TW201914591A - 用於治療葡萄膜黑色素瘤之蛋白激酶c抑制劑 - Google Patents

用於治療葡萄膜黑色素瘤之蛋白激酶c抑制劑 Download PDF

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Abstract

本發明係關於蛋白激酶C (PKC)抑制劑在治療或預防增生性疾病中之用途。本發明亦關於相應醫藥調配物、用途、方法、組合及相關揭示實施例。本發明進一步係關於包含PKC抑制劑及另一種治療劑(諸如MDM2抑制劑)之醫藥組合在治療或預防增生性疾病中之用途。

Description

用於治療葡萄膜黑色素瘤之蛋白激酶C抑制劑
葡萄膜黑色素瘤(Uveal melanoma，UM)為成人眼部之最常見的癌症(Singh AD.等人, Ophthalmology. 2011；118: 1881-5)。大多數UM患者發展癌轉移，因為迄今為止尚未鑑別出治癒性治療。
大部分UM腫瘤在基因GNAQ (鳥嘌呤核苷酸-結合蛋白G(q)亞單元α)及GNA11 (鳥嘌呤核苷酸-結合蛋白G(q)亞單元11)中，該等基因針對小GTP酶進行編碼(Harbour JW. Pigment Cell Melanoma Res. 2012；25:171-81)。此等突變兩者皆導致蛋白激酶C (PKC)路徑之活化。PKC路徑之上調具有下游作用，其導致有絲分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號傳遞路徑之組成型活化，其已涉及引起多種增生性疾病不受控的細胞生長。
儘管用某些PKC路徑抑制劑已觀測到抗增生作用，但觀測不到持久的MAPK路徑抑制。迄今為止，PKC抑制劑(PKCi)已作為單一試劑在患者中具有有限功效(Mochly-Rosen D等人, Nat Rev Drug Discov. 2012年12月；11(12):937-57)。對於為治療葡萄膜黑色素瘤而提供下一代PKC抑制劑仍有未滿足的需要。
在一個態樣中，本發明特徵在於一種治療或預防有需要之個體之增生性疾病，例如葡萄膜黑色素瘤之方法。該方法包括在該個體中投與治療有效量之蛋白激酶C抑制劑(PKCi)。
該方法可包括以下特徵中之一或多者。
在某些實施例中，PKC抑制劑為3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(化合物I)或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，經口投與PKC抑制劑。
在某些實施例中，在空腹時，諸如用餐前至少1小時或用餐後2小時投與PKC抑制劑。舉例而言，可在期此時段間允許水及其他藥物。在其他實施例中，在個體食用一些食物之前或之後立刻投與PKC抑制劑。
在某些實施例中，該方法包括每天以約100 mg至約1000 mg之化合物I的劑量向有需要之個體投與3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(化合物I)或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽以約50 mg一天兩次(BID)與約400 mg BID之間之化合物I的劑量(例如，以約50 mg BID、100 mg BID、150 mg BID、200 mg BID、250 mg BID、300 mg BID、350 mg BID或400 mg BID之劑量)進行投與。
在某些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽以約300 mg BID之化合物I的劑量進行投與。
在某些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽以約100 mg至約1000 mg之化合物I每天一次(例如，約400 mg、500 mg、600 mg、700 mg或約800 mg每天一次)之劑量進行投與。
在某些實施例中，個體罹患轉移性葡萄膜黑色素瘤。
在某些實施例中，個體為人類，例如18歲或更大的成人患者。
在某些實施例中，經口投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，該方法進一步包括向個體投與一或多種其他治療劑，例如小鼠雙微粒體2抑制劑(a mouse double minute 2 inhibitor，MDM2i或HDM2i)。MDM2及HDM2，MDM2之人類同功異型物在本文中可互換地使用。
在某些實施例中，該方法進一步包括向個體投與選自以下之小鼠雙微粒體2抑制劑(MDM2i)：(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮(化合物II)、(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(化合物III)及其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，該方法進一步包括例如向個體經口投與(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(化合物III)或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，該方法進一步包括例如向個體經口投與(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮(化合物II)或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，該方法進一步包括例如每週一次向個體經口投與(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮(化合物II)或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，化合物II或其醫藥學上可接受之鹽以約50 mg至約200 mg之化合物II之劑量(例如，以約50 mg、約80 mg、約100 mg、約120 mg、約150 mg或約200 mg之化合物II之劑量)進行投與。
