KR100828982B1 - 칸나비노이드 2형 수용체 친화 작용을 갖는 피리돈 유도체 - Google Patents

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시오노기세이야쿠가부시키가이샤
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    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C07D455/06—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine containing benzo [a] quinolizine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Abstract

본 발명은 칸나비노이드 2형 수용체 친화성 의약 조성물에 관한 것이다. 화합물은 하기 식 (I) 로 표시된다:
[화학식 I]
Figure 112006022991519-pat00001
[식 중,
R1 는 식 -Y1-Y2-Y3-Ra (여기서, Y1 는 단일 결합 등이고; Y2 는 -C(=O)-NH- 등이고; Y3 는 임의로 치환된 아릴 등임)로 표시되는 기;
R2 는 수소 등;
R3 는 알킬 등;
R4 는 알킬 등;
R5 는 임의 치환 알킬 등;
R3 및 R4 는 인접 원자와 고리 기 등을 형성함).

Description

칸나비노이드 2형 수용체 친화 작용을 갖는 피리돈 유도체 {Pyridone derivative having affinity for cannabinoid 2-type receptor}
본 발명은 피리돈 유도체에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명은 칸나비노이드 2형 수용체 친화 작용을 갖는 의약 조성물 (칸나비노이드 2형 수용체에 대해서 안타고니스트 활성 또는 아고니스트 활성을 갖는 피리돈 유도체를 함유하는 의약 조성물) 에 관한 것이다.
칸나비노이드는 1960년에 마리화나(marijuana)에 함유된 주된 활성 물질로서 발견되었고, 그의 작용은 중추신경계 작용 (환각, 다행감, 시간공간 감상의 혼란), 및 말초세포계 작용 (면역 억제, 항염증, 진통 작용) 인 것으로 발견되었다.
그 후, 내재성 칸나비노이드 수용체 아고니스트로서 아라키돈산 함유 인지질로부터 생산된 아난다미드 및 2-아라키도노일글리세롤이 발견되었다. 이들 내재성 아고니스트는 중추신경계 작용 및 말초세포계 작용을 발현하는 것이 공지되어 있다. Hypertension (1997) 29, 1204-1210 에는 아난다미드의 심혈관에의 작용도 보고되어 있다.
1990년에 발견된 칸나비노이드 1형 수용체는 뇌와 같은 중추신경계에 분포되어 있다는 것이 발견되었다. 이 수용체에 대한 아고니스트는 신경전달 물질의 방출을 억제해서 진통 작용 또는 환각과 같은 중추 작용을 일으키는 것으로 알려졌다. 1993년에 발견된 칸나비노이드 2형 수용체는 비장과 같은 면역계 조직에 분포하는 것으로 알려졌다. 이 수용체에 대한 아고니스트는 면역계 세포 또는 염증계 세포의 활성화를 억제해서 면역억제 작용, 항염증 작용, 및 진통 작용을 나타내는 것으로 알려졌다 (Nature, 1993, 365, 61-65).
따라서, 칸나비노이드 2형 수용체 대한 안타고니스트 또는 아고니스트는 면역억제제, 항염증제, 및 진통제로서 기대되고 있다 (Nature, 1998, 349, 277-281).
칸나비노이드 2형 수용체에 대한 안타고니스트 활성 또는 아고니스트 활성을 갖는 화합물로서 개시된 것은 퀴놀론 유도체이다 (WO99/02499 및 WO00/40562). 이들 퀴놀론 유도체는 하기에 나타나 있는 바와 같이 벤젠 고리 부분이 디알콕시로 치환되고 퀴놀론 고리의 질소 원자가 수소 원자 또는 메틸로 치환된 화합물이다.
Figure 112006022991519-pat00002
한편, 항 HIV 활성을 갖는 피리돈 유도체는 EP0481802 및 J. Med. Chem. 1998, 36, 953-066 에 개시되어 있다.
또한, 의약의 중간체로서 하기 (A) 로 표시되는 퀴놀론 유도체는 특개소 1983-46068 에 개시되어 있고, 하기 (B) 로 표시되는 피리돈 유도체는 J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I (1984), p1173-1182 에 개시되어 있다.
Figure 112006022991519-pat00003
본 발명은 칸나비노이드 2형 수용체에 대해 안타고니스트 활성 또는 아고니스트 활성을 갖는 신규 화합물로서 하기에 설명된 피리돈 유도체를 제공한다.
즉, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
(1) 하기 식 (I) 의 화합물, 이의 프로드러그, 그 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 활성 성분으로서 함유하는 칸나비노이드 2형 수용체 친화성 의약 조성물:
[화학식 I]
Figure 112006022991519-pat00004
[식 중,
R1 는 수소, 할로겐, 시아노, 포르밀, 아실, 카르복시, 알콕시카르보닐, 임의 치환 카르바모일, 이소티오시아나토, 임의 치환 아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 니트로, 또는 식: -Y1-Y2-Y3-Ra (여기서, Y1 및 Y3 각각은 독립적으로 단일 결합 또는 임의 치환 알킬렌; Y2 는 단일 결합, -O-, -O-C(=O)-, -O-C(=O)-O-, -O-C(=O)-NRb-, -O-SO2-, -NRb-, -NRb-C(=O)-, -NRb-SO2-, -NRb-C(=NH)-, -NRb-C(=O)-O-, -NRb-C(=O)-NRb-, -NRb-C(=O)-NRb-SO2-, -NRb-C(=S)-, -NRb-C(=S)-NRb-, -NRb-SO2-NRb-, -NRb-C(=NH)-NRb-, -S-, -SO2-O-, -SO2-NRb-, -SO2-NRb-C(=O)-NRb-, -C(=O)-O-, -C(=O)-NRb-, -C(=O)-NRb-C(=O)-, -C(=O)-NRb-C(=S)-, -C(=S)-NRb-, -C(=S)-NRb-C(=O)-, -C(=NH)-NRb-, -C(=O)-, -C(=O)-NRb-C(=NRb)-, 또는 -C(=O)-NRb-NRb-; Ra 는 임의 치환 알킬, 임의 치환 알케닐, 임의 치환 알키닐, 임의 치환 탄소 고리 기, 임의 치환 헤테로고리 기, 또는 아실; Rb 각각은 독립적으로 수소, 임의 치환 알킬, 임의 치환 알케닐, 임의 치환 알키닐, 임의 치환 탄소 고리 기, 임의 치환 헤테로고리 기, 아실, 히드록시, 또는 알콕시임) 으로 표시되는 기;
R2 는 수소, 임의 치환 알킬, 임의 치환 알케닐, 임의 치환 알키닐, 할로겐, 시아노, 포르밀, 아실, 카르복시, 알콕시카르보닐, 임의 치환 카르바모일, 이소티오시아나토, 임의 치환 아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 니트로, 또는 식: -Y4-Rc (여기서, Y4 는 단일 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -C(=O)-, -CH2-, -C(=O)-NH-, 또는 -NH-C(=O)-; Rc는 임의 치환 탄소 고리 기 또는 임의 치환 헤테로고리 기임)으로 표시되는 기;
R3 및 R4 각각은 독립적으로 수소, 임의 치환 알킬, 임의 치환 알케닐, 임의 치환 알키닐, 할로겐, 시아노, 포르밀, 아실, 카르복시, 알콕시카르보닐, 임의 치환 카르바모일, 이소티오시아나토, 임의 치환 아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 니트로, 또는 식: -Y5-Rd (여기서, Y5는 단일 결합, 임의 치환 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -C(=O)-, -CH2-, -C(=O)-NH-E-, 또는 -NH-C(=O)-; E는 단일 결합 또는 임의 치환 알킬렌; Rd 는 임의 치환 탄소 고리 기 또는 임의 치환 헤테로고리 기임)으로 표시되는 기;
R5는 수소, 헤테로원자 및/또는 불포화 결합을 가질 수 있는 임의 치환 알킬기, 또는 식: -Y6-Re (여기서, Y6는 단일 결합, 임의 치환 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -C(=O)-, -CH2-, -C(=O)-NH-E-, 또는 -NH- C(=O)-; E는 단일 결합 또는 임의 치환 알킬렌; Re 는 임의 치환 탄소 고리 기 또는 임의 치환 헤테로고리 기임)으로 표시되는 기; 또는
R2 및 R3, R3 및 R4, 및 R4 및 R5 의 조합 중의 하나는 인접 원자와 함께 헤테로원자 및/또는 불포화 결합을 가질 수 있는 임의 치환 고리 기;
X는 S 또는 O;
단, R3 및 R4 가 인접 원자와 함께 알콕시로 디(di)치환된 벤젠 고리를 형성하고 R5 가 수소 또는 메틸인 경우는 배제됨].
(2) 상기 (1) 에 있어서, 하기인 칸나비노이드 2형 수용체 친화성 의약 조성물:
R5는 헤테로원자 및/또는 불포화 결합을 가질 수 있는 임의 치환 C2 이상의 알킬 또는 -Y6-Re (여기서, Y6 및 Re 는 상기 (1) 의 정의와 동일함) 로 표시되는 기임.
(3) 상기 (2) 에 있어서, 하기인 칸나비노이드 2형 수용체 친화성 의약 조성물:
R5 는 헤테로원자 및/또는 불포화 결합을 가질 수 있는 임의 치환 C3 이상의 알킬 또는 식: -Y6-Re (여기서, Y6는 임의 치환 알킬렌; Re 는 임의 치환 아릴, 임의 치환 시클로알킬, 임의 치환 헤테로아릴, 또는 임의 치환 헤테로고리 기임) 으로 표시되는 기임.
(4) 상기 (1) 내지 (3) 중의 어느 하나에 있어서, 하기인 칸나비노이드 2형 수용체 친화성 의약 조성물:
R1 는 식: -Y1-Y2-Y3-Ra (여기서, Y1, Y2, Y3, Ra, 및 Rb 는 상기 (1) 의 정의와 동일함)으로 표시되는 기임.
(5) 상기 (4) 에 있어서, 하기인 칸나비노이드 2형 수용체 친화성 의약 조성물:
R1 는 식: -Y1-Y2-Y3-Ra (여기서, Y1, Y3, 및 Ra 는 상기 (1) 의 정의와 동일함; Y2는 -O-, -NRb-C(=O)- 또는 C(=O)-NRb-; Rb 는 수소 또는 임의 치환 알킬임)으로 표시되는 기임.
(6) 상기 (1) 내지 (5) 중의 어느 하나에 있어서, 하기인 칸나비노이드 2형 수용체 친화성 의약 조성물:
R3 및 R4 는 하나로 결합되지 않음.
(7) 상기 (6) 에 있어서, 하기인 칸나비노이드 2형 수용체 친화성 의약 조성물:
R3 는 수소, 임의 치환 알킬, 할로겐, 또는 식: -Y5-Rd (여기서, Y5 는 단일 결합, 임의 치환 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌; Rd 는 임의 치환 아릴 또는 임의 치환 헤테로아릴임) 으로 표시되는 기임;
R4 는 수소 또는 임의 치환 알킬;
단, R3 및 R4 가 동시에 수소인 경우는 배제됨.
(8) 상기 (1) 내지 (5) 중의 어느 하나에 있어서, 하기인 칸나비노이드 2형 수용체 친화성 의약 조성물:
R3 및 R4 는 인접 원자와 함께 헤테로원자 및/또는 불포화 결합을 가질 수 있는 임의 치환 고리 기를 형성함;
단, 임의 치환 고리 기가 임의 치환 벤젠 고리인 경우는 배제됨.
(9) 상기 (1) 에 있어서, 하기인 칸나비노이드 2형 수용체 친화성 의약 조성물:
R1 는 수소, 시아노, 포르밀, 카르복시, 이소티오시아나토, 아미노, 히드록시, 카르바모일, 또는 식: -Y1-Y2-Y3-Ra {여기서, Y1 및 Y3 각각은 독립적으로 단일 결합 또는 임의 치환 알킬렌 (치환기는 할로겐, 알케닐렌, 히드록시, 아지드, 아미노, 아실아미노, 알킬술포닐아미노, 알케닐옥시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알케닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 시아노, 알콕시, 알킬술포닐옥시, 트리알킬실릴옥시, 옥소, 메틸렌, 할로겐화 알콕시카르보닐 옥시 포르밀옥시 및/또는 아실티오임)임}으로 표시되는 기; Y2는 단일 결합, -O-, -O-C(=O)-, -O-C(=O)-O-, -O-C(=O)-NH-, -NH-, -NRb-C(=O)-, -NH-C(=O)-O-, -NH-C(=O)-NH-, -NH-C(=S)-NH-, -S-, -SO2-O-, -SO2-NH-, -SO2-NH-C(=O)-NH-, -C(=O)-O-, -C(=O)-NRb-, -C(=S)-NH-, -C(=O)-NH-C(=O)-, -C(=O)-NH-C(=S)-O-, -C(=O)-, -C(=O)-NRb-C(=NRb)-, 또는 -C(=O)-NH-NRb-; Ra 는 임의 치환 알킬 (치환기는 히드록시 및/또는 아르알킬임), 알케닐, 임의 치환 아릴 (치환기는 카르복시, 임의 치환 아미노, 알콕시, 알킬티오, 알킬렌디옥시, 할로겐, 알킬, 히드록시, 할로겐화 알킬 및/또는 할로겐화 알콕시임), 임의 치환 시클로알킬 (치환기는 아릴 및/또는 히드록시임), 임의 치환 시클로알케닐 (치환기는 알케닐렌, 히드록시, 알킬술포닐옥시, 아지드, 아미노 및/또는 아실아미노임), 임의 치환 헤테로아릴 (치환기는 옥소, 헤테로아릴, 할로겐, 아릴 및/또는 알킬임), 또는 임의 치환 헤테로고리 기 (치환기는 아릴 임의 치환 할로겐, 아르알킬, 아실, 아릴카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬 및/또는 할로겐화 알킬카르보닐임); Rb는 수소, 알킬, 아실, 히드록시 및/또는 알콕시임) 으로 표시되는 기;
R2는 수소, 알킬, 알케닐, 또는 식: -Y4-Rc (여기서, Y4는 -O-; Rc는 헤테로아릴임) 로 표시되는 기;
R3 는 수소, 알킬, 할로겐, 또는 식: -Y5-Rd (여기서, Y5는 단일 결합, 알킬 렌, -C(=O)-NH-알킬렌-; Rd는 임의 치환 아릴 (치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, 알킬렌디옥시 및/또는 할로겐화 알킬임) 또는 임의 치환 헤테로아릴 (치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, 알킬렌디옥시 및/또는 할로겐화 알킬임)) 로 표시되는 기;
R4는 수소, 알킬, 또는 식: -Y5-Rd (여기서, Y5는 단일 결합; Rd는 아릴임) 로 표시되는 기;
R5는 수소, 헤테로원자 및/또는 불포화 결합을 가질 수 있는 임의 치환 C3 이상의 알킬 (치환기는 할로겐, 히드록시, 아지드, 아미노, 알콕시, 알케닐옥시, 알킬술포닐옥시, 아실티오, 아실아미노, 아릴카르보닐아미노, 시클로알킬카르보닐아미노, 할로겐화 알킬카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 포르밀, 옥소 및/또는 시아노임) 또는 식: -Y6-Re (여기서, Y6 는 알킬렌; Re는 임의 치환 아릴, 임의 치환 시클로알킬, 임의 치환 헤테로아릴 또는 임의 치환 헤테로고리 기임) 로 표시되는 기; 또는
R2 및 R3 는 인접 원자와 함께 임의 치환 고리 기 (치환기는 옥소 및/또는 히드록시) 를 형성하고, R3 및 R4 는 인접 원자와 함께 헤테로원자 및/또는 불포화 결합을 가질 수 있는 임의 치환 고리 기 (치환기는 아실, 아르알킬, 알케닐렌 및/또는 알킬렌임)이거나, R4 및 R5 는 인접 원자와 함께 불포화 결합을 가질 수 있는 임의 치환 탄소 고리 기 (치환기는 알케닐렌임) 임.
(10) 상기 (1) 내지 (9) 중의 어느 하나에 있어서, 항염증제인 칸나비노이드 2형 수용체 친화성 의약 조성물.
(11) 상기 (1) 내지 (9) 중의 어느 하나에 있어서, 면역 억제제인 칸나비노이드 2형 수용체 친화성 의약 조성물.
(12) 상기 (1) 내지 (9) 중의 어느 하나에 있어서, 신염 치료제인 칸나비노이드 2형 수용체 친화성 의약 조성물.
(13) 상기 (1) 내지 (9) 중의 어느 하나에 있어서, 진통제인 칸나비노이드 2형 수용체 친화성 의약 조성물.
(14) 하기 식 (I) 의 화합물, 이의 프로드러그, 그 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
Figure 112006022991519-pat00005
[식 중,
R1 는 식: -Y1-Y2-Y3-Ra (여기서, Y1, Y2, Y3 및 Rb 는 상기 (1) 의 정의와 동일함; Ra는 임의 치환 탄소 고리 기, 임의 치환 헤테로고리 기 또는 아실임) 로 표시되는 기;
R2는 수소 또는 임의 치환 알킬;
R3는 임의 치환 알킬, 할로겐 또는 식: -Y5-Rd (여기서, Y5는 단일 결합 또는 알킬렌; Rd는 상기 (1) 의 정의와 동일함) 로 표시되는 기;
R4는 수소 또는 임의 치환 알킬;
R5는 헤테로원자 및/또는 불포화 결합을 가질 수 있는 임의 치환 C3 이상의 알킬 또는 식: -Y6-Re (여기서, Y6 및 Re 는 상기 (1) 의 정의와 동일함) 로 표시되는 기; 또는
R3 및 R4 는 인접 원자와 함께 헤테로원자 및/또는 불포화 결합을 가질 수 있는 임의 치환 고리 기;
X는 상기 (1) 의 정의와 동일함;
단, R3 및 R4 는 인접 원자와 함께 임의 치환 벤젠 고리를 형성하고 R1는 식: -Y1-Y2-Y3-Ra (여기서, Y1는 단일 결합; Y3는 임의 치환 알킬렌; Y2는 -NRb-C(=O)-, -C(=O)-NRb-; Ra는 임의 치환 탄소 고리 기, 임의 치환 헤테로고리 기; 및 Rb는 수소 또는 임의 치환 알킬임) 로 표시되는 기; 및
하기 경우는 배제됨:
R3 및 R4 가 인접 원자와 함께 비치환 탄소 고리 기 (단, R3 로 치환된 탄소 원자와 R4 로 치환된 탄소 원자 사이의 결합은 이중 결합이고, 다른 탄소 원자 사이의 결합은 단일 결합임) 이고 R1는 식: -Y1-Y2-Y3-Ra (여기서, Y1 및 Y3 는 단일 결합; Y2는 -O-; Ra는 페닐임) 로 표시되는 기를 형성하는 경우, 및 R3 및 R4 는 인접 원자와 함께 벤젠을 형성하고 R1는 식: -Y1-Y2-Y3-Ra (여기서, Y1는 단일 결합; Y3는 에틸렌; Y2는 -C(=O)-NRb-; Ra는 술파모일로 치환된 페닐임) 로 표시되는 기인 경우.
(15) 상기 (14) 에 있어서, 하기인 식 (I) 의 화합물, 이의 프로드러그, 그 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
R1 는 식: -Y1-Y2-Y3-Ra (여기서, Y1, Y3 및 Ra 는 상기 (14) 의 정의와 동일함; Y2는 -O-, -NRb-C(=O)- 또는 -C(=O)-NRb-; Rb는 수소 또는 임의 치환 알킬임) 로 표시되는 기임.
(16) 상기 (14) 또는 (15) 에 있어서, 하기인 식 (I) 의 화합물, 이의 프로드러그, 그 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
R3 및 R4 은 하나로 형성되지 않음.
(17) 상기 (14) 또는 (15) 에 있어서, 하기인 식 (I) 의 화합물, 이의 프로드러그, 그 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
R3 및 R4 은 인접 원자와 함께 헤테로원자 및/또는 불포화 결합을 가질 수 있는 고리 기를 형성함.
(18) 상기 (14) 에 있어서, 하기인 식 (I) 의 화합물, 이의 프로드러그, 그 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
R1는 식: -Y1-Y2-Y3-Ra (여기서, Y1는 단일 결합; Y3는 임의 치환 알킬렌; Y2는 -O-, -NH-C(=O)-, 또는 -C(=O)-NH-; Ra는 임의 치환 탄소 고리 기 또는 임의 치환 헤테로고리 기임);
R2는 수소;
R3는 알킬, 할로겐 또는 식: -Y5-Rd (여기서, Y5는 단일 결합; Rd는 임의 치환 탄소 고리 기 또는 임의 치환 헤테로고리 기임) 로 표시되는 기;
R4는 수소 또는 알킬;
R5는 임의 치환 C3 이상의 알킬 또는 식: -Y6-Re (여기서, Y6는 임의 치환 알킬렌; Re는 임의 치환 아릴, 임의 치환 시클로알킬 또는 임의 치환 헤테로아릴임) 로 표시되는 기; 또는
R3 및 R4 는 인접 원자와 함께 헤테로원자 및/또는 불포화 결합을 가질 수 있는 고리 기를 형성함.
(19) 하기 식 (I) 화합물의 라이브러리:
Figure 112006022991519-pat00006
[식 중,
R1는 식: -Y1-Y2-Y3-Ra (여기서, Y1는 단일 결합; Y3는 단일 결합 또는 임의 치환 알킬렌; Y2는 -C(=O)-NRb-; Ra는 임의 치환 탄소 고리 기 또는 임의 치환 헤테로고리 기; Rb는 수소임) 로 표시되는 기;
R2는 수소;
R3 및 R4 는 인접 원자와 함께 비치환 탄소 고리 기 (단, R3 로 치환된 탄소 원자와 R4 로 치환된 탄소 원자 사이의 결합은 이중 결합이고, 다른 탄소 원자 사이의 결합은 단일 결합임) 를 형성하고;
R5는 C3 이상의 알킬 또는 식: -Y6-Re (여기서, Y6는 임의 치환 알킬렌; Re는 임의 치환 아릴, 임의 치환 시클로알킬 또는 임의 치환 헤테로아릴임) 로 표시되는 기;
X 는 S 또는 O].
(20) 상기 (19) 에 따른 식 (I) 의 화합물, 이의 프로드러그, 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
단, R3 및 R4 는 인접 원자와 함께 6원 탄소 고리 기 (단, R3 로 치환된 탄소 원자와 R4 로 치환된 탄소 원자 사이의 결합은 이중 결합이고, 다른 탄소 원자 사이의 결합은 단일 결합임) 를 형성하고 R1는 식: -Y1-Y2-Y3-Ra (여기서, Y1 및 Y3 는 단일 결합; Y2는 -O-; Ra는 페닐임) 로 표시되는 기인 경우는 배제됨.
(21) 하기 식 (I) 의 화합물의 라이브러리:
Figure 112006022991519-pat00007
[식 중,
R1는 식: -Y1-Y2-Y3-Ra (여기서, Y1는 단일 결합; Y2는 -C(=O)-NRb-; Y3는 단일 결합 또는 임의 치환 알킬렌; Ra는 임의 치환 탄소 고리 기 또는 임의 치환 헤테로고리 기; Rb는 수소임) 로 표시되는 기;
R2는 수소;
R3 는 식: -Y5-Rd (여기서, Y5 는 단일 결합; Rd 는 임의 치환 아릴, 임의 치 환 시클로알킬 또는 임의 치환 헤테로아릴임) 로 표시되는 기;
R4 는 수소 또는 알킬;
R5는 C3 이상의 알킬 또는 식: -Y6-Re (여기서, Y6는 임의 치환 알킬렌; Re는 임의 치환 아릴, 임의 치환 시클로알킬 또는 임의 치환 헤테로아릴임) 로 표시되는 기;
X 는 S 또는 O].
(22) 상기 (21) 에 따른 화합물, 이의 프로드러그, 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
(23) 하기 식 (I) 의 화합물의 라이브러리:
Figure 112006022991519-pat00008
[식 중,
R1는 식: -Y1-Y2-Y3-Ra (여기서, Y1 및 Y3는 단일 결합; Y2는 -NRb-C(=O)-; Ra는 임의 치환 탄소 고리 기; Rb는 수소임) 로 표시되는 기;
R2는 수소;
R3 및 R4 각각은 독립적으로 알킬;
R5는 C3 이상의 알킬;
X 는 O].
(24) 상기 (23) 에 따른 화합물, 이의 프로드러그, 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
(25) 하기 식의 화합물, 이의 프로드러그, 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
Figure 112006022991519-pat00009
[식 중,
Y는 단일 결합, -NH-, -O-, 또는 -(CH2)1-5-;
Y2는 -C(=O)-NH- 또는 -NH-C(=O)-;
Y3는 단일 결합 또는 임의 치환 알킬렌;
Ra는 임의 치환 아릴, 임의 치환 시클로알킬, 임의 치환 시클로알케닐, 임의 치환 헤테로아릴 또는 임의 치환 헤테로고리 기;
R5는 C3 이상의 알킬 또는 식: -Y6-Re- (여기서, Y6는 알킬렌; Re는 임의 치환 아릴, 임의 치환 시클로알킬, 임의 치환 헤테로아릴, 또는 임의 치환 헤테로고리 기임) 로 표시되는 기임].
(26) 상기 (25) 에 있어서, 하기인 화합물, 이의 프로드러그, 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
Y는 -(CH2)3- 임.
(27) 하기 식의 화합물, 이의 프로드러그, 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
Figure 112006022991519-pat00010
[식 중,
R3 및 R4 각각은 독립적으로 알킬;
Y2는 -C(=O)-NH- 또는 -NH-C(=O)-;
Y3는 단일 결합 또는 임의 치환 알킬렌;
Ra는 임의 치환 아릴, 임의 치환 시클로알킬, 임의 치환 시클로알케닐, 임의 치환 헤테로아릴 또는 임의 치환 헤테로고리 기;
R5는 C3 이상의 알킬 또는 식: -Y6-Re- (여기서, Y6는 알킬렌; Re는 임의 치환 아릴, 임의 치환 시클로알킬, 임의 치환 헤테로아릴, 또는 임의 치환 헤테로고리 기임) 로 표시되는 기임].
(28) 상기 (25) 내지 (27) 중의 어느 하나에 있어서, 하기인 식 (I) 의 화합물, 이의 프로드러그, 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
Y3는 임의 치환 알킬렌임.
(29) 상기 (14) 내지 (18), (20), (22), 및 (24) 내지 (28) 중의 어느 하나에 따른 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
(30) 상기 (29) 에 있어서, 칸나비노이드 2형 수용체 친화성인 의약 조성물.
(31) 상기 (29) 에 있어서, 항염증제로서 유용한 의약 조성물.
(32) 상기 (29) 에 있어서, 면역억제제로서 유용한 의약 조성물.
(33) 상기 (29) 에 있어서, 신염 치료제로서 유용한 의약 조성물.
(34) 상기 (29) 에 있어서, 진통제로서 유용한 의약 조성물.
(35) 상기 (1) 내지 (13) 중의 어느 하나에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 칸나비노이드 2형 수용체 관련 질병의 치료 방법.
(36) 칸나비노이드 2형 수용체 관련 질병의 치료제를 제조하기 위한 상기 (1) 내지 (13) 중의 어느 하나에 따른 화합물의 용도.
또한, 본 발명은 하기 발명을 포함한다:
[1] 하기 식 (I) 의 화합물, 이의 프로드러그, 그 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 활성 성분으로서 함유하는 칸나비노이드 2형 수용체 친화성 의약 조성물:
[화학식 I]
Figure 112006022991519-pat00011
[식 중,
R1 는 수소, 할로겐, 시아노, 포르밀, 아실, 카르복시, 알콕시카르보닐, 임의 치환 카르바모일, 이소티오시아나토, 임의 치환 아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 니트로, 또는 식: -Y1-Y2-Y3-Ra (여기서, Y1 및 Y3 각각은 독립적으로 단일 결합 또는 임의 치환 알킬렌; Y2 는 단일 결합, -O-, -O-C(=O)-, -O-C(=O)-O-, -O-C(=O)-NRb-, -O-SO2-, -NRb-, -NRb-C(=O)-, -NRb-SO2-, -NRb-C(=NH)-, -NRb-C(=O)-O-, -NRb-C(=O)-NRb-, -NRb-C(=O)-NRb-SO2-, -NRb-C(=S)-, -NRb-C(=S)-NRb-, -NRb-SO2-NRb-, -NRb-C(=NH)-NRb-, -S-, -SO2-O-, -SO2-NRb-, -SO2-NRb-C(=O)-NRb-, -C(=O)-O-, -C(=O)-NRb-, -C(=O)-NRb-C(=O)-, -C(=O)-NRb-C(=S)-, -C(=S)-NRb-, -C(=S)-NRb-C(=O)-, 또는 -C(=NH)-NRb-; Ra 는 임의 치환 알킬, 임의 치환 알케닐, 임의 치환 알키닐, 임의 치환 탄소 고리 기, 임 의 치환 헤테로고리 기, 또는 아실; Rb 각각은 독립적으로 수소, 임의 치환 알킬, 임의 치환 알케닐, 임의 치환 알키닐, 임의 치환 탄소 고리 기, 임의 치환 헤테로고리 기, 또는 아실임) 로 표시되는 기;
R2 는 수소, 임의 치환 알킬, 임의 치환 알케닐, 임의 치환 알키닐, 할로겐, 시아노, 포르밀, 아실, 카르복시, 알콕시카르보닐, 임의 치환 카르바모일, 이소티오시아나토, 임의 치환 아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 니트로, 또는 식: -Y4-Rc (여기서, Y4 는 단일 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -C(=O)-, -CH2-, -C(=O)-NH-, 또는 -NH-C(=O)-; Rc는 임의 치환 탄소 고리 기 또는 임의 치환 헤테로고리 기임) 로 표시되는 기;
R3 은 수소, 임의 치환 알킬, 임의 치환 알케닐, 임의 치환 알키닐, 할로겐, 시아노, 포르밀, 아실, 카르복시, 알콕시카르보닐, 임의 치환 카르바모일, 이소티오시아나토, 임의 치환 아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 니트로, 또는 식: -Y5-Rd (여기서, Y5는 단일 결합, 임의 치환 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -C(=O)-, -CH2-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=C)- 또는 -C(=O)-NH- (임의 치환 알킬렌); Rd 는 임의 치환 탄소 고리 기 또는 임의 치환 헤테로고리 기임) 로 표시되는 기;
R4 은 수소, 임의 치환 알킬, 임의 치환 알케닐, 임의 치환 알키닐, 할로겐, 시아노, 포르밀, 아실, 카르복시, 알콕시카르보닐, 임의 치환 카르바모일, 이소티오시아나토, 임의 치환 아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐 또는 니트로;
R5는 수소, 헤테로원자 및/또는 불포화 결합을 가질 수 있는 임의 치환 알킬 또는 식: -Y6-Re (여기서, Y6는 단일 결합, 임의 치환 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -C(=O)-, -CH2-, -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)- 또는 -C(=O)-NH- (임의 치환 알킬렌); Re 는 임의 치환 탄소 고리 기 또는 임의 치환 헤테로고리 기임) 로 표시되는 기; 또는
R2 및 R3, R3 및 R4, 및 R4 및 R5 의 조합 중의 하나는 인접 원자와 함께 헤테로원자 및/또는 불포화 결합을 가질 수 있는 임의 치환 고리 기;
X는 S 또는 O;
단, R2, R3, R4 및 R5 모두는 동시에 수소이고, R3 및 R4 는 함께 알콕시로 디(di)치환된 부타디에닐렌을 형성하고 R5 가 수소 또는 메틸인 경우는 배제됨].
[2] 상기 [1] 에 있어서, 하기인 칸나비노이드 2형 수용체 친화성 의약 조성물:
R5는 헤테로원자 및/또는 불포화 결합을 가질 수 있는 임의 치환 C2 이상의 알킬 또는 식: -Y6-Re 로 표시되는 기 (여기서, Y6 및 Re 는 상기 [1] 의 정의와 동일함) 임.
[3] 상기 [2] 에 있어서, 하기인 칸나비노이드 2형 수용체 친화성 의약 조성물:
R5 는 헤테로원자 및/또는 불포화 결합을 가질 수 있는 임의 치환 C3 이상의 알킬 또는 식: -Y6-Re (여기서, Y6는 임의 치환 알킬렌; Re 는 임의 치환 아릴, 임의 치환 시클로알킬, 임의 치환 헤테로아릴, 또는 임의 치환 헤테로고리 기임) 로 표시되는 기임.
[4] 상기 [1] 내지 [3] 중의 어느 하나에 있어서, 하기인 칸나비노이드 2형 수용체 친화성 의약 조성물:
R1 는 식: -Y1-Y2-Y3-Ra (여기서, Y1, Y2, Y3, Ra, 및 Rb 는 상기 [1] 의 정의와 동일함) 로 표시되는 기임.
[5] 상기 [4] 에 있어서, 하기인 칸나비노이드 2형 수용체 친화성 의약 조성물:
R1 는 식: -Y1-Y2-Y3-Ra (여기서, Y1, Y3, 및 Ra 는 상기 [1] 의 정의와 동일함; Y2는 -O-, -NRb-C(=O)- 또는 C(=O)-NRb-; Rb 는 수소 또는 임의 치환 알킬임) 로 표시되는 기임.
[6] 상기 [1] 내지 [5] 중의 어느 하나에 있어서, 하기인 칸나비노이드 2형 수용체 친화성 의약 조성물:
R3 및 R4 는 하나로 형성되지 않음.
[7] 상기 [6] 에 있어서, 하기인 칸나비노이드 2형 수용체 친화성 의약 조성물:
R3 는 수소, 임의 치환 알킬, 할로겐, 또는 식: -Y5-Rd (여기서, Y5 는 단일 결합, 임의 치환 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌; Rd 는 임의 치환 아릴 또는 임의 치환 헤테로아릴) 로 표시되는 기;
R4 는 수소 또는 임의 치환 알킬;
단, R3 및 R4 가 동시에 수소인 경우는 배제됨.
[8] 상기 [1] 내지 [5] 중의 어느 하나에 있어서, 하기인 칸나비노이드 2형 수용체 친화성 의약 조성물:
R3 및 R4 는 함께 헤테로원자 및/또는 불포화 결합을 가질 수 있는 임의 치환 알킬렌을 형성함,
단, 임의 치환 알킬렌이 임의 치환 부타디에닐렌인 경우는 배제됨.
