KR20180054793A - 악성 간상소체 종양 또는 고칼슘혈증형 난소의 소세포 암을 치료하는 방법 - Google Patents

악성 간상소체 종양 또는 고칼슘혈증형 난소의 소세포 암을 치료하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 개시 내용은 치료학적 유효량의 제스트 동족체 2(EZH2) 억제제의 인핸서를 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 그를 필요로 하는 피험체에서 악성 간상소체 종양을 치료하는 방법을 제공한다. 본 방법의 특정 구현예에서, 악성 간상소체 종양은 고칼슘혈증형 난소의 소세포 암(SCCOHT)이고 EZH2 억제제는 타제메토스태트(타제메토스태트로도 알려짐)이다.

Description

악성 간상소체 종양 또는 고칼슘혈증형 난소의 소세포 암을 치료하는 방법
관련 출원들
본 출원은 미국 가출원 제62/233,146호(2015년 9월 25 일); 및 제62/252,188호(2015년 11월 6 일)에 대한 우선권과 그 이익을 주장하며, 이들 출원 각각의 내용은 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다.
기술 분야
본 개시 내용은 소분자(small molecule) 치료법, 암, 및 희귀 암 형태의 치료 방법 분야에 관한 것이다.
EZH2-의존성 발암을 초래하는 SWI/SNF 크로마틴 리모델링 복합체의 서브유닛의 유전학적 변경 또는 기능 상실에 의해 유발된 특정 암들에 대한 효과적인 치료에 대하여, 오랫동안 요구되어왔으나 아직 충족되지 않은 필요가 존재한다.
본 개시 내용은 INI1-음성 및 SMARCA4-음성 종양, 예컨대 악성 간상소체 종양(MRT) 및 상피모양 육종에 대한 효과적인 치료를 제공한다. INI1 및 SMARCA4는 SWItch/비발효성 수크로스(Sucrose NonFermentable)(SWI/SNF) 크로마틴 리모델링 복합체의 중요한 단백질로, 이는 EZH2의 활성에 맞선다. 어느 하나의 유전적 변경 또는 기능 상실은 특정 암 배경에서는 EZH2-의존성 발암을 초래할 수 있으며, 이에 따라 이들 종양이 EZH2 억제에 민감하도록 만든다. 특정 구현예에서, MRT는 INI1-음성, INI1-결핍, SMARCA4-음성, SMARCA4 결핍, SMARCA2 음성, SMARCA2 결핍일 수 있거나, SWI/SNF 복합체의 하나 이상의 다른 성분에서 돌연변이를 포함한다.
본 개시 내용의 특정 구현예에서, MRT는 고칼슘혈증형 난소의 소세포 암(SCCOHT)으로도 지칭되는, 난소의 악성 간상소체 종양(MRTO)이다. 본 개시 내용은 EZH2 억제제, 예를 들어, 타제메토스태트(tazemetostat)(EPZ-6438)의 치료학적 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 그를 필요로 하는 피험체에서 SCCOHT를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, EZH2 억제제, 예를 들어, 타제메토스태트는 경구 정제로서 조제된다. 일부 구현예에서, EZH2 억제제, 예를 들어, 타제메토스태트의 치료학적 유효량은 약 800 mg/kg이다. 일부 구현예에서, EZH2 억제제, 예를 들어, 타제메토스태트는 1 일 2 회 투여된다.
본 개시 내용의 특정 구현예에서, MRT는 상피모양 육종이다. 본 개시 내용은 EZH2 억제제, 예를 들어, 타제메토스태트(EPZ-6438)의 치료학적 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 그를 필요로 하는 피험체에서 상피모양 육종을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, EZH2 억제제, 예를 들어, 타제메토스태트는 경구 정제로서 조제된다. 일부 구현예에서, EZH2 억제제, 예를 들어, 타제메토스태트의 치료학적 유효량은 약 800 mg/kg이다. 일부 구현예에서, EZH2 억제제, 예를 들어, 타제메토스태트는 1 일 2 회 투여된다.
본 개시 내용의 방법에 따라, EZH2 억제제는 히스톤 3의 리신 27(H3K27)의 삼메틸화(trimethylation)를 억제한다. 특정 구현예에서, 본 개시 내용의 EZH2 억제제는:
Figure pct00001
(타제메토스태트, EPZ-6438), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나 이루어질 수 있다.
본 개시 내용의 EZH2 억제제는 경구적으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, EZH2 억제제는 경구 정제로서 조제될 수 있다.
암을 치료하기 위한, 그를 필요로 하는 피험체에서 본 개시 내용의 방법은 EZH2 억제제의 치료학적 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, EZH2 억제제의 치료학적 유효량은 말단 값을 포함하여, 10 mg/kg/일 내지 1600 mg/kg/일의 도스이다. 따라서, 이들 방법의 특정 구현예에서, EZH2 억제제는 말단 값을 포함하여, 10 mg/kg/일 내지 1600 mg/kg/일의 도스로 투여된다. 특정 구현예에서, EZH2 억제제의 치료학적 유효량은 약 100, 200, 400, 800, 또는 1600 mg의 도스이다. 따라서, 이들 방법의 특정 구현예에서, EZH2 억제제는 약 100, 200, 400, 800, 또는 1600 mg의 도스로 투여된다. 특정 구현예에서, EZH2 억제제의 치료학적 유효량은 약 800 mg의 도스이다. 따라서, 이들 방법의 특정 구현예에서, EZH2 억제제는 약 800 mg의 도스로 투여된다. 특정 구현예에서, EZH2 억제제의 치료학적 유효량은 1 일 2 회 피험체에게 투여될 수 있다(BID).
악성 간상소체 종양(MRT)을 치료하는 것을 포함하는 암 치료 방법에 대한 본 개시 내용의 방법. 바람직한 구현예에서, 본 개시 내용의 방법은 난소의 악성 간상소체 종양(MRTO)을 갖는 피험체를 치료하는데 사용된다. MRTO는 고칼슘혈증형 난소의 소세포 암(SCCOHT)으로서도 지칭될 수 있다. 특정 구현예에서, MRTO 또는 SCCOHT 및/또는 피험체는 SMARCA4-음성, SMARCA4 결핍, SMARCA2 음성, SMARCA2 결핍에 의해 특징지어지거나, SWI/SNF 복합체의 하나 이상의 다른 성분에서 돌연변이 또는 결핍을 갖는 것에 의해 특징지어진다. 특정 구현예에서, MRTO 또는 SCCOHT 및/또는 피험체는 SMARCA4-음성에 의해 특징지어진다. 특정 구현예에서, MRTO 또는 SCCOHT 및/또는 피험체는 SMARCA4-음성 또는 SMARCA4-결핍; 및 SMARCA2-음성 또는 SMARCA2-결핍에 의해 특징지어진다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 SMARCA4-음성 및/또는 SMARCA4-결핍 세포들은, SMARCA4 전사물(또는 이의 cDNA 카피), 또는 SMARCA4 단백질에 상응하는, SMARCA4 유전자에서 돌연변이를 함유할 수 있으며, 이는 SMARCA4 유전자의 전사, SMARCA4 전사물의 번역을 방지하고/하거나, SMARCA4 단백질의 활성을 감소/억제시킨다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 SMARCA4-음성 세포는 SMARCA4 전사물(또는 이의 cDNA 카피), 또는 SMARCA4 단백질에 상응하는, SMARCA4 유전자에서의 돌연변이를 함유할 수 있으며, 이는 SMARCA4 유전자의 전사, SMARCA4 전사물의 번역을 방지하고/거나, SMARCA4 단백질의 활성을 감소/억제한다.
악성 간상소체 종양(MRT)을 치료하는 것을 포함하는 암을 치료하기 위한 본 개시 내용의 방법. 일부 바람직한 구현예에서, 본 개시 내용의 방법은 상피모양 육종을 갖는 피험체를 치료하는데 사용된다. 특정 구현예에서, 상피모양 육종은 SMARCA4-음성, SMARCA4 결핍, SMARCA2 음성, SMARCA2 결핍에 의해 특징지어지거나, SWI/SNF 복합체의 하나 이상의 다른 성분에서 돌연변이 또는 결핍을 갖는 것에 의해 특징지어진다. 특정 구현예에서, 상피모양 육종 및/또는 피험체는 SMARCA4-음성에 의해 특징지어진다. 특정 구현예에서, 상피모양 육종 및/또는 피험체는 SMARCA4-음성 또는 SMARCA4-결핍; 및 SMARCA2-음성 또는 SMARCA2-결핍에 의해 특징지어진다.
본 개시 내용의 방법은 SMARCA4-음성인 피험체 또는 SMARCA4-음성일 수 있는 하나 이상의 세포를 갖는 피험체를 치료하는데 사용될 수 있다. SMARCA4 발현 및/또는 SMARCA4 기능은, 당업자에게 공지된 것을 포함한, 형광 및 비형광 면역 조직화학(IHC) 방법에 의해 평가될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 방법은 (a) 피험체로부터의 생물학적 샘플을 수득하는 단계; (b) 생물학적 샘플 또는 이의 일부를 SMARCA4에 특이적으로 결합하는 항체와 접촉시키는 단계; 및 (c) SMARCA4에 결합된 항체의 양을 검출하는 단계를 포함한다. 대안적으로, 또는 추가적으로, SMARCA4 발현 및/또는 SMARCA4 기능은 (a) 피험체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; (b) 생물학적 샘플 또는 그의 일부로부터 SMARCA4 단백질을 암호화하는 하나 이상의 DNA 서열을 서열분석하는 단계; 및 (c) SMARCA4 단백질을 암호화하는 하나 이상의 DNA 서열이 SMARCA4 단백질의 발현 및/또는 기능에 영향을 미치는 돌연변이를 함유하는지의 여부를 결정하는 단계를 포함하는 방법에 의해 평가될 수 있다. SMARCA4 발현 또는 SMARCA4의 기능은 SMARCA4에 결합되는 항체의 양을 검출하는 단계 및 선택적으로, 피험체로부터의 동일한 생물학적 샘플을 이용하여, SMARCA4 단백질을 암호화하는 적어도 하나의 DNA 서열을 서열분석하는 단계에 의해 평가될 수 있다.
본 개시 내용의 피험체는 여성일 수 있다. 본 개시 내용의 피험체는 연령이 40 년, 30 년 또는 20 년 미만일 수 있다. 특정 구현예에서, 본 개시 내용의 피험체는 말단 값을 포함하여, 연령이 20 년 내지 30 년일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료"는, 이로 한정되지는 않지만, MRTO/SCCOHT 세포를 포함하는 암세포의 증식을 방지 및/또는 억제하는 것을 포함할 수 있다.
도 1은 H3K27me3의, 유전자 전사를 억누르는 후생적 변경인, EZH2-매개 메틸화의 도식이다.
도 2는 다능성을 조절하는 PRC2 및 SWI-SNF-의존성 크로마틴 리모델링의 길항작용의 도식이다.
도 3은 전구세포가 분화됨에 따른 EZH2의 정상의 하향조절의 도식이다.
도 4a는 종양 세포에서 EZH2에 대한 INI1(SMARCB2)-매개 종양형성 의존성의 도식이다.
도 4b는 EZH2 녹아웃(knockout)이 INI1 상실에 의해 유도된 발암을 역전시킴을 보여주는 그래프이다. 예시적인 INI1-결핍 종양은 악성 간상소체 종양 및 상피 육종을 포함하지만 이로 한정되지는 않는다.
도 5a는 MRTO/SCCOHT에서 INI1의 발현을 보여주는 면역조직화학 절차의 사진이다.
도 5b는 MRTO/SCCOHT에서 SMARCA4의 발현의 상실을 묘사하는 면역조직화학 절차의 사진이다.
도 6a는 1600 mg의 투약량으로 1 일 2 회 EPIZ-6438(타제메토스태트)로 8 주 동안 치료한 후, 기선(왼쪽)에서 SMARCA4-음성 MRTO/SCCOHT를 갖는 27 세 여성의 일련의 x-선 필름이다.
도 6b는 도 6a에서 치료된 피험체에 대한 치료 과정의 도식이다.
