JP2021525768A - Ｅｇｆｒ変異に関連する癌の治療組成物及び治療方法 - Google Patents

Abstract

本出願はプリナブリン、及び変異型の上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）タンパク質の発現を特徴とする癌又は腫瘍を治療するためのプリナブリンの使用であって、必要とする対象にプリナブリンを投与することを含む前記使用を開示する。

Description

先行出願の参照による援用
本出願は２０１８年６月１日に出願された米国特許仮出願第６２／６７９６１９号の優先権の利益を主張するものであり、この特許仮出願の全体を参照により本明細書に援用する。

分野
本発明は化学及び医学の分野に関する。より具体的には、本発明は上皮成長因子受容体に関連する癌を治療する方法に関する。

チロシン残基上でのタンパク質リン酸化反応の触媒が可能な酵素はチロシンキナーゼと呼ばれている。多数の経膜受容体がチロシンキナーゼ活性を有するドメインを含み、これらの受容体は受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）として分類されている。このＲＴＫファミリーには幾つかのメンバーが存在し、クラスＩのメンバーにはｅｒｂＢファミリー、例えば上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ３、及びｅｒｂＢ４が含まれる。ＥＧＦＲチロシンキナーゼドメインは様々なリガンドが外部ドメインに結合することによって活性化される。

ｅｒｂＢファミリーの受容体チロシンキナーゼはしばしば腫瘍細胞の増殖と生存の促進に関与することが知られている。これを可能にする１つのメカニズムは例えば遺伝子増幅の結果としてのタンパク質レベルでのこの受容体の過剰発現である。このことは腺癌を含む非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）並びに他の肺の癌などの多くの一般的なヒトの癌において観察されている。ＥＧＦＲは多種多様な上皮性癌において著しく過剰発現しており、ＥＧＦＲ発現が予後不良に関連することが幾つかの免疫組織学的研究から実証されている。ＥＧＦＲに関連する癌を治療し得る薬品を開発する必要性が存在する。

幾つかの実施形態は、変異型の上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）タンパク質の発現を特徴とする癌又は腫瘍を治療する方法であって、必要とする対象にプリナブリンを投与することを含む前記方法に関する。幾つかの実施形態では変異型のＥＧＦＲタンパク質の発現を特徴とする癌又は腫瘍を治療する前記方法は、必要とする対象に有効量のプリナブリンを投与することを含む。

幾つかの実施形態は、ＥＧＦＲ変異を有する細胞の増殖、又は変異型のＥＧＦＲタンパク質を発現する細胞の増殖を抑制する方法であって、前記細胞をプリナブリンと接触させることを含む前記方法に関する。幾つかの実施形態では細胞の増殖を抑制する前記方法。

幾つかの実施形態は、対象における変異型のＥＧＦＲタンパク質の発現を特徴とする癌の進行を抑制する方法であって、必要とする対象にプリナブリンを投与することを含む前記方法に関する。

幾つかの実施形態は、癌又は腫瘍を治療する方法であって、必要とする対象にプリナブリン及びオシメルチニブを共投与することを含む前記方法に関する。

幾つかの実施形態は、プリナブリン及びオシメルチニブを含む医薬組成物に関する。

６つの試験群における腫瘍サイズの変化を示す図である。 ６日目における腫瘍サイズの変化を示す図である。 ９日目における腫瘍サイズの変化を示す図である。 １３日目における腫瘍サイズの変化を示す図である。 ＥＧＦＲ変異マウスにおける２４日目のプリナブリン用量応答曲線を示す図である。

プリナブリン、すなわち（３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−｛［５−（２−メチル−２−プロパニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチレン｝−２，５−ピペラジンジオンは天然化合物であるフェニルアヒスチンの合成類似体である。プリナブリンは、全体を参照により本明細書に援用する米国特許第７０６４２０１号明細書及び同第７９１９４９７号明細書に詳述されている方法と手順に従って容易に調製可能である。幾つかの実施形態は、癌原性ＥＧＦＲ変異に関連する癌を治療するためのプリナブリンの使用に関する。幾つかの実施形態は、対象における変異型のＥＧＦＲタンパク質の発現を特徴とする癌を治療するためのプリナブリンの使用に関する。幾つかの実施形態は、ＥＧＦＲ変異を有する細胞の増殖を抑制するためのプリナブリンの使用に関する。幾つかの実施形態は、ＥＧＦＲ変異を有する細胞のアポトーシスを誘導するためのプリナブリンの使用に関する。幾つかの実施形態は、対象における変異型のＥＧＦＲタンパク質の発現を特徴とする癌の進行を抑制するためのプリナブリンの使用に関する。

別途定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語と科学用語は本開示が属する技術分野の当業者が共通して理解するものと同じ意味を有する。全ての特許、特許出願、特許出願公開、及び他の刊行物は全体が参照により援用される。本明細書において一つの用語に複数の定義が存在する場合、別段の指示がない限り本節における意味が優先される。

本明細書において使用される場合に「対象」はヒト又は非ヒト哺乳類、例えばイヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、非ヒト霊長類、又は鳥、例えばニワトリ、並びに他のあらゆる脊椎動物又は無脊椎動物を意味する。

「哺乳類」という用語はその通常の生物学的な意味で使用される。したがって、この用語にはサル（チンパンジー、類人猿、サル）及びヒトを含む霊長類、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、げっ歯類、ラット、マウス、モルモット等が具体的に挙げられるがこれらに限定されない。

本明細書において使用される「有効量」又は「治療有効量」は疾患若しくは病態の症状のうちの１つ以上をある程度軽減するため、又はそれらの症状の発症の可能性を低下させるために有効な治療薬の量のことを指し、この用語には疾患又は病態の治癒が含まれる。

「治療する」、「治療」、又は「治療すること」は本明細書において使用される場合に予防目的及び／又は治療目的のために対象に化合物又は医薬組成物を投与することを指す。「予防」という用語はまだ疾患又は病態の症状を示していないが特定の疾患又は病態になりやすい、そうでない場合はそのリスクがある対象に対してその患者がその疾患又は病態を発症する可能性を低下させる処理を施すことを指す。「治療」という用語は既に疾患又は病態に苦しんでいる対象に治療を施すことを指す。

「薬学的に許容可能な塩」という用語はある化合物の生物学的有効性と特性を保持し、且つ、医薬品に使用することについて生物学又はその他の点で不都合ではない塩のことを
指す。多くの事例で本明細書に開示される前記化合物はアミノ基及び／又はカルボキシル基又はそれらに類似する基の存在によって酸性塩及び／又は塩基性塩を形成できる。無機酸及び有機酸を使用して薬学的に許容可能な酸付加塩を形成することができる。塩を誘導することが可能な無機酸には例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。塩を誘導することが可能な有機酸には例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等が挙げられる。無機塩基及び有機塩基を使用して薬学的に許容可能な塩を形成することもできる。塩を誘導することが可能な無機塩基には例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等を含む塩基が挙げられ、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩が特に好ましい。幾つかの実施形態では本明細書において開示される前記化合物を無機塩基で処理することによってこの化合物から不安定水素が失われてＬｉ^＋、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｍｇ^２＋、及びＣａ^２＋等の無機陽イオンを含む形態の塩が生じることになる。塩を誘導することが可能な有機塩基には例えば、第一級アミン、第二級アミン、及び第三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等が挙げられ、具体的にイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、及びエタノールアミン等が挙げられる。多くのこのような塩が１９８７年９月１１日に公開されたＪｏｈｎｓｔｏｎらの国際公開第８７／０５２９７号（全体を参照により本明細書に援用）に記載されているように当技術分野において知られている。

「薬学的に許容可能な担体」又は「薬学的に許容可能な賦形剤」という用語にはありとあらゆる溶媒、分散媒体、被覆材、抗菌剤と抗真菌剤、等張剤、及び吸収遅延剤等が含まれる。このような媒体及び薬剤を医薬活性物質に使用することは当技術分野においてよく知られている。本活性成分がいずれかの従来の媒体又は薬剤と適合しない場合を除き、本治療用組成物の中にこのような媒体及び薬剤を使用することを考えている。加えて、当技術分野において一般的に使用されているような様々なアジュバントを含んでもよい。様々な成分を医薬組成物中に含めることについての考慮事項は、例えば、全体を参照により本明細書に援用するＧｉｌｍａｎら編 （１９９０年）、Ｇｏｏｄｍａｎ及びＧｉｌｍａｎの「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、第８版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ社に記載されている。

医薬組成物及び投与
幾つかの実施形態は、変異型の上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）タンパク質の発現を特徴とする癌又は腫瘍を治療するための医薬組成物であって、プリナブリンを含む前記組成物に関する。

幾つかの実施形態は、プリナブリン及びオシメルチニブを含む医薬組成物に関する。

幾つかの実施形態ではプリナブリンを含む前記組成物は１種類以上の薬学的に許容可能な希釈剤をさらに含むことができる。幾つかの実施形態では前記薬学的に許容可能な希釈剤はＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＨＳ １５（登録商標）（ポリエチレングリコール（１５）−ヒドロキシステアレート）を含むことができる。幾つかの実施形態では前記薬学的に許容可能な希釈剤はプロピレングリコールを含むことができる。幾つかの実施形態では前記薬学的に許容可能な希釈剤はＫｏｌｌｉｐｈｏｒ及びプロピレングリコールを含むことができる。幾つかの実施形態では前記薬学的に許容可能な希釈剤はＫｏｌｌｉｐｈｏｒ及びプロピレングリコールを含むことができ、この希釈剤の総重量に対してＫｏｌｌｉｐｈｏｒは約４０重量％であり、プロピレングリコールは約６０重量％である。幾つかの実施形態では前記組成物は１種類以上の他の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含むことができる
。

標準的医薬製剤技術、例えば、全体を参照により本明細書に援用するＲｅｍｉｎｇｔｏｎの「Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ社（２００５年）に開示される医薬製剤技術を用いて本明細書に記載される医薬組成物を作製できる。したがって、幾つかの実施形態には（ａ）安全、且つ、治療に有効な量のプリナブリン又は薬学的に許容可能なその塩と（ｂ）薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、又はそれらの組合せを含む医薬組成物が含まれる。

他の実施形態には別個の組成物としての、又は同一組成物としてのプリナブリン及び追加治療薬の共投与が含まれる。したがって、幾つかの実施形態には（ａ）安全、且つ、治療に有効な量のプリナブリン又は薬学的に許容可能なその塩と（ｂ）薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、又はそれらの組合せを含む第１医薬組成物、及び（ａ）安全、且つ、治療に有効な量の追加治療薬と（ｂ）薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、又はそれらの組合せを含む第２医薬組成物が含まれる。幾つかの実施形態には（ａ）安全、且つ、治療に有効な量のプリナブリン又は薬学的に許容可能なその塩、（ｂ）安全、且つ、治療に有効な量の追加治療薬、及び（ｃ）薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、又はそれらの組合せを含む医薬組成物が含まれる。

前記医薬組成物の以下に記載されるような、又は本明細書中の他の部分に記載されるような投与は類似の効用を有する薬剤の許容されている投与モードのうちのいずれかを介するものであり得、それらの投与モードには経口投与、舌下投与、口腔内投与、皮下投与、静脈内投与、鼻腔内投与、局所投与、経皮投与、皮内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、肺内投与、腟内投与、直腸投与、又は眼内投与が挙げられるがこれらに限定されない。経口投与及び非経口投与は好ましい実施形態の対象である適応症の治療では通例である。

薬学的に許容可能な担体又はそれらの成分として働き得る物質の幾つかの例はラクトース、グルコース、及びショ糖などの糖、コーンスターチ及び片栗粉などのデンプン、セルロース並びにナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、及びメチルセルロースなどのセルロース誘導体、トラガント末、モルト、ゼラチン、タルク、ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウムなどの固形滑沢剤、硫酸カルシウム、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及びカカオ油などの植物油、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール、アルギン酸、ツイーンなどの乳化剤、ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤、着色剤、着香剤、錠剤化剤、安定化剤、抗酸化剤、保存剤、発熱性物質除去水、等張性生理食塩水、及びリン酸緩衝溶液である。

本明細書に記載される前記組成物は単位剤形で提供されることが好ましい。本明細書において使用される場合、「単位剤形」は良質な医学のための原則に従って単一用量の中に動物、好ましくは哺乳類対象への投与に適切な量の化合物又は組成物を含有する組成物である。しかしながら、単一剤形又は単位剤形の調製はその剤形が一日に１回、又は一治療過程に１回の頻度で投与されることを意味しない。このような剤形は一日に１回、２回、３回、又はそれ以上の頻度で投与されることが考えられており、一定の時間（例えば約３０分間から約２〜６時間）にわたる点滴として投与されても連続点滴として投与されてもよく、１回の投与を具体的に除外するわけではないが、一治療過程の間に１回より多く投与されてもよい。当業者はこの製剤がこの全治療過程を具体的に企図しているわけではなく、このような決定は製剤よりも治療の当業者に任されていることを理解する。