[9] 상기 [1] 에 있어서, 하기인 칸나비노이드 2형 수용체 친화성 의약 조성 물:
R1 는 수소, 시아노, 포르밀, 카르복시, 이소티오시아나토, 아미노, 히드록시, 또는 식: -Y1-Y2-Y3-Ra (여기서, Y1 및 Y3 각각은 독립적으로 단일 결합 또는 임의 치환 알킬렌 (치환기는 할로겐, 알케닐렌, 히드록시, 또는 아지드임); Y2는 단일 결합, -O-, -O-C(=O)-, -O-C(=O)-O-, -O-C(=O)-NH-, -NH-, -NRb-C(=O)-, -NH-C(=O)-O-, -NH-C(=O)-NH-, -NH-C(=S)-NH-, -S-, -SO2-O-, -SO2-NH-, -SO2-NH-C(=O)-NH-, -C(=O)-O-, -C(=O)-NRb-, 또는 -C(=S)-NH-; Ra 는 임의 치환 알킬 (치환기는 히드록시임), 알케닐, 임의 치환 아릴 (치환기는 카르복시, 임의 치환 아미노, 알콕시, 알킬티오, 알킬렌디옥시, 할로겐, 알킬, 또는 히드록시임), 임의 치환 시클로알킬 (치환기는 아릴임), 임의 치환 시클로알케닐 (치환기는 알케닐렌임), 또는 임의 치환 헤테로아릴 (치환기는 옥소임); Rb는 수소, 알킬, 또는 아실) 로 표시되는 기;
R2는 수소, 알킬, 알케닐, 또는 식: -Y4-Rc (여기서, Y4는 -O-; Rc는 헤테로아릴임) 로 표시되는 기;
R3 는 수소, 알킬, 할로겐, 또는 식: -Y5-Rd (여기서, Y5는 단일 결합, 알킬렌, -C(=O)-NH-알킬렌-; Rd는 할로겐으로 임의 치환된 아릴 (치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, 알킬렌디옥시, 또는 할로겐화 알킬임) 또는 임의 치환 헤테로아릴 (치 환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, 알킬렌디옥시 또는 할로겐화 알킬임)) 로 표시되는 기;
R4는 수소 또는 알킬;
R5는 수소, 헤테로원자 및/또는 불포화 결합을 가질 수 있는 임의 치환 C3 이상의 알킬 (치환기는 할로겐, 히드록시, 또는 아지드임) 또는 식: -Y6-Re (여기서, Y6 는 알킬렌; Re는 임의 치환 아릴, 임의 치환 시클로알킬, 임의 치환 헤테로아릴 또는 임의 치환 헤테로고리 기임) 로 표시되는 기; 또는
R2 및 R3 는 인접 원자와 함께 임의 치환 고리 기 (치환기는 옥소 및/또는 히드록시) 를 형성하고, R3 및 R4 는 인접 원자와 함께 헤테로원자 및/또는 불포화 결합을 가질 수 있는 임의 치환 고리 기 (치환기는 아실, 아르알킬, 또는 알케닐렌임)이거나, R4 및 R5 는 인접 원자와 함께 불포화 결합을 가질 수 있는 임의 치환 탄소 고리 기 (치환기는 알케닐렌임) 임.
[10] 상기 [1] 내지 [9] 중의 어느 하나에 있어서, 항염증제인 칸나비노이드 2형 수용체 친화성 의약 조성물.
[11] 상기 [1] 내지 [9] 중의 어느 하나에 있어서, 면역 억제제인 칸나비노이드 2형 수용체 친화성 의약 조성물.
[12] 상기 [1] 내지 [9] 중의 어느 하나에 있어서, 신염 치료제인 칸나비노 이드 2형 수용체 친화성 의약 조성물.
[13] 상기 [1] 내지 [9] 중의 어느 하나에 있어서, 진통제인 칸나비노이드 2형 수용체 친화성 의약 조성물.
[14] 하기 식 (I) 의 화합물, 이의 프로드러그, 그 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
Figure 112006022991519-pat00012
[식 중,
R1 는 식: -Y1-Y2-Y3-Ra (여기서, Y1, Y2, Y3 및 Rb 는 상기 (1) 의 정의와 동일함; Ra는 임의 치환 탄소 고리 기, 임의 치환 헤테로고리 기 또는 아실임) 로 표시되는 기;
R2는 수소 또는 임의 치환 알킬;
R3는 임의 치환 알킬, 할로겐 또는 식: -Y5-Rd (여기서, Y5는 단일 결합 또는 알킬렌; Rd는 상기 (1) 의 정의와 동일함) 로 표시되는 기;
R4는 수소 또는 임의 치환 알킬;
R5는 헤테로원자 및/또는 불포화 결합을 가질 수 있는 임의 치환 C3 이상의 알킬 또는 식: -Y6-Re (여기서, Y6 및 Re 는 상기 (1) 의 정의와 동일함) 로 표시되는 기; 또는
R3 및 R4 는 인접 원자와 함께 헤테로원자 및/또는 불포화 결합을 가질 수 있는 임의 치환 고리 기;
X는 상기 [1] 의 정의와 동일함;
단, R3 및 R4 는 함께 임의 치환 벤젠 고리를 형성하고 R1는 식: -Y1-Y2-Y3-Ra (여기서, Y1는 단일 결합; Y3는 임의 치환 알킬렌; Y2는 -NRb-C(=O)-, -C(=O)-NRb-; Ra는 임의 치환 탄소 고리 기, 임의 치환 헤테로고리 기; 및 Rb는 수소 또는 임의 치환 알킬임) 로 표시되는 기; 및
하기 경우는 배제됨:
R3 및 R4 가 함께 테트라메틸렌을 형성하고 R1는 식: -Y1-Y2-Y3-Ra (여기서, Y1 및 Y3 는 단일 결합; Y2는 -O-; Ra는 페닐임) 로 표시되는 기인 경우, 및 R3 및 R4 는 함께 부타디에닐렌을 형성하고 R1는 식: -Y1-Y2-Y3-Ra (여기서, Y1는 단일 결합; Y3는 에틸렌; Y2는 -C(=O)-NRb-; Ra는 술파모일로 치환된 페닐임) 로 표시되는 기인 경우.
[15] 상기 [14] 에 있어서, 하기인 식 (I) 의 화합물, 이의 프로드러그, 그 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
R1 는 식: -Y1-Y2-Y3-Ra (여기서, Y1, Y3 및 Ra 는 상기 [14] 의 정의와 동일함) 로 표시되는 기; Y2는 -O-, -NRb-C(=O)- 또는 -C(=O)-NRb-; Rb는 수소 또는 임의 치환 알킬임.
[16] 상기 [14] 또는 [15] 에 있어서, 하기인 식 (I) 의 화합물, 이의 프로드러그, 그 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
R3 및 R4 은 하나로 형성되지 않음.
[17] 상기 [14] 또는 [15] 에 있어서, 하기인 식 (I) 의 화합물, 이의 프로드러그, 그 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
R3 및 R4 은 함께 헤테로원자 및/또는 불포화 결합을 가질 수 있는 알킬렌을 형성함.
[18] 상기 [14] 에 있어서, 하기인 식 (I) 의 화합물, 이의 프로드러그, 그 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
R1는 식: -Y1-Y2-Y3-Ra (여기서, Y1는 단일 결합; Y3는 임의 치환 알킬렌; Y2는 -O-, -NH-C(=O)-, 또는 -C(=O)-NH-; Ra는 임의 치환 탄소 고리 기 또는 임의 치환 헤테로고리 기임) 로 표시되는 기;
R2는 수소;
R3는 알킬, 할로겐 또는 식: -Y5-Rd (여기서, Y5는 단일 결합; Rd는 임의 치환 탄소 고리 기 또는 임의 치환 헤테로고리 기임) 로 표시되는 기;
R4는 수소 또는 알킬;
R5는 임의 치환 C3 이상의 알킬 또는 식: -Y6-Re (여기서, Y6는 임의 치환 알킬렌; Re는 임의 치환 아릴, 임의 치환 시클로알킬 또는 임의 치환 헤테로아릴임) 로 표시되는 기; 또는
R3 및 R4 는 함께 헤테로원자 및/또는 불포화 결합을 가질 수 있는 알킬렌을 형성함.
[19] 하기인 식 (I) 의 화합물의 라이브러리:
Figure 112006022991519-pat00013
[식 중,
R1는 식: -Y1-Y2-Y3-Ra (여기서, Y1는 단일 결합; Y3는 단일 결합 또는 임의 치환 알킬렌; Y2는 -C(=O)-NRb-; Ra는 임의 치환 탄소 고리 기 또는 임의 치환 헤테 로고리 기; Rb는 수소임) 로 표시되는 기;
R2는 수소;
R3 및 R4 는 함께 알킬렌을 형성함;
R5는 C3 이상의 알킬 또는 식: -Y6-Re (여기서, Y6는 임의 치환 알킬렌; Re는 임의 치환 아릴, 임의 치환 시클로알킬 또는 임의 치환 헤테로아릴임) 로 표시되는 기;
X 는 S 또는 O].
[20] 상기 [19] 에 따른 화합물, 이의 프로드러그, 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
단, R3 및 R4 는 함께 테트라메틸렌을 형성하고 R1는 식: -Y1-Y2-Y3-Ra (여기서, Y1 및 Y3 는 단일 결합; Y2는 -O-; Ra는 페닐임) 로 표시되는 기인 경우는 배제됨.
[21] 하기 식 (I) 의 화합물의 라이브러리:
Figure 112006022991519-pat00014
[식 중,
R1는 식: -Y1-Y2-Y3-Ra (여기서, Y1는 단일 결합; Y2는 -C(=O)-NRb-; Y3는 단일 결합 또는 임의 치환 알킬렌; Ra는 임의 치환 탄소 고리 기 또는 임의 치환 헤테로고리 기; Rb는 수소임) 로 표시되는 기;
R2는 수소;
R3 는 하기 식: -Y5-Rd (여기서, Y5 는 단일 결합; Rd 는 임의 치환 탄소 고리 기 또는 임의 치환 헤테로고리 기임) 로 표시되는 기;
R4 는 수소 또는 알킬;
R5는 C3 이상의 알킬 또는 식: -Y6-Re (여기서, Y6는 임의 치환 알킬렌; Re는 임의 치환 아릴, 임의 치환 시클로알킬 또는 임의 치환 헤테로아릴임) 로 표시되는 기;
X 는 S 또는 O].
[22] 상기 [21] 에 따른 화합물, 이의 프로드러그, 제약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
[23] 상기 [14] 내지 [18], [20], 또는 [22] 에 따른 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
[24] 상기 [23] 에 있어서, 칸나비노이드 2형 수용체 친화성인 의약 조성물.
[25] 상기 [23] 에 있어서, 항염증제로서 유용한 의약 조성물.
[26] 상기 [23] 에 있어서, 면역억제제로서 유용한 의약 조성물.
[27] 상기 [23] 에 있어서, 신염 치료제로서 유용한 의약 조성물.
[28] 상기 [23] 에 있어서, 진통제로서 유용한 의약 조성물.
구절 "함께 헤테로 원자 및/또는 불포화 결합을 가질 수 있는 임의 치환 알킬렌을 형성함" 은 "인접 원자와 함께 헤테로 원자 및/또는 불포화 결합을 가질 수 있는 임의 치환 알킬렌을 형성함" 을 의미한다.
본 발명은 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 염증 또는 신염의 치료 방법, 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 면역 억제 방법, 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 진통 방법, 및 항염증제, 면역억제제, 신염 치료제 또는 진통제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 함유하는 칸나비노이드 2형 수용체와 관련된 질병의 치료제, 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 칸나비노이드 2형 수용체와 관련된 질병의 치료 방법, 및 칸나비노이드 2형 수용체와 관련된 질병 치료제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 화합물은 하기 식(I) 로 표시되는 피리돈 유도체이다. 피리돈 유도체의 위치 번호는 하기에 나타나 있다:
Figure 112006022991519-pat00015
[식 중,
R1 는 수소, 할로겐, 시아노, 포르밀, 아실, 카르복시, 알콕시카르보닐, 임의 치환 카르바모일, 이소티오시아나토, 임의 치환 아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 니트로, 또는 식: -Y1-Y2-Y3-Ra (여기서, Y1 및 Y3 각각은 독립적으로 단일 결합 또는 임의 치환 알킬렌; Y2 는 단일 결합, -O-, -O-C(=O)-, -O-C(=O)-O-, -O-C(=O)-NRb-, -O-SO2-, -NRb-, -NRb-C(=O)-, -NRb-SO2-, -NRb-C(=NH)-, -NRb-C(=O)-O-, -NRb-C(=O)-NRb-, -NRb-C(=O)-NRb-SO2-, -NRb-C(=S)-, -NRb-C(=S)-NRb-, -NRb-SO2-NRb-, -NRb-C(=NH)-NRb-, -S-, -SO2-O-, -SO2-NRb-, -SO2-NRb-C(=O)-NRb-, -C(=O)-O-, -C(=O)-NRb-, -C(=O)-NRb-C(=O)-, -C(=O)-NRb-C(=S)-, -C(=S)-NRb-, -C(=S)-NRb-C(=O)-, -C(=NH)-NRb-, -C(=O)-, -C(=O)-NRb-C(=NRb)-, 또는 -C(=O)-NRb-NRb-; Ra 는 임의 치환 알킬, 임의 치환 알케닐, 임의 치환 알키닐, 임의 치환 탄소 고리 기, 임의 치환 헤테로고리 기, 또는 아실; Rb 각각은 독립적으로 수소, 임의 치환 알킬, 임의 치환 알케닐, 임의 치환 알키닐, 임의 치환 탄소 고리 기, 임의 치환 헤테로고리 기, 아실, 히드록시, 또는 알콕시임) 로 표시되는 기;
R2 는 수소, 임의 치환 알킬, 임의 치환 알케닐, 임의 치환 알키닐, 할로겐, 시아노, 포르밀, 아실, 카르복시, 알콕시카르보닐, 임의 치환 카르바모일, 이소티오시아나토, 임의 치환 아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 니트로, 또는 식: -Y4-Rc (여기서, Y4 는 단일 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -C(=O)-, -CH2-, -C(=O)-NH-, 또는 -NH-C(=O)-; Rc는 임의 치환 탄소 고리 기 또는 임의 치환 헤테로고리 기임) 로 표시되는 기;
R3 및 R4 각각은 독립적으로 수소, 임의 치환 알킬, 임의 치환 알케닐, 임의 치환 알키닐, 할로겐, 시아노, 포르밀, 아실, 카르복시, 알콕시카르보닐, 임의 치환 카르바모일, 이소티오시아나토, 임의 치환 아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 니트로, 또는 식: -Y5-Rd (여기서, Y5는 단일 결합, 임의 치환 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -C(=O)-, -CH2-, -C(=O)-NH-E-, 또는 -NH-C(=O)-; E는 단일 결합 또는 임의 치환 알킬렌; Rd 는 임의 치환 탄소 고리 기 또는 임의 치환 헤테로고리 기임) 로 표시되는 기;
R5는 수소, 헤테로원자 및/또는 불포화 결합을 가질 수 있는 임의 치환 알킬 또는 식: -Y6-Re (여기서, Y6는 단일 결합, 임의 치환 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -C(=O)-, -CH2-, -C(=O)-NH-E-, 또는 -NH-C(=O)-; E는 단일 결합 또는 임의 치환 알킬렌; Re 는 임의 치환 탄소 고리 기 또는 임의 치환 헤테로고리 기임) 로 표시되는 기; 또는
R2 및 R3, R3 및 R4, 및 R4 및 R5 의 조합 중의 하나는 인접 원자와 함께 헤테로원자 및/또는 불포화 결합을 가질 수 있는 임의 치환 고리 기;
X는 S 또는 O;
단, R3 및 R4 가 인접 원자와 함께 알콕시로 디(di)치환된 벤젠 고리를 형성하고 R5 가 수소 또는 메틸인 경우는 배제됨].
본 발명의 화합물은 특히 치환된 하나 이상의 R2, R3, R4 및 R5 을 갖는 피리돈 골격을 갖는 것이 특징이다.
본 발명의 바람직한 화합물의 태양으로서 하기를 예로 들 수 있다.
R1 의 경우에,
1) R1는 식: -Y1-Y2-Y3-Ra (여기서, Y1, Y2, Y3, Ra 및 Rb 는 상기 (1) 의 정의와 동일함) 로 표시되는 기;
2) R1는 수소, 시아노, 포르밀, 카르복시, 이소티오시아나토, 아미노, 히드록시, 카르바모일, 또는 식: -Y1-Y2-Y3-Ra {여기서, Y1 및 Y3 각각은 독립적으로 단일 결합 또는 임의 치환 알킬렌 (치환기는 할로겐, 알케닐렌, 히드록시, 아지드, 아미노, 아실아미노, 알킬술포닐아미노, 알케닐옥시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알케닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 시아노, 알콕시, 알킬술포닐옥시, 트리알킬실릴옥시, 옥소, 메틸렌, 할로겐화 알콕시카르보닐옥시, 포르밀옥시, 및/또는 아실티오; Y2는 단일 결합, -O-, -O-C(=O)-, -O-C(=O)-O-, -O-C(=O)-NH-, -NH-, -NRb-C(=O)-, -NH-C(=O)-O-, -NH-C(=O)-NH-, -NH-C(=S)-NH-, -S-, -SO2-O-, -SO2-NH-, -SO2-NH-C(=O)-NH-, -C(=O)-O-, -C(=O)-NRb-, -C(=S)-NH-, -C(=O)-NH-C(=O)-, -C(=O)-NH-C(=S)-, -C(=O)-, -C(=O)-NRb-C(=NRb)-, 또는 -C(=O)-NH-NRb-; Ra는 임의 치환 알킬 (치환기는 히드록시 및/또는 아르알킬임), 알케닐, 임의 치환 아릴 (치환기는 카르복시, 임의 치환 아미노, 알콕시, 알킬티오, 알킬렌디옥시, 할로겐, 알킬, 히드록시, 할로겐화 알킬 및/또는 할로겐화 알콕시임), 임의 치환 시클로알킬 (치환기는 아릴 및/또는 히드록시임), 임의 치환 시클로알케닐 (치환기는 알케닐렌, 히드록시, 알킬술포닐옥시, 아지드, 아미노 및/또는 아실아미노임), 임의 치환 헤테로아릴 (치환기는 옥소, 헤테로아릴, 할로겐, 아릴 및/또는 알킬임), 또는 임의 치환 헤테로고리 기 (치환기는 할로겐, 아르알킬, 아실, 아릴카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬, 및/또는 할로겐화 알킬카르보닐로 치환된 아릴임); Rb는 수소, 알킬, 아실, 히드록시 및/또 는 알콕시임} 로 표시되는 기;
3) R1는 식: -Y1-Y2-Y3-Ra (여기서, Y1, Y3, 및 Ra 는 상기의 (1) 의 정의와 동일; Y2는 -O-, -NRb-C(=O)- 또는 -C(=O)-NRb-; Rb는 수소 또는 임의 치환 알킬임) 로 표시되는 기;
4) R1는 식: -Y1-Y2-Y3-Ra (여기서, Y1, Y2, Y3, 및 Rb 는 상기 (1) 의 정의와 동일; Ra 는 임의 치환 탄소 고리 기, 임의 치환 헤테로고리 기, 또는 아실임) 로 표시되는 기;
5) R1는 식: -Y1-Y2-Y3-Ra (여기서, Y1는 단일 결합; Y3는 임의 치환 알킬렌; Y2는 -O-, -NH-C(=O)- 또는 -C(=O)-NH-; Ra는 임의 치환 탄소 고리 기 또는 임의 치환 헤테로고리 기임) 로 표시되는 기;
6) R1는 식: -Y1-Y2-Y3-Ra (여기서, Y1는 단일 결합; Y3는 단일 결합 또는 임의 치환 알킬렌; Y2는 -C(=O)-NRb-; Ra는 임의 치환 탄소 고리 기 또는 임의 치환 헤테로고리 기; Rb는 수소임) 로 표시되는 기;
7) R1는 식: -Y1-Y2-Y3-Ra (여기서, Y1는 단일 결합; Y3는 임의 치환 알킬렌; Y2는 -C(=O)-NRb- 또는 -NRb-C(=O)-; Ra는 임의 치환 아릴 또는 임의 치환 헤테로아 릴; Rb는 수소임) 로 표시되는 기;
8) R1는 식: -Y1-Y2-Y3-Ra (여기서, Y1는 단일 결합; Y3는 임의 치환 분지쇄 알킬렌; Y2는 -O-, -NH-C(=O)-, 또는 -C(=O)-NH-; Ra는 임의 치환 탄소 고리 기 또는 임의 치환 헤테로고리 기임) 로 표시되는 기;
R2 의 경우에,
1) R2는 수소, 알킬, 알케닐, 또는 식: -Y4-Rc (여기서, Y4는 -O-; Rc는 헤테로아릴임) 로 표시되는 기;
2) R2는 수소 또는 임의 치환 알킬;
3) R2는 수소;
R3 의 경우에,
1) R3는 식: -Y5-Rd (여기서, Y5는 단일 결합; Rd는 임의 치환 탄소 고리 기 또는 임의 치환 헤테로고리 기임) 로 표시되는 기;
2) R3는 수소, 임의 치환 알킬, 할로겐, 또는 식: -Y5-Rd (여기서, Y5는 단일 결합, 임의 치환 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌; Rd는 임의 치환 아릴 또는 임의 치환 헤테로아릴임) 로 표시되는 기;
3) R3는 알킬, 할로겐, 또는 식: -Y5-Rd (여기서, Y5는 단일 결합; Rd는 임의 치환 탄소 고리 기 또는 임의 치환 헤테로고리 기임) 로 표시되는 기;
4) R3는 수소, 알킬, 할로겐, 또는 식: -Y5-Rd {여기서, Y5는 단일 결합, 알킬렌, 또는 -C(=O)-NH-알킬렌; Rd는 임의 치환 아릴 (치환기로서 할로겐, 알킬, 알콕시, 알킬렌디옥시, 및/또는 할로겐화 알킬임) 또는 임의 치환 헤테로아릴 (치환기로서 할로겐, 알킬, 알콕시, 알킬렌디옥시, 및/또는 할로겐화 알킬임)} 로 표시되는 기;
5) R3는 임의 치환 알킬, 할로겐, 또는 식: -Y5-Rd (여기서, Y5는 단일 결합 또는 알킬렌; Rd 는 상기 (1) 의 정의와 동일함) 로 표시되는 기;
6) R3는 수소, 알킬, 또는 식: -Y5-Rd (여기서, Y5는 단일 결합 또는 알킬렌; Rd는 임의 치환 아릴 또는 임의 치환 헤테로아릴임) 로 표시되는 기;
7) R3는 알킬;
R4 의 경우에,
1) R4는 수소 또는 임의 치환 알킬;
2) R4는 수소, 알킬, 또는 식: -Y5-Rd (여기서, Y5는 단일 결합; Rd는 아릴임) 로 표시되는 기;
3) R4는 수소;
4) R4는 알킬;
R5 의 경우에,
1) R5는 헤테로원자 및/또는 불포화 결합을 가질 수 있는 임의 치환 C2 이상의 알킬 또는 식: -Y6-Re (여기서, Y6 및 Re 는 상기 (1) 의 정의와 동일함) 로 표시되는 기;
2) R5는 C3 이상의 알킬 또는 하기식으로 표시되는 기: -Y6-Re (여기서, Y6는 임의 치환 알킬렌; Re는 임의 치환 아릴, 임의 치환 시클로알킬, 또는 임의 치환 헤테로아릴임);
3) R5는 임의 치환 C3 이상의 알킬 또는 식: -Y6-Re (여기서, Y6는 임의 치환 알킬렌; Re는 임의 치환 아릴, 임의 치환 시클로알킬, 또는 임의 치환 헤테로아릴임) 로 표시되는 기;
4) R5는 헤테로원자 및/또는 불포화 결합을 가질 수 있는 임의 치환 C3 이상의 알킬 또는 식: -Y6-Re (여기서, Y6는 임의 치환 알킬렌; Re는 임의 치환 아릴, 임의 치환 시클로알킬, 임의 치환 헤테로아릴 또는 임의 치환 헤테로고리 기임) 로 표시되는 기;
5) R5는 수소, 헤테로원자 및/또는 불포화 결합을 가질 수 있는 임의 치환 C3 이상의 알킬 (치환기는 할로겐, 히드록시, 아지드, 아미노, 알콕시, 알케닐옥시, 알킬술포닐옥시, 아실티오, 아실아미노, 아릴카르보닐아미노, 시클로알킬카르보닐아미노, 할로겐화 알킬카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 포르밀, 옥소 및/또는 시아노임) 또는 식: -Y6-Re (여기서, Y6는 알킬렌; Re는 임의 치환 아릴, 임의 치환 시클로알킬, 임의 치환 헤테로아릴 또는 임의 치환 헤테로고리 기임) 로 표시되는 기;
6) R5는 헤테로원자 및/또는 불포화 결합을 가질 수 있는 C3 이상의 알킬 또는 식: -Y6-Re (여기서, Y6 및 Re 는 상기 (1) 의 정의와 동일함) 로 표시되는 기;
7) R5는 C3 이상의 알킬 또는 식: -Y6-Re (여기서, Y6는 알킬렌임; Re는 임의 치환 아릴임) 로 표시되는 기;
8) R5는 C3 이상의 알킬;
9) R5는 식: -Y6-Re (여기서, Y6는 알킬렌; Re는 임의 치환 아릴, 임의 치환 시클로알킬, 또는 임의 치환 헤테로아릴임) 로 표시되는 기;
R3 및 R4 의 경우에,
1) R3 및 R4 는 함께 하나로 형성되지 않음;
2) R3 및 R4 는 인접 원자와 함께 헤테로원자 및/또는 불포화 결합을 가질 수 있는 임의 치환 고리 기를 형성함, 단, 고리 기는 임의 치환 벤젠 고리가 아님;
3) R3 및 R4 는 인접 원자와 함께 탄소 고리 기를 형성함, 단, R3 로 치환된 탄소 원자와 R4 로 치환된 탄소 원자 중의 하나의 결합은 단지 이중 결합이고 다른 탄소 원자 중의 다른 결합은 단일 결합임;
4) R3 및 R4 는 인접 원자와 함께 헤테로원자 및/또는 불포화 결합을 가질 수 있는 임의 치환 고리 기 (치환기는 아실, 아르알킬, 알케닐렌 및/또는 알킬렌) 를 형성함;
5) R3 및 R4 는 인접 원자와 함께 헤테로원자 및 불포화 결합을 가질 수 있는 임의 치환 고리 기를 형성함;
6) R3 및 R4 는 인접 원자와 함께 헤테로원자를 가질 수 있는 임의 치환 고리 기를 형성함, 단, R3 로 치환된 탄소 원자와 R4 로 치환된 탄소 원자 중의 하나의 결합은 단지 이중 결합이고 다른 탄소 원자 중의 다른 결합은 단일 결합임;
7) R3 및 R4 는 인접 원자와 함께 비치환 탄소 고리 기를 형성함, 단, R3 로 치환된 탄소 원자와 R4 로 치환된 탄소 원자 중의 하나의 결합은 단지 이중 결합이 고 다른 탄소 원자 중의 다른 결합은 단일 결합임;
R2 및 R3 의 경우에,
1) R2 및 R3 는 인접 원자와 함께 임의 치환 탄소 고리 기 (치환기는 옥소 및/또는 히드록시임)를 형성함;
R4 및 R5 의 경우에,
1) R4 및 R5 는 인접 원자와 함께 불포화 결합을 가질 수 있는 임의 치환 고리 기 (치환기는 알케닐렌) 를 형성함;
X 의 경우에,
1) X는 산소 원자;
2) X는 황 원자임.
또한, 본 발명의 화합물로서, 특히 상기 (25) 내지 (28) 의 태양이 바람직하다.
본 명세서에 사용된 각 용어의 의미는 하기에서 설명한다. 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어는 본 명세서에서 동일한 의미를 갖는다.
용어 "할로겐" 은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
용어 "헤테로원자" 는 질소 원자, 산소 원자, 또는 황 원자를 의미한다.
용어 "헤테로원자를 가질 수 있는 고리 기 (또는 알킬)" 는 -NR-, -N=, =N-, -O-, 및 -S- (여기서, R는 수소 또는 유기 잔기 (예를 들어 알킬) 임) 로 이루어진 군 하나 이상이 개재될 수 있는 고리 기 (또는 알킬)를 의미한다.
용어 "불포화 결합" 은 이중 결합 또는 3중 결합을 의미한다.
용어 "불포화 결합을 가질 수 있는 고리 기 (또는 알킬)" 는 -CR=CR-, -C=N-, -C≡C- (여기서, R 각각은 독립적으로 유기 잔기 (예를 들어 알킬) 임) 로 이루어진 군 하나 이상이 개재될 수 있는 고리 기 (또는 알킬) 를 의미한다.
용어 "알킬" 은 C1-C12 직쇄 또는 측쇄 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, neo-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 의미한다. Ra, Rb, R2, R3, 및 R4 의 알킬로서 C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이 바람직하다.
용어 "R5 의 헤테로원자 및/또는 불포화 결합을 가질 수 있는 알킬"은 헤테로원자 및/또는 불포화 결합을 가질 수 있는 상기 "알킬" 을 의미하는데, 특히 C2 이상의 알킬이 바람직하고, C3 이상의 알킬이 더욱 바람직하다. 예를 들어, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, neo-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, 운데실, 도데실 등.
"헤테로원자 함유 상기 알킬"은 1 ∼ 3개의 헤테로원자(들) 함유 C3-C12 직쇄 또는 측쇄 알킬이 바람직하다. 특히, 하나의 헤테로원자 함유 C3-C8 알킬, 예를 들어, "알콕시알킬", "알킬티오알킬", "알킬아미노알킬" 등이 바람직하다.
용어 "알콕시" 은 상기 "알킬"로 치환된 산소 원자를 포함하는데, 그의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시, n-헵틸옥시, n-옥틸옥시 등이다. C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시가 바람직하다.
용어 "알킬티오" 은 상기 "알킬"로 치환된 황 원자를 포함하는데, 그의 예는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, n-펜틸티오, n-헥실티오 등이다. C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬티오, 예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오 및 tert-부틸티오가 바람직하다.
용어 "알킬아미노" 은 상기 "알킬"로 치환된 아미노 기를 포함하는데, 그의 예는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, 이소부틸아미노, sec-부틸아미노, tert-부틸아미노, n-펜틸아미노, n-헥실아미노 등이다. C1-C4 직쇄 또는 측쇄 알킬아미노, 예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, 이소부틸아미노, sec-부틸아미노 및 tert-부틸아미노가 바람직하다.
용어 "알콕시알킬" 은 상기 "알콕시"로 치환된 상기 "알킬" 을 포함하는데, 그의 예는 메톡시메틸, 에톡시메틸, n-프로폭시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 1-에톡시에틸, 2-에톡시에틸, 1-n-프로폭시에틸, 2-n-프로폭시에틸, 1-메톡시-n-프로필, 2-메톡시-n-프로필, 3-메톡시-n-프로필, 1-에톡시-n-프로필, 2-에톡시-n-프 로필, 3-에톡시-n-프로필, 1-n-프로폭시-n-프로필, 2-n-프로폭시-n-프로필, 3-n-프로폭시-n-프로필 등이다.
용어 "알킬티오알킬" 은 "알킬티오" 로 치환된 상기 "알킬" 을 포함하는데, 그의 예는 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, n-프로필티오메틸, 1-메틸티오에틸, 2-메틸티오에틸, 1-에틸티오에틸, 2-에틸티오에틸, 1-n-프로필티오에틸, 2-n-프로필티오에틸, 3-n-프로필티오에틸, 1-메틸티오-n-프로필, 2-메틸티오-n-프로필, 3-메틸티오-n-프로필, 1-에틸티오-n-프로필, 2-에틸티오-n-프로필, 3-에틸티오-n-프로필, 1-n-프로필티오-n-프로필, 2-n-프로필티오-n-프로필, 3-n-프로필티오-n-프로필 등이다.
용어 "알킬아미노알킬" 은 상기 "알킬아미노" 로 치환된 상기 "알킬" 을 포함하는데, 그의 예는 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, n-프로필아미노메틸, 1-메틸아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 1-에틸아미노에틸, 2-에틸아미노에틸, 1-n-프로필아미노에틸, 2-n-프로필아미노에틸, 3-n-프로필아미노에틸, 1-메틸아미노-n-프로필, 2-메틸아미노-n-프로필, 3-메틸아미노-n-프로필, 1-에틸아미노-n-프로필, 2-에틸아미노-n-프로필, 3-에틸아미노-n-프로필, 1-n-프로필아미노-n-프로필, 2-n-프로필아미노-n-프로필, 3-n-프로필아미노-n-프로필 등이다.
"불포화 결합 함유 상기 알킬"로서 1개 또는 2개의 불포화 결합(들)을 함유하는 C3-C12 직쇄 또는 측쇄 알킬이 바람직하다. 특히, 하나의 불포화 결합을 함유하는 C3-C8 알킬, 예를 들어, "알케닐", "알키닐" 등이 바람직하다.
용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 상기 "알킬"인 C2-C12 직쇄 또는 측쇄 알케닐을 의미하는데, 그의 예는 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1,3-부타디에닐, 3-메틸-2-부테닐 등이다.
용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 "알킬" 인 C2-C12 직쇄 또는 측쇄 알키닐을 의미하는데, 그의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐 등이다.
용어 "할로겐화 알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 상기 "알킬"을 의미하는데, 그의 예는 클로로메틸, 디클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로에틸 (예를 들어 1-클로로에틸, 2-클로로에틸 등), 디클로로에틸 (예를 들어 1,1-디클로로에틸, 1,2-디클로로에틸, 2,2-디클로로에틸 등) 등이다.
용어 "할로겐화 알콕시"는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 "알콕시"를 의미하는데, 디클로로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시 (예를 들어 2,2,2-트리플루오로에톡시 등) 등이다.
용어 "알킬렌" 은 C1-C12 직쇄 또는 측쇄 알킬렌을 의미하는데, 그의 예는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 1-메틸에틸렌, 1-에틸에틸렌, 1,1-디메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 1,1-디에틸에틸렌, 1,2-디에틸에틸렌, 1-에틸-2-메틸에틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 1,1-디메틸트리메틸렌, 1,2-디메틸트리메틸렌, 2,2-디메틸트리메틸렌, 1-에틸트리메틸렌, 2-에틸트리메틸렌, 1,1-디에틸트리메틸렌, 1,2-디에틸트리메틸렌, 2,2-디에틸트리메틸렌, 2-에틸-2-메틸트리메틸렌, 1-메틸테트라메틸렌, 2-메틸테트라메틸렌, 1,1-디메틸테트라메틸렌, 1,2-디메틸테트라메틸렌, 2,2-디메틸테트라메 틸렌, 2,2-디-n-프로필트리메틸렌 등이다.
Y1, Y3, Y5, Y6, -C(=O)-NH-알킬렌- 의 "알킬렌" 으로서, C1-C10 직쇄 알킬렌을 의미하는데, 특히 C1-C4 직쇄 알킬렌 (예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌)이 바람직하고, C1 또는 C2 직쇄 알킬렌 (예를 들어 메틸렌, 에틸렌) 이 더욱 바람직하다.
R2 및 R3, R3 및 R4, R4 및 R5 의 조합 중의 어느 하나인 경우는 인접 원자와 함께 헤테로원자 및/또는 불포화 결합을 가질 수 있는 임의 치환 고리 기를 형성하고, 용어 "고리 기"는 헤테로원자 및/또는 불포화 결합을 가질 수 있는 상기 "알킬"을 포함한다. 특히, C2 이상의 알킬렌이 바람직하고, C3 이상의 알킬렌이 더욱 바람직하다. 특히, C3 이상의 직쇄 알킬렌이 바람직하다.
즉, 용어 "헤테로원자를 함유함" 및 "불포화 결합을 함유함" 은 상기의 정의와 동일하다.
용어 "알케닐렌" 은 하나 이상의 이중 결합(들)을 가지는 상기 알케닐렌인 C2-C12 직쇄 또는 측쇄 알케닐렌을 의미하는데, 그의 예는, 비닐렌, 프로페닐렌, 또는 부테닐렌이다. C2-C6 직쇄 알케닐렌, 예를 들어, 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌, 헥세닐렌, 부타디에닐렌 등이 바람직하다.