在某些實施例中，經口投與化合物II或III或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，在空腹時，諸如用餐前至少1小時或用餐後2小時投與化合物II或III或其醫藥學上可接受之鹽。舉例而言，可在期此時段間允許水及其他藥物。在其他實施例中，在個體食用一些食物之前或之後立刻投與化合物II或III或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，葡萄膜黑色素瘤或轉移性葡萄膜黑色素瘤包含功能性p53或野生型TP53。
在某些實施例中，葡萄膜黑色素瘤或轉移性葡萄膜黑色素瘤之特徵在於鳥嘌呤核苷酸-結合蛋白G(q)亞單元α (GNAQ )基因或鳥嘌呤核苷酸-結合蛋白G(q)亞單元11 (GNA11 )基因之突變。
以下本發明係關於單獨或與PKC路徑組合雙靶向p53以治療UM。以此方式，MDM2抑制劑促進靶向可能次要的、相互相依或簡單共存的涉及引起增生性疾病的生化路徑的另一種化合物之有益的作用。
在另一態樣中，本發明特徵在於用於單獨或在以與一或多種其他治療劑(諸如MDM2抑制劑)的組合療法治療或預防增生性疾病，例如葡萄膜黑色素瘤的PKC抑制劑。舉例而言，PKC抑制劑為化合物I或其醫藥學上可接受之鹽。舉例而言，PKC抑制劑適於以每天約100 mg至約1000 mg之化合物I的劑量進行投與，例如藉由經口投與。舉例而言，在空腹時，諸如用餐前至少1小時或用餐後2小時投與PKC抑制劑。
在又一態樣中，本發明特徵在於PKC抑制劑在製造單獨或以與一或多種其他治療劑(諸如MDM2抑制劑)的組合療法治療或預防增生性疾病，例如葡萄膜黑色素瘤之藥劑中之用途。舉例而言，PKC抑制劑為化合物I或其醫藥學上可接受之鹽。舉例而言，PKC抑制劑適於以每天約100 mg至約1000 mg之化合物I的劑量進行投與，例如藉由經口投與。舉例而言，在空腹時，諸如用餐前至少1小時或用餐後2小時投與PKC抑制劑。
以上態樣及實施例中之任一者可與任何其他態樣或實施例組合。
除非另有定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本發明所屬之技術者通常所理解相同之意義。在本說明書中，除非上下文另外明確規定，否則單數形式亦包括複數。儘管與本文所述之方法及材料類似或等效之方法及材料可用於實踐或測試本發明，但在下文描述適合方法及材料。本文中所提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻均以引用之方式併入。不承認本文中所引用之參考文獻為所主張之本發明之先前技術。倘若有衝突，本說明書(包括定義)將為主。另外，該等材料、方法及實例僅為說明性的且並不意欲為限制性的。
本發明之其他特徵及優勢將自以下實施方式及申請專利範圍顯而易知。
相關申請
本申請案主張2017年9月12日申請之美國申請案第62/557,520,號之優先權，該案之內容以全文引用之方式併入本文中。
蛋白激酶C，特異性同種型α及/或θ (PKCα/θ)已發現在人類或動物個體中之某些病症中起作用。本發明係關於化合物，例如PKC抑制劑，其在單獨及以組合較佳用於葡萄膜黑色素瘤(UM)患者中呈現抗增生活性。適合地，該方法係關於藉由投與或共同投與該等化合物治療增生性疾病之方法。
在一些實施例中，如本文所用之PKC抑制劑可為具有式I之3-胺基-N -(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(化合物I)：式I (亦稱為LXS196)。在一些實施例中，如本文所用之PKC抑制劑可為化合物I之醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，投與，例如以每天約100 mg至約1000 mg之化合物I (例如，每天約100-800 mg或約100-400 mg)之劑量經口投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽。舉例而言，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽以約50 mg一天兩次(BID)與約400 mg BID之間之化合物I的劑量(例如，以約50 mg BID、100 mg BID、150 mg BID、200 mg BID、250 mg BID、300 mg BID、350 mg BID或400 mg BID之劑量)進行投與。作為另一實例，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽以每天一次約100 mg至約1000 mg之化合物I (例如，每天一次約400 mg、500 mg、600 mg、700 mg或約800 mg)之劑量進行投與。
在某些實施例中，基於個體之體重，投與，例如以每天約1 mg/kg至約25 mg/kg (例如，約2 mg/kg至約20 mg/kg之間、或約3 mg/kg至約15 mg/kg之間、或約4 mg/kg至約10 mg/kg之間)之化合物I的劑量經口投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽。舉例而言，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽以約1 mg/kg一天兩次(BID)與約8 mg/kg BID之間之化合物I的劑量(例如，以約1 mg/kg BID、2 mg/kg BID、3 mg/kg BID、4 mg/kg BID、5 mg/kg BID、6 mg/kg BID、7 mg/kg BID或8 mg/kg BID之劑量)進行投與。作為另一實例，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽以每天一次約2 mg/kg至約20 mg/kg之化合物I (例如，每天一次約3 mg/kg、5 mg/kg、8 mg/kg、10 mg/kg、12 mg/kg、15 mg/kg或18 mg/kg)的劑量進行投與。
在某些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽以治療有效同時幾乎不或不具有不良作用之劑量進行投與。舉例而言，該劑量幾乎不或不引起低血壓。舉例而言，約5%或更少(例如，約2.5%或更少、2%或更少、1%或更少或約0.5%或更少)之以該劑量投與的患者經歷3或4級低血壓。