上記の有用な組成物は様々な投与経路、例えば経口経路、舌下経路、口腔経路、経鼻経
路、直腸経路、局所経路（経皮経路及び皮内経路を含む）、眼内経路、脳内経路、頭蓋内経路、髄腔内経路、動脈内経路、静脈内経路、筋肉内経路、又は他の非経口投与経路のための様々な適切な形態のうちのいずれかの形態であってよい。当業者は吸入によって投与され、且つ、利用可能な方法を用いて作製される組成物が経口用組成物と経鼻用組成物に含まれることを理解する。特定の所望の投与経路に応じて当技術分野においてよく知られている様々な薬学的に許容可能な担体を使用してよい。薬学的に許容可能な担体には例えば固体又は液体の充填剤、希釈剤、ヒドロトロピー、界面活性剤、及びカプセル封入材が挙げられる。所望による医薬活性物質も含まれてよく、それらの物質は前記化合物又は組成物の活性を実質的に妨害しない。前記化合物又は組成物と併用される担体の量は、前記化合物の単位用量毎に投与される実重量の物質を提供するために充分である。本明細書に記載される方法で有用な剤形を作製するための技法と構成は、全て参照により本明細書に援用される以下の参照文献、すなわち、Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、第４版、第９章及び第１０章（Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｒｈｏｄｅｓ編、２００２年）、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら著、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ： Ｔａｂｌｅｔｓ（１９８９年）、及びＡｎｓｅｌ著、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、第８版（２００４年）に記載されている。

錠剤、カプセル剤（例えば、液体ゲルカプセル剤及び固体ゲルカプセル剤）、顆粒剤、及びバルク粉剤のような固形剤形を含む様々な経口剤形が使用可能である。錠剤は圧縮錠剤、湿製錠剤、腸溶性錠剤、糖衣錠剤、フィルムコート錠剤、又は多重圧縮錠剤であってよく、錠剤は適切な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、流動誘発剤、及び溶融助剤を含有する。液体経口剤形は水剤、乳剤、懸濁剤、非発泡性顆粒剤から再構成される液剤や懸濁剤、及び発泡性顆粒剤から再構成される発泡性調剤薬を含み、液体経口剤形は適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味料、溶融助剤、着色剤、及び着香剤を含有する。

経口投与用の単位剤形の調製に適切な薬学的に許容可能な担体は当技術分野においてよく知られている。錠剤は従来の薬学的に適合可能なアジュバントを炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース及びセルロースなどの不活性希釈剤、デンプン、ゼラチン、及びショ糖などの結合剤、デンプン、アルギン酸、及びクロスカルメロースなどの崩壊剤、並びにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びタルクなどの滑沢剤として含むことが典型的である。二酸化ケイ素などの滑剤を使用して前記粉体混合物の流動性を改善することができる。ＦＤ＆Ｃ色素などの着色剤は外観のために添加可能である。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、及びフルーツフレーバーなどの甘味料と着香剤はチュアブル錠剤の有用なアジュバントである。カプセル剤は上に開示された１種類以上の固形希釈剤を含むことが典型的である。担体成分の選択は味、費用、及び保存安定性のような重要ではない二次的な考慮事項にかかっており、当業者は容易にその選択を行うことができる。

経口用組成物は液剤、乳剤、懸濁剤等も含み得る。このような組成物の調製に適切な薬学的に許容可能な担体は当技術分野においてよく知られている。シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、及び懸濁剤向けの担体の典型的な成分にはエタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体ショ糖、ソルビトール、及び水が挙げられる。懸濁剤について、典型的な懸濁化剤にはメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ−５９１、トラガント、及びアルギン酸ナトリウムが挙げられ、典型的な湿潤剤にはレシチン及びポリソルベート８０が挙げられ、典型的な保存剤にはメチルパラベン及び安息香酸ナトリウムが挙げられる。経口用液体組成物も上に開示された甘味料、着香剤、及び着色剤などの１種類以上の成分を含有してよい。

このような組成物はこの対象組成物が所望の局所適用部位近辺の胃腸管で放出されるように、又は所望の作用を延長するために様々な時間で放出されるように従来法によって、典型的にはｐＨ依存性被覆材又は時間依存性被覆材によって被覆されてもよい。このような剤形には、限定されないが、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ被覆材、ワックス、及びシェラックのうちの１つ以上が含まれることが典型的である。

本明細書に記載される組成物は所望により他の薬品活性成分を含んでよい。

前記対象化合物の全身性送達の達成に有用な他の組成物には舌下剤形、口腔剤形、及び経鼻剤形が挙げられる。このような組成物はショ糖、ソルビトール、及びマンニトールなどの可溶性充填剤物質、並びにアカシアガム、ミクロクリスタリンセルロース、カルボキシメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤のうちの１つ以上を含むことが典型的である。上に開示された滑剤、滑沢剤、甘味料、着色剤、抗酸化剤、及び着香剤を含めてもよい。

液体組成物は局所眼科用途向けに製剤されており、眼に局所的に投与できるように製剤されている。製剤上の考慮事項（例えば薬品の安定性）から快適さが最上に満たないことが必要なときもあるが、できるだけ快適さを最高にしてよい。快適さを最高にすることができない場合、局所眼科用に使用する患者にとってこの液剤が我慢できるものであるようにこの液剤を製剤してよい。また、眼科用に許容可能な液剤は単回使用向けに包装されていてよく、又は複数回使用での汚染を防ぐために保存剤を含有してもよい。

眼科用途向けには生理食塩水溶液を主要なビヒクルとして使用して水剤又は医薬品を調製することが多い。眼科用水剤は適切な緩衝液系により快適なｐＨに維持されることが好ましい場合がある。これらの製剤は従来の薬学的に許容可能な保存剤、安定化剤、及び界面活性剤を含有してもよい。

本明細書に開示される前記医薬組成物に使用してよい保存剤には塩化ベンザルコニウム、ＰＨＭＢ、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、及び硝酸フェニル水銀が挙げられるがこれらに限定されない。有用な界面活性剤は例えばツイーン８０である。同様に様々な有用なビヒクルを本明細書に開示される前記眼科用調製薬に使用してよい。これらのビヒクルにはポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及び精製水が挙げられるがこれらに限定されない。

必要又は便利である場合は浸透圧調整剤を添加してもよい。浸透圧調整剤には塩、具体的には塩化ナトリウムや塩化カリウム、マンニトール、及びグリセリン、又は他のあらゆる適切な眼科用に許容可能な浸透圧調整剤が挙げられるがこれらに限定されない。

結果として生じる調製薬が眼科用に許容可能である限り、ｐＨを調節するための様々な緩衝液や手段を使用してよい。多くの組成物にとってｐＨは４と９との間になる。したがって、緩衝液には酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、及びホウ酸緩衝液が含まれる。必要な場合はこれらの製剤のｐＨを調節するために酸又は塩基を使用してよい。

眼科用に許容可能な抗酸化剤にはメタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチルヒドロキシアニソール、及びブチルヒドロキシトルエンが挙げられるがこれらに限定されない。

他の賦形剤成分が前記眼科調製薬に含まれてもよく、これらの賦形剤成分はキレート剤
である。有用なキレート剤はエデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）であるが、エデト酸二ナトリウムの代わりに、又はエデト酸二ナトリウムと併せて他のキレート剤を使用してもよい。

局所用途に本明細書に開示される前記組成物を含有するクリーム剤、軟膏、ゲル剤、水剤、又は懸濁剤等が使用される。局所用製剤は医薬担体、共溶媒、乳化剤、浸透増強剤、保存剤系、及び皮膚軟化剤から構成されることが一般的な場合がある。

静脈内投与には生理食塩水又はデキストロース溶液などの薬学的に許容可能な希釈剤中に本明細書に記載される前記組成物を溶解又は分散してよい。前記所望のｐＨを達成するためには、限定されないが、ＮａＯＨ、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ＨＣｌ、及びクエン酸を含む適切な賦形剤を含めてよい。様々な実施形態において前記最終組成物のｐＨは２〜８、好ましくは４〜７の範囲である。抗酸化賦形剤には亜硫酸水素ナトリウム、アセトン亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドナトリウム、スルホキシル酸、チオ尿素、及びＥＤＴＡが挙げられ得る。前記最終静脈内用組成物に見られる適切な賦形剤の他の非限定的な例にはリン酸ナトリウム又はリン酸カリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、並びにデキストロース、マンニトール、及びデキストランなどの炭水化物が挙げられ得る。その他の許容可能な賦形剤は、両方とも全体を参照により本明細書に援用するＰｏｗｅｌｌら著、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ、ＰＤＡ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ａｎｄ Ｔｅｃｈ誌、１９９８年、第５２巻２３８〜３１１頁とＮｅｍａら著、Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｒｏｌｅ ｉｎ Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ： Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｕｓａｇｅ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ、ＰＤＡ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ａｎｄ Ｔｅｃｈ誌、２０１１年、第６５巻２８７〜３３２頁に記載されている。静菌性又は静真菌性の溶液とするためには、限定されないが、硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール、及びクロロブタノールを含む抗菌剤を含めてもよい。

静脈内投与向けの前記組成物は投与直前に無菌水、生理食塩水、又はデキストロース水溶液などの適切な希釈剤を使用して液体に再構成される１種類以上の固形物の形態で医療提供者に提供され得る。他の実施形態では前記組成物はすぐに非経口投与できる溶液の状態で提供される。さらに他の実施形態では前記組成物は投与前にさらに希釈される溶液の状態で提供される。本明細書に記載される化合物と別の薬剤の組合せを投与することを含む実施形態ではこの組合せは混合物として医療提供者に提供されてよく、又は医療提供者がこれらの２種類の薬剤を投与前に混合してよく、又はこれらの２種類の薬剤が別々に投与されてもよい。

本明細書に記載される前記活性化合物の実際の用量はその特定の化合物及び治療される病態に左右され、その適切な用量の選択は充分に当業者の知識の範囲内にある。幾つかの実施形態ではプリナブリン又は他の治療薬の単回用量は体表面積に対して約５ｍｇ／ｍ^２〜約１５０ｍｇ／ｍ^２、体表面積に対して約５ｍｇ／ｍ^２〜約１００ｍｇ／ｍ^２、体表面積に対して約１０ｍｇ／ｍ^２〜約１００ｍｇ／ｍ^２、体表面積に対して約１０ｍｇ／ｍ^２〜約８０ｍｇ／ｍ^２、体表面積に対して約１０ｍｇ／ｍ^２〜約５０ｍｇ／ｍ^２、体表面積に対して約１０ｍｇ／ｍ^２〜約４０ｍｇ／ｍ^２、体表面積に対して約１０ｍｇ／ｍ^２〜約３０ｍｇ／ｍ^２、体表面積に対して約１３．５ｍｇ／ｍ^２〜約１００ｍｇ／ｍ^２、体表面積に対して約１３．５ｍｇ／ｍ^２〜約８０ｍｇ／ｍ^２、体表面積に対して約１３．５ｍｇ／ｍ^２〜約５０ｍｇ／ｍ^２、体表面積に対して約１３．５ｍｇ／ｍ^２〜約４０ｍｇ／ｍ^２、体表面積に対して約１３．５ｍｇ／ｍ^２〜約３０ｍｇ／ｍ^２、体表面積に対して約１５ｍｇ／ｍ^２〜約８０ｍｇ／ｍ^２、体表面積に対して約１５ｍｇ／ｍ^２〜約５０ｍｇ／ｍ^２、又は体表面積に対して約１５ｍｇ／ｍ^２〜約３０ｍｇ／ｍ^２であってよい。幾つかの実
施形態ではプリナブリン又は他の治療薬の単回用量は体表面積に対して約１３．５ｍｇ／ｍ^２〜約３０ｍｇ／ｍ^２であってよい。幾つかの実施形態ではプリナブリン又は他の治療薬の単回用量は体表面積に対して約２ｍｇ／ｍ^２、約５ｍｇ／ｍ^２、約１０ｍｇ／ｍ^２、約１２．５ｍｇ／ｍ^２、約１３．５ｍｇ／ｍ^２、約１５ｍｇ／ｍ^２、約１７．５ｍｇ／ｍ^２、約２０ｍｇ／ｍ^２、約２２．５ｍｇ／ｍ^２、約２５ｍｇ／ｍ^２、約２７．５ｍｇ／ｍ^２、約３０ｍｇ／ｍ^２、約４０ｍｇ／ｍ^２、約５０ｍｇ／ｍ^２、約６０ｍｇ／ｍ^２、約７０ｍｇ／ｍ^２、約８０ｍｇ／ｍ^２、約９０ｍｇ／ｍ^２、又は約１００ｍｇ／ｍ^２であってよい。幾つかの実施形態ではプリナブリン又は他の治療薬の単回用量は約２ｍｇ／ｍ^２〜約４０ｍｇ／ｍ^２、又は５ｍｇ／ｍ^２〜約３５ｍｇ／ｍ^２であってよい。

