WO2002053543A1 - Derive de pyridone ayant une affinite pour le recepteur cannabinoide de type 2 - Google Patents

Derive de pyridone ayant une affinite pour le recepteur cannabinoide de type 2 Download PDF

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    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
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    • C07D455/06—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine containing benzo [a] quinolizine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to pyridone derivatives. More specifically, the present invention relates to a pharmaceutical composition having an affinity for a cannapinoid type 2 receptor (a pharmaceutical composition containing a pyridone derivative having an antagonistic or agonistic action on a cannabinoid type 2 receptor).
  • a pharmaceutical composition having an affinity for a cannapinoid type 2 receptor a pharmaceutical composition containing a pyridone derivative having an antagonistic or agonistic action on a cannabinoid type 2 receptor.
  • Cannapineoids were discovered in 1960 as the main active substance in marijuana, and their effects include central nervous system effects (hallucination, euphoria, disruption of spatiotemporal sensation), and peripheral cell system effects (immunosuppression, Anti-inflammatory, analgesic).
  • anandamide 2-arachidonyl glycerol produced from arachidonic acid-containing phospholipids was discovered as an endogenous cannapinoid receptor agonist.
  • These endogenous agonists are known to exert central nervous system effects and peripheral cell system effects.
  • Hypertension (1997) 29, 1204-1210 shows that anandamide has a cardiovascular effect. Effects have also been reported.
  • a cannapinoid type 1 receptor was discovered in 1990 and was found to be distributed in the central nervous system such as the brain, and the agonist suppressed the release of neurotransmitters. However, it shows that it has a central action such as analgesia and hallucinations. Also, in 1993, a cannapinoid type 2 receptor was discovered and found to be distributed in the immune system tissues such as the spleen, and the agonist suppressed the activation of immune and inflammatory cells, It has been shown to have immunosuppressive, anti-inflammatory and analgesic effects (Nature, 1993, 365, 61-65).
  • the gonist or agonist for cannabinoid type 2 receptor is It is expected as an immunosuppressant, anti-inflammatory, and analgesic (Nature, 1998, 349, 277-281).
  • WO99 / 02499 and WO00 / 40562 describe quinolone derivatives as compounds having an antagonist or agonist action of the cannabinoid type 2 receptor.
  • the quinolone derivative is a compound in which the benzene ring moiety is substituted with a dialkoxy and the nitrogen atom of the quinolone is substituted with hydrogen or methyl as shown below.
  • examples of the pyridone derivative include compounds having anti-HIV activity described in EP 048 1802 and J. Med. Chem. 1998, 36, 953-066.
  • a pyridone derivative described below has been found as a novel compound having an antagonistic or agonistic action on cannapinoid type 2 receptors.
  • any one of the combinations may together form a heteroatom and an optionally substituted ring optionally intervened by a hetero atom or an unsaturated bond with adjacent atoms;
  • X is S or 0
  • R 3 and R 4 are linked together to form a benzene ring di-substituted with alkoxy together with adjacent atoms, and R 5 is hydrogen or methyl.
  • R 5 is hetero atoms and / or unsaturated bond alkyl and optionally having 2 or more carbon atoms which may be substituted may be interposed or formula: A Y 6 - in R e (wherein, Y 6 and R e is a group represented by the above (1), and is a cannabinoid type 2 receptor affinity pharmaceutical composition according to the above (1),
  • R 5 heteroatom is and / or unsaturated bond intervening to carbon atoms which may be substituted may be 3 or more alkyl or formula:
  • a Y 6 - in R e (wherein, Y 6 is R e is an optionally substituted alkylene, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted heteroaryl or an optionally substituted alkylene;
  • R 1 is a group represented by the formula: —Y 1 — Y 2 — Y 3 —R a (wherein YY 2 , Y 3 , R a and R b have the same meanings as in the above (1))
  • the cannabinoid type 2 receptor affinity pharmaceutical composition according to any one of the above (1) to (3),
  • a type 2 receptor affinity pharmaceutical composition is a formula: — Y 1 — Y 2 — Y 3
  • R 3 is hydrogen, optionally substituted alkyl, halogen or a formula: one Y 5 — R d (wherein, Y 5 is a single bond, optionally substituted alkylene, alkenylene, or alkynylene R d is an optionally substituted aryl or an optionally substituted heteroaryl); R 4 is hydrogen or an optionally substituted alkyl (provided that R 3 is And R 4 are simultaneously hydrogen.)
  • R 3 is hydrogen, optionally substituted alkyl, halogen or a formula: one Y 5 — R d (wherein, Y 5 is a single bond, optionally substituted alkylene, alkenylene, or alkynylene R d is an optionally substituted aryl or an optionally substituted heteroaryl); R 4 is hydrogen or an optionally substituted alkyl (provided that R 3 is And R 4 are simultaneously hydrogen.)
  • R 3 is hydrogen, optionally substituted alkyl, halogen or a formula: one Y 5
  • R 3 and R 4 may be linked to each other to form a hetero atom and / or an unsaturated bond which may be intervened with an adjacent atom.
  • the pharmaceutical composition having an affinity for a cannapinoid type 2 receptor according to any one of the above (1) to (5), which forms a good benzene ring).
  • R 1 is hydrogen, cyano, formyl, carboxy, isothiocyanato, amino, hydroxy, hydrolbamoyl or a formula: one Y i— Y 2 — Y 3 — Ra (wherein Y 1 and Y 3 are each independently Optionally substituted alkylene (substituents include halogen, alkenylene, hydroxy, azido, amino, acylamino, alkylsulfonylamino, alkenyloxycarbonylamino, alkoxycarbonylamino, alkenylamino , ⁇ reel carbonyl ⁇ Mino, Heteroariru carbonyl ⁇ Mino, Shiano, alkoxy, alkylsulfonyl O carboxymethyl, trialkoyl Kirushiriruokishi, Okiso, methylene, halogenated alkoxy force Ruponiruokishi, be Horumiruokishi and / or Ashiruchio
  • R 2 is hydrogen, alkyl, alkenyl or a group represented by the formula: Y 4 —R c (where Y 4 is —0—; R c is heteroaryl);
  • R 4 is hydrogen, alkyl or a group represented by the formula: —Y 5 —R d (where Y 5 is a single bond; R d is aryl);
  • R 5 is hydrogen, a heteroatom and / or an optionally substituted alkyl having 3 or more carbon atoms which may be substituted with an unsaturated bond (substituents include halogen, hydroxy, azide, amino, alkoxy, Alkenyloxy, alkylsulfonyloxy, acylthio, acylamino, arylcarbonylamino, cycloalkylcarbonyl Ruamino, halogenated alkylcarbonyl ⁇ amino, alkylsulfonyl ⁇ Mino, ⁇ Li one Le sulfonyl ⁇ amino, formyl, Okiso and Z or Shiano) or formula: over gamma 6
  • R e is alkylene; R e is optionally substituted Ariru, optionally substituted consequent opening alkyl, heteroaryl or to an optionally substituted substituted Or a carbon ring which may be substituted with an adjacent atom by combining R 2 and R 3 (substituents such as oxo and Or a substituted or unsubstituted ring in which R 3 and R 4 together form a heteroatom and / or unsaturated bond with an adjacent atom.
  • R 4 and R 5 are combined to form a group which may have an unsaturated bond together with an adjacent atom, to form an acyl, aralkyl, alkenylene and / or alkylene group.
  • Carbocycle substituteduent To the alkenylene
  • composition for cannabinoid type 2 receptor affinity according to any of (1) to (9) above, which is an anti-inflammatory agent.
  • R 1 is the formula: —Y 1 — Y 2 — Y 3 — R a (where Y 1 Y 2 , ⁇ 3 and 1 13 are above R a is a carbocyclic group which may be substituted, a heterocyclic group which may be substituted or acyl); and R a is the same as defined in the above (1);
  • R 2 is chromium or an optionally substituted alkyl
  • R 3 is alkyl optionally substituted, halogen or the formula: A Y 5 _R d (wherein, Y 5 is a single bond or alkynylene; R d is as defined the above (1)) represented by A group;
  • R 4 is hydrogen or optionally substituted alkyl
  • R 5 is hetero atom and Roh or unsaturated bonds alkyl and optionally having 3 or more carbon atoms which may be substituted may be interposed or formula: A Y 6 - in R e (wherein, ⁇ 6 and 1 the (Equivalent to (1));
  • R 3 and R 4 may be taken together to form a ring with adjacent atoms which may be intervened by a heteroatom and / or an unsaturated bond;
  • X is as defined in (1) above;
  • R 3 and R 4 are taken together to form an unsubstituted carbocyclic ring with an adjacent atom (provided that R
  • R 3 and R 4 may be taken together to form a ring in which a hetero atom may be interposed with an adjacent atom, the compound according to the above (14), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Y 3 is a single bond or an optionally substituted alkylene
  • R a is an optionally substituted aryl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted cycloalkenyl, a substituted Is an optionally substituted heteroaryl or an optionally substituted heterocycle
  • R 5 is an optionally substituted alkyl having 3 or more carbon atoms or a formula: one Y 6 —R e , wherein Y 6 is And R e is an optionally substituted aryl, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted heteroaryl or an optionally substituted heterocycle.
  • R 3 and R 4 are each independently alkyl
  • Y 3 is a single bond or substituted is also alkylene
  • H a is optionally substituted Ariru, optionally substituted cycloalkyl, optionally cycloalkenyl optionally substituted, Teroariru or substituted into but it may also be substituted
  • R 5 is an optionally substituted alkyl having 3 or more carbon atoms or a formula: one Y 6 —R e (where Y 6 is alkylene; R e Represents an optionally substituted aryl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted heteroaryl or an optionally substituted A prodrug, a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof,
  • the present invention also includes the following inventions
  • R 1 is hydrogen, halogen, cyano, formyl, acyl, carboxy, alkoxycarbonyl, optionally substituted rubamoyl, isothiocyanato, substituted
  • ⁇ 1 and ⁇ 3 are each independently a single bond or an optionally substituted alkylene;
  • R 4 is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, halogen, cyano, formyl, acyl, carboxy, alkoxycarbonyl, optionally substituted force Rubamoyl, isothiocyanato, optionally substituted amino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkenyloxy, alkynyloxy or nitro;
  • R 5 is An alkylene which may be present or may be substituted;
  • X is S or 0;
  • a cannabinoid type 2 receptor-affinity pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, a compound represented by the formula: or a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof
  • R 5 is a substituted or unsubstituted alkyl having 2 or more carbon atoms which may have a heteroatom and / or an unsaturated bond interposed, or a formula: — Y 6 — R e (wherein, Y 6 and R e is the same as defined in the above [1]), wherein the pharmaceutical composition for cannabinoid type 2 receptor affinity according to the above [1],
  • R 5 is a substituted or unsubstituted alkyl having 3 or more carbon atoms which may have a heteroatom and / or an unsaturated bond interposed, or a formula: — Y 6 — R e (wherein, Y 6 is R e is an optionally substituted aryl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted heteroaryl or an optionally substituted alkylene;
  • R 1 is represented by the formula: one Y 1 — Y 2 — Y 3 — Ra (wherein, Y 1 Y 2 , Y 3 , Ra and R b have the same meanings as in the above [1])
  • the cannabinoid type 2 receptor affinity pharmaceutical composition according to any one of the above [1] to [3],
  • a type 2 receptor affinity pharmaceutical composition
  • R 3 is hydrogen, optionally substituted alkyl, halogen or a group represented by the formula: Y 5 -R d (wherein Y 5 is a single bond, optionally substituted alkylene, alkenylene, R d is an optionally substituted aryl or an optionally substituted heteroaryl), and R 4 is hydrogen or an optionally substituted alkyl (provided that Except when R 3 and R 4 are simultaneously hydrogen.)
  • Y 5 is a single bond, optionally substituted alkylene, alkenylene
  • R d is an optionally substituted aryl or an optionally substituted heteroaryl
  • R 4 is hydrogen or an optionally substituted alkyl (provided that Except when R 3 and R 4 are simultaneously hydrogen.)
  • the cannabinoid type 2 receptor affinity pharmaceutical composition according to the above [6],
  • R 3 and R 4 may be joined together to form a heteroatom and / or an unsaturated bond, and may be an optionally substituted alkylene (but not an optionally substituted benzene phenylene).
  • the cannabinoid type 2 receptor affinity pharmaceutical composition according to any one of the above [1] to [5],
  • R 2 is hydrogen, alkyl, alkenyl or a group represented by the formula: Y 4 —Rc (where Y 4 is — ⁇ —; Rc is heteroaryl);
  • R 4 is hydrogen or alkyl
  • R 5 is hydrogen, a heteroatom and Z or an alkyl having 3 or more carbon atoms which may be substituted with an unsaturated bond (substituents are halogen, hydroxy or azide) or a formula: I Y 6 — R e , wherein Y 6 is alkylene; R e is an optionally substituted aryl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted heteroaryl or a substituted Which is also a good heterocycle);
  • R 2 and R 3 are alkylene which may be substituted by — ⁇ (substituents are oxo or hydroxy), or R 3 and R 4 are — ⁇ by heteroatoms and / or Or an alkylene which may be substituted with an unsaturated bond (substituted by acyl, aralkyl or alkenylene), or R 4 and R 5 are joined together to form an unsaturated bond
  • composition for affinity for a cannapinoid type 2 receptor according to any of the above [1] to [9], which is an anti-inflammatory agent.
  • R 1 is a group of the formula: Y 1 — Y 2 — Y 3 — Ra (wherein, Y ⁇ 2 , ⁇ 3 and 1 13 are the same as the above [1]; R a is substituted An optionally substituted carbocyclic group, an optionally substituted heterocyclic group or an acyl group);
  • R 2 is hydrogen or optionally substituted alkyl
  • R 3 is an optionally substituted alkyl, halogen or a compound represented by the formula: Y 5 _R d (wherein Y 5 is a single bond or alkynylene; R d has the same meaning as in the above [1]) Group;
  • R 4 is hydrogen or optionally substituted alkyl
  • R 5 is a heteroatom and / or an optionally substituted alkyl having 3 or more carbon atoms which may be substituted with an unsaturated bond or a compound represented by the formula: one Y 6 — R e , wherein Y 6 and R e are A group having the same meaning as in the above [1]);
  • R 3 and R 4 together are alkylene optionally having a heteroatom and / or an unsaturated bond interposed;
  • X is as defined above [1];
  • R 3 and R 4 are the connexion tetramethylene such together, and R 1 has the formula: A Y 1
  • R 2 is hydrogen; R 3 and R 4 are taken together to be alkylene; R 5 is alkyl having 3 or more carbon atoms or a formula: —Y 6 -R e , wherein Y is 6 is an optionally substituted alkylene; R e is an optionally substituted aryl, an optionally substituted cycloalkyl or an optionally substituted heteroaryl) X is S or 0.)
  • R 5 is alkyl having 3 or more carbon atoms or a formula: —Y 6 -R e , wherein Y is 6 is an optionally substituted alkylene; R e is an optionally substituted aryl, an optionally substituted cycloalkyl or an optionally substituted heteroaryl) X is S or 0.
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, the compound according to any one of [14] to [18], [20] or [22];
  • the present invention provides a method for treating inflammation or nephritis, which comprises administering the compound of the present invention.
  • Method a method for suppressing immunity characterized by administering the compound of the present invention, an analgesic method characterized by administering the compound of the present invention, an anti-inflammatory agent, an immunosuppressant, a therapeutic agent for nephritis, Also included is the use of a compound of the present invention for the manufacture of a pain agent.
  • the present invention also provides a therapeutic agent for a disease associated with a cannapinoid type 2 receptor containing the compound of the present invention as an active ingredient, and a cannabinoid type 2 receptor characterized by administering the compound of the present invention.
  • the present invention also includes a method for treating a disease associated with the use of the compound of the present invention for producing a therapeutic agent for a disease associated with a cannabinoid type 2 receptor.
  • the compound of the present invention is a pyridone derivative represented by the following formula (I). The position numbers of the pyridone derivatives are shown below.
  • R 1 is hydrogen, halogen, cyano, formyl, acyl, carboxy, alkoxycarbonyl, optionally substituted rubamoyl, isothiocyanato, optionally substituted amino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkenyl Oxy, alkynyloxy, alkylsulfiel, alkylsulfonyl, nitrite or formula: — ⁇ 1 — ⁇ 2 — Y 3 — Ra (wherein Y 1 and Y 3 are each independently a single bond or substituted An optionally substituted alkylene; Y 2 is a single bond, — 0—, 100—C
  • X is S or ⁇
  • R 3 and R 4 come together to form a benzene ring di-substituted with alkoxy together with adjacent atoms
  • R 5 is hydrogen or methyl.
  • the compound of the present invention is characterized by having a pyridone skeleton, in particular, at least one of R 2 , R 3 , R 4 and R 5 is substituted.
  • Preferred embodiments of the compound of the present invention include the following.
  • R 1 has the formula: - ⁇ 1 - Y 2 - Y 3 - represented by R a (wherein, Y 1 Y 2, ⁇ 3 , 1 & and 1 13 (1) above the same meaning as) If the group is
  • R 1 is hydrogen, cyano, formyl, carboxy, isothiocyanato, amino, hydroxy, potassium, or a formula: — ⁇ 1 — Y 2 — Y 3 — Ra (wherein Y 1 and Y 3 are each independently Which may be a single bond or optionally substituted alkylene (substituents include halogen, alkenylene, hydroxy, azide, amino, acylamino, alkylsulfonylamino, alkenyloxycarbonylamino, alkoxycarbaminoamino, alkenylamine Mino, arylcarbonylamino, heteroarylcar Bonylamino, cyano, alkoxy, alkylsulfonyloxy, trialkylsilyloxy, thixo, methylene, halogenated alkoxycarbonyloxy, formyloxy and / or acylthio); Y 2 is a single bond, 10—, —0—.
  • R a is optionally substituted alkyl (substituents are hydroxy and / or aralkyl), alkenyl, and may be substituted.
  • Aryl substituted amino, alkoxy, alkylthio, alkylenedioxy, halogen, alkyl, hydroxy, halogenated alkyl and / or halogenated alkoxy
  • Cycloalkyl substituted aryl and / or hydroxy
  • optionally substituted cycloalkenyl substituted alkenylene Hydroxy, alkylsulfonyloxy, azide, amino and / or acylamino
  • optionally substituted heteroaryl substituted are oxo, heteroaryl, halogen, aryl and z or alkyl
  • a heterocycle as a substituent, aryl which may be substituted with halogen, aralkyl, acyl, arylcarbonyl, cycloalkylcarbonyl, alkylsulfonyl, arylsul
  • R 1 is a compound of the formula: Y 1 — Y 2 — Y 3 — R a (where Y ⁇ 2 , ⁇ 3 and 1 ⁇ are as defined in (1) above; R a is substituted Which may be a carbocyclic group, an optionally substituted heterocyclic group or an acyl group)
  • R 1 is a group represented by the formula: 1 Y 1 — Y 2 — Y 3 — R a (wherein, Y 1 is a single bond; Y 3 is an optionally substituted group)
  • R 2 is hydrogen, alkyl, alkenyl or a group represented by the formula: — Y 4 — R c , wherein Y 4 is — ⁇ and Rc is heteroaryl.
  • R 2 is hydrogen or optionally substituted alkyl
  • R 3 is a group represented by the formula: — Y 5 — R d (wherein, Y 5 is a single bond, and R d is an optionally substituted carbocyclic group or an optionally substituted heterocyclic group) ), The group represented by
  • R 3 is hydrogen, optionally substituted alkyl, halogen or a formula: one Y 5 — R d (wherein Y 5 is a single bond, optionally substituted alkylene, alkenylene, alkynylene R d is an optionally substituted aryl or an optionally substituted heteroaryl)
  • R 3 is alkyl, halogen or a formula: — Y 5 — R d (wherein, Y 5 is a single bond; R d is an optionally substituted carbon atom group or may be substituted Is a heterocyclic group),
  • R 3 may be optionally substituted alkyl, halogen or a formula: one Y 5 — R d (wherein Y 5 is a single bond or alkynylene; R d is as defined in the above (1)) If the group is represented by
  • R 3 is hydrogen, alkyl or formula: Y 5 — R d (where Y 5 is a single bond or alkynylene; R d is optionally substituted aryl or substituted Is a group represented by the formula:
  • R 4 is hydrogen or optionally substituted alkyl
  • R 4 is hydrogen, alkyl or a formula: one Y 5 — R d (where Y 5 is a single bond; R d Is aryl.)
  • R 5 is a substituted or unsubstituted alkyl having 2 or more carbon atoms which may have a hetero atom and / or an unsaturated bond interposed, or a formula: Y 6 — R e (wherein, Y 6 and R e is a group represented by the above (1)),
  • R 5 is an alkyl having 3 or more carbon atoms or a formula: —Y 6 —R e (wherein, Y 6 is an optionally substituted alkylene; R e is an optionally substituted aryl) Which is an optionally substituted cycloalkyl or an optionally substituted heteroaryl)
  • R 5 is an optionally substituted alkyl having 3 or more carbon atoms or a formula: one Y 6 —R e (wherein, Y 6 is an optionally substituted alkylene; R e is a substituted Aryl, optionally substituted cycloalkyl or optionally substituted heteroaryl);
  • H 5 is hetero atoms and Z or unsaturated bonds alkyl and optionally having 3 or more carbon atoms which may be substituted may be interposed or formula:
  • a Y 6 - in R e (wherein, Y 6 represents a substituted R e is an optionally substituted aryl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted heteroaryl or an optionally substituted heterocycle. ), The group represented by
  • R 5 is hydrogen, a heteroatom and / or an optionally substituted alkyl having 3 or more carbon atoms which may be substituted with an unsaturated bond (substituents include halogen, hydroxy, azide, amino, alkoxy Alkenyloxy, alkylsulfonyloxy, acylsilthio, acylamino, arylcarbonylamino, cycloalkylcarbonylamino, halogenated alkylcarbonylamino, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, formyl, oxo And / or cyano) or formula: one Y 6 — R e , wherein Y 6 is alkylene; R e is optionally substituted aryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl or optionally substituted Which is a good heterocycle)
  • hetero atoms R 5 is the and Roh or unsaturated bond alkyl or carbon atoms which may be substituted may be 3 mediated or formula: - Y 6 - R e (wherein, Y 6 and R e is a group represented by the above (1)),
  • R 5 is an alkyl having 3 or more carbon atoms or a group represented by the formula: —Y 6 —R e (wherein, Y 6 is alkylene; and R e is an aryl which may be substituted) 8)
  • R 5 is alkyl having 3 or more carbon atoms,
  • R 5 is a group represented by the formula: Y 6 — R e (where Y 6 is alkylene; R e is optionally substituted aryl, optionally substituted alkyl or substituted Which may be a heteroaryl)
  • R 3 and R 4 may be taken together to form a hetero atom and / or an unsaturated ring which may be intervened with an adjacent atom (however, the ring may be substituted) Is not a benzene ring)
  • R 3 and R 4 are taken together to form a heteroatom and / or an optionally substituted ring which may have an unsaturated bond intervening with an adjacent atom (substituents such as acyl and aralkyl , Alkenylene and / or alkylene)
  • R 2 and R 3 together form a carbocyclic ring which may be substituted together with an adjacent atom (substituents such as oxo and / or hydroxy),
  • R 4 and R 5 together form an optionally substituted ring (substituted by alkenylene) which may have an unsaturated bond interposed with adjacent atoms,
  • Halogen refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Hetero atom means a nitrogen, oxygen or sulfur atom.
  • “Unsaturated bond” means a double bond or a triple bond.
  • a ring (or alkyl) optionally having an unsaturated bond intervening means that one part of the ring (or alkyl) has one CR 2 CR—, — C 2 N—, one C 3 C— (R is Each independently means a ring in which one to several organic residues (eg, alkyl and the like) may be present.
  • Alkyl means a straight or branched alkyl having 1 to 12 carbons, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl. Butyl, n-pentyl, isopentyl, neo-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl and the like.
  • alkyl of R a , R b , R 2 , R 3 , and R 4 linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms is particularly preferable. Specifically, methyl, ethyl, n- Propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl are preferred.
  • heteroatom and Z or alkyl optionally having an unsaturated bond in R 5 means the above “alkyl” optionally having a heteroatom and / or unsaturated bond interposed, and particularly a carbon number.
  • Alkyl having 2 or more is preferable, and alkyl having 3 or more carbon is more preferable.
  • alkyl having 3 or more carbon atoms examples include n-propyl, isopropyl propyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, and n-heptyl , N-octyl, n-nonyl, decyl, pendecyl, dodecyl and the like.
  • the “alkyl having a heteroatom interposed therein” is preferably a straight-chain or branched alkyl having 3 to 12 carbon atoms and having 1 to 3 heteroatoms interposed. Particularly, alkyl having 3 to 8 carbon atoms in which one hetero atom is interposed is preferable. Examples include “alkoxyalkyl", “alkylthioalkyl", “alkylaminoalkyl” and the like.
  • Alkoxy means a group in which the above-mentioned "alkyl J" is substituted on an oxygen atom, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy , N-pentyloxy, n-hexyloxy, n-heptyloxy, n-octyloxy, etc.
  • linear or branched alkoxy having 1 to 4 carbon atoms is preferable, and methoxy, ethoxy, n-propoxy, Isopropoxy, n -butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy are preferred.
  • Alkylthio means a group in which the above-mentioned “alkyl” has been substituted on the sulfur atom, for example, methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, n -Pentylthio, n-hexylthio and the like.
  • a straight-chain or branched alkylthio having 1 to 4 carbon atoms is preferable, and methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, and tert-butylthio are preferable.
  • Alkylamino means a group in which the above “alkyl” is substituted on an amino group, for example, methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, isobutylamino, sec-butylamino, tert-butylamino , N-pentylamino, n-hexylamino and the like.
  • a linear or branched alkylamino having 1 to 4 carbon atoms is preferable, and methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, II-butylamino, isopropylamino, sec-butylamino, and tert-butylamino are preferable.
  • Alkoxyalkyl means a group in which the above “alkyl” has been substituted by the above “alkoxy”, for example, methoxymethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, 1-methoxyl, 2-methoxyl, 1-methoxyl, Ethoxyxetil, 2-ethoxyxetil, 1-n-propoxyshethyl, 2-n-propoxyshethyl, 1-methoxy-n-propyl, 2-methoxy-n-propyl, 3-methoxy-n-propyl, 1- Ethoxy -n-propyl, 2-ethoxy- n-propyl, 3-ethoxy-n-propyl, 1-n-propoxy-n-propyl, 2-n-propoxy-n-propyl, 3-n-propoxy-n-propyl and the like.
  • Alkylthioalkyl means a group in which the above “alkyl” has been substituted by the above “alkylthio”, for example, methylthiomethyl, ethylthiomethyl, n-propylthiomethyl, 1-methylthioethyl, 2-methylthioethyl, 1-methylthioethyl, Ethylthioethyl, 2-ethylthioethyl, 1-n-propylthioethyl, 2-n-propylthioethyl, 3-n-propylthioethyl, 1-methylthio-n-propyl, 2-methylthio-n-propyl, 3-methyl Ruthio-n-propyl, 1-ethylthio-n-propyl, 2-ethylthio-n-propyl, 3-ethylthio-n-propyl, 1-n-propylthio-n-propyl, 2-n-propylthio--prop
  • Alkylaminoalkyl means a group in which the above “alkyl” has been substituted by the above “alkylamino”, such as methylaminomethyl, ethylaminomethyl, n-propylaminomethyl, 1-methylaminoethyl, 2-methylaminoethyl, 1-ethylaminoethyl, 2-ethylaminoethyl, 1-n-propylaminoethyl, 2-n-propylaminoethyl, 3-n-propylaminoethyl, 1-methylamino-n-propyl , 2-methylamino-n-propyl, 3-methylamino-n-propyl, 1-ethylamino-n-propyl, 2-ethylamino-n-propyl, 3-ethylamino-n-propyl, 1-n-propylamino-n-propyl, 2-n-propylamino-n-propyl
  • alkyl having an unsaturated bond is preferably a straight-chain or branched alkyl having 3 to 12 carbon atoms having one or two unsaturated bonds.
  • alkyl having 3 to 8 carbon atoms having one unsaturated bond interposed is preferable.
  • alkyl include "alkenyl", “alkynyl” and the like.
  • Alkenyl means a linear or branched alkenyl group having 2 to 12 carbon atoms having one or more double bonds in the above “alkyl”, for example, vinyl, 1- Propenyl, 2-propenyl, butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1, 3- Bushenyl, 3-methyl-2-butenyl and the like.
  • Alkynyl means alkynyl having 1 to 12 carbon atoms having one or more triple bonds in the above “alkyl”, for example, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl , 2-butynyl, 3-butynyl and the like.
  • Halogenated alkyl j means a group in which the above “alkyl” has been substituted by one or more halogens, for example, chloromethyl, dichloromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chloroethyl (for example, 1-chloroethyl, 2 -Chloroethyl, etc.), dichloroethyl (for example, 1,1-dichloroethyl, 1,2-dichloroethyl, 2,2-dichloroethyl, etc.) and the like.
  • halogens for example, chloromethyl, dichloromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chloroethyl (for example, 1-chloroethyl, 2 -Chloroethyl, etc.), dichloroethyl (for example, 1,1-dichloroethyl, 1,2-dichloroethyl, 2,2-dichloroethyl, etc.)
  • halogenated alkoxy means a group in which one or more halogens have been substituted for the above-mentioned “alkoxy j", for example, dichloromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, trifluoromethoxy (2,2,2 -Trifluorethoxy, etc.).
  • Alkylene means a straight or branched alkylene group having 1 to 12 carbon atoms, for example, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, 1- Methyl ethylene, 1-ethylethylene, 1,1-dimethylethylene, 1,2-dimethylethylene, 1,1-dimethylethyl, 1,2-dimethylethyl, 1-ethyl-2-methylethylene, 1-methyl Trimethylene, 2-methyltrimethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 1,2-dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 1-ethyltrimethylene, 2-ethyltrimethylene, 1,1 -Jethyltrimethylene, 1,2-Jethyltrimethylene, 2,2-Jethyltrimethylene, 2-Ethyl-2-methyltrimethylene, 1-Methyltetramethylene, 2-Methyltetramethyl Emissions, 1,1-di
  • alkylene For example, a linear alkylene group having 1 to 10 carbon atoms, in particular, a linear alkylene group having 1 to 4 carbon atoms (eg, methylene, ethylene, trimethylene, and tetramethylene); One or two linear alkylenes (eg, methylene, ethylene) are preferred.
  • R 2 and R 3 , R 3 and R 4 , R 4 and R 5 may be combined together to form a heteroatom and / or an adjacent atom.
  • ⁇ ring '' means the above-mentioned ⁇ alkylene '' which may have a heteroatom and / or an unsaturated bond.
  • alkylene having 2 or more carbon atoms is preferable, and alkylene having 3 or more carbon atoms is more preferable.
  • a linear alkylene having 3 to 6 carbon atoms is preferable.
  • Alkenylene means a straight-chain or branched alkenylene group having 2 to 12 carbon atoms having one or more double bonds in the above “alkylene”, for example, vinylene, Propenylene or butenylene. Preferably, it is a straight-chain alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms, such as vinylene, propenylene, butenylene, pentenylene, hexenylene, and bushenenylene.
  • Alkynylene means a linear or branched alkenylene group having 2 to 12 carbon atoms having one or more double bonds in the above “alkylene”.
  • acyl refers to a carbonyl group substituted with a group other than hydrogen, such as alkenylcarbonyl (eg, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, norrelyl, isovaleryl, bivaloyl, hexanoyl, octanoyl, lauroyl).
  • alkenylcarbonyl eg, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, norrelyl, isovaleryl, bivaloyl, hexanoyl, octanoyl, lauroyl.
  • Alkenylcarbonyl eg, acryloyl, methacryloyl
  • cycloalkylcarbonyl eg, cyclopropanecarbonyl, cyclobutane
  • arylcarbonyl pentyl, naphthoyl, etc.
  • heteroarylcarbonyl pyridylcarbonyl, etc.
  • substituents such as alkyl and halogen.
  • arylcarbonyl substituted with alkyl includes a toluoyl group
  • alkylcarbonyl substituted with halogen includes a trifluoroacetyl group.
  • Alkenyloxy means a group in which the above-mentioned “alkenyl” is substituted on the oxygen atom, for example, vinyloxy, 1-propenyloxy, 2-propenyloxy, 1-butenyloxy, 2-butenyloxy, 3-butenyloxy , 1,3-butagenoxy, 3-methyl-2-butenyloxy, and the like.
  • Alkynyloxy means a group in which the above-mentioned “alkenyl” is substituted on an oxygen atom, for example, ethynyloxy, 1-propynyloxy, 2-propynyloxy, 1-butynyloxy, 2-butynyloxy, 3- Butynyloxy and the like.
  • Alkoxycarbonyl means a group in which the above “alkoxy” is substituted on carbonyl, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, i-propoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, i-butoxycarbonyl , Sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentyloxycarbonyl, n-hexyloxycarbonyl, n-heptyloxycarbonyl, n-octyloxycarbonyl and the like. Particularly, methoxycarbonyl, ethoxycalponyl and the like are preferable.
  • Alkylsulfenyl means a group in which sulfinyl is substituted by the above “alkyl”, and methanesulfinyl, benzenesulfinyl and the like are particularly preferable.
  • Alkylsulfonyl means a group in which sulfonyl is substituted by the above “alkyl” group, and particularly preferred is methanesulfonyl, ethanesulfonyl and the like.
  • the acyl portion of “acylamino” has the same meaning as the above “acyl”, and as “acylamino”, acetylamino, propionylamino, and benzoylamino are particularly preferred.
  • alkylsulfonyl moiety of “alkylsulfonylamino” has the same meaning as the above “alkylsulfonylamino”, and particularly preferred as “alkylsulfonylamino” is methanesulfonylamino and benzenesulfonylamino.
  • alkenyloxy part of “alkenyloxycarbonylamino” is synonymous with the above “alkenyloxy”, and “alkenyloxycarbonylamino” is especially vinyloxycarbonylamino, arylo Xycarbonylamino is preferred.
  • alkoxycarbonyl moiety of “alkoxycarbonylamino” has the same meaning as the above “alkoxycarbonyl”.
  • alkoxycarbonylamino particularly, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, tert-butoxyca Rubonylamino is preferred.
  • alkenyl part of “alkenylamino” has the same meaning as the above “alkenyl”, and as “alkenylamino”, vinylamino and arylamino are particularly preferred.
  • arylcarbonylamino is synonymous with the above “aryl”, and benzoylamino and naphthylamino are particularly preferred as “arylcarbonylamino".
  • heteroaryl portion of “heteroarylcarbonylamino” has the same meaning as the above “heteroaryl”, and pyridinecarbonylamino is particularly preferred as “heteroarylcarbonylamino”.
  • alkylsulfonyloxy has the same meaning as the above “alkylsulfonyloxy”, and methanesulfonyloxy and ethanesulfonyloxy are particularly preferable as “alkylsulfonyloxy”.
  • Trialkylsilyloxy includes tert-butyldimethylsilyloxy. preferable.
  • halogenated alkoxy moiety of the “halogenated alkoxycarbonyloxy” has the same meaning as the above “halogenated alkoxy”.
  • examples of the “halogenated alkoxycarbonyloxy” include, in particular, trifluoromethoxycarbonyloxy, trichloromethyoxy. Toxicarbonyloxy is preferred.
  • acyl portion of “Asilthio” has the same meaning as the above “Acyl”.
  • acetylthio is particularly preferable.
  • arylcarbonyl has the same meaning as the above “aryl”, and benzoyl and naphthyl are particularly preferred as “arylcarbonyl”.
  • the cycloalkyl portion of “cycloalkylcarbonyl” has the same meaning as the above “cycloalkyl”.
  • cycloalkylcarbonyl particularly, cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, and cyclohexylcarbonyl are preferred.
  • arylsulfonyl has the same meaning as the above “aryl”, and benzenesulfonyl is particularly preferred as “arylsulfonyl”.
  • halogenated alkylcarbonyl has the same meaning as the above “halogenated alkyl”, and as the “halogenated alkyl carbonyl”, trifluoromethylcarbonyl is particularly preferred.
  • alkylene portion of “alkylenedioxy” has the same meaning as the above “alkylene”, and the “alkylenedioxy” is preferably methylenedioxy, ethylenedioxy, trimethylenedioxy, or tetramethylenedioxy.
  • Alkyl means the above “alkyl” substituted by the above “aryl”, and includes, for example, benzyl, phenethyl, phenylpropyl, naphthylmethyl, naphthylethyl and the like.
  • cycloalkylcarbonylamino has the same meaning as the above “cycloalkyl”.
  • cycloalkylcarbonylamino particularly, cyclopropylcarbonylamino, cyclobutylcarbonylamino, Cyclo Hexylcarbonylamino is preferred.
  • halogenated alkyl moiety of the “halogenated alkylcarbonylamino” has the same meaning as the above “halogenated alkyl”, and the “halogenated alkylcarbonylamino” is particularly preferably trifluoromethylcarbonylamino.
  • arylsulfonylamino has the same meaning as the above “aryl”, and benzenesulfonylamino is particularly preferred as “arylsulfonylamino".
  • substituent of “optionally substituted amino” examples include alkyl (eg, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, etc.), acyl (eg, formyl, acetyl, propionyl, benzoyl, etc.), aralkyl (For example, benzyl, phenylethyl, phenylpropylamino, naphthylmethylamino, etc.).
  • the nitrogen atom of the amino group may be mono- or di-substituted by these substituents.
  • “Amino which may be substituted” includes unsubstituted amino, alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, n-propylamino, i-propylamino, dimethylamino, getylamino, ethylmethylamino, propylmethylamino), Acylamino (for example, acetylamino, formylamino, propionylamino, benzoylamino), acylalkylamino (for example, N-acetylmethylamino), aralkylamino (for example, benzylamino, 1-phenylethylamino, 2-phenyl) Ethylamino, 1-phenylpropylamino, 2-phenylpropylamino, 3-phenylpropylamino, 1-naphthylmethylamino, 2-naphthylmethylamino, dibenzylamino, etc
  • substituent of the “optionally substituted carbamoyl” examples include alkyl (eg, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, etc.), and acyl (eg, formyl, acetyl, propionyl, benzoyl, etc.).
  • alkyl eg, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, etc.
  • acyl eg, formyl, acetyl, propionyl, benzoyl, etc.
  • Can be The nitrogen atom of the carbamoyl group may be mono- or di-substituted by these substituents.
  • rubumbamoyl N-methyl rubamoyl, N-ethylcarbamoyl and the like are preferable.
  • Carbocyclic group means a cyclic substituent composed of a carbon atom and a hydrogen atom, and the cyclic portion may be a saturated ring or an unsaturated ring.
  • aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl and the like can be mentioned. Note that a group derived from a ring having 3 to 14 carbon atoms is preferable.
  • Aryl means an aromatic carbocyclic group having 6 to 14 carbon atoms, and examples thereof include phenyl, naphthyl, anthryl, and phenanthryl.
  • Cycloalkyl means cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, and includes, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • Cycloalkenyl means an alkenyl group having 3 to 12 carbon atoms having one or more double bonds in the above “cycloalkyl”, for example, cyclopropenyl (eg, 1- Cycloprobenyl), cyclobutenyl (for example, 1-cyclobutenyl), cyclopentenyl (for example, 1-cyclopentene-toyl, 2-cyclopenten-toyl, 3-cyclopenten-1-yl), cyclohexenyl (Eg, 1-cyclohexene-1-yl, 2-cyclohexene-1-yl, 3-cyclohexene-1-yl), cycloheptenyl (eg, 1-cycloheptenyl), Cyclooctenyl (eg, 1- Cyclooctenyl) and the like. Particularly, 1-cyclohexene-1-yl, 2-cyclohexene-1-yl and 3-cyclohexene-1-yl are preferred.
  • Heteroaryl means a heteroaryl having 1 to 9 carbon atoms containing 1 to 4 nitrogen atoms, oxygen atoms and / or sulfur atoms, for example, furyl (for example, 2-furyl, 3-furyl) , Chenyl (eg, 2-Chenyl, 3-Cenyl), Pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), Imidazolyl (eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-dimidallyl), birazolyl (eg, 1-birazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), triazolyl (eg, 1,2,4-triazol-1-yl, 1,2, 4-triazolyl-3-yl, 1,2,4-triazol-4-yl), tetrazolyl (eg, 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, 5-tetrazolyl), oxazolyl (e
  • Heterocycle means a non-aromatic ring having 1 to 9 carbon atoms containing 1 to 4 nitrogen atoms, oxygen atoms, and / or sulfur atoms, such as 1-pyrolinyl, 2-pyrolinyl, 3-pyrolinyl , Pyrrolidino, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 1-imidazolinyl, 2-imidazolinyl, 4-imidazolinyl, 1-imidazolidinyl, 2-imidazolidinyl, 4-imidazolidinyl, 1-virazolinyl, 3-virazolinyl, 4 -Virazolinyl, 1-Vila Examples include zolidinyl, 3-birazolidinyl, 4-birazolidinyl, piperidino, 2-piperidyl, 3-piperidyl, 4-piperidyl, piperazino, 2-piperazinyl, 2-morpholinyl, 3-morpholinyl, morpholino, and te
  • Optionally substituted alkylene “optionally substituted alkyl J, optionally substituted alkenyl”, “optionally substituted alkynyl”, “optionally substituted carbocyclic group” ",” Optionally substituted heterocyclic group “,” optionally substituted alkyl optionally having a heteroatom and / or unsaturated bond ",” heteroatom and / or unsaturated
  • any position may be substituted with the same or different 1 to 4 substituents.
  • substituent for example, human Dorokishi, carboxy, halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine), alkyl halides (e.g., CF 3, CH 2 CF 3 , C CG1 3 , etc.), ⁇ alkyl (e.g., methyl , Ethyl, isopropyl, tert-butyl, etc.), alkenyl (eg, vinyl), formyl, acyl (eg, acetyl, propionyl, butyryl, bivaloyl, benzoyl, pyridinecarbonyl, cyclopentenecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, etc.), Alkynyl (eg, ethenyl), cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.), cycloalkenyl (eg, cyclopropyl
  • the substituent is a divalent group such as alkylene, alkenylene, or alkylenedioxy
  • the same atom is substituted with an alkylene or the like to form a so-called spin compound.
  • a fused ring is formed.
  • substituent of the “optionally substituted alkylene” for Y 1 and Y 3 include halogen, alkenylene, hydroxy, azide, and optionally substituted amino (for example, amino, acylamino, alkylsulfonyla) Mino, alkenyloxy, rubonylamino, alkoxycarbonylamino, alkenylamino, aryl, rubinylamino, heteroarylcarbonylamino, cyano, alkoxy, ⁇ Preferred are rukylsulfonyloxy, trialkylsilyloxy, oxo, methylene, halogenated alkoxycarbonyloxy, formyloxy or asilthio.
  • Alkyl Mote substituted of R a and R b, as a substituent of the "substituted Moteyoia alkenyl", “an alkynyl Mote substituted", for example, human Dorokishi or Ararukiru preferably .
  • Preferred substituents of the “optionally substituted carbocyclic group” and the “optionally substituted heterocyclic group” include carboxy, optionally substituted amino (eg, amino, alkylamino (eg, methylamino) , Ethylamino, dimethylamino, etc.), acylamino (for example, acetylamino, benzoylamino, etc.), aralkylamino (for example, benzylamino, tritylamino), hydroxyamino, etc., alkoxy (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, etc.) Alkylthio (eg, methylthio, ethylthio, etc.), alkylene (eg, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, etc.), alkylenedioxy (eg, methylenedioxy, etc.), halogen (fluorine, chlorine, bromine, etc.) Element
  • an optionally substituted aryl substituted with carboxy, optionally substituted amino, alkoxy, alkylthio, alkylenedithio and the like
  • Xy halogen, alkyl, hydroxy, halogenated alkyl and / or halogenated alkoxy
  • cycloalkyl which may be substituted (substituents are aryl and / or hydroxy), which may be substituted
  • Cycloalkenyl is preferably alkenylene, hydroxy, alkylsulfonyloxy, azide, amino and / or acylamino is preferred.
  • an optionally substituted heteroaryl (as a substituent, oxo, heteroaryl, halogen, aryl and / or alkyl) or substituted Good heterocycles (substituents such as aryl, aralkyl, acyl, arylaryl carbonyl, cycloalkylcarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkyl and / or alkylcarbonyl halide optionally substituted with halogen) preferable.
  • Preferred substituents on the “ring that may be intervened by a heteroatom and / or unsaturated bond” include oxo, hydroxy, alkenylene (eg, probenylene, butenylene, butenylene), and acyl (Eg, acetyl, propionyl, butyryl, bivaloyl, benzoyl, pyridinecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, etc.), aralkyl (eg, benzyl, etc.), alkylene (eg, methylene, ethylene, trimethylene) , Tetramethylene, pen-methylene, etc.).