在某些實施例中，在空腹時，諸如用餐前至少1小時或用餐後2小時投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽。舉例而言，可在期此時段間允許水及其他藥物。在其他實施例中，在個體食用一些食物之前或之後立刻投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，單獨投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種其他治療劑，例如抗癌劑一起投與。
在某些實施例中，在包含化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種其他治療劑，例如抗癌劑之醫藥組合的治療之前立刻以較低劑量(單獨或與另一種治療劑組合)投與化合物I或其醫藥學上可接受之鹽一段時間(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天，尤其例如，每天投與維持7天)。
本發明亦關於醫藥組合，尤其醫藥組合產品，其包含例如化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種本文所述之其他治療劑及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在某些實施例中，葡萄膜黑色素瘤或轉移性葡萄膜黑色素瘤包含功能性p53或野生型TP53。在其他實施例中，葡萄膜黑色素瘤或轉移性葡萄膜黑色素瘤包含突變的TP53。
蛋白p53為控制DNA損壞修復、細胞凋亡及細胞週期停滯(其均為抵抗腫瘤惡性生長之重要現象)中所涉及之多種靶基因之表現的轉錄因子。TP53基因為人類癌症中最頻繁突變的基因中之一者，其中所有癌症中之大約一半具有失活的p53。此外，在具有未突變的TP53基因之癌症中，p53通常在蛋白水平上功能失活。p53失活機制之一係經由其與MDM2 (小鼠雙微粒體2)蛋白之人類同源物之相互作用。MDM2蛋白作為引起p53蛋白酶體降解之E3泛素接合酶及p53轉錄活化抑制劑而起作用。因此，MDM2為p53腫瘤抑制劑之重要負調節劑。MDM2抑制劑可預防MDM2與p53之間的相互作用，且因此使p53蛋白發揮其效應功能。儘管TP53突變不常見於UM中，但有報告表明p53路徑藉由在UM患者中高表現MDM2蛋白或下調PERP蛋白來失活(Davies等人, Cell Death Dis. 2011年3月；2(3): e136)。
MDM2抑制劑(Nutlin-3)之組合已展示與p53之再活化及誘導腫瘤細胞凋亡(RITA)及拓朴替康(Topotecan)一起協同起作用以引起UM細胞株中之生長抑制(De Lange J.等人, Oncogene. 2012；31:1105-16)。然而，Nutlin-3及拓朴替康僅以有限方式延遲活體內腫瘤生長。
在一些實施例中，如本文所用之PKC抑制劑可使用於利用一或多種其他治療劑(諸如小鼠雙微粒體2抑制劑(MDM2i或HDM2i))之組合療法中。藉由單獨或與p53組合來靶向PKC路徑，已意外地發現本文所揭示之PKC抑制劑或其醫藥組合物及本文所提供之醫藥組合適用於治療UM或轉移性UM。本文所述之醫藥組合物及醫藥組合及/或藥物方案引起誘導活體外細胞死亡、腫瘤穩定化及甚至活體內腫瘤消退，其中以一種組合觀測到意外高的活體內腫瘤縮小。
適於該等方法、本文所述之醫藥組合物及/或醫藥組合之MDM2抑制劑可為具有式II之(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮(化合物II)：式II。
式II之化合物可如WO2013/111105中所描述製備。
適於該等方法之MDM2抑制劑、本文所述之醫藥組合物及/或醫藥組合亦可為具有式III之(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(化合物III)：式III。
化合物III可如WO2011/076786中所描述製備。在一個實施例中，化合物III之醫藥學上可接受之鹽為硫酸氫鹽。化合物III之硫酸氫鹽之結晶形式描述於WO2012/066095中。
適於該等方法之其他MDM2抑制劑、本文所述之醫藥組合物及/或醫藥組合亦可為熟習此項技術者已知之彼等，諸如肽MDM2抑制劑、氯富辛(chlorofusin)、螺-羥吲哚、Nutlin、苯并二氮呯二酮、NU8231、NU8354、NSC-66811或N1 -(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N4 -(吡啶-4-基)苯-1,4-二胺(參見例如，Sharmila Patel & Mark R Player (2008) Small-molecule inhibitors of the p53-HDM2 interaction for the treatment of cancer, Expert Opinion on Investigational Drugs, 17:12, 1865-1882，其全文併入本文中)。
本發明涵蓋包括根據本文所提供之本發明有用的化合物之所有醫藥學上可接受之鹽的實施例。如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物的衍生物，其中藉由將現有酸或鹼部分轉化為其鹽形式而修飾母體化合物。醫藥學上可接受之鹽的實例包括但不限於鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似物。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括例如由無毒無機酸或有機酸形成之母體化合物的習知無毒鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，該等鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計算量之適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備；一般而言，非水性介質(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈)較佳。適合之鹽的清單可見於Remington ' s Pharmaceutical Sciences , 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, 第1418頁及Journal of Pharmaceutical Science , 66, 2 (1977)，其中之每一者以全文引用之方式併入本文中。舉例而言，較佳醫藥學上可接受之鹽包括但不限於鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽。舉例而言，鹽可為硫酸鹽或硫酸氫鹽。