도 7a는 유아에서 악성 간상소체 종양(MRT)의 x-선 필름이다. MRT는 소아성이지만, 성인의 경우가 보고되어 왔다. MRT는 종종 신장, CNS 및 연조직에서 발생한다. 중요하게는, MRT는 종종 25% 미만의 생존율의 참담한 예후를 일으키는 화학요법-내성이다.
도 7b는 INI1-음성 간상소체 종양의 진단 후, 시간(월)의 함수로서 살아있는 피험체의 비율을 나타내는 그래프이다.
도 7c는 INI1-음성 간상소체 종양의 진단 후, 시간(월)의 함수로서 살아있는 피험체의 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 8a는 타제메토스태트의 화학 구조 도표이다.
도 8b는 EZH2에 대한 타제메토스태트의 상대적 선택성을 나타내는 도식의 쌍이다.
도 8c는 INI1-음성 MRT(G401)의 이종이식 모델에서 타제메토스태트 치료의 항종양 활성을 증명하는 그래프이다.
도 9는 타제메토스태트의 투여 전후, 종양 조직에서 EZH2 표적 억제를 나타내는 IHC의 일련의 사진이다.
도 10은 고형 종양을 갖는 환자에서 최선의 반응을 나타내는 그래프이다.
도 11은 800 mg BID의 도스에서 타제메토스태트를 이용하여 치료받는 55 세 연령의 남성에서 INI1-음성 악성 간상소체 종양의 완전한 완화(CR)를 나타내는 일련의 사진이다.
도 12는 800 mg BID의 도스에서 타제메토스태트를 이용하여 치료받는 44 세 연령의 남성에서 INI1-음성 상피모양 육종의 부분적 완화(PR)를 나타내는 일련의 사진이다.
도 13a는 화합물 D의 화학 구조 도식이다.
도 13b는 SMARCA4 및 ARID1A 난소 세포주에서 화합물 D에 대한 장기간 2D 증식 분석의 결과를 나타내는 그래프의 쌍이다. 14 일의 IC50 값을 보여준다. SMARCA4-음성 세포주는 EZH2 억제제 화합물 D와 함께 항-증식성 효과를 보여주고, ARID1A 돌연변이된 난소 세포주는 그렇지 않다.
도 13c는 난소의 고칼슘혈증형(SCCOHT) 세포주 Bin-67의 SMARCA4- 및 SMARCA2-음성 소세포 암종에서 화합물 D의 14 일 증식 연구의 결과를 보여주는 그래프이다. 성장 곡선은 0.01~10 μM 범위의 8 개의 상이한 치료 조건에 대해 보여준다. 14 일의 IC50 값은 10 nM이다.
도 13d는 14 일에서 화합물 D-치료된 Bin-67 세포에서 H3K27me3 수준의 감소를 증명하는 웨스턴 블롯이다. H3K27me3 수준은 화합물 D의 모든 농도에서 14 일에 완전히 감소되었다.
도 13e는 화합물 D로 치료된 ARID1A-돌연변이된 난소 세포주의 3D 성장 효과를 나타내는 일련의 그래프이다. 14 일 후 화합물 D에서 어떤 효과도 관찰되지 않았다. 3D 분석은 Scivax Nanoculture 기술을 이용하여 수행되었으며, 그에 의해 미세패턴 형성된 스캐폴드가 ECM을 모방한다.
도 14는 난소 세포주 패널에서 SMARCA2 및 SMARCA4 상실의 특징화의 웨스턴 블롯 분석이다. SMARCA2, SMARCB1, 및 SMARCA4의 단백질 수준이 30 개의 난소 세포주에서 평가되었다. 두 개의 오진된 SCCOHT 세포주(TOV112D, COV434)는 SMARCA2 및 SMARCA4 발현의 이중 상실에 기초하여 확인되었다. 돌연변이는 CCLE 및 COSMIC 데이터베이스로부터 취하였다.
도 15는 SCCOHT에서 코어 SWI/SNF 단백질의 면역조직화학적 분석으로, SCCOHT에서 SMARCA4/BRG1 및 SMARCA2/BRM의 이중 상실을 보여준다. 내피 및 림프구는 두 단백질에 대한 내부 양성 대조군이다. 화살표는 SMARCA2를 발현하는 희귀 종양 세포를 표시한다. SMARCB1/INI1 단백질 발현은 종양 세포 면역반응성에 대한 양성 대조구로서의 역할을 한다(예를 들어, 문헌 [Karnezis et al. J Pathol 2016; 238: 389-400] 참조).
도 16은 4 개의 난소 세포주를 포함하여, 거의 100 개의 세포주로부터 CRISPR 풀화된(pooled) 스크린 데이터를 보여주는 그래프이다. 세로 좌표는 EZH2에 대한 녹아웃의 민감도를 특징으로 하는 RSA(중복 siRNA 활성) 스코어를 나타낸다. COV434는 SMARCA2 및 SMARCA4의 이중 상실에 기초하여 SCCOHT 기원인 것으로 확인되었으며, EZH2 녹아웃에 대해 민감한 유일한 난소 세포주였다.
도 17a는 타제메토스태트로 치료된 난소 세포주의 장기간 증식 분석으로부터의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 17b는 타제메토스태트로 치료된 SMARCA2-결핍 및 SMARCA4-결핍 세포주의 세포 성장의 도스-의존성 억제를 나타내는 그래프이다.
도 18a는 타제메토스태트를 이용한 18 일의 치료 후, 생체 내 SCCOHT 이종이식 모델(Bin-76)에서 종양 성장 억제 및 최종 종양 부피를 나타내는 그래프이다.
도 18b는 타제메토스태트를 이용한 18 일의 치료 후, Bin-67 이종이식 종양에서 H3K27me3의 감소를 나타내는 그래프이다.
도 19a는 타제메토스태트의 28 일의 치료 후, 생체 내 SCCOHT 이종이식 모델(COV434)에서 종양 성장 억제 및 최종 종양 부피를 나타내는 그래프이다.
도 19b는 타제메토스태트의 28 일의 치료 후, COV434 이종이식 종양에서 H3K27me3의 감소를 나타내는 그래프이다.
도 20a는 타제메토스태트의 14 일의 치료 후, 생체 내 SCCOHT 이종이식 모델(TOV112D)에서 종양 성장 억제 및 최종 종양 부피를 나타내는 그래프이다.
도 20b는 타제메토스태트의 14 일의 치료 후, TOV112D 이종이식 종양에서 H3K27me3의 감소를 나타내는 그래프이다.
INI1-음성 및 SMARCA4-음성 종양, 예컨대 악성 간상소체 종양(MRT) 및 상피모양 육종은 심각하고 쇠약화하는 암이다. 주요 세계 시장에서 대략 1,400 명의 환자에서 매년 이들 종양이 발생하며, 이들 종양은 확립된 표준 케어가 없다. INI1 및 SMARCA4는 SWI/SNF 복합체의 중요한 단백질로, 이는 EZH2의 활성에 대립한다. 유전학적 변경 또는 기능 상실 중 어느 하나는 특정 암 배경에서 EZH2-의존성 발암을 초래할 수 있으며, 이에 따라 이들 종양이 EZH2 억제에 대해 민감하도록 만든다.
예시적인 암은 난소의 악성 간상소체 종양((MRTO), 고칼슘혈증형 난소의 소세포 암(SCCOHT)으로도 지칭됨)을 포함한다.
MRTO(SCCOHT)를 치료하는, 그를 필요로 하는 피험체에서 바람직한 방법은 타제메토스태트(EPZ-6438)의 치료학적 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 타제메토스태트는 경구 정제로서 조제되며, 여기서 치료학적 유효량은 약 800 mg/kg이고, 여기서 타제메토스태트는 1 일 2 회 투여된다.
본 개시 내용의 EZH2 억제제는 SWI/SNF 크로마틴 리모델링 복합체의 성분의 감소된 존재비(abundance) 및/또는 기능, 예를 들어 SMARCA4의 감소된 존재비 및/또는 기능에 의해 유발된 암의 치료에 효과적이다. 종양발생 마커 또는 드라이버(driver)가 될 수 있는 SWI/SNF 복합체의 다른 성분은 ARID1A, ARID2, ARID1B, SMARCB1, SMARCC1, SMARCA2, 또는 SMARCD1이다. 높은 수준의 시각에서, SWI/SNF 크로마틴 리모델링 복합체는 크로마틴을 개방하여 유전자 전사에 대한 접근을 제공하기 위한 에너지 공급원으로서 ATP를 이용한다. 다중-단백질 PRC2(폴리콤(polycomb) 억제성 복합체 2)의 활성은 크로마틴의 개방을 억제하고, 따라서 유전자 전사를 억제한다. SWI/SNF 크로마틴 리모델링 복합체 및 다중-단백질 PRC2 또한 서로 직접 상호작용한다. 그러나, SWI/SNF 크로마틴 리모델링 복합체의 기능이 붕괴될 때, 다중-단백질 PRC2의 활성은 지배력이 있어서, 폐쇄된 입체 배치에서 크로마틴을 유지한다. EZH2는 PCR2의 촉매적 서브미트(submit)이다. EZH2에서 기능 획득 돌연변이는 붕괴된 SWI/SNF 크로마틴 리모델링 복합체를 갖는 세포 내에서 PRC2 지배력을 추가로 악화시킨다. SWI/SNF 크로마틴 리모델링 복합체의 기능이 붕괴되는 경우, 세포는 EZH2-유도된 발암에 민감하게 될 수 있다. PRC2는 히스톤 단백질 H3(H3K27) 내 위치 27에서, PRC2의 유일한 중요한 기질인 리신(K)을 메틸화할 수 있는 유일한 인간 단백질 메틸전이효소이다. PRC2는 H3K37의 단일메틸화, 이메틸화, 및 삼메틸화를 촉매한다(각각, H3K27me1, H3K27me2, 및 H3K27me3). H3K27me3은 억제된 유전자 전사의 후생적 표시이다. H3K27의 초-삼메틸화는 인간의 암의 넓은 범위에서 발암성이며, MRT 및 MRTO/SCCOHT를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
본 개시 내용의 방법에 따라, "정상" 세포는 암세포의 하나 이상의 특징들에 대한 비교의 기준으로서 사용될 수 있으며, SMARCA4의 발현 및/또는 기능을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "정상 세포"는 "세포 증식성 질환"의 일부로서 분류될 수 없는 세포이다. 정상 세포는 바람직하지 않은 상태 또는 질병의 발생을 일으킬 수 있는 조절되지 않은 또는 비정상적 성장, 또는 이들 모두가 없다. 바람직하게는, 정상 세포는 암세포로서 필적하는 양의 EZH2를 발현한다. 바람직하게는 정상 세포는 SMARCA4 유전자에 대한 야생형 서열을 함유하고, 돌연변이 없이 SMARCA4 전사물을 발현하고, 돌연변이 없이 모든 기능을 정상 활성 수준으로 유지한 SMARCA4 단백질을 발현한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, "세포를 접촉시키는"은 화합물 또는 조성물의 다른 물질이 세포와 직접 접촉하거나, 세포 내에서 바람직한 생물학적 효과를 유도하기에 충분히 가까운 상태를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, "치료하는" 또는 "치료하다"는 질병, 상태, 또는 질환과 싸우기 위한 목적을 위한 피험체의 관리 및 케어를 설명하며, 암 증상 또는 합병증을 완화하거나 암을 제거하기 위하여 본 개시 내용의 EZH2 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 대사물질, 다형체 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "완화하다"는 암의 징후 또는 증상의 심각도를 감소시키는 과정을 설명하고자 한다. 중요하게는, 징후 또는 증상은 제거되지 않고 완화될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 본 개시 내용의 약학 조성물의 투여는 징후 또는 증상의 제거를 이끌 수 있지만, 제거가 요구되지는 않는다. 유효 투약량은 징후 또는 증상의 심각도를 감소시킬 것으로 기대된다. 예를 들어, 다수의 위치에서 발생할 수 있는 암과 같은 질환의 징후 또는 증상은, 암의 심각도가 다수의 위치 중 적어도 하나에서 감소되는 경우, 완화된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "심각도"는 암이 암 발병 전, 또는 양성인 상태에서 악성 상태로 변형될 가능성을 설명하고자 한다. 대안적으로는, 또는 추가적으로, 심각도는 예를 들어 TNM 체계(국제 암 연맹(International Union Against Cancer: UICC) 및 미국 공동 암 위원회(American Joint Committee on Cancer: AJCC)에 의해 허용됨)에 따라, 또는 본 기술 분야에서 인식된 다른 방법들에 의해 암 단계를 설명하고자 하는 것이다. 암 단계는, 일차 종양, 종양 크기, 종양의 수, 및 림프절 연루(림프절 내로의 암의 확산)의 위치와 같은 인자에 기초하여, 암의 정도 또는 심각도를 지칭한다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 심각도는 본 기술 분야에서 인식된 방법에 의한 종양 등급을 설명하고자 한다(국립 암 연구소(National Cancer Institute) 참조). 종양 등급은, 이들이 현미경 하에서 어느 정도 비정상으로 보이는지 및 그 종양이 얼마나 빨리 성장하고 퍼질지의 면에서 암 세포를 분류하는데 사용되는 체계이다. 종양 등급 결정시, 세포의 구조 및 성장 패턴을 포함하는 많은 인자들이 고려된다. 종양 등급을 결정하기 위해 사용된 특이적 인자는 암의 각 유형에 따라 변화된다. 심각도 또한 분화로도 명명되는, 조직학적 등급을 설명하며, 이는 종양 세포가 동일한 조직 유형의 정상 세포를 얼마나 닮았는지를 지칭한다(국립 암 연구소 참조). 나아가, 심각도는, 종양 세포 내 핵의 크기 및 형태, 및 분열하는 종양 세포의 백분율을 지칭하는 핵 등급을 설명한다(국립 암 연구소 참조).
