TW202114663A - EZH2抑制劑與含有TGF-β受體的融合蛋白聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途 - Google Patents

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張嵐
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大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
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Abstract

本發明關於EZH2抑制劑與含有TGF-β受體的融合蛋白聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途。具體而言，本發明關於的EZH2抑制劑選自式(I)所示化合物或其可藥用鹽。與單藥相比，EZH2抑制劑與TGF-β受體的融合蛋白聯合進一步增強了抗腫瘤效果。

Description

EZH2抑制劑與含有TGF-β受體的融合蛋白聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途
本申請主張申請日為2019/9/30的中國專利申請2019109407105和申請日為2020/2/10的中國專利申請2020100841430的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
本發明屬製藥領域，具體地關於一種EZH2抑制劑與含有TGF-β受體的融合蛋白聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途。
程式性死亡受體1 (programmed death 1, PD-1)為CD28超家族成員。PD-1表現於活化的T細胞，B細胞及骨髓細胞，其有兩個配體，即程式性死亡配體-1 (programmed death ligand 1, PD-L1)和PD-L2。PD-L1與T細胞上的受體PD-1相互作用，在免疫反應的負調控方面發揮著重要作用。在許多人類腫瘤組織中均可檢測到PD-L1蛋白的表現，腫瘤部位的微環境可誘導腫瘤細胞上的PD-L1的表現，表現的PD-L1有利於腫瘤的發生和生長，誘導抗腫瘤T細胞的凋亡。PD-1/PD-L1路徑抑制劑可以阻斷PD-1與PD-L1的結合，阻斷負向調控訊息，使T細胞恢復活性，從而增強免疫反應，因此，以PD-1/PD-L1為靶點的免疫調節對腫瘤抑制有重要的意義。
轉化生長因子-β (transforming growth factor-β, TGF-β)屬調節細胞生長和分化的TGF-β超家族。TGF-β通過異源四聚體受體複合物傳遞訊息，這個受體複合物是由兩個I型和兩個II型的跨膜絲胺酸/蘇胺酸激酶受體組成。
研究發現阻斷TGF-β訊息傳導路徑能夠減少腫瘤的轉移。運用截短的Smad2/3顯性負突變體抑制乳腺腫瘤細胞株的TGF-β訊息路徑，結果發現腫瘤細胞的轉移能力被抑制。結腸癌的微衛星不穩定性研究發現，TGF-βRII無活性的突變，使轉移減少，增加了患者術後的存活率。但總體而言，抑制TGF-β訊息路徑的抑制劑單用在臨床治療中效果微弱，可能跟TGF-β主要在腫瘤細胞內異常性高表現，而單純的TGF-β訊息路徑的抑制劑很難集中靶向於腫瘤導致藥效不高或訊息路徑抑制劑生物利用度有關。
因此，在靶向中和腫瘤微環境的TGF-β基礎上抑制PD-1/PD-L1路徑，可以使T細胞恢復活性，增強免疫反應，更有效地提高抑治腫瘤發生和發展的效果。Merck公司開發的PD-L1/TGF-β雙抗M-7824目前已經進入臨床II期，除單藥用於治療腫瘤外，該產品還開發了與艾日布林甲磺酸鹽聯用治療轉移性三陰性乳腺癌(NCT03579472)；與吉西他濱聯用治療在先接受過治療的晚期胰腺癌(NCT03451773)；與拓撲替康或者替莫唑胺聯用治療復發性小細胞肺癌(NCT0-3554473)等適應症。
WO2018223030A實施例1公開針對上皮樣肉瘤和腎髓樣癌患者的組織檢測發現EZH2抑制後PD-L1會發生調升，數據表明這些腫瘤被引發由於腫瘤中存在T細胞介導的免疫反應，但是免疫反應可能受到腫瘤中PD-L1表現增加的抑制，這表明這種腫瘤可通過EZH2抑制和PD-1/PD-L1抑制的組合來治療。實施例2中針對軟組織肉瘤的患者給與tazemetostat和atezolizumab的組合治療，但未公開具體藥效信息。
WO2017210395A主張保護一種在有需要的受試者中治療癌症的方法，包括向所述受試者施用治療有效量的EZH2抑制劑和治療有效量的免疫檢查點抑制劑，所述的免疫檢查點抑制劑可選抗PD-L1抗體，實施例公開了tazemetostat和atezolizumab聯用針對局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者、彌漫型大B細胞淋巴瘤患者及非霍奇金淋巴瘤的治療方案，但是未給出具體的藥效信息。
WO2017084494A中提供了一種EZH2抑制劑，結構如下所示：
Figure 02_image001
。
WO2018205985A公開了一種新的PD-L1/TGF-β融合蛋白，目前尚未見其藥物聯用的相關信息。
本發明關於一種EZH2抑制劑與含有TGF-β受體的融合蛋白聯合在製備治療腫瘤或癌症的藥物中的用途。
在某些實施方式中，所述的EZH2抑制劑選自CPI-0209、CPI-1205、GSK126、valemetostat、tazemetostat、PF-06821497、DS-3201 GSK-2816126、HKMT-I-005、3-deazaneplanocin A、KM-301或式(I)所示化合物或其可藥用鹽，較佳為式(I)所示化合物或其可藥用鹽，
Figure 02_image001
。
在某些實施方式中，所述的TGF-β受體的融合蛋白包含PD-L1抗體或其抗原結合片段和TGF-β受體，其中TGF-β受體部分為TGF-βRII胞外區的N端截短形式。