本文所揭示之化合物，尤其化合物I，可呈醫藥學上可接受之前藥之形式。如本文所用之術語「醫藥學上可接受之前藥」係指本發明化合物之彼等前藥，其在合理醫學判斷之範疇內適用於與人類及低等動物之組織接觸，而無異常毒性、刺激、過敏反應及其類似反應，滿足合理益處/風險比，且對其預定用途有效；以及本發明化合物之兩性離子形式(若可能)。術語「前藥」係指例如藉由在血液中水解而在活體內快速轉化以產生上式之母體化合物之化合物。詳盡論述提供於T. Higuchi及V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, A.C.S. Symposium Series之第14卷及Edward B. Roche編, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中，兩者均以引用之方式併入本文中。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指彼等化合物、材料、組合物及/或劑型，其在合理醫學判斷之範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，且滿足合理益處/風險比。
本文中給定之任何式亦意欲表示化合物之未經標記之形式以及經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有由本文中給定之式所描繪之結構，其例外之處在於一或多個原子經具有選定原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明之化合物中之同位素包括例如氫、碳、氮、氧、氟及氯之同位素，諸如3 H、11 C、13 C、14 C、15 N、18 F及36 Cl。因此應理解，本發明包括合併有任何前述同位素中之一或多者之化合物，該等同位素包括例如放射性同位素(諸如3 H及14 C)，或其中存在非放射性同位素(諸如2 H及13 C)之化合物。該等經同位素標記之化合物適用於代謝研究(使用14 C)；反應動力學研究(使用例如2 H或3 H)；偵測或成像技術，諸如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析；或適用於患者之放射性治療。特定言之，18 F或經標記之化合物可對於PET或SPECT研究而言為尤其需要的。經同位素標記之化合物可通常藉由本領域中熟習此項技術者已知之習知技術製備，例如使用適當的經同位素標記之試劑代替先前所用未經標記之反應劑。
本文所述之化合物，例如PKC抑制劑及/或MDM2抑制劑，可以組合使用，尤其以可視情況包括如下文所定義之其他輔劑的醫藥組合使用。所有此等材料可稱為組合中之「活性成分」。應理解，兩個術語(例如，化合物及活性成分)涵蓋醫藥學上可接受之鹽、前藥、互變異構體、N-氧化物或溶劑化物，例如此等材料之水合物。在閱讀本發明時應理解，本文所揭示之組合涵蓋所有前述變化形式以及其任何單個或兩種或更多種至少於全部該等變化形式之組合。
在某些實施例中，葡萄膜黑色素瘤亦可為轉移性UM。本文所描述之化合物、方法及/或組合亦可用於靶向UM之癌轉移。特定言之，本發明之組合適於治療患有UM或轉移性UM之患者，其中UM包含功能性p53或野生型TP53。期望癌症之該蛋白或基因狀態使患有該癌症之患者甚至對本發明之組合有更多反應。同樣，期望該組合在葡萄膜黑色素瘤或轉移性葡萄膜黑色素瘤(包括其癌轉移) (其特徵在於在GNAQ 或GNA11 基因中突變)中有進一步經改善之作用。在含有功能性p53或野生型TP53兩者及GNAQ 或GNA11 基因中之突變的患者中，期望臨床反應最明顯。因此，本發明之醫藥組合最佳適用於治療患有UM或轉移性UM (包括UM癌轉移)之患者，其中UM包含功能性p53或野生型TP53且特徵在於GNAQ 或GNA11 基因中之突變。
如本文所用之術語「醫藥組合」意謂由使用或混合或合併超過一種活性成分而產生之產品。應理解，如本文所用之醫藥組合包括活性成分之固定及非固定組合兩者。術語「固定組合」意謂活性成分，例如式I之化合物及一或多種組合搭配物以單一實體或劑型向患者同時投與。在此情況下術語係指呈一個單位劑型(例如，膠囊、錠劑或藥囊)之固定劑量組合。術語「非固定組合」或「部件之套組」均意謂活性成分，例如本發明之化合物及一或多種組合搭配物及/或一或多種輔劑在無特定時間限制下獨立地以單獨實體同時、並行或依序向患者投與或共同投與，其中該投與在患者體內提供治療有效含量之兩種化合物，尤其當此等時間間隔使組合搭配物展示協作，例如累加或協同作用時。術語「非固定組合」亦適用於混合物療法，例如投與三種或更多種活性成分。因此，術語「非固定組合」尤其定義投與、使用、組合物或調配物意為本文所述之化合物可彼此獨立地，即同時或在不同時間點給藥。應理解，術語「非固定組合」亦涵蓋使用單一試劑以及一或多種固定組合產品，其中各獨立調配物具有不同量之其中所含之活性成分。應進一步理解，本文所述之組合產品以及術語「非固定組合」涵蓋活性成分(包括本文所述之化合物)，其中組合搭配物以完全單獨醫藥劑型或以亦彼此獨立地出售的醫藥調配物投與。使用非固定組合之說明書提供或可提供於封裝，例如小冊或其類似物中，或提供於醫師及/或醫療工作人員提供的其他信息中。獨立調配物或調配物、產品或組合物之部分可隨後同時或按時間順序錯開投與，部分之套組之個別部分可各自在不同時間點及/或針對部分之套組之任何部分藉由相等或不同的時間間隔投與。特定言之，選擇給藥的時間間隔以使對組合使用部分所治療的疾病之作用比藉由僅使用化合物I - III中之一者獲得的作用更大；因此本文所述之醫藥組合中所用之化合物聯合有效。以醫藥組合待投與之式I之化合物與式II或III之化合物之總量的比率可變化或調整以更佳地適應待治療之特定患者亞群之需要或單個患者之需要，其可歸因於例如患者之年齡、性別、體重等。