본 개시 내용의 또 다른 양태에서, 심각도는 종양이 성장 인자를 분비하고, 세포외 기질을 분해하고, 혈관을 발달시키고, 병치된 조직에 대한 부착을 상실시키거나 전이되었는지의 정도를 설명한다. 나아가, 심각도는 일차 종양이 전이된 위치의 수를 설명한다. 결국, 심각도는 다양한 유형 및 위치의 종양 치료의 어려움을 포함한다. 예를 들어, 수술불가능한 종양, 다수의 신체 계통에 대해 더욱 큰 접근을 갖는 암들(혈액학적 및 면역학적 종양), 및 전통적인 치료에 가장 내성인 것들이 가장 심각한 것으로 여겨진다. 이들 상황에서, 피험체의 기대 수명의 연장 및/또는 고통의 감소, 암성 세포의 비의 감소 또는 세포들을 하나의 계통으로 제한, 및 암 단계/종양 등급/조직학적 등급/핵 등급의 개선은 암의 징후 또는 증상을 완화시키는 것으로 여겨진다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "증상"은 질병, 병, 상해, 또는 신체에 맞지 않은 어떤 것의 표시로서 정의된다. 증상은 그 증상을 경험하는 개인에 의해 느껴지거나 인식되지만 타인에 의해서는 쉽게 인식되지 않을 수 있다. 타인은 의료전문인이 아닌 사람으로서 정의된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "징후" 또한 신체에 맞지 않은 어떤 것의 표시로서 정의된다. 그러나, 징후는 의사, 간호사, 또는 기타 의료전문인에 의해 발견될 수 있는 것으로서 정의된다.
암은 거의 모든 징후 또는 증상을 일으킬 수 있는 질병의 군이다. 징후 및 증상은, 암의 위치, 암의 크기, 및 인근 기관 또는 구조에 얼마나 큰 영향을 미치는지에 따라 상이할 것이다. 암이 퍼지는 경우(전이됨), 그 후 증상이 신체의 다른 부분에 나타날 수 있다.
암이 성장함에 따라, 이는 인근의 기관, 혈관 및 신경으로 나아가기 시작한다. 이러한 압력은 일부 암의 징후 및 증상을 생성한다. 암은, 그 암이 상당히 커지기까지 어떤 증상도 일으키지 않는 장소에서 형성될 수 있다. 난소암은, 그 종양이 커지거나 전이될 때까지 의학적 개입을 일으키기에 충분한 심각한 징후 또는 증상을 생성하지 않기 때문에, 조용한 살인자로 여겨진다.
암은 열, 피곤함 또는 체중 손실과 같은 증상을 또한 일으킬 수 있다. 이는, 암세포가 신체의 에너지 공급의 대부분을 소모하거나 신체 대사를 변화시키는 물질을 방출하기 때문일 수 있다. 그렇지 않으면 암은 면역계가 이들 증상을 만드는 방식으로 반응하도록 유발할 수 있다. 상기 열거된 징후 및 증상은 암에서 보여지는 더욱 일반적인 것들인 한편, 덜 일반적이고 본 명세서에서 열거되지 않은 많은 다른 것들이 존재한다. 그러나, 모든 본 기술 분야에서 인식된 암의 징후 및 증상은 본 개시 내용에 의해 고려되고, 포함된다
암 치료는 종양의 크기에서의 감소를 결과로서 초래할 수 있다. 종양 크기에서의 감소는 "종양 퇴행"으로서 지칭될 수도 있다. 바람직하게는, 본 개시 내용의 방법에 따른 치료 후, 종양 크기는 치료 전 크기에 비하여, 5% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 종양 크기는 10% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 20% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 30% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 40% 이상 감소되고; 더더욱 바람직하게는, 50% 이상 감소되고; 그리고 가장 바람직하게는, 75% 이상보다 더 크게 감소된다. 종양의 크기는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 종양의 크기는 종양의 직경으로서 측정될 수 있다.
암 치료는 종양 부피에서의 감소를 초래할 수 있다. 바람직하게는, 본 개시 내용의 방법에 따른 치료 후, 종양 부피는 치료 전 그 크기에 비해 5% 이상 감소된다; 더욱 바람직하게는, 종양 부피는 10% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 20% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 30% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 40% 이상 감소되고; 더더욱 바람직하게는, 50% 이상 감소되고; 가장 바람직하게는, 75% 이상보다 더 크게 감소된다. 종양의 부피는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다.
암 치료는 종양 수에서의 감소를 초래할 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 수는 치료 전 수에 비해 5% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 종양 수는 10% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 20% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 30% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 40% 이상 감소되고; 더더욱 바람직하게는, 50% 이상 감소되고; 가장 바람직하게는, 75% 초과하여 감소된다. 종양의 수는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 종양의 수는 육안으로 또는 특정 배율로 볼 수 있는 종양을 계수함으로써 측정될 수 있다. 바람직하게는, 특정 배율은 2x, 3x, 4x, 5x, 10x, 또는 50x이다.
암 치료는 일차 종양 위치로부터 먼 다른 조직 또는 기관에서 전이 병소의 수에서의 감소를 초래할 수 있다. 바람직하게는, 본 개시 내용의 방법에 따른 치료 후, 전이 병소의 수는 치료 전 수에 비하여 5% 이상 감소된다; 더욱 바람직하게는, 전이 병소의 수는 10% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 20% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 30% 이상 감소되고; 더욱 바람직하게는, 40% 이상 감소되고; 더더욱 바람직하게는, 50% 이상 감소되고; 및 가장 바람직하게는, 75% 초과 감소된다. 전이 병소의 수는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 전이 병소의 수는 육안으로 또는 특정 배율로 볼 수 있는 전이 병소를 계수함으로써 측정될 수 있다. 바람직하게는, 특정 배율은 2x, 3x, 4x, 5x, 10x, 또는 50x이다.
개시 내용의 EZH2 억제제, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 대사물질, 다형체 또는 용매화물의 유효량은 정상의 세포에 대해 현저히 세포독성이 아니다. 예를 들어, 본 개시 내용의 EZH2 억제제의 치료학적 유효량은, 본 개시 내용의 EZH2 억제제의 치료학적 유효량으로의 투여가 정상 세포의 10%를 초과하여 세포 사멸을 유도하지 않는 경우, 정상 세포에 대해 현저히 세포독성이 아니다. 본 개시 내용의 EZH2 억제제의 치료학적 유효량은, 본 화합물의 치료학적 유효량으로의 투여가 정상 세포의 10%를 초과하여 세포 사멸을 유도하지 않는 경우, 정상 세포의 생존 능력에 유의한 영향을 미치지 않는다.
본 개시 내용의 EZH2 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 대사물질, 다형체 또는 용매화물과 세포를 접촉시키는 것은 암세포에서 EZH2 활성을 선택적으로 억제할 수 있다. 본 개시 내용의 EZH2 억제제, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 대사물질, 다형체 또는 용매화물을 그를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것은 암세포에서 EZH2 활성을 선택적으로 억제할 수 있다.
악성 간상소체 종양
악성 간상소체 종양(MRT)은, 가장 흔하게는 신장뿐 아니라 뇌에서 시작하는 연조직에서 발생하는 희귀 소아 종양이다. 특정 악성 간상소체 종양의 특징은 SMARCB1(INI1로도 알려짐)의 기능 상실이다. INI1은 SWI/SNF 조절 복합체의 중요 성분으로, EZH2에 반대하여 작용하는 크로마틴 리모델러이다. INI1-음성 종양은 SWI/SNF 기능을 변경시켜, 비정상적이며 발암성인 EZH2 활성을 초래한다. 이 활성은 타제메토스태트와 같은 EZH2의 소분자 억제제에 의해 표적될 수 있다. INI1-음성 종양은 일반적으로 공격적이고, 현행의 치료에 의해 좋은 효과가 나지 않는다. 예를 들어, 잘 연구된 INI1-음성 종양인 MRT의 현행 치료는, 제한된 효과와 현저한 치료-관련 불건전상태와 연관되는, 수술, 화학치료법 및 방사선 치료로 이루어진다. 미국, 유럽 및 일본을 포함한 주요 시장에서 INI1-음성 종양 및 활막 육종을 갖는 환자의 년간 발생률은 대략 2,400 명이다. SMARCB1/INI1의 기능 상실은 또 다른 희귀하며 공격적인 소아 종양인, 중추 신경계의 이례적인 기형의 간상소체 종양(AT/RT)에서 또한 발생한다.
난소 MRTO(고칼슘혈증형 난소의 소세포 암(SCCOHT))의 악성 간상소체 종양
MRTO/SCCOHT는, 어린이와 젊은 여성(진단 평균 연령이 23 세임)에 영향을 미치는 극히 희귀하고 공격적인 암이다. 65% 초과의 환자는 진단 2 년 내에 그의 질병으로 죽는다. MRT와 유사하게, 이들 암은 SWI/SNF 복합체 서브유닛, SMARCA4의 유전적 상실에 의해 특징지어진다. SMARCA4-음성 난소암 세포는 EZH2 억제에 대해 선택적으로 민감하며 MRT 세포에서 관찰되는 것과 유사한 IC50 값을 갖는다. 예를 들어, SCCOHT의 현행 치료는 종양감축 수술(debulking surgery) 및 백금기반 화학치료법으로 이루어지며, 높은 재발률을 보인다. 감별진단은 광범위하며, 3 개의 난소 암종 하위유형을 포함한다: 과립막 세포(성삭 기질(sex cord stromal)) 종양, 미분화배세포종, 및 고도 장액성 종양.
표준 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 염색은 SCCOHT가 작고, 꽉찬, 단일형태의, 고도로 증식성이며 잘 분화되지 않는 세포의 시트-유사 배열을 갖는 간상소체-유사형임을 보여준 반면, IHC는 SCCOHT가 단백질 상실을 이끄는 SMARCA4 유전자의 불활성화, 및 SMARCA2 단백질의 비돌연변이성 사일런싱에 의해 특징됨을 제안한다(예를 들어, 문헌 [Karnezis et al., J. Pathol. 2016; 238: 389-400, Jelinic et al. Nat Genet 2014, Witkowski et al., Nat. Genet. 2014; 46: 424-426, Ramos et al. Nat. Genet. 2014; 46: 427-429, Kupryjanczyk et al. Pol. J. Pathol. 2013; 64:238-246] 참조, 이들 각각의 내용은 그 전체가 본 명세서에 참고로서 포함된다). 본 개시 내용의 일부 양태는 종양 세포 및 종양, 예를 들어, SMARCA4 상실(예를 들어, 돌연변이의 결과로서) 및 SMARCA2 상실(예를 들어, 단백질 상실의 결과로서)을 나타내는, SCCOHT 종양이 EZH2 억제에 민감하며, 이에 따라 EZH2 억제제로 효과적으로 처리될 수 있다.
