低至少40％。在一些实施例中，该选择性抑制剂对突变型EZH2的IC50比对野生型EZH2的IC50低至少50％。在一些实施例中，该选择性抑制剂对突变型EZH2的IC50比对野生型EZH2的IC50低至少60％。在一些实施例中，该选择性抑制剂对突变型EZH2的IC50比对野生型EZH2的IC50低至少70％。在一些实施例中，该选择性抑制剂对突变型EZH2的IC50比对野生型EZH2的IC50低至少80％。在一些实施例中，该选择性抑制剂对突变型EZH2的IC50比对野生型EZH2的IC50低至少90％。
在一些实施例中，突变型EZH2的选择性抑制剂对野生型EZH2基本上没有抑制作用。
在一些实施例中，本披露内容的抑制剂抑制H3-K27me2向H3-K27me3的转化。在一些实施例中，认为该抑制剂抑制H3-K27的三甲基化。由于H3-K27me1向H3-K27me2的转化先于H3-K27me2向H3-K27me3的转化，因此H3-K27me1向H3-K27me2的转化抑制剂自然也抑制H3-K27me2向H3-K27me3的转化，即其抑制H3-K27的三甲基化。也有可能抑制H3-K27me2向H3-K27me3的转化而不抑制H3-K27me1向H3-K27me2的转化。这种类型的抑制尽管不会抑制H3-K27的二甲基化，但也将导致H3-K27三甲基化的抑制。
在一些实施例中，本披露内容的抑制剂抑制H3-K27me1向H3-K27me2的转化以及H3-K27me2向H3-K27me3的转化。这样的抑制剂可直接抑制单独的H3-K27me1向H3-K27me2的转化。替代性地，这样的抑制剂可直接抑制H3-K27me1向H3-K27me2的转化以及H3-K27me2向H3-K27me3的转化。
在本发明的某些方面，本披露内容的EZH2抑制剂抑制组蛋白甲基转移酶活性。组蛋白甲基转移酶活性的抑制可使用任何适合的方法来检测。抑制可以例如根据组蛋白甲基转移酶活性的速率或作为组蛋白甲基转移酶活性的产物来测量。
在一些实施例中，提供了策略、治疗方式、方法、组合和组合物，其特征在于可测量的EZH2活性抑制，例如与合适的对照相比可测量的EZH2抑制。在一些实施例中，与合适的对照(例如在未处理的对照细胞、组织或受试者中观察到或预期的EZH2活性)相比，EZH2抑制是至少10％的抑制。在一些实施例中，在存在EZH2抑制剂的情况下EZH2酶活性的速率小于或等于在不存在EZH2抑制剂的情况下对应酶活性的90％。在一些实施例中，与合适的对照相比，例如与在不存在抑制剂的情况下的活性相比，在存在EZH2抑制剂的情况下的EZH2抑制是至少20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％或95％的抑制。在一些实施例中，与合适的对照相比，抑制是至少99％的抑制。也就是说，在存在抑制剂的情况下酶活性的速率小于或等于在不存在抑制剂的情况下对应活性的1％。
免疫检查点抑制剂
免疫检查点蛋白抑制免疫细胞(例如，T细胞)对某些细胞的作用。免疫检查点信号传导在平衡受试者针对免疫系统靶向的细胞(例如，感染的或恶性细胞)和免疫系统效应物未靶向的细胞(例如，健康细胞)的免疫应答中起重要作用。不希望受任何特定理论的束缚，据信，一些癌细胞逃避免疫系统监视和破坏是由异常的免疫检查点信号传导介导的，其中癌细胞通过激活宿主免疫细胞中的一种或多种免疫检查点信号传导途径来调节或消除宿主的免疫应答。
已经识别了各种免疫检查点信号传导蛋白，例如但不限于CTLA4、PD-1、PD-L1、LAG3、B7-H3和Tim3，并且已经开发了靶向此类免疫检查点蛋白的免疫检查点抑制剂。此类免疫检查点抑制剂降低或消除它们靶向的免疫检查点信号传导途径的活性，并因此可增强受试者的免疫应答，例如针对病理细胞的免疫应答，否则该病理细胞将逃避适当的免疫系统监视。例如，已经报道一些免疫检查点抑制剂有效抑制防止T细胞介导的对受感染细胞或癌细胞的攻击的免疫检查点信号传导。因此，本文所述的免疫检查点抑制剂能够实现或支持靶向恶性或感染性细胞的免疫系统监视和效应子功能(例如，以T细胞攻击的形式)。本文提及的一些免疫检查点抑制剂包括特异性结合并抑制免疫细胞(例如T细胞)上的一种或多种检查点蛋白的活性的单克隆抗体。本披露内容的免疫检查点抑制剂可用于增强受试者对任何类型的癌细胞的免疫应答。
尽管任何检查点蛋白均可被靶向，但本披露内容的示例性免疫检查点抑制剂可靶向、结合和/或抑制下述蛋白的活性，这些蛋白包括但不限于CTLA4、PD-1、PD-L1、LAG3、B7-H3、Tim3或其任何组合。靶向、结合和/或抑制CTLA4的活性的免疫检查点抑制剂可包括伊匹单抗、替西木单抗、AGEN-1884或其组合。靶向、结合和/或抑制PD-1和/或PD-L1的活性的免疫检查点抑制剂可包括纳武单抗、帕博利珠单抗、阿特珠单抗、度伐鲁单抗、阿维鲁单抗、BMS-936559、AMP-224、MEDI-0680、TSR-042、BGB-108、STI-1014、KY-1003、ALN-PDL、BGB-A317、KD-033、REGN-2810、PDR-001、SHR-1210、MGD-013、PF-06801591、CX-072或其组合。靶向、结合和/或抑制LAG3的活性的免疫检查点抑制剂可包括IMP-731、LAG-525、BMS-986016、GSK-2831781或其组合。靶向、结合和/或抑制B7-H3的活性的免疫检查点抑制剂可包括恩波妥珠单抗、1241-8H9、DS-5573或其组合。靶向、结合和/或抑制Tim3的活性的免疫检查点抑制剂可包括MBG-453。
在一些实施例中，免疫检查点抑制剂是PD-L1。本披露内容的一些方面提供了包括检测患有癌症的受试者中PD-L1的表达的方法。在一些实施例中，已向受试者施用有效量的抗癌药物，例如有效量的zeste增强子同源物2(EZH2)抑制剂。本披露内容的一些方面涉及包括向患有表达PD-L1的癌症的受试者施用有效量的PD-L1抑制剂(单独施用或与抗癌药物例如EZH2抑制剂组合施用)的方法，该癌症例如为在用抗癌药物治疗后(例如在用EZH2抑制剂治疗后)显示出PD-L1的表达和/或上调的癌症。
编码PD-L1的基因组序列和转录物以及PD-L1蛋白是本领域普通技术人员已知的。本文描述了示例性PD-L1序列，基于本披露内容，另外的合适的PD-L1序列对于本领域技术人员而言将是显而易见的。合适的示例性PD-L1序列包括但不限于：
(GenBank登录号NP_054862.1)程序性细胞死亡1配体1同种型a前体[智人]
MRIFAVFIFMTYWHLLNAFTVTVPKDLYVVEYGSNMTIECKFPVEKQLDLAALIVYWEMEDKNIIQFVHGEEDLKVQHSSYRQRARLLKDQLSLGNAALQITDVKLQDAGVYRCMISYGGADYKRITVKVNAPYNKINQRILVVDPVTSEHELTCQAEGYPKAEVIWTSSDHQVLSGKTTTTNSKREEKLFNVTSTLRINTTTNEIFYCTFRRLDPEENHTAELVIPELPLAHPPNERTHLVILGAILLCLGVALTFIFRLRKGRMMDVKKCGIQDTNSKKQSDTHLEET(SEQ IDNo:1)
(GenBank登录号NP_001254635.1)程序性细胞死亡1配体1同种型b前体[智人]
MRIFAVFIFMTYWHLLNAPYNKINQRILVVDPVTSEHELTCQAEGYPKAEVIWTSSDHQVLSGKTTTTNSKREEKLFNVTSTLRINTTTNEIFYCTFRRLDPEENHTAELVIPELPLAHPPNERTHLVILGAILLCLGVALTFIFRLRKGRMMDVKKCGIQDTNSKKQSDTHLEET(SEQ ID No:2)
(GenBank登录号NP_001300958.1)程序性细胞死亡1配体1同种型c前体[智人]
MRIFAVFIFMTYWHLLNAFTVTVPKDLYVVEYGSNMTIECKFPVEKQLDLAALIVYWEMEDKNIIQFVHGEEDLKVQHSSYRQRARLLKDQLSLGNAALQITDVKLQDAGVYRCMISYGGADYKRITVKVNAPYNKINQRILVVDPVTSEHELTCQAEGYPKAEVIWTSSDHQVLSGKTTTTNSKREEKLFNVTSTLRINTTTNEIFYCTFRRLDPEENHTAELVIPGNILNVSIKICLTLSPST(SEQ ID No:3)
其他合适的PD-L1序列以及用于检测和定量靶细胞(例如癌细胞)中的PD-L1蛋白和转录物的方法对于本领域技术人员将是显而易见的。此类检测方法包括但不限于蛋白质检测方法，例如免疫组织化学和蛋白质印迹；RNA检测方法，例如PCR、RNA-seq和RNA印迹。
组合疗法
本披露内容的一些方面基于以下认识：与仅用单一治疗剂治疗相比，通过组合疗法方法(例如通过向受试者施用EZH2抑制剂和免疫检查点抑制剂)可更有效地治疗某些障碍，例如某些增生性疾病。例如，在一些实施例中，本披露内容提供了与单一治疗方法相比可用于改善患有增生性疾病(例如癌症)的受试者的临床结果和/或预后的组合疗法策略、治疗方式、方法、组合和组合物。在一些实施例中，本文提供的组合疗法方法与单一疗法相比导致更短的实现期望临床结果(例如，部分或完全疾病缓解、肿瘤生长抑制、疾病稳定)所需的时间段。在一些实施例中，本文提供的组合疗法方法与单一疗法相比产生更好的临床结果(例如，完全缓解相对于部分缓解、疾病稳定相对于疾病进展、较低的复发风险)。
在一些实施例中，本披露内容提供了组合疗法策略、治疗方式和方法，其中向有需要的受试者施用EZH2抑制剂和免疫检查点抑制剂。在一些实施例中，EZH2抑制剂是本文提供的EZH2抑制剂，例如，由式(I)-(IVa)中的任一者或由本文所述的任何其他结构提供的小分子EZH2抑制剂，并且免疫检查点抑制剂是本文所述的单克隆抗体、肽或小分子。在一些实施例中，EZH2抑制剂是他泽美司他或其药学上可接受的盐，并且免疫检查点抑制剂是伊匹单抗、替西木单抗、AGEN-1884、纳武单抗、帕博利珠单抗、阿特珠单抗、度伐鲁单抗、阿维鲁单抗、BMS-936559、AMP-224、MEDI-0680、TSR-042、BGB-108、STI-1014、KY-1003、ALN-PDL、BGB-A317、KD-033、REGN-2810、PDR-001、SHR-1210、MGD-013、PF-06801591、CX-072、IMP-731、LAG-525、BMS-986016、GSK-2831781、恩波妥珠单抗、1241-8H9、DS-5573或其组合。
在一些实施例中，提供了用于治疗增生性疾病的组合疗法策略、治疗方式和方法，其中该EZH2抑制剂是他泽美司他或其药学上可接受的盐，并且免疫检查点抑制剂是伊匹单抗。例如，在一些实施例中，提供了一种方法，该方法包括向有需要的受试者(例如，患有或被诊断为患有增生性疾病(例如，癌症)的受试者)施用治疗有效量的他泽美司他或其药学上可接受的盐和治疗有效量的伊匹单抗。
在一些实施例中，提供了用于治疗增生性疾病的组合疗法策略、治疗方式和方法，其中该EZH2抑制剂是他泽美司他或其药学上可接受的盐，并且该免疫检查点抑制剂是替西木单抗。例如，在一些实施例中，提供了一种方法，该方法包括向有需要的受试者(例如，患有或被诊断为患有增生性疾病(例如，癌症)的受试者)施用治疗有效量的他泽美司他或其药学上可接受的盐和治疗有效量的替西木单抗。
在一些实施例中，提供了用于治疗增生性疾病的组合疗法策略、治疗方式和方法，其中该EZH2抑制剂是他泽美司他或其药学上可接受的盐，并且该免疫检查点抑制剂是AGEN-1884。例如，在一些实施例中，提供了一种方法，该方法包括向有需要的受试者(例如，患有或被诊断为患有增生性疾病(例如，癌症)的受试者)施用治疗有效量的他泽美司他或其药学上可接受的盐和治疗有效量的AGEN-1884。
在一些实施例中，提供了用于治疗增生性疾病的组合疗法策略、治疗方式和方法，其中该EZH2抑制剂是他泽美司他或其药学上可接受的盐，并且该免疫检查点抑制剂是纳武单抗。例如，在一些实施例中，提供了一种方法，该方法包括向有需要的受试者(例如，患有或被诊断为患有增生性疾病(例如，癌症)的受试者)施用治疗有效量的他泽美司他或其药学上可接受的盐和治疗有效量的纳武单抗。
在一些实施例中，提供了用于治疗增生性疾病的组合疗法策略、治疗方式和方法，其中该EZH2抑制剂是他泽美司他或其药学上可接受的盐，并且该免疫检查点抑制剂是帕博利珠单抗。例如，在一些实施例中，提供了一种方法，该方法包括向有需要的受试者(例如，患有或被诊断为患有增生性疾病(例如，癌症)的受试者)施用治疗有效量的他泽美司他或其药学上可接受的盐和治疗有效量的帕博利珠单抗。