  • alkenylene eg, probenylene, butenylene, butenylene
  • acyl Eg, acetyl, propionyl, butyryl, bivaloyl, benzoyl, pyridinecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohe
  • Examples of the substituent for the “alkyl optionally having a heteroatom and / or unsaturated bond” in R 5 include halogen, hydroxy, azido, amino, alkoxy, alkenyloxy, alkylsulfonyloxy, acylthio, and acylamino.
  • Preferred are arylcarbonylamino, cycloalkylcarbonylamino, halogenated alkylcarbonylamino, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, formyl, oxo and cyano.
  • a combination of R 2 and R 3 , a combination of R 3 and R 4 , a combination of R 4 and R 5 together form a heteroatom and / or Forming a ring which may be substituted or unsubstituted with an unsaturated bond "specifically means the following structures.
  • RR 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above; — R 2 a — A— R 3 a —, one R 3 a — A— R 4 a —, one R 4 a — A— R 5 a — are each independently a substituted or unsubstituted alkylene which may have a hetero atom and / or an unsaturated bond interposed.
  • R 2 a, R 3 a, R 4 a when atom bonded to pyridone ring is carbon, i.e. R 2 a, R 3 a, R 4 a, when R 5 a is a carbon atom.
  • substituents for example, alkyl, alkoxy, hydroxy, oxo, halogen, amino, etc.
  • Ring means a 4- to 12-membered ring, particularly preferably a 5- to 10-membered ring, more preferably a 5- to 8-membered ring.
  • the atoms constituting the ring include a carbon atom, a hetero atom (a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom), and a hydrogen atom.
  • R 2 and R 3 are linked together to form a heteroatom and an optionally substituted ring optionally intervening with a hetero atom or an unsaturated bond, for example, the following compounds Is mentioned.
  • R ⁇ R 4 , R 5 and X are as defined above; Y is oxygen atom, sulfur atom or one NRR, R, and R,, are hydrogen, alkyl, aralkyl, etc.
  • R 3 and R 4 are taken together and are optionally substituted with a hetero atom (especially an oxygen atom-nitrogen atom) and / or an unsaturated bond (especially a double bond) together with the adjacent atom.
  • a hetero atom especially an oxygen atom-nitrogen atom
  • an unsaturated bond especially a double bond
  • the ring is a ring having a nitrogen atom interposed and the nitrogen atom is substituted with a substituent (particularly, alkyl, acyl, aralkyl, etc.)
  • the ring is unsubstituted carbocycle (provided that only bonds between carbon atoms carbon atoms and R 4 wherein R 3 is substituted with that substituted is a double bond, the bond between the other carbon atoms Is a single bond) 6) the ring is unsubstituted the heteroatom is interposed ring (however, only bonds between the carbon atoms to which carbon atoms and R 4 wherein R 3 is substituted is substituted is a double bond, the other atoms Is a single bond).
  • RKR 2 , R 5 and X are as defined above; Y is an oxygen atom or a sulfur atom; R, R a and R b are asyl, aralkyl, alkyl, alkoxy, oxo, etc .; n is an integer of 0 to 5)
  • R 3 and R 4 are taken together to form a carbocyclic ring having an unsaturated bond interposed with adjacent atoms. If this case, preferably a double bond as unsaturated bond, which in addition to the double bond between the carbon atoms to carbon atoms and R 4 wherein R 3 is substituted is substituted further with one double bond Is preferred.
  • R 3 and R 4 together form a benzene ring with adjacent atoms is also included in the present invention.
  • a compound in which the benzene ring is substituted with dialkoxy and R 5 is hydrogen or methyl is excluded.
  • R 4 and R 5 are replaced by a hetero atom (especially an oxygen atom or a nitrogen atom) and / or an unsaturated bond (especially a double bond) which may be interposed with adjacent atoms.
  • a hetero atom especially an oxygen atom or a nitrogen atom
  • an unsaturated bond especially a double bond
  • the ring is a carbocyclic ring which may be substituted with an unsaturated bond (particularly, a double bond),
  • the combination of R 3 and] 4 is a heteroatom and Z or an unsaturated bond. It is preferred that the ring is an optionally substituted ring.
  • R 3 and R 4 are not ⁇ ” means that they may be substituted together with a hetero atom and Z or an unsaturated bond together with an adjacent atom.
  • R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkenyl, an optionally substituted alkynyl, a halogen , Cyano, formyl, acyl, carboxy, alkoxycarbonyl, optionally substituted rubamoyl, isothiocyanato, optionally substituted amino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkenyloxy, alkynyloxy, alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, nitrite or formula: one Y 5 — R d (where Y 5 is a single bond, an optionally substituted alkylene, Alkenylene, alkynylene, one 0—, one S—, one SO—, one S ⁇ 2 —, one NH—,
  • a compound represented by the formula (A-1) is reacted with a compound represented by the formula: R 5 NH 2 (wherein R 5 is as defined above) to produce a compound represented by the formula (A-2)
  • R 5 is as defined above
  • Examples of the compound represented by the formula (A-1) include ethyl acetate, ethyl 2-methyl acetate, ethyl 2-ethyl acetate, and the like.
  • Examples of the compound represented by the formula: R 5 NH 2 include alkylamines (eg, methylamine, ethylamine, n-propylamine, n-butylamine, etc.), aralkylamines (eg, penzylamine, phenethylamine, etc.).
  • reaction solvent examples include benzene, toluene, xylene and the like, and toluene and xylene are particularly preferable.
  • the reaction temperature is from room temperature to 200 ° C, particularly preferably 80 to 180 ° C It is.
  • This step can be performed by azeotropic dehydration, and the product, the compound represented by the formula (A-2), can be purified by distillation or the like under reduced pressure or normal pressure.
  • a compound represented by the formula (A-4) is reacted with a compound represented by the formula (A-3) in the presence of a base to produce a compound represented by the formula (A-4).
  • a base include pyridine, dimethylaminopyridine, and triethylamine, and pyridine is particularly preferable.
  • the reaction solvent include getyl ether, tetrahydrofuran, methylene chloride, toluene and the like, with getyl ether being particularly preferred.
  • the reaction temperature is from 0 to 200 ° C, particularly preferably from room temperature to 100 ° C.
  • a base metal sodium and metal alkoxide (eg, sodium methoxide) are used.
  • the reaction solvent a mixed solvent of alcohol (for example, methanol, ethanol) and benzene or toluene is preferable.
  • the reaction temperature is from 0 to 200 ° C, particularly preferably from room temperature to 100 ° C.
  • Step B-1 (Wherein, I 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meanings as above; R x means alkyl and the like).
  • a compound represented by the formula (B-1) is reacted with a halogenating reagent to give a compound represented by the formula (B-2).
  • the halogenating reagent include chlorine (gas), bromine and iodine, with iodine being particularly preferred.
  • This step is preferably performed in the presence of an acid.
  • the acid include hydrochloric acid (concentrated hydrochloric acid and dilute hydrochloric acid), hydrobromic acid, sulfuric acid and the like.
  • the reaction can be performed in the presence of a base. As the base, potassium carbonate, sodium carbonate and the like can be used. This step can be performed in the presence of a potassium salt of each halogen.
  • the reaction is preferably performed in the presence of potassium iodide.
  • the reaction solvent include methylene chloride, chloroform, and carbon tetrachloride.
  • the reaction temperature is preferably from 110 to 150 ° C, particularly preferably from room temperature to 100 ° C.
  • N-norogenosuccinimide can be used as the halogenating reagent.
  • examples thereof include N-chlorosuccinimide, N-prosuccinimide, and the like, with N-prosuccinimide being particularly preferred.
  • the reaction solvent include benzene, toluene, xylene, methylene chloride, chloroform, and carbon tetrachloride.
  • a compound represented by the formula (B-2) is reacted with sodium alcoholate to produce a compound represented by the formula (B-3).
  • the sodium alcoholate include sodium methoxide and sodium methoxide, and sodium methoxide is particularly preferable.
  • the reaction solvent alcohol (for example, methanol, ethanol, etc.) is preferable.
  • the reaction temperature is preferably from 0 to 200 ° C., particularly preferably from room temperature to 170 ° C. This step is preferably performed by heating in a sealed tube.
  • the compound represented by the formula (B-3) is heated in the presence of pyridinium chloride to produce a compound represented by the formula (B-4).
  • pyridinum ⁇ -ride may be used as the reaction solvent.
  • the reaction temperature is preferably from 80 to 250 ° C, particularly preferably from 100 to 210 ° C.
  • This step can also be performed using boron tribromide. In this case, methylene chloride or the like can be used as a reaction solvent.
  • a compound represented by the formula (C-1) is reacted with a compound represented by the formula: R 5 H a1 (wherein R 5 is as defined above; H a1 is halogen); This is the step of producing the compound.
  • the reaction temperature is 0 to 200 ° C, preferably 100 to 150 ° C.
  • a reaction solvent may not be used. It is preferably performed in a sealed tube.
  • 1,3-diphenylthiourea may be reacted.
  • a reaction solvent acetonitrile, toluene, methylene chloride and the like can be used.
  • the reaction temperature is preferably from room temperature to 100 ° C., particularly preferably under heating to reflux.
  • the reaction is preferably performed in the presence of a base.
  • a base triethylamine or the like can be used.
  • a normal hydrogenation reaction catalytic reduction
  • the catalyst palladium carbon, platinum oxide, palladium dioxide and the like can be used.
  • Alcohol methanol, ethanol
  • Room temperature is preferred as the reaction temperature.
  • the reduction can be performed at normal pressure or medium pressure.
  • the diazotization may be carried out at 140 to 20 ° C. (preferably 0 ° C. to 10 ° C.), and the diazotium salt can be obtained by performing it under acidic conditions.
  • the reaction solvent is preferably water or alcohol (eg, methanol).
  • the thiocarbonylation of the resulting diazonium salt may be carried out by reacting ethyl xanthate with potassium hydroxide, and the reaction is preferably carried out in water.
  • the reaction temperature is preferably from room temperature to 80 ° C, particularly preferably 40 ° C.
  • the compound represented by the formula (D-3) is reacted in the presence of a base.
  • This is a step of producing a compound represented by the formula (D-4) by oxidizing with a side.
  • the base include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like, and particularly preferred is sodium hydroxide.
  • the reaction solvent include alcohols (eg, ethanol, propanol, butanol), tetrahydrofuran, and the like, with ethanol being particularly preferred.
  • the reaction temperature is preferably from 0 to 60 ° C, particularly preferably room temperature.
  • a compound represented by the formula (D-5) is reacted with a compound represented by the formula: R 5 H a1 (where R 5 is as defined above; H a1 is halogen) in the presence of a base to obtain a compound represented by the formula:
  • This is a step of producing a compound represented by (D-6).
  • sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, DBU, or the like is used as the base, dimethylformamide, tetrahydrofuran, alcohol (for example, methanol, ethanol, n -butanol) etc. can be used.
  • R 5 H a1 examples include alkyl halides (eg, methyl iodide, butyl iodide, propyl iodide, butyl iodide, etc.), aralkyl halides (eg, benzyl butylamide) , Phenethyl bromide, etc.) can be used.
  • the reaction temperature is 0 to 200, preferably room temperature to 150 ° C.
  • This step may be performed in the presence of trialkylphosphine (for example, tri-n-butylphosphine) or triphenylphosphine.
  • trialkylphosphine for example, tri-n-butylphosphine
  • triphenylphosphine for example, tri-n-butylphosphine
  • a reaction solvent Water-containing organic solvents (acetone, tetrahydrofuran, toluene, methylene chloride, etc.) can be used.
  • the reaction temperature is preferably from 0 to 150 ° (particularly, preferably from room temperature to 100 ° C).
  • RR 4 and R 5 are as defined above; n is 1 or more; H a 1 represents halogen
  • methanesulfonyl halide for example, methanesulfonyl chloride
  • the reaction solvent include methylene chloride, toluene and tetrahydrofuran, and methylene chloride is particularly preferred.
  • the reaction temperature is preferably from 0 to 150 ° C., particularly preferably from room temperature to 100.
  • the compound represented by the formula (E-3) is reacted with a benzyltrialkylammonium halide in the presence of a boron trifluoride etherate complex (BF 3 ⁇ Et 20 ) to give the compound represented by the formula (E-3).
  • a boron trifluoride etherate complex BF 3 ⁇ Et 20
  • the benzyltrialkylammonium halide include benzyltriethylammonium chloride, benzyltriptylammonium chloride and the like, and benzyltriethylammonium chloride is particularly preferred.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 80 ° C., particularly preferably room temperature.
  • methylene chloride, toluene and the like can be used.
  • Borant instead of the fluoridated ether complex (BF 3 ⁇ Et 20 ), TMS triflate can be used.
  • This is a step of producing a compound represented by the formula (E-4) by reacting a compound represented by the formula (E-3) with the formula: Ri CHa C ( 0) NH 2 in the presence of a base.
  • a base include lithium hydrogen hydride, sodium hydrogen hydride, and the like, and particularly preferably sodium hydride.
  • the reaction solvent include dimethylformamide, tetrahydrofuran, toluene, and diglyme, and diglyme is particularly preferred.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 150 ° (particularly, room temperature to 100 °).
  • the compound represented by the formula (E-4) is represented by the formula: CR 4 (OR) 2 N (CH 3 ) 2 (wherein R 4 has the same meaning as described above; R represents an alkyl or the like)
  • This is a step of producing a compound represented by the formula (E-5) by reacting the compound represented by the formula (E-5).
  • Compounds represented by the formula: CR 4 (OR) 2 N (CH 3 ) 2 include ⁇ , ⁇ -dimethylformamide dimethyl acetal, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide getyl acetal, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide Dipropyl acetal, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide dibutyl acetate, and the like.
  • Dimethylformamide and tetrahydrofuran can be used as a reaction solvent.
  • the reaction temperature is from 0 to 150 ° C, preferably from room temperature to 100 ° C.
  • a compound represented by the formula (E-5) is reacted with a compound represented by the formula: R 5 H a1 (wherein R 5 is as defined above; H a1 is halogen) in the presence of a base, This is a step for producing a compound represented by the formula (E-6). This step can be performed in the same manner as in step D-5.
  • the compound represented by the formula (E-6) is reacted with a reducing agent to produce a compound represented by the formula (E-7).
  • Reaction solvents include getyl ether, tetrahydrofur Orchid and methylene chloride.
  • a compound represented by the formula (E-7) (wherein, is hydrogen) can be produced.
  • the reaction may be performed in the presence of a boron trifluoride-getyl-ether complex.
  • sodium borohydride is used as the reducing agent, a compound represented by the formula (E-7) (where R x is hydroxy) can be produced.
  • Step F-1 (Wherein I 1 , R 2 and R 5 are as defined above; n is 1 or more)
  • the compound represented by the formula (F-1): M e 0 CR 2 C (C 0 OM e) reacting a compound represented by R 1, in the step of obtaining a compound represented by the formula (F-2) is there.
  • the compound represented by the formula: Me 0 CR 2 C (COOM e)
  • R 1 includes dimethyl methoxymethylenemalonate, getyl methoxymethylenemalonate, and the like.
  • the reaction solvent include diglyme, toluene and the like.
  • the reaction temperature is from room temperature to 200 ° C., preferably from 100 ° C. to 150 ° C.
  • the compound represented by the formula (F-2) is heated to produce a compound represented by the formula (F-3).
  • This step is preferably performed at room temperature to 200 ° C., particularly 100 ° C. to 150 ° C., using diglyme or toluene as a reaction solvent.
  • Step F-1 and step F-2 may be performed continuously, that is, without isolating the compound represented by the formula (F-2). '
  • a reaction solvent tetrahydrofuran and dimethyl ether are preferable.
  • the reaction temperature is preferably from 100 ° C to room temperature, particularly preferably from 178 ° C to 0 ° C.
  • the base LDA and butyl lithium can be used. After the completion of the reaction, the reaction may be neutralized with acetic acid or the like.
  • RR 2 , R 3 and X have the same meanings as above; n is an integer of 1 or more; Ha means halogen
  • the 0-halogenoaralkyl halide include 0-bromobenzyl amide, 0-bromophenethyl amide, and 0-bromophenylpropyl amide.
  • the reaction solvent Mouth furan, dimethylformamide and the like are mentioned, and dimethylformamide is particularly preferred.
  • the base sodium hydride, carbon dioxide lime, or the like can be used.
  • the reaction temperature is preferably from 0 to 200 ° C., particularly preferably from room temperature to 100 ° C.
  • a palladium catalyst palladium dibenzylideneacetone (or its form-form complex) and tetrakistriphenylphosphinepalladium can be used.
  • the base include potassium carbonate, sodium carbonate, triethylamine and the like, and potassium carbonate is particularly preferred.
  • reaction temperature is preferably from 0 to 150 ° C, particularly preferably from 80 to 130 ° C.
  • Examples of compounds represented by R C H a 1 is Arukiruharai de (e.g., methyl iodide, iodide Engineering chill), acid Kurorai de (e.g., Asechirukurorai de, propionyl chloride Lai de), ⁇ Li one Ruharai de (For example, bromobenzene), heteroaryl halide (for example, 2-chlorobenzoxazole, etc.), aralkylhalide (for example, benzylbutamide, phenethyl bromide, etc.), heteroaralkyl halide (for example, 2-picolyl chloride, 3-picoyl chloride, etc.) and arylsulfonyl halide (eg, benzenesulfonyl chloride).
  • Examples of the base include lithium hydride, sodium hydride and the like, with sodium hydride being particularly preferred.
  • Examples of the reaction solvent include tetrahydrofuran, dimethyl
  • a base include potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide and the like, and potassium carbonate is particularly preferable.
  • the reaction solvent include dimethylformamide, tetrahydrofuran, and the like, with dimethylformamide being particularly preferred.
  • the reaction temperature is preferably from 0 to 100 ° C., particularly preferably room temperature.
  • the catalyst include palladium carbon and platinum oxide. In particular, 10% palladium carbon is preferable.
  • the reaction solvent include alcohol (for example, ethanol), dimethylformamide, and a mixed solvent thereof with water, and a mixed solvent of dimethylformamide and water is particularly preferable.
  • the reaction may be performed at normal pressure or at medium pressure (for example, 5 kg / cm 2 ). In particular, it is preferable to carry out at a medium pressure (eg, 5 kg m 2 ).
  • R 1 R 2 R 3 R 4 and R 5 are as defined above; H a 1 is halogen).
  • a compound represented by the formula (M-1) is heated in the presence of pyridinium chloride to produce a compound represented by the formula (M-2). It can be performed in the same manner as in step B-3.
  • any reagent can be used as long as it reacts with the phenolic hydroxyl group of the compound represented by the formula (N-1).
  • a base, a condensing agent, a catalyst, and the like can be used as needed.
  • the reaction temperature may be selected depending on the type of the reaction, the reagent used, the base, the condensing agent, the catalyst, and the like.
  • R 1 R 2 , R 4 and R 5 are as defined above
  • ⁇ , ⁇ , ⁇ ′,: ⁇ ′-tetramethyldiaminomethane is reacted with the compound represented by the formula (0-1) to produce a compound represented by the formula (0-2).
  • the reaction solvent include toluene, ethanol, and hydrous ethanol, and hydrous ethanol is particularly preferable.
  • the reaction temperature is preferably from room temperature to 100 ° C, particularly preferably from 60 ° C to 80 ° C. It is preferable to carry out the heating under reflux.
  • the compound represented by the formula (0-2) is reacted with an alkyl halide, then reacted with triphenylphosphine, and finally treated with sodium hydroxide. This is a step of producing the compound represented by (0-3).
  • alkyl halides ethylpromide, chloride and the like can be used.
  • the reaction solvent methylene chloride, alcohol, and toluene are preferable, and the reaction temperature is preferably room temperature.
  • reaction solvent ethanol or tetrahydrofuran is used as a reaction solvent, and the reaction temperature is set at 50 to 100 ° C, particularly at 70 ° C. It is preferable to carry out.
  • the phosphonium salt thus obtained can be treated with a base to induce a methyl form.
  • a base sodium hydroxide and potassium hydroxide can be used.
  • the compound represented by the formula ( ⁇ -2) is reacted with the compound represented by the formula (P-1) by ⁇ , -1, ⁇ ', ⁇ '-tetramethyldiaminomethane in the same manner as in Step 0-1, followed by the reaction of odomethane. To obtain the desired compound. Further, the compound represented by the formula (III-3) can be produced by treating with triphenylphosphine and then a base in the same manner as in Step 0-2.
  • Process Q-1 the compound represented by the formula (Q-1) is reacted with a Lawesson reagent to produce a compound represented by the formula (Q-2).
  • the reaction solvent include benzene, toluene, xylene and the like, with toluene being particularly preferred.
  • the reaction is preferably carried out at a temperature of 800.degree. C., particularly under reflux with heating in toluene.
  • a reaction solvent toluene, tetrahydrofuran and the like can be used. The reaction is preferably performed under ice cooling.
  • a reaction solvent for example, ethanol, methanol, etc.
  • the reaction may be performed at room temperature.
  • the compound represented by the formula (R-3) is reacted with various reagents to produce a compound represented by the formula (R-4).
  • the compound of formula (R-3) Any reagent can be used as long as it reacts with a cholic hydroxyl group.
  • a base, a condensing agent, a catalyst, and the like can be used as needed.
  • the reaction temperature may be selected depending on the type of the reaction, the reagent used, the base, the condensing agent, the catalyst, and the like.
  • various compounds are reacted with the compound represented by the formula (S-1) to produce the compound represented by the formula (S-2).
  • any reagent that reacts with the mercapto group of the compound represented by the formula (S-1) can be used.
  • a base, a condensing agent, a catalyst, and the like can be used as needed.
  • the reaction temperature may be selected depending on the type of the reaction, the reagent used, the base, the condensing agent, the catalyst, and the like.
  • the compound represented by the formula (Tl) is hydrolyzed to produce a compound represented by the formula (II-2).
  • a base or an acid can be used.
  • sodium hydroxide and potassium hydroxide can be used.
  • acid As such, concentrated hydrochloric acid and concentrated sulfuric acid can be used.
  • a reaction solvent ethanol, water, or a mixed solvent thereof can be used.
  • the reaction temperature is 80 to; L50 ° is particularly preferably 100 ° C.
  • any reagent that reacts with the carboxyl group of the compound represented by formula (T-2) can be used.
  • a base, a condensing agent, a catalyst, and the like can be used as needed.
  • the reaction temperature may be selected depending on the type of reaction, the reagent used, the base, the condensing agent, the catalyst, and the like.
  • Y 3 is alkylene
  • R a is aryl or heteroaryl
  • the compound represented by the formula (T-2) is reacted with methanesulfonyl chloride in the presence of a base, and then the compound represented by the formula: R a Y 3 NH 2 is reacted to give a compound represented by the formula (T-3).
  • a base include trialkylamines (for example, triethylamine), pyridine and the like, and particularly preferable is triethylamine.
  • the reaction solvent include dimethylformamide and the like.
  • the reaction temperature is preferably from 0 to 150 ° C, particularly preferably from room temperature to 100 ° C.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and X are as defined above; R x is methyl, mesyl, trimethylsilyl, etc.
  • the ester a methyl ester, a mesyl ester, and a trialkylsilyl ester (for example, a trimethylsilyl ester and the like) are preferable. It can be carried out under ordinary esterification conditions.
  • the compound represented by the formula (U-1) may be reacted with a trialkylsilyl halide to produce a compound represented by the formula (U-2).
  • the trialkylsilyl halide include trimethylsilyl chloride. This step is preferably performed in the presence of hexamethyldisilazane.
  • the reaction solvent include benzene, toluene, xylene and the like, and toluene is particularly preferable.
  • the reaction temperature is from room temperature to 200 ° (particularly, it is preferable to carry out the reaction under reflux with heating in toluene.
  • the reducing agent include lithium aluminum hydride, lithium borohydride, DIBAL, and the like.
  • This step can be performed in the presence of cellium chloride.
  • alcohol methanol, ethanol
  • tetrahydrofuran, and getyl ether can be used as a reaction solvent.
  • the reaction temperature is preferably room temperature.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X, R a , Y 2 and Y 3 are as defined above; R x is alkyl, etc.
  • the compound represented by the formula (V-1) is reacted with various reagents to react with the compound represented by the formula (V-2). This is the process of manufacturing the product.
  • a base, a condensing agent, a catalyst and the like can be used as needed.
  • the reaction temperature may be selected depending on the type of the reaction, the reagent used, the base, the condensing agent, the catalyst, and the like.
  • R a Y 3 NH 2 examples include optionally substituted aralkylamines (eg, benzylamine, phenethylamine, P-aminophenethylamine, etc.), and optionally substituted heteroaralkyls.
  • Amines for example, 2- (pyridine-4-yl) ethylamine and the like
  • the reaction solvent include xylene and diglyme, and diglyme is particularly preferred.
  • the reaction temperature is preferably from 100 to 250 ° C, particularly preferably from 150 to 200 ° C.
  • Step X— 1 This is a step of reacting a compound represented by the formula (Xl) with a thionyl halide to produce a compound represented by the formula (X-2).
  • a thionyl halide include chlorobenzene, thionyl chloride and the like.
  • the reaction solvent include methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride and the like, with methylene chloride being particularly preferred.
  • the reaction temperature is preferably from 0 to 100 ° C, particularly preferably from 10 ° C to room temperature.
  • a compound represented by the formula (X-1) is reacted with an N-halogenosuccinimide in the presence of triphenylphosphine to produce a compound represented by the formula (X-2)
  • N-progenosuccinimide include N-chlorosuccinimide, N-prosuccinimide, and the like, with N-prosuccinimide being particularly preferred.
  • the reaction solvent include benzene, toluene, xylene, methylene chloride, chloroform, and carbon tetrachloride.
  • various compounds are reacted with a compound represented by the formula (X-2) to produce a compound represented by the formula (X-3).
  • any reagent that reacts with the halogenomethyl group of the compound represented by the formula (X-2) can be used.
  • a base, a condensing agent, a catalyst, and the like can be used as needed.
  • the reaction temperature may be determined according to the type of reaction, the reagent used, the base, the condensing agent, the catalyst, and the like.
  • the compound represented by the formula (X-2) is reacted with an aryl mercaptan (for example, benzenethiol) or a heteroaryl mercaptan (for example, 2-mercaptobenzoxazole) in the presence of a base to obtain a compound represented by the formula (X-
  • a base include sodium carbonate, potassium carbonate and the like, and particularly preferred is potassium carbonate.
  • the reaction solvent include dimethylformamide and the like.
  • the reaction temperature is preferably from 0 ° C to 150 ° C, particularly preferably from room temperature to 100 ° C.
  • the oxalyl halide is oxalyl Chloride and the like.
  • the reaction solvent include methylene chloride.
  • the reaction temperature is preferably from 178 to 0 ° C, particularly preferably from 160 to 140 ° C.
  • an oxidizing agent metaclo-perbenzoic acid and the like can be used.
  • sodium hydrogen phosphate may be added.
  • a reaction solvent methylene chloride, tetrahydrofuran and the like can be used. The reaction may be performed at room temperature.
  • a normal nitration reaction may be performed.
  • nitration may be performed using a mixed acid (sulfuric acid and nitric acid).
  • the reaction temperature, the reaction solvent and the like may be selected in the same manner as in ordinary nitration.
  • a compound represented by the formula (Z-3) various compounds are reacted with a compound represented by the formula (Z-3) to produce a compound represented by the formula (Z-4).
  • any reagent that reacts with the amino group of the compound represented by the formula (Z-3) can be used.
  • a base, a condensing agent, a catalyst and the like can be used as needed.
  • the reaction temperature may be determined according to the type of reaction, the reagent used, the base, the condensing agent, the catalyst, and the like.
  • the compound represented by the formula (Z-4) can be produced by reacting a compound represented by the formula (Z-3) with an acylating agent (for example, acetyl chloride, benzoyl chloride). This step is preferably performed in the presence of a base.
  • a base for example, pyridine or the like can be used.
  • the reaction solvent include dimethylformamide.
  • the reaction temperature is preferably from 0 ° C. to 150 ° C., particularly preferably from room temperature to 100 ° C.
  • step B-1 the compound represented by the formula (Z-5) is reacted with N-halogenosuccinimide to produce a compound represented by the formula (Z-6).
  • This step can be performed in the same manner as in step B-1.
  • a compound represented by the formula (Z-6) is reacted with a compound represented by the formula: R 3 —B (0H) 2 in the presence of a palladium catalyst to produce a compound represented by the formula (Z-7) It is a process.
  • R 3 may be an optionally substituted alkenyl, an optionally substituted alkynyl, an optionally substituted arylalkenyl, or an optionally substituted alkenyl.
  • Arylalkylynyl which may be substituted, aryl which may be substituted, and heteroaryl which may be substituted.
  • Examples of the palladium catalyst include Pd (PPh 3 ) 4 and PdCl 2 (PPh 3 ) 2 .
  • This step is preferably performed in the presence of a base, and examples of the base include triethylamine, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium alcoholate (eg, NaOMe, NaOEt, etc.).
  • Examples of the reaction solvent include dimethylformamide, benzene, toluene, and xylene, and dimethylformamide is particularly preferred.
  • the reaction temperature is preferably from room temperature to 200 ° C (particularly, preferably from 50 ° C to 100 ° C).
  • a compound represented by the formula: R 3 C ⁇ CH is added to a compound represented by the formula (Z-6) by palladium
  • This step can be performed in the same manner as in the above step Z-5. This step may be performed in the presence of copper iodide or the like.
  • the following solid phase synthesis can be performed.
  • the resin 4-sulfamylbutyryl AM resin and the like can be used.
  • the carboxylic acid the compound represented by A-01 can be used.
  • R 2 R 4 R 5 and X can be selected, and the carboxylic acid to be used can be selected.
  • 4-n-butyl-5-odo-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxylic acid R 2 and R 4 are hydrogen, R 5 is n-butyl, and X is oxygen X Carboxylic acid represented by -1) can be used.
  • a reaction solvent methylene chloride or the like can be used.
  • the reaction temperature is preferably room temperature.
  • This step is preferably performed in the presence of N, N-diisopropylethylamine and PyBOP.
  • the reaction time is preferably several hours to several tens of hours, particularly preferably ten and several hours.
  • the resin is collected by filtration and washed successively with a washing solvent (eg, water, THF, methylene chloride, ether, etc.) to produce a resin (A-02).
  • a washing solvent eg, water, THF, methylene chloride, ether, etc.
  • a resin A-03 is reacted with a compound represented by the formula: R 3 —B (OH) 2 in the presence of a palladium catalyst and a base to obtain a resin A-03.
  • the reaction solvent include DME.
  • PdCl 2 (dppf) or the like can be used as the palladium catalyst.
  • the compound represented by the formula: R 3 —B (0H) 2 is desirably used in an amount of about 5 equivalents to the solid particles.
  • R 3 —B (OH) 2 a compound in which R 3 is an optionally substituted aryl group or an optionally substituted aryl group may be used. it can. In this case, the substituent can be selected widely.
  • the base potassium carbonate or the like can be used.
  • the reaction temperature is preferably about 80 ° C.
  • the reaction time is preferably several hours to several tens of hours, particularly preferably ten and several hours.
  • the resin is collected by filtration and washed successively with a washing solvent (eg, water, THF, N-methylpyrrolidone, methylene chloride, ether) to produce a resin (A-03).
  • a washing solvent eg, water, THF, N-methylpyrrolidone, methylene chloride, ether
  • resin A-04 is reacted with resin acetonitrile in the presence of a base to produce resin A-04.
  • a reaction solvent N-methylpyrrolidone or the like can be used.
  • the base N, N-diisopropylethylamine and the like can be used.
  • the reaction temperature is preferably room temperature.
  • the reaction time is preferably several hours to several tens of hours, particularly preferably ten and several hours.
  • the resin is collected by filtration and washed successively with a washing solvent (eg, N-methylpyrrolidone, methylene chloride, ether) to produce a resin (A-03).
  • a washing solvent eg, N-methylpyrrolidone, methylene chloride, ether
  • the amine is reacted with the resin A-04, and after completion of the reaction, the compound is cut out from the solid phase particles to produce the compound (A-5) of the present invention.
  • THF or the like can be used as a reaction solvent.
  • various amines can be used.
  • the reaction is performed for about 24 hours. After the reaction is completed, the polymer-immobilized isocyanate resin is added, and the mixture is shaken for several hours to remove excess amine, and then the compound (A-05) can be cut out from the solid phase particles.
  • the compound (A-05) can be produced by filtering the resin, eluted with an elution solvent (eg, methylene chloride), and distilling the filtrate under reduced pressure.
  • an elution solvent eg, methylene chloride
  • the following solid phase synthesis can be performed to synthesize the compound of the present invention.
  • n is an integer of 1 or more.
  • Compound (B-01) includes, for example, 1-butyl-2-oxo-1,2, 5,6,7,8,9,10-octanehydro-cycloocta [] pyridine-3-carboxylic acid (R 2 is hydrogen, 15 is butyl) and the like can be used.
  • R 2 is hydrogen, 15 is butyl
  • As a reaction solvent toluene or the like can be used.
  • the reaction temperature is preferably about 65 ° C. The reaction proceeds in a relatively short time, and is completed in about 20 minutes.
  • Compound (B-02) can be produced by concentrating this reaction solution under reduced pressure.
  • a reaction solvent methylene chloride or the like can be used.
  • various amines can be used.
  • the reaction is carried out for about 24 hours.
  • the polymer-immobilized isocyanate resin is added, and the mixture is shaken for several hours to remove excess amine, and then the compound (B-03) can be obtained. That is, the compound (B-03) can be produced by filtering the resin, eluting with a dissolving solvent (eg, methylene chloride), and distilling the filtrate under reduced pressure.
  • a dissolving solvent eg, methylene chloride
  • the compound (C-02) of the present invention is produced by reacting an acid chloride (R a -COC1) and a compound (C-01) in the presence of a polymer-immobilized N-methylmorpholine resin (1.93 mmol / g). It is a process to do.
  • a reaction solvent methylene chloride or the like can be used.
  • various acid chlorides can be used.
  • the reaction takes about 24 hours, After the reaction is completed, a polymer immobilizing resin (MP-Carbonate) is added, and the mixture is shaken for several hours to remove excess amine, and then the compound (C-02) can be obtained.
  • the compound (C-02) can be produced by filtering the resin, eluting it with an elution solvent (eg, methylene chloride), and distilling the filtrate under reduced pressure. Further, by applying these products to a fully automatic purifying apparatus or the like, a compound having higher purity can be obtained.
  • R 3 and R 4 are combined together to form a ring together with an adjacent atom.However, even when R 3 and R 4 are not combined together, This solid phase synthesis can be performed.
  • the compound represented by the formula: R 3 —B (0H) 2 and the compound represented by the formula: R a NH 2 may be a commercially available compound, It may be synthesized separately.
  • this production method is a solid phase synthesis, it is sufficient to wash the solid phase particles as a purification operation, and it can be performed almost routinely as an experimental operation, and a large number of compounds having various substituents in a short period of time Can be manufactured and is useful. That is, taking advantage of the solid-phase synthesis, the skeleton of the compound is fixed, and various kinds of compounds represented by the formula: R 3 —B (0H) 2 and compounds represented by the formula: R a NH 2 And a compound having an optimum substituent can be selected from several to several tens of thousands of compounds, and a highly active compound of the present invention can be found. In addition, a library of the compound of the present invention can be produced from two or more compounds obtained by the present production method.
  • split synthesis may be used as described above, or parallel synthesis may be performed separately from the above. Further, it may be a compound produced by ordinary organic synthesis (for example, liquid phase synthesis).
  • the compound library means a set of two or more compounds having a common partial structure.
  • a common partial structure of the compound of the present invention may include a point having a pyridone skeleton.
  • the nitrogen of the pyridone skeleton is It is substituted with an alkyl group having 2 or more carbon atoms.
  • Compounds having such a common partial structure have an affinity activity for cannabinoid type 2 receptor, and a library, which is a collection of such compounds, includes anti-inflammatory drugs, analgesics, remedies for nephritis, etc. Useful for exploring.
  • the library of the present compounds is used not only to search for compounds having a high activity of acting on cannapinoid type 2 receptor (especially compounds having cannapinoid type 2 receptor antagonism), but also for other pharmaceutical uses. It can also be used for screening for search purposes.
  • SAR structure-activity relationship
  • it is preferably a set of at least 10 or more compounds, and more preferably a set of 50 or more compounds.
  • a cannabinoid type 2 receptor affinity action means that it binds to a cannapinoid type 2 receptor and exhibits a cannabinoid type 2 receptor agonistic or cannabinoid type 2 receptor antagonistic action.
  • cannabinoid type 2 receptor agonism means that it exerts an agonist action on the cannabinoid type 2 receptor.
  • cannabinoid type 2 receptor antagonistic means that it exhibits an antagonistic action on cannapinoid type 2 receptor.
  • Prodrugs are compounds that are pharmaceutically active compounds of the present invention in vivo under physiological conditions. Methods for selecting and producing suitable prodrug derivatives are described, for example, in Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985.
  • the prodrug of the compound according to the present invention is a compound on the A ring to which a leaving group can be introduced.
  • the substituent for example, amino, hydroxy, etc.
  • the amino group prodrug include olebamates (eg, methyl olebamate, cyclopropylmethyl carbamate, tert-butyl carbamate, benzyl carbamate, etc.), amides (eg, formamide, acetamide, etc.), N-alkyl Body (eg, N-arylamine, N-methoxymethylamine, etc.).
  • hydroxy group prodrug examples include an ether form (eg, methoxymethyl ether, methoxetoxymethyl ether), an ester form (eg, acetate, pivaloate, benzoate, etc.).
  • Pharmaceutically acceptable salts include, as basic salts, for example, sodium salts, potassium salts and other alkaline metal salts; calcium salts, magnesium salts and other alkaline earth metal salts; ammonium salts; Aliphatic amine salts such as trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, b.
  • Lipoline salt aralkylamines such as N, N-dibenzylethylenediamine Salts; heterocyclic aromatic amine salts such as pyridine salts, picoline salts, quinoline salts and isoquinoline salts; tetramethylammonium salts, tetraethylammonium salts, benzyltrimethylammonium salts, benzyltriethylammonium salts Plum salt, pentyl liptyl ammonium salt, methyl trioctylan Niumu salts, quaternary Anmoniumu salts such as Te tiger Petit Ruan monitor ⁇ beam salts; arginine salts, basic amino acid salts such as lysine salts.
  • aralkylamines such as N, N-dibenzylethylenediamine Salts
  • heterocyclic aromatic amine salts such as pyridine salts, picoline salts, quinoline salts and isoquinoline salts
  • acidic salts include inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, hydrogencarbonate, and perchlorate; acetate, propionate, lactate, and maleate.
  • Organic acid salts such as fumarate, tartrate, malate, citrate, ascorbate; sulfones such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate Acid salts; acidic amino acids such as aspartate and glutamate;
  • the solvate includes a compound of the present invention, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a solvate of the salt for example, a monosolvate, a disolvate, a monohydrate, a dihydrate and the like.
  • the compound of the present invention has an affinity for cannapinoid type 2 receptor, binds to cannapinoid type 2 receptor, and exhibits an action of cannapinoid type 2 receptor agonism or cannabinoid type 2 receptor agonism. . In particular, it exhibits cannabinoid type 2 receptor agonism.
  • the compound of the present invention can be used for treating or preventing a disease associated with a cannapinoid type 2 receptor.
  • a disease associated with a cannapinoid type 2 receptor For example, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 14228-14233. Describes that cannapinoid type 2 receptor agonist has an anti-inflammatory effect and an analgesic effect.
  • Nature, 1998, 349, 277-281 describes that agoninoid type 2 receptor agonist has an analgesic effect.
  • Cancer Research 61 (2001) 5784-5789 describes that cannabinoid type 2 receptor agonist has a regression effect on brain tumor.
  • cannabinoid type 2 receptor agonists have an inhibitory effect on rat Thy-1 antibody-induced nephritis (W097 / 29079), and It is also useful as a therapeutic agent.
  • the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention can take a dosage form for oral and parenteral administration. That is, oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders, and syrups, or solutions or suspensions for injection such as intravenous injection, intramuscular injection, and subcutaneous injection, inhalants, eye drops, nasal drops, and suppositories.
  • Preparations or parenteral preparations such as transdermal preparations such as ointments. These preparations can be manufactured using suitable carriers, excipients, solvents, bases and the like known to those skilled in the art.
  • suitable carriers excipients, solvents, bases and the like known to those skilled in the art.
  • the active ingredient and auxiliary ingredients are compressed or molded together.
  • Auxiliary ingredients include pharmaceutically acceptable excipients, such as binders (eg, corn starch), fillers (eg, lactose, microcrystalline cellulose, etc.), disintegrants (eg, starch glycol For example, sodium acid or the like or a lubricant (eg, magnesium stearate) is used. Tablets may be coated as appropriate.
  • suspending agents eg, methylcellulose, etc.
  • emulsifiers eg, lecithin, etc.
  • preservatives and the like are used.
  • an injectable preparation it may be in the form of a solution, a suspension or an oily or aqueous emulsion, and these may contain a suspension stabilizer or a dispersant.
  • an inhalant it should be used as a liquid preparation compatible with inhalers, and when used as an eye drop, it should be used as a liquid preparation or suspending agent.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration form, patient condition, age, weight, sex, or concomitant drug (if any), and is ultimately left to the judgment of a physician.
  • oral administration 0.01 to 100 mg per day, preferably 0.1 to 10 mg, more preferably 0.1 to 10 mg per kg of body weight, parenteral administration
  • 0.001 to L 0 mg, preferably 0.001 to 1 mg, more preferably 0.01 to 1 mg per kg of body weight per day. This may be administered in 1 to 4 divided doses.
  • nBu n-butyl
  • iBu isoptyl
  • sBu sec-butyl
  • tBu tert-butyl
  • Ph phenyl
  • Ac acetyl
  • Bn benzyl
  • toluene (1.6 L) solution was azeotropically dehydrated in a 145 ° C oil bath for 8 hours in a nitrogen stream.
  • Ethyl 3-Pendylamino-2-methylcrotonate (1-004-02) (97.83 g) was dissolved in ether (2 L). Pyridine (35.6 ml) was added to the mixture under ice-cooling and stirring in a nitrogen stream, and then a methanol solution of methoxyacetyl chloride (40.2 ml) was added at an internal temperature of 5 to 6 ° C for 45 minutes. It was dropped. After stirring for 30 minutes, the mixture was stirred at room temperature. Two hours later, the reaction mixture was poured into ice water (1.5 L), extracted twice with ether, washed with water (1 L) once, and then washed with an aqueous sodium bicarbonate solution. The extract was dried over magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure to give ethyl 1-benzylmethoxyacetamide-2-methylcrotonate (1-004-03) (111.47 g, 91.3%) as an oil.
  • N-Butanol 13 ml was suspended in 5,6-dimethyl-3-methoxy-2-pyridone (1-004-06) (1-004-06) (306 mg) and potassium hydroxide (157 mg), and suspended in a stream of nitrogen.
  • Dobutane (0.44 ml) was added, and the mixture was heated and stirred in an oil bath at 85 ° C. After 24 hours, the reaction mixture was evaporated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate and water, extracted twice with ethyl acetate, washed once with water, dried over magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure.
  • Example 1-001 to Example 1-003 and Example 1-005 were synthesized in the same manner as in Example 1-004.
  • 3-Amino-5,6-dimethyl-2-methoxypyridine (1-013-07) (1.787 g) is dissolved in water (3 ml) and concentrated hydrochloric acid (3 m), then immersed in an ice-acetone cold bath and cooled Under stirring, a solution of sodium nitrite (4.81 g) in ice (27.lml) was added dropwise at an internal temperature of -4 to -5 ° C over 45 minutes, and the mixture was stirred for 20 minutes while potassium ethylethyl xanthate was used. (12.64 g ) was dissolved in water (17.3 ml), the cooling solution of diazonium salt prepared above was added in 35 minutes under heating and stirring in a 40 ° C.
  • aqueous layer was extracted twice with a black hole form, washed twice with water, dried over magnesium sulfate, and distilled under reduced pressure.
  • the residue (81 mg ) obtained was treated with ethanol, and the target substance (yellow powder) was obtained. 41 mg, 2.0%).
  • Example 1-012 was synthesized in the same manner as in Example 1-013.
  • the extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (20 ml) and saturated saline (20 ml), and anhydrous magnesium sulfate. And concentrated under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in ethanol (5 ml), an aqueous sodium hydroxide solution (2M, 0.35 ml, 0.7 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Dilute hydrochloric acid (0.2 ⁇ 71 ⁇ ) was added to the reaction mixture, extracted with ethyl acetate (25 ml), washed with saturated saline (10 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Examples 2-001 to 2-013 were synthesized in the same manner as in Example 2-004. ⁇ Example 2-014>
  • Examples 2-015 to 2-029 were synthesized by a method according to Example 2-014.
  • Examples 2-030 to 2-037 were synthesized in the same manner as Examples 2-034 and 2-035.