幾つかの実施形態ではプリナブリン又は他の治療薬の単回用量は５ｍｇ〜３００ｍｇ、約５ｍｇ〜約３００ｍｇ、５ｍｇ〜２００ｍｇ、約５ｍｇ〜約２００ｍｇ、７．５ｍｇ〜２００ｍｇ、約７．５ｍｇ〜約２００ｍｇ、１０ｍｇ〜１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約６０ｍｇ、又は約４０ｍｇ〜約６０ｍｇであってよい。幾つかの実施形態ではプリナブリン又は他の治療薬の単回用量は２０ｍｇ〜６０ｍｇ、２７ｍｇ〜６０ｍｇ、２０ｍｇ〜４５ｍｇ、又は２７ｍｇ〜４５ｍｇであってよい。幾つかの実施形態ではプリナブリン又は他の治療薬の単回用量は約２０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２７ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４５ｍｇ、又は約２７ｍｇ〜約４５ｍｇであってよい。幾つかの実施形態ではプリナブリン又は他の治療薬の単回用量は５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１３．５ｍｇ、１５ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、２７ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、若しくは２００ｍｇであってよく、又は約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２７ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、若しくは約２００ｍｇであってよい。

投与期間は腫瘍が管理されており、且つ、治療計画が臨床的に認められている限り数週間の治療サイクルであってよい。幾つかの実施形態ではプリナブリン又は他の治療薬の単回投与量は週に１回、好ましくは３週間（２１日間）の治療サイクルの１日目と８日目のそれぞれに１回ずつ投与されてよい。幾つかの実施形態ではプリナブリン又は他の治療薬の単回投与量は１週間、２週間、３週間、４週間、又は５週間の治療サイクルの間に週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、週に５回、週に６回、又は毎日投与されてよい。この投与はこの治療サイクル中の各週のうちの同じ曜日又は異なる曜日に行われてよい。

治療方法
幾つかの実施形態は、変異型の上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）タンパク質の発現を特徴とする癌又は腫瘍を治療する方法であって、必要とする対象にプリナブリンを投与することを含む前記方法に関する。幾つかの実施形態ではこの投与工程は必要とする前記対象に有効量のプリナブリンを投与することを含む。幾つかの実施形態は、癌又は腫瘍を治療する方法であって、必要とする対象にプリナブリン及びオシメルチニブを共投与することを含む前記方法に関する。幾つかの実施形態ではこの癌又は腫瘍は変異型の上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）タンパク質の発現を特徴とする。幾つかの実施形態ではこの癌又は腫瘍は扁平上皮癌、非小細胞肺癌、神経膠芽腫、頭頸部上皮腫瘍、肺扁平上皮癌、肝細胞癌、結腸癌、子宮内膜癌、多発性骨髄腫、及び肝細胞癌から選択される。幾つかの実施形態ではこの癌又は腫瘍は転移性大腸癌（ＣＲＣ）、乳癌、ＮＳＣＬＣ（ＡＬＫ−陽性）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、甲状腺癌、転移性髄様癌、ＮＳＣＬＣ（クリゾチニブ耐性後にＡＬＫ陽性）、ＢＲＡＦ変異を伴う黒色腫、ＮＳＣＬＣ（ＡＬＫ陽性又はＲＯＳ１陽性）、ＢＲＡＦ変異を伴う黒色腫及びＮＳＣＬＣ、膵臓癌、乳癌（ＥＲ２陰性）、膵臓起源進行性神経内分泌腫瘍（ＰＮＥＴ）（切除不能、局所進行、又は転移性）、腎血管筋脂肪種、上衣下巨細胞性星細胞腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋ＣＭＬ）、急性転化（ＢＣ）中の（Ｐｈ＋ＣＭＬ）、移行期（ＡＰ）中の（Ｐｈ＋ＣＭＬ）、慢性期（ＣＰ）中の（Ｐｈ＋ＣＭＬ）、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）、ＰＤＧＦＲ（血小板由来増殖因子受容体）遺伝子再構成に関連する骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、ｃ−ＫｉｔのＤ８１６Ｖ変異を伴わない侵襲性全身性肥満細胞症（ＡＳＭ）、ＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα融合キナーゼ（ＣＨＩＣ２アレル欠失の変異分析又はＦＩＳＨによる実証）を有する好酸球増多症（ＨＥＳ）及び／又は慢性好酸球性白血病（ＣＥＬ）、切除不能、再発性、及び／又は転移性の隆起性皮膚線維肉腫（ＤＦＳＰ）、転移性悪性消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、ＭＤＳ／ＭＤＰ、急性骨髄性白血病、肥満細胞症、肥満細胞白血病、ＨＥＲ＋乳癌、特発性肺性線維症（ＩＰＦ）、乳癌（ＥＲ＋及びＨＥＲ２＋）、軟部組織肉腫、骨髄線維症、真性多血症、腎移植、リンパ脈管筋腫症、甲状腺分化癌、肝細胞癌、膵臓神経内分泌腫瘍、進行ＲＣＣ、黒色腫、甲状腺髄様癌、多発性骨髄腫、又はこれらのあらゆる組合せから選択される。幾つかの実施形態では前記癌はＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を伴う黒色腫である。幾つかの実施形態では前記癌はＮＳＣＬＣである。幾つかの実施形態では前記癌は受容体（ＥＧＦＲ）Ｔ７９０Ｍ変異陽性の非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。幾つかの実施形態では前記癌は多発性骨髄腫である。

幾つかの実施形態では上記の治療又は本明細書中の他の部分に記載される治療は、転移性でＦＤＡに認可された検査により検出されるような上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）Ｔ７９０Ｍ変異陽性の非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者であって、限定されないが、ゲフィチニブ、エルロチニブ、及び／又はオシメルチニブを含むＥＧＦＲ−ＴＫＩ療法以降に予後診断を受けた前記患者のためのものである。

幾つかの実施形態は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）変異を有する細胞の増殖、又は変異型のＥＧＦＲタンパク質を発現する細胞の増殖を抑制する方法であって、前記細胞をプリナブリンと接触させることを含む前記方法に関する。幾つかの実施形態ではこの細胞は癌細胞である。幾つかの実施形態ではこの接触工程は前記細胞を有する対象にプリナブリンを投与することを含む。幾つかの実施形態ではこの接触工程は前記細胞を有するこの対象に有効量のプリナブリンを投与することを含む。

幾つかの実施形態は、対象における変異型のＥＧＦＲタンパク質の発現を特徴とする癌の進行を抑制する方法であって、必要とする対象にプリナブリンを投与することを含む前記方法に関する。幾つかの実施形態ではこの投与工程は必要とする前記対象に有効量のプリナブリンを投与することを含む。

本明細書に記載される幾つかの実施形態では前記変異型のＥＧＦＲタンパク質はＧ７１９、Ｌ８５８、Ｌ８６１、Ｔ７９０、Ｔ８５４、Ｄ７６１、エクソン１９、及びエクソン２０からなる群より選択される１か所以上の位置に変異を含む。幾つかの実施形態ではエクソン１９における変異はエクソン１９における欠失変異を含む。幾つかの実施形態ではエクソン２０における変異はエクソン２０における挿入変異を含む。幾つかの実施形態では前記変異型のＥＧＦＲタンパク質はＧ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ａ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８６１Ｑ、Ｔ８５４Ａ、及びＤ７６１Ｙからなる１か所以上の位置から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む。幾つかの実施形態では前記変異型のＥＧＦＲタンパク質はアミノ酸置換Ｔ７９０Ｍを含む。

幾つかの実施形態では上記の方法又は本明細書中の他の部分に記載される方法は前記対象がＥＧＦＲ変異を有しているか決定することを含む。幾つかの実施形態では上記の方法又は本明細書中の他の部分に記載される方法は前記対象が転移性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ変異陽性の腫瘍を有するか特定することを含む。

幾つかの実施形態では本明細書に記載される前記方法は１種類以上の追加の活性療法を施すことを含む。幾つかの実施形態では本明細書に記載される前記方法は１種類以上の追加活性薬剤を投与することを含む。幾つかの実施形態ではこの追加活性薬剤は追加化学療法剤である。幾つかの実施形態ではこの追加化学療法剤はオシメルチニブである。幾つかの実施形態ではこの追加化学療法剤はチロシンキナーゼ阻害剤である。幾つかの実施形態ではこの追加の治療法は放射線療法である。

幾つかの実施形態では前記チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、オシメルチニブ）はプリナブリンの投与前、投与と同時、又は投与後に投与される。幾つかの実施形態では前記チロシンキナーゼ阻害剤はプリナブリンの投与前に投与される。幾つかの実施形態では前記チロシンキナーゼ阻害剤はプリナブリンの投与後に投与される。幾つかの実施形態では前記チロシンキナーゼ阻害剤はプリナブリンの投与と同時に投与される。幾つかの実施形態では前記チロシンキナーゼ阻害剤はアカラブルチニブ（ＡＣＰ−１９６）、アファチニブ（ＢＩＢＷ２９９２、Ｔｏｖｏｋ、ＯＷＮ；ＰＤＢ ＩＤ：ＥＧＦＲと共に４Ｇ５Ｊ）、アレクチニブ（ＣＨ５４２４８０２、アレセンサ、ＥＭＨ；ＰＤＢ ＩＤ：ＡＬＫと共に３ＡＯＸ）、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６、インライタ、ＡＸＩ；ＰＤＢ ＩＤ：ＶＥＧＦＲ２と共に４ＡＧ８）、ボスチニブ（ＳＫＩ−６０６、ボシュリフ、ＤＢ８；ＰＤＢ ＩＤ：Ａｂｌと共に３ＵＥ４）、ブリガチニブ（ＡＰ ２６１１３、アルンブリグ；ＰＤＢ ＩＤ：ＡＬＫと共に５Ｊ７Ｈ）、カボザンチニブ（ＸＬ−１８４、ＢＭＳ−９０７３５１、コメトリック、Ｘ線構造無し）、セリチニブ（ＬＤＫ３７８、ジカディア、４ＭＫ；ＰＤＢ ＩＤ：ＡＬＫと共に４ＭＫＣ）、コビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３、ＥＵＩ、コテリック；ＰＤＢ ＩＤ：ＭＥＫ１と共に４ＡＮ２）、クリゾチニブ（ＰＦ ２３４１０６６、ＶＧＨ、ザーコリ、ＰＤＢ：ＡＬＫには２ＸＢ２、ＲＯＳには３ＺＢＦ、ＭＥＴと共に２ＷＧＪ）、ダブラフェニブ（ＧＳＫ２１１８４３６、タフィンラー、Ｐ０６；ＰＤＢ ＩＤ：Ｂ−Ｒａｆと共に５ＣＳＷ）、ダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５、スプリセル、１Ｎ１；ＰＤＢ ＩＤ：Ａｂｌと共に２ＧＱＧ）、エルロチニブ（ＣＰ−３５８７７４、ＯＳＩ−７７４、タルセバ、ＡＱ４；ＰＤＢ ＩＤ：ＥＧＦＲと共に４ＨＪＯ及び１Ｍ１７）、エベロリムス（ＲＡＤ００１、アフィニトール）、ゲフィチニブ（ＺＤ１８３９、イレッサ、ＩＲＥ；ＰＤＢ ＩＤ：ＥＧＦＲと共に４ＷＫＱ及び２ＩＴＹ）、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５、イムブルビカ；ＰＤＢ ＩＤ：ＢＴＫ１と共に５Ｐ９Ｊ）、イマチニブ（ＳＴＩ５７１、グリベック、ＳＴＩ；ＰＤＢ ＩＤ：Ａｂｌと共に２ＨＹＹ及び１ＩＥＰ）、ラパチニブ（ＧＷ５７２０１６、タイケルブ、ＦＭＭ；ＰＤＢ ＩＤ：ＥＧＦＲと共に１ＸＫＫ）、レンバチニブ（ＡＫ１７５８０９、レンビマ、ＬＥＶ；ＰＤＢ ＩＤ：ＶＥＧＦＲ２と共に３ＷＺＤ）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２、ＣＰＧ４１２５１、ライダプト）、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２；ＰＤＢ ＩＤ：ＥＧＦＲと共に２ＪＩＶ）、ニロチニブ（ＡＭＮ１０７、タシグナ、ＮＩＬＫ；ＰＤＢ ＩＤ：Ａｂｌと共に３ＣＳ９）、ニンテダニブ（ＢＩＢＦ−１１２０、バルガテフ、ＸＩＮ；ＰＤＢ ＩＤ：ＶＥＧＦＲ２と共に３Ｃ７Ｑ）、オシメルチニブ（ＡＺＤ−９２９２、タグリッソ）、パルボシクリブ（ＰＤ−０３３２９９１、イブランス、ＬＱＱ；ＰＤＢ ＩＤ：５Ｌ２Ｉ）、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４、ボトリエント）、ポナチニブ（ＡＰ ２４５３４、アイクルシグ、ＯＬＩ；ＰＤＢ ＩＤ：Ｋｉｔと共に４Ｕ０Ｉ、Ａｂｌと共に３ＯＸＺ、Ｂ−Ｒａｆと共に１ＵＷＨ）、レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３−４５０６、スチバーガ）、リボシクリブ（ＬＥＥ０１１、キスクアリ；ＰＤＢ ＩＤ：５Ｌ２Ｔ）、ルキソリチニブ（ＩＮＣＢ−０１８４２４、ジャカフィ、ＲＸＴ；ＰＤＢ ＩＤ：Ｓｒｃと共に４Ｕ５Ｊ）、シロリムス（ラパマイシン）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６、ネクサバール、ＢＡＸ；ＰＤＢ ＩＤ：ＶＥＧＦＲ２と共に４ＡＳＤ）、スニチニブ（ＳＵ−１１２４８、スーテント、Ｂ４９；ＰＤＢ ＩＤ：ＶＥＧＦＲ２と共に４ＡＧＤ）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９、トーリセル）、トファシチニブ（ＣＰ−６９０５５０、タソシチニブ、ＭＩ１；ＰＤＢ ＩＤ：ＪＡＫ１と共に３ＥＹＧ、ＪＡＫ３と共に３ＬＸＫ）、トラメチニブ（メキニスト）、バンデタニブ（ＺＤ６４７４、ザクティマ、ＺＤ６；ＰＤＢ ＩＤ：ＲＥＴと共に２ＩＶＵ）、ベムラフェニブ（ＰＬＸ−４０３２、ゼルボラフ、Ｏ３２；ＰＤＢ ＩＤ：Ｂ−Ｒａｆと共に４ＲＺＶ及び３ＯＧ７）、及びこれらのあらゆる組合せからなる群より選択される。幾つかの実施形態では前記チロシンキナーゼ阻害剤はオシメルチニブである。幾つかの実施形態では上に記載されたような、又は本明細書中の他の部分に記載されるような前記チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、オシメルチニブ）は経口投与される。幾つかの実施形態では前記オシメルチニブは一日当たり８０ｍｇの用量、又は一日当たり約８０ｍｇの用量で投与される。幾つかの実施形態では前記オシメルチニブは一日当たり１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、若しくは２００ｍｇの用量、又は一日当たり約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、若しくは約２００ｍｇの用量で投与される。幾つかの実施形態では前記オシメルチニブは一日当たり１ｍｇ〜２００ｍｇ、一日当たり約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、一日当たり１０ｍｇ〜２００ｍｇ、一日当たり約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、一日当たり２０ｍｇ〜１６０ｍｇ、一日当たり約２０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、一日当たり４０ｍｇ〜１６０ｍｇ、一日当たり約４０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、一日当たり４０ｍｇ〜１４０ｍｇ、又は一日当たり約４０ｍｇ〜約１４０ｍｇの範囲内で投与される。幾つかの実施形態では前記オシメルチニブは一日当たり６０ｍｇ〜１００ｍｇ、又は一日当たり約６０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲内で投与される。幾つかの実施形態では前記オシメルチニブは一日当たり５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、若しくは２００ｍｇを超える量、又は一日当たり約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、若しくは約２００ｍｇを超える量で投与される。幾つかの実施形態では前記オシメルチニブは一日当たり５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、若しくは２００ｍｇより少ない量、又は一日当たり約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、若しくは約２００ｍｇより少ない量で投与される。