舉例而言，化合物I可在28天的循環中以100 mg BID、200 mg BID、300 mg BID或400 mg BID之劑量進行(例如，經口)投與，而化合物II以每週一次50 mg、80 mg、100 mg或120 mg維持2週隨後停止2週(每28天的循環之第1天及第8天)之劑量進行(例如，經口)投與。作為又一實例，化合物I可以較低起始劑量(「導入」劑量)，例如，50 mg或更高BID (例如，50 mg BID、75 mg BID、100 mg BID、200 mg BID或300 mg BID)進行(例如，經口)投與一段時間(例如，每28天的循環之前7天)，而化合物II以每週一次50 mg、80 mg、100 mg、120 mg之劑量進行投與2週隨後停止2週，化合物I隨後以高於導入劑量之劑量，例如75 mg或更高BID (例如，200 mg BID、300 mg BID或400 mg BID)進行(例如，經口)投與每28天的循環中剩餘的天數，而化合物II以每週一次50 mg、80 mg、100 mg或120 mg之劑量進行(例如，經口)投與2週隨後停止2週(每28天的循環之第1天及第8天)。在一個實施例中，化合物I之導入劑量為100 mg BID持續7天且導入時段後之化合物I之劑量為200 mg BID或更高(例如，200 mg BID、300 mg BID或400 mg BID)，而化合物II以每週一次50 mg、80 mg、100 mg、120 mg之劑量進行投與2週隨後停止2週。在另一實施例中，化合物I之導入劑量為200 mg BID維持7天且在導入時段之後組合療法中之化合物I之劑量為300 mg BID或更高(例如，300 mg BID或400 mg BID)，而化合物II以每週一次50 mg、80 mg、100 mg、120 mg之劑量進行投與2週隨後停止2週。
如本文中所用之術語「共同投與」或「組合投與」或其類似術語意欲涵蓋向單個需要其之個體(例如，患者或個體)投與一或多種本文所述之化合物以及選定組合搭配物，且意欲包括化合物未必藉由相同投與途徑且/或同時投與之治療方案。
術語「醫藥組合物」在本文中定義為指含有待向溫血動物，例如哺乳動物或人類投與以預防或治療影響溫血動物之特定疾病或病況的至少一種活性成分或治療劑的混合物(例如，溶液或乳液)。
術語「部分之套組」在本文中定義為指例如如本文所定義之組合搭配物(i)及(ii)，即，(i)至少一種蛋白激酶C路徑抑制劑(PKCi)，例如化合物I或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)至少一種MDM2i，例如化合物II或III或其醫藥學上可接受之鹽。組合搭配物可獨立地或藉由使用與突出量之組合搭配物(i)及(ii)之不同的固定組合，即，同時或在不同時間點給藥。部分之套組之部分可隨後例如同時或按時間順序錯開投與，其在不同時間點且對於部分之套組之任何部分具有相等或不同時間間隔。在組合製劑中待投與的組合搭配物(i)與組合搭配物(ii)之總量之比率可變化，例如以解決待治療之患者亞群之需要或單個患者之需要。
任何本發明實施例中之組合搭配物經較佳調配或使用以聯合(預防上或尤其治療上)有效。此意謂尤其存在至少一種有益的作用，例如組合搭配物之作用相互增強，尤其協同作用，例如超過累加作用、額外的有利作用(例如，對於單種化合物中之任一者未發現的進一步治療作用)、較少副作用、在非有效劑量之一種或兩種本文所揭示之組合搭配物中組合治療作用且極佳地，組合搭配物之明顯協同作用。
術語「聯合治療活性」或「聯合治療作用」意謂當治療劑，例如活性成分以按時間順序錯開的方式，尤其以較佳時間間隔順序特異性的方式在待治療之溫血動物，尤其人類中投與時，展示較佳協同相互作用(聯合治療作用)。不管此是否係可尤其藉由根據血液含量測定的情況，展現兩種化合物至少在某些時間間隔期間內皆存在於待治療之人類血液中。
如本文所用，術語「患者」或「個體」係指動物。動物通常為哺乳動物。患者亦指例如靈長類動物(例如，人類)、奶牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔子、大鼠、小鼠、魚、鳥及其類似物。在某些實施例中，患者為靈長類動物。在又其他實施例中，患者為人類。
如本文所使用，術語「載劑」或「醫藥學上可接受之載劑」包括如熟習此項技術者將知曉的任何及所有溶劑、分散介質、包衣、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗細菌劑、抗真菌劑)、等張劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料及其類似物及其組合(參見例如，Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版 Mack Printing Company, 1990, 第1289-1329頁)。除非任何習知載劑與活性成分不相容，否則涵蓋將其用於治療或醫藥組合物中。
本發明之醫藥組合產品(作為固定組合、或非固定組合或作為部分之套組，例如作為一種或兩種組合搭配物之固定組合及/或個別調配物之組合或作為組合搭配物之個別調配物之套組)包含本發明之組合及一或多種醫藥學上可接受之載劑材料(載劑、賦形劑或其類似物)。醫藥組合或構成其之組合搭配物可經調配用於特定投與途徑，諸如經口投與、非經腸投與及經直腸投與等。此外，本發明之組合產品可製成固體形式(包括但不限於膠囊、錠劑、丸劑、顆粒劑、散劑或栓劑)或液體形式(包括但不限於溶液、懸浮液或乳液)。組合產品及/或其組合搭配物(化合物、活性成分)可經歷習知醫藥操作，諸如滅菌，且/或可含有習知惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑以及佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑及緩衝劑等。
因此，本發明係關於一種同時或依序使用之組合產品，諸如組合製劑或醫藥固定組合或該製劑與組合之組合。
在本發明之組合療法中，根據本發明適用之化合物可由相同或不同製造商製造及/或調配。此外，組合搭配物可由以下方式彙集成組合療法：(i)在向醫師發放組合產品之前(例如，在包含本發明化合物及另一治療劑之套組之情況中)；(ii) 在投與之前不久由醫師本人(或在醫師指導下)；(iii)在患者本人中，例如在依序投與本發明化合物及另一治療劑期間。