  • 2-Methyl-3-oxobutanal sodium salt (3.18 g) and -ethyl cyanoacetamide (3-003-02) (2.243 g ) were suspended in DMF (20 ml), and acetic acid (1.49 ml) was stirred at room temperature under stirring. Subsequently, piperidine (0.40 ml) was added, and the mixture was stirred and refluxed in a 135 ° C oil bath. After 5 hours, the reaction mixture was dissolved in chloroform and water, extracted three times with chloroform, dried over magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed twice with an aqueous hydrochloric acid solution, washed twice with an aqueous solution of sodium bicarbonate, washed once with water, dried over magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure.
  • Examples 3-001 to 3-036 were synthesized in the same manner as in Example 3-004.
  • Examples 3-037 and 3-038 were synthesized in the same manner as in Example 3-067.
  • Examples 3-039 to 3-044 and Examples 3-061 to 3-066 were synthesized in the same manner as Examples 3-067 and 3-068.
  • 1-butyl-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahydrido-isoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (1-015-02) (263 mg, 1 mmol) was added to ethanol ( 6 ml), an aqueous sodium hydroxide solution (2M, 0.6 ml, 1.2 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Dilute hydrochloric acid (0.4N, 6 ml) was added to the reaction mixture, and extracted with ethyl acetate (25 ml). The aqueous layer was further salted out with sodium chloride.
  • 1,3-cyclohexanedione (4-501-01) (8.72 g, 77.6 mmol) was dissolved in methylene chloride (400 ml), and methanesulfonyl chloride (6 ml, 77.6 mmol) and potassium carbonate (32 g) were dissolved. , 232 mmol) and stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction solution is added to a mixture of methylene chloride (1.4 1) and water (400 ml), and the mixture is separated.
  • the organic layer is washed with saturated saline (400 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the total volume becomes 300 ml. It was concentrated under reduced pressure.
  • Examples 4-502 to 4-504 were synthesized in the same manner as in Example 4-501. ⁇ Example 5-004>
  • 3-Amino-1-butyl 5,6-dimethyl-2-pyridone (117 mg) was dissolved in pyridine (lml), and the mixture was stirred under ice-cooling and stirring in a nitrogen stream under ice-cooling.
  • Examples 5-001 to 5-017 were synthesized in the same manner as in Example 5-001.
  • Example 5-019 was synthesized in the same manner as in Example 5-018. Examples 6-001, 6-005, 6-007>
  • reaction solution was purified by silica gel chromatography (toluene / ethyl acetate) and purified with (1-butyl-2-oxo-1, 2,5,6,7,8-hexahydrido-quinoline-3-).
  • Yl) -carbamic acid pendyl ester (6-007) (90 mg, 63%) was obtained as a white foam.
  • Example 6-004 was synthesized in the same manner as in Example 6-001. d) 1-benzyl 3- (1-butyl-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahydro-quinoline-3-yl)- Synthesis of rare (6-005)
  • the obtained residue was purified by silica gel chromatography (toluene / ethyl acetate), and 2-butyl-4-hydroxymethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2H-isoquinoline-3-thione ( 7-016) (9 mg, 90%) as a light brown powder.

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Description

明細書 カンナビノィ ド 2型受容体親和作用を有するピリ ドン誘導体 技術分野
本発明は、 ピリ ドン誘導体に関する。 より詳しくは、 カンナピノイ ド 2型受容 体親和性である医薬組成物 （カンナビノィ ド 2型受容体に対するアン夕ゴニス ト 作用又はァゴニス ト作用を有するピリ ドン誘導体を含有する医薬組成物） に関す る。 背景技術
カンナピノイ ドは、 1 9 6 0年にマリフアナの活性物質の本体として発見され、 その作用は、 中枢神経系作用 （幻覚、 多幸感、 時間空間感覚の混乱） 、 及び末梢 細胞系作用 （免疫抑制、 抗炎症、 鎮痛作用） であることが見出された。
その後、 内在性カンナピノイ ド受容体ァゴニス トとして、 ァラキドン酸含有リ ン脂質から産生されるアナンダミ ドゃ 2—ァラキドノィルグリセロールが発見さ れた。 これら内在性ァゴニス トは、 中枢神経系作用及び末梢細胞系作用を発現す ることが知られているが、 さらに、 Hypertension (1997) 29， 1204- 1210には、 ァ ナンダミ ドの心血管への作用も報告されている。
カンナビノィ ド受容体としては、 1 9 9 0年にカンナピノイ ド 1型受容体が発 見され、 脳などの中枢神経系に分布することがわかり、 そのァゴニス トは神経伝 達物質の放出を抑制し、 鎮痛作用や幻覚などの中枢作用を示すことがわかった。 また、 1 9 9 3年にはカンナピノイ ド 2型受容体が発見され、 脾臓などの免疫系 組織に分布することがわかり、 そのァゴニス トは免疫系細胞や炎症系細胞の活性 化を抑制し、免疫抑制作用、抗炎症作用、鎮痛作用を示すことがわかった（Nature, 1993， 365, 61-65) 。
従って、 カンナビノィ ド 2型受容体に対するアン夕ゴニス ト又はァゴニス トは、 免疫抑制剤、 抗炎症剤、 鎮痛剤として期待されている （Nature, 1998, 349, 277- 281)。
カンナビノィ ド 2型受容体アンタゴニス ト作用又はァゴニス ト作用を有する化 合物としては、 WO 9 9/0 249 9及び WO 00/40 5 6 2にキノロン誘導 体が記載されている。 該キノロン誘導体は、 以下に示すように、 ベンゼン環部分 がジアルコキシで置換されており、 キノロンの窒素原子が水素又はメチルで置換 された化合物である。
Figure imgf000004_0001
—方、 ピリ ドン誘導体としては、 E P 048 1 80 2及び J.Med. Chem.1998, 36, 953-066記載の抗 H I V活性を有する化合物が挙げられる。
また以下の （A) に示すキノロン誘導体が、 医薬の中間体として特開昭 5 8—
46 0 6 8に記載されている。また、以下の（B)に示すピリ ドン誘導体が、 J. Chem.
Soc. Perkin. Trans. I (1984) pll73-1182 (こ言己載されてレヽる。
Figure imgf000004_0002
(A) (B) 発明の開示
カンナピノイ ド 2型受容体に対するアン夕ゴニス ト作用又はァゴニス ト作用を 有する新規な化合物として、 以下に説明するピリ ドン誘導体を見出した。
すなわち、 本発明は、
( 1 ) 式 （ I ) ：
Figure imgf000005_0001
(式中、 R 1は水素、 ハロゲン、 シァノ、 ホルミル、 ァシル、 カルボキシ、 アルコ キシカルボニル、 置換されていてもよい力ルバモイル、 イソチオシアナト、 置換 されていてもよいァミノ、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 アルキルチオ、 アルケニル ォキシ、 アルキニルォキシ、 アルキルスルフィニル、 アルキルスルホニル、 ニト 口又は式 ： —Y1— Y2— Y3— Ra (式中、 Y 1及び Y 3はそれぞれ独立して単結 合又は置換されていてもよいアルキレンであり ； Y 2は単結合、 — 0—、 一 0— C (=0) —、 - 0 - C ( = 0) 一 0—、 - 0 - C ( =〇） 一 NRb―、 一 0— S O 2—、 一 NRb—ヽ — NRb - C ( = 0) -、 一 NRb - S 02—、 一 NRb— C (= NH) -、 一 NRb— C (=0) — 0—、 一 NRb— C (=〇） 一 NRb—、 — N Rb- C ( = 0) — NRb - S 02 -、 一 NRb - C (= S ) 一、 — NRb— C (= S ) 一 NRb—、 一 NRb - S〇 2 NRb―、 -NRb- C (二 NH) - NRb—、 — S―、 一 S 02— 0 -、 一 S〇 2— NRb -、 - S 02-NRb-C (=0) - N Rb—、 一 C (=〇） 一〇一、 - C (=0) — NRb—、 一 C (=〇） 一 NRb— C ( = 0) -、 ― C (=0) - NRb— C (= S ) 一、 - C (二 S) -NRb- 一 C (二 S) - NRb - C (=〇） 一、 一 C ( = NH) 一 NRb―、 一 C (= 0 ) 一、 - C (=0) ― NRb— C ( = NRb) —又は一 C (= 0 ) 一 NRb— NRb —であり ； Raは置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニ ル、 置換されていてもよいアルキニル、 置換されていてもよい炭素環式基、 置換 されていてもよい複素環式基又はァシルであり ； Rbはそれそれ独立して水素、 置 換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されてい てもよいアルキニル、 置換されていてもよい炭素環式基、 置換されていてもよい 複素環式基、 ァシル、 ヒ ドロキシ又はアルコキシである） で示される基であり ； R2は水素、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニル、 ハロゲン、 シァノ、 ホルミル、 ァシル、 カル ボキシ、 アルコキシカルボニル、 置換されていてもよい力ルバモイル、 イソチォ シアナト、 置換されていてもよいァミノ、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 アルキルチ ォ、 アルケニルォキシ、 アルキニルォキシ、 アルキルスルフィニル、 アルキルス ルホニル、 ニトロ又は式 ： 一 Y4— Rc (式中、 Y4は単結合、 — 0—、 — S—、 一 S O -、 一 S〇 2 -、 一 NH -、 一 C (= 0 ) 一、 一 CH2 -、 — C (=0) ― NH—又は— NH— C ( = 0) 一であり ； Rcは置換されていてもよい炭素環式基 又は置換されていてもよい複素環式基である） で示される基であり ；
R3及び R4はそれぞれ独立して、 氷素、 置換されていてもよいアルキル、 置換さ れていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニル、 ハロゲン、 シァ ノ、 ホルミル、 ァシル、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 置換されていても よい力ルバモイル、 イソチオシアナト、 置換されていてもよいァミノ、 ヒ ドロキ シ、 アルコキシ、 アルキルチオ、 アルケニルォキシ、 アルキニルォキシ、 アルキ ルスルフィニル、 アルキルスルホニル、 ニトロ又は式 ： 一 Y5— Rd (式中、 Y 5 は単結合、 置換されていてもよいアルキレン、 アルケニレン、 アルキニレン、 一 0—、 — S -、 一 S O—、 — S 02—、 一 NH -、 - C (=0) —、 一 CH2—、 - C (二〇） —NH— E—又は— NH— C ( = 0) —であり ； Eは単結合又は置 換されていてもよいアルキレンであり； R dは置換されていてもよい炭素環式基又 は置換されていてもよい複素環式基である） で示される基であり ；
R 5は水素、ヘテロ原子及び/又は不飽和結合が介在していてもよい置換されてい てもよいアルキル又は式 ： 一 Y6— Re (式中、 Y6は単結合、 置換されていても よいアルキレン、 アルケニレン、 アルキニレン、 一 0—、 一 S—、 一 S O—、 ― S 02 - —NH—ヽ 一C (=0) —、 一 C (= 0) — NH— E—又は一 NH— C ( = 0) —であり ； Eは単結合又は置換されていてもよいアルキレンであり ； Re は置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基であ る） で示される基であり ；
又は、 R2及び R3の組合わせ、 R 3及び R4の組合わせ、 R4及び R5の組合わせ のいずれか一つの組合わせが一緒になつて、 隣接する原子と共にへテロ原子及び ノ又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい環を形成していて もよく ；
Xは S又は 0である ；
但し、 R3及び R4がー緒になって、 隣接する原子と共にアルコキシでジ置換され たベンゼン環を形成し、 かつ R 5が水素又はメチルである場合を除く。 ） で示され る化合物、 そのプロ ドラッグ、 その製薬上許容される塩又はその溶媒和物を有効 成分として含有するカンナビノィ ド 2型受容体親和性医薬組成物、
( 2 ) R 5がへテロ原子及び/又は不飽和結合が介在していてもよい置換されて いてもよい炭素数 2以上のアルキル又は式： 一 Y6— Re (式中、 Y 6及び Reは上 記 （ 1 ) と同意義である） で示される基である上記 （ 1 ) 記載のカンナビノィ ド 2型受容体親和性医薬組成物、
( 3 ) R 5がへテロ原子及び/又は不飽和結合が介在していてもよい置換されて いてもよい炭素数 3以上のアルキル又は式 ： 一 Y6— R e (式中、 Y6は置換され ていてもよいアルキレンであり ； R eは置換されていてもよいァリ一ル、 置換され ていてもよいシクロアルキル、 置換されていてもよいへテロアリール又は置換さ れていてもよいへテロサイクルである） で示される基である上記 （2) 記載の力 ンナビノィ ド 2型受容体親和性医薬組成物、
(4) R 1が式 ： ー Y1— Y2— Y3— Ra (式中、 Y Y2、 Y3、 Ra及び Rb は上記 （ 1 ) と同意義である） で示される基である上記 （ 1 ) ~ (3 ) のいずれ かに記載のカンナビノィ ド 2型受容体親和性医薬組成物、
( 5 ) R 1が式： — Y1— Y2— Y3— Ra (式中、 Y Υ 3及び Raは上記 （ 1 ) と同意義であり ； Y2は一 0—、 一 NRb— C (=0) —又は一 C (=0) — NR b—であり ； Rbは水素又は置換されていてもよいアルキルである） で示される基 である上記 （4) 記載のカンナビノィ ド 2型受容体親和性医薬組成物、
(6 ) R 3及び R 4がー緒になっていない上記 （ 1 ) 〜 （5) のいずれかに記載 のカンナビノィ ド 2型受容体親和性医薬組成物、 ( 7 ) R 3が水素、 置換されていてもよいアルキル、 ハロゲン又は式 ： 一 Y 5— R d (式中、 Y 5は単結合、 置換されていてもよいアルキレン、 アルケニレン、 ァ ルキニレンであり ； R dは置換されていてもよいァリール又は置換されていてもよ いへテロァリールである） で示される基であり ； R 4が水素又は置換されていても よいアルキルである （但し、 R 3及び R 4が同時に水素である場合を除く。 ） 上記 ( 6 ) 記載のカンナビノィ ド 2型受容体親和性医薬組成物、
( 8 ) R 3及び R 4がー緒になって、 隣接する原子と共にへテロ原子及び/又は 不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい環 （但し、 置換されてい てもよいベンゼン環でない） を形成する上記 （ 1 ) 〜 （ 5 ) のいずれかに記載の カンナピノイ ド 2型受容体親和性医薬組成物、
( 9 ) R 1が水素、 シァノ、 ホルミル、 カルボキシ、 イソチオシアナト、 ァミノ、 ヒ ドロキシ、 力ルバモイル又は式 ： 一 Y i— Y 2— Y 3— R a (式中、 Y 1及び Y 3 はそれぞれ独立して単結合又は置換されていてもよいアルキレン （置換基として は、 ハロゲン、 アルケニレン、 ヒ ドロキシ、 アジド、 ァミノ、 ァシルァミノ、 ァ ルキルスルホニルアミノ、 アルケニルォキシカルボニルァミノ、 アルコキシカル ボニルァミノ、 アルケニルァミノ、 ァリールカルボニルァミノ、 ヘテロァリール カルボニルァミノ、 シァノ、 アルコキシ、 アルキルスルホニルォキシ、 ト リアル キルシリルォキシ、 ォキソ、 メチレン、 ハロゲン化アルコキシ力ルポニルォキシ、 ホルミルォキシ及び/又はァシルチオ） であり ； Y 2は単結合、 — 0—、 - 0 - C (= 0 ) 一、 - 0 - C ( = 0 ) — 0—、 - 0 - C (= 0 ) -NH- s 一 NH—、 -NRb- C (= 0 ) -、 -NH- C (= 0 ) -〇一、 - NH- C (= 0 ) - NH 一、 -NH - C (= S ) -NH - s 一 S -、 一 S 02 - 0 -、 一 S 02 - NH―、 - S 02 -N H- C (= 0 ) — NH -、 — C (= 0) 一 0—、 — C (= 0 ) - N R b -、 - C (= S ) 一 N H -、 — C (= 0) - NH - C ( =〇） 一、 — C ( = 0) - N H - C (= S ) 一、 一 C (= 0 ) ―、 一 C (=〇） 一 NR b - C ( = NRb) 一又は一 C ( = 0 ) — NH— N Rb—であり ； Raが置換されていてもよいアルキ ル （置換基としては、 ヒ ドロキシ及び/又はァラルキル） 、 アルケニル、 置換さ れていてもよいァリール （置換基としては、 カルボキシ、 置換されていてもよい ァミノ、 アルコキシ、 アルキルチオ、 アルキレンジォキシ、 ハロゲン、 アルキル、 ヒ ドロキシ、 ハロゲン化アルキル及び/又はハロゲン化アルコキシ） 、 置換され ていてもよいシク口アルキル（置換基としては、 ァリ一ル及びノ又はヒ ド口キシ）、 置換されていてもよいシクロアルケニル （置換基としては、 アルケニレン、 ヒ ド 口キシ、 アルキルスルホニルォキシ、 アジド、 ァミノ及び/又はァシルアミノ） 、 置換されていてもよいへテロアリール （置換基としては、 ォキソ、 ヘテロァリ一 ル、 ハロゲン、 ァリール及び/又はアルキル） 又は置換されていてもよいへテロ サイクル （置換基としては、 ハロゲンで置換されていてもよいァリール、 ァラル キル、 ァシル、 ァリールカルボニル、 シクロアルキルカルボニル、 アルキルスル ホニル、 ァリールスルホニル、 アルキル及び/又はハ口ゲン化アルキルカルボ二 ル） であり ； R bが水素、 アルキル、 ァシル、 ヒ ドロキシ及び/又はアルコキシで ある） で示される基であり ；
R 2が水素、 アルキル、 アルケニル又は式 ：一 Y 4— R c (式中、 Y 4がー 0—であ り ； R cがへテロァリールである） で示される基であり ；
R 3が水素、 アルキル、 ハロゲン又は式： — Y 5— R d (式中、 Y 5は単結合、 アル キニレン又は一 C ( = 0 ) —N H—アルキレン一であり ； R dは置換されていても よいァリール （置換基としては、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 アルキレン ジォキシ及び Z又はハロゲン化アルキル） 又は置換されていてもよいへテロァリ —ル （置換基としては、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 アルキレンジォキシ 及び/又はハロゲン化アルキル） である） で示される基であり ；
R 4が水素、 アルキル又は式 ：— Y 5— R d (式中、 Y 5は単結合であり ； R dはァ リールである） で示される基であり ；
R 5が水素、ヘテロ原子及び/又は不飽和結合が介在していてもよい置換されてい てもよい炭素数 3以上のアルキル （置換基としては、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 ァ ジド、 ァミノ、 アルコキシ、 アルケニルォキシ、 アルキルスルホニルォキシ、 ァ シルチオ、 ァシルァミノ、 ァリールカルボニルァミノ、 シクロアルキルカルボ二 ルァミノ、 ハロゲン化アルキルカルボニルァミノ、 アルキルスルホニルァミノ、 ァリ一ルスルホニルァミノ、 ホルミル、 ォキソ及び Z又はシァノ ) 又は式 ： ー γ 6
- R e (式中、 Y6はアルキレンであり ； R eは置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいシク口アルキル、 置換されていてもよいへテロアリール又 は置換されていてもよいへテロサイクルである） で示される基であり ； 又は、 R 2及び R 3が一緖になって、 隣接する原子と共に置換されていてもよい炭 素環 （置換基としては、 ォキソ及びノ又はヒ ドロキシ） を形成するか、 R3及び R 4が一緒になって、隣接する原子と共にへテ口原子及び/又は不飽和結合が介在し ていてもよい置換されていてもよい環 （置換基としては、 ァシル、 ァラルキル、 アルケニレン及び/又はアルキレン） を形成するか、 又は R4及び R5が一緖にな つて、 隣接する原子と共に不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよ い炭素環 （置換基としては、 アルケニレン） を形成する上記 （ 1 ) 記載のカンナ ピノィ ド 2型受容体親和性医薬組成物、
( 1 0) 抗炎症剤である上記 （ 1 ) ~ ( 9) のいずれかに記載のカンナビノィ ド 2型受容体親和性医薬組成物、
( 1 1 ) 免疫抑制剤である上記 （ 1 ) 〜 （ 9 ) のいずれかに記載のカンナピノ ィ ド 2型受容体親和性医薬組成物、
( 1 2 ) 腎炎治療剤である上記 （ 1 ) 〜 （ 9 ) のいずれかに記載のカンナピノ ィ ド 2型受容体親和性医薬組成物、
( 1 3 ) 鎮痛剤である上記 （ 1 ) ~ ( 9 ) のいずれかに記載のカンナピノイ ド 2型受容体親和性医薬組成物、
( 1 4) 式 （ I ) :
Figure imgf000010_0001
(式中、 R 1は式 ： —Y1— Y2— Y3— Ra (式中、 Y1 Y2、 ¥3及び1 13は上 記 （ 1 ) と同意義であり ； Raは置換されていてもよい炭素環式基、 置換されてい てもよい複素環式基又はァシルである） で示される基であり ；
R 2は氷素又は置換されていてもよいアルキルであり ；
R 3は置換されていてもよいアルキル、 ハロゲン又は式： 一 Y5_Rd (式中、 Y5 は単結合又はアルキニレンであり ； Rdは上記 （ 1 ) と同意義である） で示される 基であり ；
R 4は水素又は置換されていてもよいアルキルであり ；
R 5はへテロ原子及びノ又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていても よい炭素数 3以上のアルキル又は式：一 Y6— Re (式中、 ¥6及び1 は上記（ 1 ) と同意義である） で示される基であり ；
又は、 R 3及び R4は一緒になつて、 隣接する原子と共にへテロ原子及び/又は不 飽和結合が介在していてもよい環を形成していてもよく ；
Xは上記 （ 1 ) と同意義である ；
但し、 R3及び R4が一緒になつて、 隣接する原子と共に置換されていてもよいべ ンゼン環を形成する場合は、 R 1が式 ： 一 Y1— Y2— Y3— Ra (式中、 Y1が単 結合であり ； Y 3が置換されていてもよいアルキレンであり ； Y2は一 NRb— C (= 0) 一、 一 C (=0) — NRb—であり ； R aは置換されていてもよい炭素環 式基又は置換されていてもよい複素環式基であり ； Rbは水素又は置換されていて もよいアルキルである。 ） で示される基である ；
なお、 R 3及ぴ R 4が一緒になつて、 隣接する原子と共に非置換炭素環 （但し、 R
3が置換している炭素原子と R 4が置換している炭素原子間の結合のみが二重結 合であり、 他の炭素原子間の結合は単結合である） を形成し、 かつ R 1が式： — Y l_ Y 2 _ Y 3 _ R a (式中、 Y 1及び Y 3が単結合であり ； Υ 2が— 0—であり ； R aフエニルである） で示される基である場合及び R 3及び R 4が一緒になって、 隣 接する原子と共にベンゼン環を形成し、かつ R 1が式：一 Y1— Y2— Y3— Ra (式 中、 Y1が単結合であり、 Y3がエチレンであり、 Y2がー C ( = 0) — NRb—で あり、 かつ Raがスルファモイルで置換されたフエニルである） で示される基であ る場合を除く。 ） で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 その製薬上許容される 塩又はその溶媒和物、
( 1 5 ) R 1が式： 一 Yi— Y2— Y3— Ra (式中、 Y Y3及び Raは上記 （ 1 4 ) と同意義であり ； Y2は一 0—、 一 NRb— C (=0) 一又は— C (=0) ― NRb—であり ； Rbは水素又は置換されていてもよいアルキルである） で示され る基である上記 （ 1 4) 記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 その製薬上許容され る塩又はその溶媒和物、
( 1 6 ) R 3及び R4がー緒になっていない上記 （ 14) 又は （ 15) 記載の化 合物、 そのプロ ドラッグ、 その製薬上許容される塩又はその溶媒和物、
( 1 7) R 3及び R 4が一緒になつて、 隣接する原子と共にへテロ原子及び Z又 は不飽和結合が介在していてもよい環を形成する上記 （ 1 4) 又は （ 1 5 ) 記載 の化合物、 そのプロ ドラッグ、 その製薬上許容される塩又はその溶媒和物、 ( 1 8 ) R 1が式 ： 一 Yi— Y2— Y3— Ra (式中、 Y1は単結合であり ； Y3 は置換されていてもよいアルキレンであり ； Y2はー0—、 一NH— C ( =〇） 一 又は— C (=0) — NH—であり ； Raは置換されていてもよい炭素環式基又は置 換されていてもよい複素環式基である） で示される基であり ； R 2が水素であり ； R 3がアルキル、 ハロゲン又は式 ： — Y5— Rd (式中、 Y 5は単結合であり ； Rd は置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基であ る） で示される基であり ； R 4が水素又はアルキルであり ； R 5が置換されていて もよい炭素数 3以上のアルキル又は式 ： 一 Y6— Re (式中、 Y6は置換されてい てもよいアルキレンであり ； H eは置換されていてもよいァリール、 置換されてい てもよぃシク口アルキル又は置換されていてもよいへテロァリ一ルである） で示 される基であり ；
又は R 3及び R 4は一緒になつて、 隣接する原子と共にへテロ原子が介在していて もよい環を形成していてもよい上記 （ 1 4) 記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 その製薬上許容される塩又はその溶媒和物、
( 1 9) 式 （ I ) ：
Figure imgf000013_0001
(式中、 R 1は式 ： 一 Y1— Y2— Y3— Ra (式中、 Y1は単結合であり ； Y3は単 結合又は置換されていてもよいアルキレンであり ； Y2は一 C (=0) — NR¾— であり ； Raは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環 式基であり ； Rbは水素である） で示される基であり ； R 2は水素であり ； H 3及 び R 4は一緒になつて、 隣接する原子と共に炭素環 （但し、 R 3が置換している炭 素原子と R 4が置換している炭素原子間の結合のみが二重結合であり、他の炭素原 子間の結合は単結合である） を形成し ； R 5は炭素数 3以上のアルキル又は式： ― Y6-Re (式中、 Y 6は置換されていてもよいアルキレンであり ； Reは置換され ていてもよいァリール、 置換されていてもよいシク口アルキル又は置換されてい てもよいへテロァリールである） で示される基であり ； Xは S又は 0である。 ） で示される化合物のライブラリ一、
(2 0) 上記 （ 1 9 ) 記載の化合物 （但し、 R 3及び R 4が一緒になつて、 隣接 する原子と共に 6員の炭素環 （但し、 R3が置換している炭素原子と R4が置換し ている炭素原子間の結合のみが二重結合であり、 他の炭素原子間の結合は単結合 である） を形成し、 かつ R1が式 ： 一Yi— Y2— Y3— Ra (式中、 Y1及び Y3 が単結合であり ； Y2がー 0—であり ； Raフエニルである） で示される基である 場合を除く。 ） 、 そのプロ ドラッグ、 その製薬上許容される塩又はその溶媒和物、
(2 1 ) 式 （ I ) ：
Figure imgf000013_0002
(式中、 ； R 1は式 γ 1 _ Υ 2 _ γ 3 _R a (式中、 Ylは単結合であり ； Υ 2は— C ( = 0) — NRb—であり ； Y 3は単結合又は置換されていてもよいアルキレン であり； Raは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環 式基であり ； R bは水素である） で示される基であり ； R 2は水素であり ； R 3は 式： 一 Y5— Rd (式中、 Y5は単結合、 Rdは置換されていてもよい炭素環式基又 は置換されていてもよい複素璟式基である） で示される基であり ； R 4は水素又は アルキルであり ； R 5は炭素数 3以上のアルキル又は式： ー Y6— Re (式中、 Y 6 は置換されていてもよいアルキレンであり ； Reは置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいへテロアリール である） で示される基であり ； Xは S又は 0である。 ） 示される化合物のライ ブラリー、
(2 2 ) 上記 （ 2 1 ) 記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 その製薬上許容され る塩又はその溶媒和物、
( 2 3) 式 （ I ) ：
Figure imgf000014_0001
(式中、 R 1は式： 一 Y1— Y2— Y3— Ra (式中、 Y 1及び Y 3は単結合であり ； Y2は一 NRb— C ( = 0) —であり ； Raは置換されていてもよい炭素環式基で あり ； Rbは氷素である） で示される基であり ； R 2は水素であり ； R 3及び R 4 はそれぞれ独立してアルキルであり ； R5は炭素数 3以上のアルキルで示される基 であり ； Xは〇である。 ） で示される化合物のライブラリ一、
(24) 上記 （ 2 3) 記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 その製薬上許容され る塩又はその溶媒和物、
( 2 5) 式 ：
Figure imgf000015_0001
(式中、 Yは単結合、 一 ΝΗ―、 — 0—又は— （CH2) ト 一であり、 Y2は一 C ( = 0) — NH—又は一 NH— C (=〇） 一であり、 Y3は単結合又は置換され ていてもよいアルキレンであり、 Raは置換されていてもよいァリール、 置換され ていてもよいシクロアルキル、 置換されていてもよいシクロアルケニル、 置換さ れていてもよいへテロアリール又は置換されていてもよいへテロサイクルであり、 R 5は置換されていてもよい炭素数 3以上のアルキル又は式：一 Y6— Re (式中、 Y6はアルキレンであり ； Reは置換されていてもよいァリール、 置換されていて もよぃシク口アルキル、 置換されていてもよいへテロアリール又は置換されてい てもよいへテロサイクルである） で示される基である化合物、 そのプロ ドラヅグ、 その製薬上許容される塩又はその溶媒和物、
(26 ) Yがー （CH2) 3—である上記 （ 25) 記載の化合物、 そのプロ ドラ ッグ、 その製薬上許容される塩又はその溶媒和物、
( 27 ) 式 ：
Figure imgf000015_0002
(式中、 R3及び R4はそれそれ独立してアルキルであり、 Y2は一 C (=0) — NH—又は— NH— C ( =〇） 一であり、 Y3は単結合又は置換されていてもよい アルキレンであり、 H aは置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよい シクロアルキル、 置換されていてもよいシクロアルケニル、 置換されていてもよ いへテロァリール又は置換されていてもよいへテロサイクルであり、 R 5は置換さ れていてもよい炭素数 3以上のアルキル又は式 ： 一 Y6— Re (式中、 Y6はアル キレンであり ； R eは置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいシク 口アルキル、 置換されていてもよいへテロァリ一ル又は置換されていてもよいへ テロサイクルである） で示される基である化合物、 そのプロ ドラヅグ、 その製薬 上許容される塩又はその溶媒和物、
( 2 8) Y 3が置換されていてもよいアルキレンである上記 （ 2 5) 〜 （ 27) のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 その製薬上許容される塩又はそ の溶媒和物、
(2 9 ) 上記 （ 1 4) 〜 （ 1 8) 、 （2 0) 、 （ 2 2) 、 （24) 〜 （ 2 8 ) のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物、
(3 0) カンナピノイ ド 2型受容体親和性である上記 （2 9) 記載の医薬組成 物、
((33 11 )) 抗炎症剤である上記 （2 9) 記載の医薬組成物、
(3 2 ) 免疫抑制剤である上記 （2 9) 記載の医薬組成物、
(3 3) 腎炎治療剤である上記 （2 9) 記載の医薬組成物、
(34) 鎮痛剤である上記 （2 9 ) 記載の医薬組成物、
(3 5 ) 上記 （ 1 ) ~ ( 1 3 ) のいずれかに記載の化合物を投与することを特 徴とするカンナピノイ ド 2型受容体に関連する疾患の治療方法、
(3 6 ) カンナピノイ ド 2型受容体に関連する疾患の治療剤を製造するための 上記 （ 1) 〜 （ 1 3) のいずれかに記載の化合物の使用、
に関する。 また、 本発明には、 以下の発明も包含される
[1〗 式 （ I ) ：
(り
Figure imgf000016_0001
(式中、 R 1は水素、 ハロゲン、 シァノ、 ホルミル、 ァシル、 カルボキシ、 アルコ キシカルボニル、 置換されていてもよい力ルバモイル、 イソチオシアナト、 置換 されていてもよいァミノ、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 アルキルチオ、 アルケニル ォキシ、 アルキニルォキシ、 アルキルスルフィニル、 アルキルスルホニル、 ニト 口又は式 ： 一 yi— Y2— Y3— Ra (式中、 γ 1及び γ 3はそれぞれ独立して単結 合又は置換されていてもよいアルキレンであり ； Y2は単結合、 一 0—、 一 0— c (=0) —、 一 0 - C (=0) - 0 -、 一 0 - C (=0) - NRb―、 — 0— S O 2—、 一 NRb—、 一 NRb - C ( = 0) 一、 — NRb— S 02 -、 -NR - C (= NH) 一、 一 NRb— C (=0) - 0—、 — NRb— C ( = 0) - NRb—、 -N R b- C ( = 0) - NRb - S 02 、 一 NRb - C (= S ) 一、 — NRb— C (= S ) 一 NRb -、 — NRb - S 02 - NRb -、 一 NRb— C ( = NH) 一 NRb—、 — S -、 — S 02 - 0—、 一 S 02 - NRb -、 - S 02-NRb-C (= 0 ) - N Rb―、 - C (=0) - 0 -、 - C (=0) - NRb―、 - C ( = 0) - NRb— C (=0) -、 - C (=0) - NRb— C (= S ) ―、 一 C (= S) 一 NRb -、 ― C (= S ) 一 NRb— C (= 0) —又は一 C ( = NH) — NRb—であり ； Ra は置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換され ていてもよいアルキニル、 置換されていてもよい炭素環式基、 置換されていても よい複素環式基又はァシルであり ； R bはそれそれ独立して水素、 置換されていて もよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアル キニル、 置換されていてもよい炭素環式基、 置換されていてもよい複素環式基又 はァシルである） で示される基であり ；
R2は水素、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニル、 ハロゲン、 シァノ、 ホルミル、 ァシル、 カル ボキシ、 アルコキシカルボニル、 置換されていてもよい力ルバモイル、 イソチォ シアナト、 置換されていてもよいァミノ、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 アルキルチ ォ、 アルケニルォキシ、 アルキニルォキシ、 アルキルスルフィニル、 アルキルス ルホニル、 ニトロ又は式 ： ― Y4— Rc (式中、 Y4は単結合、 一 0—、 ― S—、 — S O—、 一 S〇 2—、 -NH- s - C (=0) —、 一 CH2—、 一 C (= 0 ) 一 NH—又は一 NH— C (= 0) 一であり ； Rcは置換されていてもよい炭素環式基 又は置換されていてもよい複素環式基である） で示される基であり ；
R3は水素、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニル、 ハロゲン、 シァノ、 ホルミル、 ァシル、 カル ボキシ、 アルコキシカルボニル、 置換されていてもよい力ルバモイル、 イソチォ シアナト、 置換されていてもよいァミノ、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 アルキルチ ォ、 アルケニルォキシ、 アルキニルォキシ、 アルキルスルフィニル、 アルキルス ルホニル、 ニトロ又は式 ： 一 Y5— Rd (式中、 Y5は単結合、 置換されていても よいアルキレン、 アルケニレン、 アルキニレン、 —〇一、 一 S―、 _ S〇一、 - S〇 2—、 一 NH―、 一 C ( = 0) —、 一 CH2—、 一 C (=〇） 一 NH―、 一 N H - C (=◦) —又は— C (=〇） ― N H—置換されていてもよいアルキレン一 であり ； Rdは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環 式基である） で示される基であり ；
R4は水素、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニル、 ハロゲン、 シァノ、 ホルミル、 ァシル、 カル ボキシ、 アルコキシカルボニル、 置換されていてもよい力ルバモイル、 イソチォ シアナト、 置換されていてもよいァミノ、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 アルキルチ ォ、 アルケニルォキシ、 アルキニルォキシ又はニトロであり ；
R 5は水素、ヘテロ原子及び/又は不飽和結合が介在していてもよい置換されてい てもよいアルキル又は式 ： 一 Y6— Re (式中、 Y6は単結合、 置換されていても よいアルキレン、 アルケニレン、 アルキニレン、 一 0—、 一 S—、 一 S O—、 一 S 02 - s ― NH -、 ― C (=0) -、 一 C (=〇） 一 NH -、 -NH- C ( = 0) 一又は— C ( = 0) —NH—置換されていてもよいアルキレン一であり ； Reは置 換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基である） で 示される基であり ；
又は、 R2及び R3の組合わせ、 R3及び R4の組合わせ、 R4及び R5の組合わせ のいずれか一つの組合わせが一緒になつてへテロ原子及び/又は不飽和結合が介 在していてもよい置換されていてもよいアルキレンであり ； Xは S又は 0である ；
但し、 R 2、 R3、 R4及び R5のすべてが同時に水素である場合、 及び R 3及び R 4がー緒になってアルコキシでジ置換されたブ夕ジェニレンであり、 かつ R 5が水 素又はメチルである場合を除く。 ） で示される化合物、 そのプロ ドラヅグ、 その 製薬上許容される塩又はその溶媒和物を有効成分として含有するカンナビノィ ド 2型受容体親和性医薬組成物、
[2] R 5がへテロ原子及び/又は不飽和結合が介在していてもよい置換され ていてもよい炭素数 2以上のアルキル又は式 ： — Y6— R e (式中、 Y6及び R e は上記 [1]と同意義である） で示される基である上記 [1]記載のカンナビノィ ド 2 型受容体親和性医薬組成物、
[3] R 5がへテロ原子及び/又は不飽和結合が介在していてもよい置換され ていてもよい炭素数 3以上のアルキル又は式 ： — Y6— Re (式中、 Y 6は置換さ れていてもよいアルキレンであり ； R eは置換されていてもよいァリ一ル、 置換さ れていてもよいシクロアルキル、 置換されていてもよいへテロァリール又は置換 されていてもよいへテロサイクルである）で示される基である上記 [2]記載のカン ナビノィ ド 2型受容体親和性医薬組成物、
[4] R 1が式 ： 一 Y 1— Y2— Y3— Ra (式中、 Y 1 Y2、 Y3、 Ra及び R bは上記 [1]と同意義である）で示される基である上記 [1]〜[3]のいずれかに記載 のカンナビノィ ド 2型受容体親和性医薬組成物、
[5] R 1が式 ： — Y 1— Y2— Y3— Ra (式中、 Y Υ3及び Raは上記 [1] と同意義であり ； Y2は一 0—、 一 NRb— C ( = 0) —又は— C (=0) — NR b—であり ； R bは水素又は置換されていてもよいアルキルである） で示される基 である上記 [4]記載のカンナビノィ ド 2型受容体親和性医薬組成物、
[6] R 3及び R 4が一緒になつていない上記 [ 1 ]~ [ 5 ]のいずれかに記載の力 ンナピノイ ド 2型受容体親和性医薬組成物、
[7] R 3が水素、 置換されていてもよいアルキル、 ハロゲン又は式： 一 Y5 - R d (式中、 Y5は単結合、 置換されていてもよいアルキレン、 アルケニレン、 アルキニレンであり ； Rdは置換されていてもよいァリール又は置換されていても よいへテロアリールである） で示される基であり ； R 4が水素又は置換されていて もよいアルキルである （但し、 R 3及び R4が同時に水素である場合を除く。 ） 上 記 [6]記載のカンナビノィ ド 2型受容体親和性医薬組成物、
[8] R 3及び R4が一緒になつてへテロ原子及び/又は不飽和結合が介在し ていてもよい置換されていてもよいアルキレン （但し、 置換されていてもよいブ 夕ジェニレンでない） である上記 [1】〜[5]のいずれかに記載のカンナビノィ ド 2 型受容体親和性医薬組成物、
[9] R 1が水素、 シァノ、 ホルミル、 カルボキシ、 イソチオシアナト、 アミ ノ、 ヒ ドロキシ又は式 ： 一 Yi— Y2— Y3— Ra (式中、 Y1及び Y3はそれぞれ 独立して単結合又は置換されていてもよいアルキレン （置換基としては、 ハロゲ ン、 アルケニレン、 ヒ ドロキシ又はアジド） であり ； Y 2は単結合、 一〇一、 一〇 — C (=0) ―、 一 0— C (=〇） 一 0 -、 — 0— C (=0) — NH—、 - N H 一、 一 NRb— C (= 0) 一、 一 NH— C (=0) — 0—、 -NH- C (=0) — NH—、 -NH- C (= S ) 一 NH -、 — S—、 一 S 02 - 0—、 - S 02 - N H 一、 一 S 02— NH— C (=0) — NH―、 - C (=0) — 0 -、 - C (=0) - NRb—又は一 C (= S ) ― NH—であり ； Raが置換されていてもよいアルキル (置換基としては、 ヒ ドロキシ） 、 アルケニル、 置換されていてもよいァリール (置換基としては、 カルボキシ、 置換されていてもよいァミノ、 アルコキシ、 ァ ルキルチオ、 アルキレンジォキシ、 ハロゲン、 アルキル又はヒ ドロキシ） 、 置換 されていてもよいシクロアルキル （置換基としては、 ァリール） 、 置換されてい てもよぃシクロアルケニル （置換基としては、 アルケニレン） 又は置換されてい てもよいへテロァリール （置換基としては、 ォキソ） であり ； Rbが水素、 アルキ ル又はァシルである） で示される基であり ；