상피모양 육종
상피모양 육종은 모든 연조직 육종 중 1% 미만을 나타내는 희귀 연조직 육종이다. 이는 1970년에 최초로 명확히 특징되었다. 상피모양 육종에서 발견되는 가장 흔한 유전학적 돌연변이는 INI-1의 상실(약 80~90%)이다. 상피모양 육종의 두 변형이 보고되었다: 원위 상피모양 육종은 더욱 양호한 예후와 연관되며, 상부 및 하부 원위 사지(손가락, 손, 팔뚝, 또는 발)에 영향을 미치는 한편, 근위 상피모양 육종은 좋지 않은 예후와 연관되고, 근위 사지(상부 팔, 허벅지) 및 몸통에 영향을 미친다. 상피모양 육종은 모든 연령의 군에서 발생하지만, 청년에서 가장 흔하다(진단시 중앙값 연령이 27 세). 상피모양 육종은 최초 치료 후 높은 재발률과 연관되고, 전이성 상피모양 육종이 진단된 경우 중앙값 생존률은 2 년 미만이다. 국소 재발 및 전이가 약 30~50%의 환자에서 발생하며, 전이는 전형적으로 림프절, 폐, 뼈 및 뇌로 일어난다. 상피모양 육종의 치료는 바람직한 치료 방법으로서 외과적 절제를 포함한다. 수술불가능한 종양 또는 후-재발의 경우, 통상의 화학치료법 및 방사선 치료를, 단독으로 또는 함께, 비교적 적은 성공률로 사용된다. 약 50%의 종양학자가 상피모양 육종을 화학치료법 둔감성으로 여긴다.
EZH2 억제제
본 개시 내용의 EZH2 억제제는 예를 들어, 타제메토스태트(EPZ-6438):
Figure pct00002
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
타제메토스태트는 또한 미국 특허 8,410,088, 8,765,732, 및 9,090,562에도 설명되어 있다(이들의 내용은 각각 그 전체가 본 명세서에 포함된다).
본원에 기술된 바와 같은 타제메토스태트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 WT EZH2 및 돌연변이체 EZH2 둘 다를 표적화하는 데에 효력이 있다. 타제메토스태트는 경구 투여되어 생체내 이용 가능하고, 기타 다른 히스톤 메틸기전이효소와 비교되었을 때 EZH2에 대한 선택성이 크다(즉 Ki에 의하면 선택성이 20,000 배 초과한다). 중요한 점은, 타제메토스태트는 시험관 내에서 유전적으로 규정된 암 세포의 사멸을 초래하는 표적 메틸 마크 억제를 보인다. 동물 모델은 또한 표적 메틸 마크의 억제 후에도 지속적인 생체 내 효능을 나타내었다. 본원에 기술된 임상 실험 결과들은 또한 타제메토스태트의 안전성과 효능을 입증한다.
하나의 구현예에서, 타제메토스태트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 NHL을 치료하기 위해 피험체에 1 일 약 100 ㎎ 내지 약 3200 ㎎의 용량, 예를 들어 약 100 ㎎ BID 내지 약 1600 ㎎ BID(예를 들어, 100 ㎎ BID, 200 ㎎ BID, 400 ㎎ BID, 800 ㎎ BID 또는 1600 ㎎ BID)로 투여된다. 하나의 구현예에서, 용량은 800 ㎎ BID이다.
본 개시 내용의 EZH2 억제제는:
Figure pct00003
또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나 이루어질 수 있다.
본 개시 내용의 EZH2 억제제는 화합물 E:
Figure pct00004
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나 이루어질 수 있다.
본 개시 내용의 EZH2 억제제는 하기 화학식:
Figure pct00005
을 갖는 GSK-126, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 이루어질 수 있다.
본 개시 내용의 EZH2 억제제는 화합물 F:
Figure pct00006
또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나, 이루어질 수 있다.
본 개시 내용의 EZH2 억제제는 하기 화합물 Ga-Gc:
Figure pct00007
중 어느 하나, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나 이루어질 수 있다.
본 개시 내용의 EZH2 억제제는 CPI-1205 또는 GSK343을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나 이루어질 수 있다.
추가적인 적합한 EZH2 억제제는 당업자에게는 명백할 것이다. 본 명세서에서 제공된 전략, 치료 양식, 방법, 조합, 및 조성물의 일부 구현예에서, EZH2 억제제는, 그 각각의 전체 내용이 본 명세서에 참고로서 포함된, US 8,536,179(다른 화합물들 중, GSK-126를 설명하고, WO 2011/140324에 상응)에 설명된 EZH2 억제제이다.
본 명세서에서 제공된 전략, 치료 양식, 방법, 조합 및 조성물의 일부 구현예에서, EZH2 억제제는 WO 2014/124418로 공개된 PCT/US2014/015706, WO 2013/120104로 공개된 PCT/US2013/025639, 및 US 2015/0368229로 공개된 US 14/839,273에 설명된 EZH2 억제제이며, 이들 각각의 전체 내용은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.
하나의 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 이 화합물 자체, 즉 유리 염기 또는 "나출(naked)" 분자이다. 다른 구현예에서, 화합물은 이 자체의 염, 예를 들어 나출 분자의 모노-HCl 염 또는 트리-HCl 염, 모노-HBr 염 또는 트리-HBr 염이다.
질소를 함유하는 본원에 개시된 화합물은, 산화제(예를 들어, 3-클로로퍼옥시벤조산(mCPBA) 및/또는 과산화수소)를 처리하여 N-산화물로 전환될 수 있으며, 그 결과 본원에 개시된 임의의 방법들에 적합한 기타 다른 화합물이 생성될 수 있다. 그러므로, 원자가와 구조에 의해 허용될 때, 본 발명에서 나타내고 청구된 모든 질소 함유 화합물들은 본 발명에서 나타낸 화합물과 (N→O 또는 N+-O-로서 표기될 수 있는) 이의 N-산화물 유도체 둘 다를 포함하는 것으로 간주된다. 더욱이 다른 경우에 있어서, 본원에 개시된 화합물들 중 질소는 N-하이드록시 또는 N-알콕시 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, N-하이드록시 화합물은 산화제, 예를 들어 m-CPBA에 의한 모 아민의 산화에 의해 제조될 수 있다. 원자가와 구조에 의해 허용될 때, 본 발명에서 나타내고 청구된 모든 질소 함유 화합물도 또한 본 발명에 나타낸 화합물과 이의 N-하이드록시 유도체(즉, N-OH) 및 N-알콕시 유도체(즉, N-OR, 여기서 R은 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, C1-C6　알케닐, C1-C6 알키닐, 3 원 내지 14 원 카르보사이클 또는 3 원 내지 14 원 헤테로사이클임) 둘 다를 포함하는 것으로 간주된다.
"이성질 현상"이란, 화합물들이 분자식은 동일하되 자체의 원자 결합 순서 또는 자체의 원자 공간 배열이 상이한 경우를 의미한다. 자체의 원자 공간 배열이 상이한 이성체들은 "입체이성체"라고 칭하여진다. 서로 거울상이 아닌 입체이성체들은 "부분입체이성체"라고 칭하여지고, 서로 비대칭 거울상인 입체이성체들은 "거울상이성체" 또는 때때로 광학 이성체라고 칭하여진다. 키랄성이 반대인 각각의 거울상이성체 형태들을 동량 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"이라 칭하여진다.
4 개의 동일하지 않은 치환기들에 결합된 탄소 원자는 "키랄 중심"이라고 칭하여진다.
"키랄 이성체"란, 키랄 중심을 적어도 1 개 가지는 화합물을 의미한다. 1 개 초과하는 키랄 중심을 가지는 화합물은 각각의 부분입체이성체로서 존재할 수 있거나, 아니면 "부분입체이성체 혼합물"이라고 칭하여지는 부분입체이성체들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 하나의 키랄 중심이 존재할 때, 입체이성체는 이 키랄 중심의 절대 배치(R 또는 S)에 의해 특징지어질 수 있다. 절대 배치란, 키랄 중심에 부착된 치환기들의 공간 배열을 지칭한다. 고려 중인 키랄 중심에 부착된 치환기들은 칸, 인골드 및 프렐로그의 순위 결정 규칙에 따라서 순위가 매겨진다(Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).
"기하학적 이성체"는, 이것 자체의 존재가 이중 결합 또는 사이클로알킬 링커(예를 들어, 1,3-사이클로부틸)를 중심으로 하는 속박 회전의 원인이 되는 부분입체이성체를 의미한다. 이러한 배치들은, 기들이, 칸-인골드-프렐로그 규칙에 따라서 분자 내 이중 결합의 동일한 측 또는 반대 측에 존재하는 것을 나타내는 접두사 '시스' 및 '트랜스', 또는 'Z' 및 'E'에 의한 자체의 명칭에 의해 구별된다.
본원에 개시된 화합물은 상이한 키랄 이성체 또는 기하학적 이성체로서 표시될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 또한, 화합물이 키랄 이성체 형태 또는 기하학적 이성체 형태를 가질 때 모든 이성체 형태들은 본 개시 내용의 범위에 포함되는 것으로 의도되며, 화합물의 명명은 임의의 이성체 형태들을 배제하지 않음도 또한 이해되어야 한다.
뿐만 아니라 본 개시 내용에 논의된 구조와 기타 다른 화합물은 그것의 모든 아트로픽 이성체들을 포함한다. "아트로픽 이성체"는 2 개의 이성체의 원자들이 상이하게 공간 배열된 입체이성체의 한 종류이다. 아트로픽 이성체는 이것 자체의 존재가, 중심 결합을 중심으로 이루어지는 거대 기들의 회전을 방해함으로써 초래되는 제한된 회전의 원인이 된다. 이와 같은 아트로픽 이성체는 통상 혼합물로서 존재하지만, 최근의 크로마토그래피 기법의 발전으로 말미암아, 선택된 경우에 아트로픽 이성체 2 개의 혼합물을 분리하는 것이 가능해졌다.
"호변이성체"는 평형 상태로 존재하는 2 개 이상의 구조 이성체 중 하나로서, 하나의 이성체 형태로부터 다른 이성체 형태로 용이하게 전환된다. 이러한 전환은 인접하는 공액 이중 결합들의 스위치가 동반되는 수소 원자의 정형적인 이동을 초래한다. 호변이성체들은 용액 중 호변이성체 세트의 혼합물로서 존재한다. 호변이성이 가능한 용액 중에서 호변이성체들의 화학 평형이 달성될 것이다. 호변이성체들의 정확한 비율은 온도, 용매 및 pH를 포함한 몇 가지 요인들에 의존한다. 호변이성에 의해 상호 전환 가능한 호변이성체들의 개념은 호변이성질현상이라 칭하여진다.
가능한 호변이성질현상의 다양한 유형들 중 일반적으로 2 개가 관찰된다. 케토-에놀 호변이성질현상에서, 전자들과 수소 원자의 동시 이동이 일어난다. 고리-사슬 호변이성질현상은, 당 사슬 분자 중 하이드록시기(-OH)들 중 하나와 반응하는, 동일 당 사슬 분자 중 알데히드기(-CHO)로 말미암아 일어나고, 그 결과 상기 당 사슬 분자는 글루코스에 의해 나타내어지는 바와 같은 환형(고리 모양)으로 만들어진다.
통상의 호변이성체 쌍들은, 케톤-에놀, 아미드-니트릴, 락탐-락팀, 헤테로사이클릭 고리에서의(예를 들어, 핵염기, 예를 들어 구아닌, 티민 및 시토신에서의) 아미드-이미드산, 이민-에나민 및 에나민-에나민 호변이성질현상이다. 케토-에놀 평형의 일례는 이하에 나타낸 바와 같이, 피리딘-2(1H)-온과 상응하는 피리딘-2-올 사이의 평형이다.
Figure pct00008
본원에 개시된 화합물은 상이한 호변이성체들로 표시될 수 있음이 이해되어야 한다. 또한 화합물이 호변이성체 형태들을 가질 때 모든 호변이성체 형태들은 본 개시 내용의 범위에 포함되는 것으로 의도되며, 화합물의 명명은 임의의 호변이성체 형태를 배제하지 않음도 이해되어야 한다.