在一些实施例中，提供了用于治疗增生性疾病的组合疗法策略、治疗方式和方法，其中该EZH2抑制剂是他泽美司他或其药学上可接受的盐，并且该免疫检查点抑制剂是阿特珠单抗。例如，在一些实施例中，提供了一种方法，该方法包括向有需要的受试者(例如，患有或被诊断为患有增生性疾病(例如，癌症)的受试者)施用治疗有效量的他泽美司他或其药学上可接受的盐和治疗有效量的阿特珠单抗。
在一些实施例中，提供了用于治疗增生性疾病的组合疗法策略、治疗方式和方法，其中该EZH2抑制剂是他泽美司他或其药学上可接受的盐，并且该免疫检查点抑制剂是度伐鲁单抗。例如，在一些实施例中，提供了一种方法，该方法包括向有需要的受试者(例如，患有或被诊断为患有增生性疾病(例如，癌症)的受试者)施用治疗有效量的他泽美司他或其药学上可接受的盐和治疗有效量的度伐鲁单抗。
在一些实施例中，提供了用于治疗增生性疾病的组合疗法策略、治疗方式和方法，其中该EZH2抑制剂是他泽美司他或其药学上可接受的盐，并且该免疫检查点抑制剂是阿维鲁单抗。例如，在一些实施例中，提供了一种方法，该方法包括向有需要的受试者(例如，患有或被诊断为患有增生性疾病(例如，癌症)的受试者)施用治疗有效量的他泽美司他或其药学上可接受的盐和治疗有效量的阿维鲁单抗。
在一些实施例中，提供了用于治疗增生性疾病的组合疗法策略、治疗方式和方法，其中该EZH2抑制剂是他泽美司他或其药学上可接受的盐，并且该免疫检查点抑制剂是BMS-936559。例如，在一些实施例中，提供了一种方法，该方法包括向有需要的受试者(例如，患有或被诊断为患有增生性疾病(例如，癌症)的受试者)施用治疗有效量的他泽美司他或其药学上可接受的盐和治疗有效量的BMS-936559。
在一些实施例中，提供了用于治疗增生性疾病的组合疗法策略、治疗方式和方法，其中该EZH2抑制剂是他泽美司他或其药学上可接受的盐，并且该免疫检查点抑制剂是AMP-224。例如，在一些实施例中，提供了一种方法，该方法包括向有需要的受试者(例如，患有或被诊断为患有增生性疾病(例如，癌症)的受试者)施用治疗有效量的他泽美司他或其药学上可接受的盐和治疗有效量的AMP-224。
在一些实施例中，提供了用于治疗增生性疾病的组合疗法策略、治疗方式和方法，其中该EZH2抑制剂是他泽美司他或其药学上可接受的盐，并且该免疫检查点抑制剂是MEDI-0680。例如，在一些实施例中，提供了一种方法，该方法包括向有需要的受试者(例如，患有或被诊断为患有增生性疾病(例如，癌症)的受试者)施用治疗有效量的他泽美司他或其药学上可接受的盐和治疗有效量的MEDI-0680。
在一些实施例中，提供了用于治疗增生性疾病的组合疗法策略、治疗方式和方法，其中该EZH2抑制剂是他泽美司他或其药学上可接受的盐，并且该免疫检查点抑制剂是恩波妥珠单抗。例如，在一些实施例中，提供了一种方法，该方法包括向有需要的受试者(例如，患有或被诊断为患有增生性疾病(例如，癌症)的受试者)施用治疗有效量的他泽美司他或其药学上可接受的盐和治疗有效量的恩波妥珠单抗。
在一些实施例中，该方法进一步包括例如通过本文所述的方法或本领域技术人员已知的其他方式监测受试者中靶细胞或组织中的甲基化状态和/或例如通过本文所述的方法或本领域已知的其他方式监测受试者中的免疫应答状态。
药物制剂
在一些实施例中，EZH2抑制剂和免疫检查点抑制剂以分开的药物制剂提供，并独立地(例如相继)施用于受试者。在一些实施例中，将EZH2抑制剂配制用于口服施用，并将免疫应答抑制剂配制用于肠胃外施用。
本披露内容还提供了包含以治疗或预防本文所述疾病或病症的剂量与药学上合适的载体或一种或多种赋形剂混合的式(I)-(VIa)的化合物或其药学上可接受的盐和本文披露的一种或多种其他治疗剂(例如一种或多种免疫检查点抑制剂)的药物组合物和组合。在一个方面，本披露内容还提供了包含以治疗或预防本文所述疾病或病症的剂量与药学上合适的载体或一种或多种赋形剂混合的表I的任何化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种治疗剂的药物组合物。在另一方面，本披露内容还提供了包含
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以治疗或预防本文所述疾病或病症的剂量与药学上合适的载体或一种或多种赋形剂混合的化合物44或其药学上可接受的盐和一种或多种其他治疗剂的药物组合物。本披露内容的药物组合物还可与其他治疗剂或治疗方式同时、相继或交替地组合施用。
本披露内容的组合物的混合物或组合也可作为简单的混合物或以合适的配制药物组合物的形式施用于患者。例如，本发明的一个方面涉及药物组合物或组合，该药物组合物或组合包含：治疗有效剂量的式(I)-(VIa)的EZH2抑制剂或其药学上可接受的盐、水合物、对映异构体或立体异构体；一种或多种其他治疗剂以及药学上可接受的稀释剂或载体。
“药物组合物”是包含适于施用于受试者的形式的本披露内容的化合物的制剂。式(I)-(VIa)的化合物和本文所述的一种或多种其他治疗剂可各自单独地配制或以活性成分的任何组合配制在多种药物组合物中。因此，可基于每种药物组合物的剂型适当地选择一种或多种施用途径。替代性地，可将式(I)-(VIa)的化合物和本文所述的一种或多种其他治疗剂配制成一种药物组合物。
在一些实施例中，该药物组合物是散装的或单位剂型。单位剂型是多种形式中的任一种，包括例如胶囊、IV袋、片剂、气溶胶吸入器上的单泵或小瓶。单位剂量组合物中的活性成分(例如，所披露的化合物或其盐、水合物、溶剂化物或异构体的制剂)的量是有效量，并且根据所涉及的具体治疗而变化。本领域的技术人员将理解，有时有必要根据患者的年龄和病症对剂量进行常规改变。剂量还将取决于施用途径。考虑了多种途径，包括口服、经肺、经直肠、肠胃外、经皮、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、吸入、经颊、舌下、胸膜内、鞘内、鼻内等。用于本披露内容的化合物的局部或经皮施用的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。在一些实施例中，将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体以及与所需的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
如本文所用，短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适用于与人和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症的与合理的利益/风险比相称的那些化合物、阴离子、阳离子、材料、组合物、载体和/或剂型。
“药学上可接受的赋形剂”意指用于制备药物组合物的赋形剂，该赋形剂通常是安全的、无毒性的并且在生物学上或其他方面都不是不期望的，并且包括兽医用途以及人类药学用途可接受的赋形剂。如说明书和权利要求书中所用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和多于一种这样的赋形剂。
本披露内容的药物组合物被配制成与其预期的施用途径相容。施用途径的实例包括肠胃外，例如静脉内、皮内、皮下、口服(例如，吸入)、经皮(局部)和经粘膜施用。用于肠胃外、皮内或皮下应用的溶液或悬浮液包含以下组分：无菌稀释剂，例如注射用水、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂，例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及用于张力调节的试剂，例如氯化钠或右旋糖。可用酸或碱(例如盐酸或氢氧化钠)调节pH。肠胃外制剂可以封装在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。
本披露内容的组合物(例如包含EZH2抑制剂和/或免疫检查点抑制剂的制剂)可以目前用于化学治疗的许多众所周知的方法施用于受试者。例如，对于癌症的治疗，将包含EZH2抑制剂和/或免疫检查点抑制剂的制剂直接注射到肿瘤中、注射到血流或体腔中、或者口服或通过皮肤贴剂施用。为EZH2抑制剂和免疫检查点抑制剂选择的剂量应足以构成有效治疗，但又不能高到引起不可接受的副作用。应优选地在治疗期间和治疗后的合理期间内密切监测疾病病症(例如，癌症、癌前病变等)的状况和患者的健康状况。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指用于治疗、改善或预防已识别的疾病或病症或表现出可检测的治疗或抑制作用的药剂的量。本文提供了EZH2抑制剂和免疫应答抑制剂的示例性、非限制性的有效量和有效剂量范围。该作用可以通过本领域已知的任何测定方法来检测。用于受试者的精确有效量将取决于受试者的体重、体型和健康状况；病症的性质和程度；以及选择用于施用的治疗剂或治疗剂的组合。对于给定情况的治疗有效量可以通过临床医师的技能和判断范围内的常规实验来确定。在优选的方面，待治疗的疾病或病症是癌症。在另一个方面，待治疗的疾病或病症是细胞增生性障碍。
在某些实施例中，与单独使用每种药剂的单一疗法相比，当组合使用时，组合使用的每种药剂的治疗有效量将更低。这种较低的治疗有效量可提供治疗方案的较低毒性。
对于本文所述的许多化合物，例如各种EZH2抑制剂和各种免疫检查点抑制剂，已报道了治疗有效量或有效剂量范围。在一些实施例中，有效量可最初在例如肿瘤细胞的细胞培养测定中或在动物模型中估计，这些动物模型通常是大鼠、小鼠、兔、狗或猪。动物模型也可用于确定合适的浓度范围和施用途径。然后，可使用这样的信息来确定在人体内施用的有效剂量和途径。治疗/预防效力和毒性可通过标准药学程序在细胞培养物或实验动物中测定，例如ED50(对50％群体治疗有效的剂量)和LD50(对50％群体致死的剂量)。毒性与治疗效果之间的剂量比是治疗指数，并且它可以表达为比值LD50/ED50。优选表现出大治疗指数的药物组合物。剂量可在此范围内变化，这取决于所采用的剂型、患者的敏感性和施用途径。
调整剂量和施用以提供足够水平的一种或多种活性剂或维持期望的效果。可考虑的因素包括疾病状况的严重性、受试者的一般健康状况、受试者的年龄、体重和性别、饮食、施用的时间和频率、一种或多种药物组合、反应敏感性以及对疗法的耐受性/响应。长效药物组合物可以每3至4天、每周或每两周一次施用，这取决于特定制剂的半衰期和清除率。
含有本披露内容活性化合物的药物组合物可以通常已知的方式制备，例如借助常规的混合、溶解、制粒、制糖衣、磨粉、乳化、包封、包埋或冻干工艺的方式。药物组合物可以常规方式使用一种或多种药学上可接受的载体(包括赋形剂和/或助剂)来配制，这些载体促进将活性化合物加工成药学上可用的制剂。当然，适当的制剂取决于所选择的施用途径。
适于注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(水溶性时)或分散液和用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。对于静脉内施用，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(新泽西州帕西帕尼的巴斯夫公司(BASF,Parsippany,N.J.))或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，组合物必须是无菌的，并且应具有一定程度的流动性，以至于易于注射。它必须在生产和储存条件下保持稳定，并且必须进行防腐处理以防止微生物(例如细菌和真菌)的污染。载体可以是含有例如以下物质的溶剂或分散介质：水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其合适的混合物。可例如通过使用例如卵磷脂的包衣、通过在分散液的情况下保持期望的粒径以及通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。防止微生物的作用可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等)来实现。在许多情况下，优选在组合物中包括等渗剂，例如糖、多元醇(例如甘露醇和山梨糖醇)以及氯化钠。通过在组合物中包括延迟吸收的试剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)，可实现可注射组合物的延长吸收。