R2が水素、 アルキル、 アルケニル又は式： 一 Y4— Rc (式中、 Y4がー〇—であ り ； Rcがへテロァリールである） で示される基であり ；
R3が水素、 アルキル、 ハロゲン又は式 ： ー Y5— Rd (式中、 Y 5は単結合、 アル キニレン又は一 C ( = 0) — NH—アルキレン一であり ； Rdはハロゲンで置換さ れていてもよいァリール （置換基としては、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 アルキレンジォキシ、 ハロアルキル） 又は置換されていてもよいへテロアリール (置換基としては、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 アルキレンジォキシ又は ハロアルキル） である） で示される基であり ；
R 4が水素又はアルキルであり ；
R 5が水素、へテ口原子及び Z又は不飽和結合が介在していてもよい置換されてい てもよい炭素数 3以上のアルキル （置換基としては、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ又は アジド） 又は式 ： 一 Y6— Re (式中、 Y 6はアルキレンであり ； Reは置換されて いてもよいァリール、 置換されていてもよいシクロアルキル、 置換されていても よいへテロアリール又は置換されていてもよいへテロサイクルである） で示され る基であり ；
又は、 R2及び R3がー緖になって置換されていてもよいアルキレン （置換基とし ては、 ォキソ又はヒドロキシ） であるか、 R3及び R4がー緖になってヘテロ原子 及び/又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよいアルキレン (置換基としては、 ァシル、 ァラルキル又はアルケニレン） であるか、 又は R4 及び R 5が一緒になつて不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい アルキレン （置換基としては、 アルケニレン） である上記 [1]記載のカンナビノィ ド 2型受容体親和性医薬組成物、
[1 0] 抗炎症剤である上記 [1]〜[9]のいずれかに記載のカンナピノイ ド 2 型受容体親和性医薬組成物、
[1 1] 免疫抑制剤である上記 [1：]〜 [9〗のいずれかに記載のカンナビノィ ド 2型受容体親和性医薬組成物、
[1 2] 腎炎治療剤である上記 [1]~[9]のいずれかに記載のカンナビノィ ド 2型受容体親和性医薬組成物、
[1 3] 鎮痛剤である上記 [1]〜[9]のいずれかに記載のカンナビノィ ド 2型 受容体親和性医薬組成物、 [1 4] 式 （ I )
Figure imgf000022_0001
(式中、 R 1は式 ： 一 Y1— Y2— Y3— Ra (式中、 Y Υ2、 ¥3及び1 13は上 記 [1]と同意義であり ； Raは置換されていてもよい炭素環式基、 置換されていて もよい複素環式基又はァシルである） で示される基であり ；
R 2は水素又は置換されていてもよいアルキルであり ；
R 3は置換されていてもよいアルキル、 ハロゲン又は式： 一 Y5_Rd (式中、 Y5 は単結合又はアルキニレンであり ； Rdは上記 [1]と同意義である） で示される基 であり ；
R 4は水素又は置換されていてもよいアルキルであり ；
R 5はへテロ原子及び/又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていても よい炭素数 3以上のアルキル又は式 ： 一 Y 6— R e (式中、 Y6及び Reは上記 [1] と同意義である） で示される基であ'り ；
又は、 R 3及び R 4は一緒になってヘテロ原子及び/又は不飽和結合が介在してい てもよいアルキレンであり ； ·
Xは上記 [1]と同意義である ；
但し、 R 3及び R 4が一緒になって置換されていてもよいブ夕ジェニレンである場 合は、 R 1が式 ： — Y1— Y2— Y3— Ra (式中、 Y1が単結合であり ； Y3が置換 されていてもよいアルキレンであり ； Y2は一 NRb—C ( = 0) —、 - C ( = 0) 一 NRb—であり ，· Raは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていても よい複素環式基であり ； ； Rbは水素又は置換されていてもよいアルキルである。 ） で示される基である ；
なお、 R 3及び R 4が一緒になつてテトラメチレンであり、 かつ R1が式 ： 一 Y1
_ Y 2 _ Y 3 _ R a (式中、 Y 1及び Y 3が単結合であり ； γ 2がー 0_であり ； フエニルである） で示される基である場合及び R3及び R4がー緖になってブ夕ジ ェニレンであり、 かつ R 1が式 ： — Y 1— Υ2— Y 3一 (式中、 Y1が単結合で あり、 Υ3がエチレンであり、 Υ2がー C (=0) — NRb—であり、 かつ R aがス ルファモイルで置換されたフヱニルである） で示される基である場合を除く。 ） で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 その製薬上許容される塩又はその溶媒和 物、
[1 5] R 1が式 ： — Y1— Y2— Y3— ] a (式中、 Y 3及び！1&は上記[1 4]と同意義であり ； Υ2は一 0—、 一 NRb— C ( = 0) 一又は一C (=0) — N Rb—であり ； Rbは水素又は置換されていてもよいアルキルである） で示される 基である上記 [1 4]記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 その製薬上許容される塩又 はその溶媒和物、
[1 6] R 3及び 4がー緖になっていない上記 [1 4]又は [1 5]記載の化合物、 そのプロ ドラヅグ、 その製薬上許容される塩又はその溶媒和物、
[1 7] R 3及び R 4が一緒になつてへテロ原子及び/又は不飽和結合が介在 していてもよいアルキレンである上記 [14]又は[1 5]記載の化合物、 そのプロ ド ラッグ、 その製薬上許容される塩又はその溶媒和物、
[1 8] R 1が式 ： — Y1— Y2— Y3— Ra (式中、 Y1は単結合であり ； Y3 は置換されていてもよいアルキレンであり ； Y2は一 0—、 一 NH— C (=〇） 一 又は— C (=0) —NH—であり ； Raは置換されていてもよい炭素環式基又は置 換されていてもよい複素環式基である） で示される基であり ； R 2が水素であり ； H 3がアルキル、 ハロゲン又は式 ： 一 Y5— Rd (式中、 Y 5は単結合であり ； Rd は置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基であ る） で示される基であり ； R 4が水素又はアルキルであり ； R 5が置換されていて もよい炭素数 3以上のアルキル又は式 ： 一 Y6— Re (式中、 Y6は置換されてい てもよいアルキレンであり ； R eは置換されていてもよいァリール、 置換されてい てもよぃシク口アルキル又は置換されていてもよいへテロァリールである） で示 される基であり ； 又は R 3及び R 4は一緒になってヘテロ原子が介在していてもよいアルキレンで ある上記 [1 4]記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 その製薬上許容される塩又はそ の溶媒和物、
[1 9] 式 （ I ) ：
(り
Figure imgf000024_0001
(式中、 R1は式 ： 一 Y —Y2— Y3— Ra (式中、 Y1は単結合であり ； Y3は単 結合又は置換されていてもよいアルキレンであり ； Y2は一 C ( = 0) — NRb— であり； R aは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環 式基であり ； Rbは水素である） で示される基であり ； R 2は水素であり ； R3及 び R4は一緒になつてアルキレンであり ； R 5は炭素数 3以上のアルキル又は式 ： - Y6-Re (式中、 Y6は置換されていてもよいアルキレンであり ； Reは置換さ れていてもよいァリ一ル、 置換されていてもよいシク口アルキル又は置換されて いてもよいへテロアリールである） で示される基であり ； Xは S又は 0である。 ） で示される化合物のライブラリ一、
[2 0] 上記 [1 9]記載の化合物 （但し、 R3及び R4がー緖になってテトラメ チレンであり、 かつ R1が式： — Y1— Y2— Y3— Ra (式中、 ¥ 1及び¥3が単結 合であり ； Y2がー〇一であり ； Raフエニルである） で示される基である場合を 除く。 ） 、 そのプロ ドラッグ、 その製薬上許容される塩又はその溶媒和物、
[2 1] 式 （ I ) ：
Figure imgf000024_0002
(式中、 R 1は式 Y l _ Y 2 _ Y 3 _ R a (式中、 Y 1は単結合であり ； γ 2は一 C (= 0) 一 NRb—であり ； Y 3は単結合又は置換されていてもよいアルキレン であり ； Raは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環 式基であり ； Rbは水素である） で示される基であり ； R 2は水素であり ； R3は 式：一 Y5— Rd (式中、 Y 5は単結合、 Rdは置換されていてもよい炭素環式墓又 は置換されていてもよい複素環式基である） で示される基であり ； R 4は水素又は アルキルであり ； R 5は炭素数 3以上のアルキル又は式： ー Y6— Re (式中、 Y6 は置換されていてもよいアルキレンであり； R eは置換されていてもよいァリ一ル、 置換されていてもよいシク口アルキル又は置換されていてもよいへテロアリール である） で示される基であり ； Xは S又は 0である。 ） で示される化合物のライ ブラリー、
[2 2] 上記 [2 1]記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 その製薬上許容される 塩又はその溶媒和物、
[2 3】 上記[1 4】~[1 8]、 [2 0]又は [2 2]のいずれかに記載の化合物を有 効成分として含有する医薬組成物、
[2 4] カンナピノイ ド 2型受容体親和性である上記 [2 3]記載の医薬組成物、
[2 5] 抗炎症剤である上記 [2 3]記載の医薬組成物、
[2 6] 免疫抑制剤である上記 [2 3]記載の医薬組成物、
[2 7] 腎炎治療剤である上記 [2 3]記載の医薬組成物、
[2 8] 鎮痛剤である上記 [2 3]記載の医薬組成物。
(なお、 「一緒になってヘテロ原子及び/又は不飽和結合が介在していてもよい 置換されていてもよいアルキレンである」 とは、 一緒になって、 隣接する原子と 共にヘテロ原子及び/又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよ い環を形成する場合を意味する。 ） 本発明には、 本発明化合物を投与することを特徴とする炎症又は腎炎の治療方 法、 本発明化合物を投与することを特徴とする免疫の抑制方法、 本発明化合物を 投与することを特徴とする鎮痛方法、 抗炎症剤、 免疫抑制剤、 腎炎治療剤又は鎮 痛剤を製造するための本発明化合物の使用も包含される。
また、 本発明には、 本発明化合物を有効成分として含有するカンナピノイ ド 2 型受容体が閧与する疾患の治療剤、 本発明化合物を投与することを特徴とする力 ンナビノィ ド 2型受容体が関与する疾患の治療方法、 カンナビノィ ド 2型受容体 が閧与する疾患の治療剤を製造するための本発明化合物の使用も包含される。 本発明化合物は以下に示す式 （ I ) で示されるピリ ドン誘導体である。 ピリ ド ン誘導体の位置番号を以下に示す。
Figure imgf000026_0001
(式中、 R1は水素、 ハロゲン、 シァノ、 ホルミル、 ァシル、 カルボキシ、 アルコ キシカルボニル、 置換されていてもよい力ルバモイル、 イソチオシアナト、 置換 されていてもよいァミノ、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 アルキルチオ、 アルケニル ォキシ、 アルキニルォキシ、 アルキルスルフィエル、 アルキルスルホニル、 ニ ト 口又は式 ： — Υ1— Υ2— Y3— Ra (式中、 Y 1及び Y 3はそれぞれ独立して単結 合又は置換されていてもよいアルキレンであり ； Y 2は単結合、 — 0—、 一〇— C
(=0) —、 一 0— C (= 0) 一 0—、 一〇一 C (=〇） 一 NRb―、 一 0— S O 2—、 一 NRb -、 -NRb- C (= 0) 一、 一 NRb - S 02 、 一 NRb - C (= NH) 一、 一 NRb— C (=〇） — 0—、 — NRb C (= 0 ) — NRb—、 — N Rb- C (=0) — NRb— S 02—、 一 NRb - C (= S) 一、 一 NRb - C (= S ) 一 NRb―、 —NRb - S 02 - NRb 、 -NRb- C ( = NH) — NRb -、 — S—、 一 S〇 2— 0—、 — S 02 - NRb -、 - S 02-NRb- C (=0) -N Rb-S - C (=0) — 0 -、 一 C (=0) - NRb―、 一 C ( = 0) — NRb— C (=0) —、 一 C ( =〇） 一 NRb - C (= S ) 一、 — C (= S ) 一 NRb -、 一 C (= S ) 一 NRb - C (=0) -、 — C (二 NH) ― NRb -、 - C ( = 0 ) 一、 - C (= O) — NRb— C ( = NRb) —又は— C ( = 0) — NRb— NRb —であり ； R aは置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニ ル、 置換されていてもよいアルキニル、 置換されていてもよい炭素環式基、 置換 されていてもよい複素環式基又はァシルであり ； R bはそれぞれ独立して水素、 置 換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されてい てもよいアルキニル、 置換されていてもよい炭素環式基、 置換されていてもよい 複素環式基、 ァシル、 ヒ ドロキシ又はアルコキシである） で示される基であり ； R2は水素、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニル、 ハロゲン、 シァノ、 ホルミル、 ァシル、 カル ボキシ、 アルコキシカルボニル、 置換されていてもよい力ルバモイル、 イソチォ シアナト、 置換されていてもよいァミノ、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 アルキルチ ォ、 アルケニルォキシ、 アルキニルォキシ、 アルキルスルフィニル、 アルキルス ルホニル、 ニトロ又は式 ： — Y4— Rc (式中、 Y4は単結合、 一 0—、 — S—、 — S〇—、 一 S 02—、 —NH -、 一 C (=0) —、 一 CH2—、 - C (=0) — NH—又は一 NH— C (= 0) 一であり ； R cは置換されていてもよい炭素環式基 又は置換されていてもよい複素環式基である） で示される基であり ；
R 3及び R4はそれぞれ独立して、 水素、 置換されていてもよいアルキル、 置換さ れていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニル、 ハロゲン、 シァ ノ、 ホルミル、 ァシル、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 置換されていても よい力ルバモイル、 イソチオシアナト、 置換されていてもよいァミノ、 ヒ ドロキ シ、 アルコキシ、 アルキルチオ、 アルケニルォキシ、 アルキニルォキシ、 アルキ ルスルフィニル、 アルキルスルホニル、 ニトロ又は式 ： — Y5— Rd (式中、 Y 5 は単結合、 置換されていてもよいアルキレン、 アルケニレン、 アルキニレン、 一 0 -、 一 S -、 一 S O -、 一 S 02 -、 — NH -、 — C (= 0) ―、 一 CH2—、 一 C (=0) — NH— E—又は— NH- C (= 0) 一であり ； Eは単結合又は置 換されていてもよいアルキレンであり；Rdは置換されていてもよい炭素環式基又 は置換されていてもよい複素環式基である） で示される基であり ； R 5は水素、ヘテロ原子及び/又は不飽和結合が介在していてもよい置換されてい てもよいアルキル又は式 ：一 Y6— Re (式中、 Y6は単結合、 置換されていても よいアルキレン、 アルケニレン、 アルキニレン、 一 0—、 一 S―、 一S O—、 - S 02—、 一 NH—、 一 C (二 0) ―、 - C (=〇） 一 NH— E—又は一 NH— C ( = 0) —であり ； Eは単結合又は置換されていてもよいアルキレンであり ； R e は置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基であ る） で示される基であり ；
又は、 R2及び R3の組合わせ、 R3及び R4の組合わせ、 R4及び R5の組合わせ のいずれか一つの組合わせが一緒になつて、 隣接する原子と共にへテロ原子及び /又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい環を形成していて もよ く ；
Xは S又は〇である ；
但し、 R 3及び R 4が一緖になって、 隣接する原子と共にアルコキシでジ置換され たベンゼン環を形成し、 かつ R 5が水素又はメチルである場合を除く。 ） 本発明化合物はピリ ドン骨格を有することを特徴とし、 特に、 少なく とも R 2、 R 3、 R 4及び R 5のいずれか一つが置換されていることが挙げられる。
本発明化合物の好ましい態様としては、 以下のものが挙げられる。
R 1について
1 ) R 1が式 ： — Υ1— Y2— Y3— Ra (式中、 Y1 Y2、 Υ3、 1 &及び1 13は上 記 （ 1 ) と同意義である） で示される基である場合、
2) R 1が水素、 シァノ、 ホルミル、 カルボキシ、 イソチオシアナト、 ァミノ、 ヒ ドロキシ、 力ルバモイル又は式 ： — Υ1— Y2— Y3— Ra (式中、 Y1及び Y3は それぞれ独立して単結合又は置換されていてもよいアルキレン （置換基としては、 ハロゲン、 アルケニレン、 ヒ ドロキシ、 アジド、 ァミノ、 ァシルァミノ、 アルキ ルスルホニルァミノ、 アルケニルォキシカルボニルァミノ、 アルコキシカルボ二 ルァミノ、 アルケニルァミノ、 ァリールカルボニルァミノ、 ヘテロァリールカル ボニルァミノ、 シァノ、 アルコキシ、 アルキルスルホニルォキシ、 ト リアルキル シリルォキシ、 才キソ、 メチレン、 ハロゲン化アルコキシカルボニルォキシ、 ホ ルミルォキシ及び/又はァシルチオ）であり ； Y 2は単結合、 一 0—、 — 0— C (二 0 ) 一、 - 0 - C (=0) - 0—、 - 0 - C (=0) —NH―、 一 NH—、 一 N R - C (= 0) 一、 - NH- C (=0) —〇—、 - NH - C ( = 0) — NH―、 -NH- C (= S ) 一 NH—、 一 S—、 一 S〇 2—〇一、 一 S 02— NH—、 一 S
0 -NH- C (= 0) ― NH—、 一 C (=0) — 0—、 一 C ( = 0) 一 NR b 一 C (= S ) 一 NH -、 一 C ( = 0) -NH- C ( = 0) -、 - C (= 0) 一 N H - C (= S ) 一、 - C ( = 0 ) 一、 - C ( =〇） 一 NRb— C ( = NRb) —又 は一 C (=〇） — NH— NRb—であり ； R aが置換されていてもよいアルキル（置 換基としては、 ヒ ドロキシ及び/又はァラルキル） 、 アルケニル、 置換されてい てもよぃァリール （置換基としては、 カルボキシ、 置換されていてもよいァミノ、 アルコキシ、 アルキルチオ、 アルキレンジォキシ、 ハロゲン、 アルキル、 ヒ ドロ キシ、 ハロゲン化アルキル及び/又はハロゲン化アルコキシ） 、 置換されていて もよぃシクロアルキル （置換基としては、 ァリ一ル及び/又はヒ ドロキシ） 、 置 換されていてもよいシクロアルケニル （置換基としては、 アルケニレン、 ヒ ドロ キシ、 アルキルスルホ二ルォキシ、 アジド、 ァミノ及び/又はァシルァミノ） 、 置換されていてもよいへテロアリール （置換基としては、 ォキソ、 ヘテロァリ一 ル、 ハロゲン、 ァリール及び z又はアルキル） 又は置換されていてもよいへテロ サイクル （置換基としては、 ハロゲンで置換されていてもよいァリール、 ァラル キル、 ァシル、 ァリールカルボニル、 シクロアルキルカルボニル、 アルキルスル ホニル、 ァリ一ルスルホニル、 アルキル及び/又はハ口ゲン化アルキルカルボ二 ル） であり ； Rbが水素、 アルキル、 ァシル、 ヒ ドロキシ及び/又はアルコキシで ある） で示される基である場合、
3 ) R 1が式 ： — Y 1— Y2— Y3— Ra (式中、 Y 1 ¥3及び1 は上記 （ 1 ) と 同意義であり ； Y2はー0—、 ― NRb— C (= 0) —又は一 C (二 0) —NRb 一であり ； Rbは水素又は置換されていてもよいアルキルである） で示される基で ある場合、 ―
4) R1が式： 一 Y1— Y2— Y3— Ra (式中、 Y Υ2、 ¥3及び1^は上記（ 1 ) と同意義であり ； Raは置換されていてもよい炭素環式基、 置換されていてもよい 複素環式基又はァシルである） で示される基である場合、
5 ) R 1が式 ： 一 Y1— Y2— Y3— Ra (式中、 Y1は単結合であり ； Y 3は置換さ れていてもよいアルキレンであり ； Y2は一 0—、 一 NH— C (=0) —又は一 C (= 0) — NH—であり ； R aは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されて いてもよい複素環式基である） で示される基である場合、
6 ) R 1が式 ： — Y 1— Y2— Y3— Ra (式中、 Y1は単結合であり ； Y 3は単結合 又は置換されていてもよいアルキレンであり ； Y2は一C ( = 0) — NRb—であ り ； Raは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基 であり ； Rbは水素である） で示される基である場合、
7 ) R1が式 ： — Yi—YS— Y3— Ra (式中、 Y1は単結合であり ； Y 3は置換さ れていてもよいアルキレンであり ； Y2は一 C (=0) — NRb—又は一 NRb— C (=0) —であり ； R aは置換されていてもよいァリール又は置換されていても よいへテロアリールであり ； Rbは氷素である） で示される基である場合、 8) R1が式 ： 一 Y1— Y2— Y3— Ra (式中、 Y1は単結合であり ； Y 3は置換さ れていてもよい分枝状のアルキレンであり ； Y 2は一 0 -、 -NH-C (= 0 ) ― 又は一 C (=0) — NH—であり ； Raは置換されていてもよい炭素環式基又は置 換されていてもよい複素環式基である） で示される基である場合、
R 2について
1 ) R2が水素、 アルキル、 アルケニル又は式 ： — Y4— Rc (式中、 Y4が—〇一 であり ； Rcがへテロァリールである） で示される基である場合、
2 ) R 2が水素又は置換されていてもよいアルキルである場合、
3 ) R 2が水素である場合、 R 3ついて
1 ) R3が式 ： — Y5— Rd (式中、 Y 5は単結合、 Rdは置換されていてもよい炭 素環式基又は置換されていてもよい複素環式基である） で示される基である場合、
2) R3が水素、 置換されていてもよいアルキル、 ハロゲン又は式 ： 一 Y5— Rd (式中、 Y5は単結合、 置換されていてもよいアルキレン、 アルケニレン、 アルキ 二レンであり ； Rdは置換されていてもよいァリール又は置換されていてもよいへ テロアリールである） で示される基である場合、
3) R 3がアルキル、 ハロゲン又は式 ·· — Y5— Rd (式中、 Y 5は単結合であり ； Rdは置換されていてもよい炭素璟式基又は置換されていてもよい複素環式基で ある） で示される基である場合、
4) R3が水素、 アルキル、 ハロゲン又は式 ：—Y5— Rd (式中、 Y 5は単結合、 アルキニレン又は一 C ( = 0) — NH—アルキレン一であり ； Rdは置換されてい てもよぃァリール （置換基としては、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 アルキ レンジォキシ及び/又はハロゲン化アルキル） 又は置換されていてもよいへテロ ァリール (置換基と しては、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 アルキレンジォ キシ及び/又はハロゲン化アルキル） である） で示される基である場合、
5 ) R 3が置換されていてもよいアルキル、 ハロゲン又は式 ： 一 Y5— Rd (式中、 Y 5は単結合又はアルキニレンであり ； Rdは上記 （ 1 ) と同意義である） で示さ れる基である場合、
6 ) R3が水素、 アルキル又は式 ： 一 Y5— Rd (式中、 Y5は単結合又はアルキニ レンであり； R dは置換されていてもよいァリ一ル又は置換されていてもよいへテ ロアリールである） で示される基である場合、
7 ) R 3がアルキルである場合、 R 4について
1 ) R4が水素又は置換されていてもよいアルキルである場合、
2) R4が水素、 アルキル又は式 ： 一 Y5— Rd (式中、 Y 5は単結合であり ； Rd はァリールである） で示される基である場合、
3) R 4が水素である場合、
4 ) R4がアルキルである場合、 R 5について
1 ) R 5がへテロ原子及び/又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていて もよい炭素数 2以上のアルキル又は式：一 Y6— Re (式中、 Y 6及び Reは上記（ 1 ) と同意義である） で示される基である場合、
2 ) R 5が炭素数 3以上のアルキル又は式：—Y6— Re (式中、 Y6は置換されて いてもよいアルキレンであり ； R eは置換されていてもよいァリ一ル、 置換されて いてもよいシク口アルキル又は置換されていてもよいへテロアリールである） で 示される基である場合、
3) R 5が置換されていてもよい炭素数 3以上のアルキル又は式：一 Y6— Re (式 中、 Y6は置換されていてもよいアルキレンであり ； Reは置換されていてもよい ァリール、 置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいへテ ロアリールである） で示される基であり ；
4 ) H 5がへテロ原子及び Z又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていて もよい炭素数 3以上のアルキル又は式 ：一 Y6— Re (式中、 Y6は置換されてい てもよいアルキレンであり ； Reは置換されていてもよいァリール、 置換されてい てもよぃシクロアルキル、 置換されていてもよいへテロアリール又は置換されて いてもよいへテロサイクルである） で示される基である場合、
5) R5が水素、 ヘテロ原子及び/又は不飽和結合が介在していてもよい置換され ていてもよい炭素数 3以上のアルキル （置換基としては、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 アジド、 ァミノ、 アルコキシ、 アルケニルォキシ、 アルキルスルホニルォキシ、 ァシルチオ、 ァシルァミノ、 ァリ一ルカルボニルァミノ、 シクロアルキルカルボ ニルァミノ、 ハロゲン化アルキルカルボニルァミノ、 アルキルスルホニルァミノ、 ァリ一ルスルホニルァミノ、 ホルミル、 ォキソ及び/又はシァノ） 又は式：一 Y6 — Re (式中、 Y6はアルキレンであり ； R eは置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいシク口アルキル、 置換されていてもよいへテロアリール又 は置換されていてもよいへテロサイクルである） で示される基である場合、
6 )R5がへテロ原子及びノ又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていて もよい炭素数 3以上のアルキル又は式：— Y 6— Re (式中、 Y 6及び Reは上記（ 1 ) と同意義である） で示される基である場合、
7 ) R 5が炭素数 3以上のアルキル又は式： ー Y6— Re (式中、 Y6はアルキレン であり ； Reは置換されていてもよいァリールである） で示される基である場合、 8) R 5が炭素数 3以上のアルキルである場合、
9) R5が式 ：一 Y6— Re (式中、 Y 6はアルキレンであり ； Reは置換されてい てもよぃァリ一ル、 置換されていてもよいシク口アルキル又は置換されていても よいへテロアリールである） で示される基である場合、
R 3及び R 4について
1 ) R3及び R4が一緒になつている場合、
2) R3及び R4が一緒になつて、 隣接する原子と共にへテロ原子及び/又は不飽 和結合が介在していてもよい置換されていてもよい環 （但し、 置換されていても よいベンゼン環でない） を形成する場合、
3) R 3及び R 4が一緒になつて、 隣接する原子と共に炭素環 （但し、 R3が置換 している炭素原子と R 4が置換している炭素原子間の結合のみが二重結合であり、 他の炭素原子間の結合は単結合である） を形成する場合、
4) R 3及び R 4が一緒になつて、 隣接する原子と共にへテロ原子及び/又は不飽 和結合が介在していてもよい置換されていてもよい環 （置換基としては、 ァシル、 ァラルキル、 アルケニレン及び/又はアルキレン） を形成する場合、
5 ) R3及び R4が一緒になつて、 瞵接する原子と共にへテロ原子及び/又は不飽 和結合が介在していてもよい環を形成する場合、
6) R3及び R4が一緒になつて、 隣接する原子と共にへテロ原子が介在していて もよい環 （但し、 R 3が置換している炭素原子と R 4が置換している炭素原子間の 結合のみが二重結合であり、 他の原子間の結合は単結合である） を形成する場合、 7 ) R 3及び R 4が一緒になって、 隣接する原子と共に非置換炭素環 （但し、 R 3 が置換している炭素原子と R 4が置換している炭素原子間の結合のみが二重結合 であり、 他の炭素原子間の結合は単結合である） を形成する場合、
R 2及び R 3について
1 ) R 2及び R 3が一緒になつて、 隣接する原子と共に置換されていてもよい炭素 環 （置換基としては、 ォキソ及び/又はヒ ドロキシ） を形成する場合、
R 4及び R 5について
1 ) R 4及び R 5が一緒になって、 隣接する原子と共に不飽和結合が介在していて もよい置換されていてもよい環 （置換基としては、 アルケニレン） を形成する場 合、
Xについて
1 ) Xが酸素原子である場合、
2 ) Xが硫黄原子である場合。 また、 本発明化合物において、 特に上記 （ 2 5 ) ~ ( 2 8 ) の態様が好ましい。 本明細書で使用する用語を以下に説明する。 本明細書中では特に断りのない限 り、 各用語は単独で又は他の用語と一緒になつて、 同じ意味を有する。
「ハロゲン」 とは、 フッ素、 塩素、 臭素、 沃素を意味する。
「ヘテロ原子」 とは、 窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を意味する。
「ヘテロ原子が介在していてもよい環 （又はアルキル） 」 とは、 その環 （又は アルキル） の一部に—N R―、 一 N二、 = N—、 — 0—、 一 S— （Rは水素又は 有機残基 (例えばアルキル等) ) が 1〜数個介在していてもよい環を意味する。
「不飽和結合」 とは、 二重結合、 三重結合を意味する。
「不飽和結合が介在していてもよい環 (又はアルキル) 」 とは、 その環 （又は アルキル） の一部に一 C R二 C R—、 — C二 N—、 一 C三 C— ( Rはそれぞれ独 立して有機残基 （例えばアルキル等） ） が 1〜数個介在していてもよい環を意味 する。
「アルキル」 とは、 炭素数 1 ~ 1 2の直鎖状又は分枝状のアルキルを意味し、 例えば、 メチル、 ェチル、 n-プロピル、 イソプロピル、 n-プチル、 イソプチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 n-ペンチル、 イソペンチル、 neo-ペンチル、 n-へキシル、 n-ヘプチル、 n-ォクチル、 n-ノニル、 n-デシルなどが挙げられる。
R a、 R b、 R 2、 R 3、 R 4のアルキルとしては、 特に、 炭素数 1〜4の直鎖状 又は分枝状のアルキルが好ましく、 具体的には、 メチル、 ェチル、 n-プロピル、 イソプロピル、 n-ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチルが好ましい。
R 5の 「ヘテロ原子及び Z又は不飽和結合が介在していてもよいアルキル」 とは、 ヘテロ原子及び/又は不飽和結合が介在していてもよい上記 「アルキル」 を意味 し、 特に炭素数 2以上のアルキルが好ましく、 さらには、 炭素数 3以上のアルキ ルが好ましい。 炭素数 3以上のアルキルとしては、 例えば、 n-プロピル、 イソプ 口ピル、 n-ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 n-ペンチル、 イソペン チル、 ネオペンチル、 n-へキシル、 n-ヘプチル、 n-ォクチル、 n-ノニル、 デシル、 ゥンデシル、 ドデシル等が挙げられる。 「ヘテロ原子が介在した上記アルキル」 としては、 1〜 3個のへテロ原子が介 在した炭素数 3 ~ 1 2の直鎖状又は分枝状のアルキルが好ましい。 特に 1個のへ テロ原子が介在した炭素数 3〜 8のアルキルが好ましく、 このようなアルキルと しては、 「アルコキシアルキル」 、 「アルキルチオアルキル」 、 「アルキルアミ ノアルキル」 等が挙げられる。
「アルコキシ」 とは、 酸素原子に上記 「アルキル J が置換した基を意味し、 例 えば、 メ トキシ、 エトキシ、 n-プロボキシ、 イソプロポキシ、 n-ブトキシ、 イソ ブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシ、 n-ペンチルォキシ、 n-へキシルォキシ、 n-ヘプチルォキシ、 n-ォクチルォキシなどが挙げられる。 特に、 炭素数 1 ~ 4の 直鎖又は分枝状のアルコキシが好ましく、 メ トキシ、 エトキシ、 n-プロポキシ、 イソプロポキシ、 n-ブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシが好 ましい。
「アルキルチオ」 とは、 硫黄原子に上記 「アルキル」 が置換した基を意味し、 例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 n-プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 n-プチ ルチオ、 ィソブチルチオ、 sec-ブチルチオ、 tert-ブチルチオ、 n-ペンチルチオ、 n- へキシルチオ等が挙げれれる。 特に、 炭素数 1〜4の直鎖又は分枝状のアルキル チォが好ましく、 メチルチオ、 ェチルチオ、 n-プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 n-プチルチオ、 イソプチルチオ、 sec-ブチルチオ、 tert-プチルチオが好ましい。
「アルキルァミノ」 とは、 ァミノ基に上記 「アルキル」 が置換した基を意味し、 例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 n-プロピルァミノ、 イソプロピルァミノ、 n-ブチルァミノ、 イソブチルァミノ、 sec-ブチルァミノ、 tert-ブチルァミノ、 n- ペンチルァミノ、 n-へキシルァミノ等が挙げれれる。 特に、 炭素数 1 ~ 4の直鎖 又は分枝状のアルキルァミノが好ましく、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 n-プロ ピルァミノ、 イソプロピルァミノ、 II-プチルァミノ、 イソプチルァミノ、 sec-ブチ ルァミノ、 tert-プチルァミノが好ましい。
「アルコキシアルキル」 とは、 上記 「アルキル」 に上記 「アルコキシ」 が置換 した基を意味し、 例えば、 メ トキシメチル、 エトキシメチル、 n-プロポキシメチ ル、 1-メ トキシェチル、 2-メ トキシェチル、 1-エトキシェチル、 2-エトキシェチル、 1-n-プロポキシェチル、 2-n-プロボキシェチル、 1-メ トキシ -n-プロピル、 2-メ ト キシ -n-プロピル、 3-メ トキシ -n-プロピル、 1-エトキシ -n-プロピル、 2-エトキシ - n-プロピル、 3-エトキシ -n-プロピル、 1-n-プロポキシ -n-プロピル、 2-n-プロポキ シ -n-プロピル、 3-n-プロポキシ -n-プロピル等が挙げられる。
「アルキルチオアルキル」 とは、 上記 「アルキル」 に上記 「アルキルチオ」 が 置換した基を意味し、 例えば、 メチルチオメチル、 ェチルチオメチル、 n-プロピ ルチオメチル、 1-メチルチオェチル、 2-メチルチオェチル、 1-ェチルチオェチル、 2-ェチルチオェチル、 1-n-プロピルチオェチル、 2-n-プロピルチオェチル、 3-n-プ ロピルチオェチル、 1-メチルチオ- n-プロピル、 2-メチルチオ- n-プロピル、 3-メチ ルチオ- n-プロピル、 1-ェチルチオ- n-プロピル、 2-ェチルチオ- n-プロピル、 3-ェチ ルチオ- n-プロピル、 1-n-プロピルチオ- n-プロピル、 2-n-プロピルチオ- n-プロピル、 3-n-プロピルチオ- n-プロピル等が挙げられる。
「アルキルァミノアルキル」 とは、 上記 「アルキル」 に上記 「アルキルァミノ」 が置換した基を意味し、 例えば、 メチルアミノメチル、 ェチルアミノメチル、 n- プロピルァミノメチル、 1-メチルアミノエチル、 2-メチルアミノエチル、 1-ェチル アミノエチル、 2-ェチルアミノエチル、 1-n-プロピルアミノエチル、 2-n-プロピル アミノエチル、 3-n-プロピルアミノエチル、 1-メチルァミノ- n-プロピル、 2-メチ ルァミノ -n-プロピル、 3-メチルァミノ -n-プロピル、 1-ェチルァミノ -n-プロピル、 2-ェチルァミノ - n-プロピル、 3-ェチルァミノ - n-プロピル、 1-n-プロピルァミノ- n- プロピル、 2-n-プロピルァミノ- n-プロピル、 3-n-プロピルァミノ- n-プロピル等が 挙げられる。
「不飽和結合が介在した上記アルキル」 としては、 1又は 2個の不飽和結合が 介在した炭素数 3〜 1 2の直鎖状又は分枝状のアルキルが好ましい。 特に 1個の 不飽和結合が介在した炭素数 3〜 8のアルキルが好ましく、 このようなアルキル としては、 「ァルケニル」 、 「アルキニル」 等が挙げられる。
「ァルケニル」は、 上記 「アルキル」 に 1個またはそれ以上の二重結合を有する 炭素数 2〜 1 2個の直鎖状または分枝状のアルケニル基を意味し、 例えば、 ビニ ル、 1-プロぺニル、 2-プロぺニル、 ブテニル、 2-ブテニル、 3-ブテニル、 1 , 3- ブ夕ジェニル、 3-メチル -2-ブテニル等が挙げられる。
「アルキニル」 とは、 上記 「アルキル」 に 1個またはそれ以上の三重結合を有 する炭素数 2〜 1 2個のアルキニルを意味し、 例えば、 ェチニル、 1-プロピニル、 2-プロピニル、 1-プチニル、 2-プチニル、 3-プチニル等が挙げられる。
「ハロゲン化アルキル j とは、 上記 「アルキル」 に 1以上のハロゲンが置換し た基を意味し、 例えば、 クロロメチル、 ジクロロメチル、 ジフルォロメチル、 ト リフルォロメチル、 クロ口ェチル (例えば、 1-クロロェチル、 2-クロロェチル等） 、 ジクロロェチル （例えば、 1, 1-ジクロロェチル、 1,2-ジクロロェチル、 2, 2-ジクロ 口ェチル等） 等が挙げられる。
「ハロゲン化アルコキシ」 とは、 上記 「アルコキシ j に 1以上のハロゲンが置 換した基を意味し、 例えば、 ジクロロメ トキシ、 ジフルォロメ トキシ、 ト リフル ォロメ トキシ、 ト リフルォロェトキシ ( 2,2,2-ト リフルォロェトキシ等） 等が挙げ られる。
「アルキレン」 は、 炭素数 1 ~ 1 2個の直鎖状または分枝状のアルキレン基を 意味し、 例えば、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペン夕 メチレン、 へキサメチレン、 ヘプタメチレン、 1-メチルエチレン、 1-ェチルェチレ ン、 1，1-ジメチルエチレン、 1,2-ジメチルエチレン、 1, 1-ジェチルエチレン、 1，2- ジェチルエチレン、 1-ェチル -2-メチルエチレン、 1-メチルトリメチレン、 2-メチ ルト リメチレン、 1，1-ジメチルト リメチレン、 1,2-ジメチルトリメチレン、 2,2-ジ メチルトリメチレン、 1-ェチルトリメチレン、 2-ェチルトリメチレン、 1，1-ジェチ ルト リメチレン、 1，2-ジェチルト リメチレン、 2, 2-ジェチルト リメチレン、 2-ェチ ル -2-メチルトリメチレン、 1-メチルテトラメチレン、 2-メチルテトラメチレン、 1，1-ジメチルテトラメチレン、 1，2-ジメチルテトラメチレン、 2,2-ジメチルテトラ メチレン、 2,2-ジ -n-プロピルトリメチレン等が挙げられる。
Y ! Y 3、 Υ 5、 Υ 6、 一 C ( = 0 ) — Ν Η—アルキレン一の 「アルキレン」 と しては、 炭素数 1〜 1 0の直鎖状のアルキレン、 特に、 炭素数 1〜 4個の直鎖状 のアルキレン基 （例えば、 メチレン、 エチレン、 ト リメチレン、 テトラメチレン） ， さらには炭素数 1又は 2の直鎖状のアルキレン （例えばメチレン、 エチレン） が 好ましい。
R 2及び R 3の組合わせ、 R 3及び R 4の組合わせ、 R 4及び R 5の組合わせのい ずれか一つの組合わせが一緒になつて、 隣接する原子と共にへテロ原子及び/又 は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい環を形成する場合の 「環」 は、 ヘテロ原子及び/又は不飽和結合が介在していてもよい上記 「アルキ レン」 を意味する。 特に、 炭素数 2以上のアルキレンが好ましく、 さらには炭素 数 3以上のアルキレンが好ましい。 特に炭素数 3〜 6の直鎖状のアルキレンが好 ましい。
なお、 「ヘテロ原子が介在する」 「不飽和結合が介在する」 の意味は、 上記と 同様である。 「ァルケ二レン」 は、 上記 「アルキレン」 に 1個またはそれ以上の二重結合を 有する炭素数 2〜 1 2個の直鎖状または分枝状のアルケニレン基を意味し、 例え ば、 ビニレン、 プロぺニレンまたはブテニレンが挙げられる。 好ましくは、 炭素 数 2 ~ 6個の直鎖状のアルケニレン基であり、 ビニレン、 プロぺニレン、 ブテニ レン、 ペンテ二レン、 へキセニレン、 ブ夕ジェニレン等である。
「アルキニレン」 とは、 上記 「アルキレン」 に 1個またはそれ以上の二重結合 を有する炭素数 2〜 1 2個の直鎖状または分枝状のアルケニレン基を意味する。
「ァシル」 とは、 水素以外の基が置換したカルボ二ル基を意味し、 例えば、 ァ ルキルカルボニル （例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリル、 ノ レリル、 イソバレリル、 ビバロイル、 へキサノィル、 ォクタノィル、 ラウロイ ル等） 、 アルケニルカルボニル (例えば、 ァクリロイル、 メ夕ァクリロイル） 、 シクロアルキルカルボニル (例えば、 シクロプロパンカルボニル、 シクロブタン カルボニル、 シクロペンタンカルボニル、 シクロへキサンカルボニル等）.、 ァリ —ルカルボニル （ペンゾィル、 ナフ トイル等） 、 ヘテロァリールカルボニル （ピ リジルカルボニル等) が挙げられる。 これらの基はさらにアルキル、 ハロゲン等 の置換基で置換されていてもよい。 例えば、 アルキルが置換したァリールカルボ ニルとしてはトルオイル基、 ハロゲンが置換したアルキルカルボニル基としては トリフルォロアセチル基等が挙げられる。
「ァルケニルォキシ」 とは、 酸素原子に上記 「ァルケニル」 が置換した基を意 味し、 例えば、 ビニルォキシ、 1 -プロぺニルォキシ、 2-プロぺニルォキシ、 1 -ブ テニルォキシ、 2-ブテニルォキシ、 3-ブテニルォキシ、 1 , 3-ブタジェニルォキシ、 3-メチル- 2-ブテニルォキシ等が挙げ.られる。
「アルキニルォキシ」 とは、 酸素原子に上記 「ァルケニル」 が置換した基を意 味し、 例えば、 ェチニルォキシ、 1-プロピニルォキシ、 2-プロピニルォキシ、 1- プチニルォキシ、 2-プチニルォキシ、 3-プチニルォキシ等が挙げられる。
「アルコキシカルボニル」 とは、 カルボニルに上記 「アルコキシ」 が置換した 基を意味し、 例えば、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 n-プロポキシ カルボニル、 i-プロポキシカルボニル、 n-ブトキシカルボニル、 i-ブトキシカルボ ニル、 sec-ブトキシカルボニル、 tert-ブトキシカルボニル、 n-ペンチルォキシカ ルボニル、 n-へキシルォキシカルポ二ル、 n-ヘプチルォキシカルボニル、 n-ォク チルォキシカルボニル等が挙げられる。 特に、 メ トキシカルボニル、 エトキシカ ルポニル等が好ましい。
「アルキルスルフィエル」 とは、 スルフィニルに上記 「アルキル」 が置換した 基を意味し、 特に、 メタンスルフィニル、 ェ夕ンスルフィニル等が好ましい。
「アルキルスルホニル」 とは、 スルホニルに上記 「アルキル」 基が置換した基 を意味し、 特に、 メタンスルホニル、 エタンスルホニル等が好ましい。 「ァシルァミノ」 のァシル部分は、 上記 「ァシル」 と同意義であり、 「ァシル ァミノ」 としては、 特に、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ、 ベンゾィルァ ミノが好ましい。
「アルキルスルホニルァミノ」 のアルキルスルホニル部分は、 上記 「アルキル スルホニル」 と同意義であり、 「アルキルスルホニルァミノ」 としては、 特に、 メタンスルホニルァミノ、 ェ夕ンスルホニルァミノが好ましい。
「アルケニルォキシカルボニルァミノ」 のアルケニルォキシ部分は、 上記 「ァ ルケニルォキシ」 と同意義であり、 「アルケニルォキシカルボニルァミノ」 とし ては、 特に、 ビニルォキシカルボニルァミノ、 ァリルォキシカルボニルァミノが 好ましい。
「アルコキシカルボニルァミノ」 のアルコキシカルボニル部分は、 上記 「アル コキシカルボニル」 と同意義であり、 「アルコキシカルボニルァミノ」 としては、 特に、 メ トキシカルボニルァミノ、 エトキシカルボニルァミノ、 tert-ブトキシカ ルボニルァミノが好ましい。
「ァルケニルァミノ」 のアルケニル部分は、 上記 「ァルケニル」 と同意義であ り、 「ァルケニルァミノ」 としては、 特に、 ビニルァミノ、 ァリルァミノが好ま しい。
「ァリールカルボニルァミノ」 のァリール部分は、 上記 「ァリール」 と同意義 であり、 「ァリールカルボニルァミノ」 としては、 特に、 ベンゾィルァミノ、 ナ フ トイルァミノが好ましい。