關於本組合或其在治療如上文及下文所描述之葡萄膜黑色素瘤中之用途的資訊可在資料載體上展示，例如產品資訊小冊、產品特徵概述、手冊、營銷材料、網頁，或當該信息在資料載體(例如計算機、USB棒或CD)上存儲或使用時。揭示包含關於使用(i) PKCi及(ii) MDM2i的資訊之資料載體。例如呈產品資訊小冊或標籤、封裝、手冊或網頁指令之形式之資料載體可用於指示同時或依序投與(i)式I之PKCi或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)式II或III之MDM2i或其醫藥學上可接受之鹽以用於治療癌症。資料載體在組合之兩種搭配物未共同調配且單獨供應或出售之情況下特別適用。搭配物中之每一者可與告知或指示關於使用本發明醫藥組合中之組合搭配物之可能性的資料載體一起供應，或甚至使資料載體分離或單獨提供。資料載體亦可在兩種搭配物共同供應或出售之固定組合或情況中用於相同目的。
在某些實施例中，以上醫藥組合、用途、投與、組合物、方法、產品或調配物中之任一者涉及進一步投與一或多種其他(例如，第三)輔劑。
因此，在另一實施例中，本發明亦關於一種分別包含治療有效量之(i) PKCi及(ii) MDM2i及至少一種第三治療活性劑(本文中稱為「額外輔劑」)，例如另一種活性成分之醫藥組合，特定言之醫藥組合物或產品。額外的輔劑較佳選自由抗癌劑及消炎劑，特定言之抗癌劑組成之群。
術語本發明之化合物(例如，化學實體或生物劑)之「治療有效量」係指將誘發個體之生物或醫學反應，例如，減少或抑制酶或蛋白活性或改善症狀、緩解病況、減慢或延遲疾病進展或預防疾病等之本發明化合物的量。治療有效劑量之化合物、醫藥組合物或其組合取決於個體之物種、體重、年齡、性別及個別病況、正治療之病症或疾病或其嚴重程度。一般熟練之醫師、臨床醫生或獸醫可容易地確定預防、治療或抑制病症或疾病之進展所需要的各活性成分之有效量。
劑量頻率可視所使用之化合物及待治療或預防之特定病況而變化。一般而言，使用足以提供有效療法之最小劑量為較佳的。通常可能使用適於所治療或預防之病況之分析針對治療性效果監測患者，該等分析將為一般熟習此項技術者所熟悉。
在某些實施例中，對於約50-70 kg之個體，化合物II或III通常可以約1-5000 mg之活性成分、或約1 mg-3g或約1-250 mg或約1-150 mg或約0.5-100 mg或約1-50 mg之單位劑量進行投與。單位劑量可在同一天期間或在該週期間一次或反覆地投與。舉例而言，15 mg/kg與60 mg/kg之間(例如，注射用30 mg/kg或經口投與用50 mg/kg)之每日劑量或100 mg與1500 mg之間(特定言之300 mg與1000 mg，例如，500-800 mg、500 mg或800 mg)之每日劑量可適合於化合物III。對於化合物II，約10 mg與1000 mg之間之劑量可為適合的。期望約50 mg與200 mg之間，特定言之約75 mg與150 mg之間、較佳約100-120 mg之週劑量對化合物I有效。化合物之劑量可需要藥物假期。舉例而言，給藥方案可包括用藥3週且停止1週，用藥2週且停止2週，或用藥1週且停止3週。組合搭配物可能不根據相同給藥方案投與。舉例而言，化合物I可每天(每天一次、兩次或多次)進行投與，而化合物II或III可每週一次、每3週一次或每4週一次進行投與。舉例而言，在持續28天(4週)之治療循環中，化合物II可在第1天以例如120 mg之劑量且在第8天(或替代性地在第6天、第7天、第9天或第10天)以120 mg之劑量投與。
適合於本發明之方法、組合物及組合的MDM2抑制劑及給藥方案(例如，對於化合物II之彼等)之更多實例描述於同在申請中之2016年11月15日申請之申請案USSN 62/422,144及2017年3月31日申請之62/479,391中，其各者之內容物以其全文引用之方式併入本文中。
除非另外規定，否則本文針對本發明之特定化合物(例如，化合物I-III中之任一者)所提及之重量或劑量為化合物本身而並非其鹽或前藥之重量或劑量，其可不同地實現預期治療作用。舉例而言，適合於本文所揭示之方法、組合物或組合之化合物之相應鹽的重量或劑量可基於鹽及化合物本身分子量之比率計算。
共同形成本發明之相應醫藥組合之組合搭配物(例如，本文所述之個別化合物)可混合以形成固定醫藥組合物，或其可單獨地或在大約相同時間(亦即，在另一種原料藥之前、與另一種原料藥同時或在另一種原料藥之後)投與。
包含本發明之醫藥組合之醫藥組合物可為錠劑或明膠膠囊，其包含活性成分以及一或多種通常已知之載劑，例如一或多種選自由以下組成之群之載劑 a)一或多種稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素及/或甘胺酸； b)一或多種潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、硬脂酸之鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇；對於錠劑亦為如此； c)一或多種黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；視需要 d)一或多種崩解劑，例如澱粉、瓊脂、褐藻酸或其鈉鹽或發泡混合物；及 e）一或多種吸附劑、著色劑、調味劑及/或甜味劑。
根據此項技術中已知之方法，錠劑可為經塗佈之膜或包覆腸溶包衣。
用於經口投與之適合組合物尤其包括有效量之一或多種組合搭配物(活性成分)或(在固定組合調配物之情況下)組合搭配物(活性成分)中之每一者，其呈錠劑、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散散劑或顆粒劑、乳液、硬或軟膠囊或糖漿劑或酏劑之形式。欲用於經口使用之組合物根據此項技術中已知用於醫藥組合物之製造的任何方法來製備，且該等組合物可含有一或多種選自由以下組成之群的試劑：甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑，以提供醫藥學上精緻且可口之製劑。錠劑可含有與適合於製造錠劑的醫藥學上可接受之無毒賦形劑混合之活性成分。此等賦形劑為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，例如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑未經包覆或藉由已知技術包覆以延緩在胃腸道中崩解及吸收，且藉此提供歷經更長時間段之持續作用。舉例而言，可採用時間延遲材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用於經口使用之調配物可以硬明膠膠囊之形式呈現，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或以軟明膠膠囊之形式呈現，其中活性成分與水或油狀介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。組合物中所用Mdm2抑制劑之劑量可變化且例如與投與途徑、患者性別、體重、疾病期等相關。