在某些實施方式中，所述TGF-β受體融合蛋白如通式(II)所示： Ab-L-TGF-βRII ECD                                                  (II) 其中TGF-βRII ECD為TGF-βRII胞外區的截短形式； Ab為PD-L1抗體或其抗原結合片段； L為連接序列。
在某些實施方式中，所述的連接序列為(G4S)xG，其中x為3-6，較佳為4。
在某些實施方式中，所述的PD-L1抗體或其抗原結合片段包含： 分別如SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2和SEQ ID NO: 3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，和分別如SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5和SEQ ID NO: 6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3， 其中，前面所述的各CDR序列如下所示： HCDR1： SYWMH                                               SEQ ID NO: 1 HCDR2： RIX1PNSGX2TSYNEKFKN              SEQ ID NO: 2 HCDR3： GGSSYDYFDY                                   SEQ ID NO: 3 LCDR1： RASESVSIHGTHLMH                       SEQ ID NO: 4 LCDR2： AASNLES                                            SEQ ID NO: 5 LCDR3： QQSFEDPLT                                       SEQ ID NO: 6 其中X1為G，X2為F。
在某些實施方式中，所述PD-L1抗體或其抗原結合片段為嵌合抗體或其功能片段、人源化抗體或其功能片段或人抗體或其功能片段。
在某些實施方式中，所述人源化PD-L1抗體重、輕鏈的序列如下所示： PD-L1抗體重鏈變異區： QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYWMHWVRQAPGQGLEWMGRIGPNSGFTSYNEKFKNRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGSSYDYFDYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 7 PD-L1抗體輕鏈變異區： DIVLTQSPASLAVSPGQRATITCRASESVSIHGTHLMHWYQQKPGQPPKLLIYAASNLESGVPARFSGSGSGTDFTLTINPVEAEDTANYYCQQSFEDPLTFGQGTKLEIK SEQ ID NO: 8 註：順序為FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4，序列中斜體為FR序列；下劃線為CDR序列，其中雙下劃線的位點為親和力成熟篩選後得到的位點。
在某些實施方案中，所述PD-L1抗體或其抗原結合片段的重鏈胺基酸序列如SEQ ID NO: 9所示或與SEQ ID NO: 9所示的序列具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性，所述PD-L1抗體或其抗原結合片段的輕鏈胺基酸序列如SEQ ID NO: 10所示或與SEQ ID NO: 10所示的序列具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列同一性，其中 PD-L1抗體重鏈序列：IgG4(AA)(S228P)QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYWMHWVRQAPGQGLEWMGRIGPNSGFTSYNEKFKNRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGSSYDYFDYWGQGTTVTVSS ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGA SEQ ID NO: 9 PD-L1抗體輕鏈序列：DIVLTQSPASLAVSPGQRATITCRASESVSIHGTHLMHWYQQKPGQPPKLLIYAASNLESGVPARFSGSGSGTDFTLTINPVEAEDTANYYCQQSFEDPLTFGQGTKLEIK RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 10 。
本發明中TGF-βRII胞外結構域及其截短形式的非限制性實施例序列如下： TGF-βRII胞外結構域序列：ECD(1-136) IPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPD SEQ ID NO: 11 TGF-βRII胞外結構域序列在N端有19個胺基酸的截短或缺失：ECD(20-136) GAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPD SEQ ID NO: 12 TGF-βRII胞外結構域序列在N端有21個胺基酸的截短或缺失：ECD(22-136) VKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPD SEQ ID NO: 13 TGF-βRII胞外結構域序列在N端有14個胺基酸的截短或缺失：ECD(15-136) VTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPD SEQ ID NO: 14 。