「ヘテロァリールカルボニルァミノ」 のへテロァリール部分は、 上記 「ヘテロ ァリール」 と同意義であり、 「ヘテロァリールカルボニルァミノ」 としては、 特 に、 ピリジンカルボニルァミノが好ましい。
「アルキルスルホニルォキシ」 のアルキルスルホニル部分は、 上記 「アルキル スルホニル」 と同意義であり、 「アルキルスルホニルォキシ」 としては、 特に、 メタンスルホニルォキシ、 エタンスルホニルォキシが好ましい。
「ト リアルキルシリルォキシ」 としては、 tert-プチルジメチルシリルォキシが 好ましい。
「ハロゲン化アルコキシカルボニルォキシ」 のハロゲン化アルコキシ部分は、 上記 「ハロゲン化アルコキシ」 と同意義であり、 「ハロゲン化アルコキシカルボ ニルォキシ」 としては、 特に、 ト リフルォロメ トキシカルボニルォキシ、 ト リク 口ロメ トキシカルボニルォキシが好ましい。
「ァシルチオ」 のァシル部分は、 上記 「ァシル」 と同意義であり、 「ァシルチ ォ」 としては、 特に、 ァセチルチオが好ましい。
「ァリールカルボニル」 のァリール部分は、 上記 「ァリール」 と同意義であり、 「ァリールカルボニル」 としては、 特に、 ベンゾィル、 ナフ トイルが好ましい。 「シクロアルキルカルボニル」 のシク口アルキル部分は、 上記 「シクロアルキ ル」 と同意義であり、 「シクロアルキルカルボニル」 としては、 特に、 シクロプ Πピル力ルポニル、 シクロブチルカルボニル、 シク口へキシルカルボニルが好ま しい。
「ァリ一ルスルホニル」 のァリール部分は、 上記 「ァリール」 と同意義であり、 「ァリ一ルスルホニル」 としては、 特に、 ベンゼンスルホニルが好ましい。
「ハロゲン化アルキルカルボニル」 のハ口ゲン化アルキル部分は、 上記 「ハロ ゲン化アルキル」 と同意義であり、 「ハロゲン化アルキル力ルポニル」 としては、 特に、 トリフルォロメチルカルボニルが好ましい。
「アルキレンジォキシ」 のアルキレン部分は、 上記 「アルキレン」 と同意義で あり、 「アルキレンジォキシ」 としては、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ、 ト リメチレンジォキシ、 テトラメチレンジォキシが好ましい。
「ァラルキル」 は、 上記 「ァリール」 が置換した上記 「アルキル」 を意味し、 例えば、 ペンジル、 フエネチル、 フエニルプロピル、 ナフチルメチル、 ナフチル ェチル等が挙げられる。
「シクロアルキルカルボニルァミノ」 のシク口アルキル部分は、 上記 「シクロ アルキル」 と同意義であり、 「シクロアルキルカルボニルァミノ」 としては、 特 に、 シクロプロピルカルボニルァミノ、 シクロブチルカルボニルァミノ、 シクロ へキシルカルボニルァミノが好ましい。
「ハロゲン化アルキルカルボニルァミノ」 のハロゲン化アルキル部分は、 上記 「ハロゲン化アルキル」 と同意義であり、 「ハロゲン化アルキルカルボニルアミ ノ」 としては、 特に、 トリフルォロメチルカルボニルァミノが好ましい。
「ァリ一ルスルホニルァミノ」 のァリール部分は、 上記 「ァリール」 と同意義 であり、 「ァリ一ルスルホニルァミノ」 としては、 特に、 ベンゼンスルホニルァ ミノが好ましい。
「置換されていてもよいァミノ」 の置換基としては、 アルキル （例えば、 メチ ル、 ェチル、 n—プロピル、 i —プロピル等） 、 ァシル (例えば、 ホルミル、 ァ セチル、 プロピオニル、 ベンゾィル等） 、 ァラルキル （例えば、 ベンジル、 フエ ニルェチル、 フエニルプロピルァミノ、 ナフチルメチルァミノ等） 等が挙げられ る。 ァミノ基の窒素原子が、 これらの置換基でモノ置換またはジ置換されていて もよい。
「置換されていてもよいァミノ」 としては、 非置換ァミノ、 アルキルァミノ （例 えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 n—プロビルァミノ、 i 一プロピルアミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ェチルメチルァミノ、 プロピルメチルァミノ） 、 ァシルァミノ （例えば、 ァセチルァミノ、 ホルミルァミノ、 プロピオニルァミノ、 ベンゾィルァミノ） 、 ァシルアルキルアミノ (例えば、 N—ァセチルメチルアミ ノ） 、 ァラルキルアミノ （例えば、 ベンジルァミノ、 1—フエニルェチルァミノ、 2—フエニルェチルァミノ、 1 一フエニルプロピルァミノ、 2—フエニルプロピ ルァミノ、 3 —フエニルプロピルァミノ、 1 一ナフチルメチルァミノ、 2 —ナフ チルメチルァミノ、 ジベンジルァミノ等） 、 アルキルスルホニルァミノ （例えば、 メタンスルホニルァミノ、 ェ夕ンスルホニルァミノ等） 、 アルケニルォキシカル ボニルァミノ （例えば、 ビニルォキシカルボニルァミノ、 ァリルォキシカルボ二 ルァミノ等） 、 アルコキシカルボニルァミノ （例えば、 メ トキシカルボニルアミ ノ、 エトキシカルボニルァミノ、 tert-ブトキシカルボニルァミノ等） 、 アルケニ ルァミノ （例えば、 ビニルァミノ、 ァリルアミノ等） 、 ァリールカルボニルアミ ノ （例えば、 ベンゾィルァミノ等） 、 ヘテロァリールカルボニルァミノ （例えば、 ピリジンカルボニルァミノ等） が挙げられる。 「置換されていてもよい力ルバモイル」 の置換基としては、 アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i 一プロピル等） 、 ァシル （例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ベンゾィル等） 等が挙げられる。 力ルバモイル基の窒 素原子が、 これらの置換基でモノ置換またはジ置換されていてもよい。
「置換されていてもよい力ルバモイル」 としては、 力ルバモイル、 N—メチル 力ルバモイル、 N—ェチルカルバモイル等が好ましい。
「炭素環式基」 とは、 炭素原子及び水素原子で構成される環状の置換基を意味 し、 環状部分は飽和環であっても不飽和環であってもよい。 例えば、 ァリール、 シクロアルキル、 シクロアルケニル等が挙げられる。 なお、 炭素数 3 ~ 1 4の環 から誘導される基が好ましい。
「ァリール」 とは、 炭素数 6〜 1 4の芳香族炭素環式基を意味し、 例えば、 フ ヱニル、 ナフチル、 アントリル、 フエナン ト リル等が挙げられる。
「シクロアルキル」 とは、 炭素数 3〜 7のシクロアルキルを意味し、 例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等が挙げられ る。
「シクロアルケニル」 とは、 上記 「シク口アルキル」 に 1個またはそれ以上の 二重結合を有する炭素数 3 ~ 1 2個のアルケニル基を意味し、 例えば、 シクロプ 口ぺニル （例えば、 1-シクロプロべニル） 、 シクロブテニル （例えば、 1-シクロブ テニル） 、 シクロペンテニル （例えば、 1-シクロペンテン-卜ィル、 2-シクロペン テン-卜ィル、 3-シクロペンテン- 1-ィル） 、 シクロへキセニル （例えば、 1-シク 口へキセン- 1-ィル、 2-シクロへキセン- 1-ィル、 3-シクロへキセン- 1-ィル） 、 シ クロヘプテニル （例えば、 1-シクロへプテニル） 、 シクロォクテニル （例えば、 1- シクロォクテニル） 等が挙げられる。 特に、 1 -シクロへキセン- 1 -ィル、 2 -シク口 へキセン- 1-ィル、 3-シク口へキセン- 1-ィルが好ましい。
「複素環式基」 とは、 上記 「炭素環式基」 の環状部分の炭素原子及び水素原子 (例えば、 — C H =、 — C H 2—) が 1〜5個のへテロ原子で置換された環から誘 導される基を意味し、 環を構成する部分は飽和環であっても不飽和環であっても よい。 例えば、 ヘテロァリール、 ヘテロサイクル等が挙げられる。
「ヘテロァリール」 とは、 窒素原子、 酸素原子、 および/又は硫黄原子を 1〜 4個含む炭素数 1 ~ 9のへテロアリールを意味し、 例えば、 フ リル （例えば、 2- フリル、 3-フリル） 、 チェ二ル (例えば、 2-チェニル、 3-チェニル) 、 ピロリル （例 えば、 1-ピロリル、 2-ピロリル、 3-ピロリル） 、 イ ミダゾリル （例えば、 1-イ ミダ ゾリル、 2-ィ ミダゾリル、 4-ィ ミダリ'リル） 、 ビラゾリル （例えば、 1-ビラゾリル、 3-ピラゾリル、 4-ピラゾリル） 、 ト リァゾリル （例えば、 1 , 2 , 4-ト リァゾ一ル- 1-ィル、 1 , 2 , 4-トリァゾリール- 3-ィル、 1 , 2 , 4-ト リァゾール -4-ィル） 、 テト ラゾリル （例えば、 1-テトラゾリル、 2-テトラゾリル、 5-テトラゾリル） 、 ォキサ ゾリル (例えば、 2-ォキサゾリル、 4-ォキサゾリル、 5-ォキサゾリル） 、 イソキサ ゾリル （例えば、 3-イソキサゾリル、 4-イソキサゾリル、 5-イソキサゾリル） 、 チ ァゾリル (例えば、 2-チアゾリル、 4-チアゾリル、 5-チアゾリル） 、 チアジアゾリ ル、 イソチアゾリル (例えば、 3-イソチアゾリル、 4-イソチアゾリル、 5-イソチア ゾリル） 、 ピリジル (例えば、 2-ピリジル、 3-ピリジル、 4-ピリジル） 、 ピリダジ ニル （例えば、 3-ピリダジニル、 4-ピリダジニル） 、 ピリ ミジニル （例えば、 2- ピリ ミジニル、 4-ピリ ミジニル、 5-ピリ ミジニル） 、 フラザニル （例えば、 3-フラ ザニル） 、 ビラジニル （例えば、 2-ピラジニル） 、 'ォキサジァゾリル （例えば、 1， 3 , 4-ォキサジァゾール -2-ィル） 、 ベンゾフリル （例えば、 2-ベンゾ [b]フリル、 3- ベンゾ [b]フ リル、 4-ベンゾ [b]フリル、 5-ベンゾ [b]フ リル、 6-ベンゾ [b]フ リル、 つ- ベンゾ [b]フリル） 、 ベンゾチェ二ル （例えば、 2-ペンゾ [b]チェニル、 3-ベンゾ [b] チェニル、 4-ベンゾ [b]チェニル、 5-ベンゾ [b]チェニル、 6-ベンゾ [b]チェニル、 7- ベンゾ [b]チェニル） 、 ベンズイ ミダゾリル （例えば、 1-ベンゾイ ミダゾリル、 2- ベンゾィ ミダゾリル、 4-ベンゾィ ミダゾリル、 5-ベンゾィ ミダゾリル） 、 ジベンゾ フリル、 ベンゾォキサゾリル (例えば、 2-ペンゾォキサゾリル、 4-ペンゾ才キサゾ リル、 5-ベンゾォキサゾリル、 6-ベンゾォキサゾリル、 7-ベンゾォキサゾリル、 8- ベンゾォキサゾリル） 、 キノキサリル (例えば、 2-キノキサリニル、 5-キノキサリ ニル、 6-キノキサリニル） 、 シンノ リニル （例えば、 3-シンノ リニル、 4-シンノ リ ニル、 5-シンノ リニル、 6-シンノ リニル、 7-シンノ リニル、 8-シンノリニル） 、 キ ナゾリル （例えば、 2-キナゾリニル、 4-キナゾリニル、 5-キナゾリニル、 6-キナゾ リニル、 7-キナゾリニル、 8-キナゾリニル） 、 キノ リル （例えば、 2-キノ リル、 3- キノ リル、 4-キノ リル、 5-キノ リル、 6-キノ リル、 7-キノ リル、 8-キノ リル;） 、 フ タラジニル （例えば、 1-フタラジニル、 5-フタラジニル、 6-フタラジニル） 、 ィソ キノ リル （例えば、 1-イソキノ リル、 3-イソキノリル、 4-イソキノ リル、 5-イソキ ノ リル、 6-イソキノ リル、 7-イソキノ リル、 8-イソキノ リル） 、 プリル、 プテリジ ニル （例えば、 2-プテリジニル、 4-プテリジニル、 6-プテリジニル、 7-プテリジニ ル） 、 カルバゾリル、 フエナントリジニル、 ァクリジニル （例えば、 1-ァク リジ ニル、 2-ァクリジニル、 3-ァクリジニル、 4-アタリジニル、 9-ァクリジニル） 、 ィ ンドリル （例えば、 1-ィンドリル、 2-ィンドリル、 3-ィンドリル、 4-ィン ドリル、 5-ィンドリル、 6-ィンドリル、 7-ィンドリル）、 イソインドリル、 フアナジニル（例 えば、 1-フエナジニル、 2-フエナジニル） またはフヱノチアジニル （例えば、 1- フエノチアジニル、 2-フエノチアジニル、 3-フエノチアジニル、 4-フエノチアジ二 ル） 等が挙げられる。
「ヘテロサイクル」 とは、 窒素原子、 酸素原子、 および/又は硫黄原子を 1〜 4個含む炭素数 1 ~ 9の非芳香環を意味し、 例えば、 1-ピロリニル、 2-ピロリニル、 3-ピロリニル、 ピロリジノ、 2-ピロリジニル、 3-ピロリジニル、 1-イ ミダゾリニル、 2-ィ ミダゾリニル、 4-ィ ミダゾリニル、 1-ィ ミダゾリジニル、 2-ィ ミダゾリジニル、 4-イ ミダゾリジニル、 1-ビラゾリニル、 3-ビラゾリニル、 4-ビラゾリニル、 1-ビラ ゾリジニル、 3 -ビラゾリジニル、 4-ビラゾリジニル、 ピペリジノ、 2-ピペリジル、 3-ピペリジル、 4-ピペリジル、 ピペラジノ、 2-ピペラジニル、 2-モルホリニル、 3- モルホリニル、 モルホリノ、 テ トラヒドロビラニル等が挙げられる。 特に、 モル ホリノ、 ピロリジノ、 ピペリジノ、 ピペラジノが好ましい。
「置換されていてもよいアルキレン」 「置換されていてもよいアルキル J、 換されていてもよいアルケニル」 、 「置換されていてもよいアルキニル」 、 「置 換されていてもよい炭素環式基」 、 Γ置換されていてもよい複素環式基」 、 「へ テロ原子及び/又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよいアル キル」 、 「ヘテロ原子及び/又は不飽和結合が介在していてもよい置換されてい てもよい環」 が置換基を有する場合、 それぞれ同一または異なる 1〜4個の置換 基で任意の位置が置換されていてもよい。 置換基としては、 例えば、 ヒ ドロキシ、 カルボキシ、 ハロゲン （フッ素、 塩素、 臭素、 よう素） 、 ハロゲン化アルキル （例えば、 CF3、 CH2CF3、 C CG13等） 、 ァ ルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 イソプロピル、 tert-ブチル等） 、 アルケニル (例えば、 ビニル） 、 ホルミル、 ァシル （例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 ブ チリル、 ビバロイル、 ベンゾィル、 ピリジンカルボニル、 シクロペン夕ンカルボ ニル、 シクロへキサンカルボニル等） 、 アルキニル （例えば、 ェチェル） 、 シク 口アルキル （例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロ へキシル等） 、 シクロアルケニル (例えば、 シクロプロぺニル等） 、 アルコキシ (例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ等） 、 アルコキシカルボ ニル （例えば、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 tert-ブトキシカルボ ニル等） 、 ニトロ、 ニトロソ、 ォキソ、 置換されていてもよいアミノ （例えば、 ァミノ、 アルキルアミノ （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジメチルアミ ノ等） 、 ホルミルァミノ、 ァシルァミノ （例えば、 ァセチルァミノ、 ベンゾィル アミノ等） 、 ァラルキルアミノ （例えば、 ベンジルアミノ、 ト リチルアミノ） 、 ヒ ドロキシァミノ、 アルキルスルホニルァミノ、 アルケニルォキシカルボニルァ ミノ、 アルコキシカルボニルァミノ、 アルケニルァミノ、 ァリールカルボニルァ ミノ、 ヘテロァリールカルボニルァミノ等） 、 アジド、 ァリール （例えば、 フエ ニル等） 、 ァリールォキシ （例えば、 フエノキシ） 、 ァラルキル （例えば、 ベン ジル、 フエネチル、 フエニルプロピル等) 、 アルキレンジォキシ (例えば、 メチ レンジォキシ） 、 アルキレン （例えば、 メチレン、 エチレン、 ト リメチレン、 テ トラメチレン、 ペンタメチレン等) 、 アルケニレン (例えば、 プロべ二レン、 ブ テニレン、 ブ夕ジェニレン等） 、 シァノ、 イソシァノ、 イソシアナト、 チオシァ ナト、 イソチオシアナト、 メルカプト、 アルキルチオ （例えば、 メチルチオ、 ェ チルチオ等） 、 アルキルスルホニル （例えば、 メタンスルホニル、 ェ夕ンスルホ ニル） 、 ァリ一ルスルホニル （例えば、 ベンゼンスルホニル等） 、 置換されてい てもよい力ルバモイル、 スルファモイル、 ホルミルォキシ、 ハロホルミル、 ォキ ザ口、 メルカプト、 チォホルミル、 チォカルボキシ、 ジチォカルボキシ、 チォカ ルバモイル、 スルフィノ、 スルフォ、 スルホアミノ、 ヒ ドラジノ、 ウレイ ド、 ァ ミジノ、 グァニジノ、 アルキルスルホニルォキシ、 ト リアルキルシリル才キシ、 ハロゲン化アルコキシカルボニルォキシ、 ホルミルォキシ、 ァシルチオ、 チォキ ソ等が挙げられる。
なお、 置換基がアルキレン、 アルケニレン又はアルキレンジォキシ等の 2価の 基である場合は、 同一の原子にアルキレン等が置換している場合はいわゆるスピ 口化合物を形成し、 異なる原子にアルキレンが置換している場合は縮合環を形成 する。
Y 1及び Y 3の 「置換されていてもよいアルキレン」 の置換基としては、 例えば、 ハロゲン、 アルケニレン、 ヒ ドロキシ、 アジド、 置換されていてもよいアミノ （例 えば、 ァミノ、 ァシルァミノ、 アルキルスルホニルァミノ、 アルケニルォキシ力 ルボニルァミノ、 アルコキシカルボニルァミノ、 アルケニルァミノ、 ァリール力 ルボニルァミノ、 ヘテロァリールカルボニルァミノ） 、 シァノ、 アルコキシ、 ァ ルキルスルホニルォキシ、 ト リアルキルシリルォキシ、 ォキソ、 メチレン、 ハロ ゲン化アルコキシカルボニルォキシ、 ホルミルォキシ又はァシルチオが好ましい。
R a及び R bの 「置換されていもてよいアルキル」 、 「置換されていもてよぃァ ルケニル」 「置換されていもてよいアルキニル」 の置換基としては、 例えば、 ヒ ドロキシ又はァラルキルが好ましい。
「置換されていてもよい炭素環式基」 「置換されていてもよい複素環式基」 の 好ましい置換基としては、 カルボキシ、 置換されていてもよいアミノ （例えば、 ァミノ、 アルキルァミノ (例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジメチルアミ ノ等） 、 ァシルァミノ (例えば、 ァセチルァミノ、 ベンゾィルァミノ等） 、 ァラ ルキルアミノ (例えば、 ベンジルァミノ、 ト リチルァミノ） 、 ヒ ドロキシァミノ 等） 、 アルコキシ (例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 ブトキシ等) 、 アルキルチオ (例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ等) 、 アルキレン (例えば、 メ チレン、 エチレン、 ト リメチレン、 テトラメチレン等） 、 アルキレンジォキシ (例 えば、 メチレンジォキシ等） 、 ハロゲン （フッ素、 塩素、 臭素、 よう素） 、 アル キル （例えば、 メチル、 ェチル、 イソプロピル、 tert-プチル等) 、 ヒドロキシ、 才キソ、 チォキソ等が挙げられる。
R aの 「置換されていてもよい炭素璟式基」 としては、 置換されていてもよいァ リール （置換基としては、 カルボキシ、 置換されていてもよいァミノ、 アルコキ シ、 アルキルチオ、 アルキレンジォキシ、 ハロゲン、 アルキル、 ヒ ドロキシ、 ハ ロゲン化アルキル及び/又はハロゲン化アルコキシ） 、 置換されていてもよいシ クロアルキル （置換基としては、 ァリール及び/又はヒ ドロキシ） 、 置換されて いてもよいシクロアルケニル （置換基としては、 アルケニレン、 ヒドロキシ、 ァ ルキルスルホニルォキシ、 アジド、 ァミノ及び/又はァシルァミノ） が好ましい。 R aの 「置換されていてもよい複素環式基」 としては、 置換されていてもよいへ テロアリール （置換基としては、 ォキソ、 ヘテロァリール、 ハロゲン、 ァリール 及び/又はアルキル) 又は置換されていてもよいへテロサイクル （置換基として は、 ハロゲンで置換されていてもよいァリール、 ァラルキル、 ァシル、 ァリール カルボニル、 シクロアルキルカルボニル、 アルキルスルホニル、 ァリ一ルスルホ ニル、 アルキル及び/又はハロゲン化アルキルカルボニル) が好ましい。
「ヘテロ原子及び/又は不飽和結合が介在していてもよい環」 上の好ましい置 換基としては、 ォキソ、 ヒ ドロキシ、 アルケニレン （例えば、 プロべ二レン、 ブ テニレン、 ブ夕ジェニレン） 、 ァシル (例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 プチ リル、 ビバロイル、 ベンゾィル、 ピリジンカルボニル、 シクロペンタンカルボ二 ル、 シクロへキサンカルボニル等) 、 ァラルキル (例えば.、 ベンジル等） 、 アル キレン (例えば、 メチレン、 エチレン、 ト リメチレン、 テトラメチレン、 ペン夕 メチレン等) 等が挙げられる。
R 5の 「ヘテロ原子及び/又は不飽和結合が介在していてもよいアルキル」の置 換基としては、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 アジド、 ァミノ、 アルコキシ、 アルケニ ルォキシ、 アルキルスルホニルォキシ、 ァシルチオ、 ァシルァミノ、 ァリ一ルカ ルボニルァミノ、 シクロアルキルカルボニルァミノ、 ハロゲン化アルキルカルボ ニルァミノ、 アルキルスルホニルァミノ、 ァリ一ルスルホニルァミノ、 ホルミル、 ォキソ又はシァノが好ましい。
「R 2及び R 3の組合わせ、 R 3及び R 4の組合わせ、 R 4及び R 5の組合わせの いずれか一つの組合わせが一緒になつて、 隣接する原子と共にへテロ原子及び/ 又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい環を形成する」 とは、 具体的には以下に示す構造を意味する。
Figure imgf000051_0001
(式中、 R R2、 R3、 R4及び R 5は前記と同意義であり ； — R2 a— A— R3 a―、 一 R3 a— A— R4 a—、 一R4 a— A— R5 a—はそれぞれ独立してヘテロ原 子及び/又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよいアルキレン である。 ）
特に、 ピリ ドン環と結合している原子が炭素である場合、 すなわち R2 a、 R 3 a、 R4 a、 R 5 aが炭素原子である場合が好ましい。 なお、 この炭素原子にも上述 の置換基 （例えば、 アルキル、 アルコキシ、 ヒ ドロキシ、 ォキソ、 ハロゲン、 ァ ミノ等） が結合していてもよい。
「環」 は、 4 ~ 1 2員の環を意味し、 特に 5 ~ 1 0員の環、 さらには 5 ~ 8員 の環が好ましい。 環を構成する原子としては、 炭素原子、 ヘテロ原子 （窒素原子、 硫黄原子、 酸素原子） 、 水素原子等が挙げられる。
R 2及び R 3がー緖になって、 隣接する原子と共にへテロ原子及びノ又は不飽和 結合が介在していてもよい置換されていてもよい環を形成する場合、 例えば、 以 下の化合物が挙げられる。
Figure imgf000052_0001
特に好ましいのは下記の化合物である。
Figure imgf000052_0002
( R \ R 4、 R 5及び Xは前記と同意義； Yは酸素原子、 硫黄原子又は一 N R R、 R， 及び R， ， は水素、 アルキル、 ァラルキル等）
R 3及び R 4が一緒になつて、 瞵接する原子と共にへテロ原子 （特に、 酸素原子- 窒素原子） 及び/又は不飽和結合 （特に、 二重結合） が介在していてもよい置換 されていてもよい環を形成する場合、 特に以下の化合物が好ましい。
1 ) 該環が非置換炭素環である場合、
2 ) 該環の異なる位置がアルケニレンで置換されている場合、
3 ) 該環が酸素原子又は窒素原子が介在した環である場合、
4 ) 該環が窒素原子が介在した環であり、 該窒素原子が置換基 （特にアルキル、 ァシル、 ァラルキル等） で置換されている場合、
5 ) 該環が非置換炭素環 （但し、 R 3が置換している炭素原子と R 4が置換してい る炭素原子間の結合のみが二重結合であり、 他の炭素原子間の結合は単結合であ る） である場合、 6 ) 該環がヘテロ原子が介在した非置換の環 （但し、 R 3が置換している炭素原子 と R 4が置換している炭素原子間の結合のみが二重結合であり、他の原子間の結合 は単結合である） である場合。
例えば、 以下の化合物が挙げられる。
Figure imgf000053_0001
特に好ましいのは下記の構造である
Figure imgf000054_0001
( R K R 2、 ； R 5、 Xは前記と同意義； Yは酸素原子又は硫黄原子； R、 R a及 び R bはァシル、 ァラルキル、 アルキル、 アルコキシ、 ォキソ等； nは 0〜 5の 整数） ' なお、 本発明には R 3及び R 4が一緒になつて、 隣接する原子と共に不飽和結合 が介在した炭素環を形成する場合も包含される。 この場合、 不飽和結合としては 二重結合が好ましく、 R 3が置換している炭素原子と R 4が置換している炭素原子 間の二重結合以外に、 さらに一つの二重結合を有する場合が好ましい。
R 3及び R 4が一緒になつて、 隣接する原子と共にベンゼン環を形成する場合も 本発明に包含される。 但しこの場合、 該ベンゼン環がジアルコキシで置換されて いて、 かつ R 5が水素又はメチルである化合物は除く。
R 4及び R 5がー緖になって、 隣接する原子と共にへテロ原子 （特に、 酸素原子、 窒素原子） 及び/又は不飽和結合 （特に、 二重結合） が介在していてもよい置換 されていてもよい環を形成する場合、 特に以下の化合物が好ましい。
1 ) 該環が不飽和結合 （特に、 二重結合） が介在していてもよい置換されていて もよい炭素環である場合、
2 ) 該環が非置換の場合、
3 ) 該環の異なる位置が置換基 （特に、 アルケニレン等） で置換されている場合 が好ましい。 例えば、 以下の化合物が挙げられる。
Figure imgf000055_0001
なお、 R 2及び R 3の組合わせ、 R3及び R4の組合わせ、 R4及び R 5の組合わ せのうち、 R 3及び] 4の組合わせがヘテロ原子及び Z又は不飽和結合が介在して いてもよい置換されていてもよい環である場合が好ましい。
R 1が式 ： 一 Y 1— Y2— Y3— Ra (式中、 Y Υ2、 Υ 3及び R aは前記と同 意義である） で示される基である場合、 特に、 式： 一 Y 1— Y2— Y3— Ha (式中. Y 1は単結合であり ； Y2はー 0—、 一 NRb— C (= 0) 一又は— C ( = 0) — NRb—であり ； Y 3は置換されていてもよいアルキレンであり ； Raは置換され ていてもよいァリール、 置換されていてもよいシク口アルキル又は置換されてい てもよいへテロァリ一ルである）.で示される基が好ましい。
「R 3及び R 4がー緖になっていない」 とは、 一緒になつて、 隣接する原子と共 にへテロ原子及び Z又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい 環を形成していないことを意味し、 R3及び R4はそれそれ独立して、 水素、 置換 されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていて もよいアルキニル、 ハロゲン、 シァノ、 ホルミル、 ァシル、 カルボキシ、 アルコ キシカルボニル、 置換されていてもよい力ルバモイル、 イソチオシアナト、 置換 されていてもよいァミノ、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 アルキルチオ、 アルケニル 才キシ、 アルキニルォキシ、 アルキルスルフィニル、 アルキルスルホニル、 ニト 口又は式： 一 Y5— Rd (式中、 Y5は単結合、 置換されていてもよいアルキレン、 アルケニレン、 アルキニレン、 一 0—、 一 S—、 一 S O—、 一 S〇 2—、 一 NH—、 — C (= 0) ―、 一 CH2—、 - C (= 0) — NH— E—又は一 NH— C (=〇） 一であり ； Eは単結合又は置換されていてもよいアルキレンであり ； Rdは置換さ れていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基である） で示さ れる基である場合を意味する。 発明を実施するための最良の形態
以下に一般的製法を記載する。
RXO
工
Figure imgf000056_0001
(式中、 R R3、 R4、 R 5及び Xは前記と同意義； Rxはアルキル等； H a 1 はハロゲン）
工程 A - 1
式 （A-1) で示される化合物と式 ： R5NH2 (式中、 R5は前記と同意義） で示 される化合物を反応させ、 式 （A-2) で示される化合物を製造する工程である。 式 (A-1) で示される化合物の例としては、 ェチル ァセ トアセテート、 ェチル 2-メ チルァセトアセテート、 ェチル 2-ェチルァセ トァセテート等が挙げられる。 式 ： R 5NH2で示される化合物の例としては、 アルキルアミン （例えば、 メチルアミ ン、 ェチルアミンン、 n—プロピルァミン、 n—ブチルァミン等） 、 ァラルキル ァミン （例えば、 ペンジルァミン、 フエネチルァミン等） 等が挙げられる。 反応 溶媒としては、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等が挙げられ、 特にトルエン、 キ シレンが好ましい。反応温度は、 室温〜 200 °C、 特に好ましくは 80〜 1 80°C である。 本工程は共沸脱水することにより行うことができ、 生成物である式 （A- 2)で示される化合物は減圧又は常圧下で蒸留等することにより精製することがで きる。
工程 A— 2
式 （A-2) で示される化合物と式 （A-3) で示される化合物を塩基の存在下で反 応させ、 式 （A-4) で示される化合物を製造する工程である。 塩基としては、 ピリ ジン、 ジメチルァミノピリジン、 トリェチルァミン等が挙げられ、 特にピリジン が好ましい。 反応溶媒としては、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 塩化 メチレン、 トルエン等が挙げられ、 特にジェチルエーテルが好ましい。 反応温度 は、 0 ~ 2 0 0 °C , 特に好ましくは室温〜 1 0 0 °Cである。
工程 A - 3
式 （A-4) で示される化合物を塩基の存在下閉環させ、 式 （A-5) で示される化 合物を製造する工程である。 塩基としては、 金属ナト リウム、 金属アルコキシド (例えば、 ソジゥムメ トキサイ ド等） が使用される。 反応溶媒としては、 アルコ —ル （例えば、 メタノール、 エタノール） とベンゼン又はトルエン等との混合溶 媒が好ましい。 反応温度は、 0 ~ 2 0 0 °C、 特に好ましくは室温〜 1 0 0 °Cであ る。
〔程 B -
Figure imgf000057_0001
(式中、 I 1、 R 2、 R 3及び R 4は前記と同意義； R xはアルキル等を意味する） 工程 B— 1
式 （B-1) で示される化合物にハロゲン化試薬を反応させ、 式 （B-2) で示され る化合物を製造する工程である。 ハロゲン化試薬としては、 塩素 （ガス） 、 臭素、 沃素等が挙げられるが、 特に沃素が好ましい。 本工程は、 酸の存在下で行うのが 好ましい。 酸としては、 塩酸 （濃塩酸、 希塩酸） 、 臭酸、 硫酸等が挙げられる。 また、 塩基の存在下で行うこともできる。 塩基としては、 炭酸カリウム、 炭酸ナ トリウム等を使用することができる。 また本工程は、 各ハロゲンのカリ ウム塩の 存在下で行うことができる。例えばハロゲン化試薬として沃素を使用した場合は、 沃化カリウムの存在下で行うのが好ましい。 反応溶媒としては、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等が挙げられる。 反応温度は、 一 1 0〜 1 5 0 °C、 特 に室温〜 1 0 0 °Cが好ましい。
なお、 ハロゲン化試薬としては、 N-ノヽロゲノサクシンィ ミ ドを使用することも できる。 N-クロロサクシンィ ミ ド、 N-プロモサクシンイ ミ ド等が挙げられ、 特に N-プロモサクシンイ ミ ドが好ましい。 反応溶媒としては、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等が挙げられる。
工程 B - 2
式 （B-2) で示される化合物にナトリウムアルコラートを反応させて、 式 （B-3) で示される化合物を製造する工程である。 ナト リウムアルコラ一トとしては、 ナ トリウムメ トキサイ ド、 ナトリゥムェトキサイ ド等が挙げられ、 特にナトリウム メ トキサイ ドが好ましい。 反応溶媒としては、 アルコール （例えば、 メタノール、 エタノール等） が好ましい。 反応温度は、 0〜 2 0 0 °C、 特に室温〜 1 7 0 °Cが 好ましい。 本工程は、 封管中で加温して行うのが好ましい。
工程 B - 3
式 （B-3) で示される化合物をピリジニゥムクロライ ドの存在下で加熱して、 式 (B-4) で示される化合物を製造する工程である。 反応溶媒はなくてもよく、 ピリ ジニゥムク πライ ドを反応溶媒として使用してもよい。 反応温度としては、 8 0 〜 2 5 0 ° 特に 1 0 0 °C ~ 2 1 0 °Cが好ましい。 なお、 本工程は、 ボロン ト リ ブロマイ ドを用いても行うことができる。 この場合、 反応溶媒としては塩化メチ レン等を用いることができる。
Figure imgf000059_0001
(C-1) (C-2) (C-3)
(式中、 R R 2、 R 3、 R 4及び R 5は前記と同意義であり ； H a 1はハロゲン を意味する）
工程 C一 1
式 （C-1) で示される化合物に R 5 H a 1 (式中、 R 5は前記と同意義； H a 1 はハロゲン） で示される化合物を反応させ、 式 （C-2) で示される化合物を製造す る工程である。 反応温度は、 0 ~ 2 0 0 °C、 好ましくは、 1 0 0〜 1 5 0 °Cであ る。 反応溶媒は使用しなくてもよい。 封管中で行うことが好ましい。
工程 C一 2
式 （C-2) で示される化合物から式 （C-2) で示される化合物を製造する工程で ある。 Xが Sである化合物を製造するときは、 1,3-ジフエ二ルチオ尿素を反応させ ればよい。 反応溶媒としては、 ァセトニトリル、 トルエン、 塩化メチレン等を使 用することができる。 反応温度は、 室温〜 1 0 0 °C、 特に加熱還流下で行うのが 好ましい。 塩基の存在下で行うのが好ましく、 塩基としては、 ト リエチルァミン 等を使用することができる。
Figure imgf000060_0001
(式中、 R 2、 R 3、 R 4及び R 5は前記と同意義である）
工程 D— 1
式 （D-1) で示される化合物から式 （D-2) で示される化合物を製造する工程で ある。 通常の水素添加反応 （接触還元） を行えばよい。 触媒としては、 パラジゥ ム炭素、 酸化白金、 二酸化パラジウム等を使用することができる。 反応溶媒とし ては、 アルコール （メタノール、 エタノール） を使用することができる。 反応温 度としては、 室温が好ましい。 なお、 本還元は、 常圧でも中圧でも行うことがで ぎる。
工程 D— 2
式 （D-2) で示される化合物のジァゾ化を行い、 次いでチォカルボニル化するこ とにより、 式 （D-3) で示される化合物を製造する工程である。 ジァゾ化は一 4 0 ~ 2 0 °C (好ましくは 0 °C〜 1 0 °C ) で行えばよく、 酸性条件下で行うことによ り、 ジァゾ二ゥム塩を得ることができる。 なお、 反応溶媒としては水、 アルコー ル （メタノール等） が好ましい。 得られたジァゾニゥム塩のチォカルボニル化は、 ェチル キサン トゲン酸力リゥムを反応させて行えばよく、反応は水中で行うこと が好ましい。 なお、 反応温度は、 室温〜 8 0 °C、 特に 4 0 °Cが好ましい。
工程 D - 3
式 （D-3) で示される化合物を塩基の存在下で反応させ、 次にジメチルスルホキ シドで酸化することにより、 式 （D-4) で示される化合物を製造する工程である。 塩基としては、 水酸化リチウム、 水酸化ナト リウム、 水酸化カリウム等が挙げら れ、 特に水酸化ナト リウムが好ましい。 反応溶媒としては、 アルコール （例えば、 エタノール、 プロパノール、 ブ夕ノール等） 、 テトラヒ ドロフラン等が挙げられ、 特にエタノールが好ましい。 反応温度は、 0〜 6 0 °C、 特に室温が好ましい。 工程 D - 4
式 （D-4) で示される化合物をピリジニゥムクロライ ドの存在下で加熱して、 式 (D-5) で示される化合物を製造する工程である。 本工程は、 工程 B— 3と同様に 行うことができる。 ' 工程 D— 5
式 （D-5) で示される化合物に式 ： R 5 H a 1 (式中、 R 5は前記と同意義 ； H a 1はハロゲン） で示される化合物を塩基存在下で反応させて、 式 （D-6) で示さ れる化合物を製造する工程である。 塩基として、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリ ゥム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 D B U等を使用した場合は、 反応溶媒と して、 ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒ ドロフラン、 アルコール （例えば、 メタ ノール、 エタノール、 n-ブ夕ノール） 等を使用することができる。 また、 塩基と して、 水素化ナト リウム、 水素化リチウム等 （好ましくは、 水素化ナト リウム） を使用した場合は、 反応溶媒として、 ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒ ドロフラ ン等を使用することができる。 式： R 5 H a 1で示される化合物としては、 ハロゲ ン化アルキル （例えば、 沃化メチル、 沃化工チル、 沃化プロピル、 沃化ブチル等） 、 ハロゲン化ァラルキル等 （例えば、 ベンジルブ口マイ ド、 フエネチルブロマイ ド 等） 等を使用することができる。 反応温度は、 0 ~ 2 0 0で、 好ましくは室温〜 1 5 0 °Cである。
工程 D— 6
式 （D-6) で示される化合物を還元して、 式 （D-7) で示される化合物を製造す る工程である。 本工程はト リアルキルホスフィ ン (例えば、 ト リ n-プチルフォス フィ ン） 又はト リフエニルホスフィン等の存在下で行えばよい。 反応溶媒として は、 含水の有機溶媒 （ァセ トン、 テトラヒ ドロフラン、 トルエン、 塩化メチレン 等） を使用することができる。 反応温度は、 0 ~ 1 5 0 ° (：、 特に室温〜 1 0 0 °C が好ましい。
Figure imgf000062_0001
(式中、 R R 4及び R 5は前記と同意義であり ； nは 1以上であり ； H a 1は ハロゲンを意味する）
工程 E - 1
式 (E-1) で示される化合物にメタンスルホニルハライ ド （例えば、 メタンスル ホニルクロライ ド） を反応させ、 式 （E-2) で示される化合物を製造する工程であ る。 反応溶媒としては、 塩化メチレン、 トルエン、 テトラヒ ドロフランが挙げら れ、 特に塩化メチレンが好ましい。 反応温度は、 0 ~ 1 5 0 °C、 特に室温から 1 0 0 が好ましい。
工程 E - 2
式 （E-2) で示される化合物にベンジルト リアルキルアンモニゥム ハライ ドを ボロン トリフルオライ ドエーテル錯体 （BF3 · Et20) 存在下で反応させ、 式 （E- 3) で示される化合物を製造する工程である。 ベンジルトリアルキルアンモニゥム ハライ ドとしては、 ベンジルト リェチルアンモニゥム クロライ ド、 ベンジルトリ プチルアンモニゥム クロライ ド等が挙げられ、特にべンジルト リェチルアンモニ ゥム クロライ ドが好ましい。 反応温度は、 0 〜 8 0 °C、 特に室温が好ましい。 反 応溶媒としては、 塩化メチレン、 トルエン等を使用することができる。 ボロント リフルオラィ ドエ一テル錯体 （BF3 · Et20) の変わりに、 TMS ト リフレート等 を使用することもできる。
工程 E— 3
式 （E-3) で示される化合物に式 ： Ri CHa C (= 0) NH2を塩基存在下で反 応させ、 式 （E-4) で示される化合物を製造する工程である。 塩基としては、 水素 ィ匕リチウム、 水素化ナト リゥム等が挙げられ、 特に水素化ナト リゥムが好ましい。 反応溶媒としては、 ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒ ドロフラン、 トルエン、 ジ グライム等が挙げられ、 特にジグライムが好ましい。 反応温度は、 0〜 1 5 0° (、 特に室温〜 1 00でが好ましい。
工程 E— 4
式 （E-4) で示される化合物に式 ： CR4 (OR) 2 N (CH3) 2 (式中、 R4 は、 前記と同意義であり ； Rはアルキル等を意味する） で示される化合物を反応 させ、 式 （E-5) で示される化合物を製造する工程である。 式 ： CR4 (OR) 2 N(CH3)2で示される化合物としては、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド ジメチル ァ セタール、 Ν，Ν-ジメチルホルムアミ ド ジェチル ァセタール、 Ν,Ν-ジメチルホル ムアミ ド ジプロピル ァセタール、 Ν，Ν-ジメチルァセ トアミ ド ジブチル ァセ夕 —ル等が挙げられる。 反応溶媒としては、 ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒ ドロ フランを使用することができる。 反応温度は、 0〜 1 5 0 °C、 好ましくは室温〜 1 0 0 °cである。
工程 E— 5
式 （E-5) で示される化合物に式 ： R 5 H a 1 (式中、 R 5は前記と同意義 ； H a 1はハロゲン） で示される化合物を塩基の存在下で反応させて、 式 （E-6) で示 される化合物を製造する工程である。 本工程は工程 D— 5と同様に行うことがで ぎる。
工程 E— 6
式 （E-6) で示される化合物に還元剤を反応させ、 式 （E-7) で示される化合物 を製造する工程である。 反応溶媒としては、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフ ラン、 塩化メチレン等が挙げられる。 還元剤としてシァノ水素化ほう素ナト リウ ム、 ト リアルキルシランを使用した場合は、 式 （E-7) (式中、 は水素） で示 される化合物を製造することができる。 この場合、 三ふつ化ほう素—ジェチルェ —テル錯体の存在下で行ってもよい。 還元剤として水素化ほう素ナト リゥムを使 用した場合は、 式 （E-7) (式中、 R xはヒ ドロキシ） で示される化合物を製造す ることができる。
Figure imgf000064_0001
(式中、 I 1、 R 2及び R 5は前記と同意義であり ； nは 1以上である） 工程 F— 1
式 （F-1) で示される化合物に式 ： M e 0 C R 2 = C ( C 0 OM e ) R 1で示さ れる化合物を反応させ、 式 （F-2) で示される化合物を得る工程である。 式 ： M e 0 C R 2 = C ( C O O M e ) R 1で示される化合物としては、 メ トキシメチレンマ ロン酸ジメチル、 メ トキシメチレンマロン酸ジェチル等があげられる。 反応溶媒 としては、 ジグライム、 トルエン等が挙げられる。 反応温度は、 室温〜 2 0 0 °C、 好ましくは 1 0 0 °C~ 1 5 0 °Cである。
工程 F - 2
式 （F-2) で示される化合物を加温して、 式 （F-3) で示される化合物を製造す る工程である。 本工程は、 反応溶媒としてジグライム又はトルエンを使用し、 室 温〜 2 0 0 °C、 特に 1 0 0 °C〜 1 5 0 °Cで行うのが好ましい。 なお、 工程 F— 1 と工程 F— 2は連続して、 即ち式 （F-2) で示される化合物を単離せずに行っても よい。 '
Figure imgf000065_0001
(G-1) (G-2)
(式中、 I 1 R 3及び Xは前記と同意義である）
工程 G— 1
式 （G-1) で示される化合物に式 ： E t O CH = C ( C 00 E t ) R1で示され る化合物を反応させ、 式 （G-2) で示される化合物を製造する工程である。 式： E t 0 C H = C (COOE t ) R 1で示される化合物としては、 エトキシメチレンマ ロン酸ジェチル等が挙げられる。 反応溶媒としては、 テトラヒ ドロフラン、 ジェ チルェ一テルが好ましい。 反応温度は、 一 1 00°C〜室温、 特に一 78°C 0°C が好ましい。 塩基としては、 LDA、 ブチルリチウムを使用することができる。 なお、 反応を処理するために、 反応終了後、 酢酸等で中和してもよい。
Figure imgf000065_0002
(H-2) (H-3)
(式中、 R R 2、 R 3及び Xは前記と同意義であり ； nは 1以上の整数であり ； Ha lはハロゲンを意味する）
工程 H— 1
式 （H-1) で示される化合物に 0-ハロゲノアラルキルハラィ ドを反応させて、 式 (H-2) で示される化合物を製造する工程である。 0-ハロゲノアラルキルハラィ ド としては、 0-ブロモベンジルブ口マイ ド、 0-プロモフエネチルブ口マイ ド、 0-プロ モフエニルプロピルプロマイ ド等が挙げられる。 反応溶媒としては、 テトラヒ ド 口フラン、 ジメチルホルムアミ ド等が挙げられ、 特にジメチルホルムアミ ドが好 ましい。 塩基としては、 水素化ナト リウム、 炭酸力リゥム等を使用することがで きる。 なお、 反応温度は、 0〜 2 0 0 °C、 特に室温〜 1 0 0 °Cが好ましい。
工程 H - 2
式 （H-2) で示される化合物をパラジウム触媒、 トリフエニルホスフィン、 塩基、 四級アンモニゥム塩の存在下で反応させ、 式 （H-3) で示される化合物を得る工程 である。 パラジウム触媒としては、 パラジウムジベンジリデンアセ トン （あるい はそのクロ口ホルム錯体） 、 テトラキス ト リフエニルホスフィ ンパラジウムを使 用することができる。 塩基としては、 炭酸力リウム、 炭酸ナト リウム、 ト リェチ ルァミン等が挙げられ、 特に炭酸カリウムが好ましい。 特に四級アンモニゥムク 口リ ドの存在下で行うのが好ましく、 例えば、 テトラエチルアンモニゥム クロラ イ ド、 テトラプチルアンモニゥム ク Dライ ド等が挙げられる。 また、 その変わり に、 リチウムクロライ ドを使用してもよい。 反応溶媒としては、 ジメチルホルム アミ ド、 ジメ トキシェタン、 テトラヒ ドロフラン等を使用することができる。 な お、 反応温度としては、 0 ~ 1 5 0 °C、 特に 8 0 °C〜 1 3 0 °Cが好ましい。 このようにして得られた本発明化合物を以下に示すように官能基変換し、 様々 な本発明化合物を製造することができる。
Figure imgf000066_0001
(J-D (J-2)
工程 J— 1
式 （J- l ) で示される化合物と式 ： R C H a 1 (式中、 R cは前記と同意義、 H a 1はハロゲン） で示される化合物を塩基の存在下で反応させ、 式 （J-2) で示され る化合物を製造する工程である。 式： R C H a 1で示される化合物の例としては、 アルキルハラィ ド （例えば、 沃化メチル、 沃化工チル） 、 酸クロライ ド （例えば、 ァセチルクロライ ド、 プロピオニルクロライ ド） 、 ァリ一ルハライ ド （例えば、 ブロモベンゼン） 、 ヘテロァリ一ルハライ ド （例えば、 2-クロ口べンゾキサゾ一 ル等） 、 ァラルキルハラィ ド （例えば、 ベンジルブ口マイ ド、 フエネチルブロマ ィ ド等） 、 ヘテロァラルキルハライ ド （例えば、 2-ピコリルクロライ ド、 3-ピコリ ルクロライ ド等） 、 ァリ一ルスルホニルハライ ド （例えば、 ベンゼンスルホニル クロライ ド等） 等が挙げられる。 塩基としては、 水素化リチウム、 水素化ナトリ ゥム等が挙げられ、 特に水素化ナト リウムが好ましい。 反応溶媒としては、 テト ラヒ ドロフラン、 ジメチルホルムアミ ド等が挙げられ、 特にジメチルホルムアミ ドが好ましい。