无菌可注射溶液可通过将所需量的活性化合物与以上列举的成分中的一种或其组合一起掺入到适当的溶剂中，根据需要随后过滤灭菌来制备。通常，通过将活性化合物掺入到无菌媒介物中来制备分散液，该无菌媒介物包含基础分散介质和来自以上列举的那些的所需其他成分。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法是真空干燥和冷冻干燥，其从其先前无菌过滤的溶液中产生活性成分和任何其他所需成分的粉末。
口服组合物通常包含惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载体。它们可封装在明胶胶囊中或压成片剂。出于口服治疗施用的目的，可将活性化合物与赋形剂结合并以片剂、锭剂或胶囊剂的形式使用。口服组合物也可使用流体载体制备以用作漱口剂，其中流体载体中的化合物经口服施用和漱口并吐出或吞咽。药学上相容的粘合剂和/或佐剂材料可作为组合物的一部分包括在内。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可包含任何以下成分或具有类似性质的化合物：粘合剂，例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或橙味剂。
对于通过吸入施用，将这些化合物以气溶胶喷雾的形式从加压的容器或分配器中递送，这些容器或分配器包含合适的推进剂(例如像二氧化碳的气体)或喷雾器。
全身施用也可通过经粘膜或经皮的方式进行。对于经粘膜或经皮施用，在制剂中使用适合于待渗透的屏障的渗透剂。此类渗透剂通常是本领域已知的，并且包括例如用于经粘膜施用的洗涤剂、胆汁盐和夫西地酸衍生物。经粘膜施用可通过使用鼻喷雾剂或栓剂来实现。对于经皮施用，将活性化合物配制成软膏剂、油膏剂、凝胶剂或乳膏剂，如本领域通常已知的。
活性化合物可与药学上可接受的载体一起制备，这些载体将保护化合物免于从体内快速消除，例如控释制剂，包括植入物和微囊递送系统。可使用可生物降解的生物相容性聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。此类制剂的制备方法对本领域技术人员而言是显而易见的。这些材料也可从阿尔扎公司(AlzaCorporation)和新星制药有限公司(Nova Pharmaceuticals,Inc.)商购获得。脂质体悬浮液(包括靶向具有针对病毒抗原的单克隆抗体的感染细胞的脂质体)也可用作药学上可接受的载体。这些可根据本领域技术人员已知的方法来制备，例如，如在美国专利号4,522,811中所述的。
以剂量单位形式配制口服或肠胃外组合物是特别有利的，以易于施用和剂量统一。如本文所用，剂量单位形式是指适合作为用于待治疗受试者的单一剂量的物理上离散的单位；每单元包含经计算与所需的药物载体一起产生期望的治疗效果的预定量的活性化合物。本披露内容的剂量单位形式的规格由活性化合物的独特特征和待实现的特定治疗效果决定并直接取决于它们。
在治疗应用的一些实施例中，本文所述的EZH2抑制剂和/或免疫检查点抑制剂(例如包含式(I)-(VIa)化合物、他泽美司他和/或免疫检查点抑制剂的组合物，或根据本披露内容使用的药物组合物)的剂量根据所用的一种或多种具体药剂、受体患者的年龄、体重和临床状况以及施用该疗法的临床医生或从业者的经验和判断以及影响所选剂量的其他因素而变化。通常，一种或多种活性成分的剂量应足以导致减缓肿瘤的生长并且优选地使之消退，并且还优选地导致癌症的完全消退。在一些实施例中，剂量可在约0.01mg/kg/天至约5000mg/kg/天的范围内。在优选的方面，剂量可在约1mg/kg/天至约1000mg/kg/天的范围内。在一个方面，剂量的范围将为约0.1mg/天至约50g/天；约0.1mg/天至约25g/天；约0.1mg/天至约10g/天；约0.1mg至约3g/天；或约0.1mg至约1g/天，呈单一、分开或连续剂量(该剂量可以针对患者的以kg计的体重、以m2计的体表面积和以岁计的年龄来调整)。其他合适的剂量在本文其他地方提供。例如，可参考肿瘤的直径来测量患者的肿瘤消退。肿瘤直径的减小指示消退。消退还通过治疗停止后肿瘤不再出现来指示。如本文所用，术语“剂量有效方式”是指在受试者或细胞中产生期望生物学效应的活性化合物的量。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指本披露内容化合物的衍生物，例如本文所述的小分子EZH2抑制剂的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸式或碱式盐而被改性。例如本文提供的EZH2抑制剂的药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基(例如胺)的无机或有机酸盐，酸性残基(例如羧酸)的碱或有机盐等。药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，此类常规无毒盐包括但不限于源自无机酸和有机酸的那些，这些无机酸和有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙烷磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙二磺酸、1,2-乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙二醇阿散酸、己基间苯二酚酸、海巴酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟萘甲酸、羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、萘磺酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、次乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸、甲苯磺酸，以及常见的氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、精氨酸等。
药学上可接受的盐的其他实例包括己酸、环戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环-[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、粘糠酸等。本披露内容还涵盖当母体化合物中存在的酸性质子被例如碱金属离子、碱土离子或铝离子的金属离子替代、或与例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等的有机碱配位时形成的盐。
应当理解，所有对药学上可接受的盐的提及均包括相同盐的溶剂加成形式(溶剂化物)。
本披露内容的组合物还可被制备成酯，例如药学上可接受的酯。例如，可将化合物中的羧酸官能团转化为其相应的酯，例如甲基、乙基或其他酯。而且，可将化合物中的醇基团可转化为其相应的酯，例如乙酸酯、丙酸酯或其他酯。
组合物或药学上可接受的盐或其溶剂化物经口服、经鼻、经皮、经肺、吸入、经颊、舌下、腹膜内、皮下、肌内、静脉内、经直肠、腹膜内、鞘内和肠胃外施用。在一些实施例中，该化合物口服施用。本领域技术人员应认识到某些施用途径的优点。
根据多种因素来选择利用这些化合物的剂量方案，这些因素包括患者的类型、种类、年龄、体重、性别和医学病症；待治疗病症的严重程度；施用途径；患者的肾功能和肝功能；以及所采用的具体化合物或其盐。普通技术的医师或兽医可容易地确定并开出预防、抵抗或阻止病症进展所需的药物有效量。
用于配制和施用本披露内容的化合物的技术可见于Remington:the Science andPractice of Pharmacy[雷明顿：药学技术与实践]，第19版，Mack Publishing Co.,Easton,PA[宾夕法尼亚州伊斯顿的麦克出版公司](1995)。在一些实施例中，本文所述的化合物及其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体或稀释剂组合用于药物制剂中。合适的药学上可接受的载体包括惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水溶液或有机溶液。这些化合物将以足以提供在本文所述范围内的期望剂量的量存在于此类药物组合物中。
除非另外指明，否则本文中使用的所有百分比和比率均以重量计。本披露内容的其他特征和优点从不同实例中显而易见。所提供的实例说明了在实践本披露内容中有用的不同组分和方法。这些实例并不限制所要求保护的披露内容。基于本披露内容，技术人员可识别和采用可用于实践本披露内容的其他组分和方法。
在一些实施例中，“有需要的受试者”是患有其中EZH2介导的蛋白质甲基化起作用的障碍的受试者，或者相对于大群体具有增加的发展这种障碍的风险的受试者。在一些实施例中，受试者患有其中免疫系统逃逸(例如，经由免疫检查点信号传导的癌细胞的免疫系统逃逸)也起作用的障碍。在一些实施例中，有需要的受试者患有增生性疾病，例如癌症。“受试者”包括哺乳动物。哺乳动物可以是例如任何哺乳动物，例如人、灵长类、鸟、小鼠、大鼠、家禽、狗、猫、牛、马、山羊、骆驼、绵羊或猪。优选地，哺乳动物是人。
在一些实施例中，受试者是已被诊断为患有癌症或癌前病症、具有癌症或癌前病症的症状或处于患癌症或癌前病症的风险的人类受试者。在一些实施例中，受试者表达突变型EZH2蛋白。例如，包含一个或多个突变的突变型EZH2，其中该突变是取代、点突变、无义突变、错义突变、缺失、或插入、或本文所述的任何其他EZH2突变。在一些实施例中，受试者表达野生型EZH2蛋白。
有需要的受试者可患有难治性或抗性癌症。“难治性或抗性癌症”是指对治疗例如对单一疗法(例如单独使用免疫检查点抑制剂或单独使用EZH2抑制剂的单一疗法)的治疗无响应的癌症。在一些实施例中，该癌症可能是难治的或对用于该特定类型癌症的护理标准治疗有抗性。该癌症可在治疗开始时就有抗性，或可在治疗期间变得有抗性。在一些实施例中，有需要的受试者的癌症在最近的疗法缓解后复发。在一些实施例中，有需要的受试者接受了所有已知的用于癌症治疗的有效疗法并失败。在一些实施例中，有需要的受试者接受了至少一种先前疗法。在某些实施例中，先前疗法是单一疗法。在某些实施例中，先前疗法是组合疗法。
在一些实施例中，有需要的受试者可能患有由先前疗法引起的继发性癌症。“继发性癌症”是指由于先前的致癌疗法(例如化疗)或由其引起的癌症。
该受试者还可表现出对EZH2组蛋白甲基转移酶抑制剂或任何其他治疗剂的抗性。
如本文所用，术语“响应性”是与术语“响应”、“敏感”、和“敏感性”可互换，并且它是指当施用本披露内容的组合物时受试者显示出治疗响应，例如受试者的肿瘤细胞或肿瘤组织经历细胞凋亡和/或坏死和/或显示出减少的生长、分裂或增生。该术语还指当施用本披露内容的组合物时，受试者将显示出治疗响应或具有相对于大群体显示出治疗响应的更高概率，例如受试者的肿瘤细胞或肿瘤组织经历细胞凋亡和/或坏死和/或显示出减少的生长、分裂或增生。
术语“样品”是指源自受试者的任何生物样品，包括但不限于细胞、组织样品、体液(包括但不限于粘液、血液、血浆、血清、尿液、唾液、和精液)、肿瘤细胞和肿瘤组织。优选地，样品选自骨髓、外周血细胞、血液、血浆和血清。样品可由接受治疗或测试的受试者提供。替代性地，样品可由医师根据本领域的常规实践获得。
如本文所用，“正常细胞”是不能被分类为“细胞增生性障碍”的一部分的细胞。正常细胞缺乏可导致不希望病症或疾病的发展的不受调节的生长或异常生长或两者。优选地，正常细胞具有正常运转的细胞周期检查点控制机制。
如本文所用，“接触细胞”是指其中化合物或其他物质的组合物与细胞直接接触或足够接近以在细胞中诱导期望的生物效应的情况。
如本文所用，“治疗”(“treating”或“treat”)描述了出于防治疾病、病症或障碍的目的而对患者进行的管理和护理，并且包括施用EZH2抑制剂和/或免疫检查点抑制剂以减轻疾病、病症或障碍的症状或并发症或者消除该疾病、病症或障碍。
癌症
“癌细胞”或“癌性细胞”是体现出细胞增生性障碍即癌症的细胞。任何可重复使用的测量方法均可用于识别癌细胞或癌前细胞。癌细胞或癌前细胞可通过组织样品(例如，活检样品)的组织学分型或分级来识别。癌细胞或癌前细胞可通过使用适当的分子标志物来识别。