利用同源重組技術將PD-L1抗體的重鏈C末端胺基酸通過(G4 S)x G連接不同長度TGF-βRII胞外區，與輕鏈一起，通過293表現系統進行常規表現，得到如表1所示的融合蛋白： 表1.PD-L1抗體/TGF-βRII胞外區融合蛋白
融合蛋白例 序列描述 N端連續胺基酸缺失數
融合蛋白1 Ab-(G4S)4G-ECD(1-136) 未缺失
融合蛋白2 Ab-(G4 S)3 G-ECD(15-136) 14
融合蛋白3 Ab-(G4 S)3 G-ECD(15-136, N19A) 14
融合蛋白4 Ab-(G4 S)3 G-ECD(20-136) 19
融合蛋白5 Ab-(G4 S)3 G-ECD(22-136) 21
融合蛋白6 Ab-(G4 S)3 G-ECD(27-136) 26
融合蛋白7 Ab-(G4S)4 G-ECD(15-136) 14
融合蛋白8 Ab-(G4S)4 G-ECD(15-136, N19A) 14
融合蛋白9 Ab-(G4S)4 G-ECD(20-136) 19
融合蛋白10 Ab-(G4S)4 G-ECD(22-136) 21
融合蛋白11 Ab-(G4S)4 G-ECD(27-136) 26
融合蛋白12 Ab-(G4 S)5 G-ECD(15-136) 14
融合蛋白13 Ab-(G4 S)5 G-ECD(15-136, N19A) 14
融合蛋白14 Ab-(G4 S)5 G-ECD(20-136) 19
融合蛋白15 Ab-(G4 S)5 G-ECD(22-136) 21
融合蛋白16 Ab-(G4 S)5 G-ECD(27-136) 26
融合蛋白17 Ab-(G4 S)6 G-ECD(27-136) 26
註：Ab為本發明所述PD-L1抗體，序列描述中ECD(n-136)為TGF-βRII胞外區的全長或截短形式，n為TGF-βRII胞外區截短後的胺基酸起始位數。
在某些實施方式中，所述PD-L1抗體或其抗原結合片段選自avelumab、atezolizumab、durvalumab、CS-1001、M-7824、KL-A167、CX-072、、BGB-A333、GNS-1480、CA-170、BMS-936559，較佳為avelumab、atezolizumab、durvalumab。
在某些實施方式中，所述EZH2的給藥劑量選自1-1600 mg，例如：10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、105 mg、110 mg、115 mg、120 mg、125 mg、130 mg、135 mg、140 mg、145 mg、150 mg、155 mg、160 mg、165 mg、170 mg、175 mg、180 mg、185 mg、190 mg、195 mg、200 mg、210 mg、220 mg、230 mg、240 mg、250 mg、260 mg、270 mg、280 mg、290 mg、300 mg、310 mg、320 mg、330 mg、340 mg、350 mg、360 mg、370 mg、380 mg、390 mg、400 mg、410 mg、420 mg、430 mg、440 mg、450 mg、460 mg、470 mg、480 mg、490 mg、500 mg、510 mg、520 mg、530 mg、540 mg、550 mg、560 mg、570 mg、580 mg、590 mg、600 mg、625 mg、650 mg、675 mg、700 mg、725 mg、750 mg、775 mg、800 mg、825 mg、850 mg、875 mg、900 mg、925 mg、950 mg、975 mg、1000 mg、1025 mg、1050 mg、1075 mg、1100 mg、1125 mg、1150 mg、1175 mg、1200 mg、1225 mg、1250 mg、1275 mg、1300 mg、1325 mg、1350 mg、1375 mg、1400 mg、1425 mg、1450 mg、1475 mg、1500 mg、1525 mg、1550 mg、1575 mg、1600 mg，給藥頻率為一日兩次、一日一次、每兩日一次、每三日一次、每四日一次、每五日一次、每六日一次、每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次，較佳為一日兩次或一日一次。
在某些實施方式中，所述EZH2的給藥劑量選自1-800 mg，給藥頻率為一日兩次、一日一次、每兩日一次、每三日一次、每四日一次、每五日一次、每六日一次、每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次，較佳為一日兩次或一日一次。
在某些實施方式中，所述EZH2的給藥劑量選自50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg，給藥頻率為一日兩次、一日一次、每兩日一次、每三日一次、每四日一次、每五日一次、每六日一次、每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次，較佳為一日兩次或一日一次。
在某些實施方式中，所述EZH2的給藥劑量選自150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg，給藥頻率為一日兩次、一日一次、每兩日一次、每三日一次、每四日一次、每五日一次、每六日一次、每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次，較佳為一日兩次或一日一次。
在某些實施方式中，所述EZH2的給藥劑量為350 mg，每日兩次。