幾つかの実施形態では前記プリナブリンは前記チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、オシメルチニブと組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では前記プリナブリンは非経口投与される。幾つかの実施形態では前記プリナブリンは筋肉内投与される。幾つかの実施形態では前記プリナブリンは静脈内投与される。幾つかの実施形態では前記プリナブリンは２．５〜３５ｍｇ／ｍｍ^２、又は約２．５〜約３５ｍｇ／ｍｍ^２の範囲内の用量で投与される。幾つかの実施形態では前記プリナブリンは２．５〜４０ｍｇ／ｍｍ^２、約２．５
〜約４０ｍｇ／ｍｍ^２、５〜４０ｍｇ／ｍｍ^２、又は約５〜約４０ｍｇ／ｍｍ^２の範囲内の用量で投与される。幾つかの実施形態では前記プリナブリンは２．５〜３７．５ｍｇ／ｍｍ^２、約２．５〜約３７．５ｍｇ／ｍｍ^２、５〜３５ｍｇ／ｍｍ^２、又は約５〜約３５ｍｇ／ｍｍ^２の範囲内の用量で投与される。幾つかの実施形態では前記プリナブリン及び前記オシメルチニブは異なるスケジュールで投与される。幾つかの実施形態では前記プリナブリン及び前記オシメルチニブは同じスケジュールで投与される。幾つかの実施形態では前記プリナブリンは体表面積に対して１〜５０ｍｇ／ｍ^２の範囲内の用量、又は体表面積に対して約１〜約５０ｍｇ／ｍ^２の範囲内の用量で投与される。幾つかの実施形態では前記プリナブリンは体表面積に対して１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、１〜６、１〜７、１〜８、１〜９、１〜１０、１〜１１、１〜１２、１〜１３、１〜１３．７５、１〜１４、１〜１５、１〜１６、１〜１７、１〜１８、１〜１９、１〜２０、１〜２２．５、１〜２５、１〜２７．５、１〜３０、１．５〜２、１．５〜３、１．５〜４、１．５〜５、１．５〜６、１．５〜７、１．５〜８、１．５〜９、１．５〜１０、１．５〜１１、１．５〜１２、１．５〜１３、１．５〜１３．７５、１．５〜１４、１．５〜１５、１．５〜１６、１．５〜１７、１．５〜１８、１．５〜１９、１．５〜２０、１．５〜２２．５、１．５〜２５、１．５〜２７．５、１．５〜３０、２．５〜２、２．５〜３、２．５〜４、２．５〜５、２．５〜６、２．５〜７、２．５〜８、２．５〜９、２．５〜１０、２．５〜１１、２．５〜１２、２．５〜１３、２．５〜１３．７５、２．５〜１４、２．５〜１５、２．５〜１６、２．５〜１７、２．５〜１８、２．５〜１９、２．５〜２０、２．５〜２２．５、２．５〜２５、２．５〜２７．５、２．５〜３０、２．５〜３５、２．５〜４０、２．５〜２０、３〜４、３〜５、３〜６、３〜７、３〜８、３〜９、３〜１０、３〜１１、３〜１２、３〜１３、３〜１３．７５、３〜１４、３〜１５、３〜１６、３〜１７、３〜１８、３〜１９、３〜２０、３〜２２．５、３〜２５、３〜２７．５、３〜３０、３〜４０、３〜５０、３．５〜６．５、３．５〜１３．７５、３．５〜１５、２．５〜１７．５、４〜５、４〜６、４〜７、４〜８、４〜９、４〜１０、４〜１１、４〜１２、４〜１３、４〜１３．７５、４〜１４、４〜１５、４〜１６、４〜１７、４〜１８、４〜１９、４〜２０、４〜２２．５、４〜２５、４〜２７．５、４〜３０、５〜６、５〜７、５〜８、５〜９、５〜１０、５〜１１、５〜１２、５〜１３、５〜１３．７５、５〜１４、５〜１５、５〜１６、５〜１７、５〜１８、５〜１９、５〜２０、５〜２２．５、５〜２５、５〜２７．５、５〜３０、５〜４０、５〜５０、６〜７、６〜８、６〜９、６〜１０、６〜１１、６〜１２、６〜１３、６〜１３．７５、６〜１４、６〜１５、６〜１６、６〜１７、６〜１８、６〜１９、６〜２０、６〜２２．５、６〜２５、６〜２７．５、６〜３０、６〜４０、６〜５０、７〜８、７〜９、７〜１０、７〜１１、７〜１２、７〜１３、７〜１３．７５、７〜１４、７〜１５、７〜１６、７〜１７、７〜１８、７〜１９、７〜２０、７〜２２．５、７〜２５、７〜２７．５、７〜３０、７〜４０、７〜５０、７．５〜１２．５、７．５〜１３．５、７．５〜１５、８〜９、８〜１０、８〜１１、８〜１２、８〜１３、８〜１３．７５、８〜１４、８〜１５、８〜１６、８〜１７、８〜１８、８〜１９、８〜２０、８〜２２．５、８〜２５、８〜２７．５、８〜３０、８〜４０、８〜５０、９〜１０、９〜１１、９〜１２、９〜１３、９〜１３．７５、９〜１４、９〜１５、９〜１６、９〜１７、９〜１８、９〜１９、９〜２０、９〜２２．５、９〜２５、９〜２７．５、９〜３０、９〜４０、９〜５０、１０〜１１、１０〜１２、１０〜１３、１０〜１３．７５、１０〜１４、１０〜１５、１０〜１６、１０〜１７、１０〜１８、１０〜１９、１０〜２０、１０〜２２．５、１０〜２５、１０〜２７．５、１０〜３０、１０〜４０、１０〜５０、１１．５〜１５．５、１２．５〜１４．５、７．５〜２２．５、８．５〜３２．５、９．５〜１５．５、１５．５〜２４．５、５〜３５、１７．５〜２２．５、２２．５〜３２．５、２５〜３５、２５．５〜２４．５、２７．５〜３２．５、２〜２０、２．５〜２２．５、若しくは９．５〜２１．５ｍｇ／ｍ^２の範囲内の用量、又は体表面積に対して約１〜約２、１〜約３、約１〜約４、約１〜約５、約１〜約６、約１〜約７、約１〜約８、約１〜約９、約１〜約１０、約１〜約１１、約１〜約１２、約１〜約１３、約１〜約１３．７５、約１〜約１４、約１〜約１５、約１〜約１６、約１〜約１７、約１〜約１８、約１〜約１９、約１〜約２０、約１〜約２２．５、約１〜約２５、約１〜約２７．５、約１〜約３０、約１．５〜約２、約１．５〜約３、約１．５〜約４、約１．５〜約５、約１．５〜約６、約１．５〜約７、約１．５〜約８、約１．５〜約９、約１．５〜約１０、約１．５〜約１１、約１．５〜約１２、約１．５〜約１３、約１．５〜約１３．７５、約１．５〜約１４、約１．５〜約１５、約１．５〜約１６、約１．５〜約１７、約１．５〜約１８、約１．５〜約１９、約１．５〜約２０、約１．５〜約２２．５、約１．５〜約２５、約１．５〜約２７．５、約１．５〜約３０、約２．５〜約２、約２．５〜約３、約２．５〜約４、約２．５〜約５、約２．５〜約６、約２．５〜約７、約２．５〜約８、約２．５〜約９、約２．５〜約１０、約２．５〜約１１、約２．５〜約１２、約２．５〜約１３、約２．５〜約１３．７５、約２．５〜約１４、約２．５〜約１５、約２．５〜約１６、約２．５〜約１７、約２．５〜約１８、約２．５〜約１９、約２．５〜約２０、約２．５〜約２２．５、約２．５〜約２５、約２．５〜約２７．５、約２．５〜約３０、約２．５〜約３５、約２．５〜約４０、約２．５〜約２０、約３〜約４、約３〜約５、約３〜約６、約３〜約７、約３〜約８、約３〜約９、約３〜約１０、約３〜約１１、約３〜約１２、約３〜約１３、約３〜約１３．７５、約３〜約１４、約３〜約１５、約３〜約１６、約３〜約１７、約３〜約１８、約３〜約１９、約３〜約２０、約３〜約２２．５、約３〜約２５、約３〜約２７．５、約３〜約３０、約３〜約４０、約３〜約５０、約３．５〜約６．５、約３．５〜約１３．７５、約３．５〜約１５、約２．５〜約１７．５、約４〜約５、約４〜約６、約４〜約７、約４〜約８、約４〜約９、約４〜約１０、約４〜約１１、約４〜約１２、約４〜約１３、約４〜約１３．７５、約４〜約１４、約４〜約１５、約４〜約１６、約４〜約１７、約４〜約１８、約４〜約１９、約４〜約２０、約４〜約２２．５、約４〜約２５、約４〜約２７．５、約４〜約３０、約５〜約６、約５〜約７、約５〜約８、約５〜約９、約５〜約１０、約５〜約１１、約５〜約１２、約５〜約１３、約５〜約１３．７５、約５〜約１４、約５〜約１５、約５〜約１６、約５〜約１７、約５〜約１８、約５〜約１９、約５〜約２０、約５〜約２２．５、約５〜約２５、約５〜約２７．５、約５〜約３０、約５〜約４０、約５〜約５０、約６〜約７、約６〜約８、約６〜約９、約６〜約１０、約６〜約１１、約６〜約１２、約６〜約１３、約６〜約１３．７５、約６〜約１４、約６〜約１５、約６〜約１６、約６〜約１７、約６〜約１８、約６〜約１９、約６〜約２０、約６〜約２２．５、約６〜約２５、約６〜約２７．５、約６〜約３０、約６〜約４０、約６〜約５０、約７〜約８、約７〜約９、約７〜約１０、約７〜約１１、約７〜約１２、約７〜約１３、約７〜約１３．７５、約７〜約１４、約７〜約１５、約７〜約１６、約７〜約１７、約７〜約１８、約７〜約１９、約７〜約２０、約７〜約２２．５、約７〜約２５、約７〜約２７．５、約７〜約３０、約７〜約４０、約７〜約５０、約７．５〜約１２．５、約７．５〜約１３．５、約７．５〜約１５、約８〜約９、約８〜約１０、約８〜約１１、約８〜約１２、約８〜約１３、約８〜約１３．７５、約８〜約１４、約８〜約１５、約８〜約１６、約８〜約１７、約８〜約１８、約８〜約１９、約８〜約２０、約８〜約２２．５、約８〜約２５、約８〜約２７．５、約８〜約３０、約８〜約４０、約８〜約５０、約９〜約１０、約９〜約１１、約９〜約１２、約９〜約１３、約９〜約１３．７５、約９〜約１４、約９〜約１５、約９〜約１６、約９〜約１７、約９〜約１８、約９〜約１９、約９〜約２０、約９〜約２２．５、約９〜約２５、約９〜約２７．５、約９〜約３０、約９〜約４０、約９〜約５０、約１０〜約１１、約１０〜約１２、約１０〜約１３、約１０〜約１３．７５、約１０〜約１４、約１０〜約１５、約１０〜約１６、約１０〜約１７、約１０〜約１８、約１０〜約１９、約１０〜約２０、約１０〜約２２．５、約１０〜約２５、約１０〜約２７．５、約１０〜約３０、約１０〜約４０、約１０〜約５０、約１１．５〜約１５．５、約１２．５〜約１４．５、約７．５〜約２２．５、約８．５〜約３２．５、約９．５〜約１５．５、約１５．５〜約２４．５、約５〜約３５、約１７．５〜約２２．５、約２２．５〜約３２．５、約２５〜約３５、約２５．５〜約２４．５、約２７．５〜約３２．５、約２〜約２０、約２．５〜約２２．５、若しくは約９．５〜約２１．５ｍｇ／ｍ^２の範囲内の用量で投与される。幾つかの実施形態では前記プリナブリンは体表面積に対して０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５、２７、２７．５、２８、２８．５、２９、２９．５、３０、３０．５、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、５０ｍｇ／ｍ^２の用量、又は体表面積に対して約０．５、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５、約８、約８．５、約９、約９．５、約１０、約１０．５、約１１、約１１．５、約１２、約１２．５、約１３、約１３．５、約１４、約１４．５、約１５、約１５．５、約１６、約１６．５、約１７、約１７．５、約１８、約１８．５、約１９、約１９．５、約２０、約２０．５、約２１、約２１．５、約２２、約２２．５、約２３、約２３．５、約２４、約２４．５、約２５、約２５．５、約２６、約２６．５、約２７、約２７．５、約２８、約２８．５、約２９、約２９．５、約３０、約３０．５、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約５０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。
幾つかの実施形態では前記プリナブリンは体表面積に対して０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５、２７、２７．５、２８、２８．５、２９、２９．５、３０、３０．５、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４５、５０ｍｇ／ｍ^２よりも少ない用量、又は体表面積に対して約０．５、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５、約８、約８．５、約９、約９．５、約１０、約１０．５、約１１、約１１．５、約１２、約１２．５、約１３、約１３．５、約１４、約１４．５、約１５、約１５．５、約１６、約１６．５、約１７、約１７．５、約１８、約１８．５、約１９、約１９．５、約２０、約２０．５、約２１、約２１．５、約２２、約２２．５、約２３、約２３．５、約２４、約２４．５、約２５、約２５．５、約２６、約２６．５、約２７、約２７．５、約２８、約２８．５、約２９、約２９．５、約３０、約３０．５、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４５、約５０ｍｇ／ｍ^２よりも少ない用量で投与される。幾つかの実施形態では前記プリナブリンは体表面積に対して０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５、２７、２７．５、２８、２８．５、２９、２９．５、３０、３０．５、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０ｍｇ／ｍ^２を超える用量、又は体表面積に対して約０．５、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５、約８、約８．５、約９、約９．５、約１０、約１０．５、約１１、約１１．５、約１２、約１２．５、約１３、約１３．５、約１４、約１４．５、約１５、約１５．５、約１６、約１６．５、約１７、約１７．５、約１８、約１８．５、約１９、約１９．５、約２０、約２０．５、約２１、約２１．５、約２２、約２２．５、約２３、約２３．５、約２４、約２４．５、約２５、約２５．５、約２６、約２６．５、約２７、約２７．５、約２８、約２８．５、約２９、約２９．５、約３０、約３０．５、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、約４２、約４３、約４４、約４５、約４６、約４７、約４８、約４９、約５０ｍｇ／ｍ^２を超える用量で投与される。幾つかの実施形態では前記プリナブリン用量は５ｍｇ〜３００ｍｇ、５ｍｇ〜２００ｍｇ、７．５ｍｇ〜２００ｍｇ、１０ｍｇ〜１００ｍｇ、１５ｍｇ〜１００ｍｇ、２０ｍｇ〜１００ｍｇ、３０ｍｇ〜１００ｍｇ、４０ｍｇ〜１００ｍｇ、１０ｍｇ〜８０ｍｇ、１５ｍｇ〜８０ｍｇ、２０ｍｇ〜８０ｍｇ、３０ｍｇ〜８０ｍｇ、４０ｍｇ〜８０ｍｇ、１０ｍｇ〜６０ｍｇ、１５ｍｇ〜６０ｍｇ、２０ｍｇ〜６０ｍｇ、３０ｍｇ〜６０ｍｇ、若しくは約４０ｍｇ〜６０ｍｇの範囲内、又は約５ｍｇ〜約３００ｍｇ、約５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約７．５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約６０ｍｇ、若しくは約４０ｍｇ〜約６０ｍｇの範囲内である。幾つかの実施形態では投与される前記プリナブリンは２０ｍｇ〜６０ｍｇ、２７ｍｇ〜６０ｍｇ、２０ｍｇ〜４５ｍｇ、若しくは２７ｍｇ〜４５ｍｇの範囲内、又は約２０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２７ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４５ｍｇ、若しくは約２７ｍｇ〜約４５ｍｇの範囲内にある。
幾つかの実施形態では投与される前記プリナブリンは５ｍｇ〜７．５ｍｇ、５ｍｇ〜９ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、５ｍｇ〜１２ｍｇ、５ｍｇ〜１４ｍｇ、５ｍｇ〜１５ｍｇ、５ｍｇ〜１６ｍｇ、５ｍｇ〜１８ｍｇ、５ｍｇ〜２０ｍｇ、５ｍｇ〜２２ｍｇ、５ｍｇ〜２４ｍｇ、５ｍｇ〜２６ｍｇ、５ｍｇ〜２８ｍｇ、５ｍｇ〜３０ｍｇ、５ｍｇ〜３２ｍｇ、５ｍｇ〜３４ｍｇ、５ｍｇ〜３６ｍｇ、５ｍｇ〜３８ｍｇ、５ｍｇ〜４０ｍｇ、５ｍｇ〜４２ｍｇ、５ｍｇ〜４４ｍｇ、５ｍｇ〜４６ｍｇ、５ｍｇ〜４８ｍｇ、５ｍｇ〜５０ｍｇ、５ｍｇ〜５２ｍｇ、５ｍｇ〜５４ｍｇ、５ｍｇ〜５６ｍｇ、５ｍｇ〜５８ｍｇ、５ｍｇ〜６０ｍｇ、７ｍｇ〜７．７ｍｇ、７ｍｇ〜９ｍｇ、７ｍｇ〜１０ｍｇ、７ｍｇ〜１２ｍｇ、７ｍｇ〜１４ｍｇ、７ｍｇ〜１５ｍｇ、７ｍｇ〜１６ｍｇ、７ｍｇ〜１８ｍｇ、７ｍｇ〜２０ｍｇ、７ｍｇ〜２２ｍｇ、７ｍｇ〜２４ｍｇ、７ｍｇ〜２６ｍｇ、７ｍｇ〜２８ｍｇ、７ｍｇ〜３０ｍｇ、７ｍｇ〜３２ｍｇ、７ｍｇ〜３４ｍｇ、７ｍｇ〜３６ｍｇ、７ｍｇ〜３８ｍｇ、７ｍｇ〜４０ｍｇ、７ｍｇ〜４２ｍｇ、７ｍｇ〜４４ｍｇ、７ｍｇ〜４６ｍｇ、７ｍｇ〜４８ｍｇ、７ｍｇ〜５０ｍｇ、７ｍｇ〜５２ｍｇ、７ｍｇ〜５４ｍｇ、７ｍｇ〜５６ｍｇ、７ｍｇ〜５８ｍｇ、７ｍｇ〜６０ｍｇ、９ｍｇ〜１０ｍｇ、９ｍｇ〜１２ｍｇ、９ｍｇ〜１４ｍｇ、９ｍｇ〜１５ｍｇ、９ｍｇ〜１６ｍｇ、９ｍｇ〜１８ｍｇ、９ｍｇ〜２０ｍｇ、９ｍｇ〜２２ｍｇ、９ｍｇ〜２４ｍｇ、９ｍｇ〜２６ｍｇ、９ｍｇ〜２８ｍｇ、９ｍｇ〜３０ｍｇ、９ｍｇ〜３２ｍｇ、９ｍｇ〜３４ｍｇ、９ｍｇ〜３６ｍｇ、９ｍｇ〜３８ｍｇ、９ｍｇ〜４０ｍｇ、９ｍｇ〜４２ｍｇ、９ｍｇ〜４４ｍｇ、９ｍｇ〜４６ｍｇ、９ｍｇ〜４８ｍｇ、９ｍｇ〜５０ｍｇ、９ｍｇ〜５２ｍｇ、９ｍｇ〜５４ｍｇ、９ｍｇ〜５６ｍｇ、９ｍｇ〜５８ｍｇ、９ｍｇ〜６０ｍｇ、１０ｍｇ〜１２ｍｇ、１０ｍｇ〜１４ｍｇ、１０ｍｇ〜１５ｍｇ、１０ｍｇ〜１６ｍｇ、１０ｍｇ〜１８ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、１０ｍｇ〜２２ｍｇ、１０ｍｇ〜２４ｍｇ、１０ｍｇ〜２６ｍｇ、１０ｍｇ〜２８ｍｇ、１０ｍｇ〜３０ｍｇ、１０ｍｇ〜３２ｍｇ、１０ｍｇ〜３４ｍｇ、１０ｍｇ〜３６ｍｇ、１０ｍｇ〜３８ｍｇ、１０ｍｇ〜４０ｍｇ、１０ｍｇ〜４２ｍｇ、１０ｍｇ〜４４ｍｇ、１０ｍｇ〜４６ｍｇ、１０ｍｇ〜４８ｍｇ、１０ｍｇ〜５０ｍｇ、１０ｍｇ〜５２ｍｇ、１０ｍｇ〜５４ｍｇ、１０ｍｇ〜５６ｍｇ、１０ｍｇ〜５８ｍｇ、１０ｍｇ〜６０ｍｇ、１２ｍｇ〜１４ｍｇ、１２ｍｇ〜１５ｍｇ、１２ｍｇ〜１６ｍｇ、１２ｍｇ〜１８ｍｇ、１２ｍｇ〜２０ｍｇ、１２ｍｇ〜２２ｍｇ、１２ｍｇ〜２４ｍｇ、１２ｍｇ〜２６ｍｇ、１２ｍｇ〜２８ｍｇ、１２ｍｇ〜３０ｍｇ、１２ｍｇ〜３２ｍｇ、１２ｍｇ〜３４ｍｇ、１２ｍｇ〜３６ｍｇ、１２ｍｇ〜３８ｍｇ、１２ｍｇ〜４０ｍｇ、１２ｍｇ〜４２ｍｇ、１２ｍｇ〜４４ｍｇ、１２ｍｇ〜４６ｍｇ、１２ｍｇ〜４８ｍｇ、１２ｍｇ〜５０ｍｇ、１２ｍｇ〜５２ｍｇ、１２ｍｇ〜５４ｍｇ、１２ｍｇ〜５６ｍｇ、１２ｍｇ〜５８ｍｇ、１２ｍｇ〜６０ｍｇ、１５ｍｇ〜１６ｍｇ、１５ｍｇ〜１８ｍｇ、１５ｍｇ〜２０ｍｇ、１５ｍｇ〜２２ｍｇ、１５ｍｇ〜２４ｍｇ、１５ｍｇ〜２６ｍｇ、１５ｍｇ〜２８ｍｇ、１５ｍｇ〜３０ｍｇ、１５ｍｇ〜３２ｍｇ、１５ｍｇ〜３４ｍｇ、１５ｍｇ〜３６ｍｇ、１５ｍｇ〜３８ｍｇ、１５ｍｇ〜４０ｍｇ、１５ｍｇ〜４２ｍｇ、１５ｍｇ〜４４ｍｇ、１５ｍｇ〜４６ｍｇ、１５ｍｇ〜４８ｍｇ、１５ｍｇ〜５０ｍｇ、１５ｍｇ〜５２ｍｇ、１５ｍｇ〜５４ｍｇ、１５ｍｇ〜５６ｍｇ、１５ｍｇ〜５８ｍｇ、１５ｍｇ〜６０ｍｇ、１７ｍｇ〜１８ｍｇ、１７ｍｇ〜２０ｍｇ、１７ｍｇ〜２２ｍｇ、１７ｍｇ〜２４ｍｇ、１７ｍｇ〜２６ｍｇ、１７ｍｇ〜２８ｍｇ、１７ｍｇ〜３０ｍｇ、１７ｍｇ〜３２ｍｇ、１７ｍｇ〜３４ｍｇ、１７ｍｇ〜３６ｍｇ、１７ｍｇ〜３８ｍｇ、１７ｍｇ〜４０ｍｇ、１７ｍｇ〜４２ｍｇ、１７ｍｇ〜４４ｍｇ、１７ｍｇ〜４６ｍｇ、１７ｍｇ〜４８ｍｇ、１７ｍｇ〜５０ｍｇ、１７ｍｇ〜５２ｍｇ、１７ｍｇ〜５４ｍｇ、１７ｍｇ〜５６ｍｇ、１７ｍｇ〜５８ｍｇ、１７ｍｇ〜６０ｍｇ、２０ｍｇ〜２２ｍｇ、２０ｍｇ〜２４ｍｇ、２０ｍｇ〜２６ｍｇ、２０ｍｇ〜２８ｍｇ、２０ｍｇ〜３０ｍｇ、２０ｍｇ〜３２ｍｇ、２０ｍｇ〜３４ｍｇ、２０ｍｇ〜３６ｍｇ、２０ｍｇ〜３８ｍｇ、２０ｍｇ〜４０ｍｇ、２０ｍｇ〜４２ｍｇ、２０ｍｇ〜４４ｍｇ、２０ｍｇ〜４６ｍｇ、２０ｍｇ〜４８ｍｇ、２０ｍｇ〜５０ｍｇ、２０ｍｇ〜５２ｍｇ、２０ｍｇ〜５４ｍｇ、２０ｍｇ〜５６ｍｇ、２０ｍｇ〜５８ｍｇ、２０ｍｇ〜６０ｍｇ、２２ｍｇ〜２４ｍｇ、２２ｍｇ〜２６ｍｇ、２２ｍｇ〜２８ｍｇ、２２ｍｇ〜３０ｍｇ、２２ｍｇ〜３２ｍｇ、２２ｍｇ〜３４ｍｇ、２２ｍｇ〜３６ｍｇ、２２ｍｇ〜３８ｍｇ、２２ｍｇ〜４０ｍｇ、２２ｍｇ〜４２ｍｇ、２２ｍｇ〜４４ｍｇ、２２ｍｇ〜４６ｍｇ、２２ｍｇ〜４８ｍｇ、２２ｍｇ〜５０ｍｇ、２２ｍｇ〜５２ｍｇ、２２ｍｇ〜５４ｍｇ、２２ｍｇ〜５６ｍｇ、２２ｍｇ〜５８ｍｇ、２２ｍｇ〜６０ｍｇ、２５ｍｇ〜２６ｍｇ、２５ｍｇ〜２８ｍｇ、２５ｍｇ〜３０ｍｇ、２５ｍｇ〜３２ｍｇ、２５ｍｇ〜３４ｍｇ、２５ｍｇ〜３６ｍｇ、２５ｍｇ〜３８ｍｇ、２５ｍｇ〜４０ｍｇ、２５ｍｇ〜４２ｍｇ、２５ｍｇ〜４４ｍｇ、２５ｍｇ〜４６ｍｇ、２５ｍｇ〜４８ｍｇ、２５ｍｇ〜５０ｍｇ、２５ｍｇ〜５２ｍｇ、２５ｍｇ〜５４ｍｇ、２５ｍｇ〜５６ｍｇ、２５ｍｇ〜５８ｍｇ、２５ｍｇ〜６０ｍｇ、２７ｍｇ〜２８ｍｇ、２７ｍｇ〜３０ｍｇ、２７ｍｇ〜３２ｍｇ、２７ｍｇ〜３４ｍｇ、２７ｍｇ〜３６ｍｇ、２７ｍｇ〜３８ｍｇ、２７ｍｇ〜４０ｍｇ、２７ｍｇ〜４２ｍｇ、２７ｍｇ〜４４ｍｇ、２７ｍｇ〜４６ｍｇ、２７ｍｇ〜４８ｍｇ、２７ｍｇ〜５０ｍｇ、２７ｍｇ〜５２ｍｇ、２７ｍｇ〜５４ｍｇ、２７ｍｇ〜５６ｍｇ、２７ｍｇ〜５８ｍｇ、２７ｍｇ〜６０ｍｇ、３０ｍｇ〜３２ｍｇ、３０ｍｇ〜３４ｍｇ、３０ｍｇ〜３６ｍｇ、３０ｍｇ〜３８ｍｇ、３０ｍｇ〜４０ｍｇ、３０ｍｇ〜４２ｍｇ、３０ｍｇ〜４４ｍｇ、３０ｍｇ〜４６ｍｇ、３０ｍｇ〜４８ｍｇ、３０ｍｇ〜５０ｍｇ、３０ｍｇ〜５２ｍｇ、３０ｍｇ〜５４ｍｇ、３０ｍｇ〜５６ｍｇ、３０ｍｇ〜５８ｍｇ、３０ｍｇ〜６０ｍｇ、３３ｍｇ〜３４ｍｇ、３３ｍｇ〜３６ｍｇ、３３ｍｇ〜３８ｍｇ、３３ｍｇ〜４０ｍｇ、３３ｍｇ〜４２ｍｇ、３３ｍｇ〜４４ｍｇ、３３ｍｇ〜４６ｍｇ、３３ｍｇ〜４８ｍｇ、３３ｍｇ〜５０ｍｇ、３３ｍｇ〜５２ｍｇ、３３ｍｇ〜５４ｍｇ、３３ｍｇ〜５６ｍｇ、３３ｍｇ〜５８ｍｇ、３３ｍｇ〜６０ｍｇ、３６ｍｇ〜３８ｍｇ、３６ｍｇ〜４０ｍｇ、３６ｍｇ〜４２ｍｇ、３６ｍｇ〜４４ｍｇ、３６ｍｇ〜４６ｍｇ、３６ｍｇ〜４８ｍｇ、３６ｍｇ〜５０ｍｇ、３６ｍｇ〜５２ｍｇ、３６ｍｇ〜５４ｍｇ、３６ｍｇ〜５６ｍｇ、３６ｍｇ〜５８ｍｇ、３６ｍｇ〜６０ｍｇ、４０ｍｇ〜４２ｍｇ、４０ｍｇ〜４４ｍｇ、４０ｍｇ〜４６ｍｇ、４０ｍｇ〜４８ｍｇ、４０ｍｇ〜５０ｍｇ、４０ｍｇ〜５２ｍｇ、４０ｍｇ〜５４ｍｇ、４０ｍｇ〜５６ｍｇ、４０ｍｇ〜５８ｍｇ、４０ｍｇ〜６０ｍｇ、４３ｍｇ〜４６ｍｇ、４３ｍｇ〜４８ｍｇ、４３ｍｇ〜５０ｍｇ、４３ｍｇ〜５２ｍｇ、４３ｍｇ〜５４ｍｇ、４３ｍｇ〜５６ｍｇ、４３ｍｇ〜５８ｍｇ、４２ｍｇ〜６０ｍｇ、４５ｍｇ〜４８ｍｇ、４５ｍｇ〜５０ｍｇ、４５ｍｇ〜５２ｍｇ、４５ｍｇ〜５４ｍｇ、４５ｍｇ〜５６ｍｇ、４５ｍｇ〜５８ｍｇ、４５ｍｇ〜６０ｍｇ、４８ｍｇ〜５０ｍｇ、４８ｍｇ〜５２ｍｇ、４８ｍｇ〜５４ｍｇ、４８ｍｇ〜５６ｍｇ、４８ｍｇ〜５８ｍｇ、４８ｍｇ〜６０ｍｇ、５０ｍｇ〜５２ｍｇ、５０ｍｇ〜５４ｍｇ、５０ｍｇ〜５６ｍｇ、５０ｍｇ〜５８ｍｇ、５０ｍｇ〜６０ｍｇ、５２ｍｇ〜５４ｍｇ、５２ｍｇ〜５６ｍｇ、５２ｍｇ〜５８ｍｇ、若しくは５２ｍｇ〜６０ｍｇの範囲内、
又は約５ｍｇ〜約７．５ｍｇ、約５ｍｇ〜約９ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約５ｍｇ〜