Figure imgf000067_0001
工程 Κ一 1
式 （K-l) で示される化合物とクロ口- 1-フエニル -1Η-テトラゾ一ルを塩基の存 在下で反応させ、 式 （K-2) で示される化合物を製造する工程である。 塩基として は、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化ナトリウム等が挙げられ、 特に炭酸 カリウムが好ましい。 反応溶媒としては、 ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒ ドロ フラン等が挙げられ、 特にジメチルホルムアミ ドが好ましい。 反応温度としては、 0〜 1 0 0 °C、 特に室温が好ましい。
工程 K一 2
式 （K-2) で示される化合物を触媒存在下で接触還元し、 式 （K-3) で示される 化合物を得る工程である。 触媒としては、 パラジウム炭素、 酸化白金等が挙げら れ、 特に 1 0 %パラジウム炭素が好ましい。 反応溶媒としては、 アルコール （例 えば、 エタノール） 、 ジメチルホルムアミ ド、 それらの水との混合溶媒が挙げら れ、 特にジメチルホルムアミ ドと水との混合溶媒が好ましい。 反応は、 常圧で行 つてもよく、中圧（例えば、 5kg/cm2)で行ってもよい。特に、中圧（例えば、 5kgん m2) で行うのが好ましい。
Figure imgf000068_0001
(式中、 R1 R2 R3 R4及び R 5は前記と同意義； H a 1はハロゲン） 工程 L— 1
式 （L-l) で示される化合物に式 ： R 5 H a 1 (式中、 R 5は前記と同意義 ； H a 1はハロゲン） で示される化合物を塩基の存在下で反応させて、 式 （L-2) で示 される化合物を製造する工程である。 本工程は工程 D— 5と同様に行うことがで ぎる。
Figure imgf000068_0002
(式中、 R2 . R3 R4 R5及び Xは前記と同意義； Rxはアルキル等） 工程 M— 1
式 （M-1)で示される化合物をピリジニゥムクロライ ドの存在下で加熱して、 式 (M-2)で示される化合物を製造する工程である。工程 B— 3と同様に行うことが できる。
Figure imgf000069_0001
(N-1) (N-2) 工程 N - 1
式 （N-1) で示される化合物に各種試薬を反応させて式 （N-2) で示される化合 物を製造する工程である。 本工程においては、 式 （N-1) で示される化合物のフヱ ノ一ル性の水酸基に反応する試薬であれば、 いかなる試薬であっても使用するこ とができる。 また、 必要に応じて塩基、 縮合剤、 触媒等を使用することができる。 反応温度は、 反応の種類、 使用する試薬、 塩基、 縮合剤、 触媒等によって選択す ればよい。
Figure imgf000069_0002
(式中、 R 1 R 2、 R 4及び R 5は前記と同意義）
工程 0 - 1
式（0-1)で示される化合物に Ν,Ν,Ν'，： Ν'-テトラメチルジァミノメタンを反応さ せ、 式 （0-2) で示される化合物を製造する工程である。 反応溶媒としては、 トル ェン、 エタノール、 含水エタノールが挙げられ、 特に含水エタノールが好ましい。 反応温度、 室温〜 1 0 0 °C、 特に 6 0 °C ~ 8 0 °Cが好ましい。 なお、 加熱還流下 で行うのが好ましい。
工程 0 - 2
式 （0-2) で示される化合物にハロゲン化アルキルを反応させ、 次いでト リフエ ニルホフイ ンを反応させ、 最後に水酸化ナ ト リウムで処理することにより、 式 ( 0-3) で示される化合物を製造する工程である。 ハロゲン化アルキルとしては、 ェチルプロマイ ド、 ョ一ドメタン等を使用することができる。 反応溶媒としては、 塩化メチレン、 アルコール、 トルエンが好ましく、 反応温度は室温が好ましい。
ト リフヱニルホフィンを反応させホスホニゥム塩に置換する工程は、 反応溶媒 としてアルコール （ェタノ一ル） 、 テ トラヒ ドロフランを使用し、 反応温度を 5 0 ~ 1 0 0 °C 特に 7 0 °Cで行うのが好ましい。
このようにして得られたホスホニゥム塩を塩基処理して、 メチル体へと誘導で きる。 塩基としては、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムを使用することができ る。
Figure imgf000070_0001
(式中、 R R 3、 R 4及び R 5は前記と同意義）
式 （P-1) で示される化合物に工程 0— 1 と同様に Ν,Ν,Ν',Ν'-テトラメチルジァ ミノメタンを反応させ、 次いでョードメタンを反応させることにより、 式 （Ρ-2) で示される化合物を得る。 さらに工程 0— 2 と同様に ト リフエニルホスフィン、 次いで塩基で処理することにより、 式 （Ρ-3) で示される化合物を製造することが できる。
Figure imgf000070_0002
(Q-1) (Q-2)
(式中、 II 1、 R 2、 R 3、 R 4及び R 5は前記と同意義）
工程 Q— 1 式 （Q-1) で示される化合物に Lawesson試薬を反応させ、 式 （Q-2) で示され る化合物を製造する工程である。 反応溶媒としては、 ベンゼン、 トルエン、 キシ レン等が挙げられ、 特にトルエンが好ましい。 反応温度は、 8 0 2 5 0 °C、 特 にトルエン中加熱還流下で反応を行うのが好ましい。
Figure imgf000071_0001
(R-4)
(式中、 R 2 R 3 R 4 R 5 X R a Y 3及び Y 2は前記と同意義） 工程 R— l
式 （R-1) で示される化合物に水素化ジィソブチルアルミニウムを反応させて、 式 （R-2) で示される化合物を製造する工程である。 反応溶媒としては、 トルエン、 テトラヒ ドロフラン等を使用することができる。 反応は、 氷冷下で行うことが好 ましい。
工程 R - 2
式（R-2)で示される化合物に水素化ほう素化ナト リゥムを反応させて、式（R-3) で示される化合物を製造する工程である。 反応溶媒としては、 アルコール （例え ば、 エタノール、 メタノール等） を使用することができる。 反応は室温で行えば よい。
工程 R— 3
式 （R-3) で示される化合物に各種試薬を反応させて式 （R-4) で示される化合 物を製造する工程である。 本工程においては、 式 （R-3) で示される化合物のアル コール性の水酸基に反応する試薬であれば、 いかなる試薬であっても使用するこ とができる。 また、 必要に応じて塩基、 縮合剤、 触媒等を使用することができる。 反応温度は、 反応の種類、 使用する試薬、 塩基、 縮合剤、 触媒等によって選択す ればよい。
Figure imgf000072_0001
(S-1) (S-2)
(式中、 R2、 R3、 R4、 R5、 Ra、 X、 Y2及び Y3は前記と同意義） 工程 S - 1
式 （S-1) で示される化合物に各種試薬を反応させて式 （S-2) で示される化合 物を製造する工程である。 本工程においては、 式 （S-1) で示される化合物のメル 力プト基に反応する試薬であれば、 いかなる試薬であっても使用することができ る。 また、 必要に応じて塩基、 縮合剤、 触媒等を使用することができる。 反応温 度は、 反応の種類、 使用する試薬、 塩基、 縮合剤、 触媒等によって選択すればよ い。
Figure imgf000072_0002
fT-1) (Τ-2) (Τ-3)
(式中、 R2、 R3、 R4、 R5、 Ra、 X、 Y2及び Y3は前記と同意義） 工程 T— 1
式 （T-l) で示される化合物を加水分解し、 式 （Τ-2) で示される化合物を製造 する工程である。 本工程の加水分解には、 塩基又は酸を使用することができる。 塩基としては、 水酸化ナト リウム、 水酸化カリウムを使用することができる。 酸 としては、 濃塩酸、 濃硫酸を使用することができる。 反応溶媒としては、 ェタノ ール、 水、 またはそれらの混合溶媒を使用することができる。 反応温度は、 80 〜； L 5 0 ° 特に 1 0 0 °Cが好ましい。
工程 T一 2
式 （T-2) で示される化合物に各種試薬を反応させて式 （T-3) で示される化合 物を製造する工程である。 本工程においては、 式 （T-2) で示される化合物のカル ボキシル基に反応する試薬であれば、 いかなる試薬であっても使用することがで きる。 また、 必要に応じて塩基、 縮合剤、 触媒等を使用することができる。 反応 温度は、 反応の種類、 使用する試薬、 塩基、 縮合剤、 触媒等によって選択すれば よい。
例として Y2がー C (= 0) 一 NH—であり、 Y3がアルキレンであり、 Raが ァリール、 ヘテロァリールである場合を以下に説明する。
式 （T-2) で示される化合物にメタンスルホニルクロライ ドを塩基存在下で反応 させ、 次いで式 ： RaY3NH2で示される化合物を反応させ、 式 （T-3) で示され る化合物を製造することができる。 塩基としては、 ト リアルキルアミン （例えば、 ト リェチルァミン） 、 ピリジン等が挙げられ、 特にト リェチルァミンが好ましい。 反応溶媒としては、 ジメチルホルムアミ ド等が挙げられる。 反応温度は、 0 〜 1 5 0 °C、 特に室温〜 1 00 °Cが好ましい。
Figure imgf000073_0001
(U-1) (U-2) (U-3)
(式中、 R2、 R3、 R4、 R 5及び Xは前記と同意義 ； Rxはメチル、 メシル、 ト リメチルシリル等） 工程 U— 式 （U-l) で示される化合物のエステル化を行い、 式 （U-2) で示される化合物 を製造する工程である。 エステルとしては、 メチルエステル、 メシルエステル、 ト リアルキルシリルエステル (例えば、 ト リメチルシリルエステル等) が好まし い。 通常のエステル化の条件で行うことができる。
例えば、 トリアルキルシリルエステルを製造する場合は、 式 （U-1) で示される 化合物にト リアルキルシリルハラィ ドを反応させ、 式 （U-2) で示される化合物を 製造すればよい。 ト リアルキルシリルハライ ドとしては、 ト リメチルシリルクロ ライ ド等が挙げられる。 本工程は、 へキサメチルジシラザンの存在下で行うこと が好ましい。 反応溶媒としては、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等が挙げられ、 特に トルエンが好ましい。 反応温度は、 室温〜 2 0 0 ° ( 、 特に トルエン中加熱還 流下で反応を行うのが好ましい。
工程 U— 2
式 （U-2) で示される化合物に還元剤を反応させ、 式 （U-3) で示される化合物 を製造する工程である。 還元剤としては、 水素化リチウムアルミニウム、 水素化 ほう素リチウム、 D I B A L等が挙げられる。 本工程は、 塩化セリゥムの存在下 で行うことができる。 反応溶媒としては、 アルコール （メタノ一ル、 ェタノール） 、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテルを使用することができる。 反応温度は、 室温が好ましい。
Figure imgf000074_0001
(式中、 R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 X、 R a、 Y 2及び Y 3は前記と同意義 ； R xはァ ルキル等）
工程 V— 1
式 （V-1) で示される化合物に各種試薬を反応させて式 （V-2) で示される化合 物を製造する工程である。 本工程においては、 式 （V-2) で示される化合物の式 ： 一 C (=0) — 0 Rxで示される基に反応する試薬であれば、 いかなる試薬であつ ても使用することができる。 また、 必要に応じて塩基、 縮合剤、 触媒等を使用す ることができる。 反応温度は、 反応の種類、 使用する試薬、 塩基、 縮合剤、 触媒 等によって選択すればよい。
Figure imgf000075_0001
(W-1) (W-2)
(式中、 R2、 R3、 R4、 R5、 X、 Ra及び Y3は前記と同意義）
工程 W— 1
式 （W-1) で示される化合物に式 ： RaY3NH2で示される化合物を反応させ、 式 （W-2) で示される化合物を製造する工程である。 式 ： RaY3NH2で示され る化合物としては、 置換されていてもよいァラルキルァミン （例えば、 ベンジル ァミン、 フエネチルァミン、 P-アミノフエネチルァミン等） 、 置換されていても よいへテロアラルキルアミン （例えば、 2- (ピリジン- 4-ィル）ェチルァミン等） 等 が挙げられる。 反応溶媒としては、 キシレン、 ジグライム等が挙げられ、 特にジ グライムが好ましい。 反応温度としては、 1 0 0 ~ 2 50 °C、 特に 1 5 0 ~ 2 0 0 °Cが好ましい。
Figure imgf000075_0002
(式中、 R2、 R3、 R4、 R5、 Ra、 Y 2は前記と同意義； H a 1はハロゲン） 工程 X— 1 式 （X-l) で示される化合物にハロゲン化チォニルを反応させ、 式 （X-2) で示 される化合物を製造する工程である。 ハロゲン化チォニルとしては、 臭化チェ二 ル、 塩化チォニル等が挙げられる。 反応溶媒としては、 塩化メチレン、 クロロホ ルム、 四塩化炭素等が挙げられ、 特に塩化メチレンが好ましい。 反応温度は、 0 ~ 1 0 0 °C、 特に 1 0 °C〜室温が好ましい。
別の方法としては、 式 （X- 1) で示される化合物に N-ハロゲノサクシンイ ミ ド を ト リフエニルフォスフィンの存在下で反応させ、 式 ( X-2) で示される化合物を 製造することもできる。 N-ノヽロゲノサクシンィ ミ ドとしては、 N-クロロサクシン ィミ ド、 N-プロモサクシンィ ミ ド等が挙げられ、 特に N-プロモサクシンィ ミ ドが 好ましい。 反応溶媒としては、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等が挙げられる。
工程 X - 2
式 （X-2) で示される化合物に各種試薬を反応させ式 （X-3) で示される化合物 を製造する工程である。 本工程においては、 式 （X-2) で示される化合物のハロゲ ノメチル基に反応する試薬であれば、 いかなる試薬であっても使用することがで きる。 また、 必要に応じて塩基、 縮合剤、 触媒等を使用することができる。 反応 温度は、 反応の種類、 使用する試薬、 塩基、 縮合剤、 触媒等によって判断すれば よい。
例として、 Y 2が— S—であり、 Y 3が単結合であり、 R aがァリール、 ヘテロ ァリールである場合を以下に説明する。
式 ( X-2) で示される化合物にァリールメルカプタン (例えば、 ベンゼンチォー ル等） 又はへテロアリールメルカブタン (例えば、 2-メルカプトべンゾキサゾー ル等） を塩基存在下で反応させ、 式 （X-3) で示される化合物を製造することがで きる。 塩基としては、 炭酸ナト リウム、 炭酸カリウム等が挙げられ、 特に炭酸力 リウムが好ましい。 反応溶媒としては、 ジメチルホルムアミ ド等が挙げられる。 反応温度は、 0 °C ~ 1 5 0 °C、 特に室温〜 1 0 0 °Cが好ましい。
Figure imgf000077_0001
(Y-1)
(式中、 R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 Xは前記と同意義）
工程 Y - 1
式 （Y-1) で示される化合物にジメチルスルホキシド及びォキザリルハラィ ドを 反応させ、 スワン酸化を行い、 式 （Υ-2) で示される化合物を製造する工程である, ォキザリルハラィ ドとしては、 ォキザリルクロライ ド等が挙げられる'。 反応溶媒 としては、 塩化メチレン等が挙げられる。 反応温度は、 一 7 8〜 0 °C、 特に一 6 0〜一 4 0 °Cが好ましい。
工程 Y— 2
式 （Y-2) で示される化合物に酸化剤を反応させ、 式 （Y-3) で示される化合物 を製造する工程である。 酸化剤としては、 メタクロ口過安息香酸等を使用するこ とができる。 なお、 本工程においては、 リン酸水素ナト リウムを添加してもよい。 反応溶媒としては、 塩化メチレン、 テトラヒ ドロフラン等を使用することができ る。 なお、 反応は室温で行えばよい。
Figure imgf000077_0002
(Z-4)
(式中、 R 2、 R 3、 R X、 R Y2及び Y3は前記と同意義） 工程 Z - 1
式 （Z-l) で示される化合物から式 （Z- 2) で示される化合物を製造する工程で ある。 通常のニトロ化反応を行えばよい。 例えば、 混酸 （硫酸及び硝酸） を使用 してニトロ化を行えばよい。 反応温度、 反応溶媒等も通常のニトロ化と同様に選 択すればよい。
工程 Z - 2
式 （Z-2) で示される化合物を還元して式 （Z-3) で示される化合物を製造する 工程である。 本工程は工程 D— 1 と同様に行うことができる。
工程 Z— 3
式 （Z-3) で示される化合物に各種試薬を反応させ式 （Z-4) で示される化合物 を製造する工程である。 本工程においては、 式 （Z-3) で示される化合物のァミノ 基に反応する試薬であれば、 いかなる試薬であっても使用することができる。 ま た、 必要に応じて塩基、 縮合剤、 触媒等を使用することができる。 反応温度は、 反応の種類、 使用する試薬、 塩基、 縮合剤、 触媒等によって判断すればよい。 例として、 Y 2がー N H— C ( = 0 ) —であり、 Y 3が単結合であり、 R aがァ ルキル、 ァリールである場合を以下に説明する。 式 （Z-3) で示される化合物にァ シル化剤 （例えば、 ァセチルクロライ ド、 ベンゾイルク口ライ ド等） を反応させ、 式 （Z-4) で示される化合物を製造することができる。 本工程は、 塩基存在下で行 うのが好ましく、 例えば、 ピリジン等が使用できる。 反応溶媒としては、 ジメチ ルホルムアミ ド等が挙げられる。 反応温度は、 0 °C〜 1 5 0 °C、 特に室温〜 1 0 0 °Cが好ましい。
Figure imgf000079_0001
(Z-8) '
(式中、 I 1、 R 2、 R 3、 R 4、 R 5及び Xは前記と同意義； H a 1はハロゲン） 工程 Z— 4
式 （Z-5) で示される化合物に N-ハロゲノサクシンィ ミ ドを反応させ、 式 （Z-6) で示される化合物を製造する工程である。 本工程は、 工程 B— 1 と同様に行うこ とができる。
工程 Z— 5
式 （Z-6) で示される化合物に式 ： R 3— B ( 0 H ) 2で示される化合物をパラ ジゥム触媒の存在下で反応させ、 式 （Z-7) で示される化合物を製造する工程であ る。 式 ： R 3— B ( O H ) 2で示される化合物の R 3としては、 置換されていても よいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニル、 置換されていてもよいァリ —ルァルケニル、 置換されていてもよいァリールアルキニル、 置換されていても よいァリール、 置換されていてもよいへテロアリール等が挙げられる。 パラジゥ ム触媒としては、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(PPh3)2等が挙げられる。 本工程は、 塩基の存 在下で行うのが好ましく、 塩基としては、 ト リェチルァミン、 炭酸カリウム、 炭 酸ナト リウム、 ナト リウムアルコラート （例えば、 NaOMe、 NaOEt 等） 等が挙 げられる。 反応溶媒としては、 ジメチルホルムアミ ド、 ベンゼン、 トルエン、 キ シレン等が挙げられ、 特にジメチルホルムアミ ドが好ましい。 反応温度としては、 室温〜 2 0 0 ° (、 特に 5 0 〜 1 0 0 °Cが好ましい。
工程 Z - 6
式 （Z-6) で示される化合物に式 ： R 3 C≡ C Hで示される化合物をパラジウム 触媒の存在下で反応させ、式（Z-8)で示される化合物を製造する工程である。式 ： R 3 C≡ C Hで示される化合物の R 3としては、 置換されていてもよいアルケニル- 置換されていてもよいアルキニル、 置換されていてもよいァリ一ルァルケニル、 置換されていてもよいァリールアルキニル、 置換されていてもよいァリール、 置 換されていてもよいへテロアリール等が挙げられる。 本工程は上記工程 Z— 5 と 同様に行うことができる。 なお、 本工程はよう化銅等の存在下で行ってもよい。 本発明化合物を製造するに際し、 下記の固相合成を行うことができる。
Figure imgf000080_0001
Q は固相粒子 (式中、 R 2 R 3 R 4 R 5及び R aは前記と同意義である。 ） レジン A-02の合成
レジンにカルボン酸を結合させる工程である。 レジンとしては、 4-スルフアミ ルブチリル AMレジン等を使用することができる。 カルボン酸としては、 A-01で 示される化合物を使用することができる。 この場合、 R 2 R 4 R 5及び Xを選 択し、 使用するカルボン酸を選択す'ることができる。 例えば、 4-n-ブチル -5-ョー ド -2-ォキソ - 1,2-ジヒ ドロピリジン- 3-カルボン酸（R 2及び R 4が水素、 R 5が n— プチル、 Xが酸素である X-1 で示されるカルボン酸） を使用することができる。 反応溶媒としては、 塩化メチレン等を使用することができる。 反応温度は、 室温 が好ましい。 本工程は、 N,N-ジイソプロピルェチルァミ ン及び PyBOP の存在下 で行うのが好ましい。 反応時間としては、 数時間〜数十時間、 特に十数時間が好 ましい。 反応終了後、 レジンを濾取し， 洗浄溶媒 （例えば、 水、 THF、 塩化メチ レン、 エーテル等） で順次洗浄し、 レジン (A-02)を製造することができる。
レジン（A-03)の合成
上記で得られたレジン A-02 からレジン A-03 を製造する工程である。 レジン A-02に式： R 3— B ( O H ) 2で示される化合物をパラジウム触媒及び塩基の存在 下で反応させ、 レジン A-03を得る工程である。 反応溶媒としては、 D M E等が挙 げられる。パラジウム触媒としては、 PdCl2(dppf)等を使用することができる。式 ： R 3— B ( 0 H ) 2で示される化合物は固相粒子に対して約 5当量使用することが 望ましい。 式 ： ； R 3— B ( O H ) 2で示される化合物としては、 R 3が置換されて いもてよいァリ一ル基又は置換されていもてよぃァリール基である化合物を使用 することができる。 この場合、 置換基は広く選択することができる。 塩基として は、 炭酸カリウム等を使用することができる。 反応温度としては、 約 80°Cが好ま しい。 反応時間としては、 数時間〜数十時間、 特に十数時間が好ましい。 反応終 了後、 レジンを濾取し， 洗浄溶媒 （例えば、 水、 THF、 N-メチルピロリ ドン、 塩 化メチレン、 エーテル） で順次洗浄し、 レジン（A-03)を製造することができる。 レジン A-04の合成
レジン A-03 にョードアセトニトリルを塩基の存在下で反応させ、 レジン A-04 を製造する工程である。 反応溶媒としては、 N-メチルピロリ ドン等を使用するこ とができる。 塩基としては、 N,N-ジイソプロピルェチルアミン等を使用すること ができる。 反応温度は室温が好ましい。 反応時間としては、 数時間〜数十時間、 特に十数時間が好ましい。 反応終了後、 レジンを濾取し， 洗浄溶媒 （例えば、 N- メチルピロリ ドン、 塩化メチレン、 エーテル） で順次洗浄し、 レジン（A-03)を製 造することができる。 本発明化合物 (A-5)の合成
レジン A-04にアミンを反応させ、反応終了後固相粒子から化合物を切り出し、 本発明化合物 (A-5)を製造する工程である。 反応溶媒としては、 THF等を使用する ことができる。 本工程においては、 各種のアミンを使用することができる。 これ により効率よく各種の R aを有する本発明化合物を合成することができる。反応は 約 24時間行い、 反応終了後、 高分子固定化イソシァネート樹脂を加え， 数時間振 とう し、 過剰のアミンを除去した後、 固相粒子から化合物 (A-05)を切り出すこと ができる。 すなわち、 レジンを濾別し， 溶出溶媒 （例えば、 塩化メチレン） で溶 出し、 濾液を減圧下で留去することにより化合物 (A-05)を製造することができる。 上記とは別の固相合成として、 下記の固相合成を行い、 本発明化合物を合成す ることができる。
Figure imgf000082_0001
(式中、 R 2、 R 5、 R aは前記と同意義； nは 1以上の整数。 ）
化合物（B-02)の合成
化合物 (B-01)に塩化チォニルを反応させて、化合物 (B-02)を製造する工程である < 化合物 (B-01)としては、例えば、 1-ブチル-2-ォキソ-1，2，5，6，7,8,9, 10-ォク夕ヒ ドロ -シクロォクタ [ ]ピリジン- 3-カルボン酸 （R 2が水素、 1 5が ブチル） 等を使用 することがきできる。 反応溶媒としては、 トルエン等を使用することができる。 反応温度としては、 約 65°Cが好ましい。 反応は比較的短時間で進行し、 約 20分 で反応が終了する。 この反応液を減圧濃縮することにより、 化合物 (B-02)を製造 することができる。
化合物 (B-03)の合成
高分子固定化 N-メチルモルホリン樹脂（1.93 mmol/g)存在下、 ァミン（Ra-NH2) 及び化合物 (B-02)を反応させることにより、本発明化合物 (B-03)を製造する工程で ある。 反応溶媒としては、 塩化メチレン等を使用することができる。 本工程にお いては、 各種のアミンを使用することができる。 これにより効率よく各種の R a を有する本発明化合物を合成することができる。 反応は約 24時間行い、 反応終了 後、 高分子固定化イソシァネート樹脂を加え， 数時間振とう し、 過剰のアミンを 除去した後、 化合物（B-03)を得ることができる。 すなわち、 レジンを瀘別し， 溶 出溶媒 （例えば、 塩化メチレン） で溶出し、 濾液を減圧下で留去することにより 化合物 (B-03)を製造することができる。
なお、 上記においては、 R 3及び R 4が一緒になって、 隣接する原子と共に環を 形成する場合を例示しているが、 R 3及び R 4が一緖になっていない場合であって も本固相合成を行うことができる。 上記とは別の固相合成として、 下記の固相合成を行い、 本発明化合物を合成す ることができる。
Figure imgf000083_0001
(式中、 R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 R aは前記と同意義； nは 1以上の整数。 ） 化合物（C-02)の合成
高分子固定化 N-メチルモルホリン樹脂（1.93 mmol/g)存在下、 酸クロリ ド（Ra- COC1)及び化合物（C-01)を反応させることにより、 本発明化合物（C-02)を製造する 工程である。 反応溶媒としては、 塩化メチレン等を使用することができる。 本ェ 程においては、 各種の酸クロリ ドを使用することができる。 これにより効率よく 各種の R aを有する本発明化合物を合成することができる。反応は約 24時間行い、 反応終了後、 高分子固定化力一ボナ一ト樹脂 (MP-Carbonate)を加え， 数時間振と う し、 過剰のアミンを除去した後、 化合物（C-02)を得ることができる。 すなわち、 レジンを濾別し， 溶出溶媒 （例えば、 塩化メチレン） で溶出し、 濾液を減圧下で 留去することによ り化合物（C-02)を製造することができる。 また、 これらの生成 物を全自動の精製装置等に付すことにより、 さらに純度の高い化合物を得ること ができる。 なお、 上記においては、 R 3及び R 4が一緒になつて、 隣接する原子と 共に環を形成する場合を例示しているが、 R 3及び R 4が一緒になつていない場合 であっても本固相合成を行うことができる。 なお、 これらの固相合成で使用される式 ： R 3— B ( 0 H ) 2で示される化合物、 式 ： R a N H 2で示される化合物は、 市販の化合物を使用してもよいし、 別途合成 してもよい。
本製法は、 固相合成であるため、 精製作業としては固相粒子の洗浄を行えばよ く、 実験操作としてもほとんどルーチンで行うことができ、 短期間に各種の置換 基を有する多数の化合物を製造することができ、 有用である。 すなわち、 固相合 成の利点を生かして、 化合物の骨格等を固定し、 様々な種類の式： R 3— B ( 0 H ) 2で示される化合物及び式 ： R a N H 2で示される化合物を反応させ、 数 -〜数万 の化合物の中から最適な置換基を有する化合物を選択することができ、 高活性な 本発明化合物を見出すことができる。 また、 本製法により得られた化合物の 2以上の集合により、 本発明化合物のラ イブラリーを製造することができる。 この際、 上記のようにスプリッ ト合成を利 用してもよいし、 上記とは別にパラレル合成で行ってもよい。 また、 通常の有機 合成 （例えば、 液相合成） で製造された化合物であってもよい。 ここで化合物の ライブラリ一とは、 共通の部分構造を有する 2以上の化合物の集合を意味する。 例えば、 本発明化合物の共通の部分構造としては、 ピリ ドン骨格を有する点を 挙げることができる。 また、 さらに好ましい態様として、 ピリ ドン骨格の窒素が 炭素数 2以上のアルキル基等で置換されている点が挙げられる。 また、 さらに好 ましい態様として、 ピリ ドン骨格の 3位にアミ ド結合 （一 C ( = 0 ) — N H—又 は一 N H— C ( = 0 ) 一） を有する点が挙げられる。
このような共通の部分構造を有する化合物は、 カンナビノィ ド 2型受容体親和 作用を有しており、 それらの化合物の集合であるライブラリ一は、 抗炎症剤、 鎮 痛剤、 腎炎治療剤等を探索する上で有用である。
また、 本化合物のライブラリ一は、 高活性のカンナピノイ ド 2型受容体親和作 用を有する化合物 （特に、 カンナピノイ ド 2型受容体拮抗作用を有する化合物） の探索のみならず、 他の医薬用途の探索を目的としたスクリーニングにも使用す ることができる。 特に有用な構造活性相関 （ S A R ) を得るためには、 少なとも 1 0以上の化合物の集合であることが好ましく、 さらには 5 0個以上の化合物の 集合であることが好ましい。
なお、 本発明化合物を少なく とも一つ含むライブラリ一であれば、 本発明の化 合物ライブラリーに含まれる。 カンナビノィ ド 2型受容体親和性作用とは、 カンナピノィ ド 2型受容体に結合 し、 カンナビノィ ド 2型受容体作動性またはカンナビノィ ド 2型受容体拮抗性作 用を示すことを意味する。 カンナビノィ ド 2型受容体作動性とは、 カンナビノィ ド 2型受容体に対してァゴニス ト作用を示すことを意味する。 カンナビノィ ド 2 型受容体拮抗性とは、 カンナピノイ ド 2型受容体に対してアン夕ゴニス ト作用を 示すことを意味する。 プロ ドラッグは、 生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化 合物となる化合物である。 適当なプロ ドラッグ誘導体を選択する方法および製造 する方法は、 例えば Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985に記載され ている。
本発明に係る化合物のプロ ドラッグは、 脱離基を導入することが可能な A環上 の置換基 （例えば、 ァミノ、 ヒ ドロキシ等). に、 脱離基を導入して製造すること ができる。 ァミノ基のプロ ドラヅグとしては、 力ルバメート体 （例えば、 メチル 力ルバメート、 シクロプロピルメチルカルバメート、 tert-ブチルカルバメート、 ベンジルカルバメート等） 、 アミ ド体 （例えば、 ホルムアミ ド、 ァセタミ ド等） 、 N —アルキル体 (例えば、 N-ァリルァミン、 N-メ トキシメチルァミン等） 等が挙 げられる。 ヒ ドロキシ基のプロ ドラヅグとしては、 エーテル体 （メ トキシメチル エーテル、 メ トキシェトキシメチルエーテル等) 、 エステル体 (例えば、 ァセテ ート、 ピバロエート、 ベンゾエート等） 等が挙げられる。 製薬上許容される塩としては、 塩基性塩として、 例えば、 ナトリウム塩、 カリ ゥム塩等のアル力リ金属塩； カルシウム塩、 マグネシウム塩等のアル力リ土類金 属塩； アンモニゥム塩； トリメチルァミン塩、 トリェチルァミン塩、 ジシクロへ キシルアミ ン塩、 エタノールアミン塩、 ジエタノールアミン塩、 トリエタノール ァミン塩、 ブ.口力ィン塩等の脂肪族ァミン塩； N，N-ジベンジルエチレンジアミン 等のァラルキルァミン塩； ピリジン塩、 ピコリン塩、 キノ リン塩、 イソキノ リン 塩等のへテロ環芳香族ァミン塩； テ トラメチルアンモニゥム塩、 テトラエチルァ モニゥム塩、 ベンジルト リメチルアンモニゥム塩、 ベンジルト リエチルアンモニ ゥム塩、 ペンジルト リプチルアンモニゥム塩、 メチルト リオクチルアンモニゥム 塩、 テ トラプチルアンモニゥム塩等の第 4級アンモニゥム塩； アルギニン塩、 リ ジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。 酸性塩としては、 例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩、 炭酸塩、 炭酸水素塩、 過塩素酸塩等の無機酸塩 ；酢 酸塩、 プロピオン酸塩、 乳酸塩、 マレイン酸塩、 フマール酸塩、 酒石酸塩、 リン ゴ酸塩、 クェン酸塩、 ァスコルビン酸塩等の有機酸塩； メタンスルホン酸塩、 ィ セチオン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸 塩； ァスパラギン酸塩、 グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。 溶媒和物としては、 本発明化合物、 そのプロ ドラッグ、 又はその製薬上許容さ れる塩の溶媒和物を意味し、 例えば、 一溶媒和物、 二溶媒和物、 一水和物、 二水 和物等が挙げられる。 本発明化合物は、 カンナピノイ ド 2型受容体親和性であり、 カンナピノイ ド 2 型受容体に結合し、 カンナピノイ ド 2型受容体アン夕ゴニス ト作用またはカンナ ビノィ ド 2型受容体ァゴニス ト作用を示す。 特に、 カンナビノィ ド 2型受容体ァ ゴニス ト作用を示す。
従って、 本発明化合物は、 カンナピノイ ド 2型受容体が閧与する疾患に対して 治療又は予防の目的で使用することができる。例えば、 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 14228- 14233.には、 カンナピノイ ド 2型受容体ァゴニス トが抗炎症作用、 鎮 痛作用を有する旨記載されている。 また、 Nature, 1998, 349, 277-281には、 力 ンナビノィ ド 2型受容体ァゴニス トが鎮痛作用を有する旨記載されている。 また、 Cancer Research 61(2001)5784-5789には、 カンナビノィ ド 2型受容体ァゴニス トが脳腫瘍の退縮作用を有する旨記載されている。 また、 European Journal of Pharmacology 396 (2000) 85-92には、 カンナビノィ ド 2型受容体アン夕ゴニス ト が鎮痛作用を有する旨記載されている。さらに、 J Pharmacol Exp Ther, 2001, 296, 420-425 には、 カンナビノィ ド 2型受容体親和性作用 （ァゴニスト作用及び Z又 はアン夕ゴニス ト作用） を有する化合物が、 抗炎症作用を示す旨記載されている。 すなわち、 本発明化合物は、 免疫系細胞、 炎症系細胞又は末梢神経の活性化を 抑制し、 末梢細胞系作用 （免疫抑制、 抗炎症、 鎮痛作用） を発現すると考えられ、 抗炎症剤、 抗アレルギー剤、 鎮痛剤、 免疫不全治療剤、 免疫抑制剤、 免疫調節剤、 自己免疫疾患治療剤、 慢性関節リューマチ治療剤、 多発性硬化症治療剤、 脳腫瘍 治療剤、 緑内障治療薬等として用いることができる。
また、 カンナビノィ ド 2型受容体作動剤は、 ラッ ト Thy-1 抗体惹起腎炎に対す る抑制効果を有していることが知られており （W 0 9 7 / 2 9 0 7 9 ) 、 腎炎治 療剤としても有用である。 本発明化合物を治療に用いるには、 通常の経口又は非経口投与用の製剤として 製剤化する。 本発明化合物を含有する医薬組成物は、 経口及び非経口投与のため の剤形をとることができる。 即ち、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 シロップ 剤などの経口投与製剤、 あるいは、 静脈注射、 筋肉注射、 皮下注射などの注射用 溶液又は懸濁液、 吸入薬、 点眼薬、 点鼻薬、 坐剤、 もしくは軟膏剤などの経皮投 与用製剤などの非経口投与製剤とすることもできる。 これらの製剤は当業者既知の適当な担体、 賦形剤、 溶媒、 基剤等を用いて製造 することができる。 例えば、 錠剤の場合、 活性成分と補助成分を一緒に圧縮又は 成型する。 補助成分としては、 製剤的に許容される賦形剤、 例えば結合剤 （例え ば、 トウモロコシでん粉等） 、 充填剤 （例えば、 ラク トース、 微結晶性セルロー ス等） 、 崩壊剤 （例えば、 でん粉グリコール酸ナト リウム等） 又は滑沢剤 （例え ば、 ステアリン酸マグネシウム等） などが用いられる。 錠剤は、 適宜、 コーティ ングしてもよい。 シロップ剤、 液剤、 懸濁剤などの液体製剤の場合、 例えば、 懸 濁化剤 （例えば、 メチルセルロース等） 、 乳化剤 （例えば、 レシチン等） 、 保存 剤などを用いる。 注射用製剤の場合、 溶液、'懸濁液又は油性もしくは水性乳濁液 の形態のいずれでもよく、 これらは懸濁安定剤又は分散剤などを含有していても よい。 吸入剤として使用する場合は吸入器に適応可能な液剤として、 点眼剤とし て使用する場合も液剤又は懸濁化剤として用いる。 本発明化合物の投与量は、 投与形態、 患者の症状、 年令、 体重、 性別、 あるい は併用される薬物 （あるとすれば） などにより異なり、 最終的には医師の判断に 委ねられるが、 経口投与の場合、 体重 1 kg あたり、 1日 0 . 0 1〜 1 0 0 mg、 好 ましくは 0 . 0 1 ~ 1 0 mg、 より好ましくは 0 . 1〜 1 0 mg、 非経口投与の場合、 体重 1 kgあたり、 1日 0 . 0 0 1〜： L 0 0 mg、 好ましくは 0 . 0 0 1〜 1 mg、 より 好ましくは 0 . 0 1 ~ 1 mg を投与する。 これを 1〜 4回に分割して投与すればよ い。 実施例
以下に実施例（説明及び表）を挙げて本発明を詳しく説明するが、これらは単なる 例示であり本発明はこれらに限定されるものではない。 なお、 説明中の実施例番 号は表中の化合物番号と同一である。
なお、 各略号は以下に示す意味を有する。
Me: メチル、 Et: ェチル、 nPr: n-プロピル、 iPr: イソプロピル、
nBu: n-ブチル、 iBu: イソプチル、 sBu: sec-ブチル、 tBu: tert-ブチル
Ph: フエニル、 Ac: ァセチル、 Bn: ベンジル
DMF: N N-ジメチルホルムアミ ド、 THF: テ トラヒ ドロフラン
Ms: メシル、 TBDMS: tert-ブチルジメチルシリル
<実施例 1-004>
Figure imgf000089_0001
1-004-06 1-004-07
Figure imgf000089_0002
1-004-08 a) ェチル 3-ベンジルァミノ- 2-メチルクロ トナ一ト （1-004-02)の合成
ェチル 2-メチルァセ トァセ夕一 ト (1-004-01) (115.34g)、 ベンジルァミ ン
(85.73g)、 トルエン（1.6L)の溶液を、 窒素気流中、 145°C油浴中で 8時間共沸脱水
.を行った後、 ベンジルァミン（12.86g)を追加し更に脱水を行った。 6時間後、 その まま常圧蒸留を行い、 約 600mlを留去後、 減圧留去しェチル 3-ベンジルァミノ-
2-メチルク口 トナ一ト（l-004-02)(195.66g)を得た。
NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.28(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.80 (s， 3H), 1.93 (s， 3H),
4.13 (q, J = 1.2 Hz, 2H)， 4.43 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 7.20-7.40 (m, 5H), 9.65 (br s,
1H).
b) ェチル N-ペンジルメ トキシァセタミ ド -2-メチルクロ トナート（1-004-03)の合 成
ェチル 3-ペンジルァミノ- 2-メチルクロ トナート (1-004-02) (97.83g)をエーテ ル（2L)に溶。 解し、 窒素気流中、 氷冷攪拌下、 ピリジン（35.6ml)を加えいれた後、 内温 5〜6°Cでメ トキシァセチルクロリ ド（40.2ml)のェ一テル溶液を 45 分で滴下 した。 30 分攪拌後、 室温攪拌を行った。 2 時間後、 反応混合物を氷水（1.5L)中に 注入し、 エーテルで 2回抽出後、 水洗（1L)1回後、 重曹水溶液で洗浄した。 抽出液 を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去し、 ェチル 1-ベンジルメ トキシァセタミ ド -2-メチルクロ トナート （1-004-03) (111.47g, 91.3%)を油状物で得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.21 (t, J" = 7.2 Hz, 3H), 1.74 (s, 3H)， 1.89 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.97 (d, ,7= 14.7 Hz, 1H), 3.98 (q, ,7 = 7.2 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 14.4 Hz, 1H)， 7.20-7.40 (m, 5H).
c) 1-ベンジル 5, 6-ジメチル -4-ヒ ドロォキシ -3-メ トキシ 2-ピリ ドン （1-004-04)の 合成
窒素気流中、 トルエン（1.391)及びエタノール（2.08ml)の溶液中に金属ナト リウ ム片 （7.98g)を加え入れ、 140°C油浴中で攪抻還流下、 ェチル （1-ベンジル） -メ ト キシァセタ ミ ド -2-メチルクロ トナート （1-004-03) (105.93g)の トルエン（340ml) 溶液を 1時間 20分で滴下し、 そのまま攪拌還流を行った。 2時間後、 反応混合物 を氷冷攪抻し、 4N塩酸-ジォキサン（86.8ml)を 10分で滴下し、 その後室温攪拌を 行った。 2時間後、析出物をろ取しトルエン洗浄し 73.16gを得た。得られた 73.16g にクロ口ホルム（500ml)と水（500ml)を加え、 65°C水浴上で加温溶解し振とう分液 後、 更にクロ口ホルム（250ml)で抽出し、 水洗 (250ml) l 回行った後、 硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧留去して 54.95gを得た。 得られた 54.95gに酢酸ェチルェ ステル（50ml)及びエーテル（50ml)で洗浄し、 1-ベンジル 5，6-ジメチル -4-ヒ ドロォ キシ -3-メ トキシ 2-ピリ ドン （1-004-04) (53.95g， 60.0%)を膚色結晶として得た。 融点 212°C o
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 2.03 (s, 3Η), 2.19 (s, 3H), 3.99 (s， 3H), 5.38 (br s, 2H), 6.41 (br s， 1H)， 7.11-7.33 (m, 5H).
d) 1-ベンジル 5,6-ジメチル -3-メ トキシ 4-0-(1-フェニル - 1H-テ トラゾリル） -2-ピリ ドン （1-004-05)の合成
1-ペン ジル 5,6-ジメ チル -4-ヒ ド ロ キシ -3-メ ト キシ 2-ピ リ ド ン (1-004- 04)(25.93g)及び 5-クロ口- 1-フエニル - 1 H -テ トラゾ一ル（21.67g)更に炭酸力リウ ム （27.64g)に窒素気流中、 DMF(300ml)を加え懸濁し室温攪拌を行った。 4.5時間 後、 反応混合物を氷水（1L)中に注入し酢酸ェチル（500ml)で 3 回抽出後、 水洗 (500ml)2回行った後、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去した。 得られた残渣 (42.½)をァセ トン（300ml)に加温溶解し減圧濃縮後、 エーテル（300ml)を加え析出 した結晶を濾取し， 1-ベンジル 5，6-ジメチル -3-メ トキシ 4-0-(1-フェニル - 1H"-テト ラゾリル） -2-ピリ ドン （1-004-05) (29.87g, 74.0%, 融点 178°C )を得た。 又濾液を シリカゲルカラムクロマト（150g, CHC13)精製を行い、更に 1-004-05 (4.3g, 10.7%) を得た。
Ή NME (300 MHz, CDC13): δ 2.07 (s, 3H)， 2.28 (s， 3H), 3.79 (s， 3H), 5.41 (br s， 2H)， 7.15-7.84 (m, 10H).
e) 5, 6-ジメチル -3-メ トキシ 2-ピリ ドン （1-004-06) の合成
1-ベンジル 5，6-ジメチル -3-メ トキシ 4-0-(1-フェニル - 1H-テ トラゾリル） -2-ピリ ドン （1-004-05) (27.15g)の DMF(272ml)溶液に 10% パラジウム炭素（5.43g)の水 (27ml) 懸濁液を加えいれ、 5kg / cm2加圧下、 室温で中圧還元を行った。 途中で 10% パラジウム炭素（2.72g)を追加した。 48 時間後、 触媒をセライ ト上で濾去し メタノ一ル洗浄し減圧留去した。 得られた残渣に水（160ml)を加え、 85°C水浴上で 加熱し不溶物を濾去し熱水で洗浄し（不溶物、 8.77g) 減圧留去し、 得られた残渣 (11.55g)にアセ ト ン（110ml)を加え室温攪拌後、 無色粉未を濾取し、 1-004-06 (8.23g， 79.8%, 融点 215-9°C)を得た。又濾液から同様の処理を行い、更に 1-004-06 (0.31g, 3,0%)を得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 2.07 (s, 3H), 2.28 (s， 3H), 3.79 (s, 3H), 5.41 (br s, 2H)， 7.15-7.84 (m, 固）.
f) 1-ブチル 5，6-ジメチル -3-メ トキシ 2-ピリ ドン（1-004-07) の合成
5, 6-ジメチル -3-メ トキシ 2-ピリ ドン （1-004-06) (306mg)及び水酸化カリウム (157mg)に n -ブタ ノール（13ml)を加え懸濁し窒素気流中、 1-ョー ドブタ ン (0.44ml)を加え、 85°C油浴中で加熱攪拌を行った。 24時間後、 反応混合物を減圧 留去し、 残渣を酢酸ェチルと水に溶解し酢酸ェチルで 2回抽出後、 水洗 1回行い、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去した。 得られた残渣 （330mg)をシリカゲル カラムクロマ ト（ローバ一カラム B，トルエン-ァセ トン（3: 1))を行い、 1-ブチル 5,6- ジメチル -3-メ トキシ 2-ピリ ドン （1-004-07) (124^^， 29.6%)を得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H)， 1.36-1.48 (m, 2H)， 1.60-1.70 (m, 2H), 2.09 (s, 3H)， 2.26 (s, 3H), 3.78 (s, 3H)， 4.08 (t, J = 7.8 Hz, 2H)， 6.44 (s, 1H).