适用于本文提供的策略、治疗方式、方法、组合和组合物的示例性癌症包括但不限于肾上腺皮质癌、AIDS相关的癌症、AIDS相关淋巴瘤、肛门癌、直肠肛管癌、肛管癌、阑尾癌、儿童小脑星形细胞瘤、儿童脑星形细胞瘤、基底细胞癌、皮肤癌(非黑色素瘤)、胆道癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌、泌尿膀胱癌、骨关节癌、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤、脑癌、脑瘤、脑干胶质瘤、小脑星形细胞瘤、脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、幕上原始神经外胚层瘤、视觉通路和下丘脑胶质瘤、乳腺癌、支气管腺瘤/类癌、类癌肿瘤、胃肠道神经系统癌、神经系统淋巴瘤、中枢神经系统癌、中枢神经系统淋巴瘤、宫颈癌、儿童期癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性骨髓增生性障碍、结肠癌、结直肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、淋巴样肿瘤、蕈样肉芽肿、Sezary综合征、子宫内膜癌、食道癌、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、肝外胆管癌、眼癌、眼内黑色素瘤、视网膜母细胞瘤、胆囊癌、胃癌(gastric cancer或stomach cancer)、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤胶质瘤、头颈癌、肝细胞(肝)癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、眼癌、胰岛细胞瘤(内分泌胰腺)、卡波西肉瘤、肾脏癌、肾癌、肾癌、喉癌、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、毛细胞白血病、唇和口腔癌、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、AIDS相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、黑色素瘤、眼内(眼)黑色素瘤、梅克尔细胞癌、恶性间皮瘤、间皮瘤、转移性鳞状细胞颈癌、口腔癌、舌癌、多发性内分泌瘤形成综合征、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合症、骨髓增生异常/骨髓增生性疾病、慢性粒细胞性白血病、急性髓性白血病、多发性骨髓瘤、慢性骨髓增生性障碍、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口腔癌、口腔癌症、口咽癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢低恶性潜能肿瘤、卵巢透明细胞腺癌、卵巢子宫内膜样腺癌、卵巢浆液腺癌、胰腺导管腺癌、胰腺内分泌肿瘤、胰腺癌、胰岛细胞胰腺癌、鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、松果体母细胞瘤和幕上原始神经外胚层瘤、垂体肿瘤、浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、前列腺癌、直肠癌、肾盂和输尿管移行细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、尤文氏肉瘤家族、卡波西肉瘤、软组织肉瘤、滑膜肉瘤、子宫癌、子宫肉瘤、皮肤癌(非黑色素瘤)、皮肤癌(黑色素瘤)、梅克尔细胞皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃(stomach或gastric)癌、幕上原始神经外胚层瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管及其他泌尿器官的移行细胞癌、妊娠滋养细胞肿瘤、尿道癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、子宫体癌、阴道癌、外阴癌、Wilm’s瘤、恶性横纹肌样瘤、星形细胞瘤、非典型畸胎样横纹肌样瘤、脉络丛癌、脉络丛乳头状瘤、室管膜瘤、成胶质细胞瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、少突星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、癌肉瘤、脊索瘤、肾外横纹肌样瘤、神经鞘瘤、皮肤鳞状细胞癌、软骨肉瘤、软组织透明细胞肉瘤、尤文肉瘤、上皮样肉瘤、肾髓样癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和其他未分类(NOS)肉瘤。
“血液系统的细胞增生性障碍”是涉及血液系统的细胞的细胞增生性障碍。适用于本文提供的策略、治疗方式、方法、组合和组合物的血液系统的细胞增生性障碍可包括淋巴瘤、白血病、髓样瘤、肥大细胞瘤、骨髓异型增生、良性单克隆丙种球蛋白病、淋巴瘤样肉芽肿、淋巴瘤样丘疹、真性红细胞增多症、慢性髓细胞白血病、特发性髓样化生和原发性血小板增多症。血液系统的细胞增生性障碍可包括血液系统的细胞的增生、异型增生和化生。在一些实施例中，本文提供的策略、治疗方式、方法、组合和组合物用于治疗选自本披露内容的血液癌症或本披露内容的血液细胞增生性障碍的癌症。本披露内容的血液癌症可包括多发性骨髓瘤、淋巴瘤(包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、儿童期淋巴瘤以及淋巴细胞和皮肤起源的淋巴瘤)、白血病(包括儿童期白血病、毛细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性骨髓性白血病和肥大细胞白血病)、髓样瘤和肥大细胞瘤。
适用于本文提供的策略、治疗方式、方法、组合和组合物的“肺细胞增生性障碍”包括涉及肺细胞的细胞增生性障碍。肺的细胞增生性障碍可包括影响肺细胞的所有形式的细胞增生性障碍。肺的细胞增生性障碍可包括肺癌、肺的癌前期或癌前病症、肺的良性生长或病变和肺的恶性生长或病变以及除肺外的身体组织和器官中的转移性病变。肺的细胞增生性障碍可包括肺的增生、化生和异型增生。在一些实施例中，本文提供的策略、治疗方式、方法、组合和组合物用于治疗肺癌或肺细胞增生性障碍。肺癌可包括肺的所有形式的癌症。肺癌可包括恶性肺肿瘤、原位癌、典型的类癌肿瘤和非典型的类癌肿瘤。肺癌可包括小细胞肺癌(“SCLC”)、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、鳞状细胞癌、腺癌、小细胞癌、大细胞癌、腺鳞状细胞癌和间皮癌。肺癌可包括“瘢痕癌”、细支气管肺泡癌、巨细胞癌、梭形细胞癌和大细胞神经内分泌癌。肺癌可包括具有组织学和超微结构异质性(例如，混合细胞类型)的肺肿瘤。
肺的细胞增生性障碍还可包括石棉诱导的增生、鳞状化生和良性反应性间皮化生。肺的细胞增生性障碍可包括柱状上皮被分层的鳞状上皮替代和粘膜异型增生。暴露于吸入性有害环境物质(例如香烟烟雾和石棉)的个体发生肺细胞增生性障碍的风险可能会增加。可能使个体容易发展成肺细胞增生性障碍的先前的肺部疾病可包括慢性间质性肺病、坏死性肺病、硬皮病、类风湿病、结节病、间质性肺炎、肺结核、反复性肺炎、特发性肺纤维化、肉芽肿、石棉沉滞症、纤维性肺泡炎和霍奇金病。
“结肠的细胞增生性障碍”是涉及结肠细胞的细胞增生性障碍。在一些实施例中，结肠的细胞增生性障碍是结肠癌。在一些实施例中，本文提供的策略、治疗方式、方法、组合和组合物用于治疗结肠癌或结肠细胞增生性障碍。结肠癌可包括结肠的所有形式的癌症。结肠癌可包括散发性和遗传性结肠癌。结肠癌可包括恶性结肠肿瘤、原位癌、典型的类癌肿瘤和非典型的类癌肿瘤。结肠癌可包括腺癌、鳞状细胞癌和腺鳞状细胞癌。结肠癌可与选自由以下组成的组的遗传综合征有关：遗传性非息肉性结直肠癌、家族性腺瘤性息肉病、加德纳氏综合征、波伊茨-耶格综合征、Turcot综合征和青少年息肉病。结肠癌可由选自由以下组成的组的遗传综合征引起：遗传性非息肉性结直肠癌、家族性腺瘤性息肉病、加德纳氏综合征、波伊茨-耶格综合征、Turcot综合征和青少年息肉病。
结肠的细胞增生性障碍可包括影响结肠细胞的所有形式的细胞增生性障碍。结肠的细胞增生性障碍可包括结肠癌、结肠的癌前病症、结肠的腺瘤性息肉和结肠的异时性病变。结肠的细胞增生性障碍可包括腺瘤。结肠的细胞增生性障碍的特征可能在于结肠的增生、化生和异型增生。可使个体易于发展结肠的细胞增生性障碍的先前的结肠病可包括先前的结肠癌。可使个体易于发展结肠的细胞增生性障碍的当前疾病可包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。结肠的细胞增生性障碍可能与选自由p53、ras、FAP和DCC组成的组的基因中的突变有关。由于选自由p53、ras、FAP和DCC组成的组的基因中存在突变，因此个体可能具有升高的发展结肠的细胞增生性障碍的风险。
“胰腺的细胞增生性障碍”是涉及胰腺细胞的细胞增生性障碍。胰腺的细胞增生性障碍可包括影响胰腺细胞的所有形式的细胞增生性障碍。胰腺的细胞增生性障碍可包括胰腺癌、胰腺的癌前期或癌前病症、胰腺增生和胰腺异型增生、胰腺的良性增生或病变和胰腺的恶性增生或病变以及除胰腺外的身体组织和器官中的转移性病变。胰腺癌包括胰腺的所有形式的癌症。胰腺癌可包括导管腺癌、腺鳞癌、多形巨细胞癌、粘液腺癌、破骨细胞样巨细胞癌、粘液性囊腺癌、腺泡癌、未分类大细胞癌、小细胞癌、胰腺母细胞瘤、乳头状瘤、粘液性囊腺瘤、乳头状囊性瘤和浆液性囊腺瘤。胰腺癌还可包括具有组织学和超微结构异质性(例如，混合细胞类型)的胰腺肿瘤。
“前列腺的细胞增生性障碍”是涉及前列腺细胞的细胞增生性障碍。前列腺的细胞增生性障碍可包括影响前列腺细胞的所有形式的细胞增生性障碍。前列腺的细胞增生性障碍可包括前列腺癌、前列腺的癌前期或癌前病症、前列腺的良性生长或病变、前列腺的恶性生长或病变以及除前列腺外的身体组织和器官中的转移性病变。前列腺的细胞增生性障碍可包括前列腺的增生、化生和异型增生。
“皮肤的细胞增生性障碍”是涉及皮肤细胞的细胞增生性障碍。皮肤的细胞增生性障碍可包括影响皮肤细胞的所有形式的细胞增生性障碍。皮肤的细胞增生性障碍可包括皮肤的癌前期或癌前病症、皮肤的良性生长或病变、黑色素瘤、恶性黑色素瘤和皮肤的其他恶性生长或病变以及除皮肤外的身体组织和器官中的转移性病变。皮肤的细胞增生性障碍可包括皮肤的增生、化生和异型增生。
“卵巢的细胞增生性障碍”是涉及卵巢细胞的细胞增生性障碍。卵巢的细胞增生性障碍可包括影响卵巢细胞的所有形式的细胞增生性障碍。卵巢的细胞增生性障碍可包括卵巢的癌前期或癌前病症、卵巢的良性生长或病变、卵巢癌、卵巢的恶性生长或病变以及除卵巢外的身体组织和器官中的转移性病变。皮肤的细胞增生性障碍可包括卵巢细胞的增生、化生和异型增生。
“乳腺的细胞增生性障碍”是涉及乳腺细胞的细胞增生性障碍。乳腺的细胞增生性障碍可包括影响乳腺细胞的所有形式的细胞增生性障碍。乳腺的细胞增生性障碍可包括乳腺癌、乳腺的癌前期或癌前病症、乳腺的良性生长或病变和乳腺的恶性生长或病变以及除乳腺外的身体组织和器官中的转移性病变。乳腺的细胞增生性障碍可包括乳腺的增生、化生和异型增生。
乳腺的细胞增生性障碍可以是乳腺的癌前病症。在一些实施例中，本文提供的策略、治疗方式、方法、组合和组合物用于治疗乳腺癌的癌前病症。乳腺的癌前病症可包括乳腺的异型增生、原位导管癌(DCIS)、导管内癌、原位小叶癌(LCIS)、小叶瘤变和乳腺的0期或0级生长或病变(例如，0期或0级乳腺癌或原位癌)。乳腺的癌前病症可根据美国癌症联合委员会(AJCC)所接受的TNM分类方案来分级，其中原发性肿瘤(T)已被指定为T0或Tis期；并且其中区域淋巴结(N)已被指定为N0期；并且其中远处转移(M)已被指定为M0期。
乳腺的细胞增生性障碍可以是乳腺癌。优选地，本披露内容的组合物可用于治疗乳腺癌。乳腺癌包括乳腺的所有形式的癌症。乳腺癌可包括原发性上皮性乳腺癌。乳腺癌可包括其中乳腺与其他肿瘤(例如淋巴瘤、肉瘤或黑色素瘤)相关的癌症。乳腺癌可包括乳癌、乳腺导管癌、乳腺小叶癌、乳腺未分化癌、乳腺叶状囊肉瘤、乳腺血管肉瘤和乳腺原发性淋巴瘤。乳腺癌可包括I、II、IIIA、IIIB、IIIC和IV期乳腺癌。乳腺导管癌可包括侵入性癌、具有主要导管内成分的原位侵入性癌、炎性乳腺癌、以及具有选自由以下组成的组的组织类型的乳腺导管癌：粉刺、粘液(胶质)、髓质、具有淋巴细胞浸润的髓质、乳头状、硬化和管状。乳腺的小叶癌可包括具有主要原位成分的侵入性小叶癌、侵入性小叶癌和浸润性小叶癌。乳腺癌可包括佩吉特氏病、具有导管内癌的佩吉特氏病和具有侵入性导管癌的佩吉特氏病。乳腺癌可包括具有组织学和超微结构异质性(例如，混合细胞类型)的乳腺肿瘤。