約１２ｍｇ、約５ｍｇ〜約１４ｍｇ、約５ｍｇ〜約１５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１６ｍｇ、約５ｍｇ〜約１８ｍｇ、約５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約２２ｍｇ、約５ｍｇ〜約２４ｍｇ、約５ｍｇ〜約２６ｍｇ、約５ｍｇ〜約２８ｍｇ、約５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約５ｍｇ〜約３２ｍｇ、約５ｍｇ〜約３４ｍｇ、約５ｍｇ〜約３６ｍｇ、約５ｍｇ〜約３８ｍｇ、約５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約５ｍｇ〜約４２ｍｇ、約５ｍｇ〜約４４ｍｇ、約５ｍｇ〜約４６ｍｇ、約５ｍｇ〜約４８ｍｇ、約５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５ｍｇ〜約５２ｍｇ、約５ｍｇ〜約５４ｍｇ、約５ｍｇ〜約５６ｍｇ、約５ｍｇ〜約５８ｍｇ、約５ｍｇ〜約６０ｍｇ、約７ｍｇ〜約７．７ｍｇ、約７ｍｇ〜約９ｍｇ、約７ｍｇ〜約１０ｍｇ、約７ｍｇ〜約１２ｍｇ、約７ｍｇ〜約１４ｍｇ、約７ｍｇ〜約１５ｍｇ、約７ｍｇ〜約１６ｍｇ、約７ｍｇ〜約１８ｍｇ、約７ｍｇ〜約２０ｍｇ、約７ｍｇ〜約２２ｍｇ、約７ｍｇ〜約２４ｍｇ、約７ｍｇ〜約２６ｍｇ、約７ｍｇ〜約２８ｍｇ、約７ｍｇ〜約３０ｍｇ、約７ｍｇ〜約３２ｍｇ、約７ｍｇ〜約３４ｍｇ、約７ｍｇ〜約３６ｍｇ、約７ｍｇ〜約３８ｍｇ、約７ｍｇ〜約４０ｍｇ、約７ｍｇ〜約４２ｍｇ、約７ｍｇ〜約４４ｍｇ、約７ｍｇ〜約４６ｍｇ、約７ｍｇ〜約４８ｍｇ、約７ｍｇ〜約５０ｍｇ、約７ｍｇ〜約５２ｍｇ、約７ｍｇ〜約５４ｍｇ、約７ｍｇ〜約５６ｍｇ、約７ｍｇ〜約５８ｍｇ、約７ｍｇ〜約６０ｍｇ、約９ｍｇ〜約１０ｍｇ、約９ｍｇ〜約１２ｍｇ、約９ｍｇ〜約１４ｍｇ、約９ｍｇ〜約１５ｍｇ、約９ｍｇ〜約１６ｍｇ、約９ｍｇ〜約１８ｍｇ、約９ｍｇ〜約２０ｍｇ、約９ｍｇ〜約２２ｍｇ、約９ｍｇ〜約２４ｍｇ、約９ｍｇ〜約２６ｍｇ、約９ｍｇ〜約２８ｍｇ、約９ｍｇ〜約３０ｍｇ、約９ｍｇ〜約３２ｍｇ、約９ｍｇ〜約３４ｍｇ、約９ｍｇ〜約３６ｍｇ、約９ｍｇ〜約３８ｍｇ、約９ｍｇ〜約４０ｍｇ、約９ｍｇ〜約４２ｍｇ、約９ｍｇ〜約４４ｍｇ、約９ｍｇ〜約４６ｍｇ、約９ｍｇ〜約４８ｍｇ、約９ｍｇ〜約５０ｍｇ、約９ｍｇ〜約５２ｍｇ、約９ｍｇ〜約５４ｍｇ、約９ｍｇ〜約５６ｍｇ、約９ｍｇ〜約５８ｍｇ、約９ｍｇ〜約６０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１２ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１４ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１６ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１８ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２２ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２４ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２６ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２８ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３２ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３４ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３６ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３８ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４２ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４４ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４６ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４８ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５２ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５４ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５６ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５８ｍｇ、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約１２ｍｇ〜約１４ｍｇ、約１２ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１２ｍｇ〜約１６ｍｇ、約１２ｍｇ〜約１８ｍｇ、約１２ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１２ｍｇ〜約２２ｍｇ、約１２ｍｇ〜約２４ｍｇ、約１２ｍｇ〜約２６ｍｇ、約１２ｍｇ〜約２８ｍｇ、約１２ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１２ｍｇ〜約３２ｍｇ、約１２ｍｇ〜約３４ｍｇ、約１２ｍｇ〜約３６ｍｇ、約１２ｍｇ〜約３８ｍｇ、約１２ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１２ｍｇ〜約４２ｍｇ、約１２ｍｇ〜約４４ｍｇ、約１２ｍｇ〜約４６ｍｇ、約１２ｍｇ〜約４８ｍｇ、約１２ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１２ｍｇ〜約５２ｍｇ、約１２ｍｇ〜約５４ｍｇ、約１２ｍｇ〜約５６ｍｇ、約１２ｍｇ〜約５８ｍｇ、約１２ｍｇ〜約６０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約１６ｍｇ、約１５ｍｇ〜約１８ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２２ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２４ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２６ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２８ｍｇ、約１５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約３２ｍｇ、約１５ｍｇ〜約３４ｍｇ、約１５ｍｇ〜約３６ｍｇ、約１５ｍｇ〜約３８ｍｇ、約１５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約４２ｍｇ、約１５ｍｇ〜約４４ｍｇ、約１５ｍｇ〜約４６ｍｇ、約１５ｍｇ〜約４８ｍｇ、約１５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約５２ｍｇ、約１５ｍｇ〜約５４ｍｇ、約１５ｍｇ〜約５６ｍｇ、約１５ｍｇ〜約５８ｍｇ、約１５ｍｇ〜約６０ｍｇ、約１７ｍｇ〜約１８ｍｇ、約１７ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１７ｍｇ〜約２２ｍｇ、約１７ｍｇ〜約２４ｍｇ、約１７ｍｇ〜約２６ｍｇ、約１７ｍｇ〜約２８ｍｇ、約１７ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１７ｍｇ〜約３２ｍｇ、約１７ｍｇ〜約３４ｍｇ、約１７ｍｇ〜約３６ｍｇ、約１７ｍｇ〜約３８ｍｇ、約１７ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１７ｍｇ〜約４２ｍｇ、約１７ｍｇ〜約４４ｍｇ、約１７ｍｇ〜約４６ｍｇ、約１７ｍｇ〜約４８ｍｇ、約１７ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１７ｍｇ〜約５２ｍｇ、約１７ｍｇ〜約５４ｍｇ、約１７ｍｇ〜約５６ｍｇ、約１７ｍｇ〜約５８ｍｇ、約１７ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２２ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２４ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２６ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２８ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３２ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３４ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３６ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３８ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４２ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４４ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４６ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４８ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５２ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５４ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５６ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５８ｍｇ、約２０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２２ｍｇ〜約２４ｍｇ、約２２ｍｇ〜約２６ｍｇ、約２２ｍｇ〜約２８ｍｇ、約２２ｍｇ〜約３０ｍｇ、約２２ｍｇ〜約３２ｍｇ、約２２ｍｇ〜約３４ｍｇ、約２２ｍｇ〜約３６ｍｇ、約２２ｍｇ〜約３８ｍｇ、約２２ｍｇ〜約４０ｍｇ、約２２ｍｇ〜約４２ｍｇ、約２２ｍｇ〜約４４ｍｇ、約２２ｍｇ〜約４６ｍｇ、約２２ｍｇ〜約４８ｍｇ、約２２ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２２ｍｇ〜約５２ｍｇ、約２２ｍｇ〜約５４ｍｇ、約２２ｍｇ〜約５６ｍｇ、約２２ｍｇ〜約５８ｍｇ、約２２ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約２６ｍｇ、約２５ｍｇ〜約２８ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３２ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３４ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３６ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３８ｍｇ、約２５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約４２ｍｇ、約２５ｍｇ〜約４４ｍｇ、約２５ｍｇ〜約４６ｍｇ、約２５ｍｇ〜約４８ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５２ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５４ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５６ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５８ｍｇ、約２５ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２７ｍｇ〜約２８ｍｇ、約２７ｍｇ〜約３０ｍｇ、約２７ｍｇ〜約３２ｍｇ、約２７ｍｇ〜約３４ｍｇ、約２７ｍｇ〜約３６ｍｇ、約２７ｍｇ〜約３８ｍｇ、約２７ｍｇ〜約４０ｍｇ、約２７ｍｇ〜約４２ｍｇ、約２７ｍｇ〜約４４ｍｇ、約２７ｍｇ〜約４６ｍｇ、約２７ｍｇ〜約４８ｍｇ、約２７ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２７ｍｇ〜約５２ｍｇ、約２７ｍｇ〜約５４ｍｇ、約２７ｍｇ〜約５６ｍｇ、約２７ｍｇ〜約５８ｍｇ、約２７ｍｇ〜約６０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約３２ｍｇ、約３０ｍｇ〜約３４ｍｇ、約３０ｍｇ〜約３６ｍｇ、約３０ｍｇ〜約３８ｍｇ、約３０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約４２ｍｇ、約３０ｍｇ〜約４４ｍｇ、約３０ｍｇ〜約４６ｍｇ、約３０ｍｇ〜約４８ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５２ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５４ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５６ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５８ｍｇ、約３０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約３３ｍｇ〜約３４ｍｇ、約３３ｍｇ〜約３６ｍｇ、約３３ｍｇ〜約３８ｍｇ、約３３ｍｇ〜約４０ｍｇ、約３３ｍｇ〜約４２ｍｇ、約３３ｍｇ〜約４４ｍｇ、約３３ｍｇ〜約４６ｍｇ、約３３ｍｇ〜約４８ｍｇ、約３３ｍｇ〜約５０ｍｇ、約３３ｍｇ〜約５２ｍｇ、約３３ｍｇ〜約５４ｍｇ、約３３ｍｇ〜約５６ｍｇ、約３３ｍｇ〜約５８ｍｇ、約３３ｍｇ〜約６０ｍｇ、約３６ｍｇ〜約３８ｍｇ、約３６ｍｇ〜約４０ｍｇ、約３６ｍｇ〜約４２ｍｇ、約３６ｍｇ〜約４４ｍｇ、約３６ｍｇ〜約４６ｍｇ、約３６ｍｇ〜約４８ｍｇ、約３６ｍｇ〜約５０ｍｇ、約３６ｍｇ〜約５２ｍｇ、約３６ｍｇ〜約５４ｍｇ、約３６ｍｇ〜約５６ｍｇ、約３６ｍｇ〜約５８ｍｇ、約３６ｍｇ〜約６０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４２ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４４ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４６ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４８ｍｇ、約４０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約５２ｍｇ、約４０ｍｇ〜約５４ｍｇ、約４０ｍｇ〜約５６ｍｇ、約４０ｍｇ〜約５８ｍｇ、約４０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約４３ｍｇ〜約４６ｍｇ、約４３ｍｇ〜約４８ｍｇ、約４３ｍｇ〜約５０ｍｇ、約４３ｍｇ〜約５２ｍｇ、約４３ｍｇ〜約５４ｍｇ、約４３ｍｇ〜約５６ｍｇ、約４３ｍｇ〜約５８ｍｇ、約４２ｍｇ〜約６０ｍｇ、約４５ｍｇ〜約４８ｍｇ、約４５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約４５ｍｇ〜約５２ｍｇ、約４５ｍｇ〜約５４ｍｇ、約４５ｍｇ〜約５６ｍｇ、約４５ｍｇ〜約５８ｍｇ、約４５ｍｇ〜約６０ｍｇ、約４８ｍｇ〜約５０ｍｇ、約４８ｍｇ〜約５２ｍｇ、約４８ｍｇ〜約５４ｍｇ、約４８ｍｇ〜約５６ｍｇ、約４８ｍｇ〜約５８ｍｇ、約４８ｍｇ〜約６０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５２ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５４ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５６ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５８ｍｇ、約５０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約５２ｍｇ〜約５４ｍｇ、約５２ｍｇ〜約５６ｍｇ、約５２ｍｇ〜約５８ｍｇ、若しくは約５２ｍｇ〜約６０ｍｇの範囲内にある。幾つかの実施形態では前記プリナブリン用量は５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１３．５ｍｇ、１５ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、２７ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、若しくは２００ｍｇを超え、又は約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２７ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、若しくは約２００ｍｇを超える。幾つかの実施形態では前記プリナブリン用量は５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１３．５ｍｇ、１５ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、２７ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、若しくは２００ｍｇよりも少なく、又は約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２７ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、若しくは約２００ｍｇよりも少ない。幾つかの実施形態では前記プリナブリンは上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では前記プリナブリンはオシメルチニブと組み合わせて投与される。投与期間は腫瘍が管理されており、且つ、治療計画が臨床的に認められている限り数週間の治療サイクルであってよい。幾つかの実施形態ではオシメルチニブ及びプリナブリンは３週間毎に１回投与されてよい。幾つかの実施形態ではオシメルチニブ及びプリナブリンは毎週１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、５週間毎に１回、又は６週間毎に１回投与されてよい。幾つかの実施形態ではオシメルチニブ及びプリナブリンは週に１回、好ましくは３週間（２１日間）の治療サイクルの１日目と８日目のそれぞれに１回ずつ投与されてよい。幾つかの実施形態ではオシメルチニブ及びプリナブリンは１週間、２週間、３週間、４週間、又は５週間の治療サイクルの間に週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、週に５回、週に６回、又は毎日投与されてよい。この投与はこの治療サイクル中の各週のうちの同じ曜日又は異なる曜日に行われてよい。幾つかの実施形態では前記プリナブリンは前記オシメルチニブ投与の前に投与される。幾つかの実施形態では前記プリナブリンは前記オシメルチニブ投与と同時に投与される。
幾つかの実施形態では前記プリナブリンは前記オシメルチニブ投与の後に投与される。幾つかの実施形態では前記プリナブリンは前記チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、オシメルチニブ）投与の後に投与される。幾つかの実施形態では前記プリナブリンは前記チロシンキナーゼ阻害剤の投与から１分間後、５分間後、１０分間後、１５分間後、２０分間後、２５分間後、３０分間後、１時間後、１．５時間後、２時間後、２．５時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、９時間後、１０時間後、１１時間後、若しくは１２時間後、又は約１分間後、約５分間後、約１０分間後、約１５分間後、約２０分間後、約２５分間後、約３０分間後、約１時間後、約１．５時間後、約２時間後、約２．５時間後、約３時間後、約４時間後、約５時間後、約６時間後、約７時間後、約８時間後、約９時間後、約１０時間後、約１１時間後、若しくは約１２時間後に投与される。幾つかの実施形態では前記プリナブリンは前記チロシンキナーゼ阻害剤の投与後の１分間、５分間、１０分間、１５分間、２０分間、２５分間、３０分間、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、若しくは２４時間よりも少ない時間の内、又は前記チロシンキナーゼ阻害剤の投与後の約１分間、約５分間、約１０分間、約１５分間、約２０分間、約２５分間、約３０分間、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、若しくは約２４時間よりも少ない時間の内に投与される。幾つかの実施形態では前記プリナブリンは前記チロシンキナーゼ阻害剤の投与後の１分間、５分間、１０分間、１５分間、２０分間、２５分間、３０分間、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、若しくは２４時間を超える時間の内、又は前記チロシンキナーゼ阻害剤の投与後の約１分間、約５分間、約１０分間、約１５分間、約２０分間、約２５分間、約３０分間、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、若しくは約２４時間を超える時間の内に投与される。幾つかの実施形態では前記プリナブリンは前記チロシンキナーゼ阻害剤の投与後の１分間〜５分間、１分間〜１０分間、１分間〜１５分間、１分間〜２０分間、１分間〜２５分間、１分間〜３０分間、０．２５時間〜０．５時間、０．２５〜０．７５時間、０．２５〜１時間、０．５時間〜１時間、０．５時間〜２時間、０．５時間〜２．５時間、１時間〜２時間、１時間〜３時間、１時間〜５時間の間、又は前記チロシンキナーゼ阻害剤の投与後の約１分間〜約５分間、約１分間〜約１０分間、約１分間〜約１５分間、約１分間〜約２０分間、約１分間〜約２５分間、約１分間〜約３０分間、約０．２５時間〜約０．５時間、約０．２５〜約０．７５時間、約０．２５〜約１時間、約０．５時間〜約１時間、約０．５時間〜約２時間、約０．５時間〜約２．５時間、約１時間〜約２時間、約１時間〜約３時間、約１時間〜約５時間の間に投与される。