용어 "알키닐렌"은 하나 이상의 삼중 결합(들)을 가지는 상기 "알킬렌" 인 C2-C12 직쇄 또는 측쇄 알키닐렌을 포함한다.
용어 "아실"은 수소를 제외한 기로 치환된 카르보닐 기를 의미하는데, 그의 예는 알킬카르보닐 (예를 들어 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노닐, 옥타노닐, 라우릴 등), 알케닐카르보닐 (예를 들어 아크릴로일, 메타크릴로일), 시클로알킬카르보닐 (예를 들어 시클로프로판카르보닐, 시클로부탄카르보닐, 시클로펜탄카르보닐, 시클로헥산카르보닐 등), 아릴카르보닐 (예를 들어 벤조일, 나프토일 등), 헤테로아릴카르보닐 (예를 들어 피리딘카르보닐 등) 이다. 이들 기는 알킬, 할로겐 등으로 임의 치환될 수 있다. 예를 들어, 알킬로 치환된 아릴카르보닐은 톨루오일이고, 할로겐으로 치환된 알킬카르보닐은 트리플루오로아세틸 등이다.
용어 "알케닐옥시"는 상기 "알케닐"로 치환된 산소 원자를 포함하는데, 그의 예는 비닐옥시, 1-프로페닐옥시, 2-프로페닐옥시, 1-부테닐옥시, 2-부테닐옥시, 3-부테닐옥시, 1,3-부타디에닐옥시, 3-메틸-2-부테닐옥시 등이다.
용어 "알키닐옥시"은 상기 "알키닐"로 치환된 산소 원자를 포함하는데, 그의 예는 에티닐옥시, 1-프로피닐옥시, 2-프로피닐옥시, 1-부티닐옥시, 2-부티닐옥시, 3-부티닐옥시 등이다.
용어 "알콕시카르보닐" 은 상기 "알콕시"로 치환된 카르보닐을 포함하는데, 그의 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, i-프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, i-부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, n-펜틸옥시카르보닐, n-헥실옥시카르보닐, n-헵틸옥시카르보닐, n-옥틸옥시카르보닐 등이다. 특히, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등이 바람직하다.
용어 "알킬술피닐" 은 상기 "알킬"로 치환된 술피닐을 포함한다. 특히, 메 탄술피닐, 에탄술피닐 등이 바람직하다.
용어 "알킬술포닐" 은 상기 "알킬"로 치환된 술피닐을 포함한다. 특히, 메탄술포닐, 에탄술포닐 등이 바람직하다.
"아실아미노" 중의 아실은 상기 "아실"의 정의와 동일하다. 특히, 바람직한 "아실아미노"는 아세틸아미노, 프로피오닐아미노 또는 벤조일아미노가다.
"알킬술포닐아미노" 중의 알킬술포닐은 상기 "알킬술포닐"의 정의와 동일하다. 특히, "알킬술포닐아미노"로서 메탄술포닐아미노 또는 에탄술포닐아미노가 바람직하다.
"알케닐옥시카르보닐아미노" 중의 알케닐옥시은 상기 "알케닐옥시"의 정의와 동일하다. 특히, "알케닐옥시카르보닐아미노"로서 비닐옥시카르보닐아미노 또는 알릴옥시카르보닐아미노가 바람직하다.
"알콕시카르보닐아미노" 중의 알콕시카르보닐은 상기 "알콕시카르보닐"의 정의와 동일하다. 특히, "알콕시카르보닐아미노"로서 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노 또는 tert-부톡시카르보닐아미노가 바람직하다.
"알케닐아미노" 중의 알케닐은 "알케닐"의 정의와 동일하다. 특히, "알케닐아미노"로서 비닐아미노 또는 알릴아미노가 바람직하다.
"아릴카르보닐아미노" 중의 아릴은 상기 "아릴"의 정의와 동일하다. 특히, "아릴카르보닐아미노"로서 벤조일아미노 또는 나프토일아미노가 바람직하다.
"헤테로아릴카르보닐아미노" 중의 헤테로아릴은 상기 "헤테로아릴"의 정의와 동일하다. 특히, "헤테로아릴카르보닐아미노"로서 피리딘카르보닐아미노가 바람 직하다.
"알킬술포닐옥시" 중의 알킬술포닐은 상기 "알킬술포닐"의 정의와 동일하다. 특히, "알킬술포닐옥시"로서 메탄술포닐옥시 또는 에탄술포닐옥시가 바람직하다.
"트리알킬실릴옥시"로서 tert-부틸디메틸실릴옥시가 바람직하다.
"할로겐화 알콕시카르보닐옥시" 중의 할로겐화 알콕시는 상기 "할로겐화 알콕시"의 정의와 동일하다. 특히, "할로겐화 알콕시카르보닐옥시"로서 트리플루오로메톡시카르보닐옥시 또는 트리클로로메톡시카르보닐옥시가 바람직하다.
"아실티오" 중의 아실은 상기 "아실"의 정의와 동일하다. 특히, "아실티오"로서 아세틸티오가 바람직하다.
"아릴카르보닐" 중의 아릴은 상기 "아릴"의 정의와 동일하다. 특히, "아릴카르보닐"로서 벤조일 또는 나프토일이 바람직하다.
"시클로알킬카르보닐" 중의 시클로알킬은 상기 "시클로알킬"의 정의와 동일하다. 특히, "시클로알킬카르보닐"로서 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐 또는 시클로헥실카르보닐이 바람직하다.
"아릴술포닐" 중의 아릴은 상기 "아릴"의 정의와 동일하다. 특히, "아릴술포닐"로서 벤젠술포닐이 바람직하다.
"할로겐화 알킬카르보닐" 중의 할로겐화 알킬은 상기 "할로겐화 알킬"의 정의와 동일하다. 특히, "할로겐화 알킬카르보닐"로서 트리플루오로메틸카르보닐이 바람직하다.
"알킬렌디옥시" 중의 알킬렌은 상기 "알킬렌"의 정의와 동일하다. 특히, "알킬렌디옥시"로서 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리메틸렌디옥시, 또는 테트라메틸렌디옥시가 바람직하다.
용어 "아르알킬" 은 상기 "아릴"로 치환된 상기 "알킬" 을 포함하는데, 그의 예는 벤질, 펜에틸, 페닐프로필, 나프틸메틸, 나프틸에틸 등이다
"시클로알킬카르보닐아미노" 중의 시클로알킬은 상기 "시클로알킬"의 정의와 동일하다. 특히, "시클로알킬카르보닐아미노" 로서 시클로프로필카르보닐아미노, 시클로부틸카르보닐아미노 또는 시클로헥실카르보닐아미노가 바람직하다.
"할로겐화 알킬카르보닐아미노" 중의 할로겐화 알킬은 상기 "할로겐화 알킬"과 동일하다. 특히, "할로겐화 알킬카르보닐아미노" 로서 트리플루오로메틸카르보닐아미노가 바람직하다.
"아릴술포닐아미노" 중의 아릴은 상기 "아릴"의 정의와 동일하다. 특히, "아릴술포닐아미노" 로서 벤젠술포닐아미노가 바람직하다.
"임의 치환 아미노"의 치환기의 예는 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 등), 아실 (예를 들어 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일 등), 아르알킬 (예를 들어 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 나프틸메틸 등) 등을 포함한다. 아미노 기 중의 질소 원자는 이들 치환기로 모노- 또는 디-치환될 수 있다.
"임의 치환 아미노"의 예는 비치환 아미노, 알킬아미노 (예를 들어 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, i-프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸메틸아미노, 프로필메틸아미노), 아실아미노 (예를 들어 아세틸아미노, 포르밀아미노, 프로피오닐아미노, 벤조일아미노), 아실알킬아미노 (예를 들어 N-아세틸메 틸아미노), 아르알킬아미노 (예를 들어 벤질아미노, 1-페닐에틸아미노, 2-페닐에틸아미노, 3-페닐에틸아미노, 1-나프틸메틸아미노, 2-나프틸메틸아미노, 디벤질아미노 등), 알킬술포닐아미노 (예를 들어 메탄술포닐아미노, 에탄술포닐아미노 등), 알케닐옥시카르보닐아미노 (예를 들어 비닐옥시카르보닐아미노, 알릴옥시카르보닐아미노 등), 알콕시카르보닐아미노 (예를 들어 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, tert-부톡시카르보닐아미노 등), 알케닐아미노 (예를 들어 비닐아미노, 알릴아미노 등), 아릴카르보닐아미노 (예를 들어 벤조일아미노 등), 헤테로아릴카르보닐아미노 (예를 들어 피리딘카르보닐아미노 등) 를 포함한다.
"임의 치환 카르바모일"의 치환기의 예는 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 등), 아실 (예를 들어 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일 등) 등을 포함한다. 카르바모일 기 중의 질소 원자는 이들 치환기로 모노- 또는 디-치환될 수 있다
"임의 치환 카르바모일"로서 카르바모일, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일 등이 바람직하다.
용어 "탄소 고리 기"는 탄소 원자 및 수소 원자로 이루어진 고리 치환기를 포함하는데, 고리 부분은 포화 고리 또는 불포화 고리일 수 있고, 그의 예는 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 등이다. C3-C14 고리 기가 바람직하다.
용어 "아릴"은 C6-C14 방향족 탄소 고리 기를 포함하는데, 그의 예는 페닐, 나프틸, 안트릴, 펜안트릴 등이다.
용어 "시클로알킬"은 C3-C7 시클로알킬을 포함하는데, 그의 예는 시클로프로 필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이다.
용어 "시클로알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 상기 "시클로알킬" 인 C3-C12 알케닐을 포함하는데, 그의 예는 시클로프로페닐 (예를 들어 1-시클로프로페닐), 시클로부테닐 (예를 들어 1-시클로부테닐), 시클로펜테닐 (예를 들어 1-시클로펜텐-1-일, 2-시클로펜텐-1-일, 및 3-시클로펜텐-1-일), 시클로헥세닐 (예를 들어 1-시클로헥센-1-일, 2-시클로헥센-1-일, 및 3-시클로헥센-1-일), 시클로헵테닐 (예를 들어 1-시클로헵테닐), 시클로옥테닐 (예를 들어 1-시클로옥테닐) 등이다. 특히, 바람직하게는 1-시클로헥센-1-일, 2-시클로헥센-1-일, 또는 3-시클로헥센-1-일이다.
용어 "헤테로고리 기"는 상기 "탄소 고리 기"의 고리 부분의 탄소 원자 및 수소 원자가 1 ∼ 5개의 헤테로 원자(들)로 치환되고 고리 부분이 포화 고리 또는 불포화 고리일 수 있는 고리로부터 유래된 기를 포함하는데, 그의 예는 헤테로아릴, 헤테로고리 등이다.
용어 "헤테로아릴"은 1 ∼ 4개의 질소 원자(들), 산소 원자(들), 및/또는 황 원자(들)을 갖는 C1-C9 헤테로아릴을 포함하는데, 그의 예는 푸릴 (예를 들어 2-푸릴, 3-푸릴), 티에닐 (예를 들어 2-티에닐, 3-티에닐), 피롤릴 (예를 들어 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 이미다졸릴 (예를 들어 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴), 피라졸릴 (예를 들어 1- 피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴), 트리아졸릴 (예를 들어 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-4-일) 테트라졸릴 (예를 들어 1-테트라졸릴, 2-테트라졸릴, 5-테트라졸릴), 옥사졸릴 (예를 들어 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 이속사졸릴 (예를 들어 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴), 티아졸릴 (예를 들어 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 티아디아졸릴, 이소티아졸릴 (예를 들어 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴), 피리딜 (예를 들어 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리다지닐 (예를 들어 3-피리다지닐, 4-피리다지닐) 피리미디닐 (예를 들어 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐), 푸라자닐 (예를 들어 3-푸라자닐), 피라지닐 (예를 들어 2-피라지닐), 옥사디아졸릴 (예를 들어 1,3,4-옥사디아졸-2-일), 벤조푸릴 (예를 들어 2-벤조[b]푸릴, 3-벤조[b]푸릴, 4-벤조[b]푸릴, 5-벤조[b]푸릴, 6-벤조[b]푸릴, 7-벤조[b]푸릴), 벤조티에닐 (예를 들어 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 4-벤조[b]티에닐, 5-벤조[b]티에닐, 6-벤조[b]티에닐, 7-벤조[b]티에닐), 벤즈이미다졸릴 (예를 들어 1-벤즈이미다졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 4-벤즈이미다졸릴, 5-벤즈이미다졸릴), 디벤조푸릴, 벤족사졸릴 (예를 들어 2-벤족사졸릴, 4-벤족사졸릴, 5-벤족사졸릴, 6-벤족사졸릴, 7-벤족사졸릴, 8-벤족사졸릴), 퀸옥살릴 (예를 들어 2-퀸옥살릴, 5-퀸옥살릴, 6-퀸옥살릴), 신놀릴 (예를 들어 3-신놀릴, 4-신놀릴, 5-신놀릴, 6-신놀릴, 7-신놀릴, 8-신놀릴), 퀴나졸릴 (예를 들어 2-퀴나졸릴, 4-퀴나졸릴, 5-퀴나졸릴, 6-퀴나졸릴, 7-퀴나졸릴, 8-퀴나졸릴), 퀴놀릴 (예를 들어 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 7-퀴놀릴, 8-퀴놀릴), 프탈라지닐 (예를 들어 1-프탈라지닐, 5-프탈라지닐, 6-프탈라지닐), 이소퀴놀릴 (예를 들어 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 6-이소퀴놀릴, 7-이소퀴놀릴, 8-이소퀴놀릴), 푸릴, 프테리디닐 (예를 들어 2-프테리디 닐, 4-프테리디닐, 6-프테리디닐, 7-프테리디닐), 카르바졸릴, 페난트리디닐, 아크리디닐 (예를 들어 1-아크리디닐, 2-아크리디닐, 3-아크리디닐, 4-아크리디닐, 9-아크리디닐), 인돌릴 (예를 들어 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴, 7-인돌릴), 이소인돌릴, 페나지닐 (예를 들어 1-페나지닐, 2-페나지닐), 페노티아디닐 (예를 들어 1-페노티아디닐, 2-페노티아디닐, 3-페노티아디닐, 4-페노티아디닐) 등이다.
용어 "헤테로고리" 는 1 내기 4개의 질소 원자(들), 산소 원자(들) 및/또는 황 원자(들)을 갖는 C1-C9 비방향족 고리를 포함하는데, 그의 예는 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디노, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-이미다졸리닐, 2-이미다졸리닐, 4-이미다졸리닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 1-피라졸리디닐, 3-피라졸리디닐, 4-피라졸리디닐, 피페리디노, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜, 피페라지노, 2-피페라지닐, 2-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 모르폴리노, 테트라히드로피라닐 등이다. 특히, 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노 또는 피페라지노가 바람직하다.
"임의 치환 알킬렌", "임의 치환 알킬", "임의 치환 알케닐", "임의 치환 알키닐", "임의 치환 탄소 고리 기", "임의 치환 헤테로고리 기", "헤테로원자 및/또는 불포화 결합을 가질 수 있는 임의 치환 알킬", 또는 "헤테로원자 및/또는 불포화 결합을 가질 수 있는 임의 치환 고리 기가 치환기를 가질 경우, 이들은 임의 위치에서 동일 또는 상이한 1 ∼ 4개의 치환기(들)로 치환될 수 있다.
이들 치환기의 예는 하기를 포함한다: 히드록시, 카르복시, 할로겐 (플루오로, 클로로, 브로모, 요오도), 할로겐화 알킬 (예를 들어 CF3, CH2CF3, CH2CCl3 등), 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸 등), 알케닐 (예를 들어 비닐), 포르밀, 아실 (예를 들어 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 피발로일, 벤조일, 피리딘카르보닐, 시클로펜탄카르보닐, 시클로헥산카르보닐 등), 알키닐 (예를 들어 에티닐), 시클로알킬 (예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등), 시클로알케닐 (예를 들어 시클로프로페닐 등), 알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등), 알콕시카르보닐 (예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), 니트로, 니트로소, 옥소, 임의 치환 아미노 (예를 들어 아미노, 알킬아미노 (예를 들어 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 등), 포르밀아미노, 아실아미노 (예를 들어 아세틸아미노, 벤조일아미노 등), 아르알킬아미노 (예를 들어 벤질아미노, 트리틸아미노), 히드록시아미노, 알킬술포닐아미노, 알케닐옥시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알케닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노 등), 아지드, 아릴 (예를 들어 페닐 등), 아릴옥시 (예를 들어 펜옥시), 아르알킬 (예를 들어 벤질, 펜에틸, 페닐프로필 등), 알킬렌디옥시 (예를 들어 메틸렌디옥시), 알킬렌 (예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 등), 알케닐렌 (예를 들어 프로페닐렌, 부테닐렌, 부타디에닐렌 등), 시아노, 이소시아노, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 메르캅토, 알킬티오 (예를 들어 메틸티오, 에틸티오 등), 알킬술 포닐 (예를 들어 메탄술포닐, 에탄술포닐), 아릴술포닐 (예를 들어 벤젠술포닐 등), 임의 치환 카르바모일, 술파모일, 포르밀옥시, 할로포르밀, 옥살로, 메르캅토, 티오포르밀, 티오카르복시, 디티오카르복시, 티오카르바모일, 술피노, 술포, 술포아미노, 히드라지도, 우레이도, 아미디노, 구아니디노, 알킬술포닐옥시, 트리알킬실릴옥시, 할로겐화 알콕시카르보닐옥시, 포르밀옥시, 아실티오, 티옥소 등.
또한, 치환기가 알킬렌, 알케닐렌 또는 알킬렌디옥시와 같이 2가인 경우, 및 그와 같은 치환기가 동일한 원자에 위치하는 경우에는 스피로 고리를 형성할 수 있고, 상기 치환기가 상이한 원자에 위치하는 경우에는 축합 고리를 형성할 수 있다.
Y1 또는 Y3 의 "임의 치환 알킬렌" 의 치환기로서, 할로겐, 알케닐렌, 히드록시, 아지드, 임의 치환 아미노 (예를 들어 아미노, 아실아미노, 알킬술포닐아미노, 알케닐옥시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알케닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노), 시아노, 알콕시, 알킬술포닐옥시, 트리알킬실릴옥시, 옥소, 메틸렌, 할로겐화 알콕시카르보닐옥시, 포르밀옥시 또는 아실티오가 바람직하다.
Ra 또는 Rb 의 "임의 치환 알킬", "임의 치환 알케닐" 또는 "임의 치환 알키닐"의 치환기로서, 히드록시 또는 아르알킬이 바람직하다.
"임의 치환 탄소 고리 기" 또는 "임의 치환 헤테로고리 기"의 바람직한 치환기의 예는 하기를 포함한다: 카르복시, 임의 치환 아미노 (예를 들어 아미노, 알킬아미노 (예를 들어 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 등), 아실아미노 (예를 들어 아세틸아미노, 벤조일아미노 등), 아르알킬아미노 (예를 들어 벤질아미노, 트리틸아미노, 히드록시아미노 등), 알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등), 알킬티오 (예를 들어 메틸티오, 에틸티오 등), 알킬렌 (예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 등), 알킬렌디옥시 (예를 들어 메틸렌디옥시 등), 할로겐 (플루오로, 클로로, 브로모, 요오도), 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸 등), 히드록시, 옥소, 티옥소 등.
Ra 의 "임의 치환 탄소 고리 기"로서 하기가 바람직하다: 임의 치환 아릴 (치환기는 카르복시, 임의 치환 아미노, 알콕시, 알킬티오, 알킬렌디옥시, 할로겐, 알킬, 히드록시, 할로겐화 알킬 및/또는 할로겐화 알콕시임), 임의 치환 시클로알킬 (치환기는 아릴 및/또는 히드록시임), 또는 임의 치환 시클로알케닐 (치환기는 알케닐렌, 히드록시, 알킬술포닐옥시, 아지드, 아미노 및/또는 아실아미노임).
Ra 의 "임의 치환 헤테로고리 기"로서 하기가 바람직하다: 임의 치환 헤테로아릴 (치환기는 옥소, 헤테로아릴, 할로겐, 아릴 및/또는 알킬임) 또는 임의 치환 헤테로고리 (치환기는 할로겐으로 임의 치환된 아릴; 아르알킬, 아실, 아릴카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬 및/또는 할로겐화 알킬카르보닐임).
"헤테로원자 및/또는 불포화 결합을 함유할 수 있는 고리 기"의 바람직한 치환기의 예는 하기를 포함한다: 옥소, 히드록시, 알케닐렌 (예를 들어 프로페닐렌, 부테닐렌, 부타디에닐렌), 아실 (예를 들어 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 피발로 일, 벤조일, 피리딘카르보닐, 시클로펜탄카르보닐, 시클로헥산카르보닐 등), 아르알킬 (예를 들어 벤질 등), 알킬렌 (예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 등).
R5 의 "헤테로원자 및/또는 불포화 결합을 가질 수 있는 알킬"의 치환기로서 하기가 바람직하다: 할로겐, 히드록시, 아지드, 아미노, 알콕시, 알케닐옥시, 알킬술포닐옥시, 아실티오, 아실아미노, 아릴카르보닐아미노, 시클로알킬카르보닐아미노, 할로겐화 알킬카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 포르밀, 옥소 또는 시아노.
"R2 및 R3, R3 및 R4, 및 R4 및 R5 의 조합 중의 어느 하나의 예는 인접 원자와 함께 헤테로원자 및/또는 불포화 결합을 가질 수 있는 임의 치환 고리 기를 형성한다" 의 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure 112006022991519-pat00016
(식 중,
R1, R2, R3, R4, 및 R5 는 상기의 정의와 동일하고;
-R2a-A-R3a-, -R3a-A-R4a-, 및 -R4a-A-R5a- 각각은 독립적으로 헤테로원자 및/또는 불포화 결합을 가질 수 있는 임의 치환 알킬렌임).
특히, 피리돈 고리에 결합하는 탄소 원자, 즉 R2a, R3a, R4a, 및 R5a 가 탄소 원자인 경우가 바람직하다. 또한, 상기 탄소 원자는 상기 치환기 (예를 들어 알킬, 알콕시, 히드록시, 옥소, 할로겐, 아미노 등) 에 결합할 수 있다.
용어 "고리 기"는 4-12원 고리, 바람직하게는 5-10원 고리, 더욱 바람직하게는 5-8원 고리를 포함한다. 고리를 구성하는 원자는 탄소 원자, 헤테로원자 (질소 원자, 황 원자, 산소 원자), 수소 원자 등을 포함한다.
R2 및 R3 가 인접 원자와 함께 헤테로원자 및/또는 불포화 결합을 가질 수 있는 임의 치환 고리 기를 형성할 경우, 예를 들어, 하기 화합물을 포함한다:
Figure 112006022991519-pat00017
특히, 하기 화합물이 바람직하다:
Figure 112006022991519-pat00018
(식 중,
R1, R4, R5 및 X 는 상기의 정의와 동일하고;
Y는 산소 원자, 황 원자 또는 -NR-;
R, R' 및 R" 는 수소, 알킬, 아르알킬 등임).
R3 및 R4 가 인접 원자와 함께 헤테로원자 (특히 산소 원자, 질소 원자) 및/또는 불포화 결합 (특히 이중 결합) 을 가질 수 있는 임의 치환 고리 기를 형성하는 경우, 특히 하기 화합물이 바람직하다:
1) 고리 기가 비치환 탄소 고리 기인 경우,
2) 고리 기의 상이한 위치가 알케닐렌으로 치환되는 경우,
3) 고리 기가 산소 원자 또는 질소 원자인 경우,
4) 고리 기가 질소 원자를 함유하고, 질소 원자는 치환기 (특히, 알킬, 아실, 아르알킬 등) 로 치환되는 경우,
5) 고리 기가 비치환 탄소 고리 기 (단, R3 로 치환된 탄소 원자와 R4 로 치환된 탄소 원자 사이의 결합은 이중 결합이고, 탄소 원자 사이의 다른 결합은 단일 결합임) 인 경우,
6) 고리 기가 헤테로원자 함유 비치환 고리 (단, R3 로 치환된 탄소 원자와 R4 로 치환된 탄소 원자 사이의 결합은 이중 결합이고, 탄소 원자 사이의 다른 결합은 단일 결합임) 인 경우.
하기 화합물을 예로 들 수 있다.
Figure 112006022991519-pat00019
특히, 바람직한 것은 하기 구조이다.
Figure 112006022991519-pat00020
(식 중,
R1, R2, R5 및 X 는 상기의 정의와 동일하고;
Y는 산소 원자 또는 황 원자이고;
R, Ra 및 Rb 는 아실, 아르알킬, 알킬, 알콕시, 옥소 등이고;
n는 0 ∼ 5 의 정수임).
또한, 본 발명은 R3 및 R4 가 인접 원자와 함께 불포화 결합을 가질 수 있는 고리 기를 형성하는 경우를 포함한다. 이 경우에, 불포화 결합으로서 이중 결합이 바람직하고 R3 로 치환된 탄소 원자와 R4 로 치환된 탄소 원자 사이의 이중 결합 및 다른 이중 결합을 갖는 고리 기가 바람직하다.
R3 및 R4 가 인접 원소와 함께 벤젠 고리를 형성하는 경우가 본 발명에 포함되는데, 단, 벤젠 고리가 디알콕시로 치환되고 R5 가 수소 또는 메틸인 화합물은 배제된다.
R4 및 R5 가 인접 원자와 함께 헤테로원자 (특히 산소 원자, 질소 원자) 및/또는 불포화 결합 (특히 이중 결합) 을 가질 수 있는 임의 치환 고리 기를 형성하는 경우, 하기 화합물이 바람직하다:
1) 고리 기가 불포화 결합 (특히, 이중 결합) 을 가질 수 있는 임의 치환 탄소 고리기인 경우,
2) 고리 기가 비치환인 경우,
3) 고리 기의 상이한 위치가 치환기 (특히, 알케닐렌 등) 로 치환되는 경우.
하기 화합물을 예로 들 수 있다.
Figure 112006022991519-pat00021
또한, R2 및 R3, R3 및 R4, 및 R4 및 R5 의 조합 중에서, R3 및 R4 의 조합이 인접 원자와 함께 헤테로원자 및/또는 불포화 결합을 가질 수 있는 임의 치환 고리 기를 형성하는 것이 바람직하다.
R1 이 식: -Y1-Y2-Y3-Ra (여기서, Y1, Y2, Y3 및 Ra 는 상기의 정의와 동일함) 로 표시되는 기인 경우, 특히 식: -Y1-Y2-Y3-Ra (여기서, Y1는 단일 결합; Y2는 -O-, -NRb-C(=O)- 또는 -C(=O)-NRb-; Y3는 임의 치환 알킬렌; Ra는 임의 치환 아릴, 임의 치환 시클로알킬, 또는 임의 치환 헤테로아릴임) 로 표시되는 기인 경우가 바람직하다.
용어 "R3 및 R4 는 함께 형성되지 않음" 은 하기를 포함한다:
R3 및 R4 가 인접 원자와 함께 하지 않고 헤테로원자 및 비치환 결합을 가질 수 있는 임의 치환 고리를 형성하지 않고, R3 및 R4 각각은 독립적으로 수소, 임의 치환 알킬, 임의 치환 알케닐, 임의 치환 알키닐, 할로겐, 시아노, 포르밀, 아실, 카르복시, 알콕시카르보닐, 임의 치환 카르바모일, 이소티오시아나토, 임의 치환 아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 니트로, 또는 -Y5-Rd (여기서, Y5는 단일 결합, 임의 치환 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -C(=O)-, -CH2-, -C(=O)-NH-E-, 또는 -NH-C(=O)-; E는 단일 결합 또는 임의 치환 알킬렌; Rd는 임의 치환 탄소 고리 기 또는 임의 치환 헤테로고리 기임) 로 표시되는 기임.
발명의 수행을 위한 최선의 양태
일반적인 순서는 하기와 같이 나타낸다.
Figure 112006022991519-pat00022
[식 중, R1, R3, R4, R5 및 X 는 상기와 같이 정의되며; Rx 는 알킬 등이며; Hal 는 할로겐이다].
단계 A-1
본 단계는 화학식 (A-1) 로 나타내는 화합물 및 하기 화학식: R5NH2 (식 중, R5 은 상기와 같이 정의된다) 으로 나타내는 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 (A-2) 로 나타내는 화합물의 제조 단계이다.
화학식 (A-1) 로 나타내는 화합물의 예에는 에틸 아세테이트, 에틸 2-메틸아세테이트, 에틸 2-에틸아세테이트 등이 포함된다. 화학식: R5NH2 으로 나타내는 화합물의 예에는 알킬아민 (예를 들어, 메틸아민, 에틸아민, n-프로필아민, n-부틸아민 등), 아르알킬아민 (예를 들어, 벤질아민, 페네틸아민 등) 등이 포함된다. 반응 용매의 예에는 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등이 포함되며, 특히, 바람직한 것은 톨루엔 또는 자일렌이다. 반응 온도의 예에는 실온 ∼ 200℃ 가 포함되며, 특히 바람직하게는 80 ∼ 180℃ 이다. 본 단계는 공비 탈수 (azeotropical dehydration) 로 수행될 수 있으며, 화학식 (A-2) 로 나타내는 수득되는 생성물은 감압 또는 대기압 하의 증류 등으로 정제될 수 있다.
단계 A-2
본 단계는 화학식 (A-2) 로 나타내는 화합물 및 화학식 (A-3) 로 나타내는 화합물을 염기의 존재 하에 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 (A-4) 로 나타내는 화합물의 제조 단계이다.
염기의 예에는 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 등이 포함되며, 특히 바람직한 것은 피리딘이다. 반응 용매의 예에는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 에틸렌 클로라이드, 톨루엔 등이 포함되며, 특히 바람직한 것은 디에틸 에테르이다. 반응 온도의 예에는 0 ∼ 200℃ 이 포함되며, 특히 바람직한 것은 실온 ∼ 100℃ 이다.
단계 A-3
본 단계는 화학식 (A-4) 로 나타내는 화합물을 염기의 존재 하에 폐환시키는 것을 포함하는, 화학식 (A-5) 로 나타내는 화합물의 제조 단계이다.
사용되는 염기의 예에는 나트륨 금속, 금속 알콕시드 (예를 들어, 나트륨 메톡시드 등) 가 포함된다. 반응 용매로서, 바람직한 것은 알콜 (예를 들어, 메탄올 또는 에탄올) 및 벤젠, 톨루엔 등의 혼합물이다. 반응 온도의 예에는 0 ∼ 200℃ 이 포함되며, 특히 바람직한 것은 실온 ∼ 100℃ 이다.
Figure 112006022991519-pat00023
[식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 상기 정의된 것과 같고; Rx 는 알킬 등이다].
단계 B-1
본 단계는 화학식 (B-1) 로 나타내는 화합물과 할로겐화제의 반응을 포함하는, 화학식 (B-2) 로 나타내는 화합물의 제조 단계이다.
할로겐화제의 예에는 염소 기체, 브롬, 요오드 등이 포함되며, 특히 바람직한 것은 요오드이다. 바람직하게는 산의 존재 하에 수행된다. 산의 예에는 염산 (농축염산 또는 희석 염산), 브롬산, 황산 등이 포함된다. 더욱이, 본 단계는 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 사용될 수 있는 염기의 예에는 탄산칼륨, 탄산나트륨 등이 포함된다. 더욱이, 본 단계는 할로겐 칼륨 염의 존재 하에 수행될 수 있다. 할로겐화제로서 요오드가 사용되는 경우, 바람직하게는 요오드화칼륨의 존재 하에 반응이 수행된다. 반응 용매의 예에는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소 등이 포함된다. 반응 온도의 예에는 -10 ∼ 150℃ 가 포함되며, 특히 바람직하게는 실온 ∼ 100℃ 이다.
더욱이, 할로겐화제로서 N-할로숙신이미드가 사용된다. N-할로숙신이미드의 예에는 N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드 등이 포함되며, 특히 바람직한 것은 N-브로모숙신이미드이다. 반응 용매의 예에는 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소 등이 포함된다.
단계 B-2
본 단계는 화학식 (B-2) 로 나타내는 화합물과 나트륨 알콜레이트의 반응을 포함하는, 화학식 (B-3) 으로 나타내는 화합물의 제조 단계이다.
나트륨 알콜레이트의 예에는 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 등이 포함되며, 특히 바람직한 것은 나트륨 메톡시드이다. 반응 용매로서, 바람직한 것은 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올 등) 이다. 반응 온도의 예에는 0 ∼ 200℃ 가 포함되며, 특히 바람직한 것은 실온 ∼ 170℃ 이다. 바람직하게는 밀봉된 관에서 가열 하에 수행된다.
단계 B-3
본 단계는 화학식 (B-3) 으로 나타내는 화합물을 피리듐 클로라이드의 존재 하에 가열하는 것을 포함하는, 화학식 (B-4) 로 나타내는 화합물의 제조 단계이다.
본 단계는 반응 용매없이도 수행될 수 있으며, 반응 용매로서는 피리듐 클로라이드가 사용된다. 반응 온도의 예에는 80 ∼ 250℃ 이 포함되며, 특히 바람직한 것은 100 ∼ 210℃ 이다. 더욱이, 본 단계는 삼브롬화붕소를 사용하여 수행될 수 있다. 본 단계에서, 반응 용매로서 메틸렌 클로라이드 등이 사용될 수 있다.
Figure 112006022991519-pat00024
[식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5 는 상기 정의된 것과 같으며; Hal 은 할로겐이다].
단계 C-1
본 단계는 화학식 (C-1) 으로 나타내는 화합물 및 화학식: R5Hal (식 중, R5 은 상기와 같이 정의되며; Hal 는 할로겐이다) 로 나타내는 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 (C-2) 로 나타내는 화합물의 제조 단계이다.
반응 온도의 예에는 0 ∼ 200℃ 가 포함되며, 특히 바람직한 것은 100 ∼ 150℃ 이다. 더욱이, 반응 용매가 사용되지 않을 수 있다. 바람직한 것은 밀봉된 관에서 수행되는 것이다.
단계 C-2
본 단계는 화학식 (C-2) 로 나타내는 화합물로부터 화학식 (C-3) 로 나타내는 화합물을 제조하는 단계이다.
X 가 S 인 화합물을 제조하는 경우, 1,3-디페닐우레아이다. 반응 용매의 예에는 아세토니트릴, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드 등이 포함된다. 반응 온도의 예에는 실온 ∼ 100℃ 가 포함되며, 특히 바람직한 것은 환류에서의 가열 하이다. 더욱이, 바람직한 것은 염기의 존재 하에 수행하는 것이다. 염기로서는 트리에틸아 민 등이 사용될 수 있다.
Figure 112006022991519-pat00025
[식 중, R2, R3, R4 및 R5 는 상기 정의와 동일하다].
단계 D-1
본 단계는 화학식 (D-1) 로 나타내는 화합물로부터 화학식 (D-2) 로 나타내는 화합물을 제조하는 단계이다.
본 단계는 통상적인 수소화 반응 (촉매적 환원) 에 의해 수행될 수 있다. 촉매의 예에는, 탄소 상의 팔라듐, 플라티늄 옥시드, 팔라듐 디옥시드 등이 포함된다. 반응 용매의 예에는 알콜 (메탄올 또는 에탄올) 이 포함된다. 바람직한 반응 온도는 실온이다. 더욱이, 본 환원은 대기압 또는 중간압 하에 수행될 수 있다.