非經腸組合物及其他可藉由本領域中已知方法製備。
除非本文中另外指示或上下文明顯矛盾，否則在描述與申請專利範圍中使用冠詞「一(a/an)」及「該(the)」視為涵蓋單數與複數。除非另外指出，否則術語「包含」、「具有(having/being of)」、「具有化學式」、「包括」及「含有」理解為開放式術語(亦即，意謂「包括但不限於」)。另外，只要「包含」或另一開放式術語用於一實施例中，應瞭解同一實施例可使用過渡術語「基本上由……組成」或閉合術語「由……組成」更嚴格主張。
術語「約」、「大致(approximately或approximate)」當與連接數值使用時意謂包括數值集合或範圍。舉例而言，「約X」包括X之±20%、±10%、±5%、±2%、±1%、±0.5%、±0.2%或±0.1%的數值範圍，亦即其中X係數值。在一個實施例中，術語「約」係指係多於或少於指定數值之10%的數值範圍。在另一實施例中，術語「約」係指多於或少於指定數值之5%的數值範圍。在另一實施例中，術語「約」係指多於或少於指定數值之1%的數值範圍。
除非本文另外指示，否則數值範圍之敍述僅意欲充當個別提及屬於該範圍內之各獨立值之速記方法，且各獨立值併入本說明書中，如同其在本文中個別敍述一般。除非另外規定，否則本文所用之範圍包括該範圍之兩個界限值。舉例而言，術語「X與Y之間」及「X至Y之範圍」包括X及Y以及在其之間的整數。另一方面，當在本發明中提及一系列個別值時，在本發明中亦構想包括兩個個別值中之任一者作為兩個端點的任何範圍。舉例而言，表述「約100 mg、200 mg、或400 mg之劑量」亦可意謂「100至200 mg範圍內之劑量」、「200至400 mg範圍內之劑量」或「100至400 mg範圍內之劑量」。
以下實例說明本發明且提供特定實施例，然而其不限制本發明之範疇。
實例 實例 1 ： 用於治療葡萄膜黑色素瘤之化合物 I 、 PKC 抑制劑之 I 期試驗
化合物I之1期、多中心、開放標記、單一組別研究在患有轉移性葡萄膜黑色素瘤之患者中進行。使用以過度劑量控制原理採用遞增之貝氏邏輯回歸模型(Bayesian logistic regression model)來引導劑量遞增且用於估計最大耐受劑量(MTD)/用於擴增之建議劑量(RDE)。藉由根據不良事件(AE)之常見術語準則(CTCAE，v4.03)分級之AE之關係及嚴重程度使用AE之發生率描述安全性。按照實體腫瘤中之反應評估準則 (RECIST，v1.1)定義總反應率。
符合納入此研究中之條件的患者必須滿足所有 以下準則： · 判定為進展性之轉移性葡萄膜黑色素瘤(組織學上或細胞學上證實)；患者可未經治療或已具有任意數目個系列之先前療法。 · 可量測疾病，定義為至少一種維度(待記錄之最長直徑)可精確量測之至少一種病灶，其藉由習知技術＞20 mm或藉由CT掃描＞ 10 mm。 · ECOG效能狀態≤ 1
符合此研究中之條件的患者必須不 滿足以下準則中之任一項 ： · 除在此研究中正在治療之外的惡性疾病 · 症狀性或未治療之軟腦膜或腦轉移瘤或脊髓壓迫。治療的腦轉移瘤必須已穩定至少1個月。 · 損害的心臟功能或臨床上大量心臟疾病 · 如藉由方案所定義之具有異常實驗室數值之患者 · 在研究治療之第一劑量之2週內全身性抗癌療法。對於具有主要延時毒性之細胞毒素劑，例如，絲裂黴素C及亞硝基脲，且對於抗PD-1或PD-L1抗體，4週指示為清除期。對於接受CTLA-4拮抗劑或疫苗作為抗癌療法之患者，6週指示為清除期。患者必須已自與除禿發以外之其先前治療相關之毒性恢復或穩定。 截至2017年6月12日之資料，55名患者以100 mg至1000 mg每天一次(QD；38名患者或「pts」)及200 mg至400 mg每天兩次(BID；17 pts)的範圍內之劑量接受化合物I(亦即，LXS196)。劑量限制性毒性(DLT)在38 pts中之7個(QD計劃表)中且在12 pts中之1個(BID計劃表)中報告。最常見DLT為低血壓，可用LXS196中斷及劑量減少管理。MTD在500 mg QD及400 mg BID下測定。由於更佳總耐受性，RDE為300 mg BID。疑似與兩個方案(n=55)中之pts LXS196相關之最常見AE (所有級，在≥ 20%之pts中)為噁心(58.2%)、腹瀉(32.7%)、嘔吐(25.5%)、低血壓(25.5%)、疲勞(20%)及乏力(20%)。大部分GI及組成AE為(gr) 1/2級。疑似與LXS196相關之Gr 3/4 AE以12 pts (21.8%)報告，最常見為低血壓(10.9%)。所有其他gr 3/4 AE各出現在≤2 pts (3.6%)中。BID與QD給藥相比更佳耐受，具有較少gr 3/4 AE (用BID為5.9%對比用QD給藥為28.9%)。 藥物動力學(PK)研究證實在不同劑量(約10 hr)中，給藥後約1 hr之Tmax LXS196快速吸收及與一致末端T½ 中度消除。高於300 mg QD及200 mg BID之劑量下的曝光在臨床前突出範圍內有效。LXS196導致磷酸化豆蔻醯化的富含丙胺酸C激酶底物(pMARCKS)及磷酸化的PKC δ (pPKC δ)減少，對靶向參與治療腫瘤活檢體顯而易見。 在68個可評估pts中，6個已證實每RECIST v 1.1 (300 mg QD、500 mg QD、200 mg BID、在300 mg BID下2、400 mg BID)部分反應(PR)。其他45個pts具有穩定的疾病作為最佳總反應。初始資料表明用具有轉移性UM之pts中可管理毒性促進作為單一療法之LXS196之臨床活性。研究之單一試劑部分已完成登記。
實例 2 ：化合物 I 與 MDM2i 之組合療法