g) 1-ブチル 5, 6-ジメチル -3-ハイ ドロキシ 2-ピリ ドン （1-004-08) の合成
1-ブチル 5，6-ジメチル -3-メ トキシ 2-ピリ ドン（l-004-07)(124mg)にピリジニゥ ムクロリ ド（293mg)を加え、 窒素気流中、 200°C油浴中で加熱攪袢を行った。 30 分後、 反応混合物にエーテル及び水を加え溶解しエーテルで 2回抽出し水洗 1回 行い、 硫酸マグネシウムで乾燥後減圧留去した。 1-ブチル 5,6-ジメチル -3-ハイ ド ロキシ 2-ピリ ドン （1-004-08) (94mg， 81%, 融点 112-116°C)を得た。 ュ H NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.98 (t， J = 7.2 hz, 3H)， 1.37-1.50 (m, 2H)， 1.61-1.72 (m, 2H), 2.08 (s， 3H)， 2.26 (s， 3H)， 4.10 (t， J = 7.8 Hz, 2H)， 6.66 (br s， 2H).
h) 3- (ベンゾォキサゾ一ル 2-ィルォキシ） -1-ブチル -5,6-ジメチル ピリジン- 2- オン （1-004) の合成
1-015と同様に行った （66.7°/。， 融点 106-8°C) 。
実施例 1-001〜実施例 1-003 と実施例 1-005は、 実施例 1-004 と同様に合成し た。 く実施例 1-013>
HC
0 Me Na
2-Butanone
.Me
ハ N Me
H
1-013-03
02Nゝ . e
MeO Me
Figure imgf000093_0001
1-013-06
1-013-08
1} NaOH/EtOH — Sゝ Me
Py · HCI 一 Me Rl I 2C03
2) DMSO I 85。C eO N Me 、N 、ΜΘ DMF
H
1-013-09
1-0 3-10
Figure imgf000093_0002
1-013
a) 2-メチル -3-ォキソ -ブ夕ナ一ル · ナトリゥム塩 （1-013-01)の合成 28% ナト リ ウムメ トキシ ド-メタノール溶液（138ml)に窒素気流中、 ェ一テル (920ml)を加え希釈し、氷冷攪拌下、 2-ブ夕ノ ン（51.2g)とェチルホルメ一ト（57.2g) の混合物を内温 4〜6°Cにて 45分で滴下し 30分攪拌後、 一晩室温攪拌を行った。 翌日、 析出した無色粉末をろ取し、 2-メチル -3-ォキソ-ブタナール ·ナト リウム塩 (1-013-01) (60.66g, 70%)を得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.62 (s, 3H), 2.13 (s， 3H), 8.99 (s， 1H).
b) 3-シァノ -5, 6-ジメチル -2-ピリ ドン （1-013-02)の合成
2-メチル -3-ォキソ -ブ夕ナール · ナ ト リ ゥム塩 （1-013-01) (34.73g)に水 (546ml)を加え、 2-シァノアセ夕ミ ド（23.91g)を加え入れ、 続いて 1.76モル ピべ リジニゥムァセタート（119.4ml)を加え、 127°C油浴中で攪拌還流を行った。 21時 間後、 反応液に酢酸（42.7ml)を内温 65°Cの時に少しずつ加え入れ（15分）、 そのま ま攪拌を行い、内温 24°Cになってから析出した結晶をろ取し水洗し、 3 -シァノ -5,6- ジメチル -2-ピリ ドン （1-013-02) (27.76g, 65.9%, 融点 258-263°C)を得た。
Ή NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.98 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 7.95 (s, 1H), 12.45 (br s, 1H).
c) 5, 6-ジメチル -2-ピリ ドン （1-013-03)の合成
3-シァノ -5,6-ジメチル -2-ピリ ドン （1-013-02) (12.0g)に水（293ml)を加え懸濁 し、 濃塩酸 (293ml)を加え、 135°C油浴中で攪拌還流を行った。 3 日後、 反応液を 冷却し減圧留去した。 残渣（24.75g)にクロ口ホルム（300ml)とメタノール（15ml)を 加え、 65°C水浴上で加温し不溶物をろ去した。 更に不溶物をクロ口ホルム（200ml) とメタノール（10ml)で同様に処理した。 溶液部を合併し減圧留去した。 得られた 残渣（13.26g)にメタノール（150ml)を加え、 炭酸カリウム（10g)を加え、 30 分室温 攪拌後、 不溶物をろ去し減圧留去した。 得られた残渣（14.7g)にクロ口ホルム (200ml)を加え、 再び不溶物をろ去し減圧留去して 5,6-ジメチル -2-ピリ ドン （1- 013-03) (9.41g, 94.3%, 融点 202-207°C)を得た 0
2H NMR (300 MHz, CDC13): δ 2.05 (s, 3H)， 2.31 (s, 3H), 6.38 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 13.17 (br s, 1H). d) 5, 6-ジメチル -3-ニトロ- 2-ピリ ドン （1-013-04)の合成
5,6-ジメチル -2-ピリ ドン （1-013-03) (3.695g)に氷冷下、 濃硫酸（38ml)を加え溶 解し氷冷攪拌下、 70% 硝酸（3.53ml)を内温 3〜5°Cで 50分で滴下しそのまま攪拌 した。 2時間後、 反応液を氷中に少しずつ加え入れ、 析出した結晶をろ取し水洗し 5,6-ジメ チル -3-ニ ト ロ - 2-ピ リ ド ン （1-013-04) (3.102g， 61.5%, 融点 251- 257(dec))を得た。 又、 水層をクロ口ホルム 5回抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧濃縮し析出した結晶をろ取し、 更に 271mg(5.4%)を得た。
Ή-NMR (300MHz, DMSO):2.06 (s， 3Η)' 2.29 (s, 3Η), 8.35 (s, 1H), 12.79 (br s, 1H).
e) 2-クロ口- 5, 6-ジメチル -3-ニトロ-ピリジン （1-013-05)の合成
5，6-ジメチル -3-ニトロ- 2-ピリ ドン （1-013-04) (841mg)及び五塩化燐（1.25g)を 窒素気流中、 14CTC油浴中で加熱攪拌を行った。 35 分後、 反応混合物を氷冷し、 氷水中に注入しクロ口ホルムで 2回抽出し、 水洗 1回後、 飽和重曹水で洗浄し、 脱色炭を加え、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し結晶性残渣の 2-クロロ- 5,6- ジメチル -3-ニトロ-ピリジン （1-013-05) (842mg， 90.2%)を得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 2.38 (s, 3H), 2.58 (s, 3H)， 8.01 (s, 1H).
f) 5, 6-ジメチル -2-メ トキシ 3-二ト口-ピリジン （1-013-06)の合成
28% ナト リウムメ トキシド（1.11ml)とメタノ一ル（5.5m)中に窒素気流中、 室温 攪拌下、 2-クロ口- 5，6-ジメチル -3-ニトロ-ピリジン （1-013-05) (837mg)のメタノ ール（6.6ml)溶液を 5分で滴下し 50°C油浴中で 7時間加熱攪拌を行った。反応液に エーテルを加え水中に注入し、 エーテル 2回抽出後、 水洗 1回行い硫酸マグネシ ゥムで乾燥し減圧留去しオレンジ色結晶の 5, 6-ジメチル -2-メ トキシ 3-ニトロ-ピ リジン （1-013-06) (675mg, 82.6%, 融点 71-73°C)を得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 2.28 (s， 3H), 2.48 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 8.07 (s, 1H).
g) 3-ァミノ -5, 6-ジメチル -2-メ トキシピリジン （1-013-07)の合成
5, 6-ジメチル -2-メ トキシ 3-ニトロ-ピリジン （1-013-06) (2.56g)をテトラヒ ド 口フラン（41ml)に溶解し 5 %パラジウム炭素（450mg)のメタノール（41ml) 懸濁液 を加え、 接触還元を行った。 3 時間後、 触媒をろ去し減圧留去し褐色結晶の 3-ァ ミノ - 5, 6-ジメチル -2-メ トキシピリジン （1-013-07) (2.096g, 97.9%, 融点 56- 58°C )を得た。
¾ NMR (300 MHz, CDC13) : δ 2.12 (s， 3H)， 2.30 (s, 3H), 2.48-3.49 (br s, 2H), 3.95 (s， 3H), 6.70 (s， 1H).
h) 5，6-ジメチル -3- [[エ トキシ（チォカルボ二ル）]チォ] -2-メ トキシピリジン （1- 013-08) の合成
3-ァミノ - 5,6-ジメチル -2-メ トキシピリジン （1-013-07) (1.787g)を水（3ml)と濃 塩酸（3m に溶解後、 氷-アセ トン冷浴に浸し、 冷却攪拌下、 亜硝酸ソ一ダ (4.81g) の氷（27. lml)溶液を内温- 4〜- 5°Cで 45分で滴下後、 そのまま 20分攪拌した。一 方、 ェチルキサン トゲン酸カリウム（12.64g)を水（17.3ml)に溶解し、 40°C油浴中で 加温攪拌下、 先に調製したジァゾニゥム塩の冷却溶液を 35分で加え入れ、 その後 40分加熱攪拌を行った。 反応混合物を氷冷後、 クロ口ホルム 3回抽出し飽和重曹 水 1回、 次いで飽和食塩水 1 回、 洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧留去し た。 赤色オイルの残渣（12.49g)をシリカゲルカラムクロマト（300g， トルエン-へキ サン（2:3))を行い、 5，6-ジメチル -3- [[エトキシ（チォカルボ二ル）]チォ] -2-メ トキシ ピリジン （1-013-08) (6.281g, 36%)を赤色液体として得た。 尚、 ここで得られた 化合物は回転障害と思われる 2種類を含んでいた。
¾ NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1.45 (t, J = 7.2 Hz , 3H), 2.18 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.70 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H) .
Ή NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1.33 (t, J = 7.2 Hz， 3H), 2.21 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.94 (s， 3H)， 4.60 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H).
i) (5, 6-ジメチル -2-メ トキシピリジン- 3-ィル）ジスルフィ ド （1-013-09)の合成
5, 6-ジメチル - 3- [[エトキシ（チォカルボ二ル)]チォ] -2-メ トキシピリジン （1-013- 08) (6.275g)をエタノール (200ml)に溶解し窒素気流中、 室温攪拌下、 1 N 水酸化 ナト リウム（67ml)を一時に加え入れ、 一晩攪拌を行った。 15時間後、 析出物をろ 取し水洗し（543mg)を得た。又、 ろ液に 5 N 塩酸水溶液を加え pH 3とし減圧留去 し残渣 (7.6g)に塩化メチレン（100ml)を加え室温攪拌後、 不溶物をろ去し再び減圧 留去し（2.00g)を得た。
続いて、 上で得られた 2.00g と 543mg を合併しジメチルスルフォキサイ ド (20ml)と懸濁し、 窒素気流中、 85°C油浴中で加熱攪拌を行った。 7 時間後、 反応 混合物に室温攪抨化、 水（100ml)を加え入れ、 30 分間氷冷攪拌後、 析出した黄色 粉末として（5，6-ジメチル -2-メ トキシピリ ジン- 3-ィル）ジスルフィ ド (1-013-09) (2.23g, 54.4%)を得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 2.16 (s， 3H), 2.36 (s, 3H)， 3.96 (s, 3H), 7.53 (s， 1H).
J) (5, 6-ジメチル -2-ピリ ドン- 3-ィル）ジスルフィ ド (1-013- 10) の合成
(5，6-ジメチル -2-メ トキシピリジン- 3-ィル）ジスルフィ ド （1-013-09) (2.225g)に ピリジニゥムクロリ ド（7.69g)を加え、 窒素気流中、 160°C油浴中で加熱攪拌した。 40 分後、 反応混合物を冷却後、 水（100ml)を加え室温攪袢しろ取し水洗し褐色粉 未の（5, 6-ジメチル -2-ピリ ドン- 3-ィル）ジスルフィ ド （1-013- 10) (1.736g, 85.1%) を得た。 又、 水層をクロ口ホルムで 2回抽出し水洗 2回行い硫酸マグネシウムで 乾燥し減圧留去して得られた残渣 (81mg)をェタノ一ル処理し、 更に黄色粉末の目 的物（41mg， 2.0%)を得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.95 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 7.42 (s, 1H), 11.89 (br s, 1H).
k)(l-ブチル 5，6-ジメチル -2-ピリ ドン- 3-ィル）ジスルフィ ド （1-013- 11)の合成
(5,6-ジ メ チル -2-ビ リ ド ン -3-ィ ル）ジ ス ルフ ィ ド (1-013- 10) (31mg)を DMF(lml)と懸濁し、 1-ョードブタン（78mg)続いて炭酸力リゥム（42mg)を加え窒 素気流中、 3日間室温攪抻を行った。反応混合物に酢酸ェチルを加え水中に注入し、 酢酸ェチル 2 回抽出後、 水洗 1 回行い硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去し (39mg， 92.9%)を得た。 尚、 ここで得た化合物は N M Rより 20 %の 1-プチル体 (1-013- 11)を含む。 1) 1-ブチル 5, 6-ジメチル -3-メルカプト- 2-ピリ ドン （1-013-12)の合成
(1-ブチル 5 6-ジメチル -2-ピリ ドン- 3-ィル）ジスルフィ ド （1-013-11) (123mg)を アセ トン（8ml)に溶解し、 室温攪拌下、 トリ- n-ブチルホスフィ ン（0.16ml)を加え水 (4ml)を少しずつ加えた。 そのまま 2時間攪拌後、 一晩室温放置した。 反応液を塩 化メチレンで希釈し氷を加え、 塩化メチレンで 2回抽出し水洗 1回行い硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 減圧留去した。得られた残渣 (277mg)を分取薄層クロマトグラ フィ一（トルエン-ァセ トン（39:1))を行い、 結晶性の 1-ブチル 5 6-ジメチル -3-メル カプト- 2-ピリ ドン （1-013- 12) (llmg, 8.9%)を得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32-1.45 (m, 2H), 1.62- 1.72 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.32 (s 3H), 4.20 (t, J" = 7.8 Hz, 2H 7.68 (s, 1H).
m) N-l-ブチル 5 6-ジメチル -3- (ベンズォキサゾール 2-ィル）チォ -2-ピリ ドン （1- 013)
先の実施例 1-015と同様に行い、 1-ブチル 5 6-ジメチル -3-メルカプト- 2-ピリ ド ン（llmg)から、 結晶性の 1-013 (4.501 ， 26.5%)を得た。
また、 実施例 1-013 と同様な手法により、 実施例 1-012も合成した。 く実施例 1-014>
Figure imgf000098_0001
a) 2-クロ口- 3-ハイ ドロキシ 6-メチルピリジン （1-014-02) の合成
5-ハイ ドロキシ 2-メチルピリジン （1-014-01) (27.01g)に濃塩酸 （200ml)を加え て溶解し、 68-74°Cにて塩素ガスを 7時間通じた。 反応液を一夜放置後、 窒素ガス を通じ揮発性物を除去し、 ついで減圧濃縮して結晶性残渣を得た。 メタノールに 溶かし活性炭処理後、 再結晶し目的とする 2-クロ口- 3-ハイ ドロキシ 6-メチルピリ ジン (1-014-02) (23.96g， 67.3 % )を得た。
b) 2-メ トキシ -3-ノヽィ ドロキシ 6-メチルピリジン （1-014- 03)の合成
金属製封管に 2-クロ口- 3-ノヽィ ドロキシ 6-メチルピリジン （1-014-02) (22.91g) および 28%ナト リウムメ トキシド-メタノール溶液 （120ml)を加え 150°Cにて 3 日間反応した。 反応液に氷水 （100ml)を加え酢酸にて中和して反応液をすベて乾 固した。 この残渣をクロ口ホルムにてシリカゲルクロマトを行い目的とする 2-メ トキシ -3-ノヽイ ドロキシ 6-メチルピリジン （1-014-03) (10.44 g， 48.1 % )を得た。 ま た原料をふくむフラクションは再度、 封管中で反応を行った。
Ή-NMR (300MHz, CDC13): δ 2.35 (s,3H), 3.97 (s,3H), 6.60 (d, J= 7.8Hz, 1H), 6.98 (d， J= 7.8Hz, 1H).
c) 2、 3-ジハイ ドロキシ 6-メチルピリジン (1-014-04) の合成
先の実験で得られた 2-メ トキシ 3-ハイ ドロキシ 6-メチルビリジン （1-014-03) (10.43g) にピリジン塩酸塩 43.3gを加え、窒素気流下 160°Cで 1時間さらに 17CTC で 20分加熱反応した。 反応液に Η20 (50η )を加え 5%メタノール/酢酸ェチルお よび酢酸ェチルにて抽出を繰り返したのち、 可溶物を併せ濃縮乾固することによ り灰白色の残渣を得た。 この 2、3-ジハイ ドロキシ 6-メチルピリジン （1-014-04) は精製することなくつぎの反応に用いた。
d) 1-ブチル 3-ブチル -6-メチル -2-ピリ ドン （1-014-05) の合成
粗製の 2、3-ジハイ ドロキシ 6-メチルピリジン （1-014-04) (16.04g)を乾燥 DMF (70 ml) に溶かし固体で 60%水素化ナトリウム （10.25g)を少量ずつ加え窒素下室 温にて 30分攪拌反応させた。 つぎに 1-ョ一ドブタン（29.1 ml)-DMF (30ml)より なる溶液を 20分で滴下、 室温にて 3時間反応させた。 反応後、 飽和塩化アンモ ニゥム水溶液を加え酢酸ェチル 150mlにて 3回抽出した。 さらに水層をクロロホ ルムにて抽出を重ね、 有機層を併せて活性炭処理し濃縮した。 得られた残渣は n- へキサン-酢酸ェチルを用いたシリカゲルクロマトを行い油状の 1-ブチル 3-0-ブ チル -6-メチル -2-ピリ ドン （1-014) (8.915g) を得た。 （収率 50.1 % 2工程） Ή-NMR (300MHz, CDC13): δ 0.96 (t, J = 7.5 Hz， 6H), 1.43 (m，4H)， 1.67 (m，2H)， 1.82 (m，2H), 2,31 (s，3H)， 3.88 (t， J = 6.6 Hz， 2H)， 4.01 (t， J = 7.8 Hz, 2H)， 5.87 (d， J = 7.8 Hz， lH)，6.52(d， J二 7.8 Hz, 1H). く実施例 1-015 >
Figure imgf000100_0001
a) プチル -シク口へキシリデン-ァミン (1-015-01)の合成
シクロへキサノン （10.36 ml, 0.1 mol)に、 1-ブチルァミン （9.88 ml, 0.1 mol) と トルエン (15 ml)を加え、 モレキュラーシ一ブ 4Aを入れたディ一ンス夕一ク還 流管を用いて脱水条件下、 24時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却後減圧濃 縮し、 残渣を減圧蒸留（64°C, 2 mmHg)して、 プチル-シクロへキシリデン-ァミン (1-015-01) (12.8 g, 84%)を無色油状物質として得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.93 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.35 (sextet, J= 7.5 Hz, 2H)， 1.58 (quint, J二 7.5 Hz, 2H), 1.61- 1.70 (m， 4H), 1.71-1.77 (m, 2H), 2.30 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.34 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
b) 1-ブチル -2-ォキソ -1,2,5,6,7，8-へキサヒ ドロ-イソキノ リン -3-カルボン酸メチ ルエステル （1-015-02)の合成
ブチル-シクロへキシリデン-ァミン （1-015-01) (12.8g, 83.6 mmol)をジグライ ム （75 ml)に溶解し 120°Cに加熱した。 この溶液にメ トキシメチレンマロン酸ジ メチル （14 g, 80.4 mmol)のジグライム溶液 （75 ml)を 1時間かけて滴下しさらに 3時間 120°C で反応させた。 反応液を冷却後、 ジグライムを減圧留去し、 得られ た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （トルエン/酢酸ェチル）にて精製し、 1-ブ チル -2-ォキソ - 1,2,5，6，7,8-へキサヒ ドロ-ィソキノ リン -3-カルボン酸メチルエス テル （1-015-02) (15 g, 71%)を黄色油状物質として得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.97 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.43 (sextet, J: 7.5 Hz, 2H), 1.63-1.78 (m, 4H), 1.87 (quint, J = 6.0 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.73 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.90 (s， 3H), 4.02 (t, J二 7.8 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H). c) 1-ブチル -3-ヒ ドロキシメチル -5, 6, 7,8-テ トラヒ ドロ- 1H-キノ リン- 2-オン （1- 015-03)の合成
1-ブチル -2-ォキソ -1,2, 5, 6,7,8-へキサヒ ドロ-イソキノ リン- 3-カルボン酸メチル エステル （1-015-02) (130 mg, 0.5 mmol)を THF (12 ml)に溶解し、 CeCl3 ' 7H20 (372.6 mg, 1 mmol)と水素化ホウ素リチウム （21.8 mg， 1 mmol)を加え、 室温で 20分攪拌した。 反応液に希塩酸 （1N， 20 ml)を加え酢酸ェチル （40 ml)で抽出後、 飽和食塩水 （30 ml)で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。 この 残渣をもう一度上記と同じ条件で反応させ、 同様の反応後処理を行った。 得られ た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （トルエン/酢酸ェチル）にて精製し、 1-ブ チル -3-ヒ ドロキシメチル -5, 6, 7,8-テ トラヒ ドロ- 1H-キノ リン -2-ォン （1-015-03) (80 mg, 68%)を無色油状物質として得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.98 (t， J= 7.5 Hz, 3H)， 1.43 (sextet, J= 7.5 Hz, 2H), 1.65 (quint, J二 7.5 Hz, 2H), 1.71 (quint, J= 6.0 Hz, 2H)， 1.85 (quint, J = 6.0 Hz, 2H)， 2.52 (t， J= 6.0 Hz, 2H), 2.68 (t， J= 6.0 Hz, 2H)， 4.00 (t， J二 7.8 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.02 (s, 1H).
d) 1-ブチル-2-ォキソ-1，2,5，6，7,8-へキサヒ ドロ-キノ リン -3-カルボアルデヒ ド (1-015-04)の合成
DMSO (0.54 ml， 7.64 mmol)を塩化メチレン （27 ml)に溶解し- 78°Cに冷却した。 この溶液にォキザリルクロリ ド （0.4 ml, 4.58 mmol)と 1-ブチル -3-ヒドロキシメ チル -5，6，7,8-テトラヒドロ- 1H-キノ リン -2-オン （1-015-03) (0.9 g, 3.82 mmol)の 塩化メチレン溶液 （20 ml)をこの順番に滴下し、 さらにト リェチルァミン （1.33 ml, 9.55 mmol)を加え、 -78°Cで 5分攪拌した後、 徐々に室温へ昇温した。 室温で さらに 20分攪拌した後、反応液に希塩酸 （1N， 50 ml)を加え酢酸ェチル （200 ml) で抽出後、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液 （50 ml)、 飽和食塩水 （50 ml)で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマ トグラフィ一 （'トルエン/酢酸ェチル）にて精製し、 1-ブチル -2-ォキソ -：！ ^^，ァ^- へキサヒ ドロ-キノ リン -3-カルボアルデヒ ド （1-015-04) (0.5 g, 56%)を淡黄色泡 状物質として得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.99 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.46 (sextet, J= 7.5 Hz, 2H), 1.68 (quint, J= 7.5 Hz, 2H), 1.74 (quint, J= 6.0 Hz, 2H), 1.88 (quint, J = 6.0 Hz, 2H), 2.59 (t, J= 6.0 Hz, 2H)， 2.76 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.05 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H)， 10.34 (s, 1H).
e) 1-ブチル -3-ヒ ドロキシ -5, 6，7,8-テトラヒ ドロ- 1H-キノ リン- 2-オン （1-015-05) の合成
1-ブチル-2-ォキソ- 1,2，5,6，7,8-へキサヒ ド口-キノ リン -3-カルボアルデヒ ド （1- 015-04) (160 mg， 0.69 mmol)を塩化メチレン （10 ml)に溶解し、 NaH2P04. H20 (190 mg, 1.38 mmol)とメタクロ口過安息香酸 （237 mg, 1.38 mmol)を加え、 室温 で 30分攪拌した。 反応液に 5%チォ硫酸ナト リゥム水溶液 （20 ml)を加え酢酸ェ チル （50 ml)で抽出後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （20 ml)、 飽和食塩水 （20 ml)で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。 残渣をエタノール （5 ml)に溶解し、 水酸化ナトリウム水溶液 （2M， 0.35 ml， 0.7 mmol)を加え、 室温で 30分攪拌した。反応液に希塩酸 （0.2^ 7 1^)を加ぇ酢酸ェチル （25 ml)で抽出後、 飽和食塩水 （10 ml)で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。 得ら れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （トルエン/酢酸ェチル）にて精製し、 1- ブチル -3-ヒ ドロキシ -5，6，7，8-テ トラヒ ドロ- 1H-キノ リン- 2-オン （1-015-05) (82 mg, 54%)を淡褐色結晶として得た。
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.97 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.42 (sextet, J= 7.5 Hz, 2H)， 1.60- 1.74 (m, 4H), 1.83 (quint, J = 6.0 Hz, 2H)， 2.50 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.02 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H).
f) 3- (ベンゾォキサゾ一ル 2-ィルォキシ） 1-ブチル -5, 6,7,8-テトラヒ ドロ- 1H-キノ リン -2-ォン (1-015)の合成
1-ブチル -3-ヒ ドロキシ -5,6，7，8-テトラヒ ドロ ΛΗ-キノ リン -2-ォン （1-015-05) (10 mg, 0.045 mmol)を DMF (1 ml)に溶解し、 水素化ナ ト リ ウム （60% oil suspension, 2.7 mg, 0.068 mmol)を加え室温で 5分激しく攪拌した。 この溶液に 2-クロ口ベンゾォキサゾ一ル （7.7 μ1、 0.068 mmol)を加え室温で 20分攪拌， 反応 液に希塩酸 （IN, 3 ml)を加え酢酸ェチル （8 ml)で抽出後、 飽和食塩水 （4 ml)で 洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル クロマ トグラフィー （トルエン/酢酸ェチル）にて精製し、 3- (ベンゾォキサゾ一ル 2-ィルォキシ） 1-ブチル -5, 6, 7，8-テ トラヒ ドロ- 1H-キノ リ ン- 2-オン （1-015) (12 mg, 79%)を淡黄色粉末として得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.94 (t， J= 7.5 Hz, 3H), 1.40 (sextet, J= 7.5 Hz, 2H)， 1.66 (quint, J= 7.5 Hz, 2H), 1.74 (quint, J= 6.0 Hz, 2H), 1.87 (quint, J = 6.0 Hz, 2H), 2.58 (t， J= 6.0 Hz, 2H), 2.69 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.02 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 7.16-7.26 (m, 2H), 7.24 (s， 1H), 7.40 (dd, J= 6.9 Hz, 2.4 Hz, 1H)， 7.48 (dd, J= 6.9 Hz, 2.4 Hz, 1H).
<実施例 1-017 >
Figure imgf000103_0001
a) l-(2-プロモフヱネチル）-3-メ トキシ 2-ピリ ドン （1-017-01)の合成 2-034-02と同様にして合成した （44%)。
¾ NMR (300 MHz, CDC13): δ 3.22 (t, J= 7.3 Hz, 2H)， 3.83 (s， 3H), 4.21 (t， J= 7.6 Hz, 2H), 5.96. (t， J= 7.3 Hz, 1H)， 6.60 (m, 2H), 7.07-7.22 (m, 3H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
b) l-(2-プロモフヱネチル）-3-ヒ ドロキシ -2-ピリ ドン （1-017-02)の合成
1-004-08と同様にして合成した （100%)。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 3.23 (t， J= 7.3 Hz, 2H), 4.23 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 6.02 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 6.57 (dd, J= 7.0, 1.2 Hz, 1H)， 6.78 (dd, J= 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.08-7.14 (m, 2H)， 7.18-7.23 (m, 1H)' 7.56 (dd, J= 7.0, 1.2 Hz, 1H).
c) 3- (ベンゾォキサゾ一ル 2-ィルォキシ） -1-(2-ブロモフエネチル）-3-ヒ ドロキシ- 2-ピリ ドン （1-017)の合成
1-015と同様にして合成した （70%)。
<実施例 1-018 >
Figure imgf000104_0001
a) 3-メ トキシ 6,7-ジヒ ドロピリ ド [2，l，a]イソキノ リン- 4-オン （1-018-01)の合成
1-(2-ブロモフエネチル）-3-メ トキシ 2-ピリ ドン （1-017-01) (100 mg) の DMF (4.0 ml) 溶液に， 室温で Pd(dba) · CHCl3 (30 mg) , Et4NCl (54 mg) , 及び炭酸力 リウム （67 mg) を加えた。 120 °Cで 3時間攪拌した後， 溶媒を留去し， 残渣に 飽和塩化アンモニゥム水溶液と酢酸ェチルを加え有機相を分離した。 水相を酢酸 ェチルで 3 回抽出した後， 合わせた有機相を水， 飽和食塩水で順次洗い， 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し， 得られた粗生成物を分取薄 層クロマトグラフィー （トルエン/ァセ トン = 1/1) で精製することにより 3-メ ト キシ 6,7-ジヒ ドロピリ ド [2,1, a]イソキノ リン -4-オン （1-017-02) (50.6 mg, 69%) を油状物質として得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 2.97 (t， J= 6.4 Hz, 2H), 3.88 (s， 3H)， 4.34 (t， J= 6.3 Hz, 2H), 6.64 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.23-7.34 (m, 3H), 7.64-7.67 (m, 1H).
b) 3-ヒ ドロキシ -6，7-ジヒ ドロピリ ド [2, l，a]イソキノ リン- 4-オン （1-018-02)の合 成
1-004-08 と同様にして合成した （98%)。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 3.00 (t, J= 6.6 Hz, 2H)， 4.35 (t， J= 6.6 Hz, 2H)， 6.71 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24-7.34 (m， 3H)， 7.64-7.68 (m, 1H).
d) 3- (ペンゾォキサゾール 2-ィルォキシ） -6, 7-ジヒド口ピリ ド [2，l，a]ィソキノ リン -4-オン （1-018)の合成
1-004と同様にして合成した （47%)。
<実施例 2-004>
MeO、 .Me MeO、 'Me HO e
Lawesson's reagent Py.HCI 、 ,
)" 、N— 、Me toluene "N Me ；ハ NT Me
nBu nBu nBu
1-004-07 2-004-01 2-004-02
Figure imgf000105_0001
2-004 a) 1-ブチル 5, 6-ジメチル -3-メ トキシ 2-チォ -ピリ ドン （2-004-01)の合成
1-プチル 5, 6-ジメチル -3-メ トキシ 2-ピリ ドン （1-004-07) (222mg)及びローソ ン試薬（502mg)に トルエン（8ml)を加え懸濁し、 窒素気流中、 攪拌還流を行った。 7 時間後、 反応混合物にメタノール (25ml)を加え 室温攪拌し、 1時間後、 減圧留去 した。 残渣（0.80g) を口一バーカラム Bでシリ力ゲルカラムク口マト（トルエン-ァ セ トン（4:1))を行い、 1-ブチル 5, 6-ジメチル -3-メ トキシ 2-チォ-ピリ ドン （2- 004-01) (177mg, 74.1%, 融点 111-112°C)。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,00 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.43-1.55 (m, 2H), 1.70-1.95 (br s, 2H), 2.22 (s 3H)， 2.46 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.90 (br s 2H), 6.54 (s, 1H).
b) N-l-ブチル 5, 6-ジメチル -3-ヒ ドロキシ -2-チォ -ピリ ドン （2-004-02)
1-013-10 と同様に行うことにより、 2-004-01 (170mg)から 1-ブチル 5,6-ジメ チル -3-ヒ ドロキシ -2-チォ-ピリ ドン （2-004-02) (118mg, 74.2%, 融点 81-88°C). を得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45-1.57 (m, 2H), 1.70-1.90 (m, 2H)， 2.21 (s, 3H)， 2.45 (s 3H)， 4.72 (br s, 2H), 6.87 (s, 1H)， 8.44 (br s, 1H).
c) 1-ブチル 56-ジメチル -3-0- (ベンズォキサゾール 2-ィル） -2-チォ-ピリ ドン (2- 004) の合成
実施例 1-004と同様に行うことにより、 2-004-02 (118^§)から 1-ブチル 5,6-ジ メチル -3-0 - (ベンズォキサゾール 2-ィル） -2-チォ-ピリ ドン （2-004) (84mg, 45.9%, 融点 185-187°C)を得た。
実施例 2-001〜実施例 2-013は、 実施例 2-004と同様に合成した。 <実施例 2-014>
a) 2-ョード -3-ハイ ドロキシ 6-メチルピリジン （2-014-01) の合成
Figure imgf000106_0001
5-ハイ ドロキシ 2-メチルピリジン（1-014-01) (36.11g)に炭酸ソーダ （68.0g) お よび水 （810π )を加えて室温にて攪拌溶解した後、 ヨウ素 （117g)、 ヨウ化力リウ ム （117g)および水 （810ml)よりなる溶液を 35分要して滴下した。 反応液に析出 してくる橙黄色の結晶をろ過、 減圧乾燥して 2-ョ一ド 3-ハイ ドロキシ 6-メチルピ リジン (2-014-01) (34.1g, 43.9 % , 融点 187- 190°C )を得た。
!H- MR (300MHz, CDC13+CD30D): δ 2.45 (s,3H), 6.45 (d， J = 6.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J= 6.6, 1.5 Hz, 1H)
b) 3-ハイ ドロキシ 2-ョ一ド 1,6-ジメチル-ピリジニゥム ョ一ジド （2-014-02) の 合成
ガラス製の封管に 2-ョード 3-ハイ ドロキシ 6-メチルピリジン 835mgおよびョ 一ドメ夕ン 3mlを入れ、 130°Cで 4時間さらに 180°Cで 1時間反応した。 反応液 は濃縮乾固し 1.42gの 3-ハイ ドロキシ 2-ョード 1，6-ジメチル-ピリジニゥム ョ一 ジド （2-014-02)を得た。
c) 1, 6-ジメチル -3-ハイ ドロキシ 2-チォピリ ドン (2-014-03) の合成
3-ハイ ド口キシ 2-ョ一ド 1,6-ジメチル-ピリジニゥム ョ一ジ ド （2-014-02) (852mg) にト リエチルァミン 457mgおよびァセ トニト リル 10mlよりなる溶液に、 1， 3-ジフヱ二ルチオ尿素 517mgを加え 2時間還流した。 反応後、 濃縮しシリカゲ ルクロマト（n-へキサン-酢酸ェチルにて溶出）を行い 279mgの 1, 6-ジメチル -3-ノ、 ィ ドロキシ 2-チォピリ ドン （2-014-03) を得た。
:H NME (300 MHz, CDC13): δ 2.47 (s,3H),4.12 (s,3H), 6.53 (d, = 8.1Hz, 1H), 6.95 (d， = 8.1Hz' 1H), 8.35 (br s， 1H).
d) 3- (ベンゾォキサゾ一ル 2-ィルォキシ） - 1,6-ジメチル - IH-ピリジン- 2-チオン （2- 014) の合成
1,6-ジメチル -3-ノヽィ ドロキシ 2-チォピリ ドン （2-014-03) (157 mg)を DMF (3ml)に溶かし 60%水素化ナトリウム 52mg を加えて室温にて 7分反応させた。 この反応液に 2-クロ口べンゾォキサゾール （184 mg)を DMF (0.5 ml) にて洗い込 み、 室温にて 2 時間反応させた。 反応後、 飽和塩化アンモニア水溶液および酢酸 ェチルにて繰り返し抽出し、 シリガゲルクロマトにて精製しィソプロパノール/ク 口口ホルムよ り再結晶を行うことにより、 3- (ベンゾォキサゾール 2-ィルォキシ） - 1 6-ジメチル - 1H-ピリジン- 2-チオン （2-014) (182 mg, 66.8 % , 融点 245-247°C) を得た。
<実施例 2-015 2-018 2-026 >
Figure imgf000108_0001
a) 1-ブチル 3-ブチル -6-メチル -2-チォピリ ドン（2-026)の合成
1-ブチル 3-ブチル -2-ピリ ドン （1-014) (8.91 g)に乾燥トルエン （200 ml)に溶か しローソン試薬 （19.41 g)を加え窒素気流下還流して 3.5時間反応させた。 反応後 メタノール （80 ml)を加えて室温にて、 1.5時間攪拌し反応液を濃縮する。 残液を n-へキサン-酢酸ェチルを用いてシリカゲルクロマトを行った。 油状の 1-プチル- 3-ブチル -6-メチル -2-チォピリ ドン （2-026) (12.97 g)を得、 精製することなく次の 反応に用いた。
1H-NMR (300MHz, CDC13): δ 0.94 (t, J= 7.5Hz, 3H)， 0.99 (t J= 7.5Hz, 3H)， 1.46 (m, 4H), 1.87 (m 4H), 2.50 (s,3H), 3.98 (t J= 6.9Hz, 2H), 4.75 (brs, 2H), 6.40 (d, J= 7.8Hz, 1H)， 7.80 (d, J = 7.8Hz, lH)
b) 1-ブチル 3-ハイ ドロキシ 6-メチル -2-チォピリ ドン（2-018)の合成
1-ブチル 3-ブチル -6-メチル -2-チォピリ ドン （2-026) (12.97g)を乾燥塩化メチレ ン （200 ml)に溶かし 1 mmol/mlの三臭化ホウ素-塩化メチレン溶液 （5.6 ml)をゆ つく りと加え、 室温にて 5時間攪拌反応させた。反応液を 150 mlの氷水に注加し 濃アンモニアにて pH 8-9としクロロホルムにて抽出、飽和食塩水にて洗浄しアル ミナ（150 g)のカラムを通しさらにクロ口ホルムにて溶出した。 オレンジ色の油状 物として 1-ブチル 3-ハイ ドロキシ 6-メチル -2-チォピリ ドン （2-018) (5.439 g, 73.4 % )を得た。
Ή-NMR (300MHz, CDClg) : δ 1.02 (t, J : 7.8 Hz), 1.50 (m,2H), 1.85 (m,2H), 2.51 (s, 3H)， 4.66 (br s,2H)， 6.49 (d， J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, lH), 8.44(brs. 1H) .
c) 1-ブチル 3- (ベンズォキサゾ一ル 2-ィル） -ォキシ -6-メチル -2-チォピリ ドン (2-014)の合成
1-ブチル 3-ハイ ドロキシ 6-メチル -2-チォピリ ドン （2-018) (113 mg)を乾燥 DMF (1.1 ml)に溶かし、 この中に 60 %水素化ナト リゥム（36 mg)を加えて室温に て 30分攪拌した。 2-クロロベンゾォキサゾ一ル （112 mg)を加え 2時間 40分反応 した。 反応後氷水 （20 ml)に加え酢酸ェチル（30 ml)にて 2回抽出し、 有機層は飽 和食塩水にて洗浄し濃縮した。 残渣をクロ口ホルムを展開溶媒とした分取薄層ク 口マトにて精製し、 ェ一テルより再結晶して 1-ブチル 3- (ベンズォキサゾ一ル 2- ィル） -ォキシ -6-メチル -2-チォピリ ドン （2-014) (117 mg, 融点 125-127.5°C )を得 た。
実施例 2-015〜実施例 2-029は、 実施例 2-014に準拠した方法にて合成した。
<実施例 2-034 >
6
Figure imgf000109_0001
a) 1-プチル - 3-メ トキシ 2-ピリ ドン （2-034-02)の合成
3-メ トキシ 2(1H)-ピリ ドン （2-034-01) (5.0 g) の DMF (40 ml) 溶液に， 室温 で水素化ナト リウム （60%wt, 2,2 g) を加えた。 20分攪拌した後， 1-ョードブ夕 ン（15.5 g) を加え， さらに 40分攪拌した。 水を加え反応を停止した後， 溶媒を留 去した. 残渣に飽和塩化アンモニゥム水溶液と酢酸ェチルを加え有機相を分離し た後， 水相を酢酸ェチルで 3 回抽出した。 合わせた有機相を水， 飽和食塩水で順 次洗い， 無水硫酸マグネシウムで乾燥した. 溶媒を減圧下で留去し， 得られた粗 生成物をカラムクロマトグラフィー （トルエン/ァセ トン = 4/1) で精製すること により 1-ブチル -3-メ トキシ 2-ピリ ドン （2-034-02) (6.7 g, 93%) を油状物質とし て得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.93 (t， J = 7.2 Hz, 2H), 1.30-1.42 (m， 2H), 1.68-1.78 (m, 2H), 3.81 (s， 3H), 3.97 (t， J= 7.2 Hz, 2H), 6.09 (t, J= 7.2 Hz, 1H)， 6.59 (dd, J= 7.2, 1.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J= 7.2, 1.5 Hz, 1H).
b) 1-ブチル -3-メ トキシビリジン- 2-チオン (2-034-03) の合成
1-ブチル -3-メ トキシ 2-ピリ ドン （2-034-02) (6.4 g) の トルエン （150 ml) 溶 液にローソン試薬 （16.8 g) を加え， 加熱還流した。 3時間攪拌した後， 室温でメ タノ一ル （100 ml) を加え， さらに 30分攪拌した。 減圧下で溶媒を留去した後， 水， 及び酢酸ェチルを加え有機相を分離し， 水相を酢酸ェチルで 3 回抽出した。 合わせた有機相を， 水， 及び飽和食塩水で洗い， 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 溶媒を減圧下で留去した後， 得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー (トルエン/ァセ トン = 4/1) で精製することにより 1-ブチル -3-メ トキシピリジン- 2-チオン （2-034-03) (5.6 g， 80%) を油状物質として得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.98 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 1.36-1.48 (m, 2H), 1.84- 1.94 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.62 (t, J= 7.6 Hz, 2H)， 6.61 (dd, J= 7.9, 6.2 Hz, 1H)， 6.69 (dd, J= 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 6.2, 1.2 Hz, 1H).
c) 1-ブチル -3-ヒ ドロキシピリジン- 2-チオン (2-034-04)の合成
1-ブチル -3-メ トキシピリジン- 2-チオン （2-034-03) (1.4 g) にピリジン塩酸塩 (3.6 g) を加えた。 190 °Cで 40分攪拌した後， 水， 及び酢酸ェチルを加え有機相 を分離し， 水相を酢酸ェチルでさらに 3 回抽出した。 合わせた有機相を， 水， 及 び飽和食塩水で洗い， 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去す ることにより 1-ブチル -3-ヒ ドロキシピリジン- 2-チオン （2-034-04) (1.02 g, 78%) を油状物質として得た。
¾ NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.99 (t, J= 7,3 Hz, 3H), 1.43 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 4.53 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 6.66 (dd, J= 7.6, 6.7 Hz, 1H), 6.97 (dd, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 6.7, 1.2 Hz, 1H)， 8.61 (br s, 1H).
d) 1-ブチル -3-ヒ ドロキシ -4-(N,N-ジメチルアミノメチル）ピリジン- 2-チオン （2- 034-05) の合成
1-ブチル -3-ヒ ドロキシピリジン- 2-チオン （2-034-04) (1.0 g) の 10%含水エタ ノール （20 ml) 溶液に， 室温で Ν,Ν,Ν',Ν'-亍トラメチルジァミノメタン （1.70 g) を加えた。 75 °Cで 24時間攪拌した後， 減圧下で溶媒を留去することにより 1-ブ チル -3-ヒ ドロキシ -4-(N,N-ジメチルアミノメチル）ピリジン- 2-チオン （2-034-05) (1.3 g, 95%) を油状物質として得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.99 (t， J = 7.3 Hz, 3H), 1.39-1.47 (m, 2H), 1.86-1.93 (m， 2H), 2.29 (s, 6H), 3.48 (s, 2H)， 4.51 (t, J= 7.3 Hz, 2H)， 6.87 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 6.7 Hz, 1H).
e) 1-ブチル -3-ヒ ドロキシ -4-メチルピリジン- 2-チオン （2-034-06)の合成
1-ブチル -3-ヒ ドロキシ -4-(N，N-ジメチルアミノメチル）ピリジン- 2-チオン （2- 034-05) (1.0 g) の塩化メチレン （20 ml) 溶液に室温でョ一ドメタン （2.1 g) を 加えた。 1時間攪拌した後， 減圧下で溶媒を留去した。 残渣にエタノール （20 ml) , 及びトリフエニルホスフィ ン （1.6 g) を加えた。 75 °Cで 20時間攪拌した後， 減 圧下で溶媒を留去した。 次に， 残渣にメタノール （10ml) , 及び 1規定水酸化ナト リウム水溶液 （8 ml) を加え， さらに 60 °Cで 2時間攪拌した。 減圧下で溶媒を 留去した後， 得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー (トルエン/ァセ トン = 4/1) で精製することにより 1-ブチル -3-ヒ ドロキシ -4-メチルピリジン- 2-チオン (2-034-06) (0.57 g, 70%) を油状物質として得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.36-1.48 (m, 2H), 1.84-1.94 (m, 2H)， 2.25 (s, 3H), 4.50 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 6.55 (d, J= 6.7 Hz, 1H)， 7.25 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H).
f) 3- (ベンゾォキサゾール 2-ィルォキシ） -1-ブチル -4-メチルビリジン- 2-チオン (2-034) の合成
1-ブチル -3-ヒ ドロキシ -4-メチルピリジン- 2-チオン （2-034-06) (50 mg) の DMF (1.0 ml) 溶液に， 室温で水素化ナト リウム （60%wt, 15 mg) を加えた。 20 分攪拌した後， 2-クロ口べンゾォキサゾール （85 mg) を加え， さらに 75 でで 17 時間攪拌した。 水を加え反応を停止した後， 溶媒を留去した。 残渣に飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液と酢酸ェチルを加え有機相を分離した後，水相を酢酸ェチルで 3 回抽出した。 合わせた有機相を水， 飽和食塩水で順次洗い， 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し， 得られた粗生成物をカラムクロマトグラ フィー （トルエン/アセ トン = 4/1) で精製することにより 3- (ベンゾォキサゾール 2-ィルォキシ） - 1-ブチル -4-メチルピリジン- 2-チオン （2-034) (73 mg, 92%) を 黄色結晶として得た。 得られた結晶をさらに再結晶 (塩化メチレン-ェ一テル) に より精製した。
<実施例 2-035 >
Figure imgf000112_0001
a) 5-(N,N-ジメチルァミノメチル）-3-メ トキシ 2(1H)-ピリ ドン （2-035-01)の合成
3-メ トキシ 2(1H)-ピリ ドン （2-034-01) (5.0 g) の 10%含水エタノ一ル （150 ml) 溶液に， 室温で ΛζΛζΛ，Λ^-テトラメチルジァミノメタン （54 ml) を加え， 加熱還 流した。 48時間攪拌した後， 減圧下で溶媒を留去し得られた粗生成物をカラムク 口マトグラフィ一 （クロロホルム/メ夕ノール /水 = 6/4/1) で精製することにより 5-(N，N-ジメチルァミノメチル）-3-メ トキシ 2(1H)-ピリ ドン （2-035-01) (4.5 g, 53%) を油状物質として得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 2.21 (s, 6H), 3.17 (s， 2H), 3.87 (s， 3H)， 6.86 (d， J = 1.8 Hz, 1H)， 6.90 (d, J= 1.8 Hz, IH).
b) 3-メ トキシ 5-メチル -2(1H)-ピリ ドン (2-035-02)の合成
2-034-06 と同様にして合成した （71%)。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 2.11 (d, J= 1.2 Hz, 3H)， 3.84 (s, 3H), 6.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H)， 6.80 (dd, J= 2.1, 1.2 Hz, IH).
c) 1-ブチル -3-メ トキシ 5-メチル -2-ピリ ドン （2-035-03)の合成
2-034-02 と同様にして合成した （63%)。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H)， 1.29-1.42 (m, 2H)， 1.66-1.76 (m， 2H)， 2.08 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 3.80 (s， 3H), 3.92 (t， J= 7.3 Hz, 2H), 6.45 (d, J= 1.2 Hz, 1H)， 6.65 (dd, J= 2.1， 1.2 Hz, IH).
d) 1-ブチル -3-メ トキシ 5-メチルピリジン- 2-チオン (2-035-04)の合成
2-034-03 と同様にして合成した （100%)。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.35-1.48 (m, 2H), 1.83- 1.93 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.59 (t， J = 7.7 Hz, 2H), 6.55 (s, IH), 7.21 (s, IH).
e) 1-ブチル -3-ヒ ドロキシ -5-メチルピリジン- 2-チオン （2-035-05)の合成
2-034-04と同様にして合成した （76%)。
Ή-NMR (CDC13, 300 MHz): δ 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.37-1.50 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.19 (d, J= 0.9 Hz, 3H)， 4.49 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H)， 7.16 (dd, J"= 1.9, 0.9 Hz, IH), 8.55 (s, IH).