단계 D-2
본 반응은 화학식 (D-2) 로 나타내는 화합물의 디아조화에 이은 티오카르보닐화를 포함하는 화학식 (D-3) 으로 나타내는 화합물의 제조 단계이다.
디아조화는 -40 ∼ 20℃, 바람직하게는 0 ∼ 10℃ 에서 수행될 수 있으며, 디아조 늄염은 산성 조건 하에 수득될 수 있다. 반응 용매로서 물 또는 알콜 (메탄올 등) 이 바람직하다. 수득된 디아조늄염의 티오카르보닐화는 수득한 디아조늄염을 에틸 칼륨 크산테이트와 반응시켜 수행될 수 있으며, 바람직하게는 수중에서 반응시킨다. 반응 온도의 예에는 실온 ∼ 80℃ 이 포함되며, 바람직하게는 40℃ 이다.
단계 D-3
본 단계는 화학식 (D-3) 로 나타내는 화합물을 염기의 존재 하에 반응시키고 이어서 디메틸술폭시드로 산화시키는 것을 포함하는, 화학식 (D-4) 로 나타내는 화합물의 제조 단계이다.
염기의 예에는 리튬 히드록시드, 나트륨 히드록시드, 칼륨 히드록시드 등이 포함되며, 특히 바람직한 것은 나트륨 히드록시드이다. 반응 용매의 예에는 알콜 (예를 들어, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등), 테트라히드로푸란 등이 포함되며, 바람직한 것은 에탄올이다. 반응 온도의 예에는 0 ∼ 60℃ 가 포함되며, 바람직한 것은 실온이다.
단계 D-4
본 단계는 화학식 (D-4) 로 나타내는 화합물을 피리듐 클로라이드의 존재 하에 가열하는 것을 포함하는, 화학식 (D-5) 로 나타내는 화합물의 제조 단계이다. 본 단계는 단계 B-3 과 유사한 방식으로 수행된다.
단계 D-5
본 단계는 화학식 (D-5) 으로 나타내는 화합물 및 화학식: R5Hal (식 중, R5 은 상기와 같이 정의되며: Hal 은 할로겐이다) 로 나타내는 화합물을 염기의 존재 하에 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 (D-6) 로 나타내는 화합물의 제조 단계이다.
염기로서 나트륨 히드록시드, 칼륨 히드록시드, 탄산칼륨, 탄산나트륨, DBU 등이 사용되는 경우, 반응 용매로서는 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올 또는 n-부탄올) 등이 사용될 수 있다. 더욱이, 염기로서 수소화리튬 등이 사용되는 경우, 수소화나트륨이 바람직하며, 반응 용매로서는 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등이 사용될 수 있다. 화학식: R5Hal 으로 나타내는 화합물의 예에는 할로겐화 알킬 (예를 들어, 메틸 요오다이드, 에틸 요오다이드, 프로필 요오다이드, 부틸 요오다이드 등), 할로겐화 아르알킬 (예를 들어, 벤질 브로마이드, 페네틸 브로마이드 등) 등이 포함된다. 반응 온도의 예에는 0 ∼ 200℃ 이 포함되며, 바람직하게는 실온 ∼ 150℃ 이다.
단계 D-6
본 단계는 화학식 (D-6) 으로 나타내는 화합물을 환원시키는 것을 포함하는, 화학식 (D-7) 로 나타내는 화합물의 제조 단계이다.
본 단계는 트리알킬포스핀 (예를 들어, 트리부틸포스핀), 트리페닐포스핀 등의 존재 하에 수행될 수 있다. 반응 용매의 예에는 유기용매 (예를 들어, 아세톤, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드 등) 를 함유하는 물이 포함된다. 반응 온도의 예에는 0 ∼ 150℃ 이 포함되며, 실온 ∼ 100℃ 이 바람직하다.
Figure 112006022991519-pat00026
[식 중, R1, R4 및 R5 는 상기 정의와 동일하고; n 은 1 이상이며; Hal 은 할로겐이다].
단계 E-1
본 단계는 화학식 (E-1) 로 나타내는 화합물과 메탄술포닐 할라이드 (예를 들어, 메탄술포닐 클로라이드) 를 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 (E-2) 로 나타내는 화합물의 제조 단계이다.
반응 용매의 예에는 메틸렌 클로라이드, 톨루엔, 테트라히드로푸란이 포함되며, 특히 바람직한 것은 메틸렌 클로라이드이다. 반응 온도의 예에는 0 ∼ 150 ℃ 이 포함되며, 바람직한 것은 실온 ∼ 100℃ 이다.
단계 E-2
본 단계는 화학식 (E-2) 으로 나타내는 화합물과 벤질트리알킬암모늄 할라이드를 보론트리플루오라이드 에테르 착물 (BF3ㆍEt2O) 의 존재 하에 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 (E-3) 으로 나타내는 화합물의 제조 단계이다.
벤질트리알킬암모늄 할라이드의 예에는 벤질트리에틸암모늄 클로라이드, 벤질트리 부틸암모늄 클로라이드 등이 포함되며, 특히 바람직한 것은 벤질트리에틸암모늄 클로라이드이다. 반응 온도의 예에는 0 ∼ 180℃ 이 포함되며, 바람직한 것은 실온이다. 반응 용매의 예에는 메틸렌 클로라이드, 톨루엔 등이 포함된다. TMS 트리플레이트 등이 보론트리플루오라이드 에테르 착물 (BF3ㆍEt2O) 대신 사용될 수 있다.
단계 E-3
본 단계는 화학식 (E-3) 으로 나타내는 화합물 및 화학식: R1CH2C(=O)NH2 로 나타내는 화합물을 염기의 존재 하에 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 (E-4) 로 나타내는 화합물의 제조 단계이다.
염기의 예에는 수소화리튬, 수소화나트륨 등이 포함되며, 특히 바람직한 것은 수소화나트륨이다. 반응 용매의 예에는 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 디글라임 등이 포함되며, 특히 바람직한 것은 디글라임이다. 반응 온도의 예에는 0 ∼ 150℃ 가 포함되며, 바람직한 것은 실온 ∼ 100℃ 이다.
단계 E-4
본 단계는 화학식 (E-4) 로 나타내는 화합물 및 화학식: CR4(OR)2N(CH3)2 (식 중, R4 은 상기와 같이 정의되며; R 은 알킬 등이다) 으로 나타내는 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 (E-5) 로 나타내는 화합물의 제조 단계이다.
화학식: CR4(OR)2N(CH3)2 로 나타내는 화합물의 예에는 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈, N,N-디메틸포름아미드 디에틸 아세탈, N,N-디메틸포름아미드 디프로필 아세탈, N,N-디메틸아세트아미드 디부틸 아세탈 등이 포함된다. 반응 용매의 예에는 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등이 포함된다. 반응 온도의 예에는 0 ∼ 150℃ 이 포함되며, 바람직한 것은 실온 ∼ 100℃ 이다.
단계 E-5
본 단계는 화학식 (E-5) 으로 나타내는 화합물 및 화학식: R5Hal (식 중, R5 은 상기와 같이 정의되며; Hal 은 할로겐이다) 로 나타내는 화합물을 염기의 존재 하에 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 (E-6) 으로 나타내는 화합물의 제조 단계이다. 본 단계는 단계 D-5 와 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
단계 E-6
본 단계는 화학식 (E-6) 으로 나타내는 화합물을 환원제와 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 (E-7) 로 나타내는 화합물의 제조 단계이다.
반응 용매의 예에는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드 등이 포함된다. 환원제가 나트륨 시아노보로히드라이드 또는 트리알킬실란인 경우, Rx 가 수소인 화학식 (E-7) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있으며, 반응은 보론 트리플루오라이드-디에틸 에테르 착물의 존재 하에 수행될 수 있다. 환원제가 나트륨 보로히드라이드인 경우, Rx 가 히드록시인 화학식 (E-7) 로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112006022991519-pat00027
[식 중, R1, R2 및 R5 은 상기 정의와 동일하고; n 은 1 이상이다].
단계 F-1
본 단계는 화학식 (F-1) 로 나타내는 화합물 및 화학식 MeOCR2=C(COOMe)R1 로 나타내는 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 (F-2) 로 나타내는 화합물의 제조 단계이다.
화학식: MeOCR2=C(COOMe)R1 로 나타내는 화합물의 예에는 디메틸 메톡시메틸렌말로네이트, 디에틸 메톡시메틸렌말로네이트 등이 포함된다. 반응 용매의 예에는 디글라임, 톨루엔 등이 포함된다. 반응 온도의 예에는 실온 ∼ 200℃ 가 포함되며, 바람직한 것은 100 ∼ 150℃ 이다.
단계 F-2
본 단계는 화학식 (F-2) 로 나타내는 화합물을 가열하는 것을 포함하는, 화학식 (F-3) 으로 나타내는 화합물의 제조 단계이다.
반응 용매로서 디글라임 또는 톨루엔을 사용하는 본 단계는 실온 ∼ 200℃, 바람직하게는 100 ∼ 150℃ 에서 수행된다. 단계 F-1 및 단계 F-2 는 화학식 (F-2) 로 나타내는 화합물의 유리없이 연속적으로 수행될 수 있다.
Figure 112006022991519-pat00028
[식 중, R1, R3 및 X 는 상기 정의와 동일하다].
단계 G-1
본 단계는 화학식 (G-1) 로 나타내는 화합물 및 화학식 EtOCH=C(COOEt)R1 로 나타내는 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 (G-2) 로 나타내는 화합물의 제조 단계이다
화학식: EtOCH=C(COOEt)R1 로 나타내는 화합물의 예에는 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 등이 포함된다. 반응 용매로서 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르가 바람직하다. 반응 온도의 예에는 -100℃ ∼ 실온이 포함되며, -78 ∼ 0℃ 가 바람직하다. 염기로서 LDA 또는 부틸 리튬이 사용될 수 있다. 반응 후, 반응 혼합물은 아세트산 등으로 중화될 수 있다.
Figure 112006022991519-pat00029
[식 중, R1, R2, R3 및 X 는 상기 정의와 동일하고; n 은 1 이상의 정수이며; Hal 은 할로겐이다].
단계 H-1
본 단계는 화학식 (H-1) 로 나타내는 화합물과 o-할로게노아르알킬 할라이드를 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 (H-2) 로 나타내는 화합물의 제조 단계이다.
o-할로게노아르알킬 할라이드의 예에는 o-브로모벤질 브로마이드, o-브로모페네틸 브로마이드, o-브로모페닐프로필브로마이드 등이 포함된다. 반응 용매의 예에는 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 등이 포함되며, 특히 바람직한 것은 디메틸포름아미드이다. 사용되는 염기의 예에는 수소화나트륨, 탄산칼륨 등이 포함된다. 반응 온도의 예에는 0 ∼ 200℃ 이 포함되며, 실온 ∼ 100℃ 이 바람직하다.
단계 H-2
본 단계는 화학식 (H-2) 으로 나타내는 화합물을 팔라듐 촉매, 트리페닐포스핀, 염기, 및 4 차 암모늄염의 존재 하에 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 (H-3) 으로 나타내는 화합물의 제조 단계이다.
팔라듐 촉매의 예에는 팔라듐 디벤질리덴아세톤 (또는 그의 클로로포름 착물) 또는 테트락시스트리페닐포스핀팔라듐이 포함된다. 염기의 예에는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 트리에틸아민 등이 포함되며, 특히 탄산칼륨이 바람직하다. 특히 바람직한 것은 4 차 암모늄 클로라이드의 존재 하에 반응이 수행되는 것이며, 예를 들어 4 차 암모늄 클로라이드에는 테트라에틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 클로라이드 등이 포함된다. 그 대신 리튬 클로라이드가 사용될 수도 있다. 반응 용매의 예에는 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등이 포함된다. 반응 온도의 예에는 0 ∼ 150℃ 이 포함되며, 바람직한 것은 80 ∼ 130℃ 이다.
본 발명의 각종 화합물이, 하기와 같이 상기 수득한 본 발명의 화합물의 관능기의 전환으로 제조될 수 있다.
Figure 112006022991519-pat00030
단계 J-1
본 단계는 화학식 (J-1) 으로 나타내는 화합물 및 화학식: RcHal (식 중, Rc 은 상기와 같이 정의되며; Hal 은 할로겐이다) 으로 나타내는 화합물을 염기의 존재 하에 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 (J-2) 로 나타내는 화합물의 제조 단계이다.
화학식: RcHal 으로 나타내는 화합물의 예에는 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸 요오다이드 또는 에틸 요오다이드), 아실 클로라이드 (예를 들어, 아세틸 클로라이드, 프로피오닐 클로라이드), 아릴 할라이드 (예를 들어, 브로모벤젠), 헤테로아릴 할라이드 (예를 들어, 2-클로로벤족사졸 등), 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 브로마이드, 페네틸 브로마이드 등), 헤테로아르알킬 할라이드 (예를 들어, 2-피콜릴 클로라이드, 3-피콜릴 클로라이드 등), 아릴술포닐 할라이드 (예를 들어, 벤젠술포닐 클로라이드 등) 등이 포함된다. 염기의 예에는 수소화리튬, 수소화나트륨 등이 포함되며, 특히 수소화나트륨이 바람직하다. 반응 용매의 예에는 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 등이 포함되며, 특히 디메틸포름아미드가 바람직 하다.
Figure 112006022991519-pat00031
단계 K-1
본 단계는 화학식 (K-1) 으로 나타내는 화합물과 클로로-1-페닐-1H-테트라졸을 염기의 존재 하에 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 (K-2) 로 나타내는 화합물의 제조 단계이다.
염기의 예에는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 나트륨 히드록시드 등이 포함되며, 특히 탄산칼륨이 바람직하다. 반응 용매의 예에는 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등이 포함되며, 특히 디메틸포름아미드가 바람직하다. 반응 온도의 예에는 0 ∼ 100℃ 가 포함되며, 특히 실온이 바람직하다.
단계 K-2
본 단계는 화학식 (K-2) 로 나타내는 화합물을 촉매의 존재 하에 촉매적으로 환원시키는 것을 포함하는, 화학식 (K-3) 으로 나타내는 화합물의 제조 단계이다.
촉매의 예에는 탄소 상의 팔라듐, 플라티늄 옥시드 등이 포함되며, 특히 탄소 상의 10% 팔라듐이 바람직하다. 반응 용매의 예에는 알콜 (예를 들어, 에탄올), 디메틸포름아미드, 이들과 물의 혼합물이 포함되며, 특히 디메틸포름아미드와 물의 혼합물이 바람직하다. 반응은 대기압 또는 중간압 (예를 들어, 5 kg/cm2) 에서 수 행될 수 있으며, 특히 중간압 (예를 들어, 5 kg/cm2) 이 바람직하다.
Figure 112006022991519-pat00032
[식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5 는 상기 정의와 동일하고; Hal 은 할로겐이다].
단계 L-1
본 단계는 화학식 (L-1) 로 나타내는 화합물 및 화학식: R5Hal (식 중, R5 은 상기와 같이 정의되며; Hal 은 할로겐이다) 로 나타내는 화합물을 염기의 존재 하에 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 (L-2) 로 나타내는 화합물의 제조 단계이다. 본 단계는 단계 D-5 와 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
Figure 112006022991519-pat00033
[식 중, R2, R3, R4, R5 및 X 는 상기 정의와 동일하고; Rx 은 알킬 등이다].
단계 M-1
본 단계는 화학식 (M-1) 로 나타내는 화합물을 피리디늄 클로라이드의 존재 하에 가열하는 것을 포함하는, 화학식 (M-2) 로 나타내는 화합물의 제조 단계이다. 본 단계는 단계 B-3 와 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
Figure 112006022991519-pat00034
단계 N-1
본 단계는 화학식 (N-1) 로 나타내는 화합물을 각종 시약과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 (N-2) 로 나타내는 화합물의 제조 단계이다.
본 단계에서, 화학식 (N-1) 로 나타내는 화합물의 페놀성 히드록시와 반응할 수 있는 임의의 종류의 시약이 사용될 수 있다. 더욱이, 필요한 경우, 염기, 응결제, 촉매 등이 사용될 수 있다. 반응 온도는 반응의 종류, 사용된는 시약, 염기, 응결제, 촉매 등에 따라 선택될 수 있다.
Figure 112006022991519-pat00035
[식 중, R1, R2, R4 및 R5 는 상기 정의와 동일하다].
단계 O-1
본 단계는 화학식 (O-1) 으로 나타내는 화합물과 N,N,N',N'-테트라메틸디아미노메탄을 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 (O-2) 로 나타내는 화합물의 제조 단계이다.
반응 용매의 예에는 톨루엔, 에탄올, 에탄올을 함유하는 물 등이 포함되며, 특히 에탄올을 함유하는 물이 바람직하다. 반응 온도의 예에는 실온 ∼ 100℃ 이 포 함되며, 특히 바람직한 것은 60 ∼ 80℃ 이다. 바람직하게는 환류에서 가열 하에 수행되는 것이다.
단계 O-2
본 단계는 화학식 (O-2) 으로 나타내는 화합물과 할로겐화 알킬의 반응에 이어, 트리페닐포스핀과 반응시키고, 최종적으로 나트륨 히드록시드를 처리하는 것을 포함하는, 화학식 (O-3) 으로 나타내는 화합물의 제조 방법이다.
할로겐화 알킬의 예에는 에틸 브로마이드, 요오도메탄 등이 포함된다. 바람직한 반응 용매는 메틸렌 클로라이드, 알콜, 톨루엔이며, 반응 온도로서는 실온이 바람직하다.
트리페닐포스핀과 반응하는 포스포늄염으로의 전환 단계에서, 반응 용매로서 알콜 (에탄올) 또는 테트라히드로푸란이 사용되며, 반응 온도로서는 50 ∼ 100℃, 특히 바람직한 것은 70℃ 이다.
상기 언급된 포스포늄염은 염기를 처리함으로써 메틸 유도체로 전환될 수 있다. 염기의 예에는 나트륨 히드록시드 또는 칼륨 히드록시드가 포함된다.
Figure 112006022991519-pat00036
[식 중, R1, R3, R4 및 R5 는 상기 정의와 동일하다].
화학식 (P-2) 로 나타내는 화합물은 단계 O-1 와 유사한 방식으로 화학식 (P-1) 로 나타내는 화합물과 N,N,N',N'-테트라메틸디아미노메탄과의 반응에 이어, 요오도메탄으로의 처리에 의해 수득한다.
화학식 (P-3) 로 나타내는 화합물은 단계 0-2 와 유사한 방식으로 트리페닐포스핀으로 처리하고, 이서서 염기로 처리하여 제조할 수 있다.
Figure 112006022991519-pat00037
[식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5 은 상기 정의와 동일하다].
단계 Q-1
본 단계는 화학식 (Q-1) 로 나타내는 화합물과 Lawesson 시약을 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 (Q-2) 로 나타내는 화합물의 제조 단계이다.
반응 용매의 예에는 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등이 포함되며, 특히 바람직한 것은 톨루엔이다. 반응 온도의 예에는 80 ∼ 250℃ 가 포함되며, 특히 바람직한 것은 환류에서 가열 하에 톨루엔 중에 수행하는 것이다.
Figure 112006022991519-pat00038
[식 중, R2, R3, R4, R5, X, Ra, Y3 및 Y2 는 상기 정의와 동일하다].
단계 R-1
본 단계는 화학식 (R-1) 으로 나타내는 화합물과 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 반응을 포함하는, 화학식 (R-2) 로 나타내는 화합물의 제조 단계이다.
반응 용매의 예에는 톨루엔, 테트라히드로푸란 등이 포함된다. 바람직한 것은, 빙냉 하에 수행하는 것이다.
단계 R-2
본 단계는 화학식 (R-2) 로 나타내는 화합물과 나트륨 보로히드라이드를 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 (R-3) 으로 나타내는 화합물의 제조 단계이다.
반응 용매의 예에는 알콜 (예를 들어, 에탄올, 메탄올 등) 이 포함된다. 반응은 실온에서 수행될 수 있다.
단계 R-3
본 단계는 화학식 (R-3) 으로 나타내는 화합물과 각종 시약의 반응을 포함하는, 화학식 (R-4) 로 나타내는 화합물의 제조 단계이다.
본 단계에서, 화학식 (R-3) 으로 나타내는 화합물의 페놀성 히드록시와 반응할 수 있는 임의의 시약이 사용될 수 있다. 더욱이, 필요한 경우에는, 염기, 응결제, 촉매 등이 사용될 수 있다. 반응 온도는 반응의 종류, 사용되는 시약, 염기, 응결제, 촉매 등에 따라 선택될 수 있다.
Figure 112006022991519-pat00039
[식 중, R2, R3, R4, R5, X, Ra, X, Y2 및 Y3 은 상기 정의와 동일하다].
단계 S-1
본 단계는 화학식 (S-1) 로 나타내는 화합물과 각종 시약을 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 (S-2) 로 나타내는 화합물의 제조 단계이다.
본 단계에서, 화학식 (S-1) 로 나타내는 화합물의 메르캅토기와 반응할 수 있는 임의의 시약이 사용될 수 있다. 더욱이, 필요한 경우 염기, 응결제, 촉매 등이 사용될 수 있다. 반응 온도는 반응의 종류, 사용되는 시약, 염기, 응결제, 촉매 등에 따라 선택될 수 있다.
Figure 112006022991519-pat00040
[식 중, R2, R3, R4, R5, X, Ra, X, Y2 및 Y3 는 상기 정의와 동일하다].
단계 T-1
본 단계는 화학식 (T-1) 으로 나타내는 화합물을 나트륨 보로히드라이드로 가수분해하는 것을 포함하는, 화학식 (T-2) 로 나타내는 화합물의 제조 단계이다.
본 단계의 가수분해에서, 염기 또는 산이 사용될 수 있다. 염기의 예에는 나트 륨 히드록시드 또는 칼륨 히드록시드가 포함된다. 산의 예에는 농축염산 또는 농축황산이 포함된다. 반응 용매의 예에는 에탄올, 물 또는 이들의 혼합물이 포함된다. 반응 온도의 예에는 80 ∼ 150℃ 가 포함되며, 특히 바람직한 것은 100℃ 이다.
단계 T-2
본 단계는 화학식 (T-2) 로 나타내는 화합물과 각종 시약의 반응을 포함하는, 화학식 (T-3) 으로 나타내는 화합물의 제조 단계이다.
본 단계에서, 화학식 (T-2) 로 나타내는 화합물의 카르복실기와 반응할 수 있는 임의의 시약이 사용될 수 있다. 더욱이, 필요에 따라 염기, 응결제, 촉매 등이 사용될 수 있다. 반응 온도는 반응의 종류, 사용되는 시약, 염기, 응결제, 촉매 등에 따라 선택될 수 있다.
예를 들어, Y2 이 -C(=O)-NH- 이고; Y3 이 알킬렌이고; Ra 이 아릴 또는 헤테로아릴인 경우의 반응은 하기에 설명했다.
화학식 (T-3) 으로 나타내는 화합물은 화학식 (T-2) 으로 나타내는 화합물과 메탄술포닐 클로라이드를 염기의 존재 하에 반응시킨 후, 화학식: RaY3NH2 으로 나타내는 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다. 염기의 예에는 트리알킬아민 (예를 들어, 트리에틸아민), 피리딘 등이 포함되며, 특히 바람직한 것은 트리에틸아민이다. 반응 용매의 예에는 디메틸포름아미드 등이 포함된다. 반응 온도의 예에는 0 ∼ 150℃ 이 포함되며, 특히 바람직한 것은 실온 ∼ 100℃ 이다.
Figure 112006022991519-pat00041
[식 중, R2, R3, R4, R5 및 X 는 상기 정의와 동일하고; Rx 는 메틸, 메실, 트리메틸실릴 등이다].
단계 U-1
본 단계는 화학식 (U-1) 로 나타내는 화합물의 에스테르화를 포함하는, 화학식 (U-2) 로 나타내는 화합물의 제조 단계이다.
에스테르로서, 바람직한 것은 메틸 에스테르, 메실 에스테르, 트리알킬실릴 에스테르 (예를 들어, 트리메틸실릴 에스테르 등) 이다. 이는, 통상적인 에스테르화 조건 하에 수행될 수 있다.
예를 들어, 트리알킬실릴 에스테르를 제조하는 경우, 화학식 (U-2) 로 나타내는 화합물은 화학식 (U-1) 로 나타내는 화합물과 트리알킬실릴 할라이드를 반응시켜 제조할 수 있다. 트리알킬실릴 할라이드의 예에는 트리메틸실릴 클로라이드 등이 포함된다. 상기 단계에서, 바람직하게는 헥사메틸디실라잔의 존재 하에 수행한다. 반응 용매의 예에는 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등이 포함되며, 특히 바람직한 것은 톨루엔이다. 반응 온도의 예에는 실온 ∼ 200℃ 이 포함되며, 특히 바람직한 것은 환류에서 가열 하에 톨루엔 중에서 수행되는 것이다.
단계 U-2
본 단계는 화학식 (U-2) 로 나타내는 화합물과 환원제의 반응을 포함하는, 화학식 (U-3) 으로 나타내는 화합물의 제조 단계이다.
환원제의 예에는 리튬알루미늄 히드라이드, 리튬 보로히드라이드, DIBAL 등이 포함된다. 상기 단계는 세륨 클로라이드의 존재 하에 수행될 수 있다. 반응 용매의 예에는 알콜 (메탄올 또는 에탄올), 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르가 포함된다. 반응 온도로서는 실온이 바람직하다.
Figure 112006022991519-pat00042
[식 중, R2, R3, R4, R5, X, Ra, Y2 및 Y3 는 상기 정의와 동일하고; Rx 는 알킬 등이다].
단계 V-1
본 단계는 화학식 (V-1) 으로 나타내는 화합물을 각종 시약과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 (V-2) 로 나타내는 화합물의 제조 단계이다.
본 단계에서, 화학식 (V-2) 로 나타내는 화합물의 화학식: -C(=O)-ORx 로 나타내는 기와 반응할 수 있는 임의의 시약이 사용될 수 있다. 더욱이, 필요한 경우 염기, 응결제, 촉매 등이 사용될 수 있다. 반응 온도는 반응의 종류, 사용되는 시약, 염기, 응결제, 촉매 등에 따라 선택될 수 있다.
Figure 112006022991519-pat00043
[식 중, R2, R3, R4, R5, X, Ra 및 Y3 는 상기 정의와 동일하다].
단계 W-1
본 단계는 화학식 (W-1) 로 나타내는 화합물 및 화학식: RaY3NH2 로 나타내는 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 (W-2) 로 나타내는 화합물의 제조 단계이다.
화학식: RaY3NH2 로 나타내는 화합물의 예에는 임의 치환된 아르알킬아민 (예를 들어, 벤질아민, 페네틸아민, p-아미노페네틸아민 등), 임의 치환된 헤테로아르알킬아민 (예를 들어, 2-(피리딘-4-일)에틸아민 등) 등이 포함된다. 반응 용매의 예에는 자일렌, 디글라임 등이 포함되며, 특히 디글라임이 바람직하다. 반응 온도의 예에는 100 ∼ 250℃ 이 포함되며, 특히 150 ∼ 200℃ 가 바람직하다.
Figure 112006022991519-pat00044
[식 중, R2, R3, R4, R5, X, Ra 및 Y2 은 상기 정의와 동일하고; Hal 은 할로겐이다].
단계 X-1
본 단계는 화학식 (X-1) 로 나타내는 화합물과 티오닐 할라이드를 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 (X-2) 로 나타내는 화합물의 제조 단계이다.
티오닐 할라이드의 예에는 티에닐 브로마이드, 티에닐 클로라이드 등이 포함된다. 반응 용매의 예에는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소 등이 포함되며, 특히 메틸렌 클로라이드가 바람직하다. 반응 온도의 예에는 0 ∼ 100℃가 포함되며, 특히 10℃ ∼ 실온이 바람직하다.
또 다른 방법으로서, 화학식 (X-2) 로 나타내는 화합물은 화학식 (X-1) 로 나타내는 화합물을 N-할로게노숙신이미드와 트리페닐포스핀의 존재 하에 반응시켜 제조할 수 있다. N-할로게노숙신이미드의 예에는 N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드 등이 포함되며, 특히 N-브로모숙신이미드가 바람직하다. 반응 용매의 예에는 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소 등이 포함된다.
단계 X-2
본 단계는 화학식 (X-2) 로 나타내는 화합물과 각종 시약의 반응을 포함하는, 화학식 (X-3) 으로 나타내는 화합물의 제조 단계이다.
본 단계에서, 화학식 (X-2) 으로 나타내는 화합물의 할로게노메틸과 반응할 수 있는 임의의 시약이 사용될 수 있다. 더욱이, 필요한 경우 염기, 응결제, 촉매 등이 사용될 수 있다. 반응 온도는 반응의 종류, 사용되는 시약, 염기, 응결제, 촉매 등에 따라 선택될 수 있다.
예를 들어, Y2 이 -S- 이며; Y3 이 단일 결합이며, Ra 가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우의 반응을 하기에 설명했다.
화학식 (X-3) 으로 나타내는 화합물은 화학식 (X-2) 로 나타내는 화합물과 아릴메르캅탄 (예를 들어, 벤젠티올 등) 또는 헤테로아릴메르캅탄 (예를 들어, 2-메르캅토벤족사졸 등) 을 염기의 존재 하에 반응시켜 제조할 수 있다.
염기의 예에는 탄산나트륨, 탄산칼륨 등이 포함되며, 특히 탄산칼륨이 바람직하다. 반응 용매의 예에는 디메틸포름아미드 등이 포함된다. 반응 온도의 예에는 0 ∼ 100℃ 이 포함되며, 특히 실온 ∼ 100℃ 이 바람직하다.
Figure 112006022991519-pat00045
[식 중, R2, R3, R4, R5 및 X 는 상기 정의와 동일하다].
단계 Y-1
본 단계는 화학식 (Y-1) 으로 나타내는 화합물과 디메틸술폭시드 및 옥살릴 할라이드를 Swern 산화 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 (Y-2) 로 나타내는 화합물의 제조 단계이다.
옥살릴 할라이드의 예에는 옥살릴 클로라이드 등이 포함된다. 반응 용매의 예에는 메틸렌 클로라이드 등이 포함된다. 반응 온도의 예에는 -78 ∼ 0℃ 이 포함되며, 특히 -60 ∼ -40℃ 가 바람직하다.
단계 Y-2
본 단계는 화학식 (Y-2) 로 나타내는 화합물을 산화제와 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 (Y-3) 으로 나타내는 화합물의 제조 단계이다.
산화제의 예에는 메타-클로로퍼벤조산 등이 포함된다. 본 단계에서, 인산수소나트륨이 첨가될 수 있다. 반응 용매의 예에는 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란 등이 포함된다. 상기 반응은 실온에서 수행될 수 있다.
Figure 112006022991519-pat00046
[식 중, R2, R3, R4, X, Ra, Y2 및 Y3 는 상기 정의된 바와 동일하다].
단계 Z-1
본 단계는 화학식 (Z-1) 로 나타내는 화합물로부터 화학식 (Z-2) 로 나타내는 화합물의 제조단계이다. 통상적인 니트로화 반응이 수행될 수 있다. 예를 들어, 니트로화 반응을 질산화산 (황산 및 질산) 을 사용하여 수행할 수 있다.
단계 Z-2
본 단계는 화학식 (Z-2) 로 나타내는 화합물을 환원시키는 것을 포함하는, 화학식 (Z-3) 로 나타내는 화합물의 제조 단계이다. 본 단계는 단계 D-1 과 유사한 방 식으로 수행될 수 있다.
단계 Z-3
본 단계는 화학식 (Z-3) 로 나타내는 화합물과 각종 시약을 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 (Z-4) 로 나타내는 화합물의 제조 단계이다.
본 단계에서, 화학식 (Z-3) 으로 나타내는 화합물의 아미노기와 반응할 수 있는 임의의 시약이 사용될 수 있다. 더욱이, 필요한 경우, 염기, 응결제, 촉매 등이 사용될 수 있다. 반응 온도는 반응의 종류, 사용되는 시약, 염기, 응결제, 촉매 등에 따라 선택될 수 있다.
예를 들어, Y2 이 -NH-C(=O)- 이며; Y3 이 단일 결합이며, Ra 이 알킬 또는 아릴인 경우를 하기에 설명했다.
화학식 (Z-4) 로 나타내는 화합물은 화학식 (Z-3) 로 나타내는 화합물과 아실화제 (예를 들어, 아세틸 클로라이드, 벤조일 클로라이드 등) 와 반응시켜 제조할 수 있다.
본 단계에서, 염기의 존재 하에 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 피리딘 등이 사용될 수 있다. 반응 용매의 예에는 디메틸포름아미드 등이 포함된다. 반응 온도의 예에는 0 ∼ 150℃ 가 포함되며, 특히 실온 ∼ 100℃ 이 바람직하다.
Figure 112006022991519-pat00047
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 X 는 상기 정의와 동일하고; Hal 는 할로겐이다].
단계 Z-4
본 단계는 화학식 (Z-5) 로 나타내는 화합물과 N-할로게노숙신이미드를 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 (Z-6) 으로 나타내는 화합물의 제조 단계이다.
본 단계는 단계 B-1 와 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
단계 Z-5
본 단계는 화학식 (Z-6) 으로 나타내는 화합물과 화학식: R3-B(OH)2 으로 나타내는 화합물을 팔라듐 촉매의 존재 하에 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 (Z-7) 로 나타내는 화합물의 제조 단계이다.
화학식: R3-B(OH)2 으로 나타내는 화합물의 R3 의 예에는 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 아릴알케닐, 임의 치환된 아릴알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 등이 포함된다. 팔라듐 촉매의 예에는 Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2 등이 포함된다. 본 단계에서, 염기의 존재 하에 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 염기의 예에는 트리에틸아민, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 나트륨 알콜레이트 (예를 들어, NaOMe, NaOEt 등) 가 포함된다. 반응 용매의 예에는 디메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등이 포함되며, 특히 디메틸포름아미드가 바람직하다. 반응 온도의 예에는 실온 ∼ 200℃ 를 포함하며, 특히 50 ∼ 100℃ 가 바람직하다.
단계 Z-6
본 단계는 화학식 (Z-6) 로 나타내는 화합물과 화학식: R3C ≡CH 으로 나타내는 화합물을 팔라듐 촉매의 존재 하에 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 (Z-8) 로 나타내는 화합물의 제조 단계이다.
화학식: R3C ≡CH 로 나타내는 화합물의 R3 의 예에는 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 아릴알케닐, 임의 치환된 아릴알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 등이 포함된다. 본 단계는 단계 Z-5 와 유사한 방식으로 수행될 수 있다. 본 단계는 요오드화구리 등의 존재 하에 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는 경우, 하기와 같이 고체 상 반응을 이용할 수 있다.
Figure 112006022991519-pat00048
[식 중, R2, R3, R4, R5 및 Ra 는 상기 정의된 바와 동일하다].
수지 A-02 의 제조
본 단계는 수지를 카르복실산에 결합시키는 단계이다.