在某些實施方式中，所述含有TGF-β受體的融合蛋白的給藥劑量選自0.1-500 mg/kg，給藥頻率為每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次，具體的含有TGF-β受體的融合蛋白的給藥劑量可以選自1 mg/kg、2 mg/kg、3 mg/kg、4 mg/kg、5 mg/kg、6 mg/kg、7 mg/kg、8 mg/kg、9 mg/kg、10 mg/kg、11 mg/kg、12 mg/kg、13 mg/kg、14 mg/kg、15 mg/kg、16 mg/kg、17 mg/kg、18 mg/kg、19 mg/kg、20 mg/kg、21 mg/kg、22 mg/kg、23 mg/kg、24 mg/kg、25 mg/kg、26 mg/kg、27 mg/kg、28 mg/kg、29 mg/kg、30 mg/kg、31 mg/kg、32 mg/kg、33 mg/kg、34 mg/kg、35 mg/kg、36 mg/kg、37 mg/kg、38 mg/kg、39 mg/kg、40 mg/kg、41 mg/kg、42 mg/kg、43 mg/kg、44 mg/kg、45 mg/kg、46 mg/kg、47 mg/kg、48 mg/kg、49 mg/kg、50 mg/kg、51 mg/kg、52 mg/kg、53 mg/kg、54 mg/kg、55 mg/kg、56 mg/kg、57 mg/kg、58 mg/kg、59 mg/kg、60 mg/kg、61 mg/kg、62 mg/kg、63 mg/kg、64 mg/kg、65 mg/kg、66 mg/kg、67 mg/kg、68 mg/kg、69 mg/kg、70 mg/kg、71 mg/kg、72 mg/kg、73 mg/kg、74 mg/kg、75 mg/kg、76 mg/kg、77 mg/kg、78 mg/kg、79 mg/kg、80 mg/kg、81 mg/kg、82 mg/kg、83 mg/kg、84 mg/kg、85 mg/kg、86 mg/kg、87 mg/kg、88 mg/kg、89 mg/kg、90 mg/kg、91 mg/kg、92 mg/kg、93 mg/kg、94 mg/kg、95 mg/kg、96 mg/kg、97 mg/kg、98 mg/kg、99 mg/kg、100 mg/kg、105 mg/kg、110 mg/kg、115 mg/kg、120 mg/kg、125 mg/kg、130 mg/kg、135 mg/kg、140 mg/kg、145 mg/kg、150 mg/kg、155 mg/kg、160 mg/kg、165 mg/kg、170 mg/kg、175 mg/kg、180 mg/kg、185 mg/kg、190 mg/kg、195 mg/kg、200 mg/kg、205 mg/kg、210 mg/kg、215 mg/kg、220 mg/kg、225 mg/kg、230 mg/kg、235 mg/kg、240 mg/kg、245 mg/kg、250 mg/kg、260 mg/kg、270 mg/kg、280 mg/kg、290 mg/kg、300 mg/kg、310 mg/kg、320 mg/kg、330 mg/kg、340 mg/kg、350 mg/kg、360 mg/kg、370 mg/kg、380 mg/kg、390 mg/kg、400 mg/kg、410 mg/kg、420 mg/kg、430 mg/kg、440 mg/kg、450 mg/kg、460 mg/kg、470 mg/kg、480 mg/kg、490 mg/kg、500 mg/kg。
在某些實施方式中，所述含有TGF-β受體的融合蛋白的給藥劑量選自0.1-200 mg/kg，給藥頻率為每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次。
在某些實施方式中，所述含有TGF-β受體的融合蛋白的給藥劑量選自0.1-100 mg/kg，給藥頻率為每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次。
在某些實施方式中，所述含有TGF-β受體的融合蛋白的給藥劑量選自1 mg/kg、2 mg/kg、3 mg/kg、4 mg/kg、5 mg/kg、6 mg/kg、7 mg/kg、8 mg/kg、9 mg/kg、10 mg/kg、11 mg/kg、12 mg/kg、13 mg/kg、14 mg/kg、15 mg/kg、16 mg/kg、17 mg/kg、18 mg/kg、19 mg/kg、20 mg/kg、21 mg/kg、22 mg/kg、23 mg/kg、24 mg/kg、25 mg/kg、26 mg/kg、27 mg/kg、28 mg/kg、29 mg/kg、30 mg/kg、31 mg/kg、32 mg/kg、33 mg/kg、34 mg/kg、35 mg/kg、36 mg/kg、37 mg/kg、38 mg/kg、39 mg/kg、40 mg/kg、41 mg/kg、42 mg/kg、43 mg/kg、44 mg/kg、45 mg/kg、46 mg/kg、47 mg/kg、48 mg/kg、49 mg/kg、50 mg/kg、51 mg/kg、52 mg/kg、53 mg/kg、54 mg/kg、55 mg/kg、56 mg/kg、57 mg/kg、58 mg/kg、59 mg/kg、60 mg/kg，給藥頻率為每兩週一次、每三週一次或每四週一次。
在某些實施方式中，所述含有TGF-β受體的融合蛋白的給藥劑量選自1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg、50 mg/kg、55 mg/kg、60 mg/kg，給藥頻率為每兩週一次、每三週一次或每四週一次。
在某些實施方式中，所述含有TGF-β受體的融合蛋白的給藥劑量選自10 mg/kg、20 mg/kg、30 mg/kg、40 mg/kg、50 mg/kg、60 mg/kg，給藥頻率為每兩週一次、每三週一次或每四週一次。
在某些實施方式中，所述含有TGF-β受體的融合蛋白的給藥劑量為30 mg/kg，每3週一次。