在一些实施例中，本文提供的策略、治疗方式、方法、组合和组合物用于治疗乳腺癌。待治疗的乳腺癌可包括家族性乳腺癌。待治疗的乳腺癌可包括散发性乳腺癌。待治疗的乳腺癌可发生在男性受试者中。待治疗的乳腺癌可发生在女性受试者中。待治疗的乳腺癌可发生在绝经前的女性受试者或绝经后的女性受试者中。待治疗的乳腺癌可发生在等于或大于30岁的受试者或小于30岁的受试者中。待治疗的乳腺癌已发生在等于或大于50岁的受试者或小于50岁的受试者中。待治疗的乳腺癌可发生在等于或大于70岁的受试者或小于70岁的受试者中。
待治疗的乳腺癌要可被分型以识别BRCA1、BRCA2、或p53中的家族性或自发性突变。待治疗的乳腺癌可被分型为具有HER2/neu基因扩增、具有过度的HER2/neu表达或具有低、中等或高水平的HER2/neu表达。待治疗的乳腺癌可针对选自由以下组成的组的标志物进行分型：雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人类表皮生长因子受体-2、Ki-67、CA15-3、CA27-29和c-Met。待治疗的乳腺癌可被分型为ER未知、ER富含或ER缺乏。待治疗的乳腺癌可被分型为ER阴性或ER阳性。乳腺癌的ER分型可通过任何可重复的方式进行。乳腺癌的ER分型可如Onkologie 27：175-179(2004)中所述进行。待治疗的乳腺癌可被分型为PR未知、PR富含或PR缺乏。待治疗的乳腺癌可被分型为PR阴性或PR阳性。待治疗的乳腺癌可被分型为受体阳性或受体阴性。待治疗的乳腺癌可被分型为与CA 15-3或CA 27-29或两者升高的血液水平相关。
待治疗的乳腺癌可包括乳腺的局部肿瘤。待治疗的乳腺癌可包括与前哨淋巴结阴性(SLN)活组织检查相关的乳腺肿瘤。待治疗的乳腺癌可包括与前哨淋巴结阳性(SLN)活组织检查相关的乳腺肿瘤。待治疗的乳腺癌可包括与一个或多个腋窝淋巴结阳性相关的乳腺肿瘤，其中这些腋窝淋巴结已经通过任何适用的方法进行了分期。待治疗的乳腺癌可包括已经被分型为具有淋巴结阴性状态(例如，淋巴结阴性)或淋巴结阳性状态(例如，淋巴结阳性)的乳腺肿瘤。待治疗的乳腺癌可包括已经转移到身体其他位置的乳腺肿瘤。待治疗的乳腺癌可被分类为已经转移到选自由骨、肺、肝或脑组成的组的位置。待治疗的乳腺癌可根据选自由以下组成的组的特征进行分类：转移性、局部性、区域性、局部区域性、局部晚期、远程、多中心、双侧、同侧、对侧、新诊断、复发和不能手术。
在一些实施例中，本文提供的策略、治疗方式、方法、组合和组合物用于在相对于大群体具有增加的发展乳腺癌风险的受试者中治疗或预防乳腺的细胞增生性障碍，或用于治疗或预防乳腺癌。相对于大群体具有增加的发展乳腺癌风险的受试者是具有乳腺癌家族史或个人病史的女性受试者。相对于大群体具有增加的发展乳腺癌风险的受试者是BRCA1或BRCA2或两者中具有种系或自发突变的女性受试者。相对于大群体具有增加的发展乳腺癌风险的受试者是具有乳腺癌家族史并且BRCA1或BRCA2或两者中具有种系或自发突变的女性受试者。相对于大群体具有增加的发展乳腺癌风险的受试者是大于30岁、大于40岁、大于50岁、大于60岁、大于70岁、大于80岁、或大于90岁的女性。相对于大群体具有增加的发展乳腺癌风险的受试者是具有乳腺的异型增生、原位导管癌(DCIS)、导管内癌、原位小叶癌(LCIS)、小叶瘤变或乳腺的0级生长或病变(例如，0期或0级乳腺癌或原位癌)的受试者。
待治疗的乳腺癌可根据Scarff-Bloom-Richardson系统进行组织学分级，其中乳腺肿瘤已被指定为具有1、2、或3的有丝分裂计数得分；1、2或3的核多态性得分；1、2或3的小管形成得分；以及在3与9之间的总Scarff-Bloom-Richardson得分。待治疗的乳腺癌可根据关于乳腺癌治疗的国际共识小组被指定为选自由1级、1-2级、2级、2-3级或3级组成的组的肿瘤等级。
待治疗的癌症可根据美国癌症联合委员会(AJCC)TNM分类系统来分期，其中肿瘤(T)已被指定为TX、T1、T1mic、T1a、T1b、T1c、T2、T3、T4、T4a、T4b、T4c、或T4d期；并且其中区域淋巴结(N)已被指定为NX、N0、N1、N2、N2a、N2b、N3、N3a、N3b、或N3c期；并且其中远处转移(M)可被指定为MX、M0、或M1期。待治疗的癌症可根据美国癌症联合委员会(AJCC)分类来分期，分为I期、IIA期、IIB期、IIIA期、IIIB期、IIIC期或IV期。待治疗的癌症可根据AJCC分类来指定等级，分为GX级(例如，不能评估的等级)、1级、2级、3级或4级。待治疗的癌症可根据AJCC病理分类(pN)来分级，分为pNX、pN0、PN0(I-)、PN0(I+)、PN0(mol-)、PN0(mol+)、PN1、PN1(mi)、PN1a、PN1b、PN1c、pN2、pN2a、pN2b、pN3、pN3a、pN3b、或pN3c。
待治疗的癌症可包括已确定直径小于或等于约2厘米的肿瘤。待治疗的癌症可包括已确定直径为约2厘米至约5厘米的肿瘤。待治疗的癌症可包括已确定直径大于或等于约3厘米的肿瘤。待治疗的癌症可包括已确定直径大于5厘米的肿瘤。待治疗的癌症可通过微观外观分类为高度分化、中度分化，低分化或未分化。待治疗的癌症可关于有丝分裂计数(例如，细胞分裂的量)或核多态性(例如，细胞的变化)通过微观外观进行分类。待治疗的癌症可通过微观外观被分类为与坏死区域(例如，死亡或退化细胞的区域)有关。待治疗的癌症可被分类为具有异常核型、具有异常数量的染色体或具有一个或多个外观异常的染色体。待治疗的癌症可被分类为非整倍体、三倍体、四倍体或具有改变的倍数性。待治疗的癌症可被分类为具有染色体易位、或整个染色体的缺失或复制、或染色体的一部分的缺失、复制或扩增区域。
待治疗的癌症可通过DNA细胞计数、流式细胞计数或图像细胞计数来评估。待治疗的癌症可被分型为具有10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、或90％的处于细胞分裂合成阶段(例如，处于细胞分裂的S期)的细胞。待治疗的癌症可被分型为具有低S期分率或高S期分率。
可使用本文所述的组合物和方法来治疗或预防其中由EZH2介导的表观遗传甲基化起作用的任何其他疾病。
对癌症进行治疗可导致肿瘤大小的减小。肿瘤大小的减小也可被称为“肿瘤消退”。优选地，在用本文提供的策略、治疗方式、方法、组合和组合物进行治疗之后的肿瘤大小相对于治疗之前的肿瘤大小减小5％或更多；更优选地，肿瘤大小减小10％或更多；更优选地，减小20％或更多；更优选地，减小30％或更多；更优选地，减小40％或更多；甚至更优选地，减小50％或更多；并且最优选地，减小多于75％或更多。肿瘤的大小可通过任何可重复的测量方式来测量。肿瘤的大小可被测量为肿瘤的直径。
对癌症进行治疗可导致肿瘤体积的减小。优选地，在用本文提供的策略、治疗方式、方法、组合和组合物进行治疗之后的肿瘤体积相对于治疗之前的肿瘤大小减小5％或更多；更优选地，肿瘤体积减小10％或更多；更优选地，减小20％或更多；更优选地，减小30％或更多；更优选地，减小40％或更多；甚至更优选地，减小50％或更多；并且最优选地，减小多于75％或更多。肿瘤体积可通过任何可重复的测量方式来测量。
在一些实施例中，对癌症进行治疗导致肿瘤的数量减少。优选地，在用本文提供的策略、治疗方式、方法、组合和组合物进行治疗之后的肿瘤数量相对于治疗之前的数量减少5％或更多；更优选地，肿瘤数量减少10％或更多；更优选地，减少20％或更多；更优选地，减少30％或更多；更优选地，减少40％或更多；甚至更优选地，减少50％或更多；并且最优选地，减少多于75％。肿瘤的数量可通过任何可重复的测量方式来测量。肿瘤的数量可通过计数肉眼或在指定的放大率下可见的肿瘤来测量。优选地，指定的放大率是2x、3x、4x、5x、10x、或50x。
对癌症进行治疗可导致远离原发性肿瘤部位的其他组织或器官中的转移性病变的数量减少。优选地，在用本文提供的策略、治疗方式、方法、组合和组合物进行治疗后的转移性病变的数量相对于治疗前的数量减少5％或更多；更优选地，转移性病变的数量减少10％或更多；更优选地，减少20％或更多；更优选地，减少30％或更多；更优选地，减少40％或更多；甚至更优选地，减少50％或更多；并且最优选地，减少多于75％。转移性病变的数量可通过任何可重复的测量方式来测量。转移性病变的数量可通过计数肉眼或在指定的放大率下可见的肿瘤来测量。优选地，指定的放大率是2x、3x、4x、5x、10x、或50x。
对癌症进行治疗可导致接受治疗的受试者群体的平均存活时间与仅接受载体的群体相比增加。优选地，在用本文提供的策略、治疗方式、方法、组合和组合物治疗后，平均存活时间增加超过30天；更优选地，增加超过60天；更优选地，增加超过90天；并且最优选地，增加超过120天。群体的平均存活时间的增加可通过任何可重复的方式来测量。群体的平均存活时间的增加可例如通过在开始使用活性化合物治疗后计算群体的平均存活长度来测量。群体的平均存活时间的增加可例如通过在使用活性化合物完成第一轮治疗后计算群体的平均存活长度来测量。
对癌症进行治疗可导致接受治疗的受试者群体的平均存活时间与未接受治疗的受试者群体相比增加。优选地，在用本文提供的策略、治疗方式、方法、组合和组合物治疗后，平均存活时间增加超过30天；更优选地，增加超过60天；更优选地，增加超过90天；并且最优选地，增加超过120天。群体的平均存活时间的增加可通过任何可重复的方式来测量。群体的平均存活时间的增加可例如通过在开始使用活性化合物治疗后计算群体的平均存活长度来测量。群体的平均存活时间的增加可例如通过在使用活性化合物完成第一轮治疗后计算群体的平均存活长度来测量。
对癌症进行治疗可导致接受治疗的受试者群体的平均存活时间与接受不是本披露内容的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、类似物或衍生物的单一疗法的群体相比增加。优选地，在用本文提供的策略、治疗方式、方法、组合和组合物治疗后，平均存活时间增加超过30天；更优选地，增加超过60天；更优选地，增加超过90天；并且最优选地，增加超过120天。群体的平均存活时间的增加可通过任何可重复的方式来测量。群体的平均存活时间的增加可例如通过在开始使用活性化合物治疗后计算群体的平均存活长度来测量。群体的平均存活时间的增加可例如通过在使用活性化合物完成第一轮治疗后计算群体的平均存活长度来测量。
对癌症进行治疗可导致接受治疗的受试者群体的死亡率与仅接受载体的群体相比降低。对癌症进行治疗可导致接受治疗的受试者群体的死亡率与未接受治疗的群体相比降低。对癌症进行治疗可导致接受治疗的受试者群体的死亡率与接受不是本披露内容的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、类似物或衍生物的单一疗法的群体相比降低。优选地，在使用本文提供的策略、治疗方式、方法、组合和组合物进行治疗之后的死亡率降低超过2％；更优选地，降低超过5％；更优选地，降低超过10％；并且最优选地，降低超过25％。接受治疗的受试者群体的死亡率的降低可通过任何可重复的方式来测量。群体的死亡率的降低可例如通过在开始使用活性化合物治疗后计算每单位时间内群体的疾病相关死亡的平均数量来测量。群体的死亡率的降低可例如通过在使用活性化合物完成第一轮治疗后计算每单位时间内群体的疾病相关死亡的平均数量来测量。
对癌症进行治疗可导致肿瘤生长速率降低。优选地，在用本文提供的策略、治疗方式、方法、组合和组合物进行治疗后，在治疗之后肿瘤生长速率相对于治疗之前的数量降低至少5％；更优选地，肿瘤生长速率降低至少10％；更优选地，降低至少20％；更优选地，降低至少30％；更优选地，降低至少40％；更优选地，降低至少50％；甚至更优选地，降低至少50％；并且最优选地，降低至少75％。肿瘤生长速率可通过任何可重复的测量方式来测量。肿瘤生长速率可根据每单位时间内肿瘤直径的变化来测量。
对癌症进行治疗可导致肿瘤再生长率降低。优选地，在用本文提供的策略、治疗方式、方法、组合和组合物治疗后，在治疗之后的肿瘤再生长率低于5％；更优选地，肿瘤再生长率低于10％；更优选地，低于20％；更优选地，低于30％；更优选地，低于40％；更优选地，低于50％；甚至更优选地，低于50％；并且最优选地，低于75％。肿瘤再生长率可通过任何可重复的测量方式来测量。肿瘤再生长率例如通过测量在治疗后的先前肿瘤缩小后肿瘤直径的增加来测量。停止治疗后肿瘤复发失败指示肿瘤再生长率的降低。
对细胞增生性障碍进行治疗或预防可导致细胞增生速率降低。优选地，在用本文提供的策略、治疗方式、方法、组合和组合物治疗后，在治疗之后的细胞增生速率降低至少5％；更优选地，至少10％；更优选地，至少20％；更优选地，至少30％；更优选地，至少40％；更优选地，至少50％；甚至更优选地，至少50％；并且最优选地，至少75％。细胞增生速率可通过任何可重复的测量方式来测量。细胞增生速率例如通过测量每单位时间内组织样品中分裂细胞的数量来测量。