본원에 개시된 화합물들은 화합물 자체뿐만 아니라, 적용 가능하다면 이의 염과 용매화물도 포함한다. 예를 들어, 염은 아릴- 또는 헤테로아릴-치환된 벤젠 화합물 상에서 음이온과 양으로 하전된 기(예를 들어, 아미노기) 간에 형성될 수 있다. 적합한 음이온은 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 황산염, 중황산염, 설팜산염, 질산염, 인산염, 시트르산염, 메탄설폰산염, 트리플루오로아세트산염, 글루탐산염, 글루쿠론산염, 글루타르산염, 말산염, 말레산염, 숙신산염, 푸마르산염, 주석산염, 토실산염, 살리실산염, 젖산염, 나프탈렌설폰산염 및 아세트산염(예를 들어, 트리플루오로아세트산염)을 포함한다. 용어 "약학적으로 허용 가능한 음이온"이란, 약학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 데에 적합한 음이온을 지칭한다. 이와 유사하게, 염은 또한 아릴- 또는 헤테로아릴-치환된 벤젠 화합물 상에서 양이온과 음으로 하전된 기(예를 들어, 카르복실산염) 간에 형성될 수 있다. 적합한 양이온은 나트륨 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온 및 암모늄 양이온, 예를 들어 테트라메틸암모늄 이온을 포함한다. 아릴- 또는 헤테로아릴-치환된 벤젠 화합물은 또한 4차 질소 원자를 함유하는 염들을 포함한다. 염 형태일 때, 화합물 대 염의 양이온 또는 음이온의 비율은 1:1 일 수 있거나, 1:1 이외의 임의의 비율, 예를 들어 3:1, 2:1, 1:2 또는 1:3일 수 있음이 이해된다.
추가적으로 본원에 개시된 화합물, 예를 들어 화합물의 염은 수화된 형태 또는 수화되지 않은 형태(무수형) 중 어느 하나의 형태, 또는 기타 다른 용매 분자와의 용매화물로서 존재할 수 있다. 수화물의 비제한적 예들은 일수화물 및 이수화물 등을 포함한다. 용매화물의 비제한적 예들은 에탄올 용매화물, 아세톤 용매화물 등을 포함한다.
"용매화물"이란, 화학양론적 양 또는 비 화학양론적 양 중 어느 하나의 양만큼의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 몇몇 화합물은 결정질 고체 상태의 용매 분자들을 고정된 몰비로 가두어 용매화물을 형성하는 경향을 가진다. 만일 용매가 물이면, 형성된 용매화물은 수화물이고, 만일 용매가 알코올이면, 형성된 용매화물은 알코올레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자와, 물이 자체의 분자 상태인 H2O로서 체류하는 물질의 한 분자의 조합에 의해 형성된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "유사체"란, (하나의 원자의 상이한 원소의 원자에 의한 치환, 또는 특정 작용기의 존재시, 또는 하나의 작용기의 다른 작용기에 의한 치환에서와 같이) 다른 것과 구조적으로 유사하되, 조성에서는 약간 차이가 나는 화학적 화합물을 지칭한다. 그러므로 유사체는 작용과 형태는 기준 화합물과 유사하거나 거의 동일하지만, 구조 또는 기원은 그렇지 않은 화합물이다.
본원에 정의된 바와 같은 용어 "유도체"란, 공통된 코어 구조를 가지고, 본원에 기술된 바와 같은 다양한 기들로 치환되는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 화학식 I에 의해 표시되는 화합물 전부는 아릴- 또는 헤테로아릴-치환된 벤젠 화합물로서, 공통된 코어 구조로서 화학식 I을 가진다.
용어 "생체등배전자체"란, 원자 또는 원자들의 군의, 광범위하게 유사한 또 다른 원자 또는 원자들의 군으로의 교환으로 생성된 화합물을 지칭한다. 생체등배전자체 치환의 목적은 모 화합물의 생체 특성과 유사한 생체 특성을 가지는 신규 화합물을 생성하는 것이다. 생체등배전자체 치환은 물리화학 또는 위상기하학을 기반으로 할 수 있다. 카르복실산 생체등배전자체의 예들은, 아실 설폰이미드, 테트라졸, 설폰산염 및 포스폰산염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 문헌[Patani and LaVoie, Chem. Rev. 96, 3147-3176, 1996]을 참조한다.
본 개시 내용은 본 발명의 화합물 중에 존재하는 원자들의 모든 동위원소들을 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소들은 원자 번호는 동일하되 질량수는 상이한 원자들을 포함한다. 일반적인 예에 따라서, 그리고 비제한적으로, 수소의 동위원소들은 삼중수소와 중수소를 포함하고, 탄소의 동위원소들은 C-13 및 C-14를 포함한다.
약학 제제
본 개시 내용은, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 조합된, 본 명세서에 설명된 적어도 하나의 EZH2 억제제를 포함하는 약학 조성물을 또한 제공한다.
"약학 조성물"은 피험체로의 투여에 적합한 형태의 본 개시 내용의 EZH2 억제제를 함유하는 제제이다. 하나의 구현예에서, 약학 조성물은 벌크 형태 또는 단위 투여형의 형태를 가진다. 단위 투여형은 예를 들어 캡슐, IV 백, 정제, 에어로졸 흡입기상 단일 펌프 또는 바이알을 포함한 다양한 형태들 중 임의의 것이다. 조성물의 단위 용량 중 활성 성분(예를 들어, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체의 제형)의 양은 유효량으로서, 관련된 구체적인 치료에 따라서 달라진다. 당업자는, 때때로 환자의 나이와 병태에 따라서 용량에 통상적인 변형이 가하여질 필요가 있음을 이해할 것이다. 용량은 또한 투여 경로에 의존할 것이다. 경구, 폐, 직장, 비경구, 경피, 피하, 정맥 내, 근육 내, 복막 내, 흡입, 협측, 설하, 흉막 내, 골수 내, 비 내 경로 등을 포함한 다양한 경로들이 고려된다. 본 개시 내용의 화합물의 국소 투여 또는 경피 투여용 투여형들은 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 하나의 구현예에서, 활성 화합물은 멸균 조건들 하에서 약학적으로 허용 가능한 운반체, 그리고 필요한 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합된다.
본원에 사용된 바와 같은 어구 "약학적으로 허용 가능한"이란, 올바른 의학적 판단 범위내에 있으며, 과도한 독성, 염증, 알레르기 반응 또는 기타 다른 문제나 합병증을 일으키지 않고 인간 및 동물 조직과 접촉되어 사용되기 적합한 화합물, 재료, 조성물, 운반체 및/또는 투여형이 합리적인 이익/위험 비율(benefit/risk ratio)과 비례하는 경우를 지칭한다.
"약학적으로 허용 가능한 부형제"란, 일반적으로 생물학적이지 않거나 달리 요망되지 않을 때에도 안전하고 무독성인 약학 조성물을 제조하는 데 유용한 부형제를 의미하고, 수의학적 용도 및 인간 대상의 약학적 용도로서 허용 가능한 부형제를 포함한다. 본 개시 내용에 사용된 "약학적으로 허용 가능한 부형제"는 이와 같은 부형제 1 개 및 1 개 초과 두 가지 경우를 모두 포함한다.
본 개시 내용의 약학 조성물은 자체의 의도된 투여 경로와 양립 가능하도록 제형화된다. 투여 경로의 예들은 비경구 경로, 예를 들어 정맥 내, 피내, 피하, 경구(예를 들어, 흡입), 경피(국소) 및 경점막 투여를 포함한다. 비경구, 피내 또는 피하 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은 다음과 같은 성분들을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예를 들어 주사용 물, 염수 용액, 불휘발성유, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 프로필렌글리콜 또는 기타 다른 합성 용매; 항생제, 예를 들어 벤질알코올 또는 메틸파라벤; 항산화제, 예를 들어 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 칼레이트화제, 예를 들어 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예를 들어 아세트산염, 시트르산염 또는 인산염; 그리고 긴장성 조정 제제, 예를 들어 염화나트륨 또는 덱스트로스. pH는 산이나 염기, 예를 들어 염화수소산 또는 수산화나트륨이 사용되어 조정될 수 있다. 비경구 제제는 유리나 플라스틱으로 만들어진 앰플, 일회용 시린지 또는 다수 투여용 바이알에 담길 수 있다.
본 개시 내용의 화합물 또는 약학 조성물은 현재 화학요법 치료에 사용되는, 널리 공지된 방법들 다수를 통해 피험체에 투여될 수 있다. 예를 들어 암 치료를 위해서 본 개시 내용의 화합물은 종양에 직접 주사될 수 있거나, 혈류나 체강에 주사될 수 있거나, 경구 섭취될 수 있거나, 또는 패치가 사용되어 피부를 통해 적용될 수 있다. 선택되는 용량은 유효한 치료를 구성하는 데 충분하되, 다만 허용되지 않는 부작용들을 유발할 만큼 많지는 않아야 한다. 질병 병태(예를 들어, 암, 전암 등)의 상태와 환자의 건강은, 바람직하게 치료후 합리적인 기간 동안, 그리고 이와 같은 기간에 걸쳐 밀접하게 모니터링되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "치료학적 유효량"이란, 특정된 질병이나 병태를 치료, 완화 또는 예방하거나, 또는 확인 가능한 치료 효과 또는 억제 효과를 나타내는데 유효한 EZH2 억제제, 조성물, 또는 이의 약학 조성물의 양을 지칭한다. 효과는 당업계에 공지된 임의의 분석 방법에 의해 확인될 수 있다. 피험체에 대해 정확한 유효량은 해당 피험체의 체중, 크기 및 건강 상태; 병태의 성질과 정도; 그리고 투여를 위해 선택되는 치료제 또는 치료제의 조합에 따라서 달라질 것이다. 소정의 상황에 대한 치료학적 유효량은 임상의의 기술 및 판단 내에 있는 통상 실험에 의해 결정될 수 있다. 바람직한 양태에서, 치료될 질병 또는 상태는 암이며, 악성 간상소체 종양(MRT), 난소의 MRT(MRTO) 및 고칼슘혈증형 난소의 소세포 암(SCCOHT)을 포함하지만 이로 한정되지는 않는다.
본 개시 내용의 임의의 EZH2 억제제에 대한 치료학적 유효량은 우선, 예를 들어 신생물 세포의 세포 배양 분석법에서, 또는 동물 모델, 보통은 래트, 마우스, 토끼, 개 또는 돼지에서 추산될 수 있다. 상기 동물 모델은 또한 적당한 농도 범위 및 투여 경로를 결정하는 데 사용될 수 있다. 그 다음, 이와 같은 정보는 인간에 있어서의 유용한 투여 용량 및 투여 경로를 결정하는데 사용될 수 있다. 치료/예방 효능 및 독성, 예를 들어 ED50(모집단의 50%에서 치료학적으로 유효한 용량) 및 LD50(모집단의 50%에 치사적인 용량)은 세포 배양액 또는 실험 동물에서의 표준적 약학 방법들에 의해 측정될 수 있다. 독성 효과와 치료 효과간 용량비는 치료 지수이고, 이는 비율, 즉 LD50/ED50으로 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 약학 조성물이 바람직하다. 용량은 사용된 투여형, 환자의 감수성 및 투여 경로에 따라서 상기 범위 내에서 다양할 수 있다.
용량 및 투여는 활성 제제(들)의 충분한 수준을 제공하고, 원하는 효과를 유지하도록 조정된다. 고려될 수 있는 요소들은 질병 상태의 심각성, 피험체의 전체적 건강 상태, 피험체의 나이, 체중 및 성별, 식습관, 투여 시간 및 투여 횟수, 약물 조합(들), 반응 감수성, 그리고 요법에 대한 관용성/응답을 포함한다. 장기 작용성 약학 조성물은 특정 제형의 반감기와 제거율(clearance rate)에 따라서 3 일 내지 4 일마다, 매 주 또는 2 주에 1 회씩 투여될 수 있다.
본 개시 내용의 EZH2 억제제를 함유하는 약학 조성물은 일반적으로 공지된 방법, 예를 들어 통상의 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 분말화, 유화, 피포화, 포집 또는 동결건조 방법으로 제조될 수 있다. 약학 조성물은 활성 화합물들의, 약학적으로 사용될 수 있는 제조물로의 가공을 용이하게 하는 부형제 및/또는 조제를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 운반체 1 개 이상이 사용되어, 종래의 방식으로 제형화될 수 있다. 물론 적당한 제형은 선택되는 투여 경로에 의존적이다.