在某些實施方式中，所述含有TGF-β受體的融合蛋白的劑量為1-4000 mg，具體可以為50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg、1000 mg、1050 mg、1100 mg、1150 mg、1200 mg、1250 mg、1300 mg、1350 mg、1400 mg、1450 mg、1500 mg、1550 mg、1600 mg、1650 mg、1700 mg、1750 mg、1800 mg、1850 mg、1900 mg、1950 mg、2000 mg、2050 mg、2100 mg、2150 mg、2200 mg、2250 mg、2300 mg、2350 mg、2400 mg、2450 mg、2500 mg、2550 mg、2600 mg、2650 mg、2700 mg、2750 mg、2800 mg、2850 mg、2900 mg、2950 mg、3000 mg、3050 mg、3100 mg、3150 mg、3200 mg、3250 mg、3300 mg、3350 mg、3400 mg、3450 mg、3500 mg、3550 mg、3600 mg、3650 mg、3700 mg、3750 mg、3800 mg、3850 mg、3900 mg、3950 mg、4000 mg，給藥頻率為每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次。
在某些實施方式中，所述含有TGF-β受體的融合蛋白的劑量為300 mg、600 mg、900 mg、1200 mg、1500 mg、1800 mg、2100 mg、2400 mg、2700 mg、3000 mg、3300 mg、3600 mg，給藥頻率為每兩週一次、每三週一次或每四週一次。
在某些實施方式中，所述含有TGF-β受體的融合蛋白的劑量為600 mg、1200 mg、1800 mg、2400 mg、3000 mg，給藥頻率為每兩週一次或每三週一次。
可選的實施方案中，所述的含有TGF-β受體的融合蛋白以注射的方式給藥，例如皮下或靜脈注射，注射前需將含有TGF-β受體的融合蛋白配製成可注射的形式，含有TGF-β受體的融合蛋白的可注射形式可以是注射液或凍乾粉針，其包含含有TGF-β受體的融合蛋白、緩衝劑、穩定劑，任選地還含有界面活性劑。緩衝劑可選自醋酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、以及磷酸鹽中的一種或幾種。穩定劑可選自糖或胺基酸，較佳為雙醣，例如蔗糖、乳糖、海藻糖、麥芽糖。界面活性劑選自聚氧乙烯氫化蓖麻油、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯等。
本發明提供一種治療腫瘤或癌症的方法，包括向患者施用有效量上述EZH2抑制劑和有效量上述含有TGF-β受體的融合蛋白。
本發明另一方面提供一種用於治療腫瘤或癌症的EZH2抑制劑，所述EZH2抑制劑與含有TGF-β受體的融合蛋白聯合使用。
本發明另一方面提供一種用於治療腫瘤或癌症的含有TGF-β受體的融合蛋白，所述含有TGF-β受體的融合蛋白與EZH2抑制劑聯合使用。
可選的實施方案中，本發明提供的治療腫瘤或癌症的方法，所述患者為人類。
本發明中所述腫瘤或癌症選自：結直腸癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、食道癌、前列腺癌、腎癌、子宮頸癌、骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、甲狀腺癌、子宮內膜癌、子宮癌、膀胱癌、神經內分泌瘤、頭部頸部癌、肝癌、膽管癌、鼻咽癌、睾丸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、黑素瘤、基底細胞皮膚癌、鱗狀細胞皮膚癌、隆突性皮膚纖維肉瘤、梅克爾細胞癌、成膠質細胞瘤、膠質瘤、肉瘤、間皮瘤，和骨髓增生異常症候群。
本發明中所述「聯合」一種給藥方式，是指在一定時間期限內給予至少一種劑量的EZH2抑制劑和至少一種劑量的含有TGF-β受體的融合蛋白，其中兩種物質都顯示藥理學作用。所述的時間期限可以是一個給藥週期內，可選4週內、3週內、2週內、1週內、24小時以內、2小時以內。可以同時或依次給予EZH2抑制劑和含有TGF-β受體的融合蛋白。這種期限包括這樣的治療，其中通過相同給藥途徑或不同給藥途徑給予EZH2抑制劑和含有TGF-β受體的融合蛋白。本發明所述聯合的給藥方式選自同時給藥、獨立地配製並共給藥或獨立地配製並相繼給藥。
本發明所述的「抗體」指免疫球蛋白，是由兩條相同的重鏈和兩條相同的輕鏈通過鏈間雙硫鍵連接而成的四肽鏈結構。
在本發明中，本發明所述的抗體輕鏈可進一步包含輕鏈恆定區，所述的輕鏈恆定區包含人源或鼠源的κ、λ鏈或其變體。
在本發明中，本發明所述的抗體重鏈可進一步包含重鏈恆定區，所述的重鏈恆定區包含人源或鼠源的IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或其變體。
抗體重鏈和輕鏈靠近N端的約110個胺基酸的序列變化很大，為變異區(Fv區)；靠近C端的其餘胺基酸序列相對穩定，為恆定區。變異區包括3個高度變異區(HVR)和4個序列相對保守的骨架區(FR)。3個高度變異區決定抗體的專一性，又稱為互補性決定區(CDR)。每條輕鏈變異區(LCVR)和重鏈變異區(HCVR)由3個CDR區4個FR區組成，從胺基端到羧基端依次排列的順序為：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。輕鏈的3個CDR區指LCDR1、LCDR2、和LCDR3；重鏈的3個CDR區指HCDR1、HCDR2和HCDR3。本發明所述的抗體或抗原結合片段的LCVR區和HCVR區的CDR胺基酸殘基在數量和位置符合已知的Kabat編號規則(LCDR1-3、HCDR2-3)，或者符合kabat和chothia的編號規則(HCDR1)。
本發明的抗體包括鼠源抗體、嵌合抗體、人源化抗體，較佳為人源化抗體。