幾つかの実施形態では前記チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、オシメルチニブ）投与の前にプリナブリンが投与されるときに前記プリナブリンは前記チロシンキナーゼ阻害剤の投与前の１分間〜５分間、１分間〜１０分間、１分間〜１５分間、１分間〜２０分間、１分間〜２５分間、１分間〜３０分間、０．２５時間〜０．５時間、０．２５〜０．７５時間、０．２５〜１時間、０．５時間〜１時間、０．５時間〜２時間、０．５時間〜２．５時間、１時間〜２時間、１時間〜３時間、１時間〜５時間の間に投与され、又は前記チロシンキナーゼ阻害剤の投与前の約１分間〜５分間、約１分間〜約１０分間、約１分間〜約１５分間、約１分間〜約２０分間、約１分間〜約２５分間、約１分間〜約３０分間、約０．２５時間〜約０．５時間、約０．２５〜約０．７５時間、約０．２５〜約１時間、約０．５時間〜約１時間、約０．５時間〜約２時間、約０．５時間〜約２．５時間、約１時間〜約２時間、約１時間〜約３時間、約１時間〜約５時間の間に投与される。幾つかの実施形態では前記プリナブリンは前記チロシンキナーゼ阻害剤の投与の１分間前、５分間前、１０分間前、１５分間前、２０分間前、２５分間前、３０分間前、１時間前、１．５時間前、２時間前、２．５時間前、３時間前、４時間前、５時間前、６時間前、７時間前、８時間前、９時間前、１０時間前、１１時間前、若しくは１２時間前に投与され、又は前記チロシンキナーゼ阻害剤の投与の約１分間前、約５分間前、約１０分間前、約１５分間前、約２０分間前、約２５分間前、約３０分間前、約１時間前、約１．５時間前、約２時間前、約２．５時間前、約３時間前、約４時間前、約５時間前、約６時間前、約７時間前、約８時間前、約９時間前、約１０時間前、約１１時間前、若しくは約１２時間前に投与される。幾つかの実施形態では前記プリナブリンは前記チロシンキナーゼ阻害剤の投与前の１分間、５分間、１０分間、１５分間、２０分間、２５分間、３０分間、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、若しくは２４時間よりも少ない時間の内、又は前記チロシンキナーゼ阻害剤の投与前の約１分間、約５分間、約１０分間、約１５分間、約２０分間、約２５分間、約３０分間、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、若しくは約２４時間よりも少ない時間の内に投与される。幾つかの実施形態では前記プリナブリンは前記チロシンキナーゼ阻害剤の投与前の１分間、５分間、１０分間、１５分間、２０分間、２５分間、３０分間、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、若しくは２４時間を超える時間の内、又は前記チロシンキナーゼ阻害剤の投与前の約１分間、約５分間、約１０分間、約１５分間、約２０分間、約２５分間、約３０分間、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、若しくは約２４時間を超える時間の内に投与される。