化合物I (亦即，LXS196)及MDM2抑制劑(化合物III或其鹽)之抗腫瘤活性及耐受性使用源自葡萄膜黑色素瘤異種移植模型、MP46 (GNAQmut)及MP55 (GNA11mut/BAP1空)之兩個患者在活體內研究。
MP46及MP55葡萄膜黑色素瘤腫瘤藉由將3 × 3 × 3 mm腫瘤片段皮下植入至各小鼠之側腹中在雌性SCID小鼠中建立。當腫瘤達到約100 mm3 時，根據腫瘤體積將小鼠隨機化成各處理組(n=8-10/組)。測試劑以所指示劑量含量每天一次(QD)或兩次(BID)經口投與。根據時間繪製處理組之腫瘤體積，隨機化處理組，且開始給藥。
用化合物III組合經口治療LXS196使得與兩個模型中單一試劑相比腫瘤反應之深度增加。在MP46模型中，以100 mg/kg QD給藥之化合物III實現39%治療/控制(T/C)，而以120 mg/kg BID給藥之LXS196在給藥後第35天實現63%消退。LXS196 (以120 mg/kg BID給藥)與化合物III (以100 mg/kg QD給藥)之組合實現抗腫瘤反應之進一步改進，實現97%消退。在MP55模型中，以120 mg/kg BID給藥之LXS196及以100 mg/kg QD給藥之化合物III實現20% T/C。相反，LXS196及化合物III之組合在給藥後第28天產生95%消退。共同地，此等資料表明用LXS196及化合物III組合治療可實現患有葡萄膜黑色素瘤之患者中更多及更持久的反應。
化合物I及II之組合之功效在UM 92.1細胞株中測試。組合產生協同抗增生作用(協同作用分值=2.24)。參見以引用之方式併入本文中之WO2017/029588。
其他實施例
雖然本發明已結合其實施方式描述，但前述描述意欲說明且不限制由所附申請專利範圍之範疇指示的本發明之範疇。其他態樣、優勢及修改在以下申請專利範圍之範疇內。申請專利範圍等效物之含義及範圍內出現的所有變化均意欲涵蓋其中。

Claims (20)

  1. 一種治療葡萄膜黑色素瘤之方法，該方法包含以每天約100 mg至約1000 mg化合物I之劑量向有需要之個體投與3-胺基-N-(3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-6-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡嗪-2-甲醯胺(化合物I)或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之方法，其中化合物I或其醫藥學上可接受之鹽係以介於約100 mg BID與約400 mg BID之化合物I之間的劑量投與。
  3. 如請求項2之方法，其中化合物I或其醫藥學上可接受之鹽係以約50 mg BID、100 mg BID、150 mg BID、200 mg BID、250 mg BID、300 mg BID、350 mg BID或400 mg BID之劑量投與。
  4. 如請求項3之方法，其中該劑量為約300 mg BID之化合物I。
  5. 如請求項1之方法，其中化合物I或其醫藥學上可接受之鹽係以每天一次約100 mg至約1000 mg之化合物I之劑量投與。
  6. 如請求項5之方法，其中該劑量為每天一次約400 mg、500 mg、600 mg、700 mg或約800 mg。
  7. 如前述請求項中任一項之方法，其中該個體罹患轉移性葡萄膜黑色素瘤。
  8. 如前述請求項中任一項之方法，其中該個體為18歲或更大的成人患者。
  9. 如前述請求項中任一項之方法，其中化合物I或其醫藥學上可接受之鹽係經口投與。
  10. 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包含向該個體投與一或多種其他治療劑。
  11. 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包含向該個體投與小鼠雙微粒體2抑制劑(MDM2i)。
  12. 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包含向該個體投與治療有效量之選自以下的小鼠雙微粒體2抑制劑(MDM2i)：(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮(化合物II)、(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(化合物III)及其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包含向該個體投與治療有效量之(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮(化合物III)或其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包含向該個體投與治療有效量之(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮(化合物II)或其醫藥學上可接受之鹽。
  15. 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包含每週一次向該個體投與治療有效量之(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮(化合物II)或其醫藥學上可接受之鹽。
  16. 如請求項12至15中任一項之方法，其中化合物II或III或其醫藥學上可接受之鹽係經口投與。
  17. 如請求項15或16之方法，其中化合物II或其醫藥學上可接受之鹽係以約50 mg至約200 mg之化合物II之劑量投與。
  18. 如請求項15至17中任一項之方法，其中化合物II或其醫藥學上可接受之鹽係以約50 mg、約80 mg、約100 mg、約120 mg、約150 mg或約200 mg之化合物II之劑量投與。
  19. 如前述請求項中任一項之方法，其中該葡萄膜黑色素瘤包含功能性p53或野生型TP53。
  20. 如前述請求項中任一項之方法，其中該葡萄膜黑色素瘤或轉移性葡萄膜黑色素瘤之特徵在於鳥嘌呤核苷酸-結合蛋白G(q)亞單元α (GNAQ )基因或鳥嘌呤核苷酸-結合蛋白G(q)亞單元11 (GNA11 )基因之突變。
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