本發明中所述的「抗體或其抗原結合」或「功能片段」，指具有抗原結合活性的Fab片段、Fab’片段、F(ab’)2 片段，以及與抗體結合的Fv片段、scFv片段。Fv片段含有抗體重鏈變異區和輕鏈變異區，但沒有恆定區，並具有全部抗原結合位點的最小抗體片段。一般地，Fv抗體還包含在VH 和VL 結構域之間的多肽接頭，且能夠形成抗原結合所需的結構。也可以用不同的連接物將兩個抗體變異區連接成一條多肽鏈，稱為單鏈抗體(single chain antibody)或單鏈Fv(scFv)。本發明的術語「與PD-L1結合」，指能與人PD-L1相互作用。本發明的術語「抗原結合位點」指抗原上不連續的，由本發明抗體或抗原結合片段識別的三維空間位點。
術語「鼠源抗體」在本發明中為根據本領域知識和技能製備的抗人PD-L1的單株抗體。製備時用PD-L1抗原注射試驗對象，然後分離表現具有所需序列或功能特性的抗體的融合瘤。
術語「嵌合抗體(chimeric antibody)」，是將鼠源性抗體的變異區與人抗體的恆定區融合而成的抗體，可以減輕鼠源性抗體誘發的免疫反應。建立嵌合抗體，要先建立分泌鼠源性專一性單抗的融合瘤，然後從小鼠融合瘤細胞中克隆變異區基因，再根據需要克隆人抗體的恆定區基因，將小鼠變異區基因與人恆定區基因連接成嵌合基因後插入人載體中，最後在真核工業系統或原核工業系統中表現嵌合抗體分子。在本發明一個較佳的實施方案中，所述的PCSK-9嵌合抗體的抗體輕鏈進一步包含人源κ、λ鏈或其變體的輕鏈恆定區。所述的PCSK-9嵌合抗體的抗體重鏈進一步包含人源IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或其變體的重鏈恆定區。人抗體的恆定區可選自人源IgG1、IgG2、IgG3或IgG4或其變體的重鏈恆定區，較佳為包含人源IgG2或IgG4重鏈恆定區，或者使用胺基酸突變後無ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，抗體依賴的細胞介導的細胞毒性)毒性的IgG4。
術語「人源化抗體(humanized antibody)」，也稱為CDR移植抗體(CDR-grafted antibody)，是指將小鼠的CDR序列移植到人的抗體變異區框架，即不同類型的人生殖細胞系抗體構架序列中產生的抗體。可以克服嵌合抗體由於攜帶大量小鼠蛋白成分，從而誘導的強烈的抗體可變抗原反應。此類構架序列可以從包括生殖細胞系抗體基因序列的公共DNA數據庫或公開的參考文獻獲得。如人重鏈和輕鏈變異區基因的生殖細胞系DNA序列可以在「VBase」人生殖細胞系序列數據庫(在網際網路www.mrccpe.com.ac.uk/vbase可獲得)，以及在Kabat，E.A.等人，1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版中找到。為避免免疫原性下降的同時，引起的活性下降，可對所述的人抗體變異區框架序列進行最少反向突變或回復突變，以保持活性。本發明的人源化抗體也包括進一步由噬菌體展示對CDR進行親和力成熟後的人源化抗體。
本發明中所述「同一性」是指兩個多核苷酸序列之間或兩個多肽之間的序列相似性。本發明中的序列同一性可以至少為85%、90%或95%，較佳至少為95%。非限制性實施例包括85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、100%。兩個序列之間的序列比較和同一性百分比測定可以通過National Center For Biotechnology Institute網站上可得的BLASTN/BLASTP算法的默認設置來進行。
術語「TGF-β受體II」或「TGFβRII」或「轉化生長因子β受體II」是指結合配體(包括但不限於TGFβ1、TGFβ2和TGFβ3)、並且由此引發細胞內的訊息傳導途徑的細胞表面受體。
術語「PD-L1」是指程式性死亡配體1，也稱為CD274和B7H1。PD-L1是具有胞外IgV樣和IgC樣結構域(全長PD-L1的胺基酸19-239)、跨膜結構域和約30個胺基酸的胞內結構域的290個胺基酸的蛋白質。PD-L1在許多細胞例如抗原呈現細胞(例如，樹突細胞、巨噬細胞和B細胞)上以及造血細胞和非造血細胞(例如，血管內皮細胞、胰島、和免疫赦免部位)上組成型表現。PD-L1也在多種腫瘤和病毒感染的細胞上表現，並且是免疫抑制環境(immunosuppressive milieu)的組成(Ribas 2012，NEJM 366：2517-2519)。PD-L1與兩種T細胞共抑制劑PD-1和B7-1之一結合。
本發明中所述的融合蛋白是一種通過DNA重組得到的兩個基因共表現的蛋白產物。現有技術中熟知生產和純化抗體和抗原結合片段的方法，如冷泉港的抗體實驗技術指南，5-8章和15章。例如，小鼠可以用人PD-L1或其片段免疫，所得到的抗體能被復性、純化，並且可以用常規的方法進行胺基酸定序。抗原結合片段同樣可以用常規方法製備。發明所述的抗體或抗原結合片段用基因工程方法在非人源的CDR區加上一個或多個人源FR區。人FR生殖細胞系序列可以通過比對IMGT人類抗體變異區生殖細胞系基因數據庫和MOE軟體，從ImMunoGeneTics (IMGT)的網站http://imgt.cines.fr得到，或者從免疫球蛋白雜誌，2001ISBN012441351上獲得。
「有效量」包含足以改善或預防醫學疾病的症狀或病症的量。有效量還意指足以允許或促進診斷的量。用於特定患者或獸醫學受試者的有效量可依據以下因素而變化：例如，待治療的病症、患者的總體健康情況、給藥的方法途徑和劑量以及副作用嚴重性。有效量可以是避免顯著副作用或毒性作用的最大劑量或給藥方案。
[實施例1、評價了測試藥物在免疫檢測點人源化小鼠BALB/c-hPDL1皮下CT26-hPDL1結腸癌腫瘤模型中的藥效]。
1、實驗材料 實驗動物：小鼠，BALB/C-hPDL1，7.57-8.14週(接種腫瘤細胞時週齡)，雌性，90隻，來源於江蘇集萃藥康生物科技有限公司。 實驗細胞：來源於江蘇集萃藥康生物科技有限公司。 實驗藥物：TGF-β受體融合蛋白：融合蛋白9，50 mg/ml；EZH2抑制劑：式(I)所示化合物l。