幾つかの実施形態では３週間毎に１回の前記チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、オシメルチニブ）の投与とその後のプリナブリンの投与が治療スケジュールに含まれる。幾つかの実施形態では１週間毎、２週間毎、３週間毎、４週間毎、５週間毎、６週間毎、７週間毎、又は８週間毎に１回の前記チロシンキナーゼ阻害剤の投与とその後のプリナブリンの投与が治療スケジュールに含まれる。幾つかの実施形態では１週間毎、２週間毎、３週間毎、４週間毎、５週間毎、６週間毎、７週間毎、又は８週間毎に２回の前記チロシンキナーゼ阻害剤の投与とその後のプリナブリンの投与が治療スケジュールに含まれる。幾つかの実施形態では１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、又は８週間の治療サイクル内で１週間毎に１回の前記チロシンキナーゼ阻害剤の投与とその後のプリナブリンの投与が治療スケジュールに含まれる。幾つかの実施形態では１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、又は８週間の治療サイクル内で１週間毎に２回の前記チロシンキナーゼ阻害剤の投与とその後のプリナブリンの投与が治療スケジュールに含まれる。幾つかの実施形態では２１日間の治療サイクルの１日目、８日目、及び１５日目の前記チロシンキナーゼ阻害剤の投与とその後のプリナブリンの投与が治療スケジュールに含まれる。この治療サイクルはこの治療計画が臨床的に認められている限り反復可能である。幾つかの実施形態ではオシメルチニブ及びプリナブリンのこの治療サイクルはｎ回反復され、ここでｎは２〜３０の範囲内の整数である。幾つかの実施形態ではｎは２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０である。幾つかの実施形態ではこの先行する治療サイクルの完了後に新しい治療サイクルが直ぐに始まってよい。幾つかの実施形態ではこの先行する治療サイクルの完了から一定期間の後に新しい治療サイクルが始まってよい。