수지의 예에는 4-술파밀부티릴 AM 수지 등이 포함된다. 사용될 수 있는 카르복실산의 예에는 A-01 로 나타내는 화합물이 포함된다. 상기의 경우, R2, R4, R5 및 X 와 카르복실산이 선택될 수 있다.
예를 들어, 4-n-부틸-5-요오도-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (R2 및 R4 가 수소이며; R5 가 n-부틸이며; X 가 산소 원자인 카르복실산 X-1) 이 사용될 수 있다. 반응 용매의 예에는 메틸렌 클로라이드 등이 포함된다. 반응 온도로서 실온이 바람직하다. 상기 단계에서, N,N-디이소프로필에틸아민 및 PyBOP 의 존 재 하에 수행되는 것이 바람직하다. 반응 시간의 예에는 수 시간 ∼ 수십 시간이 포함되며, 특히 10 ∼ 수십 시간이 바람직하다. 반응 후, 수지 (A-02) 는 수지의 여과에 이어, 세척용 용매 (예를 들어, 물, THF, 메틸렌 클로라이드, 디에틸 에테르 등) 로의 세척으로 순차적으로 제조될 수 있다.
수지 A-03 제조
본 단계는 상기 수득된 수지 A-02 로부터 수지 A-03 를 제조하는 단계이다. 수지 A-03 는, 수지 A-02 및 화학식: R3-B(OH)2 으로 나타내는 화합물을 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
반응 용매의 예에는 DME 등이 포함된다. 팔라듐 촉매의 예에는 PdCl2(dppf) 등이 포함된다. 고체 입자에 대해 약 5 화학 당량의, 화학식: R3-B(OH)2 로 나타내는 화합물을 사용하는 것이 바람직하다. 화학식: R3-B(OH)2 으로 나타내는 화합물의 예에는 화학식: R3-B(OH)2 (식 중, R3 는 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 아릴이다) 로 나타내는 화합물이 포함된다. 상기의 경우, 치환기의 선택폭이 넓다. 염기의 예에는 탄산칼륨 등이 포함된다. 반응 온도로서 약 80℃ 이 바람직하다. 반응 시간의 예에는 수 시간 ∼ 수십 시간이 포함되며, 특히 10 ∼ 수십 시간이 바람직하다. 반응 후, 수지 (A-03) 는 순차적으로 수지의 여과에 이어, 세척용 용매 (예를 들어, 물, THF, N-메틸피롤리돈, 메틸렌 클로라이드, 디에틸 에테르 등) 를 사용한 세척으로 제조될 수 있다.
수지 A-04 의 제조
본 단계는 수지 A-04 를 수지 A-03 와 요오도아세토니트릴을 염기의 존재 하에 반응시켜 제조하는 단계이다.
반응 용매의 예에는 N-메틸피롤리돈 등이 포함된다. 염기의 예에는 N,N-디이소프로필에틸아민 등이 포함된다. 반응 온도로서 실온이 바람직하다. 반응 시간의 예에는 수 시간 ∼ 수십 시간이 포함되며, 특히 10 시간 ∼ 수십 시간이 바람직하다. 반응 후, 수지 (A-04) 는 순차적으로 수지의 여과에 이어, 세척용 용매 (예를 들어, N-메틸피롤리돈, 메틸렌 클로라이드, 디에틸 에테르 등) 를 사용한 세척으로 수득될 수 있다.
본 발명의 화합물 (A-05) 의 제조
본 단계는 수지 A-04 와 아민을 반응시키고, 반응 후 화합물을 고체 입자로부터 유리시켜 본 발명의 화합물 (A-05) 를 제조하는 단계이다.
반응 용매의 예에는 THF 등이 포함된다. 본 단계에서, 각종 아민이 사용될 수 있다. 상기 방식으로, 각종 Ra 를 가진 본 발명의 화합물이 제조될 수 있다. 반응은 약 24시간 동안 수행되며, 고분자가 고정된 이소시아네이트 수지가 첨가된다. 혼합물을 수시간 동안 진탕한 후, 과량의 아민을 여과하고, 화합물 (A-05) 을 고체 입자로부터 유리할 수 있다. 화합물 (A-05) 는 수지를 여과한 후, 용출 용매 (예를 들어, 메틸렌 클로라이드) 로 용출하고, 감압 하에 여액을 증발시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기에 나타낸 또 다른 고체상 합성으로 제조할 수 있다.
Figure 112006022991519-pat00049
[식 중, R2, R5 및 Ra 는 상기 정의와 같으며; n 은 1 이상의 정수이다].
화합물 B-02 의 제조
본 단계는 화합물 (B-01) 과 티오닐 클로라이드의 반응에 의한 화합물 (B-02) 의 제조 단계이다.
화합물 (B-01) 의 예에는 1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 (식 중, R2 는 수소이며; R5 는 n-부틸 등이다) 이 포함된다. 반응 용매의 예에는 톨루엔 등이 포함된다. 반응 온도로서, 약 65℃ 이 바람직하다. 반응은 비교적 단시간, 예를 들어 약 20분 동안 진행된다. 화합물 (B-02) 은 감압 하에 반응 혼합물을 증발시켜 제조할 수 있다.
화합물 B-03 의 제조
본 단계는 본 발명의 화합물 (B-03) 을, 아민 (Ra-NH2) 과 화합물 (B-02) 을 고분자 고정 N-메틸모르폴린 수지 (1.93 mmol/g) 의 존재 하에 반응시켜 제조하는 단계이다.
반응 용매의 예에는 메틸렌 클로라이드 등이 포함된다. 본 단계에서, 각종 아민이 사용될 수 있다. 상기 방식으로, 각종 Ra 를 가진 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 약 24시간 동안 수행되며, 여기에 고분자 고정 이소시아네이트 수지를 첨가한다. 수 시간동안 쉐이킹한 후, 과량의 아민을 여과하고, 화합물 (B-03) 을 고체 입자로부터 유리할 수 있다. 즉, 화합물 (B-03) 를 수지로부터 여과하고, 용출 용매 (예를 들어, 메틸렌 클로라이드) 로 용출하고, 감압 하에 여액을 증발시켜 제조할 수 있다.
상기 언급된 반응에서, R3 및 R4 가 부근의 원자와 함께 취해져 고리를 형성하는 경우가 예시되지만, R3 및 R4 가 함께 형성되지 않는 다른 경우도 또한 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 나와 있는 또 다른 고상 합성에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006022991519-pat00050
(식 중, R2, R3, R4, R5 및 Ra 는 상기 정의와 동일하고; n 은 1 이상의 정수 이다).
화합물 C-02 의 제조
이는 고분자 고정화 N-메틸모르폴린 수지 (1.93 mmol/g) 의 존재 하에 아실 클로라이드 (Ra-COCl) 및 화합물 (C-01) 을 반응시킴에 의해 본 발명의 화합물 (C-02) 을 제조하는 단계이다.
반응 용매의 예에는, 메틸렌 클로라이드 등이 포함된다. 이 단계에서, 각종 아실 클로라이드를 사용할 수 있다. 이에 의해, 본 발명의 각종 Ra 을 갖는 화합물을 제조할 수 있다. 반응을 약 24시간 동안 수행하고, 여기에 고분자 고정화 카르보네이트 수지 (MP-카르보네이트) 를 첨가한다. 수시간 동안 진탕시킨 후, 과량의 아민을 여과 제거한 후, 고상 입자로부터 화합물 (C-02) 을 수득할 수 있다. 즉, 화합물 (C-02) 을, 수지를 여과 제거한 후, 용출 용매 (예컨대, 메틸렌 클로라이드) 로 용출시키고, 여액을 감압 하에 증발시킴으로써, 제조할 수 있다. 또한, 보다 높은 순도를 갖는 화합물을, 상기 수득된 생성물을 전자동 정제장치 등에 고정시킴으로써 수득할 수 있다.
상기 반응에서, R3 및 R4 를 인접 원자와 함께 환을 형성하는 경우를 예로 들 수 있고, 더욱이, R3 및 R4 이 함께 취해지지 않을 경우, 상기 고상 합성을 수행할 수 있다.
상기 고상 합성에서 사용되는 화학식 R3-B(OH)2 로 표시되는 화합물, 및 화 학식 RaNH2 로 표시되는 화합물은 시판 화합물일 수 있거나, 혹은 합성될 수 있다.
이 제조법은 고상 합성이기 때문에, 정제 작업은 고상 입자의 세정이다. 이는 통상적으로 일상적 작업으로 수행될 수 있고, 합성은 단시간 동안 각종 치환기를 갖는 많은 화합물을 제조하는데 유용하다. 그러므로, 고상 합성을 이용하여, 고정된 골격 등을 갖는 화합물을 각종 화학식 R3-B(OH)2 또는 RaNH2 로 표시되는 화합물과 반응시켜, 수십 ∼ 수만 개 화합물을 수득할 수 있다. 이들 중, 가장 적당한 치환기를 갖는 화합물을 선택하여, 고활성을 갖는 본 발명의 화합물을 발견할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 라이브러리를, 상기 제조법에 의해 수득된 2 개 이상의 화합물로 구성된 집합으로부터 제조할 수 있다. 이 경우, 상기 스플릿(split) 합성 또는 평행 합성을 수행할 수 있다. 또한, 통상적 유기 합성에 의해 제조된 화합물을 사용할 수 있다. 화합물 라이브러리라는 용어는, 공통의 부분 구조를 갖는 2 개 이상의 화합물로 구성된 집합을 의미한다.
본 발명의 화합물의 공통의 부분 구조의 예에는, 피리돈 골격이 포함된다. 또한, 더욱 바람직한 구현예로서, 피리돈 골격의 질소 원자가 C2 이상의 알킬 등으로 치환되는 것이 포함된다. 또한, 더욱 바람직한 구현예로서, 아미도 결합 (-C(=O)-NH 또는 -NH-C(=O)-) 이 피리돈 골격의 3-위치에 있는 것도 포함된다.
상기 공통의 부분 구조를 갖는 화합물은 칸나비노이드(cannabinoid) 2형 수 용체에 대한 결합 활성을 나타내고, 그의 라이브러리는 항염증제, 진통제, 신염 치료제 등을 탐색하는데 유용하다.
또한, 본 화합물의 라이브러리를 칸나비노이드 2형 수용체 친화 작용을 나타내는 화합물 (특히 칸나비노이드 2형 수용체에 대한 아고니스트 활성을 나타내는 화합물) 을 탐색하기 위해 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 다른 의약용도의 탐색에도 유용하다. 특히 유용한 구조 활성 관계 (SAR; structure activity relationship) 를 수득하기 위해, 라이브러리는 바람직하게는 10 개 이상의 화합물, 바람직하게는 50 개 이상의 화합물로 구성된 집합이다.
상기 라이브러리에는, 본 발명의 하나 이상의 화합물로 구성된 것이 포함된다.
칸나비노이드 2형 수용체 친화 작용이라는 용어는, 수용체에 대한 결합을 통한, 칸나비노이드 2형 수용체에 대한 아고니스트 활성 또는 안타고니스트 활성을 의미한다. 칸나비노이드 2형 수용체에 대한 아고니스트 활성이라는 용어는, 작용 효과를 나타내는 것을 의미한다. 칸나비노이드 2형 수용체에 대한 안타고니스트 활성이라는 용어는, 길항 효과를 나타내는 것을 의미한다.
프로드러그(prodrug)는 생리학적 조건 하에서, 생체 내에서 약학적으로 활성인 본 발명의 화합물로 전환되는 유도체이다. 적당한 프로드러그 유도체의 선택 방법 및 제조 방법은, 예를 들어 [Design of Prodrugs, Elsevier, 암스테르담 1985] 에 기재되어 있다.
본 발명의 프로드러그는, 치환가능한 A 환 상의 치환기 (예컨대, 아미노, 히 드록시 등) 에 이탈기를 도입함으로써 제조될 수 있다. 아미노기를 갖는 화합물로부터 유도된 프로드러그의 예에는, 카르바메이트 유도체 (예컨대, 메틸카르바메이트, 시클로프로필메틸카르바메이트, t-부틸카르바메이트, 벤질카르바메이트 등), 아미드 유도체 (예컨대, 포름아미드, 아세트아미드 등), N-알킬 유도체 (예컨대, N-알릴아민, N-메톡시메틸아민 등) 등이 포함된다. 히드록시기를 갖는 화합물로부터 유도된 프로드러그의 예에는, 에테르 유도체 (메톡시메틸에테르, 메톡시에톡시메틸에테르 등), 에스테르 유도체 (예컨대, 아세테이트, 피발로에이트, 벤조에이트 등) 등이 포함된다.
약학적으로 수용가능한 염의 예에는, 염기성 염 (예를 들어, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염; 암모늄 염; 지방족 아민 염, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디시클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 프로카인 염; 아르알킬 아민 염, 예컨대 N,N-디벤질에틸렌디아민 염; 헤테로시클릭 방향족 아민 염, 예컨대 피리딘 염, 피콜린 염, 퀴놀린 염 또는 이소퀴놀린 염; 4차 암모늄 염, 예컨대 테트라메틸암모늄 염, 테트라에틸암모늄 염, 벤질트리메틸암모늄 염, 벤질트리에틸암모늄 염, 벤질트리부틸암모늄 염, 메틸트리옥틸암모늄 염 또는 테트라부틸암모늄 염; 및 염기성 아미노산, 예컨대 아르기닌 염 또는 리신 염) 이 포함된다. 산 부가염에는, 예를 들어 무기산 염, 예컨대 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 탄산염, 탄산수소염 또는 과염소산염; 유기산 염, 예컨대 아세테이트, 프로피오네이트, 락테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 말레이트, 숙시네이트 또는 아스 코르베이트; 술포네이트, 예컨대 메탄술포네이트, 이세티오네이트, 벤젠술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트; 및 산성 아미노산 염, 예컨대 아스파르테이트 또는 글루타메이트가 포함된다.
용매화물에는, 본 발명의 화합물, 그의 프로드러그 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용매화물, 예를 들어 일(mono)용매화물, 이(di)용매화물, 일수화물, 이수화물 등이 포함된다.
본 발명의 화합물은, 칸나비노이드 2형 수용체 친화 작용을 가지고, 칸나비노이드 2형 수용체에 결합하여, 칸나비노이드 2형 수용체에 대해 안타고니스트 활성 또는 아고니스트 활성을 나타내고, 특히 칸나비노이드 2형 수용체에 대해 아고니스트 활성을 나타낸다.
그러므로, 본 발명의 화합물은, 칸나비노이드 2형 수용체와 관련된 질병을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, [Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 14228-14233] 에, 칸나비노이드 2형 수용체 작용제가 항염증 활성 및 진통 활성을 가짐이 개시되어 있다. [Nature, 1998, 349, 277-281] 에는, 칸나비노이드 2형 수용체가 진통 활성을 가짐이 개시되어 있다. [Cancer Research 61 (2001) 5784-5789] 에는, 칸나비노이드 2형 수용체가 뇌종양에 대한 퇴축 활성을 가짐이 개시되어 있다. [European Journal of Pharmacology 396 (2000) 85-92] 에는, 칸나비노이드 2형 수용체 안타고니스트가 진통 활성을 가짐이 개시되어 있다. 또한, [J. Pharmacol Exp. Ther., 2001, 296, 420-425] 에는, 칸나비노이드 2형 수용체 친화 작용 (아고니스트 활성 및/또는 안타고니스트 활성) 을 갖는 화합물은 항염증 활성을 가짐이 개시되어 있다.
본 발명의 화합물은, 면역계 세포, 염증계 세포 또는 말초신경 활성화를 억제하여, 말초세포계에 대한 활성 (예컨대, 면역억제, 항염증, 진통 활성) 을 나타내는 것으로 생각되어진다. 이에 따라, 본 화합물은 항염증제, 항알레르기제, 진통제, 면역결핍치료제, 면역억제제, 면역조절제, 자기면역질환치료제, 만성 류마티스성 관절염 치료제, 다발성 경화증 치료제, 뇌종양 치료제, 녹내장 치료제 등으로 이용될 수 있다.
칸나비노이드 2형 수용체에 대한 작용제는, WO97/29079에서, 래트(rat) Thy-1 항체에 의해 유발된 신염을 억제하는 것으로 알려져 있다. 그러므로, 본 화합물은 신염 치료제로서 유용하다.
본 발명의 화합물을 치료에 이용할 때, 경구 및 비경구 투여를 위한 통상적 제형물로 조제될 수 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 경구 및 비경구 투여를 위한 형태일 수 있다. 구체적으로, 그것을 경구 투여용 제형물, 예컨대 정제, 캡슐제, 과립제, 분제, 시럽제 등; 비경구 투여용 제형물, 예컨대 정맥주사, 근육주사, 피하주사 등의 주사용 용액 또는 현탁액, 흡입약, 점안약, 점비약, 좌제, 또는 경피 제형물, 예컨대 연고로 제조할 수 있다.
제형물 제조 시, 당 기술분야에서 통상적 기술을 가진 자에게 공지된 담체, 부형제, 용매 및 기제를 사용할 수 있다. 정제는, 보조 성분과 함께 활성 성분을 압착 또는 조제함으로써 제조된다. 사용가능한 보조 성분의 예에는, 약학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 결합제 (예컨대, 옥수수 전분), 충전제 (예컨대, 락토스, 미세결정성 셀룰로스), 붕해제 (예컨대, 전분 나트륨 글리콜레이트) 또는 윤활제 (예컨대, 마그네슘 스테아레이트) 가 포함된다. 정제를 적절하게 코팅할 수 있다. 시럽, 용액 또는 현탁액과 같은 액체 제형물의 경우, 그것들은 현탁화제 (예컨대, 메틸 셀룰로스), 유화제 (예컨대, 레시틴), 보존제 등을 함유할 수 있다. 주사용 제형물의 경우, 그것은 용액 또는 현탁액, 또는 유성 또는 수성 유화액의 형태일 수 있고, 이들은 현탁안정제 또는 분산제 등을 함유할 수 있다. 흡입제의 경우, 그것을 흡입기에 이용가능한 액체 제형물로 조제할 수 있다. 점안제의 경우, 그것을 용액 또는 현탁액으로 조제한다.
본 화합물의 적절한 분량이 투여 경로, 연령, 체중, 성별 또는 환자 상태 및 만약 있다면 함께 사용한 약물(들)의 종류에 따라 달라지고, 경구 투여의 경우, 최종적으로 의사에 의해 결정되어져야 한다해도, 1일 투여량은 통상 체중 kg 당, 0.01 ∼ 100 mg, 바람직하게는 약 0.01 ∼ 10 mg, 더욱 바람직하게는 약 0.1 ∼ 10 mg 일 수 있다. 비경구 투여의 경우, 1일 투여량은 통상 체중 kg 당, 약 0.001 ∼ 100 mg, 바람직하게는 약 0.001 ∼ 1 mg, 더욱 바람직하게는 약 0.01 ∼ 1 mg 일 수 있다. 1일 투여량은 1 ∼ 4 회 분할 투여될 수 있다.
[실시예]
하기 실시예는 본 발명을 더욱 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 영역을 제한하는 것으로 간주하지 않도록 한다. 실시예 번호는 표에 나와 있는 화합물 번호와 동일하다.
각 약어의 의미는 이하와 같다 :
Me: 메틸, Et: 에틸, nPr: n-프로필, iPr: 이소프로필,
nBu: n-부틸, iBu: 이소부틸, sBu: sec-부틸, tBu: tert-부틸,
Ph: 페닐, Ac: 아세틸, Bn: 벤질,
DMF: N,N-디메틸포름아미드, THF: 테트리히드로푸란,
Ms: 메실, TBDDM: tert-부틸디메틸실릴
실시예 1-004
Figure 112006022991519-pat00051
a) 에틸 3-벤질아미노-2-메틸크로토네이트 (1-004-02) 의 제조
에틸 2-메틸아세토아세테이트 (1-004-01) (115.34 g) 및 벤질아민 (85.73 g) 의 톨루엔 (1.6 ℓ) 용액을 질소 대기 하에 유조에서 145 ℃에서 8시간 동안 공비 탈수시켰다. 벤질아민을 반응 혼합물에 첨가하였고, 반응 혼합물을 다시 탈수시켰다. 6 시간 후, 반응 혼합물을 대기압 하에 증류시켜, 약 600 ㎖ 의 용매를 제거하였고, 감압 하에 증발시켜, 에틸 3-벤질아미노-2-메틸크로토네이트 (1-004-02) (195.66 g) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.20-7.40 (m, 5H), 9.65 (br s, 1H).
b) 에틸 N-벤질메톡시아세트아미드-2-메틸크로토네이트 (1-004-03) 의 제조
에틸 3-벤질아미노-2-메틸크로토네이트 (1-004-02) (97.83 g) 을 디에틸 에테르 (2 ℓ) 에 용해시켰다. 반응 혼합물을 빙냉 및 질소 대기 하에 교반시켰다. 피리딘 (35.6 ㎖ ) 을 반응 혼합물에 첨가시킨 후, 메톡시아세틸 클로라이드 (40.2 ㎖ ) 의 디에틸 에테르 용액을 5 ∼ 6 ℃ 의 내온에서 45분 동안 반응 혼합물에 적가하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 빙수 (1.5 ℓ) 에 붓고, 디에틸 에테르로 2회 추출하고, 물 (1 ℓ) 및 중탄산나트륨의 수용액으로 세척하였다. 추출물을 황산마그네슘 상에 건조시키고, 감압 하에 증발시켜, 에틸 1-벤질메톡시아세트아미드-2-메틸크로토네이트 (1-004-03) (111.47 g, 91.3%) 을 오일로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.97 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 7.20-7.40 (m, 5H).
c) 1-벤질-5,6-디메틸-4-히드록시-3-메톡시-2-피리돈 (1-004-04) 의 제조
톨루엔 (1.39 ℓ) 및 에탄올 (2.08 ㎖ ) 의 용액에, 나트륨 금속 (7.98 g) 을 질소 대기 하에 첨가하였고, 반응 혼합물을 140 ℃에서 유조에서 교반하였다. 에틸 1-벤질메톡시아세트아미드-2-메틸크로토네이트 (1-004-03) (105.93 g) 의 톨루엔 (340 ㎖ ) 용액을 1 시간 20분 동안 반응 혼합물에 적가하였고, 반응 혼합물을 환류 하에 교반하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 빙냉 하에 교반하였고, 4 몰/ℓ염산/디옥산 (86.8 ㎖ ) 을 10 분간 반응 혼합물에 적가하였으며, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2 시간 후, 수득된 석출물을 여과하고, 톨루엔으로 세척하여, 석출물 (73.16 g) 을 수득하였다. 수득된 석출물 (73.16 g) 에, 클로로포름 (500 ㎖ ) 및 물 (500 ㎖ ) 을 첨가하였고, 반응 혼합물을 65 ℃에서 수조에 용해시키고 진탕시켜, 분리시켰다. 또한, 반응 혼합물을 클로로포름 (250 ㎖ ) 으로 추출하고, 물 (250 ㎖ ) 로 세척하며, 황산마그네슘 상에 건조시키고, 감압 하에 증발시켜, 잔류물 (54.95 g) 을 수득하였다. 수득된 잔류물 (54.95 g) 을 에틸 아세테이트 (50 ㎖ ) 및 디에틸 에테르 (50 ㎖ ) 로 세척하여, 1-벤질-5,6-디메틸-4-히드록시-3-메톡시-2-피리돈 (1-004-04) (53.95 g, 60.0%) 을 피부색 결정으로 수득하였다.
m.p.: 212 ℃.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.03 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.38 (br s, 2H), 6.41 (br s, 1H), 7.11-7.33 (m, 5H).
d) 1-벤질-5,6-디메틸-3-메톡시-4-O-(1-페닐-1H-테트라졸릴)-2-피리돈 (1-004-05) 의 제조
질소 대기 하에, DMF (300 ㎖ ) 을 1-벤질-5,6-디메틸-4-히드록시-3-메톡시 -2-피리돈 (1-004-04) (25.93 g), 5-클로로-1-페닐-1H-테트라졸 (21.67 g) 및 탄산칼륨 (27.64 g) 의 혼합물에 첨가하였고, 현탁액을 실온에서 교반하였다. 4 시간 반 후, 반응 혼합물을 빙수 (1 ℓ) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (500 ㎖ ) 로 3 회 추출하였고, 물 (500 ㎖ ) 로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에 건조시켰으며, 감압 하에 증발시켰다. 수득된 잔류물 (42.4 g) 을 아세톤 (300 ㎖ ) 에 용해시켰다. 감압 하 농축 후, 디에틸 에테르 (300 ㎖ ) 를 잔류물에 첨가하였다. 수득된 결정을 여과하여, 1-벤질-5,6-디메틸-3-메톡시-4-O-(1-페닐-1H-테트라졸릴) -2-피리돈 (1-004-05) (29.87 g, 74.0%, m.p.: 178 ℃) 을 수득하였다. 또한, 여액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (150 g, CHCl3) 로 정제하여, 부가적 1-004-05 (4.3 g, 10.7%) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.07 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 5.41 (br s, 2H), 7.15-7.84 (m, 10H).
e) 5,6-디메틸-3-메톡시-2-피리돈 (1-004-06) 의 제조
1-벤질-5,6-디메틸-3-메톡시-4-O-(1-페닐-1H-테트라졸릴)-2-피리돈 (1-004-05) (27.15 g) 의 DMF (272 ㎖ ) 용액에, 10% 팔라듐/탄소 (5.53 g) 의 물 (27 ㎖ ) 현탁액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 중(中) 수소압 (5 kg/cm2) 하에 환원시켰다. 반응 도중, 10% 팔라듐/탄소 (2.72 g) 를 반응 혼합물에 첨가하였다. 48 시간 후에, 촉매를 셀라이트 상에 여과 제거하고, 메탄올로 세척하여, 여액을 감압 하에 증발시켰다. 물 (160 ㎖ ) 을 수득된 잔류물에 첨가하고, 반응 혼합물을 수조에서 85 ℃에서 가열한 후, 불용성 물질을 여과 제거하였다. 불용성 물질을 고온수로 세척하여, 불용성 물질 (8.77 g) 을 수득하였다. 여액을 감압 하에 증발시키고, 아세톤 (110 ㎖ ) 을 수득된 잔류물 (11.55 g) 에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반한 후, 무색 분말을 여과하여, 1-004-06 (8.23 g, 79.8%, m.p.: 215-9 ℃) 을 수득하였다. 여액으로부터 1-004-06 (0.31 g, 3.0%) 을 상기 처리와 유사한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.07 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 5.41 (br s, 2H), 7.15-7.84 (m, 10H).
f) 1-부틸-5,6-디메틸-3-메톡시-2-피리돈 (1-004-07) 의 제조
n-부탄올 (13 ㎖ ) 을 5,6-디메틸-3-메톡시-2-피리돈 (1-004-06) (306 mg) 및 수산화칼륨 (157 mg) 의 혼합물에 첨가하였다. 1-요오도부탄 (0.44 ㎖ ) 을 현탁액에 첨가하였고, 반응 혼합물을 질소 대기 하에 85 ℃ 에서 유조에서 교반 하에 가열하였다. 24 시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰고, 잔류물을 아세틸 아세테이트 및 물 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회, 및 물로 1 회 추출하고, 황산마그네슘 상에 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 수득된 잔류물 (300 mg) 을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (로바르(Lobar) 칼럼 B, 톨루엔/아세톤 (3/1)) 에 의해 정제시켜, 1-부틸-5,6-디메틸-3-메톡시-2-피리돈 (1-004-07) (124 mg, 29.6 %) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.96 (t, J = 7.2 hz, 3H), 1.36-1.48 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.08 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.44 (s, 2H).
g) 1-부틸-5,6-디메틸-3-히드록시-2-피리돈 (1-004-08) 의 제조
피리디늄 클로라이드 (293 mg) 를 1-부틸-5,6-디메틸-3-메톡시-2-피리돈 (1-004-07) (124 mg) 에 첨가하였고, 반응 혼합물을 질소 대기 하에, 200 ℃에서 유조에서 교반 하에 가열하였다. 30 분 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르 및 물에 용해시키고, 디에틸 에테르로 2 회 추출하고, 물로 1회 세척하며, 황산마그네슘 상에 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 1-부틸-5,6-디메틸-3-히드록시-2-피리돈 (1-004-08) (94 mg, 81%, m.p.: 112-116 ℃) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.98 (t, J = 7.2 hz, 3H), 1.37-1.50 (m, 2H), 1.61-1.72 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 4.10 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.66 (br s, 2H).
h) 3-(벤족사졸-2-일옥시)-1-부틸-5,6-디메틸-1H-피리딘-2-온 (1-004) 의 제조
3-(벤족사졸-2-일옥시)-1-부틸-5,6-디메틸-1H-피리딘-2-온 (1-004) (66.7%, m.p. 106-8 ℃) 을 1-015 의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 1-001 ~ 1-003 및 1-005 을 실시예 1-004 와 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 1-013
Figure 112006022991519-pat00052
a) 2-메틸-3-옥소부탄알 나트륨 염 (1-013-01) 의 제조
28% 나트륨 메톡시드/메탄올의 용액 (138 ㎖ ) 을 디에틸 에테르 (920 ㎖ ) 로 희석하였고, 반응 혼합물을 빙냉 하에 교반시켰고, 반응 혼합물에, 4 ∼ 6 ℃ 의 내온에서 45분 동안 2-부타논 (51.2 g) 및 에틸 포르메이트 (57.2 g) 의 혼합물을 적가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 부가적 30분 동안, 또한 실온에 서 밤새 교반하였다. 수득된 무색 분말을 여과하여, 2-메틸-3-옥소부탄알 나트륨 염 (1-013-01) (60.66 g, 70%) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.62 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 8.99 (s, 1H).
b) 3-시아노-5,6-디메틸-2-피리돈 (1-013-02) 의 제조
물을 2-메틸-3-옥소부탄알 나트륨 염 (1-013-01) (34.73 g) 에 첨가하였고, 반응 혼합물에 2-시아노아세트아미드 (23.91 g) 및 1.76 mol/ℓ피페리디늄 아세테이트 (119.4 ㎖ ) 를 첨가하였으며, 반응 혼합물을 127 ℃ 에서 유조에서 환유하에 교반하였다. 21 시간 후, 반응 혼합물에 65 ℃ 의 내온에서 15분 동안 아세트산 (42.7 ㎖ ) 을 점차적으로 적가하였다. 내온이 24 ℃ 가 될 때까지 교반을 계속한 후, 수득된 결정을 여과하고, 물로 세척하여, 3-시아노-5,6-디메틸-2-피리돈 (1-013-02) (27.76 g, 65.9%, m.p. 258-263 ℃) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.98 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 7.95 (s, 1H), 12.45 (br s, 1H).
c) 5,6-디메틸-2-피리돈 (1-013-03) 의 제조
3-시아노-5,6-디메틸-2-피리돈 (1-013-02) (12.0 g) 의 물 (293 ㎖ ) 현탁액에 농축 염산 (293 ㎖ ) 을 첨가하였고, 반응 혼합물을 135 ℃에서 유조에서 교반 하에 환류시켰다. 3일 후, 반응 혼합물을 냉각시켰고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물 (24.75 g) 에 클로로포름 (300 ㎖ ) 및 메탄올 (15 ㎖ ) 을 첨가하였고, 반응 혼합물을 65 ℃에서 수조에서 가열하였으며, 불용성 물질을 여과 제거하였다. 또한, 불용성 물질을 상기 동일한 방식으로 클로로포름 (200 ㎖ ) 및 메탄올 (10 ㎖ ) 로써 처리하였다. 조합된 여액을 감압 하에 증발시켰다. 수득된 잔류물 (13.26 g) 에 메탄올 (150 ㎖ ) 및 탄산칼륨 (10 g) 을 첨가하였다. 실온에서 30 분간 교반한 후, 불용성 물질을 여과 제거하였다. 여액을 감압 하에 증발시켰다. 수득된 잔류물 (14.7 g) 에 클로로포름 (200 ㎖ ) 을 첨가하였고, 불용성 물질을 다시 여과 제거하였다. 여액을 감압 하에 증발시켜, 5,6-디메틸-2-피리돈 (1-013-03) (9.41 g, 94.3%, m.p.: 202-207 ℃) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.05 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 6.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 13.17 (br s, 1H).
d) 5,6-디메틸-3-니트로-2-피리돈 (1-013-04) 의 제조
5,6-디메틸-2-피리돈 (1-013-03) (3.695 g) 을 빙냉 하에 농축 황산 (38 ㎖ ) 에 첨가한 후, 반응 혼합물을 빙냉하에 교반하고, 이어서 반응 혼합물에 3 ∼ 5 ℃ 의 내온에서 50 분간 70% 질산 (3.53 ㎖ ) 을 적가한 후, 반응 혼합물을 교반하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 얼음에 점차적으로 주입하고, 수득된 결정을 여과하였다. 결정을 물로 세척하여, 5,6-디메틸-3-니트로-2-피리돈 (1-013-04) (3.102 g, 61.5%, m.p.:251-257 (dec)) 를 수득하였다. 또한, 수성층을 클로로포름으로 5회 추출하였고, 유기층을 황산마그네슘 상에 건조시켜, 감압 하에 증발시켰다. 수득된 결정을 여과하여, 부가적 5,6-디메틸-3-니트로-2-피리돈 (1-013-04)(271 mg, 5.4%) 을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO):2.06 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 8.35 (s, 1H), 12.79 (br s, 1H).
e) 2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘 (1-013-05) 의 제조
5,6-디메틸-3-니트로-2-피리돈 (1-013-04)(841 mg) 및 인 펜타클로라이드 (1.25 g) 를 질소 대기 하에 140 ℃에서 유조에서 교반하면서 가열하였다. 35 분 후, 반응 혼합물을 빙냉 하에 냉각시키고, 빙수에 주입하여 클로로포름으로 2회 추출하였으며, 물 및 중탄산나트륨 포화 수용액으로 1회 세척하였다. 추출물에 탈색탄을 첨가하였고, 추출물을 황산마그네슘 상에 건조시키고, 감압 하에 증발시켜, 2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘 (1-013-05) (842 mg, 90.2%) 을 결정성 잔류물로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.38 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 8.01 (s, 1H).
f) 5,6-디메틸-2-메톡시-3-니트로피리딘 (1-013-06) 의 제조
질소 대기 하에 실온에서 5분 동안, 28% 나트륨 메톡시드 (1.11 ㎖ ) 및 메탄올 (5.5 ㎖ ) 의 용액에 2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘 (1-013-05) (837 mg) 의 메탄올 (6.6 ㎖ ) 용액을 적가하였고, 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 7시간 동안 유조에서 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물에 디에틸 에테르를 첨가하였고, 반응 혼합물을 물에 주입하고, 디에틸 에테르로 2회 추출하였으며, 물로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 5,6-디메틸-2-메톡시-3-니트로피리딘 (1-013-06) (675 mg, 82.6%, m.p.: 71-73 ℃) 을 오 렌지색 결정으로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.28 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 8.07 (s, 1H).
g) 3-아미노-5,6-디메틸-2-메톡시피리딘 (1-013-07) 의 제조
5,6-디메틸-2-메톡시-3-니트로피리딘 (1-013-06) (2.56 g) 을 테트라히드로푸란 (41 ㎖ ) 에 용해시켰고, 반응 혼합물에 5% 팔라듐/탄소 (450 mg) 의 메탄올 (41 ㎖ ) 현탁액을 첨가한 후, 촉매 환원을 수행하였다. 3 시간 후, 촉매를 여과 제거하였고, 여액을 감압 하에 증발시켜, 3-아미노-5,6-디메틸-2-메톡시피리딘 (1-013-07) (2.096 g, 97.9%, m.p.: 56-58 ℃) 을 흑갈색 결정으로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.12 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.48-3.49 (br s, 2H), 3.95 (s, 3H), 6.70 (s, 1H).
h) 5,6-디메틸-3-[[에톡시(티오카보닐)]티오]-2-메톡시피리딘 (1-013-08) 의 제조
3-아미노-5,6-디메틸-2-메톡시피리딘 (1-013-07) (1.787 g) 을 물 (3 ㎖ ) 및 농축 염산 (3 ㎖ ) 에 용해시켰고, 반응 혼합물을 얼음-아세톤 조 하에 냉각시켰고, 냉각 하에 교반하였다. 반응 혼합물에 4 ∼ 5 ℃ 의 내온에서 45분 동안, 아질산나트륨 (4.81 g) 의 물 (27.1 ㎖ ) 용액을 적가하였고, 반응 혼합물을 동일 온도에서 교반하였다.