对细胞增生性障碍进行治疗或预防可导致增生细胞的比例下降。优选地，在用本文提供的策略、治疗方式、方法、组合和组合物治疗后，在治疗之后的增生细胞的比例降低至少5％；更优选地，至少10％；更优选地，至少20％；更优选地，至少30％；更优选地，至少40％；更优选地，至少50％；甚至更优选地，至少50％；并且最优选地，至少75％。增生细胞的比例可通过任何可重复的测量方式来测量。优选地，增生细胞的比例例如通过定量组织样品中分裂细胞的数量相对于非分裂细胞的数量来测量。增生细胞的比例可等同于有丝分裂指数。
对细胞增生性障碍进行治疗或预防可导致细胞增生的面积或区域大小减少。优选地，在用本文提供的策略、治疗方式、方法、组合和组合物治疗后，在治疗之后的细胞增生的面积或区域大小相对于其在治疗前的大小减小至少5％；更优选地，减小至少10％；更优选地，减小至少20％；更优选地，减小至少30％；更优选地，减小至少40％；更优选地，减小至少50％；甚至更优选地，减小至少50％；并且最优选地，减小至少75％。细胞增生的面积或区域大小可通过任何可重复的测量方式来测量。细胞增生的面积或区域大小可被测量为细胞增生面积或区域的直径或宽度。
对细胞增生性障碍进行治疗或预防可导致具有异常外观或形态的细胞的数量或比例减少。优选地，在用本文提供的策略、治疗方式、方法、组合和组合物治疗后，在治疗之后的具有异常形态的细胞数量相对于治疗前其大小减少至少5％；更优选地，减少至少10％；更优选地，减少至少20％；更优选地，减少至少30％；更优选地，减少至少40％；更优选地，减少至少50％；甚至更优选地，减少至少50％；并且最优选地，减少至少75％。异常的细胞外观或形态可通过任何可重复的测量方法来测量。异常的细胞形态可通过显微镜(例如使用倒置的组织培养显微镜)来测量。异常的细胞形态可采取核多形性的形式。
如本文所用，术语“选择性地”是指倾向于在一个群体中比在另一群体中以更高的频率发生。比较的群体可以是细胞群体。优选地，本披露内容的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物选择性地作用于癌症或癌前细胞，而不作用于正常细胞。优选地，本披露内容的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物选择性地起作用以调节一种分子靶标(例如，靶蛋白甲基转移酶)，但不显著调节另一分子靶标(例如，非靶蛋白甲基转移酶)。本披露内容还提供了选择性抑制酶(例如蛋白甲基转移酶)的活性的方法。优选地，如果事件在群体A中比在群体B中发生的频率高两倍以上，则该事件相对于群体B选择性地在群体A中发生。如果该事件在群体A中发生的频率高五倍，则该事件选择性地发生。如果该事件在群体A中发生的频率高十倍；更优选地，高五十倍；甚至更优选地，高100倍；并且最优选地，在群体A中比在群体B中的频率高1000倍，则该事件选择性地发生。例如，如果细胞死亡在癌细胞中发生的频率大于正常细胞的两倍，则将认为细胞死亡选择性地发生在癌细胞中。
本披露内容的组合物(例如包含本披露内容的EZH2抑制剂的组合物)可调节分子靶标(例如，靶蛋白甲基转移酶)的活性。本披露内容的组合物(例如包含本披露内容的免疫检查点抑制剂的组合物)可调节分子靶标(例如，免疫细胞或其祖细胞中的检查点蛋白)的活性。调节是指刺激或抑制分子靶标的活性。优选地，如果相对于在相同条件下但仅缺少本披露内容的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的存在的情况下的分子靶标的活性，化合物刺激或抑制分子靶标的活性至少2倍，则本披露内容的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物调节该分子靶标的活性。更优选地，如果相对于在相同条件下但仅缺少本披露内容的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的存在的情况下的分子靶标的活性，化合物刺激或抑制分子靶标的活性至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍，则本披露内容的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物调节该分子靶标的活性。分子靶标的活性可通过任何可重复的方式来测量。分子靶标的活性可在体外或体内测量。例如，分子靶标的活性可通过酶活性测定或DNA结合测定在体外测量，或者分子靶标的活性可通过报告基因表达测定在体内测量。
如果相对于在相同条件下但仅缺少本披露内容的化合物的存在的情况下的分子靶标的活性，化合物的添加不刺激或不抑制分子靶标的活性大于10％，则本披露内容的组合物不显著调节该分子靶标的活性。
如本文所用，术语“同工酶选择性”意指与酶的第二同种型相比优先抑制或刺激酶的第一同种型(例如，与蛋白甲基转移酶同工酶β相比优先抑制或刺激蛋白甲基转移酶同工酶α)。优选地，本披露内容的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在实现生物效应所需的剂量上表现出最小四倍的差异、优选十倍的差异、更优选五十倍的差异。优选地，本披露内容的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在抑制范围内表现出这种差异，并且该差异以IC50即对感兴趣的分子靶标的50％抑制为例。
向对其有需要的细胞或受试者施用本披露内容的化合物(例如包含EZH2抑制剂和一种或多种其他治疗剂的组合物)导致细胞内靶标(例如，底物)活性的调节(即，刺激或抑制)。可用本披露内容的化合物调节若干细胞内靶标，包括但不限于蛋白质甲基转移酶。
对癌症或细胞增生性障碍进行治疗可导致细胞死亡，并且优选地细胞死亡导致群体中细胞数量减少至少10％。更优选地，细胞死亡意指减少至少20％；更优选地，减少至少30％；更优选地，减少至少40％；更优选地，减少至少50％；最优选地，减少至少75％。群体中细胞数量可通过任何可重复的方式来测量。群体中细胞数量可通过荧光激活细胞分选(FACS)、免疫荧光显微镜和光学显微镜来测量。测量细胞死亡的方法如Li等人，Proc NatlAcad Sci U S A.[美国国家科学院院刊]100(5):2674-8,2003中所示。在一个方面，细胞死亡通过细胞凋亡发生。
优选地，本文提供的策略、治疗方式、方法、组合和组合物对正常细胞不产生显著的细胞毒性。如果以治疗有效量施用化合物不诱导大于10％正常细胞的细胞死亡，则治疗有效量的EZH2抑制剂和/或免疫检查点抑制剂对正常细胞没有显著细胞毒性。如果以治疗有效量施用不引起大于10％正常细胞的细胞死亡，则治疗有效量的EZH2抑制剂和/或免疫检查点抑制剂不显著影响正常细胞的生存能力。在一些实施例中，细胞死亡通过凋亡发生。
使细胞与EZH2抑制剂和/或免疫检查点抑制剂接触，可在癌细胞中选择性诱导或激活细胞死亡。向有需要的受试者施用EZH2抑制剂和/或免疫检查点抑制剂，可在癌细胞中选择性诱导或激活细胞死亡。使细胞与EZH2抑制剂和/或免疫检查点抑制剂接触，可在受细胞增生性障碍影响的一个或多个细胞中选择性诱导细胞死亡。优选地，向有需要的受试者施用EZH2抑制剂和/或免疫检查点抑制剂，在受细胞增生性障碍影响的一个或多个细胞中选择性诱导细胞死亡。
在一些方面，本披露内容涉及通过向有需要的受试者施用EZH2抑制剂和/或免疫检查点抑制剂来治疗或预防癌症的方法，其中该施用导致以下情况中的一者或多者：通过在细胞周期的一个或多个阶段(例如G1、G1/S、G2/M)中积累细胞或诱导细胞衰老或促进肿瘤细胞分化来防止癌细胞增生；通过细胞毒性、坏死或细胞凋亡促进癌细胞中的细胞死亡，而在正常细胞中没有显著量的细胞死亡，在动物中的抗肿瘤活性具有至少2的治疗指数。如本文所用，“治疗指数”是最大耐受剂量除以有效剂量。
本领域技术人员可以参考一般参考文献来详细描述本文讨论的已知技术或等同技术。这些文献包括：Ausubel等人，Current Protocols in Molecular Biology[分子生物学实验指南]，John Wiley and Sons,Inc.[约翰威利父子公司](2005)；Sambrook等人，Molecular Cloning,A Laboratory Manual[分子克隆，实验室手册](第3版)，Cold SpringHarbor Press,Cold Spring Harbor,New York[纽约冷泉港的冷泉港出版社](2000)；Coligan等人，Current Protocols in Immunology[免疫学实验指南]，John Wiley&Sons,N.Y.[纽约的约翰威利父子公司]；Enna等人，Current Protocols in Pharmacology[药物学实验指南]，John Wiley&Sons,N.Y.[纽约的约翰威利父子公司]；Fingl等人，ThePharmacological Basis of Therapeutics[治疗学的药理学基础](1975)，Re mington'sPharmaceutical Sciences[雷明顿制药科学]，Mack Publishing Co.,Easton,PA[宾夕法尼亚州伊斯顿的麦克出版公司]，第18版(1990)。当然，也可在制造或使用本披露内容的一个方面时参考这些文献。
本文引用的所有出版物和专利文献均通过援引并入本文，如同每个这样的出版物或文献被明确地和单独地指示通过援引并入本文。出版物和专利文献的引用不旨在承认任何出版物和专利文献是相关的现有技术，也不构成对其内容或日期的任何承认。现在已经通过书面描述的方式描述了本发明，本领域的技术人员将认识到，可在各种实施例中实践本发明，并且前述描述和下文的实例是出于说明的目的，并不限制随后的权利要求。
本披露内容可在不背离其精神或本质特征的情况下以其他特定形式来体现。因此，前述实施例在所有方面都应被认为是说明性的，而不是对本文所述的发明的限制。因此，本发明的范围由所附权利要求而不是由前述说明书来指示，并且落入权利要求的等同含义和范围内的所有改变均旨在被包含在其中。
实例
实例1：EZH2抑制后PD-L1的上调
在施用他泽美司他之前和治疗25周之后，收集来自被诊断为患有上皮样肉瘤的受试者的左上臂的组织样品。以1600mg口服施用他泽美司他，每天两次，每次800mg。对样品进行PD-L1(图1A和图1B)、CD4(图2A和图2B)和CD8(图3A和图3B)染色。数据显示，一些肿瘤在用他泽美司他治疗后表现出上调的PD-L1，并且此类肿瘤呈T细胞标志物CD4和CD8阳性。具体地，发现CD4+细胞在给药前和给药后组织样品中占总细胞构成的约2％。用他zemetostat治疗后，CD4+组织细胞样细胞从给药前样品的约20％的细胞构成降低到约5％。CD8+免疫细胞从给药前样品的总细胞构成的约5％增加到给药后样品的总细胞构成的约30％。
在另一项实验中，在施用他泽美司他之前和治疗8周之后，收集来自被诊断为患有肾髓样癌的受试者的样品。以1600mg口服施用他泽美司他，每天两次，每次800mg。对样品进行PD-L1(图4A和图4B)和CD8(图5A和图5B)染色。
数据表明，这些肿瘤对由肿瘤中存在的T细胞介导的免疫应答是致敏的，但该免疫应答可能被肿瘤中PD-L1表达的增加抑制。这表明，此类肿瘤可通过EZH2抑制和PD-1/PD-L1抑制的组合进行治疗。不希望受理论的束缚，这种治疗释放对肿瘤中T细胞的抑制，并在肿瘤组织上产生免疫应答。
在一项1期临床研究中，他泽美司他在具有难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤和晚期实体瘤(包括上皮样肉瘤)的患者中显示出抗肿瘤活性。治疗中的肿瘤样本的组织学评估表明存在强的免疫浸润，该免疫浸润既不存在于基线，也不存在于在疾病进展时收集的后续样本中。此外，在他泽美司他治疗4周后获得的肿瘤样品中观察到PD-L1在免疫细胞上的适度表达。(参见Italiano等人(2018)The Lancet Oncology[柳叶刀肿瘤学]19(5)649-659；通过援引以其全文并入本文)。
实例2：组合治疗
对被诊断为患有软组织肉瘤并接受他泽美司他治疗的患者在治疗20周后进行活检。基于肿瘤在治疗后评估中显示出PD-L1在肿瘤中存在的50％以上的细胞中表达，用每天两次800mg口服剂量的他泽美司他与每3周静脉输注60分钟1200mg剂量的阿特珠单抗(TECENTRIQTM)的组合对患者进行治疗，直至肿瘤消退。
对被诊断为患有软组织肉瘤并接受他泽美司他治疗的第二名患者在治疗25周后进行活检。基于肿瘤在治疗后活检中显示出PD-L1在肿瘤中存在的80％以上的细胞中表达以及CD4+和CD8+细胞两者的存在，用每天两次800mg口服剂量的他泽美司他与每3周静脉输注30分钟2mg/kg剂量的帕博利珠单抗(KEYTRUDATM)的组合对患者进行治疗。