주사용으로 적당한 약학 조성물은, 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말과, 멸균 수용액(수용성인 경우) 또는 분산액을 포함한다. 정맥 내 투여에 적합한 운반체는 생리 염수, 정균수, Cremophor™ EL(BASF, Parsippany, N.J.) 또는 인산염 완충 염수(PBS)를 포함한다. 모든 경우들에 있어서, 조성물은 멸균되어야 하고, 용이하게 주사 가능할 정도의 유체이어야 한다. 조성물은 제조 및 보관 조건 하에서 안정적이어야 하고, 미생물, 예를 들어 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 운반체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌글리콜 및 액체 폴리에틸렌글리콜 등), 그리고 이것들의 적합한 혼합물을 함유하는 분산 매질 또는 용매일 수 있다, 적당한 유동도는, 예를 들어 코팅, 예를 들어 레시틴이 사용되고, 분산액의 경우 필요한 입도가 유지되며, 계면활성제가 사용됨으로써 유지될 수 있다. 미생물 활동의 예방은 다양한 항박테리아 제제 및 항진균 제제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 다수의 경우에 등장제, 예를 들어 당, 다가알코올, 예를 들어 만니톨, 솔비톨, 그리고 염화나트륨이 조성물 중에 포함되는 것이 바람직할 것이다. 주사 가능한 조성물의 흡수 시간 연장은, 조성물에 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어 일스테아르산알루미늄 및 젤라틴이 포함됨으로써 이루어질 수 있다.
멸균 주사 용액은, 필요에 따라서 상기 나열된 성분 1 개 또는 이의 조합과 함께, 필요량만큼의 활성 화합물을 적당한 용매에 혼입한 다음, 멸균 여과함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로 분산액은 활성 화합물을, 상기 나열된 것들 중 필요한 기타 다른 성분과 염기성 분산 매질을 함유하는 멸균 비이클에 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사 용액 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 제조 방법은, 미리 멸균 여과한 용액으로부터 원하는 임의의 부가 성분과 활성 성분의 분말을 제조하는 진공 건조법 및 동결 건조법이다.
경구 투여 조성물은 일반적으로 비활성 희석제 또는 약학적으로 허용 가능한 식용 운반체를 포함한다. 이 조성물은 젤라틴 캡슐 내에 담기거나 정제로 압착될 수 있다. 경구 투여 치료제 투여를 위해서 활성 화합물은 부형제와 함께 혼입되어, 정제, 트로키 또는 캡슐의 형태로서 사용될 수 있다, 경구 투여용 조성물은 또한 구강 청결제로서 사용되도록 유체 운반체가 사용되어 제조될 수도 있는데, 여기서 이 유체 운반체 중 화합물은 경구 적용되고, 입안에서 휙 소리를 내며 가글링된 후 뱉어지거나 삼켜질 수 있다. 약학적으로 양립 가능한 결합제들 및/또는 보조제 재료들이 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 알약, 캡슐, 트로키 등은 다음과 같은 성분들 중 임의의 것, 또는 유사한 성질을 가지는 화합물을 함유할 수 있다: 결합제, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 검 트래거칸트 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들어 전분 또는 락토스; 붕해제, 예를 들어 알긴산, Primogel 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘 또는 Sterotes; 활강제, 예를 들어 콜로이드성 이산화실리콘; 감미제, 예를 들어 수크로스 또는 사카린; 또는 풍미제, 예를 들어 페퍼민트, 살리실산메틸 또는 오렌지향.
흡입에 의한 투여를 위하여 화합물은, 적합한 추진제, 예를 들어 가스, 예를 들어 이산화탄소가 담긴 가압 용기나 분배기, 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이의 형태로 전달된다.
전신 투여는 또한 경점막 수단이나 경피 수단에 의해 이루어질 수도 있다. 경점막 투여 또는 경피 투여를 위하여 투과할 장벽에 적당한 경피흡수 촉진제가 제형 중에 사용된다. 이와 같은 경피흡수 촉진제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 경점막 투여용 경피흡수 촉진제는 세제, 담즙염 및 후시딘산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 비내 스프레이 또는 좌제를 통해 달성될 수 있다. 경점막 투여를 위해 활성 화합물은 당업계에 일반적으로 공지된 바와 같이 연고, 살브(salve), 겔 또는 크림으로 제형화된다.
활성 화합물(즉, 본 개시 내용의 EZH2 억제제)은, 이 화합물이, 예를 들어 임플란트 및 미세피포화된 운반 시스템을 포함하여 제어 방출형 제제로서 체내에서 빠르게 없어지는 것을 막아줄, 약학적으로 허용 가능한 운반체들과 함께 제조될 수 있다. 생분해성, 생체적합성 중합체, 예를 들어 에틸렌아세트산비닐, 다가 무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이와 같은 제형들을 제조하기 위한 방법들은 당업자들에게 명백할 것이다. 재료들은 또한 Alza Corporation 및 Nova Pharmaceuticals, Inc.로부터 상업적으로 입수될 수 있다. 리포좀 현탁액(바이러스 항원에 대한 모노클로날 항체들과 함께, 감염된 세포들에 표적화된 리포좀 포함)도 또한 약학적으로 허용 가능한 운반체로서 사용될 수 있다. 이와 같은 현탁액은 당업자들에게 공지된 방법들, 예를 들어 미국 특허 번호 4,522,811에 기술된 바에 따라서 제조될 수 있다.
투여의 용이함과 용량의 균일함을 위해 경구 투여용 또는 비경구 투여용 조성물을 용량 단위형으로서 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 바와 같은 용량 단위형이란, 치료될 피험체에 대한 단위 투여형으로서 적합한 물리적으로 구분된 단위를 지칭하는데; 이와 같은 각각의 단위는 필요한 약학 운반체와 함께, 원하는 치료 효과를 내도록 산정된 소정량의 활성 화합물을 함유한다. 본 개시 내용의 용량 단위형에 관한 설명은 활성 화합물의 독특한 특징들과 달성될 구체적인 치료 효과에 의해 기술되고, 이에 직접적으로 의존한다.
치료적 적용에 있어서, 본 개시 내용에 따라서 사용되는 약학 조성물의 용량은, 선택되는 용량에 영향을 미치는 기타 다른 어떤 요소들 중에서도, 제제, 투여받는 환자의 나이, 체중 및 임상 상태, 그리고 요법을 적용하는 임상의나 실무자의 경험과 판단에 따라서 달라진다. 일반적으로 용량은 종양의 성장을 늦추고, 바람직하게는 퇴행시킬뿐만 아니라, 바람직하게는 암의 완전한 퇴행을 초래하기에 충분하여야 한다. 약학 제제의 유효량은 임상의나 기타 다른 자격이 있는 관찰자에 의해 주목되는 바와 같이 객관적으로 확인될 수 있는 개선을 제공하는 양이다. 예를 들어, 환자에 있어서 종양의 퇴행은 종양의 지름을 참고로 하여 측정될 수 있다. 종양 지름의 감소는 퇴행을 나타낸다. 퇴행은 또한 치료가 중단된 후 종양이 재발되지 않음에 의해서도 나타내어진다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "용량 유효 방식"이란, 활성 화합물의 양이 피험체 또는 세포 내에서 원하는 생물학적 효과를 발휘하는 방식을 지칭한다.
약학 조성물은 투여 지침과 함께 용기, 팩 또는 분배기 내에 담길 수 있다.
본 개시 내용의 화합물은 추가로 염을 형성할 수 있다. 이들 형태 또한 모두 본 청구범위의 개시의 범주에 속하는 것으로 고려된다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용 가능한 염"이란, 본 개시 내용의 화합물의 유도체를 지칭하는데, 여기서 모 화합물은 이의 산 염 또는 염기 염이 제조됨으로써 변형된다. 약학적으로 허용 가능한 염의 예들은 염기성 잔기, 예를 들어 아민의 무기염 또는 유기산염, 산성 잔기, 예를 들어 카르복실산의 알칼리염 또는 유기염 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 약학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어 무독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 4차 암모늄 염 또는 종래의 무독성 염을 포함한다. 예를 들어 이와 같은 종래의 무독성 염은, 2-아세톡시벤조산, 2-하이드록시에탄설폰산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠설폰산, 벤조산, 중탄산, 탄산, 시트르산, 에데트산, 에탄디설폰산, 1,2-에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 글리콜리아르사닐산, 헥실레소르신산, 히드라밤산, 브롬화수소산, 염화수소산, 요오드화수소산, 하이드록시말레산, 하이드록시나프톤산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우릴설폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 납실산, 질산, 옥살산, 팜산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락투론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 2차 아세트산, 숙신산, 설팜산, 설파닐산, 황산, 탄닌산, 주석산, 톨루엔설폰산, 그리고 통상적으로 발생하는 아민산, 예를 들어 글리신, 알라닌, 페닐알라닌, 아르기닌 등으로부터 선택되는 무기산 및 유기산으로부터 유래하는 염들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
약학적으로 허용 가능한 염의 기타 다른 예들은 핵산산, 사이클로펜탄프로피온산, 피루브산, 말론산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸비사이클로-[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 뮤콘산 등의 염을 포함한다. 본 개시 내용은 또한 모 화합물 중에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 치환되거나; 또는 유기 염기, 예를 들어 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 N-메틸글루카민 등과 배위결합할 때 형성되는 염을 포함한다.
약학적으로 허용 가능한 염들에 대한 모든 언급에는 동일한 염의 본원에 정의된 바와 같은 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함함이 이해되어야 한다.
본 개시 내용의 EZH2 억제제는 또한 에스테르, 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 에스테르로서 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물 중 카르복실산 작용기는 자체의 상응하는 에스테르, 예를 들어 메틸 에스테르, 에틸 에스테르 또는 기타 다른 에스테르로 전환될 수 있다. 또한 화합물 중 알코올기는 자체의 상응하는 에스테르, 예를 들어 아세트산염, 프로피온산염 또는 기타 다른 에스테르로 전환될 수 있다.
본 개시 내용의 EZH2 억제제는 또한 전구약물, 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 전구약물로서 제조될 수 있다. 용어 "전구-약물" 및 "전구약물"이 본 명세서에서 상호교환가능하게 사용되며, 생체 내에서 활성 부모 약물을 방출하는 임의의 화합물을 지칭한다. 전구약물은 다양한 바람직한 제약 품질을 증진시키는 것으로 알려져 있으며(예를 들어, 용해도, 생체이용성, 제조, 등), 본 개시 내용의 화합물은 전구약물 형태로 전달될 수 있다. 따라서, 본 개시 내용은 본 명세서에서 청구된 화합물의 전구약물, 그의 전달 방법 및 그를 함유하는 조성물을 커버하고자 의도된다. "전구약물"은, 그러한 전구약물이 피험체에게 투여된 경우, 본 개시 내용의 활성 부모 약물을 생체 내에서 방출하는 임의의 공유결합된 담체를 포함하는 것으로 의도된다. 본 개시 내용에서 전구약물은 화합물에 존재하는 작용기를 변경시키되, 그 변경이 일상적 조작 또는 생체 내 중 어느 하나에서 분열되어 부모 화합물이 되는 방식으로 변경하여 제조된다. 전구약물은, 히드록시, 아미노, 설프히드릴, 카르복시 또는 카르보닐 기가 생체 내에서 분열되어 유리 히드록실, 유리 아미노, 유리 설프히드릴, 유리 카르복시 또는 유리 카르보닐 기를 각각 형성할 수 있는 임의의 기에 연결되는 본 개시 내용의 화합물을 포함한다.
전구약물의 예는, 본 개시 내용의 화합물 내, 에스테르(예를 들어, 아세테이트, 디알킬아미노아세테이트, 포르메이트, 포스페이트, 설페이트 및 벤조에이트 유도체) 및 카바메이트(예를 들어, N,N-디메틸아미노카르보닐)의 히드록시 작용기, 에스테르(예를 들어, 에틸 에스테르, 모르폴리노에탄올 에스테르)의 카르복실 작용기, N-아실 유도체(예를 들어, N-아세틸) N-만니히(Mannich) 염기, 쉬프(Shiff) 염기 및 엔아미논의 아미노 작용기, 옥심, 아세탈, 케탈 및 엔올 에스테르의 케톤 및 알데히드 작용기, 등을 포함하지만 이로 제한되지는 않는다. 문헌 [Bundegaard, H., Design of prodrugs, p1-92, Elesevier, New York-Oxford(1985)] 참조.