2、實驗方法 1)人源化CT26-hPDL1細胞(該細胞表現人的hPDL1並敲除小鼠的mPDL1)復甦並記錄復甦代次(Pn+4代)。細胞在體外培養時添加200 ng/ml G418進行抗性維持，培養基為1640+10% FBS+1% P/S+200 ng/ml G418。於當天收集對數生長期的CT26-hPDL1細胞，去除培養液並用PBS洗兩次後接種(荷瘤前、荷瘤後CT26細胞存活率分別為：97.6%及83.3%)，接種量：5×105 /100 ul/隻，接種位置：右側背部大腿上方位置(圖1所示1號位)。
2)實驗方案設計如表3所示，當平均腫瘤體積達到88.16 mm3 時，小鼠根據腫瘤體積隨機分成4組，每組7隻。分組當天定義為D0天，並於D0天開始給藥。
表2.實驗方案設計
組別 N 給藥組 劑量(mg/kg) 途徑 頻率 實際給藥頻率
第1組 7 1% Tween-80+0.5% CMC-Na溶媒對照(對照組) / PO BID 給藥14天
第2組 7 TGF-β受體融合蛋白 3 IP Q3D 給藥2w
第3組 7 EZH2抑制劑 100 PO BID 給藥14天
第4組 7 TGF-β受體融合蛋白 3 IP Q3D 給藥2w
EZH2抑制劑 100 PO BID 給藥14天
備註：1. N：動物隻數；G：Group，i.p為腹腔注射，p.o為灌胃，BID每天兩次，Q3D每三天1次；2.給藥體積：☑按體重調整給藥體積 10 μl/g。聯合給藥時，先給與口服的小分子，待全部動物給完小分子之後，再給與抗體注射。
3)藥物配置 表3.實驗藥物配置
藥物 藥物 濃度(mg/mL)
TGF-β受體融合蛋白 取4.55 ml的生理食鹽水於5 ml低蛋白吸附管中，吸出0.028 ml的生理食鹽水，加入0.028 ml的TGF-β受體融合蛋白藥物原液，混合均勻後分為2管，每管理論體積為2.275 ml 0.3
EZH2抑制劑 配置1% Tween-80+0.5% CMC-Na溶液，後稱取450 mg EZH2抑制劑粉末，加入45 ml的含有1% Tween-80的0.5% CMC-Na溶劑中，並充分渦旋超聲 10
。
4)實驗觀察和數據採集 細胞接種後，每週常規監測腫瘤對動物正常行為的影響。具體內容有實驗動物的活動性，攝食和飲水情況，體重增加或降低情況，眼睛、被毛及其它異常情況。開始給藥後，每週稱量體重三次。每週測量瘤體積三次，瘤體積計算方式為：腫瘤體積(mm3 )=0.5(腫瘤長徑×腫瘤短徑2 )。
實驗結束時，分析下列指標：腫瘤體積變化(TGItv)、平均體重變化、腫瘤重量變化(TGItw)。
TGItv(相對腫瘤抑制率)計算公式：Mean% Δinhibition =((mean(C)-mean(C0))-(mean(T)-mean(T0)))/(mean(C)-mean(C0))*100%；其中T：給藥組腫瘤體積，T0：給藥組初始腫瘤體積，C：對照組腫瘤體積，C0：對照組初始腫瘤體積。
腫瘤重量變化(TGItw)計算公式：TGItw=(1-meanTWtreat /meanTWvehicle )×100%；其中meanTWtreat ：給藥組小鼠終點處理時腫瘤重量的平均值，meanTWvehicle ：Vehicle組小鼠終點處理時腫瘤重量的平均值。
各組動物的腫瘤體積、小鼠體重、腫瘤重量等實驗結果以平均值±標準誤差(Mean±SEM)表示。採用獨立樣本T檢驗方法比較不同治療組與對照組相比有無顯著性差異。所有的數據均用SPSS 18.0進行分析。P＜0.05為具有顯著性差異。作圖軟體為Graphpad prism 6.0。
3、實驗結果 1)腫瘤體積及瘤重變化 不同組別小鼠的腫瘤體積變化如圖2所示。
2)腫瘤抑制率(TGI)及P值分析 表4.不同組別腫瘤抑制率變化(TGI)及P值
組別 Mean TV (mm3 ) TGI (%) P value vs對照 P value vs第2組 P value vs 第3組
第1組(對照) 2033±169 - - - -
第2組 2117±301 -4 0.394 - -  
第3組 1564±297 24 0.988 - -  
第4組 926±153 57 0.007 0.004 0.018  
。
3)體重變化 不同組別小鼠的體重變化如圖3。
結論：TGI數據顯示聯用組(第4組)相比於對照組、單藥組(第2組及第3組)均有顯著性差異，在當前的測試系統下，TGF-β受體融合蛋白(3 mg/kg)和EZH2抑制劑(100 mg/kg)聯合給藥有顯著的抗腫瘤效果。
[實施例2：一項PL1/TGF-β融合蛋白聯合用於多種腫瘤的臨床試驗] 試驗藥物：EZH2抑制劑：式(I)所示化合物l，350 mg口服2次/日；PD-L1/TGFβ融合蛋白：融合蛋白9，30 mg/kg，靜滴1次/3週；21天為1個週期。
入組以下患者：有明確病理學依據的晚期非小細胞肺癌(EGFR/ALK/ROS-1陰性)、消化道腫瘤(食道癌、胃癌、腸癌)、膽道胰腺腫瘤(膽管癌、胰腺癌)、乳腺癌(HER2/ER/PR陰性)、婦科腫瘤(卵巢癌、子宮頸癌)及淋巴瘤。實體腫瘤至少接受過一線治療且失敗(膽管癌、胰腺癌除外)，淋巴瘤至少接受過兩線治療且失敗。既往治療中抗PD-1/PD-L1抗體不限。年滿18～75週歲，性別不限。預計最終納入50例患者。
1-4:接種位置
圖1.小鼠腫瘤接種位置示意圖； 圖2.在BALB/C-hPDL1人源化小鼠皮下CT26-hPDL1結腸癌模型中的腫瘤體積變化，*，v.s.對照，# v.s. TGF-β受體融合蛋白單藥； 圖3.在BALB/C-hPDL1人源化小鼠皮下CT26-hPDL1結腸癌模型中的小鼠體重變化。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
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Figure 109133748-A0101-11-0002-3

Claims (18)

  1. 一種EZH2抑制劑與含有TGF-β受體的融合蛋白聯合在製備治療腫瘤或癌症的藥物中的用途。