序列表
<110> EPIZYME股份有限公司
<120> 使用EZH2抑制剂治疗癌症
<130> EPIZ-082/001WO
<150> US 61/514,535
<151> 2017-06-02
<150> US 62/530,814
<151> 2017-07-10
<160> 3
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 290
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
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1 5 10 15
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20 25 30
Gly Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu
35 40 45
Asp Leu Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile
50 55 60
Ile Gln Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser
65 70 75 80
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85 90 95
Ala Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr
100 105 110
Arg Cys Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val
115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
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Leu Ser Pro Ser Thr
245

Claims (39)

1.一种方法，该方法包括检测患有癌症的受试者中程序性死亡配体1(PD-L1)的表达，其中已向该受试者施用有效量的zeste增强子同源物2(EZH2)抑制剂。
2.如权利要求1所述的方法，该方法进一步包括在已向该受试者施用该EZH2抑制剂后检测该受试者中PD-L1的表达水平，并且将该表达水平与参考水平进行比较。
3.如权利要求2所述的方法，其中该参考水平是在施用该EZH2抑制剂之前在该受试者中观察到的PD-L1表达水平。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，该方法进一步包括如果在该受试者中检测到PD-L1的存在，则选择该受试者作为用程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抑制剂和/或PD-L1抑制剂治疗的候选者。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，该方法进一步包括如果(a)在该受试者中检测到PD-L1表达，或(b)如果在施用该EZH2抑制剂后在该受试者中检测到的PD-L1表达水平高于该参考水平，则向该受试者施用PD-L1抑制剂和/或PD-1抑制剂。
6.如前述权利要求中任一项所述的方法，该方法进一步包括向该受试者施用有效量的EZH2抑制剂。
7.如权利要求6所述的方法，其中在该受试者中检测到PD-L1表达后施用该EZH2抑制剂。
8.一种方法，该方法包括向患有表达PD-L1的癌症的受试者施用有效量的EZH2抑制剂和有效量的PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂。
9.如权利要求8所述的方法，其中在施用有效量的EZH2抑制剂后，已在该受试者的癌症中检测到PD-L1的表达。
10.如权利要求8或9所述的方法，其中该受试者已接受了EZH2抑制剂，并且其中在该癌症中PD-L1的表达在施用该EZH2抑制剂后比在施用该EZH2抑制剂之前更高。
11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该癌症是上皮样肉瘤或肾髓样癌。
12.如权利要求4至11中任一项所述的方法，其中该PD-1抑制剂和/或该PD-L1抑制剂选自纳武单抗、帕博利珠单抗、阿特珠单抗、度伐鲁单抗、阿维鲁单抗、BMS-936559、AMP-224、MEDI-0680、TSR-042、BGB-108、STI-1014、KY-1003、ALN-PDL、BGB-A317、KD-033、REGN-2810、PDR-001、SHR-1210、MGD-013、PF-06801591、CX-072及其组合。
13.如权利要求12所述的方法，其中该PD-1抑制剂和/或该PD-L1抑制剂包括纳武单抗。
14.如权利要求12所述的方法，其中该PD-1抑制剂和/或该PD-L1抑制剂包括帕博利珠单抗。
15.如权利要求12所述的方法，其中该PD-1抑制剂和/或该PD-L1抑制剂包括阿特珠单抗。
16.如前述权利要求中任一项所述的方法，该方法进一步包括检测该受试者的癌症中的T细胞标志物。
17.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该受试者患有呈T细胞标志物阳性的癌症。
18.如权利要求17所述的方法，其中在施用该EZH2抑制剂后，该癌症呈T细胞标志物阳性。
19.如权利要求16-18中任一项所述的方法，其中该T细胞标志物包括CD4。
20.如权利要求16-18中任一项所述的方法，其中该T细胞标志物包括CD8。
21.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EZH2抑制剂包括式(Ig)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002374979870000021
其中R2、R4和R12各自独立地是C1-6烷基；
R6是C6-C10芳基或5或6元杂芳基，这些基团各自任选地被一个或多个-Q2-T2取代，其中Q2是键或任选地被卤素、氰基、羟基或C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基接头，并且T2是H、卤素、氰基、-ORa、-NRaRb、-(NRaRbRc)+A-、
-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)ORa、-S(O)2Ra、
-S(O)2NRaRb或RS2，其中Ra、Rb和Rc各自独立地是H或RS3，A-是药学上可接受的阴离子，RS2和RS3各自独立地是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至12元杂环烷基或5或6元杂芳基，或Ra和Rb与它们所附接的N原子一起形成具有0或1个另外的杂原子的4至12元杂环烷基环，并且RS2、RS3以及由Ra和Rb形成的4至12元杂环烷基环各自任选地被一个或多个-Q3-T3取代，其中Q3是键或各自任选地被卤素、氰基、羟基或C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基接头，并且T3选自由以下组成的组：卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至12元杂环烷基、5或6元杂芳基、ORd、COORd、-S(O)2Rd、-NRdRe和-C(O)NRdRe，Rd和Re各自独立地是H或C1-C6烷基，或者-Q3-T3是氧代；或任何两个相邻的-Q2-T2与它们所附接的原子一起形成5或6元环，该环任选地含有1-4个选自N、O和S的杂原子并且任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、COOH、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至12元杂环烷基和5或6元杂芳基；
R7是-Q4-T4，其中Q4是键、C1-C4烷基接头或C2-C4烯基接头，每个接头任选地被卤素、氰基、羟基或C1-C6烷氧基取代，并且T4是H、卤素、氰基、NRfRg、-ORf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRg、-C(O)NRfORg、-NRfC(O)Rg、-S(O)2Rf、或RS4，其中Rf和Rg各自独立地是H或RS5，RS4和RS5各自独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至12元杂环烷基或5或6元杂芳基，并且RS4和RS5各自任选地被一个或多个-Q5-T5取代，其中Q5是键、C(O)、C(O)NRk、NRkC(O)、S(O)2或C1-C3烷基接头，Rk是H或C1-C6烷基，并且T5是H、卤素、C1-C6烷基、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至12元杂环烷基、5或6元杂芳基或S(O)qRq，其中q是0、1或2并且Rq是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至12元杂环烷基或5或6元杂芳基，并且T5任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至12元杂环烷基和5或6元杂芳基，但T5是H、卤素、羟基或氰基时除外；或者-Q5-T5是氧代；并且
R8是H、卤素、羟基、COOH、氰基、RS6、ORS6或COORS6，其中RS6是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、4至12元杂环烷基、氨基、单-C1-C6烷基氨基或二-C1-C6烷基氨基，并且RS6任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、COOH、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基和二-C1-C6烷基氨基；或R7和R8与它们所附接的N原子一起形成具有0至2个另外的杂原子的4至11元杂环烷基环，并且由R7和R8形成的4至11元杂环烷基环任选地被一个或多个-Q6-T6取代，其中Q6是键、C(O)、C(O)NRm、NRmC(O)、S(O)2或C1-C3烷基接头，Rm是H或C1-C6烷基，并且T6是H、卤素、C1-C6烷基、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至12元杂环烷基、5或6元杂芳基或S(O)pRp，其中p是0、1或2并且Rp是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至12元杂环烷基或5或6元杂芳基，并且T6任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至12元杂环烷基和5或6元杂芳基，但T6是H、卤素、羟基或氰基时除外；或者-Q6-T6是氧代。
22.如权利要求21所述的方法，其中R6是C6-C10芳基或5或6元杂芳基，这些基团各自任选地独立地被一个或多个-Q2-T2取代，其中Q2是键或C1-C3烷基接头，并且T2是H、卤素、氰基、-ORa、-NRaRb、-(NRaRbRc)+A-、-C(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-S(O)2Ra或RS2，其中Ra和Rb各自独立地是H或RS3，RS2和RS3各自独立地是C1-C6烷基，或Ra和Rb与它们所附接的N原子一起形成具有0或1个另外的杂原子的4至7元杂环烷基环，并且RS2、RS3以及由Ra和Rb形成的4至7元杂环烷基环各自任选地独立地被一个或多个-Q3-T3取代，其中Q3是键或C1-C3烷基接头并且T3选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、4至7元杂环烷基、ORd、-S(O)2Rd和-NRdRe，Rd和Re各自独立地是H或C1-C6烷基，或者-Q3-T3是氧代；或任何两个相邻的-Q2-T2与它们所附接的原子一起形成任选地含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5或6元环。