EZH2 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물은 경구적, 코, 경피적, 폐, 흡입, 구강, 설하, 복강내, 피하, 근육내, 정맥내, 직장, 흉막내, 경막내 및 비경구적으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 화합물은 경구 투여된다. 당업자는 특정 투여 경로의 이점을 인지할 것이다.
화합물이 사용되는 용량 치료계획은, 환자의 유형, 종, 나이, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 병태의 심각성; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 그리고 사용된 구체적 화합물 또는 이의 염을 포함한, 다양한 요소들에 따라서 선택된다. 보통의 숙련된 전문의 또는 수의사는 상기 병태의 진행을 예방, 방지 또는 막는 데 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정하여 처방할 수 있다.
투약 방식은 본 개시 내용의 화합물을 매일 투여 할 수 있다(예를 들어 매 24 시간). 투약 방식은 연속 일자로, 예를 들어 적어도 2 일, 적어도 3 일, 적어도 4 일, 적어도 5 일, 적어도 6 일 또는 적어도 7 일의 연속 일자 동안 매일 투여될 수 있다. 투약량은 1 일 1 회 초과, 예를 들어 1 일(24 시간의 기간 당) 2 회, 3 회 또는 4 회일 수 있다. 투약 방식은 투여 없이 적어도 1 일, 적어도 2 일, 적어도 3 일, 적어도 4 일, 적어도 5 일, 또는 적어도 6 일 후에 매일 투여될 수 있다.
본 개시 내용의 개시된 화합물의 제형화 및 투여 기법들은 문헌[Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)]에서 발견될 수 있다. 하나의 구현예에서, 본원에 기술된 화합물과 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 약학적으로 허용 가능한 운반체 또는 희석제와 함께 약학 제조물 중에 사용된다. 약학적으로 허용 가능한 적합한 운반체는 비활성 고체 충전제 또는 희석제, 그리고 멸균 수용액 또는 유기 용액을 포함한다. 화합물은 이와 같은 약학 조성물 중에 본원에 기술된 범위의 원하는 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 존재할 것이다.
악성 간상소체 종양(MRT)을 치료하는 것을 포함하는 본 개시 내용의 암 치료 방법. 바람직한 구현예에서, 본 개시 내용의 방법은 난소의 악성 간상소체 종양(MRTO)을 갖는 피험체를 치료하는데 사용된다. MRTO는 고칼슘혈증형 난소의 소세포 암(SCCOHT)으로서 지칭될 수도 있다. 특정 구현예에서, MRTO 또는 SCCOHT 및/또는 피험체는 SMARCA4-음성으로서 특징지어진다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 SMARCA4-음성 세포는 SMARCA4 전사물(또는 이의 cDNA 카피), 또는 SMARCA4 단백질에 상응하는, SMARCA4 유전자에서의 돌연변이를 함유하며, 이는 SMARCA4 유전자의 전사, SMARCA4 전사물의 번역을 방지하고/거나, SMARCA4 단백질의 활성을 감소/억제한다. 세포의 SMARCA4-음성 상태는 세포가 EZH2 유도된 발암에 민감하도록 만든다.
본 개시 내용의 방법은 SMARCA4-음성이거나 SMARCA4-음성일 수 있는 하나 이상의 세포를 갖는 피험체를 치료하는데 사용될 수 있다. SMARCA4 발현 및/또는 SMARCA4 기능은, 당업자에게 공지된 것들을 포함하는 형광 및 비형광 면역조직화학(IHC) 방법에 의해 평가될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 방법은: (a) 피험체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; (b) 그 생물학적 샘플 또는 그의 일부를 SMARCA4에 특이적으로 결합하는 항체와 접촉시키는 단계; 및 (c) SMARCA4에 결합된 항체의 양을 검출하는 단계를 포함한다. 대안적으로, 또는 추가적으로, SMARCA4 발현 및/또는 SMARCA4 기능은: (a) 피험체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; (b) 그 생물학적 샘플 또는 그의 일부로부터 SMARCA4 단백질을 암호화하는 적어도 하나의 DNA 서열을 서열분석하는 단계; 및 (c) SMARCA4 단백질을 암호화하는 적어도 하나의 DNA 서열이 SMARCA4 단백질의 발현 및/또는 기능에 영향을 미치는 돌연변이를 포함하는지의 여부를 결정하는 단계를 포함하는 방법에 의해 평가될 수 있다. SMARCA4 발현 또는 SMARCA4의 기능은, 선택적으로 동피험체로부터의 동일한 생물학적 샘플을 이용하여, SMARCA4에 결합된 항체의 양을 검출하고, SMARCA4 단백질을 암호화하는 적어도 하나의 DNA 서열을 서열분석함으로써 평가될 수 있다.
본원에 사용된 모든 백분율과 비율은 달리 지정되지 않는 한 중량부이다.
본 개시 내용의 기타 다른 특징들과 이점들은 다양한 실시예들로부터 분명해진다. 제공된 실시예들은 본 개시 내용을 수행함에 있어서 유용한 방법과 상이한 구성 요소들을 예시한다. 실시예들은 청구된 개시 내용을 제한하지 않는다. 당업자는 본원에 개시된 사항을 기반으로 본 개시 내용을 수행하는데 유용한 방법과 기타 다른 구성 요소들을 인지하여 사용할 수 있다.
실시예
본 명세서에서 개시된 본 발명을 더욱 효율적으로 이해할 수 있도록 하기 위하여, 하기 실시예를 제공한다. 이들 실시예는 단지 예시적인 목적을 위한 것이며, 본 개시 내용을 어떠한 방식으로도 제한하는 것으로서 해석되지 않는 것으로 이해되어야 한다.
실시예 1: 타제메토스태트를 이용한 SMARCA4-음성 MRTO/SCCOHT의 치료
SMARCA4-음성 MRTO/SCCOHT를 진단받은 27 세의 여성이, 경구 정제로 1 일 2 회(BID) 투여된 1600 mg의 EPIZ-6438(타제메토스태트)로 성공적으로 치료되었다. 종양 크기는 8 주의 치료 후 기선으로부터 감소되었으며, 16 주의 치료 후 8 주 측정 시점보다 더욱 감소되었다.
피험체는 2013년에 SMARCA4-음성 MRTO/SCCOHT를 진단받았다. 2014년에 걸쳐, 피험체를 시스플라틴/사이톡산/독소루비신/에토포시드의 과정으로 치료되었고, 그후, 카보플라틴/에토포시드/사이톡산의 과정으로 치료되었다. 치료의 어떤 과정도 성공적이지 않았다. 피험체는 이후 자가유래 조혈세포 이식을 받았으며, 이 또한 SMARCA4-음성 MRTO/SCCOHT를 치료하는데 실패하였다.
피험체는 현재, 경구 제형으로 1 일 2 회(BID) 투여되는 1600 mg의 타제메토스태트를 이용하여 치료를 받고 있다. 예비 결과를 도 6a에 제공하였지만, 치료는 진행중이며, 적어도 24주에 걸쳐 계속될 것이다.
실시예 2: INI1- 및 SMARCA4-음성 종양에 대한 차도
타제메토스태트를 이용한 INI1- 및 SMARCA4-음성 종양의 치료는 종양 조직에서 HeK27me3의 약물동력학적 저해를 유도한다.
타제메토스태트 치료 후 MRT 및 MRTO/SCCOHT의 임상 활성의 평가는 적어도 6달 동안의 안정한 질병, 부분적 차도 또는 완전한 완화를 보여준다.
실시예 3: SWI/SNF 서브유닛에서 변이체를 동정하는 전체 엑소좀 서열분석
아카이브(archive) 또는 기선 포르말린-고정된 파라핀-매립된(FFPE) 샘플을 유전체 DNA 분리에 제공하였다(n=25). 25 개의 샘플 중 18 개는 라이브러리 제조 및 전체 진유전체(exome) 서열분석을 진행하기에 충분한 DNA를 가졌다. 18 개 샘플 중 16 개는 서열분석 품질 관리를 통과하였다. SWI/SNF 성분의 300X 초과의 중앙값 서열분석 커버리지(coverage). dbSNP에서 동정된 변형체 및 < 5% 대립유전자 빈도를 갖는 것들을 걸러내었다.
SWI/SNF 복합체의 유전학적 변형체는 I상 고형 종양 환자에서 특징지어졌다(표 1 참조). SMARCA4 논센스(nonsense) 돌연변이가 환자에서 부분적인 차도(PR)를 달성함이 검출되었다. SMARCB1의 논센스 및 프레임 시프트(frame shift) 돌연변이는 면역조직화학(IHC)을 통해 환자에서 INI1 단백질 상실을 나타냄을 확인하였다. 추가의 육종 돌연변이는 비반응 환자, 예를 들어 ARID1A 돌연변이를 갖는 3/13 환자에서만 SWI/SNF 성분으로 확인되었다.
Figure pct00009
표 2는 1상의 임상적 시험 설계를 설명한다(스폰서 프로토콜 번호: E7438-G000-001, ClinicalTrials.gov 식별자: NCT01897571). 연구 인구는 재발된 또는 난치성 고체 종양 또는 B-세포 림프종을 갖는 피험체를 포함하였다. 피험체는 800 mg BID 및 1600 mg BID 각각을 수령하는 확장 코호트, 또는 400 mg BID의 투약에 대한 식품의 영향을 알아내기 위한 코호트에서 3+3 도스-단계적 상승을 수령하였다. 1차 종점은 권고된 II상 도스(RP2D)/최대 감내 도스(MTD)의 결정이었다. 2차 종점은 안전성, 약물동력학(PK), 약력학(PD) 및 종양 반응을 포함하였으며 매 8 주마다 평가되었다.
Figure pct00010
표 3은 상이한 환자 종양 유형을 예시한다.
Figure pct00011
표 4는 고형 종양 환자의 인구통계 자료를 요약한다.
Figure pct00012
표 5는 NHL(비호지킨성 림프종) 및 고형 종양 환자에서 안전성 프로파일을 설명한다(n-51).
Figure pct00013
표 6은 INI1- 또는 SMARCA4-음성 종양을 갖는 환자에서 임상 활성을 예시한다.
Figure pct00014
실시예 4: 난소, 고칼슘혈증형(SCCOHT)의 소세포 암종의 모델에서 EZH2 억제제의 전임상 평가 및 임상 평가
H3K27 히스톤 메틸전이효소 EZH2는 폴리콤 억제성 복합체 2(PRC2)의 촉매 성분으로, 이는 다수의 암 유형에서 증폭, 과발현, 또는 돌연변이되어, 그의 발암유전자로서의 기능을 지지한다. EZH2 그 자체에서의 유전자적 변경에 추가하여, 다른 단백질에서의 원위 유전학적 변화는 EZH2 활성에 대한 발암 의존성을 일으킬 수 있다. SWItch/비발효성 수크로스(SWI/SNF) 크로마틴 리모델링 복합체의 중심 성분인, INI1(SNF5/SMARCB1)이 결핍된 세포주 및 이종이식편은 선택적인 EZH2 억제제 타제메토스태트의 존재 하에서 깊은 민감도 및 내구적인 퇴행을 나타냄이 확인되었다(EPZ-6438, 예를 들어, 문헌 [Knutson et al. PNAS 2013; 110:7922-7927] 참조, 이는 그 전체가 본 명세서에 참고로서 포함된다).