한편, 칼륨 에틸잔트레이트 (12.64 g) 를 물 (17.3 ㎖ ) 에 용해시켰고, 반응 혼합물을 40 ℃에서 유조에서 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물에 35분 동안 상기 제조된 디아조늄 염의 냉각 용액을 적가하였고, 반응 혼합물을 40분 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 클로로포름으로 3회 추출하고, 중탄산나트륨의 포화 수용액 및 식염수로 1회 세척하였고, 황산마그네슘 상에 건조시켰다. 추출물을 감압 하에 증발시켰다. 적색 유성 잔류물 (12.49 g) 을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (300 g, 톨루엔/헥산 = 2/3) 에 의해 정제하여, 5,6-디메틸-3-[[에톡시(티오카보닐)]티오]-2-메톡시피리딘 (1-013-08) (6.281 g, 36%) 을 적색 오일로 수득하였다. 수득된 화합물은 회전 장해에 의한 2개의 이성질체를 포함하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.45 (t, J = 7.2 Hz , 3H), 2.18 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.70 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 1.33 (t, J = 7.2 Hz , 3H), 2.21 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.60 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H).
i) (5,6-디메틸-2-메톡시피리딘-3-일)디술피드 (1-013-09) 의 제조
5,6-디메틸-3-[[에톡시(티오카보닐)]티오]-2-메톡시피리딘 (1-013-08) (6.275 g) 을 에탄올 (200 ㎖ ) 중에 용해시켰고, 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 질소 대기 하에, 반응 혼합물에 1 몰/ℓ수산화나트륨 용액 (67 ㎖ ) 을 한 번에 첨가하였고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 15 시간 후, 수득된 석 출물을 여과하고, 물로 세척하여, 석출물 (543 mg) 을 수득하였다. 또한, 여액을 5 몰/ℓ염산으로 pH 3 로 조정하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물에 메틸렌 클로라이드 (100 ㎖ ) 를 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 여액을 감압 하에 증발시켜, 잔류물 (2.00 g) 을 수득하였다.
조합된 잔류물 (2.00 g + 543 mg) 을 디메틸술폭시드 (20 ㎖ ) 로 현탁시켰고, 혼합물을 질소 대기 하에, 85 ℃에서 유조에서 교반하면서 가열하였다. 7 시간 후, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였고, 반응 혼합물에 물 (100 ㎖ ) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 빙냉 하에 교반하여, (5,6-디메틸-2-메톡시피리딘-3-일)디술피드 (1-013-09) (2.23 g, 54.4%) 를 황색 분말로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.16 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 7.53 (s, 1H).
j) (5,6-디메틸-2-피리돈-3-일)디술피드 (1-013-10) 의 제조
피리듐 클로라이드 (7.69 g) 를 (5,6-디메틸-2-메톡시피리딘-3-일)디술피드 (1-013-09) (2.225 g) 에 첨가하였고, 반응 혼합물을 질소 대기 하에, 160 ℃에서 유조에서 교반하면서 가열하였다. 40 분 후, 반응 혼합물을 냉각시켰고, 물 (100 ㎖ ) 을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였고, 수득된 석출물을 여과하고, 물로 세척하여, (5,6-디메틸-2-피리돈-3-일)디술피드 (1-013-10) (1.736 g, 85.1%) 을 흑갈색 분말로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.95 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 7.42 (s, 1H), 11.89 (br s, 1H).
k) (1-부틸-5,6-디메틸-2-피리돈-3-일)디술피드 (1-013-11) 의 제조
(5,6-디메틸-2-피리돈-3-일)디술피드 (1-013-10) (31 mg) 를 DMF (1 ㎖ ) 로 현탁시켰고, 반응 혼합물에 1-요오도부탄 (78 mg) 및 탄산칼륨 (42 mg) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기 하에, 3일 동안 실온에서 교반시켰다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였고, 반응 혼합물을 물에 주입하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 물로 1회 세척하였으며, 황산마그네슘 상에 건조시키고, 증발시켜, 잔류물 (39 mg, 92.9%) 을 수득하였다. 수득된 화합물은 NMR 데이터로부터 판단컨대, 20 % 의 1-부틸 유도체 (1-013-11) 를 포함하였다.
ℓ) (1-부틸-5,6-디메틸-3-메르캅토-2-피리돈 (1-013-12) 의 제조
(1-부틸-5,6-디메틸-2-피리돈-3-일)디술피드 (1-013-11) (123 mg) 을 아세톤 (8 ㎖ ) 에 용해시켰고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였으며, 반응 혼합물에 트리-n-부틸포스핀 (0.16 ㎖ ) 을 첨가하고, 물 (4 ㎖ ) 을 점차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 및 물로 희석하고, 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하고, 물로 1회 세정하고, 황산마그네슘 상에 건조시켜, 감압 하에 증발시켰다. 수득된 잔류물 (277 mg) 을 분취(分取) 박층 크로마토그래피 (톨루엔/아세톤 = 39/1) 로 정제하여, (1-부틸-5,6-디메틸-3-메르캅토-2-피리돈 (1-013- 12) (11 mg, 8.9%) 을 결정으로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32-1.45 (m, 2H), 1.62-1.72 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.20 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H).
m) N-1-부틸-5,6-디메틸-3-(벤족사졸-2-일)티오-2-피리돈 (1-013) 의 제조
결정으로서의 1-013 (4.5 mg, 26.5%) 을 (1-부틸-5,6-디메틸-3-메르캅토-2-피리돈 (11 mg) 으로부터 실시예 1-015 와 유사한 방식으로 수득하였다.
실시예 1-012 을 실시예 1-013 과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 1-014
Figure 112006022991519-pat00053
a) 2-클로로-3-히드록시-6-메틸피리딘 (1-014-02) 의 제조
5-히드록시-2-메틸피리딘 (1-014-01) (27.01 g) 을 농축 염산 (200 ㎖ ) 에 용해시켰고, 반응 혼합물에 68 ∼ 74 ℃에서 염소 기체로 버블링하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 방치시킨 후, 질소 가스 버블링으로 휘발물을 제거하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜, 결정 잔류물을 수득하였다. 결정 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 활성탄으로 처리하였다. 재결정화 후, 목적하는 2-클로 로-3-히드록시-6-메틸피리딘 (1-014-02) (23.96 g, 67.3%) 을 수득하였다.
b) 2-메톡시-3-히드록시-6-메틸피리딘 (1-014-03) 의 제조
금속제 밀봉관에 2-클로로-3-히드록시-6-메틸피리딘 (1-014-02) (22.91 g) 및 28% 나트륨 메톡시드/메탄올 용액 (120 ㎖ ) 을 첨가하였고, 반응 혼합물을 150 ℃에서 3일 간 반응시켰다. 반응 혼합물에 빙수 (100 ㎖ ) 을 첨가하였고, 반응 혼합물을 아세트산으로 중화시키고, 완전히 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름) 에 의해 정제하여, 목적하는 2-메톡시-3-히드록시-6-메틸피리딘 (1-014-03) (10.44 g, 48.1%) 을 수득하였다. 또한, 출발 물질을 함유하는 분획을 밀봉관에서 다시 반응시켰다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 2.35 (s,3H), 3.97 (s,3H), 6.60 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.8Hz, 1H).
c) 2,3-디히드록시-6-메틸피리딘 (1-014-04) 의 제조
피리딘 히드로클로라이드 염 (43.3 g) 을 상기 수득된 2-메톡시-3-히드록시-6-메틸피리딘 (1-014-03) 에 첨가하였고, 반응 혼합물을 160 ℃에서 1시간 동안, 또한 170 ℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 물 (50 ㎖ ) 을 첨가하였고, 반응 혼합물을 5% 메탄올/에틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트로 반복 추출하였다. 조합된 추출물을 완전히 증발시켜, 담회색 잔류물을 수득하였다. 이 2,3-디히드록시-6-메틸피리딘 (1-014-04) 을 정제하지 않고, 다음 반응에서 사용하였다.
d) 1-부틸-3-부틸-6-메틸-2-피리돈 (1-014-05) 의 제조
조제(粗製) 의 2,3-디히드록시-6-메틸피리딘 (1-014-04) (16.04 g) 을 건조 DMF (70 ㎖ ) 에 용해시켰고, 60% 고체 수소화나트륨 (10.25 g) 를 반응 혼합물에 점차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기 하에 30분 동안 실온에서 교반하였다. 1-요오도부탄 (29.1 ㎖ ) 의 DMF (30 ㎖ ) 용액을 20분 동안 반응 혼합물에 적가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하였고, 반응 혼합물을 150 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 수성층을 클로로포름으로 반복 추출하였고, 조합된 유기층을 활성탄으로 처리하고, 감압 하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여, 1-부틸-3-O-부틸-6-메틸-2-피리돈 (1-014) (8.915 g) 을 수득하였다. 2 단계의 총 수율은 50.1% 였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.43 (m,4H), 1.67 (m,2H), 1.82 (m,2H), 2.31 (s,3H), 3.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 5.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H),6.52(d, J = 7.8 Hz, 1H).
실시예 1-015
Figure 112006022991519-pat00054
a) 부틸-시클로헥실리덴아민 (1-015-01) 의 제조
1-부틸아민 (9.88 ㎖ , 0.1 moℓ) 및 톨루엔 (15 ㎖ ) 을 시클로헥사놀 (10.36 ㎖ , 0.1 moℓ) 에 첨가하였고, 반응 혼합물을 분자체 4A 가 패킹된 디인슈타크 환류 컨덴서를 이용함으로써 탈수 조건 하에 24시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 64 ℃에서 감압 (2 mmHg) 하에 증류시켜, 부틸-시클로헥실리덴아민 (1-015-01) (12.8 g, 84%) 을 무색 오일로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.35 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.58 (quint, J = 7.5 Hz, 2H), 1.61-1.70 (m, 4H), 1.71-1.77 (m, 2H), 2.30 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
b) 1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 (1-015-02) 의 제조
부틸-시클로헥실리덴아민 (1-015-01) (12.8 g, 83.6 mmol) 을 디글라임 (75 ㎖ ) 에 용해시켰고, 반응 혼합물을 120 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물에 1시간 동안 디메틸 메톡시메틸렌말로네이트 (14 g, 80.4 mmol) 의 디글라임 (75 ㎖ ) 용액을 적가하였고, 반응 혼합물을 120 ℃ 에서 3시간 동안 반응시켰다. 냉각 후, 디글라임을 감압 하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (톨루엔/에틸 아세테이트) 에 의해 정제시켜, 1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 (1-015-02) (15 g, 71%) 를 황색 오일로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.43 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.63-1.78 (m, 4H), 1.87 (quint, J = 6.0 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.02 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H).
c) 1-부틸-3-히드록시메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1H-퀴놀린-2-온 (1-015-03) 의 제조
1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 (1-015-02) (130 mg, 0.5 mmol) 를 THF (12 ㎖ ) 에 용해시켰고, 반응 혼합물에 CeCl3·7H2O (372.6 mg, 1 mmol) 및 리튬 보로히드리드 (21.8 mg, 1 mmol) 를 첨가 하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였고, 반응 혼합물에 1 mol/ℓ희석 염산(20 ㎖ ) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 ㎖ ) 로 추출하고, 식염수 (30 ㎖ ) 로 세척하며, 무수 황산마그네슘 상에 건조시켜, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 상기 동일한 조건 하에 1회 더 반응시켰고, 유사한 후처리를 수행하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (톨루엔/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여, 1-부틸-3-히드록시메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1H-퀴놀린-2-온 (1-015-03) (80 mg, 68%) 을 무색 오일로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.43 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.65 (quint, J = 7.5 Hz, 2H), 1.71 (quint, J = 6.0 Hz, 2H), 1.85 (quint, J = 6.0 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.02 (s, 1H).
d) 1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르보알데히드 (1-015-04) 의 제조
DMSO (0.54 ㎖ , 7.64 mmol) 를 메틸렌 클로라이드 (27 ㎖ ) 에 용해시켰고, 용매를 -78 ℃에서 냉각시켰다. 용매에 옥살릴 클로라이드 (0.4 ㎖ , 4.58 ml), 1-부틸-3-히드록시메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1H-퀴놀린-2-온 (1-015-03) (0.9 g, 3.82 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (20 ㎖ ) 용액 및 트리에틸아민 (1.33 ㎖ , 9.55 mmol) 을 적가한 후, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 점차 가온시키고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반 응 혼합물에 1 mol/ℓ희석 염산 (50 ㎖ ) 을 첨가하였고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖ ) 로 추출하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액 (50 ㎖ ) 및 식염수 (50 ㎖ ) 로 세척하였으며, 무수 황산마그네슘 상에 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (톨루엔/에틸 아세테이트) 에 의해 정제시켜, 1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르보알데히드 (1-015-04) (0.5 g, 56%) 를 담황색 발포 물질로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.46 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.68 (quint, J = 7.5 Hz, 2H), 1.74 (quint, J = 6.0 Hz, 2H), 1.88 (quint, J = 6.0 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 10.34 (s, 1H).
e) 1-부틸-3-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1H-퀴놀린-2-온 (1-015-05) 의 제조
1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르보알데히드 (1-015-04) (160 mg, 0.69 mmol) 를 메틸렌 클로라이드 (10 ㎖ ) 에 용해시켰고, 반응 혼합물에 NaH2PO4·H2O (190 mg, 1.38 mmol) 및 메타-클로로퍼벤조산 (237 mg, 1.38 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였고, 반응 혼합물에 5% 나트륨 티오술페이트 용액 (20 ㎖ ) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖ ) 로 추출하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액 (20 ㎖ ) 및 식염수 (20 ㎖ ) 로 세척하였고, 무수 황산마그네슘 상에 건조시켜, 감압 하에 증발시켰 다. 잔류물을 에탄올 (5 ㎖ ) 에 용해시켰고, 2 mol/ℓ수산화나트륨 수용액 (0.35 ㎖ , 0.7 mmol) 을 반응 혼합물에 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 0.2 mol/ℓ희석 염산 (7 ㎖ ) 을 첨가하였고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 ㎖ ) 로 추출하고, 식염수 (10 ㎖ ) 로 세척하였고, 무수 황산마그네슘 상에 건조시켜, 감압 하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (톨루엔/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여, 1-부틸-3-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1H-퀴놀린-2-온 (1-015-05) (82 mg, 54%) 을 담갈색 결정으로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.42 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.60-1.74 (m, 4H), 1.83 (quint, J = 6.0 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H).
f) 3-(벤족사졸-2-일옥시)-1-부틸-5,6,7,8-테트라히드로-1H-퀴놀린-2-온 (1-015) 의 제조
1-부틸-3-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1H-퀴놀린-2-온 (1-015-05) (10 mg, 0.045 mmol) 을 DMF (1 ㎖ ) 에 용해시켰고, 반응 혼합물에 수소화나트륨 (60% 오일 현탁액, 2.7 mg, 0.068 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였고, 반응 혼합물에 2-클로로벤족사졸 (7.7 ㎕, 0.068 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (50 ㎖ ) 로 추출하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액 (20 ㎖ ) 및 식염수 (20 ㎖ ) 로 세척하였고, 무수 황산마그네슘 상에 건조시켜, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 (5 ㎖ ) 에 용해시켰고, 2 mol/ℓ수산화나트륨 수용액 (0.35 ㎖ , 0.7 mmol) 을 반응 혼합물에 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 0.2 mol/ℓ희석 염산 (7 ㎖ ) 을 첨가하였고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 ㎖ ) 로 추출하고, 식염수 (10 ㎖ ) 로 세척하였고, 무수 황산마그네슘 상에 건조시켜, 감압 하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (톨루엔/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여, 1-부틸-3-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1H-퀴놀린-2-온 (1-015-05) (82 mg, 54%) 을 담갈색 결정으로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.40 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.66 (quint, J = 7.5 Hz, 2H), 1.74 (quint, J = 6.0 Hz, 2H), 1.87 (quint, J = 6.0 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.16-7.26 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 6.9 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 6.9 Hz, 2.4 Hz, 1H).
실시예 1-017
Figure 112006022991519-pat00055
a) 1-(2-브로모펜에틸)-3-메톡시-2-피리돈 (1-017-01) 의 제조
1-(2-브로모펜에틸)-3-메톡시-2-피리돈 (1-017-01) (44%) 을 2-034-02 의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.22 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.96 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.60 (m, 2H), 7.07-7.22 (m, 3H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
b) 1-(2-브로모펜에틸)-3-히드록시-2-피리돈 (1-017-02) 의 제조
1-(2-브로모펜에틸)-3-히드록시-2-피리돈 (1-017-02) (100%) 을 1-004-08 의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.02 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 7.0, 1.2 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.08-7.14 (m, 2H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 7.0, 1.2 Hz, 1H).
c) 3-(벤족사졸-2-일옥시)-1-(2-브로모펜에틸)-3-히드록시-2-피리돈 (1-017) 의 제조
3-(벤족사졸-2-일옥시)-1-(2-브로모펜에틸)-3-히드록시-2-피리돈 (1-017-02) (70%) 을 1-015 의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 1-018
Figure 112006022991519-pat00056
a) 3-메톡시-6,7-디히드록시피리도[2,1,a]이소퀴놀린-4-온 (1-018-01) 의 제조
1-(2-브로모펜에틸)-3-메톡시-2-피리돈 (1-017-01) (100 mg) 의 DMF (4 ㎖ ) 용액에 Pd(dba)·CHCl3 (30 mg), Et3NCl (54 mg) 및 탄산칼륨 (67 mg) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 3시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물에 염화암모늄 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하였고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 조합된 유기층을 물 및 식염수로 차례로 세척하였고, 무수 황산마그네슘 상에 건조시켜, 감압 하에 증발시켰다. 수득된 조 생성물을 분취 박층 크로마토그래피 (톨루엔/아세 톤=1/1) 에 의해 정제하여, 3-메톡시-6,7-디히드록시피리도[2,1,a]이소퀴놀린-4-온 (1-018-01) (50.6 mg, 69%) 을 오일로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.34 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23-7.34 (m, 3H), 7.64-7.67 (m, 1H).
b) 3-히드록시-6,7-디히드록시피리도[2,1,a]이소퀴놀린-4-온 (1-018-02) 의 제조
3-히드록시-6,7-디히드록시피리도[2,1,a]이소퀴놀린-4-온 (1-018-02) (98%) 을 1-004-08 의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.00 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24-7.34 (m, 3H), 7.64-7.68 (m, 1H).
d) 3-(벤족사졸-2-일옥시)-6,7-디히드록시피리도[2,1,a]이소퀴놀린-4-온 (1-018) 의 제조
3-(벤족사졸-2-일옥시)-6,7-디히드록시피리도[2,1,a]이소퀴놀린-4-온 (1-018) (47%) 을 1-004 의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 2-004
Figure 112006022991519-pat00057
a) 1-부틸-5,6-디메틸-3-메톡시-2-티오피리돈 (2-004-01) 의 제조
1-부틸-5,6-디메틸-3-메톡시-2-피리돈 (1-004-07) (222 mg) 및 로손 시약 (502 mg) 의 혼합물에 톨루엔 (8 ㎖ ) 을 첨가하였고, 그 현탁액을 질소 대기 하에 7시간 동안 교반 하에 환류시켰다. 반응 혼합물에 메탄올 (25 ㎖ ) 을 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물 (0.80 g) 을 로바르 칼럼 B 에서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (톨루엔/아세톤=4/1) 에 의해 정제하여, 1-부틸-5,6-디메틸-3-메톡시-2-티오피리돈 (2-004-01) (177 mg, 74.1%, m.p. 111-112 ℃) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.43-1.55 (m, 2H), 1.70-1.95 (br s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.90 (br s, 2H), 6.54 (s, 1H).
b) N-1-부틸-5,6-디메틸-3-히드록시-2-티오피리돈 (2-004-02) 의 제조
N-1-부틸-5,6-디메틸-3-히드록시-2-티오피리돈 (2-004-02) (118 mg, 74.2%, m.p. 81-88 ℃) 을 2-004-01 (170 mg) 로부터, 1-013-10 의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45-1.57 (m, 2H), 1.70-1.90 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.72 (br s, 2H), 6.87 (s, 1H), 8.44 (br s, 1H).
c) 1-부틸-5,6-디메틸-3-O-(벤족사졸-2-일)-2-티오피리돈 (2-004) 의 제조
1-부틸-5,6-디메틸-3-O-(벤족사졸-2-일)-2-티오피리돈 (2-004) (84 mg, 45.9%, m.p. 185-187 ℃) 을 2-004-02 (118 mg) 로부터, 실시예 1-004 와 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 2-001 ∼ 2-013을 실시예 2-004 의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 2-014
Figure 112006022991519-pat00058
a) 2-요오도-3-히드록시-6-메틸피리딘 (2-014-01) 의 제조
탄산나트륨 (68.0 g) 및 물 (810 ㎖ ) 을 5-히드록시-2-메틸피리딘 (1-014-01) (36.11 g) 에 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하여 용해시켰다. 반응 혼합물에 요오드 (117 g) 및 요오드화칼륨 (117 g) 의 물 (810 ㎖ ) 용액을 35분 동안 적가하였다. 수득된 주황색 결정을 여과하고, 감압 하에 건조시켜, 2-요오도-3-히드록시-6-메틸피리딘 (2-014-01) (34.1 g, 43.9%, m.p. 187-190 ℃) 을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3+CD3OD): δ 2.45 (s,3H), 6.45 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 6.6, 1.5 Hz, 1H)
b) 3-히드록시-2-요오도-1,6-디메틸피리디늄 요오다이드 (2-014-02) 의 제조
2-요오도-3-히드록시-6-메틸피리딘 (835 mg) 및 요오도메탄 (3 ㎖ ) 을 유리 밀봉관에 첨가하였고, 반응 혼합물을 130 ℃에서 4시간 동안, 및 180 ℃ 에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 완전히 증발시켜, 3-히드록시-2-요오도-1,6-디메틸피리디늄 요오다이드 (2-014-02) (1.42 g) 을 수득하였다.
c) 1,6-디메틸-3-히드록시-2-티오피리돈 (2-014-03) 의 제조
3-히드록시-2-요오도-1,6-디메틸피리디늄 요오다이드 (2-014-02) (852 mg) 및 트리에틸아민 (457 mg) 의 아세토니트릴 (10 ㎖ ) 용액에 1,3-디페닐티오우레아 (517 mg) 를 첨가하였고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여, 1,6-디메틸-3-히드록시-2-티오피리돈 (2-014-03) (279 mg) 을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.47 (s,3H), 4.12 (s,3H), 6.53 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.1Hz, 1H), 8.35 (br s, 1H).
d) 3-(벤족사졸-2-일옥시)-1,6-디메틸-1H-피리딘-2-티온 (2-014) 의 제조
1,6-디메틸-3-히드록시-2-티오피리돈 (2-014-03) (157 mg) 을 DMF (3 ㎖ ) 에 용해시켰고, 반응 혼합물에 60% 수소화나트륨 (52 mg) 을 첨가하였으며, 반응 혼합물에 7분 동안 실온에서 반응시켰다. 2-클로로벤족사졸 (184 mg) 을 DMF (0.5 ㎖ ) 로 세척함으로써, 반응 혼합물에 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액 및 에틸 아세테이트로 반복 추출하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피의 의해 정제하고, 클로로포름으로부터 재결정화하여, 3-(벤족사졸-2-일옥시)-1,6-디메틸-1H-피리딘-2-티온 (2-014) (182 mg, 66.8%, m.p. 245-247 ℃) 을 수득하였다.
실시예 2-015, 2-018 및 2-026
Figure 112006022991519-pat00059
a) 1-부틸-3-부틸-6-메틸-2-티오피리돈 (2-026) 의 제조
1-부틸-3-부틸-6-메틸-2-피리돈 (1-014) (8.91 g) 을 건조 톨루엔 (200 ㎖ ) 에 용해시켰고, 반응 혼합물에 로손 시약 (19.41 g) 을 첨가하였으며, 반응 혼합물을 질소 대기 하에, 3.5시간 동안 환류 하에 반응시켰다. 반응 혼합물에 메탄올 (80 ㎖ ) 을 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔류 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여, 1-부틸-3-부틸-6-메틸-2-티오피리돈 (2-026) (12.97 g) 을 수득하였다. 생성물을 부가 정제하지 않고, 다음 반응에서 사용하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 0.94 (t, J = 7.5Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7.5Hz, 3H), 1.46 (m, 4H), 1.87 (m, 4H), 2.50 (s,3H), 3.98 (t, J = 6.9Hz, 2H), 4.75 (brs, 2H), 6.40 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.8Hz,1H)
b) 1-부틸-3-히드록시-6-메틸-2-티오피리돈 (2-018) 의 제조
1-부틸-3-부틸-6-메틸-2-티오피리돈 (2-026) (12.97 g) 을 건조 메틸렌 클로라이드 (200 ㎖ ) 에 용해시켰고, 반응 혼합물에 1 mmol/㎖ 삼불화붕소의 메틸렌 클로라이드 (5.6 ㎖ ) 용액을 천천히 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 주입하고, 농축 수성 암모니아로 pH 8 ∼ 9 로 조정하였고, 클로로포름으로 추출하고, 식염수로 세척하였으며, 알루미나 (150 g) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 클로로포름으로 용출하여, 1-부틸-3-히드록시-6-메틸-2-티오피리돈 (2-018) (5.439 g, 73.4%) 을 오렌지색 오일로 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.02 (t, J = 7.8 Hz), 1.50 (m,2H), 1.85 (m,2H), 2.51 (s,3H), 4.66 (br s,2H), 6.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H),8.44(brs. 1H).
c) 1-부틸-3-(벤족사졸-2-일)-6-메틸-2-티오피리돈 (2-014) 의 제조
1-부틸-3-히드록시-6-메틸-2-티오피리돈 (2-018) (113 mg) 을 건조 DMF (1.1 ㎖ ) 에 용해시켰고, 반응 혼합물에 60% 수소화나트륨 (36 mg) 을 첨가시켰으며, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-클로로벤족사졸 (112 mg) 을 첨가하였고, 반응 혼합물을 2 시간 40분 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 빙수 (20 ㎖ ) 에 주입하고, 에틸 아세테이트 (30 ㎖ ) 로 2회 추출하였으며, 식염수로 세척하고, 증발시켰다. 잔류물을 전개 용매로서 클로로포름을 이용한 분취 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1-부틸-3-(벤족사졸-2-일)-6-메틸-2-티오피리돈 (2-014) (117 mg, m.p. 125-127.5 ℃) 을 수득하였다.
실시예 2-025 ∼ 2-029을 실시예 2-014 의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 2-034
Figure 112006022991519-pat00060
a) 1-부틸-3-메톡시-2-피리돈 (2-034-02)의 제조
DMF (40 ㎖) 중 3-메톡시-2(1H)-피리돈 (2-034-01) (5.0 g)의 용액에 수소화나트륨 (60 중량%, 2.2 g)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 분간 교반한 후, 1-요오도부탄 (15.5 g)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 40 분간 교반하였다. 물로써 반응을 종료시킨 후, 용매를 제거하였다. 상기 잔류물에 포화 염화암모늄 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (톨루엔/아세톤 = 4/1)로 정제하여, 1-부틸-3-메톡시-2-피리돈 (2-034-02) (6.7 g, 93%)를 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.93 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.30-1.42 (m, 2H), 1.68-1.78 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.97 (t, J=7.2 Hz, 2H), 6.09 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.59 (dd, J=7.2, 1.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=7.2, 1.5 Hz, 1H).
b) 1-부틸-3-메톡시피리딘-2-티온 (2-034-03)의 제조
톨루엔 (150 ㎖) 중 1-부틸-3-메톡시-2-피리돈 (2-034-02) (6.4 g)의 용액에 로손 시약 (Lawesson's reagent) (16.8 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물에 메탄올 (100 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분간 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시킨 후, 반응 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 1-부틸-3-메톡시피리딘-2-티온 (2-034-03) (5.6 g, 80%)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.98 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.36-1.48 (m, 2H), 1.84-1.94 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.62 (t, J=7.6 Hz, 2H), 6.61 (dd, J=7.9, 6.2 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=6.2, 1.2 Hz, 1H).
c) 1-부틸-3-히드록시피리딘-2-티온 (2-034-04)의 제조
피리딘 히드로클로라이드 염 (3.6 g)을 1-부틸-3-메톡시피리딘-2-티온 (2-034-03) (1.4 g)에 첨가하고, 반응 혼합물을 190℃에서 40 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 유기층 을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 1-부틸-3-히드록시피리딘-2-티온 (2-034-04) (1.02 g, 78%)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.99 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.43 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 4.53 (t, J=7.6 Hz, 2H), 6.66 (dd, J=7.6, 6.7 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=6.7, 1.2 Hz, 1H), 8.61 (br s, 1H).
d) 1-부틸-3-히드록시-4(N,N-디메틸아미노메틸)피리딘-2-티온 (2-034-05)의 제조
물 10%를 함유하는 에탄올 (20 ㎖) 중 1-부틸-3-히드록시피리딘-2-티온 (2-034-04) (1.0 g)의 용액에, N, N, N', N'-테트라메틸디아미노메탄 (1.70 g)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 24시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에서 증발시켜, 1-부틸-3-히드록시-4(N,N-디메틸아미노메틸)피리딘-2-티온 (2-034-05) (1.3 g, 95%)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.99 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.39-1.47 (m, 2H), 1.86-1.93 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 3.48 (s, 2H), 4.51 (t, J=7.3 Hz, 2H), 6.87 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J=6.7 Hz, 1H).
e) 1-부틸-3-히드록시-4-메틸피리딘-2-티온 (2-034-06)의 제조
염화메틸렌 (20 ㎖) 중 1-부틸-3-히드록시-4(N,N-디메틸아미노메틸)피리딘- 2-티온 (2-034-05) (1.0 g)의 용액에 요오도메탄 (2.1 g)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 상기 잔류물에 에탄올 (20 ㎖) 및 트리페닐포스핀 (1.6 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 20시간 동안 교반하고, 감압 하에서 증발시켰다. 상기 잔류물에 메탄올 (10 ㎖) 및 1 몰/ℓ수산화나트륨 수용액 (8 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에서 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (톨루엔/아세톤 = 4/1)로 정제하여, 1-부틸-3-히드록시-4-메틸피리딘-2-티온 (2-034-06) (0.57 g, 70%)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.98 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.36-1.48 (m, 2H), 1.84-1.94 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 4.50 (t, J=7.6 Hz, 2H), 6.55 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H).
f) 3-(벤즈옥사졸-2-일옥시)-1-부틸-4-메톡시피리딘-2-티온 (2-034)의 제조
DMF (1.0 ㎖) 중 1-부틸-3-히드록시-4-메틸피리딘-2-티온 (2-034-06) (50 ㎎)의 용액에 수소화나트륨 (60 중량%, 15 ㎎)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 분간 교반한 후, 상기 반응 혼합물에 2-클로로벤즈옥사졸 (85 ㎎)을 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 종료시킨 후, 용매를 증발시켰다. 상기 잔류물에 포화 염화암모늄 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (톨루엔/아세톤 = 4/1)로 정제하여, 3-(벤즈옥사졸-2-일옥시)-1-부틸-4-메톡시피리딘-2-티온 (2-034) (73 ㎎, 92%)을 황색 결정으로서 수득하였다. 수득한 결정을 염화메틸렌 및 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 정제하였다.
실시예 2-035
Figure 112006022991519-pat00061
a) 5-(N,N-디메틸아미노메틸)-3-메톡시-2(1H)-피리돈 (2-035-01)의 제조
물 10%를 함유하는 에탄올 (150 ㎖) 중 3-메톡시-2(1H)-피리돈 (2-034-01) (5.0 g)의 용액에 N, N, N', N'-테트라메틸디아미노메탄 (54 ㎖)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 48시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 수득한 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올/물 = 6/4/1)로 정제하여, 5-(N,N-디메틸아미노메틸)-3-메톡시-2(1H)-피리돈 (2-035-01) (4.5 g, 53%)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.21 (s, 6H), 3.17 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.86 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J=1.8 Hz, 1H).
b) 3-메톡시-5-메틸-2(1H)-피리돈 (2-035-02)의 제조
3-메톡시-5-메틸-2(1H)-피리돈 (2-035-02) (71%)을 2-034-06의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.11 (d, J=1.2 Hz, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.62 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=2.1, 1.2 Hz, 1H).
c) 1-부틸-3-메톡시-5-메틸-2-피리돈 (2-035-03)의 제조
1-부틸-3-메톡시-5-메틸-2-피리돈 (2-035-03) (63%)을 2-034-02의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.29-1.42 (m, 2H), 1.66-1.76 (m, 2H), 2.08 (d, J=1.2 Hz, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.92 (t, J=7.3 Hz, 2H), 6.45 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=2.1, 1.2 Hz, 1H).
d) 1-부틸-3-메톡시-5-메틸피리딘-2-티온 (2-035-04)의 제조
1-부틸-3-메톡시-5-메틸피리딘-2-티온 (2-035-04) (100%)을 2-034-03의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.97 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.35-1.48 (m, 2H), 1.83-1.93 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.59 (t, J=7.7 Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 7.21 (s, 1H).
e) 1-부틸-3-히드록시-5-메틸피리딘-2-티온 (2-035-05)의 제조
1-부틸-3-히드록시-5-메틸피리딘-2-티온 (2-035-05) (76%)을 2-034-04와 유사한 방식으로 합성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0.99 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.37-1.50 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.19 (d, J=0.9 Hz, 3H), 4.49 (t, J=7.6 Hz, 2H), 6.86 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H).
f) 3-(벤즈옥사졸-2-일옥시)-1-부틸-5-메틸피리딘-2-티온 (2-035)의 제조
DMF (6.0 ㎖) 중 1-부틸-3-히드록시-5-메틸피리딘-2-티온 (2-035-05) (300 ㎎)의 용액에 수소화나트륨 (60 중량%, 79 ㎎)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 분간 교반한 후, 상기 반응 혼합물에 2-클로로벤즈옥사졸 (432 ㎎)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 종료시킨 후, 용매를 제거하였다. 상기 잔류물에 포화 염화암모늄 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (톨루엔/아세톤 = 4/1)로 정제하여, 3-(벤즈옥사졸-2-일옥시)-1-부틸-4-메틸피리딘-2-티온 (2-035) (372 ㎎, 73%)을 황색 결정으로서 수득하였다. 수득한 결정을 염화메틸렌 및 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 정제하였다.