23.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中该EZH2抑制剂包括式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002374979870000041
其中Q2是键或甲基接头，T2是H、卤素、-ORa、-NRaRb、-(NRaRbRc)+A-或-S(O)2NRaRb，R7是哌啶基、四氢吡喃、环戊基、或环己基，这些基团各自任选地被一个-Q5-T5取代，并且R8是乙基。
24.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中该EZH2抑制剂包括式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002374979870000042
其中
Ra和Rb各自独立地是H或RS3，RS3是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至12元杂环烷基或5或6元杂芳基，或Ra和Rb与它们所附接的N原子一起形成具有0或1个另外的杂原子的4至12元杂环烷基环，并且RS3以及由Ra和Rb形成的4至12元杂环烷基环各自任选地被一个或多个-Q3-T3取代，其中Q3是键或各自任选地被卤素、氰基、羟基或C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基接头，并且T3选自由以下组成的组：卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至12元杂环烷基、5或6元杂芳基、ORd、COORd、-S(O)2Rd、-NRdRe和-C(O)NRdRe，Rd和Re各自独立地是H或C1-C6烷基，或者-Q3-T3是氧代；
R7是-Q4-T4，其中Q4是键、C1-C4烷基接头或C2-C4烯基接头，每个接头任选地被卤素、氰基、羟基或C1-C6烷氧基取代，并且T4是H、卤素、氰基、NRfRg、-ORf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRg、-C(O)NRfORg、-NRfC(O)Rg、-S(O)2Rf或RS4，其中Rf和Rg各自独立地是H或RS5，RS4和RS5各自独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至7元杂环烷基或5或6元杂芳基，并且RS4和RS5各自任选地被一个或多个-Q5-T5取代，其中Q5是键、C(O)、C(O)NRk、NRkC(O)、S(O)2或C1-C3烷基接头，Rk是H或C1-C6烷基，并且T5是H、卤素、C1-C6烷基、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至7元杂环烷基、5或6元杂芳基或S(O)qRq，其中q是0、1或2并且Rq是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至7元杂环烷基或5或6元杂芳基，并且T5任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至7元杂环烷基和5或6元杂芳基，但T5是H、卤素、羟基或氰基时除外；或者-Q5-T5是氧代；前提条件是R7不是H；并且
R8是H、卤素、羟基、COOH、氰基、RS6、ORS6或COORS6，其中RS6是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氨基、单-C1-C6烷基氨基或二-C1-C6烷基氨基，并且RS6任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、羟基、COOH、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基和二-C1-C6烷基氨基；或R7和R8与它们所附接的N原子一起形成具有0至2个另外的杂原子并且任选地被一个或多个-Q6-T6取代的4至11元杂环烷基环，其中Q6是键、C(O)、C(O)NRm、NRmC(O)、S(O)2或C1-C3烷基接头，Rm是H或C1-C6烷基，并且T6是H、卤素、C1-C6烷基、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至7元杂环烷基、5或6元杂芳基或S(O)pRp，其中p是0、1或2并且Rp是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至7元杂环烷基或5或6元杂芳基，并且T6任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4至7元杂环烷基和5或6元杂芳基，但T6是H、卤素、羟基或氰基时除外；或者-Q6-T6是氧代。
25.如权利要求24所述的方法，其中Ra和Rb与它们所附接的N原子一起形成具有0或1个除N原子以外的另外的杂原子的4至7元杂环烷基环并且该环任选地被一个或多个-Q3-T3取代，其中该杂环烷基是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、三唑烷基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基或吗啉基。
26.如权利要求25所述的方法，其中R7是C3-C8环烷基或4至7元杂环烷基，这些基团各自任选地被一个或多个-Q5-T5取代。
27.如权利要求26所述的方法，其中R7是哌啶基、四氢吡喃、四氢-2H-噻喃基、环戊基、环己基、吡咯烷基或环庚基，这些基团各自任选地被一个或多个-Q5-T5取代。
28.如权利要求27所述的方法，其中R8是H或任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代的C1-C6烷基：卤素、羟基、COOH、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、氨基、单-C1-C6烷基氨基和二-C1-C6烷基氨基。
29.如权利要求21所述的方法，其中该EZH2抑制剂包括选自以下的化合物
Figure FDA0002374979870000061
Figure FDA0002374979870000071
Figure FDA0002374979870000081
Figure FDA0002374979870000091
及其药学上可接受的盐。
30.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中该EZH2抑制剂包括选自以下的化合物
Figure FDA0002374979870000101
及其药学上可接受的盐。
31.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中该EZH2抑制剂包括
Figure FDA0002374979870000102
(他泽美司他，EPZ-6438)或其药学上可接受的盐。
32.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该受试者是成人。
33.如权利要求1-31中任一项所述的方法，其中该受试者是儿童。
34.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该受试者是人类。
35.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该EZH2抑制剂的有效量、和/或该PD-1抑制剂和/或该PD-L1抑制剂的有效量在1μg/kg至1000mg/kg之间，包括端值在内。
36.如权利要求35所述的方法，其中该EZH2抑制剂的有效量、和/或该PD-1抑制剂和/或该PD-L1抑制剂的有效量在1μg/kg至1mg/kg、1μg/kg至10mg/kg、1μg/kg至25mg/kg、1μg/kg至50mg/kg、1μg/kg至100mg/kg、1μg/kg至250mg/kg、100μg/kg至50mg/kg、100μg/kg至500mg/kg、100μg/kg至1mg/kg、100μg/kg至10mg/kg、100μg/kg至25mg/kg、100μg/kg至50mg/kg、100μg/kg至100mg/kg、100μg/kg至250mg/kg、1000μg/kg至5mg/kg、1000μg/kg至10mg/kg、1000μg/kg至15mg/kg、1000μg/kg至20mg/kg、1000μg/kg至25mg/kg、1000μg/kg至50mg/kg、1000μg/kg至100mg/kg、1000μg/kg至250mg/kg、1000μg/kg至500mg/kg、1000μg/kg至1000mg/kg、2500μg/kg至5mg/kg、2500μg/kg至10mg/kg、2500μg/kg至15mg/kg、2500μg/kg至20mg/kg、2500μg/kg至25mg/kg、2500μg/kg至50mg/kg、2500μg/kg至100mg/kg、2500μg/kg至250mg/kg、2500μg/kg至500mg/kg、2500μg/kg至1000mg/kg、3000μg/kg至5mg/kg、5000μg/kg至10mg/kg、5000μg/kg至15mg/kg、5000μg/kg至20mg/kg、10000μg/kg至25mg/kg、10000μg/kg至50mg/kg、10000μg/kg至100mg/kg、10000μg/kg至250mg/kg、100000μg/kg至500mg/kg、5μg/kg至500mg/kg、10μg/kg至500mg/kg、50μg/kg至500mg/kg、100μg/kg至500mg/kg、250μg/kg至500mg/kg、500μg/kg至500mg/kg、1000μg/kg至500mg/kg、5μg/kg至100mg/kg、10μg/kg至100mg/kg、50μg/kg至100mg/kg、100μg/kg至100mg/kg、250μg/kg至100mg/kg、500μg/kg至100mg/kg、1000μg/kg至100mg/kg、5μg/kg至10mg/kg、10μg/kg至10mg/kg、50μg/kg至10mg/kg、100μg/kg至10mg/kg、250μg/kg至10mg/kg、500μg/kg至10mg/kg、750μg/kg至10mg/kg、1000μg/kg至10mg/kg、5μg/kg至1mg/kg、10μg/kg至1mg/kg、50μg/kg至1mg/kg、100μg/kg至1mg/kg、250μg/kg至1mg/kg、500μg/kg至1mg/kg、750μg/kg至1mg/kg和750μg/kg至1.5mg/kg之间，包括端值在内。
37.如权利要求35或36所述的方法，其中该EZH2抑制剂的有效量、和/或该PD-1抑制剂和/或该PD-L1抑制剂的有效量为约1μg/kg、约2μg/kg、约2.5μg/kg、约5μg/kg、约10μg/kg、约20μg/kg、约25μg/kg、约50μg/kg、约100μg/kg、约200μg/kg、约250μg/kg、约500μg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg、约2.5mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约50mg/kg、约100mg/kg、约200mg/kg、约250mg/kg、约500mg/kg或约1000mg/kg，包括端值在内。
38.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中将该有效量的EZH2抑制剂、和/或该有效量的PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂以1μL至500mL之间且包括端值在内的制剂体积施用于受试者。
39.如权利要求38所述的方法，其中将该有效量的EZH2抑制剂、和/或该有效量的PD-1抑制剂和/或PD-L1抑制剂以1mL至500mL、1mL至200mL、1mL至20mL、1mL至10mL、1mL至5mL、0.5mL至5mL、0.5mL至2mL、0.1mL至1mL或0.1mL至0.5mL之间且包括端值在内的制剂体积施用于受试者。
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