実施例１
オシメルチニブ及びプリナブリンの治療効果をインビボで検査した。Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスの皮下ＮＣＩ−Ｈ１９７５ヒト肺癌異種移植モデルの治療においてこれらの２種類の薬品を単独の薬剤として、及び組み合わせて検査した。

以下の実験計画の表１に各試験群の中の検査物品の投与と動物の個体数を示した。

試験のエンドポイント：本試験の主要なエンドポイントには以下のものが含まれる。腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）：ＴＧＩ率（％）は抗腫瘍効果の指標であり、これをＴＧＩ（％）＝１００×（１−Ｔ／Ｃ）として表した。Ｔ及びＣはそれぞれ所与の日における治療群と対照群の平均腫瘍体積（又は重量）であった。

６〜８週齢の雌マウス（種：Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ、株：Ｂａｌｂ／ｃヌード）を本検査に使用する。これらのマウスの平均体重は１８〜２２ｇであった。総計で８４匹のマウス（６０匹と４０％の予備）を使用した。これらの動物を個別換気ケージ内において（ケージ当たり最大で５匹のマウス）以下の条件下で飼育した。温度：２０〜２６℃、湿度：４０〜７０％、明暗サイクル：午前７：００〜午後１９：００の明期と午後１９：００〜午前７：００（翌日）の暗期、ポリスルホンＩＶＣケージ：３２５ｍｍ×２１０ｍｍ×１８０ｍｍのサイズ、床材：トウモロコシの穂軸、食餌：マウス食、Ｃｏ６０照射滅菌済み乾燥細粒食。全試験期間中、動物は水を自由に摂取でき、水は使用前にオートクレーブされた逆浸透（ＲＯ）水である。動物は無菌飲料水を自由に摂取でき、動物の個体数、性別、株、受領日、治療、試験番号、群番号、及び治療開始日等がケージ識別ラベルに含まれ、動物の識別では耳へのコード付与（切り欠き）により動物を標識し、馴化飼育では少なくとも７日間にわたって前記施設内でこれらの動物を適応させた。

細胞培養：空気中に５％のＣＯ_２を含む雰囲気中、３７℃において０．０１ｍＭのＮＥＡＡと１０％熱不活化ウシ胎児血清を添加したＭＥＭ培地の中に単層培養としてインビト
ロでＮＣＩ−Ｈ１９７５腫瘍細胞を維持した。これらの腫瘍細胞をトリプシンＥＤＴＡ処理により週に２回の頻度で、ルーチンで継代培養した。指数増殖期に増殖しているこれらの細胞を回収し、腫瘍接種のために計数した。

腫瘍接種：腫瘍を発生させるために０．１ｍｌのＰＢＳ中のＮＣＩ−Ｈ１９７５腫瘍細胞（５×１０^６細胞）を各マウスの右脇腹領域に皮下接種した。平均腫瘍サイズが約１５０（１００〜２００）ｍｍ^３に達したところで前記治療を開始した。以下の実験計画の表２に各群の中の検査物品の投与と動物の個体数を示した。腫瘍細胞接種日を０日目とした。

群への割り当て：グループ化と治療の前に全ての動物の体重を量り、キャリパーを使用して腫瘍体積を測定した。腫瘍体積はあらゆる所与の治療の有効性に影響し得るため、以下のように乱塊法（randomized block design）を用いてマウスを群に割り当てた。

先ず、実験動物をそれらの腫瘍体積に基づいて均質なブロックに分けた。次に各ブロックを無作為化して治療群にした。乱塊法（randomized block design）を用いることにより各動物がいずれかの所与の治療群に割り当てられる確率が同じになり、したがって系統誤差の最小化が確保される。

それぞれ投与の前に投与製剤を新規に調製し、体重に対して体積を調節した（投与体積＝１０μｌ／ｇ）。この投与物質の調製が表２に記載されている。

検査物品の投与：試験計画に応じてグループ化直後に、又は１日後に治療を開始した（表１）。

観察とデータ収集：腫瘍細胞の接種後に前記動物を罹患率と死亡率について毎日チェックした。日々のモニタリングの中で移動性などの正常な行動、視覚により推定される食料及び水の消費、体重の増減（週に２回体重を測定した）、及び眼／毛の色つやのなさに対する腫瘍の増殖と治療のあらゆる効果、並びに他のあらゆる異常な効果についてこれらの動物を調査した。各動物について死亡と観察される臨床徴候をデータシートのコメント欄に詳細に記録した。

キャリパーを使用して腫瘍体積を週に２回二次元で測定し、ａ及びｂがそれぞれ腫瘍の長さ及び幅である式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ^２を使用してこの腫瘍の体積をｍｍ^３単位で表した（スポンサーの要求に基づいて試験の最後に腫瘍重量を測定した）。腫瘍及び体重の測定並びに投与の手順全体はラミナーフローキャビネット内で実施された。

試験中に体重減少（ＢＷＬ）があった動物の取り扱いとこれらの動物のヒトのエンドポイント：動物の体重変化が１０％未満であったときに治療を再開することができる。以下
の症状の連続観察と動物福祉の観点での連続観察に基づいて動物の健康状態を分析した。例えば、顕著な活動低下と筋委縮の兆候が観察された。

試験終了：ビヒクル治療対照群における平均腫瘍量が２０００ｍｍ^３に達したとき、又は最終投与から１週間後のどちらか早い方の時点で本試験を機械的に終了した。試料収集には腫瘍の収集、腫瘍重量測定、ホルマリン中での固定のための保存方法とＦＦＰＥ試料への処理が含まれる。

まとめの統計：各時点での各群の腫瘍体積について平均値と平均値の標準誤差（ＳＥＭ）を提示した。独立標本ｔ検定を用いて最良の治療時点（通常は最終投与後）に得られたデータに対して２つの比較群の間での腫瘍体積の差の統計分析を実施した。ＳＰＳＳ（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔ ａｎｄ Ｓｅｒｖｉｃｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）バージョン１８．０（ＩＢＭ、アーモンク、ニューヨーク州、米国）内で全てのデータを分析した。四捨五入前のＰ値が０．００１未満であるときを例外としてＰ値は小数点以下第４位を四捨五入されており、それらの値をＰ＜０．００１のように記述した。全ての検定が両側検定であった。Ｐ＜０．０５を統計学的に有意と考えた。

コンプライアンス：本試験における動物実験が関わるプロトコルとあらゆる補正、又は手順は実施前にＣｒｏｗｎＢｉｏの動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）により審査され、認可された。本試験中、動物実験は実験動物管理公認協会（ＡＡＡＬＡＣ）の規制に準拠して実施された。

試験の結果が図１と図２ａ〜図２ｄに示されている。腫瘍接種後の腫瘍サイズの変化を前記６検査群内で比較した。第１群（ビヒクルのみ）、第３群（プリナブリン７．５ｍｇ／ｋｇ）、及び第４群（プリナブリン２．５ｍｇ／ｋｇ）は検査製剤の投与後の腫瘍サイズの増加を示し、第２群（オシメルチニブ２．５ｍｇ／ｋｇ）及び第６群（プリナブリン７．５ｍｇ／ｋｇ＋オシメルチニブ２．５ｍｇ／ｋｇ）は１５日間にわたるこれらの動物の検査後に腫瘍サイズの制御及び腫瘍サイズのわずかな増加を示し、第５群（プリナブリン７．５ｍｇ／ｋｇ＋オシメルチニブ２．５ｍｇ／ｋｇ）はこれらの検査群の中で良好な腫瘍サイズの制御を示し、２２日後でも実質的な腫瘍サイズの増加が無かった。

Claims (22)

1. 変異型の上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）タンパク質の発現を特徴とする癌又は腫瘍を治療する方法であって、必要とする対象に有効量のプリナブリンを投与することを含む、方法。
2. 前記癌又は腫瘍が扁平上皮癌、非小細胞肺癌、神経膠芽腫、頭頸部上皮腫瘍、肺扁平上皮癌、肝細胞癌、結腸癌、子宮内膜癌、多発性骨髄腫、及び肝細胞癌からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
3. 変異型のＥＧＦＲタンパク質を発現する細胞の増殖を抑制する方法であって、前記細胞をプリナブリンと接触させることを含む、方法。
4. 前記接触工程が前記細胞を有する対象に前記有効量のプリナブリンを投与することを含む、請求項３に記載の方法。
5. 対象における変異型のＥＧＦＲタンパク質の発現を特徴とする癌又は腫瘍の進行を抑制する方法であって、必要とする対象に有効量のプリナブリンを投与することを含む、方法。
6. 前記変異型のＥＧＦＲタンパク質がＧ７１９、Ｌ８５８、Ｌ８６１、Ｔ７９０、Ｔ８５４、Ｄ７６１、エクソン１９、及びエクソン２０からなる群より選択される１か所以上の位置に変異を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
7. 前記変異型のＥＧＦＲタンパク質がＧ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ａ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８６１Ｑ、Ｔ８５４Ａ、及びＤ７６１Ｙからなる群より選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
8. 前記変異型のＥＧＦＲタンパク質がアミノ酸置換Ｔ７９０Ｍを含む、請求項７に記載の方法。
9. 前記対象がＥＧＦＲ変異を有しているか決定することを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
10. 前記対象が転移性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ変異陽性の腫瘍を有するか特定することを含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
11. 追加活性薬剤を投与することを含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
12. 前記追加活性薬剤が追加化学療法剤である、請求項１１に記載の方法。
13. 前記追加化学療法剤がオシメルチニブである、請求項１２に記載の方法。
14. 前記オシメルチニブがプリナブリンの投与前、投与と同時、又は投与後に投与される、請求項１３に記載の方法。
15. 前記オシメルチニブが一日当たり約８０ｍｇの用量で経口投与される、請求項１４に記載の方法。
16. 前記プリナブリンが約２．５〜約４０ｍｇ／ｍｍ^２の範囲内の用量で投与される、請求
    項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
17. 前記プリナブリン及び前記オシメルチニブが異なるスケジュールで投与される、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
18. 前記プリナブリン及び前記オシメルチニブが同じスケジュールで投与される、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
19. 癌又は腫瘍を治療する方法であって、必要とする対象にプリナブリン及びオシメルチニブを共投与することを含む、方法。
20. 前記癌又は腫瘍が変異型の上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）タンパク質の発現を特徴とする、請求項１９に記載の方法。
21. 前記癌又は腫瘍が扁平上皮癌、非小細胞肺癌、神経膠芽腫、頭頸部上皮腫瘍、肺扁平上皮癌、肝細胞癌、結腸癌、子宮内膜癌、多発性骨髄腫、及び肝細胞癌から選択される、請求項１９又は２０に記載の方法。
22. プリナブリン及びオシメルチニブを含む医薬組成物。

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