  2. 根據請求項1所述的用途，其中所述的EZH2抑制劑選自CPI-0209、CPI-1205、GSK126、valemetostat、tazemetostat、PF-06821497、DS-3201 GSK-2816126、3-deazaneplanocin A、HKMT-I-005、KM-301或式(I)所示化合物或其可藥用鹽，較佳為式(I)所示化合物或其可藥用鹽，
    Figure 03_image001
    。
  3. 根據請求項2所述的用途，其中所述的TGF-β受體的融合蛋白包含PD-L1抗體或其抗原結合片段和TGF-β受體，其中TGF-β受體部分為TGF-βRII胞外區的N端截短形式。
  4. 根據請求項3所述的用途，其中所述TGF-β受體融合蛋白如通式(II)所示： Ab-L-TGF-βRII ECD                                                  (II) 其中TGF-βRII ECD為TGF-βRII胞外區的截短形式； Ab為PD-L1抗體或其抗原結合片段； L為連接序列。
  5. 根據請求項4所述的用途，其中所述的連接序列為(G4S)xG，其中x為3-6，較佳為4。
  6. 根據請求項4所述的用途，其中所述的TGF-βRII胞外區的序列如SEQ ID NO: 11、12、13和14所示；較佳為包含SEQ ID NO: 12所示的序列。
  7. 根據請求項4所述的用途，其中所述的PD-L1抗體或其抗原結合片段包含： 分別如SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2和SEQ ID NO: 3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，和分別如SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5和SEQ ID NO: 6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3。
  8. 根據請求項4-7任一項所述的用途，其中所述PD-L1抗體或其抗原結合片段為嵌合抗體或其功能片段、人源化抗體或其功能片段或人抗體或其功能片段。
  9. 根據請求項8所述的用途，其中所述PD-L1抗體或其抗原結合片段包含包含如SEQ ID NO: 7所示的重鏈變異區，和如SEQ ID NO: 8所示的輕鏈變異區。
  10. 根據請求項1-9任一項所述的用途，其中所述PD-L1抗體或其抗原結合片段的重鏈胺基酸序列如SEQ ID NO: 9所示或與SEQ ID NO: 9所示的胺基酸序列具有至少95%的同一性，所述PD-L1抗體或其抗原結合片段的輕鏈胺基酸序列如SEQ ID NO: 10所示或與SEQ ID NO: 10所示胺基酸序列具有至少95%的同一性。
  11. 根據請求項4所述的用途，其中所述PD-L1抗體或其抗原結合片段選自avelumab、atezolizumab、durvalumab、CS-1001、M-7824、KL-A167、CX-072、BGB-A333、GNS-1480、CA-170、BMS-936559，較佳為avelumab、atezolizumab、durvalumab。
  12. 根據請求項1-11任一項所述的用途，其中所述EZH2抑制劑的給藥劑量選自1-1600 mg，給藥頻率為一日兩次、一日一次、每兩日一次、每三日一次、每四日一次、每五日一次、每六日一次、每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次，較佳為一日一次或一日兩次。
  13. 根據請求項12所述的用途，其中所述EZH2的給藥劑量選自150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg，給藥頻率為一日一次或一日兩次。
  14. 根據請求項1-13任一項所述的用途，其中所述含有TGF-β受體的融合蛋白的給藥劑量選自0.1-500 mg/kg，給藥頻率為每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次。
  15. 根據請求項14所述的用途，其中所述含有TGF-β受體的融合蛋白的給藥劑量選自10 mg/kg、20 mg/kg、30 mg/kg、40 mg/kg、50 mg/kg、60 mg/kg，給藥頻率為每兩週一次、每三週一次或每四週一次。
  16. 根據請求項1-13任一項所述的用途，其中所述含有TGF-β受體的融合蛋白的給藥劑量選自1-4000 mg，給藥頻率為每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次。
  17. 根據請求項16所述的用途，其中所述含有TGF-β受體的融合蛋白的給藥劑量選自300 mg、600 mg、900 mg、1200 mg、1500 mg、1800 mg、2100 mg、2400 mg、2700 mg、3000 mg、3300 mg、3600 mg，給藥頻率為每兩週一次、每三週一次或每四週一次。
  18. 根據請求項1-17任一項所述用途，其中所述腫瘤或癌症選自：結直腸癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、食道癌、前列腺癌、腎癌、子宮頸癌、骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、甲狀腺癌、子宮內膜癌、子宮癌、膀胱癌、神經內分泌瘤、頭部頸部癌、肝癌、膽管癌、鼻咽癌、睾丸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、黑素瘤、基底細胞皮膚癌、鱗狀細胞皮膚癌、隆突性皮膚纖維肉瘤、梅克爾細胞癌、成膠質細胞瘤、膠質瘤、肉瘤、間皮瘤，和骨髓增生異常症候群。
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