실시예 2-030 ∼ 2-037을 실시예 2-034 및 2-035와 유사한 방식으로 합성하 였다.
실시예 3-003
Figure 112006022991519-pat00062
a) N-에틸 시아노아세트아미드 (3-003-02)의 제조
실온에서 70% 에틸아민 수용액 (15.5 ㎖)을 에틸시아노아세테이트 (3-003-01) (11.31 g)에 적가하였다. 내부 온도가 44℃로 상승하여서, 반응 혼합물을 얼음냉각 하에 32 ∼ 37℃에서 15 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 9시간 동안 교반한 후, 밤새 방치하였다.
반응 혼합물을 감압 하에서 증발시키고, 수득한 갈색 결정성 잔류물 (11.93 g)에 디에틸 에테르 (20 ㎖) 및 n-헥산 (10 ㎖)을 첨가하였다. 오렌지색 결정을 여과하여, N-에틸 시아노아세트아미드 (3-003-02) (9.05 g, 80.7%, m.p. 54-59℃)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.20 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.31-3.40 (m, 4H), 6.22 (br s, 1H).
b) 1-에틸-3-시아노-5,6-디메틸-2-피리돈 (3-003-03)의 제조
DMF (20 ㎖) 중 2-메틸-3-옥소부타날 나트륨 염 (3.18 g) 및 N-에틸시아노아세트아미드 (3-003-02) (2.243 g)의 현탁액에 아세트산 (1.49 ㎖) 및 피페리딘 (0.40 ㎖)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 135℃의 유조에서 5시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 반응 혼합물을 클로로포름 및 물에 용해시키고, 클로로포름으로 3 회 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 결정 잔류물 (4.07 g)을 n-헥산 (1 ㎖)으로 3 회 세척하여, 1-에틸-3-시아노-5,6-디메틸-2-피리돈 (3-003-03) (3.38 g, 96%)을 갈색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 4.19 (q, J=7.2 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H).
c) 1-에틸-3-카르복시-5,6-디메틸-2-피리돈 (3-003-04)의 제조
1-에틸-3-시아노-5,6-디메틸-2-피리돈 (3-003-03) (3.37 g)을 80% 에탄올 (65 ㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물에 수산화칼륨 (7.96 g)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 102℃의 유조에서 24시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시키고, 상기 잔류물에 물 (50 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (50 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음냉각 하에서 교반하고, 진탕하여 분리한 후, 수성층에 농축염산 (13 ㎖)을 첨가하였다. 수득한 결정을 여과하고, 냉각수로 세척하여, 1-에틸-3-카르복시-5,6-디메틸-2-피리돈 (3-003-04) (2.734 g, 73.3%, m.p. 164-165℃)을 황토색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 4.28 (q, J=7.2 Hz, 2H), 8.28 (s, 1H), 14.73 (br s, 1H).
d) 1-에틸-2-옥소-5,6-디메틸-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 벤질아미드 (3-003)의 제조
1-에틸-3-카르복시-5,6-디메틸-2-피리돈 (3-003-04) (195 ㎎)을 DMF (3 ㎖)에 용해시키고, 상기 반응 혼합물에 벤질아민 (0.17 ㎖), 디이소프로필에틸아민 (0.35 ㎖) 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP, 624 ㎎) 를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염산 및 중탄산나트륨 수용액으로 각각 2 회 및 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물 (0.40 g)을 실리카겔 (30 g) 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름)로 처리하여, 1-에틸-2-옥소-5,6-디메틸-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 벤질아미드 (3-003) (259 ㎎, 91.1%)를 결정으로서 수득하고, 메틸렌/n-헥산으로부터 재결정화하여, 무색 침상 결정으로서 수득하였다 (207 ㎎, 72.9%, m.p. 117℃).
실시예 3-001 ∼ 3-036을 실시예 3-004와 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 3-067, 3-068 및 3-069
Figure 112006022991519-pat00063
a) 2-히드록시니코틴산 메틸 에스테르 (3-067-02)의 제조
메탄올 (500 ㎖) 중 2-히드록시니코틴산 (3-067-01)의 용액에 농축황산 (15 ㎖) 및 톨루엔 (100 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 28시간 동안 교반하고, 디엔스타크 (Dienstark) 환류관을 부착시키고, 탄산칼륨 수용액으로 중화시킨 후, 용매를 증발시켰다. 상기 잔류물에 포화 염화암모늄 수용액 및 클로로포름을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 2-히드록시니코틴산 메틸 에스테르 (3-067-02) (46 g, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.92 (s, 3H), 6.45 (dd, J=7.3, 6.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=6.4, 2.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=7.3, 2.4 Hz, 1H).
b) 2-히드록시-5-요오도니코틴산 메틸 에스테르 (3-067-03)의 제조
염화메틸렌 (500 ㎖) 중 2-히드록시니코틴산 메틸 에스테르 (3-067-02) (20 g)의 용액에 N-요오도숙신이미드 (NIS, 38 g)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에서 16시간 동안 가열하고 증발시켰다. 상기 잔류물에 에틸 아세테이트 (200 ㎖)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 환류 하에서 2시간 동안 가열하였다. 불용성 고체를 여과하여, 2-히드록시-5-요오도니코틴산 메틸 에스테르 (3-067-03) (30 g, 81%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.97 (s, 3H), 8.33 (brs, 1H), 8.43 (d, J=2.4 Hz, 1H).
c) 1-부틸-5-요오도-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (3-067-04)의 제조
1-부틸-5-요오도-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (3-067-04) (89%)를 2-034-02의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.96 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.31-1.44 (m, 2H), 1.69-1.79 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.94 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 2.8 Hz, 1H).
c) 1-부틸-5-요오도-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (3-067-05)의 제조
1-부틸-5-요오도-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (3-067-05)를 3-003-04의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.99 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.35-1.47 (m, 2H), 1.74-1.84 (m, 2H), 4.05 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.83 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.63 (d, J=2.7 Hz, 1H), 14.13 (s, 1H).
d) 1-부틸-5-요오도-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 벤질아미드 (3-067)의 제조
1-부틸-5-요오도-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 벤질아미드 (3-067) (82%)를 3-003의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다.
e) 1-부틸-2-옥소-5-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 벤질아미드 (3-068)의 제조
DMF (2.0 ㎖) 중 1-부틸-5-요오도-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 벤질아미드 (3-067) (100 ㎎)의 용액에 Pd(PPh3)4 (20 ㎎), 페닐 붕산 (89 ㎎) 및 탄산칼륨의 수용액 (2 몰/ℓ, 0.24 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 90℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 조 생성물을 제조용 박층 크로마토그래피 (톨루엔/아세톤=7/1)로 정제하여, 1-부틸-2-옥소-5-페닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 벤질아미드 (3-068) (77 ㎎, 88%)를 오일로서 수득하였다.
f) 1-부틸-2-옥소-5-페닐에티닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 벤질아미드 (3-069)의 제조
DMF (2.0 ㎖) 중 1-부틸-5-요오도-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 벤질아미드 (3-067) (78 ㎎)의 용액에 PdCl2(PPh3)2 (15 ㎎), 페닐아세틸렌 (89 ㎎), CuI (11 ㎎) 및 트리에틸아민 (48 ㎎)을 실온에서 첨가하였다. 90℃에서 18시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물에 염화암모늄의 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 조 생성물을 제조용 박층 크로마토그래피 (톨루엔/아세톤 = 7/1)로 정제하여, 1-부틸-2-옥소-5-페닐에티닐-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 벤질아미드 (3-069) (65 ㎎, 89%)를 오일로서 수득하였다.
실시예 3-039 ∼ 3-044 및 3-061 ∼ 3-066을 실시예 3-067 및 3-068과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 3-101
Figure 112006022991519-pat00064
a) 2-히드록시-1-(2-브로모펜에틸)니코틴산 메틸 에스테르 (3-101-01)의 제조
2-히드록시-1-(2-브로모펜에틸)니코틴산 메틸 에스테르 (3-101-01) (59%)를 2-034-02의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.25 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.23 (t, J=7.2 Hz, 2H), 6.09 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.08-7.23 (m, 4H), 7.56 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=7.5, 2.4 Hz, 1H).
b) 4-옥소-6,7-디히드로피리도[2,1,a]이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 (3-101-02)의 제조
4-옥소-6,7-디히드로피리도[2,1,a]이소퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 (3-101-02) (42%)를 1-018-01의 제조와 유시한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.01 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.35 (t, J =6.7 Hz, 2H), 6.76 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J=7.6, 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J=7.9, 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J=7.6 Hz, 1H).
c) 4-옥소-6,7-디히드로피리도[2,1,a]이소퀴놀린-3-카르복실산 (3-101-03)의 제조
디옥산 (2.0 ㎖) 중 4-옥소-6,7-디히드로피리도[2,1,a]이소퀴놀린-3-카르복 실산 메틸 에스테르 (3-101-02) (252 ㎎)의 용액에 2 몰/ℓ수산화나트륨 수용액 (2.0 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 세척하고, 농축염산을 사용하여 산성으로 조절하였다. 상기 반응 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 4-옥소-6,7-디히드로피리도[2,1,a]이소퀴놀린-3-카르복실산 (3-101-03) (209 ㎎, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.10 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.42 (t, J=6.7 Hz, 2H), 7.05 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.41-7.56 (m, 2H), 7.84 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.56 (d, J=7.6 Hz, 1H), 14.40 (s, 1H).
d) 4-옥소-6,7-디히드로피리도[2,1,a]이소퀴놀린-3-카르복실산 펜에틸아미드 (3-101)의 제조
DMF (2.0 ㎖) 중 4-옥소-6,7-디히드로피리도[2,1,a]이소퀴놀린-3-카르복실산 (3-101-03) (76 ㎎)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산 염 (EDC, 83 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt, 58 ㎎) 및 펜에틸아민 (80 ㎎)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반한 후, 반응을 0.5 몰/ℓ염산으로 종류시켰다. 상기 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 조결정을 재결정화하여, 4-옥소-6,7-디히드로피리도[2,1,a]이소퀴놀린-3-카르복실산 펜에틸아미드 (3-101) (84 ㎎, 74%)를 황색 결정으로서 수득하였다.
실시예 4-002
Figure 112006022991519-pat00065
a) 1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르복실산 (4-002-01)의 제조
1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르복실산 메틸 에스테르 (1-015-02) (263 ㎎, 1 mmol)를 에탄올 (6 ㎖)에 용해시키고, 상기 반응 혼합물에 수산화나트륨 수용액 (2 몰/ℓ, 0.6 ㎖, 1.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 희석 염산 (0.4 N, 6 ㎖)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 ㎖)로 추출하였다. 수성층에 염화나트륨을 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (25 ㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 결정 잔류물을 헥산으로부터 재결정화하여, 1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르복실산 (4-002-01) (220 ㎎, 88%)을 백색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.00 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.46 (육중선, J=7.5 Hz, 2H), 1.68-1.73 (m, 2H), 1.77 (오중선, J=6.0 Hz, 2H), 1.92 (오중선, J=6.0 Hz, 2H), 2.65 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.80 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.10 (t, J=7.8 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H), 14.82 (s, 1H).
b) 1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르복실산 펜에틸아미드 (4-002)의 제조
1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르복실산 (4-002-01) (100 ㎎, 0.38 mmol)을 톨루엔 (10 ㎖)에 용해시키고, 상기 반응 혼합물에 염화티오닐 (83 ㎕, 1.14 mmol) 및 촉매량의 DMF를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 75℃에서 30 분간 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 염화메틸렌 (5 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물에 펜에틸아민 (143 ㎕, 1.14 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 희석 염산 (1 몰/ℓ, 10 ㎖)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 ㎖)로 추출하고, 염수 (10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (톨루엔/에틸 아세테이트)로 정제한 후, 디에틸 에테르로부터 재결정화하여, 1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르복실산 펜에틸아미드 (4-002) (100 ㎎, 74%)를 백색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.99 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.45 (육중선, J=7.5 Hz, 2H), 1.63 (오중선, J=7.5 Hz, 2H), 1.74 (오중선, J=6.0 Hz, 2H), 1.88 (오중선, J=6.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.74 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.93 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.66 (dt, J=9.0 Hz, 6.0 Hz, 2H), 4.03 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.20-7.33 (m, 5H), 8.25 (s, 1H), 10.05 (br t, J=6.0 Hz, 1H).
실시예 4-001 ∼ 4-310을 실시예 3-002와 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 4-501
Figure 112006022991519-pat00066
a) 3-클로로-2-시클로헥센-1-온 (4-501-03)의 제조
1,3-시클로헥산디온 (4-501-01) (8.72 g, 77.6 mmol)을 염화메틸렌 (400 ㎖)에 용해시키고, 상기 반응 혼합물에 메탄술포닐 클로라이드 (6 ㎖, 77.6 mmol) 및 탄산칼륨 (32 g, 232 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화메틸렌 (1.4 ℓ) 및 물 (400 ㎖)의 혼합물에 붓고, 분리하고, 유기층을 염수 (400 ㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 총량이 300 ㎖가 되도록 감압 하에서 증발시켰다. 메실레이트 유도체 (4-501-02)의 용액에 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (25 g, 110 mmol) 및 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테르 복합체 (1.9 ㎖, 15.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물 을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 염화메틸렌 (0.8 ℓ) 및 물 (400 ㎖)의 혼합물을 붓고, 분리하였다. 유기층을 염수 (400 ㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (톨루엔/에틸 아세테이트)로 정제하여, 3-클로로-2-시클로헥센-1-온 (4-501-03) (7.24 g, 72%)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.09 (오중선, J=6.0 Hz, 2H), 2.40 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.69 (td, J=6.0 Hz, 1.5 Hz, 2H), 6.23 (t, J=1.5 Hz, 1H).
b) 3-시아노아세트아미드-2-시클로헥센-1-온 (4-501-04)의 제조
2-시아노아세트아미드 (4.42 g, 52.8 mmol)를 디글라임 (diglyme; 50 ㎖)에 용해시키고, 상기 반응 혼합물에 수소화나트륨 (60% 오일 현탁액, 2.1 g, 52.8 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 5 분간 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물에 디글라임 (60 ㎖) 중 3-클로로-2-시클로헥센-1-온 (4-501-03) (6.24 g, 48 mmol)의 용액을 서서히 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 2-시아노아세트아미드 (1.6 g, 19.2 mmol) 및 수소화나트륨 (60% 오일 현탁액, 0.76 g, 19.2 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 희석 염산 (1 몰/ℓ, 100 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 ㎖)로 추출하였다. 수성층에 염화나트륨을 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (300 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 증발시 켰다. 수득한 결정 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (톨루엔/에틸 아세테이트)로 정제한 후, 헥산으로부터 재결정화하여, 3-시아노아세트아미드-2-시클로헥센-1-온 (4-501-04) (6.5 g, 76%)을 백색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) : δ 1.71 (오중선, J=6.0 Hz, 2H), 1.79 (오중선, J=6.0 Hz, 2H), 2.78 (t, J=6.0 Hz, 2H), 5.90 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 11.16 (br d, J=1.5 Hz, 2H).
c) 3,8-디옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴 (7-010)의 제조
3-시아노아세트아미드-2-시클로헥센-1-온 (4-501-04) (1.25 g, 7 mmol)을 DMF (25 ㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈 (1.1 ㎖, 8.4 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 70시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 희석 염산 (1 몰/ℓ, 100 ㎖)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 ㎖)로 추출하였다. 수성층에 염화나트륨을 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (300 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 결정 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (톨루엔/에틸 아세테이트)로 정제한 후, 톨루엔으로부터 재결정화하여, 3,8-디옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴 (7-010) (0.92 g, 70%)을 백색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3 + (소량의 CD3OD)) : δ 2.17 (오중선, J=6.3 Hz, 2H), 2.63 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.09 (t, J=6.3 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H).
d) 2-부틸-3,8-디옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴 (7-011)의 제조
3,8-디옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴 (7-010) (770 mg, 4.1 mmol)을 DMF (15 ㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물에 1-요오도부탄 (0.51 ㎖, 4.5 mmol) 및 수소화나트륨 (60% 오일 현탁액, 180 ㎎, 4.5 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 희석 염산 (1 몰/ℓ, 60 ㎖)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 ㎖)로 추출하고, 염수 (50 ㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (톨루엔/에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-부틸-3,8-디옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴 (7-011) (610 ㎎, 61%)을 백색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.97 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.38 (육중선, J=7.5 Hz, 2H), 1.76 (오중선, J=7.5 Hz, 2H), 2.15 (오중선, J=6.3 Hz, 2H), 2.61 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.06 (t, J=6.3 Hz, 2H), 4.03 (t, J=7.5 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H).
e) 2-부틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴 (7-012)의 제조
2-부틸-3,8-디옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴 (7-011) (100 ㎎, 0.41 mmol)을 THF (7 ㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물에 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테르 복합체 (0.21 ㎖, 1.64 mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (90 ㎎, 1.44 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨의 포화 수용액 (30 ㎖)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (60 ㎖)로 추출하고, 염수 (30 ㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (톨루엔/에틸 아세테이트)로 처리하여, 2-부틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴 (7-012) (70 ㎎, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.96 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.37 (육중선, J=7.5 Hz, 2H), 1.67-1.86 (m, 6H), 2.54 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.87 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.93 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H).
f) 2-부틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로이소퀴놀린-4-카르복실산 (4-501-05)의 제조
2-부틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴 (7-012) (260 ㎎, 1.13 mmol)을 물 (6 ㎖)/에탄올 (26 ㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물에 수산화칼륨 (444 ㎎, 7.91 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 환류 하에서 24시간 동안 가열한 후, 얼음냉각으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 희석 염산 (2 몰 /L, 8 ㎖)을 적가하고, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (70 ㎖)로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 결정 잔류물을 헥산으로부터 재결정화하여, 2-부틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로이소퀴놀린-4-카르복실산 (4-501-05) (197 ㎎, 70%)을 백색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.97 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.37 (육중선, J=7.5 Hz, 2H), 1.70-1.82 (m, 6H), 2.56 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.87 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.95 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H).
g) 2-부틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로이소퀴놀린-4-카르복실산 벤질아미드 (4-501)의 제조
2-부틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로이소퀴놀린-4-카르복실산 (4-501-05) (5 ㎎, 0.02 mmol)을 톨루엔 (1 ㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물에 염화티오닐 (4.4 ㎕, 0.06 mmol) 및 촉매량의 DMF를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 75℃에서 30 분간 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨 후, 잔류물을 염화메틸렌 (1 ㎖)에 용해시키고, 이어서 벤질아민 (6.2 ㎕, 0.06 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 희석 염산 (1 몰/ℓ, 3 ㎖)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (8 ㎖)로 추출하고, 염수 (4 ㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (톨루엔/에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-부틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로이소퀴놀린-4-카르 복실산 벤질아미드 (4-501) (5 ㎎, 74%)를 백색 결정으로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0.95 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.37 (육중선, J=7.5 Hz, 2H), 1.66-1.77 (m, 6H), 2.57 (br t, J=6.3 Hz, 2H), 3.27 (br t, J=6.3 Hz, 2H), 3.92 (t, J=7.5 Hz, 2H), 4.60 (d, J=5.7 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.23-7.40 (m, 5H), 9.58 (br t, J=5.7 Hz, 1H).
실시예 4-502 ∼ 4-504를 실시예 4-501과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 5-004
Figure 112006022991519-pat00067
a) 3-벤질옥시카르보닐아미노-1-부틸-5,6-디메틸-2-피리돈 (5-017)의 제조
1-부틸-3-카르복시-5,6-디메틸-2-피리돈 (5-004-01) (2.233 g)을 디옥산 (50 ㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물에 트리에틸아민 (4.2 ㎖) 및 디페닐포스포릴 아자이드 (2.4 ㎖)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 질소 분위기 하 110℃ 의 유조에서 교반하며 환류시켰다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 염산 수용액을 첨가한 후, 진탕하여 분리하였다. 유기층을 중탄산나트륨의 수용액과 물로 각각 한 번씩 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키 고, 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (로바르 (Lobar) 칼럼 B, 톨루엔/아세톤 = 29/1)로 정제하여, 3-벤질옥시카르보닐아미노-1-부틸-5,6-디메틸-2-피리돈 (5-017) (2.477 g, 75.4%, m.p. 65 ∼ 66℃)을 황색 결정으로서 수득하였다.
b) 3-아미노-1-부틸-5,6-디메틸-2-피리돈 (5-004-02)의 제조
3-벤질옥시카르보닐아미노-1-부틸-5,6-디메틸-2-피리돈 (5-017) (2.487 g)을 메탄올 (25 ㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물에 카본 상의 10% 팔라듐 (373 ㎎)의 수중 현탁액 (2.5 ㎖)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 대기압 하에서 촉매 환원으로 반응시켰다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 (Celite)로 여과하고, 메탄올로 세척하고, 감압 하에서 증발시켜, 3-아미노-1-부틸-5,6-디메틸-2-피리돈 (5-004-02) (1.438 g, 97.8%, m.p. 94 ∼ 97℃)을 갈색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.97 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.37-1.49 (m, 2H), 1.60-1.71 (m, 2H), 4.08 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H).
c) N-1-부틸-3-(4-플루오로벤조일)아미노-5,6-디메틸-2-피리돈 (5-004)의 제조
3-아미노-1-부틸-5,6-디메틸-2-피리돈 (5-004-02) (117 ㎎)을 피리딘 (1 ㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물을 얼음냉각 및 질소 분위기 하에서 교반하고, 상기 반응 혼합물에 테트라히드로푸란 (1 ㎖) 중 4-플루오로벤조일 클로라이드 (0.08 ㎖)의 용액을 10 분간 적가한 후, 동일한 조건 하에서 교반하였다. 3 시간 후, 반 응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 1 회 추출하고, 염산 수용액, 물, 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 결정 잔류물 (202 ㎎)을 염화메틸렌/n-헥산으로부터 재결정화하여, 1-부틸-3-(4-플루오로벤조일)아미노-5,6-디메틸-2-피리돈 (5-004) (103 ㎎, 54.2%, m.p. 129 ∼ 130℃)을 무색 침정으로서 수득하였다.
실시예 5-001 ∼ 5-017을 실시예 5-001과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 5-018
Figure 112006022991519-pat00068
a) 4-(벤즈옥사졸-2-일옥시)-1-벤질-3-메톡시-5,6-디메틸-1H-피리딘-2-온 (5-018)의 제조
2-브로모페닐이소시아네이트 (80 ㎎) 를 테트라히드로푸란 (2 ㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 질소 분위기 하에서 교반하고, 상기 반응 혼합물에 테트라히드로푸란 (2 ㎖) 중 3-아미노-1-부틸-5,6-디메틸-2-피리돈 (5-004-02) (78 ㎎)의 용액을 10 분간 적가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시키고, 수득한 결정을 디클로로메탄/디에틸 에테르로부터 재결정화하여, 4-(벤즈옥사졸-2-일옥시)-1-벤질-3-메톡시-5,6-디메틸-1H- 피리딘-2-온 (5-018) (142 ㎎, 89.9%, m.p. 197 ∼ 198℃)을 수득하였다.
실시예 5-019를 실시예 5-018과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 6-001, 6-005 및 6-007
Figure 112006022991519-pat00069
a) (1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-일)카르밤산 벤질 에스테르 (6-007)의 제조
1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르복실산 (4-002-01) (100 ㎎, 0.38 mmol)을 톨루엔 (5 ㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물에 염화티오닐 (57 ㎕, 0.76 mmol) 및 촉매량의 DMF를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 75℃에서 30 분간 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 아세톤 (5 ㎖)에 용해시킨 후, 상기 반응 혼합물에 나트륨 아자이드 (29 ㎎, 0.42 mmol)의 수용액 (0.5 ㎖)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (5 ㎖)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 ㎖)로 추출하고, 염수 (5 ㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 서 증발시켰다. 상기 잔류물을 톨루엔 (5 ㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반한 후, 벤질 알콜 (46 ml, 0.44 mmol) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 120 ℃ 에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (톨루엔/에틸 아세테이트)로 정제하여, (1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-일)카르밤산 벤질 에스테르 (6-007) (90 ㎎, 63%)를 백색 포말성 물질로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.96 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.41 (육중선, J=7.5 Hz, 2H), 1.63 (오중선, J=7.5 Hz, 2H), 1.70 (오중선, J=6.0 Hz, 2H), 1.83 (오중선, J=6.0 Hz, 2H), 2.53 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.01 (t, J=7.8 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 7.29-7.41 (m, 5H), 7.76 (s, 1H), 7.86 (br s, 1H).
b) 3-아미노-1-부틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-온 아세트산 염 (6-001-01)의 제조
(1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-일)카르밤산 벤질 에스테르 (6-007) (100 ㎎, 0.28 mmol)를 메탄올 (7 ㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물에 아세트산 (16 ㎕, 0.28 mmol) 및 카본 상의 팔라듐 (10%, 30 ㎎)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 수소 분위기 하에서 1.5시간 동안 격렬하게 교반하였다. 카본 상의 팔라듐을 여과 제거하고, 여액을 감압 하에서 농축시키고, 결정성 잔류물을 헥산으로부터 재결정화하여, 3-아미노-1-부틸-5,6,7,8-테트라히드로-1H-퀴놀린-2-온 아세 트산 염 (6-001-01) (60 ㎎, 76%)을 백색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.98 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.43 (육중선, J=7.5 Hz, 2H), 1.67 (오중선, J=7.5 Hz, 2H), 1.76 (오중선, J=6.0 Hz, 2H), 1.88 (오중선, J=6.0 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.58 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.67 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.04 (t, J=7.8 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H).
c) N-(1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-일)벤즈아미드 (6-001)의 제조
3-아미노-1-부틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-온 아세트산 염 (6-001-01) (5 ㎎, 0.018 mmol)을 염화메틸렌 (1 ㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물에 염화벤조일 (2.3 ㎕, 0.02 mmol) 및 트리에틸아민 (5.6 ㎕, 0.04 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 10 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 희석 염산 (0.1 몰/ℓ, 3 ㎖)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 ㎖)로 추출하고, 염수 (3 ㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (톨루엔/에틸 아세테이트)로 정제하여, N-(1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-일)벤즈아미드 (6-001) (4.9 ㎎, 83%)를 백색 포말성 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.99 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.45 (육중선, J=7.5 Hz, 2H), 1.66 (오중선, J=7.5 Hz, 2H), 1.74 (오중선, J=6.0 Hz, 2H), 1.87 (오중 선, J=6.0 Hz, 2H), 2.60 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.69 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.06 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.43-7.56 (m, 3H), 7.94 (d, J=6.9 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H), 9.26 (br s, 1H).
실시예 6-002 ∼ 6-004를 실시예 6-001과 동일한 방식으로 합성하였다.
d) 1-벤질-3-(1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-일)우레아 (6-005)의 제조
3-아미노-1-부틸-5,6,7,8-테트라히드로-1H-퀴놀린-2-온 아세트산 염 (6-001-01) (5 ㎎, 0.018 mmol)을 염화메틸렌 (1 ㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물에 벤질이소시아네이트 (2.5 ㎕, 0.02 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (2.4 ㎎, 0.02 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 희석 염산 (0.1 몰/ℓ, 3 ㎖)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 ㎖)로 추출하고, 염수 (3 ㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (톨루엔/에틸 아세테이트)로 정제하여, 1-벤질-3-(1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-일)우레아 (6-005) (5.0 ㎎, 79%)를 백색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.92 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.32 (육중선, J=7.5 Hz, 2H), 1.57-1.65 (m, 2H), 1.69 (오중선, J=6.0 Hz, 2H), 1.82 (오중선, J=6.0 Hz, 2H), 2.55 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.59 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.90 (t, J=7.8 Hz, 2H), 4.46 (d, J=6.0 Hz, 2H), 5.72 (br s, 1H), 7.24-7.32 (m, 5H), 7.95 (s, 1H), 8.00 (br s, 1H).
실시예 7-004
Figure 112006022991519-pat00070
a) 1-(2-브로모페닐)-3-(1-부틸-5,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)우레아 (7-004)의 제조
1-벤질-5,6-디메틸-4-히드록시-3-메톡시-2-피리돈 (1-004-04) (259 ㎎)을 DMF (3 ㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물에 60% 수소화나트륨 (48 ㎎)을 한 번에 첨가하고, 10 분 후, DMF (0.5 ㎖) 중 2-클로로벤즈옥사졸 (261 ㎎)의 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 그리고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각수에 붓고, 에틸 아세테이트로 두 번 추출하고, 물로 두 번 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 결정 잔류물을 아세톤에 용해시키고, 탈색 처리 후, 디에틸 에테르를 반응 혼합물에 첨가한 후, 실온에서 방치하였다. 수득한 결정을 여과하여, 1-(2-브로모페닐)-3-(1-부틸-5,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)우레아 (7-004) (144 ㎎, 38.3%, m.p. 154 ∼ 155℃)를 무색 프리즘으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.07 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.42 (br s, 2H), 7.19-7.54 (m, 9H).
실시예 7-008
Figure 112006022991519-pat00071
a) 3-히드록시메틸-2(1H)-피리돈 (7-008-01)의 제조
톨루엔 (70 ㎖) 중 2-히드록시니코틴산 (3-067-01) (5.0 g)의 용액에, 그리고 반응 혼합물에 헥사메틸디실라잔 (HDMS, 19 ㎖) 및 클로로트리메틸실란 (TMSCl, 0.23 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에서 가열하였다. 2시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하고, 톨루엔을 잔류물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (DIBAL, 2 M 톨루엔 용액, 90 ㎖)를 -78℃에서 첨가하고, 4시간 동안 교반한 후, 반응을 메탄올로 종료시켰다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과 제거하고, 여액을 감압 하에서 증발시켰다. 상기 잔류물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리한 후, 수성층을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜, 3-히드록시메틸-2(1H)-피리돈 (7-008-01) (2.6 g, 59%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.50 (s, 2H), 6.43 (t, J=6.7 Hz, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.64-7.67 (m, 1H).
b) 1-부틸-3-히드록시메틸-2-피리돈 (7-008-02)의 제조
DMF (15 ㎖) 중 3-히드록시메틸-2(1H)-피리돈 (7-008-01) (0.63 g)의 용액에, 그리고 반응 혼합물에 탄산칼륨 (1.4 g) 및 1-요오도부탄 (1.86 g)을 첨가하였다. 70℃에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하였다. 상기 잔류물에 염화암모늄 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리한 후, 수성층을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (톨루엔/에틸 아세톤 = 2/1)로 정제하여, 1-부틸-3-히드록시메틸-2-피리돈 (7-008-02) (0.56 g, 61%)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.96 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.32-1.45 (m, 2H), 1.69-1.79 (m, 2H), 3.95 (t, J=7.6 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 6.20 (t, J=6.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=6.7, 1.2 Hz, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H).
c) 3-(벤즈옥사졸-2-일옥시메틸)-1-부틸-2-피리돈 (7-008-03)의 제조
3-(벤즈옥사졸-2-일옥시메틸)-1-부틸-2-피리돈 (7-008-03) (50%)을 2-034-03의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다.
d) 1-부틸-3-클로로메틸-2-피리돈 (7-008-04)의 제조
염화메틸렌 (4.0 ㎖) 중 3-(벤즈옥사졸-2-일옥시메틸)-1-부틸-2-피리돈 (7-008-03) (169 ㎎)의 용액에 염화티오닐 (122 ㎎)을 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하여, 1-부틸-3-클로로메틸-2-피리돈 (7-008-04)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.96 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.32-1.45 (m, 2H), 1.69-1.79 (m, 2H), 3.96 (t, J=7.3 Hz, 2H), 6.19 (t, J=6.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=6.7, 2.1 Hz, 1H), 7.49 -7.53 (m, 1H).
e) 3-(벤즈옥사졸-2-일술파닐메틸)-1-부틸-2-피리돈 (7-008)의 제조
3-(벤즈옥사졸-2-일술파닐메틸)-1-부틸-2-피리돈 (7-008) (97%)을 2-035의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 7-009
Figure 112006022991519-pat00072
a) 3-(벤즈옥사졸-2-일옥시메틸)-1-부틸-2-피리돈 (7-009)의 제조
3-(벤즈옥사졸-2-일옥시메틸)-1-부틸-2-피리돈 (7-009) (50%)을 2-035의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 7-013 ∼ 실시예 7-107
Figure 112006022991519-pat00073
a) 2-부틸-8-히드록시-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴 (7-013)의 제조
2-부틸-3,8-디옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴 (7-011) (10 ㎎, 0.04 mmol)을 THF (1 ㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물에 나트륨 보로하이드라이드 (2.1 ㎎, 0.056 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 희석 염산 (1 몰/ℓ, 3 ㎖)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 ㎖)로 추출하고, 염수 (5 ㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 결정성 잔류물을 염화메틸렌으로부터 재결정화하여, 2-부틸-8-히드록시-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴 (7-013) (7.4 ㎎, 75%)을 백색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.97 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.38 (육중선, J=7.5 Hz, 2H), 1.76 (오중선, J=7.5 Hz, 2H), 2.15 (오중선, J=6.0 Hz, 2H), 2.61 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.06 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.45-3.58 (m, 1H), 4.03 (t, J=7.5 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H).
b) 2-부틸-3-티옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴 (7-014)의 제조
2-부틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴 (7-013) (80 ㎎, 0.35 mmol)을 톨루엔 (8 ㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물에 로손 시약 (169 ㎎, 0.42 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 12시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올을 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-부틸-3-티옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴 (7-014) (63 ㎎, 73%)을 담갈색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.98 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.41 (육중선, J=7.5 Hz, 2H), 1.75-1.90 (m, 6H), 2.60 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.87 (t, J=6.3 Hz, 2H), 4.81 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H).
c) 2-부틸-3-티옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로이소퀴놀린-4-카르보알데히드 (7-015)의 제조
2-부틸-3-티옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴 (7-014) (220 ㎎, 0.89 mmol)을 톨루엔 (20 ㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물에 1 M 디이소부 틸알루미늄 하이드라이드 톨루엔 용액 (1.7 ㎖, 1.7 mmol)을 얼음냉각 하에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 1 몰/ℓ희석 염산 (5 ㎖)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 ㎖)로 추출하고, 염수 (10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (톨루엔/에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-부틸-3-티옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로이소퀴놀린-4-카르보알데히드 (7-015) (44 ㎎, 20%)를 담갈색 결정으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.99 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.44 (육중선, J=7.5 Hz, 2H), 1.74 (오중선, J=3.3 Hz, 4H), 1.87 (오중선, J=7.5 Hz, 2H), 2.62 (br t, J=6.3 Hz, 2H), 2.95 (br t, J=6.3 Hz, 2H), 4.51 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 10.60 (s, 1H).
d) 2-부틸-3-히드록시메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-3-티온 (7-016)의 제조
2-부틸-3-티옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로이소퀴놀린-4-카르보알데히드 (7-015) (10 ㎎, 0.04 mmol)를 메탄올 (2 ㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물에 나트륨 보로하이드라이드 (4.6 ㎎, 0.12 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 1 몰/ℓ희석 염산 (4 ㎖)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 ㎖)로 추출하고, 염수 (5 ㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리 카겔 칼럼 크로마토그래피 (톨루엔/에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-부틸-3-히드록시메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-3-티온 (7-016) (9 ㎎, 90%)을 담갈색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.99 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.43 (육중선, J=7.2 Hz, 2H), 1.71-1.95 (m, 6H), 2.66 (br t, J=6.3 Hz, 2H), 2.83 (t, J=6.3 Hz, 2H), 4.58 (br t, J=7.2 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 7.61 (s, 1H).
e) 4-(벤즈옥사졸-2-일티오메틸)-2-부틸-5,6,7,8-테트라히드로-2H-이소퀴놀린-3-티온 (7-017)의 제조
2-부틸-3-히드록시메틸-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-3-티온 (7-016) (14 ㎎, 0.056 mmol)을 THF (1 ㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물에 2-메르캅토벤즈옥사졸 (16.3 ㎎, 0.11 mmol), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (28.1 ㎎, 0.11 mmol), 이미다졸 (7.6 ㎎, 0.11 mmol) 및 1M 트리메틸포스핀 톨루엔 용액 (0.11 ㎖, 0.11 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 반응 혼합물에 톨루엔 (2 ㎖)을 첨가하였다. 수득한 불용성 물질을 여과 제거한 후, 여액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (톨루엔/에틸 아세테이트)로 정제하여, 4-(벤즈옥사졸-2-일티오메틸)-2-부틸-5,6,7,8-테트라히드로-2H-이소퀴놀린-3-티온 (7-017) (6.5 ㎎, 30%)을 담갈색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.99 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.43 (육중선, J=7.5 Hz, 2H), 1.70-1.95 (m, 6H), 2.62 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.01 (t, J=6.3 Hz, 2H), 4.58 (t, J=7.5 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.15-7.30 (m, 2H), 7.42 (dd, J=7.2 Hz, J=1.8 Hz, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.60 (dd, J=7.2 Hz, J=1.8 Hz, 1H).