림프종 및 INI1-음성 종양에서의 활성의 전임상 관찰 후, 타제메토스태트의 1상 도스의 단계적 확대 연구가 개시되었다(ClinicalTrials.gov 식별자: NCT01897571). 보고에 따르면, 완전한 반응이 INI1-음성(IHC에 의해 확인) 재발된 악성 간상소체 종양을 갖는 환자에서 관찰되었다. 간상소체 종양은 이상조절된 PRC2 활성에 중독되거나 의존적임이 제안되었다. INI1-결핍 종양에서 동요되는, 이전에 제안된 PRC2를 갖는 SWI/SNF 길항적 관계가 확인되었다. INI1의 상실은 부적절한 SWI/SNF 작용을 유도하며, PRC2 활성의 억제를 없앤다. 이는 분화 및 종양 억제에 관련되는 것들과 같은 폴리콤 표적 유전자를 초래하여, 비정상적으로 억제된다. INI1의 제거에 추가하여, 다른 SWI/SNF 복합체 멤버에서의 유전학적 변경을 설명하는 수많은 보고들이 있다. PRC2 활성에 대한 INI1-결핍 종양의 발암 의존성을 고려시, EZH2 억제에 대한 다른 SWI/SNF 돌연변이된 암 유형의 민감성이 본 연구에서 연구되었다. 특히, SWI/SNF 복합체 멤버 ARID1A 및 SMARCA4에서 체세포 돌연변이를 운반하는 난소 암에서 EZH2 억제의 효과가 이 연구에서 연구되었다.
상이한 조직 구조의 난소암 세포주의 패널을 EZH2 억제제의 증가하는 농도 존재 하에서 14 일 동안 2-D 조직 배양에서 증식 분석처리하였다. 선택된 세포주는 3-D 배양에서도 시험되었다. SWI/SNF 성분 SMARCA2 및 SMARCA4(BRG1으로서도 알려짐)에서 결핍된 난소암 세포주는, 임상적으로 달성가능한 농도에서, EZH2 억제에 가장 민감한 것으로, 이는 감소된 증식 및/또는 형태학 변화에 의해 증명되는 바와 같다. 대조적으로, 또 다른 SWI/SNF 성분인, ARID1A에서의 돌연변이는 2-D 또는 3-D 시험관 분석 중 어느 하나에서 난소암 세포주에 EZH2 억제에 대한 민감성을 광범위하게 부여하는 것이 관찰되지 않았다. 임상적 활성은 타제메토스태트로 치료된 SCCOHT(SMARCA4-음성)를 갖는 두 환자에서 1상 시험에서 관찰되었다.
SCCOHT는 SMARCA2 및 SMARCA4 상실에 의해 특징지어지고, 전임상 및 임상 연구에서 증명되는, EZH2에 대한 의존성을 나타낸다. 구체적으로, 시험된 3 개의 SCCOHT 세포주는 시험된 ~20 개의 난소 세포주 중 14-일 증식 분석(IC50: 5~17 nM)에서 화합물 D에 가장 민감하였다. 임상 활성(SD≥6 달 및 확인된 PR)은 난소의 재발된 SMARCA4-음성 악성 간상소체 종양(SCCOHT)을 갖는 환자에서 관찰되었다.
난소암 세포주에 걸친 SMARCA2/4 단백질 수준의 시험은 두 개의 추가적인, 이전에 잘못 분류된 SCCOHT 세포주의 확인을 이끌었다(도 14).
SCCOHT 세포주에서 코어 SWI/SNF 단백질의 면역조직화학적 분석은 SMARCA4/BRG1 및 SMARCA2/BRM의 이중 상실을 나타내었다(도 15).
CRISPR 풀화된 스크린에서 시험된 SCCOHT 세포주(COV434)는 EZH2 녹아웃에 민감하였으며, 한편 다른 3 개의 난소 세포주는 민감하지 않았다(도 16).
이중 SMARCA2 및 SMARCA4 결핍 난소 세포주는 장기 증식 분석에서 타제메토스태트에 가장 민감한 것으로 발견되었다(도 17a). 33 개의 난소 세포주를 타제메토스태트를 이용한 장기 증식 분석에서 시험하였다. 0.073 μM 내지 >10 μM의 IC50이 관찰되었다. SMARCA2 및 SMARCA4가 모두 상실된 세포주는 타제메토스태트에 가장 민감하였다(1 μM 미만의 IC50 값).
세포 성장의 도스-의존성 억제는 4 개의 SMARCA2-결핍 및 SMARCA4-결핍 세포주에서 타제메토스태트 처리시 관찰되었다. 더욱 낮은 민감도가 단일-결핍 또는 WT 세포주에서 관찰되었다(SMARCA4-결핍 JHOC-5 및 TYKNU; SMARCA2-결핍 PA-1 및 OAW42; 또는 SMARCA2 및 SMARCA4 WT ES-2 또는 COV362 세포주, 도 17B).
EZH2 억제에 대한 민감도는 SWI/SNF 성분의 상실 또는 유사한 돌연변이를 갖는 각종 암 세포주에서 시험되었다. 표 7은 폐 선암종을 포함하여, 추가의 SWI/SNF 변경된 암에서 EZH2 활성을 요약한다.
Figure pct00015
실시예 5: SCCOHT 이종이식 모델(Bin-67)에서 종양의 생체 내 치료
SCCOHT 세포주 Bin-67로부터의 생체 내 이종이식 종양은 18 일 동안 타제메토스태트로 투약되었다. 종양은 Bin-67 모델에서 18 일 후의 비히클에 비교하여, 부피에서 통계적으로 유의한 차이를 보였주었다(도 18a). EZH2 표적 억제는 18 일에 수집된 이종이식 조직에서 H3K27me3 수준에 의해 평가되었다(도18b). 각각의 점은 단일 동물의 종양으로부터의 총 H3에 대한 H3K27me3의 비를 나타낸다.
실시예 6: SCCOHT 이종이식 모델(COV434)에서 종양의 생체 내 치료
SCCOHT 세포주 COV434으로부터의 생체 내 이종이식 종양은 28 일 동안 타제메토스태트로 투약되었다. 종양은 COV434 모델에서 28 일 후의 비히클에 비교하여, 부피에서 통계적으로 유의한 차이를 보여주었다(도 19a). 28 일 후, COV434 이종이식 코호트의 일부는, 치료 없이 종양이 없었지만, 종양 재성장에 대한 모니터를 위해 유지되었다. EZH2 표적 억제는 28 일에 수집된 이종이식 조직에서 H3K27me3 수준에 의해 평가되었다(도 19b). 각각의 점은 단일 동물의 종양으로부터의 총 H3에 대한 H3K27me3의 비를 나타낸다.
실시예 7: SCCOHT 이종이식 모델(TOV112D)에서 종양의 생체 내 처리
SCCOHT 주 TOV112D로부터의 생체 내 이종이식 종양은 1 일 2 회 14 일 동안 타제메토스태트로 투약되었다. 종양은 TOV112D 모델에서 14 일 후의 비히클에 비교하여 부피에서 통계적으로 유의한 차이를 보여주었다(도 20a). EZH2 표적 억제는 14 일에 수집된 이종이식 조직에서 H3K27me3 수준에 의해 측정되었다(도 20b). 각각의 점은 단일 동물의 종양으로부터 총 H3에 대한 H3K27me3의 비를 나타낸다.
본원에 인용된 모든 간행물들과 특허 문서들은, 마치 이러한 간행물이나 문서 각각이 본원에 참고로 포함되어 있다고 구체적으로 그리고 개별적으로 기술된 것처럼, 본원에 참고로 포함되어 있다. 간행물들과 특허 문헌들에 관한 인용은 임의의 문헌이 선행 기술과 관련되어 있음을 인정하는 것으로서 의도되지 않을 뿐만 아니라, 이러한 문헌의 내용이나 날짜에 관하여 어떤식으로든지 인정하는 것을 구성하는 것도 아니다. 당업자는, 이제 서술된 설명에 의해 기술된 본 발명을 다양한 구현예들로 실행할 수 있으며, 상기 설명과 그 뒤에 오는 실시예들은 설명의 목적을 위한 것이지, 이하에 첨부된 청구항들을 제한하는 것은 아님을 인지할 것이다. 세포주 또는 유전자의 명칭이 사용된 경우, 약어 및 명칭은 문맥상 명확하거나 달리 나타내지 않는 한, 미국 균주 은행(ATCC) 또는 국립생물 정보센터(NCBI)의 명명법에 따른다.
본 발명은 본 발명의 사상이나 본질적인 특징들로부터 벗어나지 않고 다른 특정 형태로서 구현될 수 있다. 따라서, 상기 구현예들은 모든 관점에서 본원에 기술된 발명을 제한한다기보다는 예시하는 것으로서 간주될 것이다. 그러므로 본 발명의 범위는 상기 설명에 의하기 보다는 첨부된 청구범위에 의해 지정되며, 청구항의 균등 범위와 의미에 속하는 모든 변화들은 본 발명에 포함되어야 한다.

Claims (27)

  1. 치료학적 유효량의 제스트 동족체 2(EZH2) 억제제의 인핸서를 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 그를 필요로 하는 피험체에서 악성 간상소체 종양을 치료하는 방법으로서, 선택적으로 MRT는 INI1-음성, INI1-결핍 또는 상피모양 육종인, 방법.
  2. EZH2 억제제의 치료학적 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 그를 필요로 하는 피험체에서 난소의 악성 간상소체 종양(MRTO)/고칼슘혈증형 난소의 소세포 암(SCCOHT)을 치료하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, EZH2 억제제는 히스톤 3의 리신 27의 삼메틸화(trimethylation)(H3K27)를 억제하는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, EZH2 억제제는:
    Figure pct00016

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, EZH2 억제제는:
    Figure pct00017

    이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물인, 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, EZH2 억제제는
    Figure pct00018

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 방법.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, EZH2 억제제는
    Figure pct00019

    그의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물인, 방법.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, EZH2 억제제는
    Figure pct00020

    그의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물인, 방법.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, EZH2 억제제는
    Figure pct00021

    그의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물인, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, EZH2 억제제는 경구적으로 투여되는 것인, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, EZH2 억제제는 경구 정제로서 조제되는 것인, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, EZH2 억제제는 10 mg/kg/일 내지 1600 mg/kg/일의 도스로 투여되는 것인, 방법.
  13. 제12항에 있어서, EZH2 억제제는 약 100, 200, 400, 800, 또는 1600 mg의 도스로 투여되는 것인, 방법.
  14. 제12항에 있어서, EZH2 억제제는 약 800 mg의 도스로 투여되는 것인, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, EZH2 억제제는 1 일 2 회 투여되는(BID) 것인, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, SCCOHT는 SMARCA4-음성인, 방법.
  17. 제1항 내지 16항 중 어느 한 항에 있어서, 피험체는 SMARCA4-음성인, 방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, SMARCA4의 발현 또는 SMARCA4의 기능은:
    (a) 피험체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계;
    (b) 그 생물학적 샘플 또는 그의 일부를 SMARCA4에 특이적으로 결합하는 항체와 접촉시키는 단계; 및
    (c) SMARCA4에 결합된 항체의 양을 검출하는 단계
    를 포함하는 방법에 의해 평가되는 것인, 방법.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, SMARCA4 발현 또는 SMARCA4의 기능은:
    (a) 피험체로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계;
    (b) 그 생물학적 샘플 또는 그의 일부로부터 SMARCA4 단백질을 암호화하는 적어도 하나의 DNA 서열을 서열분석하는 단계; 및
    (c) SMARCA4 단백질을 암호화하는 적어도 하나의 DNA 서열이 SMARCA4 단백질의 발현 및/또는 기능에 영향을 미치는 돌연변이를 포함하는지의 여부를 결정하는 단계
    를 포함하는 방법에 의해 평가되는 것인, 방법.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 생물학적 샘플은 검출의 각 방법에서 사용된 동일한 생물학적 샘플인, 방법.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, SMARCA4 발현 또는 SMARCA4의 기능은 SMARCA4에 결합하는 항체의 양을 검출함에 의해, 그리고 SMARCA4 단백질을 암호화하는 적어도 하나의 DNA 서열을 서열분석함에 의해 평가되는 것인, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 피험체는 연령이 40 년 미만인, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 피험체는 연령이 30 년 미만인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 피험체는 연령이 20 년 미만인 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 피험체는 연령이, 말단 값을 포함하여, 20 년 내지 30 년인, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 SCCOHT 세포 증식의 예방 및/또는 억제를 포함하는 것인, 방법.
  27. 타제메토스태트의 치료학적 유효량을 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 그를 필요로 하는 피험체에서 SCCOHT를 치료하는 방법으로서,
    상기 타제메토스태트는 경구 정제로서 조제되고,
    상기 치료학적 유효량은 약 800 mg/kg이고,
    상기 타제메토스태트는 1 일 2 회 투여되는 것인, 방법.
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