실시예 7-018
Figure 112006022991519-pat00074
a) 2-부틸-3-옥소-1,2,3,4,5,6,7,8-옥타히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴 (7-018)의 제조
2-부틸-3-옥솔-2,3,5,6,7,8-헥사히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴 (7-012) (100 ㎎, 0.43 mmol)을 톨루엔 (10 ㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물에 1M 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 톨루엔 용액 (0.8 ㎖, 0.8 mmol)을 얼음냉각 하에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 1 몰/ℓ희석 염산 (5 ㎖)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 ㎖)로 추출하고, 염수 (5 ㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (톨루엔/에틸 아세테이트)로 정제하여, 2-부틸-3-옥소-1,2,3,4,5,6,7,8-옥타히드로이소퀴놀린-4-카르보니트릴 (7-018) (70 ㎎, 70%)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.93 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.32 (육중선, J=7.5 Hz, 2H), 1.42-1.59 (m, 5H), 1.88 (s, 1H), 1.97-2.08 (m, 2H), 2.20-2.32 (m, 1H), 2.54-2.66 (m, 1H), 3.06-3.19 (m, 2H), 3.33-3.43 (m, 3H).
화합물들의 구조 및 NMR 데이터를 하기 표에 기재하였다.
[표 1]
Figure 112006022991519-pat00075
[표 2]
Figure 112006022991519-pat00076
[표 3]
Figure 112006022991519-pat00077
[표 4]
Figure 112006022991519-pat00078
[표 5]
Figure 112006022991519-pat00079
[표 6]
Figure 112006022991519-pat00080
[표 7]
Figure 112006022991519-pat00081
[표 8]
Figure 112006022991519-pat00082
[표 9]
Figure 112006022991519-pat00083
[표 10]
Figure 112006022991519-pat00084
[표 11]
Figure 112006022991519-pat00085
[표 12]
Figure 112006022991519-pat00086
[표 13]
Figure 112006022991519-pat00087
[표 14]
Figure 112006022991519-pat00088
[표 15]
Figure 112006022991519-pat00089
[표 16]
Figure 112006022991519-pat00090
[표 17]
Figure 112006022991519-pat00091
[표 18]
Figure 112006022991519-pat00092
[표 19]
Figure 112006022991519-pat00093
[표 20]
Figure 112006022991519-pat00094
[표 21]
Figure 112006022991519-pat00095
[표 22]
Figure 112006022991519-pat00096
[표 23]
Figure 112006022991519-pat00097
[표 24]
Figure 112006022991519-pat00098
[표 25]
Figure 112006022991519-pat00099
[표 26]
Figure 112006022991519-pat00100
[표 27]
Figure 112006022991519-pat00101
[표 28]
Figure 112006022991519-pat00102
[표 29]
Figure 112006022991519-pat00103
[표 30]
Figure 112006022991519-pat00104
[표 31]
Figure 112006022991519-pat00105
[표 32]
Figure 112006022991519-pat00106
[표 33]
Figure 112006022991519-pat00107
[표 34]
Figure 112006022991519-pat00108
[표 35]
Figure 112006022991519-pat00109
[표 36]
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[표 37]
Figure 112006022991519-pat00111
[표 38]
Figure 112006022991519-pat00112
[표 39]
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[표 40]
Figure 112006022991519-pat00114
[표 41]
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[표 42]
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[표 43]
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[표 44]
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[표 45]
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[표 46]
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[표 47]
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[표 48]
Figure 112006022991519-pat00122
[표 49]
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[표 50]
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[표 51]
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[표 52]
Figure 112006022991519-pat00126
[표 53]
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[표 54]
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[표 55]
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[표 56]
Figure 112006022991519-pat00130
[표 57]
Figure 112006022991519-pat00131
[표 58]
Figure 112006022991519-pat00132
[표 59]
Figure 112006022991519-pat00133
[표 60]
Figure 112006022991519-pat00134
[표 61]
Figure 112006022991519-pat00135
[표 62]
Figure 112006022991519-pat00136
[표 63]
Figure 112006022991519-pat00137
[표 64]
Figure 112006022991519-pat00138
[표 65]
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[표 66]
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[표 67]
Figure 112006022991519-pat00141
[표 68]
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[표 69]
Figure 112006022991519-pat00143
[표 70]
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[표 71]
Figure 112006022991519-pat00145
[표 72]
Figure 112006022991519-pat00146
[표 73]
Figure 112006022991519-pat00147
[표 74]
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[표 75]
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[표 76]
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[표 77]
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[표 78]
Figure 112006022991519-pat00152
[표 79]
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[표 80]
Figure 112006022991519-pat00154
[표 81]
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[표 82]
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[표 83]
Figure 112006022991519-pat00157
[표 84]
Figure 112006022991519-pat00158
또한, 본 발명은 하기 화합물을 포함한다.
[표 85]
Figure 112006022991519-pat00159
[표 86]
Figure 112006022991519-pat00160
[표 87]
Figure 112006022991519-pat00161
[표 88]
Figure 112006022991519-pat00162
[표 89]
Figure 112006022991519-pat00163
[표 90]
Figure 112006022991519-pat00164
[표 91]
Figure 112006022991519-pat00165
[표 92]
Figure 112006022991519-pat00166
[표 93]
Figure 112006022991519-pat00167
[표 94]
Figure 112006022991519-pat00168
[표 95]
Figure 112006022991519-pat00169
[표 96]
Figure 112006022991519-pat00170
[표 97]
Figure 112006022991519-pat00171
[표 98]
Figure 112006022991519-pat00172
[표 99]
Figure 112006022991519-pat00173
[표 100]
Figure 112006022991519-pat00174
[표 101]
Figure 112006022991519-pat00175
[표 102]
Figure 112006022991519-pat00176
[표 103]
Figure 112006022991519-pat00177
[표 104]
Figure 112006022991519-pat00178
[표 105]
Figure 112006022991519-pat00179
[표 106]
Figure 112006022991519-pat00180
[표 107]
Figure 112006022991519-pat00181
[표 108]
Figure 112006022991519-pat00182
[표 109]
Figure 112006022991519-pat00183
[표 110]
Figure 112006022991519-pat00184
[표 111]
Figure 112006022991519-pat00185
[표 112]
Figure 112006022991519-pat00186
[표 113]
Figure 112006022991519-pat00187
[표 114]
Figure 112006022991519-pat00188
[표 115]
Figure 112006022991519-pat00189
[표 116]
Figure 112006022991519-pat00190
[표 117]
Figure 112006022991519-pat00191
[표 118]
Figure 112006022991519-pat00192
[표 119]
Figure 112006022991519-pat00193
[표 120]
Figure 112006022991519-pat00194
[표 121]
Figure 112006022991519-pat00195
[표 122]
Figure 112006022991519-pat00196
[표 123]
Figure 112006022991519-pat00197
[표 124]
Figure 112006022991519-pat00198
상기 표에서 pyridyl 은 피리딜을 의미한다.
또한, 본 발명의 화합물의 평행 합성을, 하기의 고상 반응을 이용하여 수행했다. 또한, 수득한 화합물의 확인은 질량 스펙트럼으로 수행되었고 각 화합물 의 생물 시험을 수행했다.
<라이브러리 A>
1-부틸-2-옥소-5-아릴-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 아미드 유도체 (Combi-A) 의 콤비나토리알(combinatorial) 제조
Figure 112006022991519-pat00199
a) 수지 A-02 의 제조
메틸렌 클로라이드 (80 ㎖ ) 및 4-술파밀부티릴 AM 수지 (3.9 g) 의 용액에 1-부틸-5-요오도-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (A-01) (4.1 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.7 ㎖ ) 을 실온에서 첨가했다. 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 PyBOP (6.6 g) 을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 18시간 동안 교반했다. 수지를 여과제거하고, 물, THF, 메틸렌 클로라이드 및 디에틸 에테르로 순차 세정하여 수지 (A-02) [5.2 g, 92% (요오드 원소 분석)] 을 수득했다.
b) 수지 (A-03-01 ∼ A-03-24) 의 제조
수지 A-02 (150 mg) 을 24개의 플라스크에 할당하고, 각 플라스크에 DME (2.5 ㎖ ), PdCl2 (dppf)(35 mg), 아릴보론산 (5당량), 및 탄산칼륨 수용액 (2 M, 0.34 ㎖ )을 첨가했다. 80 ℃에서, 18시간 동안 교반한 후, 수지를 여과제거하고, 물, THF, N-메틸피롤리돈, 메틸렌 클로라이드 및 디에틸 에테르로 순차 세정하여 수지 (A-03-01 ∼ A-03-24) 각각을 수득했다.
c) 수지 A-04-01 ∼ A-04-24 의 제조
수지 A-03-01 ∼ A-03-24 에 N-메틸피롤리돈 (2.0 ㎖ ), 요오도아세토니트릴 (0.16 ㎖ ), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1 ㎖ ) 을 실온에서 첨가했다. 24시간 동안 교반한 후, 수지를 여과제거하고, N-메틸피롤리돈, 메틸렌 클로라이드 및 디에틸 에테르로 순차 세정하여 수지 (A-04-01 ∼ A-04-24) 각각을 수득했다.
d) 1-부틸-2-옥소-5-아릴-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 유도체 A-05-01 ∼ A-05-96 의 제조
수지 A-04-01 ∼ A-04-24 를 4부분씩 96홀 플레이트에 할당하였다. 각 홀에 THF 를 첨가한 후, 아민을 각 24종의 수지에 첨가했다. 24시간 동안 흔든 후, 고분자 고정화 이소시아네이트를 첨가하고, 플레이트를 추가 3시간 동안 흔들었다. 수지를 여과제거하고, 메틸렌 클로라이드로 세정하고 여액을 감압 하에서 증발시켜 1-부틸-2-옥소-5-아릴-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 유도체 A-001 ∼ A-096 을 수득했다.
A-001 ∼ A-096 의 구조는 하기에 나타나 있다.
[표 125]
Figure 112006022991519-pat00200
[표 126]
Figure 112006022991519-pat00201
[표 127]
Figure 112006022991519-pat00202
[표 128]
Figure 112006022991519-pat00203
[표 129]
Figure 112006022991519-pat00204
[표 130]
Figure 112006022991519-pat00205
[표 131]
Figure 112006022991519-pat00206
<라이브러리 B>
Figure 112006022991519-pat00207
a) 1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐 클로라이드 (B-02) 의 제조
1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 (B-01) (416 mg, 1.50 mmol) 을 톨루엔 (15 ㎖ ) 에 용해시키고, 반응 혼합물에 티오닐 클로라이드 (328 ㎕, 4.50 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃ 에서 20분 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시켜서 1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐 클로라이드 (B-02) 을 수득했다.
b) 1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로시클로옥타[b]피리딘-3-카르복사미드 유도체 (B-03-01 에서 B-03-94) 의 제조
고분자 고정화 N-메틸모르폴린 수지 (1.93 mmol/g) 을 96홀 반응 플레이트에 15 mg 씩 할당한 후, 96홀 반응 플레이트에 아민 (R-NH2)의 50 mM 메틸렌 클로라이드 용액 300 ㎕, 메틸렌 클로라이드 (700 ㎕), 및 1-부틸-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐 클로라이드 (B-02) 의 30 mg/㎖ 메틸 렌 클로라이드 용액 100 ㎕ 각각을 첨가했다.
실온에서 15시간 동안 흔든 후, 96홀 반응 플레이트에 고분자 고정화 이소시아네이트 수지를 첨가하고 플레이트를 3시간 동안 흔들었다. 수지를 여과제거하고, 메틸렌 클로라이드로 세정하고 감압 하에서 증발시켜 B-001 ∼ B-094 를 수득했다.
B-001 ∼ B-094의 구조는 하기에 나타나 있다.
[표 132]
Figure 112006022991519-pat00208
[표 133]
Figure 112006022991519-pat00209
[표 134]
Figure 112006022991519-pat00210
[표 135]
Figure 112006022991519-pat00211
[표 136]
Figure 112006022991519-pat00212
[표 137]
Figure 112006022991519-pat00213
[표 138]
Figure 112006022991519-pat00214
<라이브러리 C>
Figure 112006022991519-pat00215
a) N-(1-부틸-5,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)알킬아민 유도체 (C-02-01 ∼ C-02-19) 의 제조
고분자 고정화 N-메틸모르폴린 수지 (3.0 mmol/g) 을 48홀 반응 플레이트에 50 mg 씩 할당한 후, 48홀 반응 플레이트에 3-아미노-1-부틸-5,6-디메틸-1H-피리딘 -2-온 (C-01) 의 25 mM 메틸렌 클로라이드 용액 2 ㎖ 를 첨가한 다음, 아실 클로라이드 (R-COCl, 0.10 mmol)을 첨가했다.
실온에서 15시간 동안 흔든 후, 48홀 반응 플레이트에 고분자 고정화 카르보네이트 수지 (MP-카르보네이트) 를 첨가하고 플레이트를 12시간 동안 흔들었다. 수지를 여과제거하고, 메틸렌 클로라이드로 세정하고 여액을 감압 하에서 증발시켜 C-02-01 ∼ C-02-19 를 수득했다.
[표 139]
Figure 112006022991519-pat00216
[표 140]
Figure 112006022991519-pat00217
표 125 ∼ 140 에서, 아미드 결합의 질소 원자 상의 수소는 생략되어 있다.
시험예
상기 본 발명의 화합물의 시험예를 하기에 기술한다.
시험예1: 인간 CB2 수용체 결합 저해 실험
인간 CB2 수용체 (CB2R) cDNA 의 코딩 구역 (Munro 등, Nature, 1993, 365, 61-65) 을 포유동물 발현 벡터인 pSVL SV40 Late Promotor Expression Vector (Amersham Pharmacia Biotech Inc.) 에 삽입했다. 수득한 벡터를, 제조자의 프 로토콜에 따라 Chinese Hamster Ovary (CHO) 세포에 LipofectAMINE 시약 (Gibco BRL) 을 이용하여 전사하고 안정한 CB2R 발현 클론을 선택했다.
CB2R 발현 CHO 세포로부터 조(組) 막(膜) 분획을 제조했다. 수용체 결합 검정은 각 피검 화합물 및 [3H]CP55940 (최종 농도 0.5 nM: NEN Life Science Products) 로 검정 완충액 (0.5% 소 혈청 알부민 (BSA) 을 함유하는 50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 1 mM EDTA, 3 mM MgCl2) 중에서 25℃, 2시간 동안 막을 배양시킴으로써 수행되었다. 배양 혼합물을 1% 폴리에틸렌이민 처리 GF/C 유리 필터를 통해 여과하고 0.1% BSA 함유 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) 로 세정했다. 그 후, 액체 신틸레이션 카운터 (scintillation counter) 로 방사활성을 구하였다. 비특이적 결합을 10 μM WIN55212-2 (US 특허 508122 기재의 칸나비노이드 수용체 아고니스트, Research Biochemicals International) 의 존재에서 측정했고, 특이적 결합은 총결합으로부터 비특이적 결합을 감하여 계산되었다. 각 피검 화합물의 IC50 값은 특이적 결합의 50% 가 저해되는 농도로서 측정되었다.
인간 CB1 수용체 (CB1R) 의 수용체 결합 검정에 대해, 안정한 CB1R 발현 CHO 세포는 상기 방법으로 제조되고, 결합 검정은 막 분획을 사용하여 수행되었다. 이들의 결합 실험의 결과, 칸나비노이드 수용체 모두에 대한 각 시험 화합물의 Ki 값을 표로 나타내었다. 표에 나타나 있는 바와 같이, 본 발명의 일련의 화합물은 CB2R 에의 CP55940 (US 특허 4371720) 에 기재된 칸나비노이드 수용체 아고니스트) 의 결합을 저해하였다.
[표 141]
화합물 Ki (nM)
CB1 수용체 CB2 수용체
2-004 3-010 3-038 4-001 4-002 4-003 4-052 4-053 4-054 4-056 4-061 4-062 4-101 4-102 4-104 4-105 4-301 4-302 4-310 5-005 5-006 시험되지 않음 시험되지 않음 1252 2851 746 680 1497 254 482 551 124 >5000 890 908 54 91 1769 >5000 512 391 390 101 57 12 28 17 44 24 6 6 8 2.5 4 1.5 1.6 6 2.1 8 10 9 16 14
시험예 2: 인간 CB2 수용체를 매개하는 cAMP 생성 저해 실험
인간 CB2R 발현 CHO 세포는 15분 동안 피검 화합물로 배양되었다. 배양 후, 포르스콜린 (최종 농도 4 μM, Sigma) 을 첨가하고, 세포를 37℃ 에서 20분 동안 배양했다. 1N HCl 을 첨가하여 반응을 멈추고 세포 상청액 중의 cAMP 의 양은 제조자의 프로토콜에 따라 EIA 키트 (Amersham Pharmacia Biotech Inc.) 로 측정되었다. 포르스콜린의 부재시의 양과 비교된 포르스콜린에 의해 증가된 cAMP 양을 100% 로 정의하고 각 피검 화합물의 IC50 값을 포르스콜린 자극 cAMP 합성의 50% 가 저해되는 농도로서 구했다. 이의 결과로서, 각 피검 화합물의 IC50 값은 표에 나타나 있다. 표에 나타나 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 CB2 수용체에 대해서 아고니스트 작용을 나타내었다.
또한, 각 화합물의 안타고니스트 작용은 동일한 검정으로 평가되었다.
[표 142]
화합물 IC50 (nM)
3-038 4-001 4-053 4-054 4-056 4-061 4-062 4-101 4-102 4-104 28.6 64.2 7.9 4.2 4.3 2.3 1.3 1.4 1.7 9.8
또한, 통계적 분석은 Welch t 검정법으로 수행되었는데, 값 P <0.05 는 유의차로서 고려된다.
본 발명의 화합물은 칸나비노이드 2형 수용체에 결합하여 칸나비노이드 2형 수용체 안타고니스트 작용 또는 아고니스트 작용을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 칸나비노이드 2형 수용체 관련 질병의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.

Claims (32)

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  20. 하기 식 (I) 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염:
    Figure 112007076763167-pat00225
    [식 중,
    R1는 식: -Y1-Y2-Y3-Ra (여기서, Y1는 단일 결합; Y3는 단일 결합 또는 비치환 또는 치환된 알킬렌; Y2는 -C(=O)-NRb-; Ra는 비치환 또는 치환된 탄소 고리 기 또는 비치환 또는 치환된 헤테로고리 기; Rb는 수소임) 로 표시되는 기이고;
    R2는 수소이며;
    R3 및 R4 는 인접 원자와 함께 비치환 탄소 고리 기 (단, R3 로 치환된 탄소 원자와 R4 로 치환된 탄소 원자 사이의 결합은 이중 결합이고, 다른 탄소 원자 사이의 결합은 단일 결합임) 를 형성하고;
    R5는 C3-C12 의 알킬 또는 식: -Y6-Re (여기서, Y6는 비치환 또는 치환된 알킬렌; Re는 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 시클로알킬 또는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴임) 로 표시되는 기이며;
    X 는 S 또는 O 이고;
    상기 Y3의 "치환된 알킬렌" 의 치환기는, 할로겐, 알케닐렌, 히드록시, 아지드, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아실알킬아미노, 아르알킬아미노, 알킬술포닐아미노, 알케닐옥시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알케닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 시아노, 알콕시, 알킬술포닐옥시, 트리알킬실릴옥시, 옥소, 메틸렌, 할로겐화 알콕시카르보닐옥시, 포르밀옥시 또는 아실티오이고;
    상기 Ra 의 "치환된 탄소 고리기" 중,
    ① 치환된 아릴의 치환기는, 카르복시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아실알킬아미노, 아르알킬아미노, 알킬술포닐아미노, 알케닐옥시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알케닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 알콕시, 알킬티오, 알킬렌디옥시, 할로겐, 알킬, 히드록시, 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 알콕시이고;
    ② 치환된 시클로알킬의 치환기는, 아릴, 히드록시, 알콕시, 카르복시 또는 옥소이며;
    ③ 치환된 시클로알케닐의 치환기는, 알케닐렌, 히드록시, 알킬술포닐옥시, 아지드, 아미노, 아실아미노, 알콕시, 카르복시 또는 옥소이고;
    상기 Ra의 "치환된 헤테로고리기" 중,
    ① 치환된 헤테로아릴의 치환기는, 옥소, 헤테로아릴, 할로겐, 아릴, 알킬, 히드록시, 알콕시 또는 카르복시이고;
    ② 치환된 헤테로고리의 치환기는, 할로겐으로 치환된 아릴, 아르알킬, 아실, 아릴카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬, 할로겐화 알킬카르보닐, 히드록시, 알콕시 또는 카르복시이며;
    그 외의 상기 "치환된 알킬렌" 은 임의 위치에서 동일 또는 상이한 1∼4개의 치환기를 가지며; 상기 치환기는, 히드록시, 카르복시, 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 알케닐, 포르밀, 아실, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 니트로, 니트로소, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 포르밀아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 히드록시아미노, 알킬술포닐아미노, 알케닐옥시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알케닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 아지드, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 알킬렌디옥시, 알킬렌, 알케닐렌, 시아노, 이소시아노, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시나토, 메르캅토, 알킬티오, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 카르바모일, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, 술파모일, 포르밀옥시, 할로포르밀, 옥살로, 메르캅토, 티오포르밀, 티오카르복시, 디티오카르복시, 티오카르바모일, 술피노, 술포, 술포아미노, 히드라지노, 우레이도, 아미디노, 구아니디노, 알킬술포닐옥시, 트리알킬실릴옥시, 할로겐화 알콕시카르보닐옥시, 포르밀옥시, 아실티오 또는 티옥소이고;
    "치환된 탄소 고리기" ("치환된 아릴", "치환된 시클로알킬" 및 "치환된 시클로알케닐"을 포함함) 및 "치환된 헤테로고리기" ("치환된 헤테로아릴" 및 "치환된 헤테로고리" 를 포함함) 는 임의 위치에서 동일 또는 상이한 1∼4개의 치환기를 가지며; 상기 치환기는, 카르복시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 히드록시아미노, 알콕시, 알킬티오, 알킬렌, 알킬렌디옥시, 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소 또는 티옥소이고;
    단, R3 및 R4 가 인접 원자와 함께 6원 탄소 고리 기 (단, R3 로 치환된 탄소 원자와 R4 로 치환된 탄소 원자 사이의 결합은 이중 결합이고, 다른 탄소 원자 사이의 결합은 단일 결합임) 를 형성하고 R1는 식: -Y1-Y2-Y3-Ra (여기서, Y1 및 Y3 는 단일 결합; Y2는 -C(=O)-NRb-; Ra는 페닐임) 로 표시되는 기인 경우는 배제됨.
  21. 하기 식 (I) 의 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염:
    Figure 112007076763167-pat00221
    [식 중,
    R1는 식: -Y1-Y2-Y3-Ra (여기서, Y1는 단일 결합; Y2는 -C(=O)-NRb-; Y3는 단일 결합 또는 비치환 또는 치환된 알킬렌; Ra는 비치환 또는 치환된 탄소 고리 기 또는 비치환 또는 치환된 헤테로고리 기; Rb는 수소임) 로 표시되는 기이고;
    R2는 수소이며;
    R3 는 식: -Y5-Rd (여기서, Y5 는 단일 결합; Rd 는 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 시클로알킬 또는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴임) 로 표시되는 기이고;
    R4 는 수소 또는 알킬이며;
    R5는 C3-C12 의 알킬 또는 식: -Y6-Re (여기서, Y6는 비치환 또는 치환된 알킬렌; Re는 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 시클로알킬 또는 비치환 또는 치환된 헤테로아릴임) 로 표시되는 기이고;
    X 는 S 또는 O 이고;
    상기 Y3의 "치환된 알킬렌" 의 치환기는, 할로겐, 알케닐렌, 히드록시, 아지드, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아실알킬아미노, 아르알킬아미노, 알킬술포닐아미노, 알케닐옥시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알케닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 시아노, 알콕시, 알킬술포닐옥시, 트리알킬실릴옥시, 옥소, 메틸렌, 할로겐화 알콕시카르보닐옥시, 포르밀옥시 또는 아실티오이고;
    상기 Ra 의 "치환된 탄소 고리기" 중,
    ① 치환된 아릴의 치환기는, 카르복시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아실알킬아미노, 아르알킬아미노, 알킬술포닐아미노, 알케닐옥시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알케닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 알콕시, 알킬티오, 알킬렌디옥시, 할로겐, 알킬, 히드록시, 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 알콕시이고;
    ② 치환된 시클로알킬의 치환기는, 아릴, 히드록시, 알콕시, 카르복시 또는 옥소이며;
    ③ 치환된 시클로알케닐의 치환기는, 알케닐렌, 히드록시, 알킬술포닐옥시, 아지드, 아미노, 아실아미노, 알콕시, 카르복시 또는 옥소이고;
    상기 Ra의 "치환된 헤테로고리기" 중,
    ① 치환된 헤테로아릴의 치환기는, 옥소, 헤테로아릴, 할로겐, 아릴, 알킬, 히드록시, 알콕시 또는 카르복시이고;
    ② 치환된 헤테로고리의 치환기는, 할로겐으로 치환된 아릴, 아르알킬, 아실, 아릴카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬, 할로겐화 알킬카르보닐, 히드록시, 알콕시 또는 카르복시이며;
    그 외의 상기 "치환된 알킬렌" 은 임의 위치에서 동일 또는 상이한 1∼4개의 치환기를 가지며; 상기 치환기는, 히드록시, 카르복시, 할로겐, 할로겐화 알킬, 알킬, 알케닐, 포르밀, 아실, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 니트로, 니트로소, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 포르밀아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 히드록시아미노, 알킬술포닐아미노, 알케닐옥시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알케닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 아지드, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 알킬렌디옥시, 알킬렌, 알케닐렌, 시아노, 이소시아노, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시나토, 메르캅토, 알킬티오, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 카르바모일, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, 술파모일, 포르밀옥시, 할로포르밀, 옥살로, 메르캅토, 티오포르밀, 티오카르복시, 디티오카르복시, 티오카르바모일, 술피노, 술포, 술포아미노, 히드라지노, 우레이도, 아미디노, 구아니디노, 알킬술포닐옥시, 트리알킬실릴옥시, 할로겐화 알콕시카르보닐옥시, 포르밀옥시, 아실티오 또는 티옥소이고;
    "치환된 탄소 고리기" ("치환된 아릴", "치환된 시클로알킬" 및 "치환된 시클로알케닐"을 포함함) 및 "치환된 헤테로고리기" ("치환된 헤테로아릴" 및 "치환된 헤테로고리" 를 포함함) 는 임의 위치에서 동일 또는 상이한 1∼4개의 치환기를 가지며; 상기 치환기는, 카르복시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 히드록시아미노, 알콕시, 알킬티오, 알킬렌, 알킬렌디옥시, 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소 또는 티옥소임].
  22. 하기 식 (I) 의 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염:
    Figure 112007076763167-pat00222
    [식 중,
    R1는 식: -Y1-Y2-Y3-Ra (여기서, Y1 및 Y3는 단일 결합; Y2는 -NRb-C(=O)-; Ra는 비치환 또는 치환된 탄소 고리 기; Rb는 수소임) 로 표시되는 기이고;
    R2는 수소이며;
    R3 및 R4 각각은 독립적으로 알킬이고;
    R5는 C3-C12 의 알킬이며;
    X 는 O 이고;
    상기 Ra 의 "치환된 탄소 고리기" 중,
    ① 치환된 아릴의 치환기는, 카르복시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아실알킬아미노, 아르알킬아미노, 알킬술포닐아미노, 알케닐옥시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알케닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 알콕시, 알킬티오, 알킬렌디옥시, 할로겐, 알킬, 히드록시, 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 알콕시이고;
    ② 치환된 시클로알킬의 치환기는, 아릴, 히드록시, 알콕시, 카르복시 또는 옥소이며;
    ③ 치환된 시클로알케닐의 치환기는, 알케닐렌, 히드록시, 알킬술포닐옥시, 아지드, 아미노, 아실아미노, 알콕시, 카르복시 또는 옥소임].
  23. 하기 식의 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염:
    Figure 112007076763167-pat00223
    [식 중,
    Y는 단일 결합, -NH-, -O-, 또는 -(CH2)1-5- 이고;
    Y2는 -C(=O)-NH- 또는 -NH-C(=O)- 이며;
    Y3는 단일 결합 또는 비치환 또는 치환된 알킬렌이고;
    Ra는 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 시클로알케닐, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴 또는 비치환 또는 치환된 헤테로고리 기이며;
    R5는 C3-C12 의 알킬 또는 식: -Y6-Re- (여기서, Y6는 알킬렌; Re는 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로고리 기임) 로 표시되는 기이고;
    상기 Y3의 "치환된 알킬렌" 의 치환기는, 할로겐, 알케닐렌, 히드록시, 아지드, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아실알킬아미노, 아르알킬아미노, 알킬술포닐아미노, 알케닐옥시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알케닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 시아노, 알콕시, 알킬술포닐옥시, 트리알킬실릴옥시, 옥소, 메틸렌, 할로겐화 알콕시카르보닐옥시, 포르밀옥시 또는 아실티오이고;
    상기 Ra 중에서, "치환된 아릴" 의 치환기는, 카르복시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아실알킬아미노, 아르알킬아미노, 알킬술포닐아미노, 알케닐옥시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알케닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 알콕시, 알킬티오, 알킬렌디옥시, 할로겐, 알킬, 히드록시, 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 알콕시이고; "치환된 시클로알킬" 의 치환기는, 아릴, 히드록시, 알콕시, 카르복시 또는 옥소이며; "치환된 시클로알케닐" 의 치환기는, 알케닐렌, 히드록시, 알킬술포닐옥시, 아지드, 아미노, 아실아미노, 알콕시, 카르복시 또는 옥소이고; "치환된 헤테로아릴" 의 치환기는, 옥소, 헤테로아릴, 할로겐, 아릴 또는 알킬이고; "치환된 헤테로고리" 의 치환기는, 할로겐으로 치환된 아릴, 아르알킬, 아실, 아릴카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬 또는 할로겐화 알킬카르보닐이며;
    그 외의 상기 "치환된 아릴", "치환된 시클로알킬", "치환된 헤테로아릴" 및 "치환된 헤테로고리" 는 임의 위치에서 동일 또는 상이한 1∼4개의 치환기를 가지며; 상기 치환기는, 카르복시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 히드록시아미노, 알콕시, 알킬티오, 알킬렌, 알킬렌디옥시, 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소 또는 티옥소임].
  24. 제 23 항에 있어서, 하기인 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염:
    Y는 -(CH2)3- 임.
  25. 하기 식의 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염:
    Figure 112007076763167-pat00224
    [식 중,
    R3 및 R4 각각은 독립적으로 알킬이고;
    Y2는 -C(=O)-NH- 또는 -NH-C(=O)- 이며;
    Y3는 단일 결합 또는 비치환 또는 치환된 알킬렌이고;
    Ra는 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 시클로알케닐, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴 또는 비치환 또는 치환된 헤테로고리 기이며;
    R5는 C3-C12 의 알킬 또는 식: -Y6-Re- (여기서, Y6는 알킬렌; Re는 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로고리 기임) 로 표시되는 기이고;
    상기 Y3의 "치환된 알킬렌" 의 치환기는, 할로겐, 알케닐렌, 히드록시, 아지드, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아실알킬아미노, 아르알킬아미노, 알킬술포닐아미노, 알케닐옥시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알케닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 시아노, 알콕시, 알킬술포닐옥시, 트리알킬실릴옥시, 옥소, 메틸렌, 할로겐화 알콕시카르보닐옥시, 포르밀옥시 또는 아실티오이고;
    상기 Ra 중에서, "치환된 아릴" 의 치환기는, 카르복시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아실알킬아미노, 아르알킬아미노, 알킬술포닐아미노, 알케닐옥시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알케닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 알콕시, 알킬티오, 알킬렌디옥시, 할로겐, 알킬, 히드록시, 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 알콕시이고; "치환된 시클로알킬" 의 치환기는, 아릴, 히드록시, 알콕시, 카르복시 또는 옥소이며; "치환된 시클로알케닐" 의 치환기는, 알케닐렌, 히드록시, 알킬술포닐옥시, 아지드, 아미노, 아실아미노, 알콕시, 카르복시 또는 옥소이고; "치환된 헤테로아릴" 의 치환기는, 옥소, 헤테로아릴, 할로겐, 아릴 또는 알킬이고; "치환된 헤테로고리" 의 치환기는, 할로겐으로 치환된 아릴, 아르알킬, 아실, 아릴카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬 또는 할로겐화 알킬카르보닐이며;
    그 외의 상기 "치환된 아릴", "치환된 시클로알킬", "치환된 헤테로아릴" 및 "치환된 헤테로고리" 는 임의 위치에서 동일 또는 상이한 1∼4개의 치환기를 가지며; 상기 치환기는, 카르복시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 히드록시아미노, 알콕시, 알킬티오, 알킬렌, 알킬렌디옥시, 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소 또는 티옥소임].
  26. 제 23 항 내지 제 25 항 중의 어느 한 항에 있어서, 하기인 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염:
    Y3는 비치환 또는 치환된 알킬렌임.
  27. 제 20 항 내지 제 25 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 활성 성분으로서 함유하는, 항염증제, 항알레르기제, 진통제, 면역결핍치료제, 면역억제제, 면역조절제, 자기면역질환치료제, 만성 류마티스성 관절염 치료제, 다발성 경화증 치료제, 뇌종양 치료제, 녹내장 치료제, 또는 신염 치료제로서 유용한 의약 조성물.
  28. 제 27 항에 있어서, 항염증제로서 유용한 의약 조성물.
  29. 제 27 항에 있어서, 면역억제제로서 유용한 의약 조성물.
  30. 제 27 항에 있어서, 신염 치료제로서 유용한 의약 조성물.
  31. 제 27 항에 있어서, 진통제로서 유용한 의약 조성물.
  32. 삭제
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