£) 3- (ベンゾォキサゾール 2-ィルォキシ） -1-ブチル -5-メチルピリジン- 2-チオン (2-035)の合成
1-ブチル -3-ヒ ドロキシ -5-メチルピリジン- 2-チオン （2-035-05) (300 mg) の DMF (6.0 ml) 溶液に， 室温で水素化ナト リウム （60%wt, 79 mg) を加えた。 20 分攪拌した後， 2-クロ口べンゾォキサゾール （432 mg) を加え， さらに室温で 2 時間攪拌した。 水を加え反応を停止した後， 溶媒を留去した。 残渣に飽和塩化ァ ンモニゥム氷溶液と酢酸ェチルを加え有機相を分離した後，水相を酢酸ェチルで 3 回抽出した。 合わせた有機相を水， 飽和食塩水で順次洗い， 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し， 得られた粗生成物をカラムクロマトグラ フィー (トルエン/ァセ トン = 4/1) で精製することにより 3- (ベンゾォキサゾール 2-ィルォキシ） - 1-ブチル -4-メチルピリジン- 2-チオン （2-035) (372 mg， 78%) を黄 色結晶として得た。 得られた結晶をさらに再結晶 （塩化メチレン-エーテル） によ り精製した。
実施例 2-030〜実施例 2-037は、 実施例 2-034、 2-035 と同様に合成した。
く実施例 3-003>
Figure imgf000114_0001
a) JV-ェチル シァノアセ夕ミ ド （3-003-02)
ェチルシアノアセタート （3-003-01) (11.31g)に室温攪拌下、 70% ェチルアミ ン水溶液（15.5ml)を滴下した。 この時、 内温が 44°Cに上昇したので、 水冷攪拌し 15分を要し 32〜37°Cで行った。 そのまま 9 時間攪拌後、 一晩室温放置した。 翌 日、 反応液を減圧留去した。 得られた褐色結晶性残渣（11.93g)にエーテル（20ml) と n -へキサン（10ml)を加え、 オレンジ色結晶をろ取し N-ェチル シァノアセタミ ド (3-003-02) (9.05g, 80.7%, 融点 54-59°C)を得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.20 (t, =7 = 7.2 Hz, 3H), 3.31-3.40 (m, 4H), 6.22 (br s, 1H). b) 1-ェチル 3-シァノ -5, 6-ジメチル -2-ピリ ドン （3-003-03)
2-メチル -3-ォキソブタナール ナト リウム塩 （3.18g)と -ェチル シァノアセ タミ ド （3-003-02)(2.243g)を DMF(20ml)に懸濁し、 室温攪拌下、 酢酸（1.49ml)、 続いてピぺリジン（0.40ml)を加え入れ、 135°C油浴中で攪拌還流を行った。 5時間 後、 反応混合物をクロ口ホルムと水に溶解しクロ口ホルムで 3 回抽出し、 硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧留去した。 得られた結晶性残渣 (4.07g)を n -へキサン (15ml)で 3 回洗浄し、 1-ェチル 3-シァノ -5,6-ジメチル -2-ピリ ドン （3-003-03) (3.38g, 96%)を褐色結晶として得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.33 (t, J = Ί .2 Hz, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H)， 7.59 (s, 1H).
c) 1-ェチル 3-カルボキシ -5，6-ジメチル -2-ピリ ドン （3-003-04)
1-ェチル 3-シァノ -5,6-ジメチル -2-ピリ ドン （3-003-03) (3.37g)を 80%ェ夕ノー ル（65ml)に溶解し、 水酸化カリウム （7.96g)を加え、 窒素気流中、 102°C油浴中で 攪拌還流を行った。 24 時間後、 反応液を減圧濃縮し水 （50ml)と酢酸ェチル (50ml)を加え、 氷冷攪抻後、 振とう分液し水層を氷冷下、 濃塩酸 （13ml)を加え入 れ、 析出した結晶をろ取し冷水で洗浄し、 1-ェチル 3-カルボキシ -5, 6-ジメチル -2- ピリ ドン （3-003-04) (2.734g, 73.3%， 融点 164- 165°C .)を黄土色結晶として得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.38 (t, J = 1.2 Hz, 3H)， 2.20 (s， 3H), 2.49 (s, 3H), 4.28 (q, J = 1.2 Hz, 2H), 8.28 (s， 1H), 14.73 (br s, 1H).
d) 1-ェチル -2-ォキソ -5，6-ジメチル - 1,2-ジヒ ドロピリジン 3-カルボン酸 ベンジル アミ ド （3-003)
1-ェチル 3-カルボキシ -5,6-ジメ チル -2-ピ リ ド ン （3-003-04) (195mg)を DMF(3ml)に溶解し、 ベンジルァミ ン（0.17ml)、 ジイ ソプロピルェチルァミ ン (0.35ml), 次いでべンゾ ト リアゾ一ル 1-ィル-ト リス-ピロジリノ -ホスホニゥムへ キサフルォロホスフェイ ト（PyBOP, 624mg)を加え入れ、 室温攪拌を行った。 1時 間後、 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 塩酸水溶液で 2 回洗浄し、 続いて重曹氷溶 液 2回洗浄し、 更に水洗 1回行い硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去した。 残 渣（0.40g)をシリカゲル ラムクロマ ト（30g, クロ口ホルム）を行い、 1-ェチル -2- ォキソ -5,6-ジメチル -1，2-ジヒ ドロピリジン 3-カルボン酸 ベンジルアミ ド （3- 003)の結晶（259mg, 91.1%)を得、 塩化メチレン/ n -へキサンで再結晶し、 無色針状 晶（207mg, 72.9%, 融点 117°C)を得た。
実施例 3-001〜実施例 3-036は、 実施例 3-004と同様に合成した。 く実施例 3-067、 3-068、 3-069 >
Figure imgf000116_0001
a) 2-ヒ ドロキシニコチン酸 メチルエステル （3-067-02)の合成
2-ヒ ドロキシニコチン酸 （3-067-01) (50 g) のメタノール （500 ml) 溶液に、 室 温で濃硫酸 （15 ml) 、 及びトルエン （100 ml) を加えた。 ディーンス夕一ク還流 管を取り付け 28時間攪拌した後、 炭酸カリウム水溶液を加え中和した後、 溶媒を 留去した。 残渣に飽和塩化アンモニゥム水溶液とクロロホルムを加え有機相を分 離した後、 水相をクロ口ホルムで 3回抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去することにより 2-ヒ ドロキシニコチン酸メチルエステル （3- 067-02) (46 g, 84%) を白色固体として得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 3.92 (s， 3H), 6.45 (dd, = 7.3, 6.4 Hz, 1H)， 7.78 (dd, J= 6.4, 2.4 Hz, 1H)， 8.29 (dd, J= 7.3, 2.4 Hz, 1H).
b ) 2-ヒ ドロキシ -5-ョードニコチン酸 メチルエステル （3-067-03) の合成 2-ヒ ドロキシニコチン酸 メチルエステル （3-067-02) (20 g) の塩化メチレン (500 ml) 溶液に、 室温で N-ョ一ドサクシンイ ミ ド （NIS， 38 g)を加え、 加熱還流 した。 16時間攪拌した後、 溶媒を留去し残渣に酢酸ヱチル （200 ml) を加え、 さ らに 2時間加熱還流した。 反応液に不溶の固体を濾別することにより 2-ヒ ドロキ シ -5-ョ一ドニコチン酸 メチルエステル （3-067-03) (30g, 81%) を白色固体とし て得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 3.97 (s， 3H), 8.33 (brs, 1H)， 8.43 (d， J= 2.4 Hz, IH).
c) 1-ブチル -5-ョード 2-ォキソ -1,2-ジヒドロピリジン 3-カルボン酸 メチルエステ ル （3-067-04) の合成
2- 034-02 と同様にして合成した （89%)。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H)， 1.31-1.44 (m, 2H), 1.69- 1.79 (m, 2H), 3.90 (s, 3H)， 3.94 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J= 2.8 Hz, 1H)， 8.24 (d, J= 2.8 Hz, IH).
c) 1-ブチル -5-ョード 2-ォキソ - 1,2-ジヒ ドロピリジン 3-カルボン酸 (3-067-05)の 合成
3- 003-04と同様にして合成した （89%)。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.99 (t， J = 7.4 Hz, 3H)， 1.35-1.47 (m, 2H), 1.74-1.84 (m, 2H)， 4.05 (t， J= 7.5 Hz, 2H)， 7.83 (d, J= 2.7 Hz, IH), 8.63 (d, J= 2.7 Hz, IH), 14.13 (s, IH).
d) 1-ブチル -5-ョ一ド 2-ォキソ -1,2-ジヒドロピリジン 3-カルボン酸 ベンジルァミ ド （3-067)の合成
3-003と同様にして合成した （82%)。
実施例 3-037、 3-038は、 実施例 3-067と同様に合成した。
e) 1-ブチル -2-ォキソ -5-フエニル -1,2-ジヒ ドロピリジン 3-カルボン酸 ベンジルァ ミ ド （3-068)の合成
1-ブチル -5-ョード 2-ォキソ - 1,2-ジヒ ドロピリジン 3-カルボン酸 ベンジルアミ ド （3-067) (100 mg) の DMF (2.0 ml) 溶液に、 室温で Pd(PPh3) 4 (20 mg)、 フェ ニルホウ酸 （89 mg)， 及び炭酸カリウム永溶液 （2M, 0.24 ml) を加えた。 90 °C で 18時間攪拌した後，飽和塩化アンモニゥム水溶液と酢酸ェチルを加え有機相を 分離した。 水相を酢酸ェチルで 3 回抽出した後、 合わせた有機相を水、 飽和食塩 水で順次洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 得ら れた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー （トルエン/アセ トン = 7/1) で精製 することにより 1-ブチル -2-ォキソ -5-フエニル -1,2-ジヒ ドロピリジン 3-カルボン 酸 ベンジルアミ ド （3-068) (77 mg， 88%) を油状物質として得た。
f) 1-ブチル -2-ォキソ -5-フェニルェチニル - 1,2-ジヒ ドロピリジン 3-カルボン酸 ベ ンジルアミ ド （3-069)の合成
1-ブチル -5-ョ一ド 2-ォキソ - 1，2-ジヒ ドロピリジン 3-カルボン酸 ベンジルアミ ド （3-067) (78 mg) の DMF (2.0 ml) 溶液に、 室温で PdCl2(PPh3) 2 (15 mg)、 フ ェニルアセチレン （89 mg)、 Cul (11 mg)、 及びト リェチルァミン （48 mg) を加 えた。 90 °Cで 18時間攪拌した後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液と酢酸ェチルを 加え有機相を分離した。 水相を酢酸ェチルで 3 回抽出した後、 合わせた有機相を 水、 飽和食塩水で順次洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で 留去し， 得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー （トルエン/ァセ トン = 7/1) で精製することにより 1-プチル -2-ォキソ -5-フエニルェチニル - 1,2-ジヒ ドロ ピリジン 3-カルボン酸 ベンジルアミ ド （3-068) (65 mg, 89%) を油状物質として 得た。
実施例 3-039〜実施例 3-044と実施例 3-061〜実施例 3-066は、 実施例 3-067、 3-068と同様に合成した。
<実施例 3-101 > M
Figure imgf000119_0001
a) 2-ヒドロキシ -l-(2-ブロモフヱネチル）ニコチン酸 メチルエステル （3-101-01) の合成
2-034-02 と同様にして合成した （59%)。
¾ NMR (300 MHz, CDC13): δ 3.25 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.23 (t, J= 7.2 Hz, 2H)， 6.09 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.08-7.23 (m, 4H), 7.56 (dd， J= 8.1, 2.1 Hz, 1H)， 8.15 (dd, J = 7.5, 2.4 Hz, 1H).
b) 4-ォキソ -6，7-ジヒ ドロピリ ド [2，l，a]イソキノ リン- 3-カルボン酸 メチルエステ ル （3-101-02)の合成
1-018-01 と同様にして合成した （42%)。
¾ NMR (300 MHz, CDC13): δ 3.01 (t, J= 6.7 Hz, 2H)， 3.93 (s， 3H), 4.35 (t, J
=6.7 Hz, 2H)， 6.76 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.39 (ddd,
J = 7.6, 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 7.9, 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.9，
1.5 Hz, 1H)， 8.25 (d, J= 7.6 Hz, 1H).
c) 4-ォキソ -6，7-ジヒ ドロピリ ド [2，l，a]イソキノ リン- 3-カルボン酸 （3-101-03)の 合成
4-ォキソ -6，7-ジヒドロピリ ド [2，l，a]ィソキノ リン -3-カルボン酸 メチルエステ ル （3- 101-02) (252 mg) のジォキサン （2.0 ml) 溶液に， 室温で 2規定水酸化ナ ト リウム水溶液 （2.0 ml) を加えた。 1時間攪拌した後、 反応液をエーテルで洗浄 し濃塩酸で酸性にした。 水、 及び酢酸ェチルを加え有機相を分離した後、 水相を 酢酸ェチルでさらに 3 回抽出し、 合わせた有機相を氷、 飽和食塩水で順次洗い無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去することにより 4-ォキソ- 6, 7-ジヒ ド口ピリ ド [2, 1, a]ィソキノ リン -3-カルボン酸 （3- 101-03) (209 mg, 88%) を白色固体として得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 3.10 (t, J= 6.7 Hz, 2H)， 4.42 (t, J= 6.7 Hz, 2H)， 7.05 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.41-7.56 (m， 2H), 7.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H)， 8.56 (d, J= 7.6 Hz, 1H)， 14.40 (s, 1H).
d) 4-ォキソ -6,7-ジヒ ドロピリ ド [2，l，a]イソキノリン- 3-カルボン酸 フエネチルァ ミ ド （3-101)の合成
4-ォキソ -6,7-ジヒ ドロピリ ド [2, 1, a]ィソキノ リン -3-カルボン酸 （3-101-03) (76 mg) の DMF (2.0 ml) 溶液に、室温で 1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル） 力 ルボジイ ミ ド塩酸塩 (EDC， 83 mg) 、 1-ヒ ドロキシベンゾト リアゾール （HOBt, 58 mg)、 及びフヱネチルァミン （80 mg) を加えた。 18時間攪拌した後、 0.5規定塩 酸で反応を停止し、 酢酸ェチルを加え有機相を分離した。 水相を酢酸ェチルでさ らに 3 回抽出した後、 合わせた有機相を水、 飽和食塩水で順次洗い無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 減圧下で溶媒を留去し、 得られた粗結晶を再結晶すること により 4-ォキソ -6,7-ジヒ ドロピリ ド [2, 1, a]イソキノ リン- 3-カルボン酸 フエネチ ルアミ ド （3-101) (84 mg, 74%) を黄色結晶として得た。
<実施例 4-002 >
Figure imgf000120_0001
a) 1-ブチル -2-ォキソ -1,2，5,6，7,8-へキサヒ ドロ-キノ リ ン- 3-カルボン酸 （4-002- 01)の合成
1-ブチル -2-ォキソ -1,2,5，6，7,8-へキサヒド口-ィソキノ リン -3-カルボン酸メチル エステル （1-015-02) (263 mg, 1 mmol)をエタノール （6 ml)に溶解し、 水酸化ナ トリウム水溶液 （2M, 0.6 ml， 1.2 mmol)を加え、 室温で 30分攪拌した。 反応液に 希塩酸 （0.4N, 6 ml)を加え酢酸ェチル （25 ml)で抽出、 水層はさらに食塩で塩析 した後、 酢酸ェチル （25 ml)で抽出、 有機層は合一して無水硫酸マグネシウムで 乾燥し減圧濃縮した。 得られた結晶性残渣をへキサンから再結晶し、 1-ブチル -2- ォキソ -1,2, 5, 6, 7，8-へキサヒ ドロ-キノ リ ン- 3-カルボン酸 （4-002-01) (220 mg, 88%)を白色結晶として得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.00 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.46 (sextet, J= 7.5 Hz, 2H)， 1.68-1.73 (m， 2H), 1.77 (quint, J= 6.0 Hz, 2H), 1.92 (quint, J= 6.0 Hz, 2H), 2.65 (t, J= 6.0 Hz, 2H)， 2.80 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.10 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 8.22 (s, m)， 14.82 (s, 1H).
b) 1-ブチル -2-ォキソ -1，2，5，6，7,8-へキサヒ ドロ-キノ リン -3-カルボン酸フエネチ ル-ァミ ド （4-002)の合成
1-ブチル -2-ォキソ - 1，2,5，6，7，8-へキサヒ ドロ-キノ リ ン -3-カルボン酸 （4-002- 01) (100 mg， 0.38 mmol)をトルエン （10 ml)に溶解し、 塩化チォニル （83 μΐ, 1.14 mmol)と触媒量の DMFを加え、 75°Cで 30分反応させた。 この反応液を減圧濃縮 し、 残渣を塩化メチレン （5 ml)に溶解した後、 フエネチルァミ ン （143 μ1， 1.14 mmol)を加え室温で 10分攪抻する。 反応液に希塩酸 （1N， 10 ml)を加え酢酸ェチ ル （30 ml)で抽出後、 飽和食塩水 （10 ml)で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （トルエン/酢酸ェ チル）にて精製し、 エーテルから再結晶して 1-ブチル -2-ォキソ -1,2,5, 6, 7,8-へキサ ヒ ドロ-キノ リン- 3-カルボン酸フエネチル-アミ ド （4-002) (100 mg, 74%)を白色 結晶として得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.99 (t， J= 7.5 Hz, 3H)， 1.45 (sextet, J: 7.5 Hz, 2H), 1.63 (quint, J= 7.5 Hz, 2H), 1.74 (quint, J= 6.0 Hz, 2H), 1.88 (quint, J = 6.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J= 6.0 Hz, 2H)， 2.74 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.93 (t, J二 7.8 Hz, 2H)， 3.66 (dt, J= 9.0 Hz, 6.0 Hz, 2H)， 4.03 (t, J= 7.8 Hz, 2H)， 7.20-7.33 (m, 5H), 8.25 (s, 1H), 10.05 (br t, J= 6.0 Hz, 1H).
実施例 4-001〜実施例 4-310は、 実施例 3-002と同様に合成した。 く実施例 4-501 >
Figure imgf000122_0001
a) 3-ク口口- 2-シク口へキセン- 1-オン （4-501-03)の合成
1, 3-シク口へキサンジオン （4-501-01) (8.72 g, 77.6 mmol)を塩化メチレン (400 ml)に溶解し、 メタンスルホニルクロリ ド （6 ml, 77.6 mmol)と炭酸カリウム (32 g， 232 mmol)を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を塩化メチレン （1.4 1) と水 （400 ml)の混合液に加え分液し有機層は飽和食塩水 （400 ml)で洗浄後、無水 硫酸マグネシウムで乾燥し全体量が 300mlになるまで減圧濃縮した。 このメシレ -ト体（1)の塩化メチレン溶液に塩化べンジルト リェチルアンモニゥム （25 g, 110 mmol)とボロン ト リ フルオリ ドエチルエーテルコンプレックス （1.9 ml, 15.4 mmol)を加え、 室温で 1.5時間攪拌した。反応液を塩化メチレン （0.8 1)と水 （400 ml)の混合液に加え分液し有機層は飽和食塩水 （400 ml)で洗浄後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (トルエン/酢酸ェチル）にて精製して 3-クロ口- 2-シクロへキセン- 1-オン （4-501- 03) (7.24 g, 72%)を黄色油状物質として得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 2.09 (quint, J= 6.0 Hz, 2H)， 2.40 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.69 (td, J= 6.0 Hz, 1.5 Hz, 2H)， 6.23 (t， J= 1.5 Hz, 1H).
b) 3-シァノァセタミ ド -2-シク口へキセン - 1-オン （4-501-04)の合成
2-シァノアセ夕ミ ド （4.42 g, 52.8 mmol)をジグライム （50 ml)に溶解し、 水素 ィ匕ナト リウム （60% oil suspension, 2.1 g, 52.8 mmol)を加え室温で 5分間激しく 攪拌した。 この溶液に 3-クロ口- 2-シクロへキセン- 1-オン （4-501-03) (6.24 g, 48 mmol)のジグライム溶液 （60 ml)を徐々に加え、 室温で 2.5時間攪拌し、 さらに 2- シァノアセタミ ド （1.6 g， 19.2 mmol)と水素化ナト リウム （60% oil suspension, 0.76 g, 19.2 mmol)を加え室温で 1.5時間攪拌した。反応液に希塩酸 （1N， 100 ml) を加え酢酸ェチル （300 ml)で抽出した。 水層はさらに食塩で塩析した後、 酢酸ェ' チル （300 ml)で抽出、 有機層は合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮 した。 得られた結晶性残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （トルエン/酢酸ェチ ル）にて精製し、 へキサンから再結晶して 3-シァノアセタミ ド -2-シクロへキセン- 1-オン （4-501-04) (6.5 g， 76%)を白色結晶として得た。
Ή NMR (300 MHz, - DMSO)： δ 1.71 (quint, J= 6.0 Hz, 2H), 1.79 (quint, J= 6.0 Hz, 2H), 2.78 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 5.90 (s, 1H), 6.90 (s， 1H), 11.16 (br d, J = 1.5 Hz, 2H).
c) 3，8-ジォキソ -2,3，5，6，7,8-へキサヒ ドロ-イソキノ リ ン- 4-カルボ二 ト リル （7- 010)の合成
3-シァノアセタミ ド -2-シクロへキセン- 1-オン （4-501-04) (1.25 g, 7 mmol)を DMF (25 ml)に溶解し Ν， Ν'-ジメチルホルムアミ ドジメチルァセタール (1.1 ml, 8.4 mmol)を加え室温で 70時間攪拌した。 反応液に希塩酸 （1N， 100 ml)を加え酢 酸ェチル （300 ml)で抽出した。水層はさらに食塩で塩析した後、酢酸ェチル （300 ml)で抽出、 有機層は合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。 得ら れた結晶性残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一 （トルエン/酢酸ェチル）にて精 製し、 トルエンから再結晶して 3, 8-ジォキソ -2,3，5, 6,7, 8-へキサヒ ドロ-イソキノ リン -4-カルボ二 ト リル （7-010) (0.92 g, 70%)を淡褐色結晶として得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13 + (a small amount of CD3OD))： δ 2.17 (quint, J = 6.3 Hz, 2H), 2.63 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.09 (t, J= 6.3 Hz, 2H)， 8.34 (s, 1H).
d) 2-ブチル -3, 8-ジォキソ -2, 3, 5, 6, 7，8-へキサヒ ド口-ィソキノ リ ン -4-カルボ二ト リル （7-011)の合成 3，8-ジォキソ -2，3,5，6,7,8-へキサヒ ドロ-ィ ソキノ リ ン -4-カルボ二 ト リル （7- 010) (770 mg, 4.1 rnmol)を DMF (15 ml)に溶解し、 1-ョ一ドブタン （0.51 nil, 4.5 mmol)と水素化ナト リウム （60% oil suspension, 180 mg, 4.5 mmol)をカロえ、 室温 で 3時間攪拌した。 反応液に希塩酸 （IN, 60 ml)を加え酢酸ェチル （150 ml)で抽 出後、 飽和食塩水 （50 ml)で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮する。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （トルエン/酢酸ェチル）にて精製 し、 2-ブチル-3，8-ジォキソ-2，3, 5，6，7,8-へキサヒ ドロ-ィソキノ リン -4-カルボ二ト リル （7-011) (610 mg， 61%)を白色結晶として得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.97 (t, J二 7.5 Hz, 3H), 1.38 (sextet, J= 7.5 Hz, 2H), 1.76 (quint, J= 7.5 Hz, 2H)， 2.15 (quint, J= 6.3 Hz, 2H), 2.61 (t， J= 6.3 Hz, 2H)， 3.06 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 4.03 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 8.39 (s， 1H).
e) 2-プチル -3-ォキソ -2,3,5，6,7，8-へキサヒ ドロ-イソキノ リン -4-カルボ二ト リル (7-012)の合成
2-ブチル -3，8-ジォキソ -2,3，5，6,7，8-へキサヒドロ-イソキノ リン -4-カルボ二ト リ ル （7-011) (100 mg, 0.41 mmol)を THF (7 ml)に溶解し、 ボロントリフルォリ ド ェチルエーテル錯体 （0.21 ml, 1.64 mmol)と水素化シァノホウ素ナトリウム （90 mg, 1.44 mmol)をカロえ、 室温で 30分攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム 水溶液 （30 ml)を加え酢酸ェチル （60 ml)で抽出後、 飽和食塩水 （30 ml)で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマ トグラフィ一 （トルエン/酢酸ェチル）にて精製し、 2-ブチル -3-ォキソ -2, 3,5,6,7,8- へキサヒ ドロ-イソキノ リン- 4-カルボ二トリル （7-012) (70 mg, 74%)を白色粉末 として得た。
¾ NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.96 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.37 (sextet, J= 7.5 Hz, 2H)， 1.67- 1.86 (m， 6H), 2.54 (t， J= 6.3 Hz, 2H)， 2.87 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.93 (t， J= 7.5 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H).
f) 2-ブチル -3-ォキソ -2, 3，5，6，7，8-へキサヒ ドロ-イソキノ リン- 4-カルボン酸 （4- 501-05)の合成 2-ブチル -3-ォキソ -2,3，5,6，7,8-へキサヒ ドロ-イソキノ リ ン -4-カルボ二 ト リル (7-012) (260 mg, 1.13 mmol)を水 （6ml) / エタノール （26 ml)に溶解し、 水酸化 カリウム （444 mg, 7.91 mmol)を加え 24時間加熱還流し 。反応液を氷冷、 希塩 酸 （2N, 8 ml)を滴下し、 酢酸ェチル （70 ml)で抽出後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し減圧濃縮した。 結晶性残渣をへキサンから再結晶して、 2-ブチル -3-ォキソ -2, 3, 5, 6, 7, 8-へキサヒ ドロ-イソキノ リン -4-カルボン酸 （4-501-05) (197 mg, 70%) を白色結晶として得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.97 (t, J: 7.5 Hz, 3H), 1.37 (sextet, J= 7.5 Hz, 2H), 1.70-1.82 (m, 6H)， 2.56 (t， J二 6.0 Hz, 2H), 2.87 (t， = 6.0 Hz, 2H), 3.95 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.27 (s， 1H).
g) 2-ブチル -3-ォキソ -2，3，5,6,7,8-へキサヒ ドロ-イソキノ リン -4-カルボン酸ベン ジルアミ ド （4-501)の合成
2-ブチル -3-ォキソ -2, 3,5,6, 7, 8-へキサヒ ド口-ィソキノ リ ン -4-カルボン酸 （4- 501-05) (5 mg, 0.02 mmol)を トルエン （1 ml)に溶解し、 塩化チォニル （4.4 μΐ, 0.06 mmol)と触媒量の DMFを加え、 75°Cで 30分反応させた。 この反応液を減 圧濃縮し、残渣を塩化メチレン （1 ml)に溶解した後、ベンジルァミン （6.2 μΐ, 0.06 mmol)を加え室温で 10分攪拌した。反応液に希塩酸 （1N, 3 ml)を加え酢酸ェチル (8 ml)で抽出後、 飽和食塩水 （4 ml)で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一 （トルエン/酢酸ェチル） にて精製し、 2-ブチル -3-ォキソ -2,3，5，6，7，8-へキサヒ ドロ-イソキノリン- 4-カルボ ン酸ベンジルアミ ド （4-501) (5 mg, 74%)を白色粉末として得た。
Ή-NMR (CDC13, 300 MHz): δ 0.95 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.37 (sextet, J= 7.5 Hz, 2H)， 1.66-1.77 (m, 6H)， 2.57 (br t, J= 6.3 Hz, 2H)， 3.27 (br t， J= 6.3 Hz, 2H), 3.92 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 4.60 (d， J= 5.7 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H)， 7.23-7.40 (m, 5H), 9.58 (br t, J= 5.7 Hz, 1H).
実施例 4-502〜実施例 4-504は、 実施例 4-501と同様に合成した。 <実施例 5- 004 >
Figure imgf000126_0001
a) 3-ベンジルォキシカルボニルァミノ- 1-ブチル 5，6-ジメチル -2-ピリ ドン （5-017) の合成
1-ブチル 3-カルボキシ -5，6-ジメチル -2-ピリ ドン （5-004-01) (2.233g)をジォキ サン（50ml)に溶解し、 ト リェチルァミン（4.2ml)、 続いてジフヱニルホスホリルァ ジド（2.4ml)を加え入れ、 窒素気流中、 11CTC油浴中で攪拌還流を行った。 5時間後、 ベンジルアルコール（1.1ml)を加え、 同様に加熱攪拌を続けた。 4 時間後、 反応液 を氷水中に注入し、 酢酸ェチル及び塩酸水溶液を加え、 振とう分液後、 重曹水溶 液、 水洗を各 1 回行い硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去した。 得られた残渣 (3.56g)をシリ カゲルカラムクロマ ト（ローバ一カラム B, トルエン-アセ ト ン (29: 1))を行い、 3-ベンジルォキシカルボニルアミノ - 1-ブチル 5，6-ジメチル -2-ピリ ドン （5-017)を黄色結晶（2.477g， 75.4%, 融点 65-66°C)で得た。
b) 3-ァミノ- 1-ブチル 5,6-ジメチル -2-ピリ ドン （5-004-02) の合成
3-ベンジルォキシカルボニルァミノ- 1-ブチル 5, 6-ジメチル -2-ピリ ドン （5-017) (2.487g)をメ夕ノール（25ml)に溶解し 10%パラジウム炭素（373mg)の水（2.5ml)懸 濁液を加え入れ、 常圧にて接触還元を行った。 4時間後、 反応混合物をセライ ト上 で濾過し、 メタノール洗浄し減圧留去して 3-ァミノ- ブチル 5，6-ジメチル -2- ピリ ドン （5-004-02) (1.438g, 97.8%, 融点 94-97°C)を褐色結晶として得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.37-1.49 (m, 2H), 1.60- 1.71 (m, 2H), 4.08 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.42 (s， 1H).
c) N- l-ブチル 3-(4-フルォ口べンゾィル）ァミノ - 5, 6-ジメチル -2-ピリ ドン （5- 004) の合成
3-ァミノ - 1-ブチル 5, 6-ジメチル -2-ピリ ドン （5-004-02) (117mg)をピリジン (lml)に溶解し、窒素気流中、氷冷攪拌下、 4-フルォロベンゾイルク口リ ド（0.08ml) のテトラヒ ドロフラン（lml)溶液を 10 分で滴下し、 そのまま攪拌を行った。 3 時 間後、 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し氷水中に注入し、 酢酸ェチルで 1 回抽出 後、 塩酸水溶液、 水洗、 重曹水溶液、 更に水洗を行い、 硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧留去した。 得られた結晶性残渣（202mg)を塩化メチレン η -へキサンで再 結晶を行い、 無色針状晶の 1-ブチル 3-(4-フルォロベンゾィル）ァミノ- 5,6-ジメチ ル -2-ピリ ドン （5-004) (103mg, 54.2%, 融点 129- 130°C )を得た。
実施例 5-001〜実施例 5-017は、 実施例 5-001と同様に合成した。
<実施例 5-018 >
Ο丄 Ν丄 Me Me
nBu
Figure imgf000127_0001
5-004-02
a) 4- (ペンゾォキサゾール 2-ィルォキシ） - 1 -ベンジル 3-メ トキシ 5, 6-ジメチル ピリジン- 2-オン （5-018)
2-ブロモフェ二-ルイソシァネ一ト（80mg)をテ トラヒ ドロフラン（2ml)に溶解し 窒素気流中、 室温攪拌下、 3-ァミノ- 1-ブチル 5，6-ジメチル -2-ピリ ドン （5-004-02) (78mg)のテトラヒ ドロフラン（2ral)溶液を 10分で滴下し一晩室温放置した。 翌日 反応液を減圧留去し得られた結晶をジクロルメ夕ン -エーテルで再結晶し、 4- (ベン ゾォキサゾール 2-ィルォキシ） - 1-ベンジル 3-メ トキシ 5,6-ジメチル- 1 ピリジン -2-オン （5-018) (142mg, 89.9%, 融点 197-8°C ) を得た。
実施例 5-019は、 実施例 5-018 と同様に合成した。 く実施例 6-001、 6-005、 6-007 >
Figure imgf000128_0001
6-005
a) (1-ブチル -2-ォキソ - 1,2,5,6,7，8-へキサヒ ドロ-キノ リ ン -3-ィル） -カルバミン酸 ベンジルエステル （6-007) の合成
1-ブチル-2-ォキソ-1，2,5，6,7，8-へキサヒ ド口-キノ リ ン -3-カルボン酸 （4-002- 01) (100 mg, 0.38 mmol)をトルエン （5 ml)に溶解し、 塩化チォニル （57 μΐ, 0.76 mmol)と触媒量の DMFを加え、 75°Cで 30分反応させた。 この反応液を減圧濃縮 し、 残渣をアセ トン （5 ml)に溶解した後、 アジ化ナト リウム (29 mg， 0.42 mmol) 水溶液 （0.5 ml)を加え室温で 15分攪拌した。 反応液に水 （5 ml)を加え酢酸ェチ ル （10 ml)で抽出後、 飽和食塩水 （5 ml)で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し 減圧濃縮した。 残渣をトルエン （5 ml)に溶解し 120°Cで 30分反応した後、 ベン ジルアルコール (46 μΐ, 0.44 mmol)を加えさらに 120°Cで 2時間反応させた。 反 応液をシリカゲルクロマトグラフィー （トルエン/酢酸ェチル）にて精製し、 （1-ブ チル -2-ォキソ - 1,2，5，6，7,8-へキサヒ ド口-キノ リン -3-ィル） -カルバミン酸ペンジル エステル （6-007) (90 mg, 63%)を白色泡状物質として得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.96 (t, J二 7.5 Hz, 3H), 1.41 (sextet, J= 7.5 Hz, 2H)， 1.63 (quint, J= 7.5 Hz, 2H)， 1.70 (quint, J= 6.0 Hz, 2H)， 1.83 (quint, J = 6.0 Hz, 2H), 2.53 (t, J= 6.0 Hz, 2H)， 2.63 (t， J= 6.0 Hz, 2H)， 4.01 (t， J二 7.8 Hz, 2H)， 5.19 (s, 2H)， 7.29-7.41 (m, 5H), 7.76 (s, 1H), 7.86 (br s, 1H).
b) 3-ァミノ -1-ブチル -5, 6, 7, 8-テ トラヒ ド口- 1H-キノ リ ン -2-オン酢酸塩 （6-001- 01) の合成 (1-ブチル -2-ォキソ - 1,2，5,6，7，8-へキサヒ ドロ-キノ リ ン -3-ィル） -カルバミ ン酸 ペンジルエステル （6-007) (100 mg, 0,28 mmol)をメタノール （7 ml)に溶解し、 酢酸 （16 μ1, 0.28 mmol)とパラジウム炭素 （10%, 30 mg)を加え、水素雰囲気下 1.5 時間激しく攪拌した。 パラジウム炭素をろ過、 母液を減圧濃縮した後、 結晶性残 渣をへキサンから再結晶して 3-アミノ -1-ブチル -5，6，7，8-テトラヒ ドロ- 1H-キノ リ ン -2-オン酢酸塩 （6-001-01) (60 mg, 76%)を白色結晶として得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.98 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.43 (sextet, J= 7.5 Hz, 2H), 1.67 (quint, J= 7.5 Hz, 2H)， 1.76 (quint, J= 6.0 Hz, 2H), 1.88 (quint, J = 6.0 Hz, 2H), 2.05 (s， 3H), 2.58 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.67 (t， J= 6.0 Hz, 2H), 4.04 (t, J= 7.8 Hz, 2H)， 8.27 (s， 1H).
c) iV-(l-ブチル -2-ォキソ -1，2，5,6,7，8-へキサヒ ド口-キノ リン -3-ィル） -ベンズアミ ド （6-001)の合成
3-ァミノ -1-ブチル -5,6，7,8-テ トラヒ ドロ -1H-キノ リン -2-オン酢酸塩 （6-001- 01) (5 mg, 0.018 mmol)を塩化メチレン （1 ml)に溶解し、 ベンゾイルクロリ ド (2.3 μΐ, 0.02 mmol)と トリエチルァミン （5.6 μΐ, 0.04 mmol)を加え、 室温で 10分 攪拌した。 反応液に希塩酸 （0.1N, 3 ml)を加え酢酸ェチル （10 ml)で抽出後、 飽 和食塩水 （3 ml)で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。 得られた 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （トルエン/酢酸ェチル）にて精製し、 N- - ブチル -2-ォキソ -1,2,5,6, 7, 8-へキサヒ ドロ-キノ リ ン- 3-ィル） -ベンズアミ ド （6- 001) (4.9 mg, 83%)を白色泡状物質として得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.99 (t, J= 7.5 Hz, 3H)， 1.45 (sextet, J= 7.5 Hz, 2H)， 1.66 (quint, J= 7.5 Hz, 2H), 1.74 (quint, J= 6.0 Hz, 2H)， 1.87 (quint, J = 6.0 Hz, 2H), 2.60 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.69 (t， J= 6.0 Hz, 2H), 4.06 (t, J= 7.8 Hz, 2H)， 7.43-7.56 (m, 3H)， 7.94 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H), 9.26 (br s, 1H). 実施例 6-002〜実施例 6-004は、 実施例 6-001と同様に合成した。 d) 1-ベンジル 3-(1-プチル -2-ォキソ -1，2,5，6，7,8-へキサヒ ドロ-キノ リン -3-ィル） - ゥレア （6-005)の合成
3-ァミノ - 1-ブチル-5 6,7 8-テトラヒ ドロ - 1H-キノ リン -2-ォン酢酸塩 （6-001) (5 mg 0.018 mmol)を塩化メチレン （1 ml)に溶解し、 ベンジルイソシアナ一ト （2.5 μ1 0.02 mmol)と 4-ジメチルァミノピリジン （2.4 mg, 0.02 mmol)を加え、 室温で 4時間攛抻した。反応液に希塩酸 （0.1N, 3 ml)を加え酢酸ェチル （10 ml)で抽出後、 飽和食塩水 （3 ml)で洗浄、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し減圧濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （トルエン/酢酸ェチル）にて精製し、 へキ サンから再結晶して 1-ベンジル 3-(1-ブチル-2-ォキソ- 1,2,5,6,7 8-へキサヒ ドロ- キノ リン -3-ィル） -ゥレア （6-005) (5.0 mg, 79%)を白色結晶として得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.92 (t, J= 7.5 Hz, 3H)， 1.32 (sextet, J= 7.5 Hz, 2H)， 1.57- 1.65 (m, 2H), 1.69 (quint, J= 6.0 Hz, 2H), 1.82 (quint, J= 6.0 Hz, 2H)， 2.55 (t, J= 6.0 Hz, 2H)， 2.59 (t, J= 6.0 Hz, 2H)， 3.90 (t J= 7.8 Hz, 2H)， 4.46 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 5.72 (br s, 1H), 7.24-7.32 (m 5H), 7.95 (s, 1H)， 8.00 (br s 1H). <実施例 7-004 >
Figure imgf000130_0001
1-004-04
7-004
a -') 1-(2- 'プ一"ロモ-一フェニル）-3-(1-ブチル -5 6-ジメチ一ル.. -2-ォキソ - 1,2-ジヒ ドロピリジ ン 3-ィル） -ゥレァ （7-004)
1-ベンジル 5, 6-ジメチル -4-ヒ ドロキシ -3-メ トキシ 2-ピリ ドン （1-004-04) (259mg)を DMF(3ml)に溶解し、 窒素気流中、 室温攪拌下、 60%水素化ナト リウム (48mg)を一時に加え入れ、 10 分後 2-クロルベンズォキサゾ一ル（261mg)の DMF(0.5ml)溶液を加え、 5時間攪拌後一晚室温放置した。 反応混合物を氷水中に 注入し酢酸ェチルエステルで 2回抽出し水洗 2回行った後硫酸マグネシウムで乾 燥後，減圧留去した。得られた結晶性残渣（278mg,73.9%)をァセ トン溶解し脱色炭 処理後、 エーテルを加え室温放置。 析出した結晶を濾取し、 1-(2-プロモ-フヱ二 ル） - 3- (1-ブチル - 5 6-ジメチル -2-ォキソ - 1,2-ジヒ ド口-ピリジン - 3-ィル） -ゥレァ (7-004) (144mg; 38.3%, 融点 154 155°C ) を無色プリズム晶として得た。
. Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 2.07 (s, 3Η)' 2.28 (s, 3H), 3.88 (s 3H), 5.42 (br s, 2H), 7.19-7.54 (m, 9H) . く実施例 7-008 >
Figure imgf000131_0001
3-ヒ ドロキシメチル -2(1H)-ピリ ドン （7-008-01)の合成
2-ヒ ドロキシニコチン酸 （3-067-01) (5.0 g) のトルエン （70 ml) 溶液に、室温 でへキサメチルジシラザン（HMDS, 19 ml)、及びクロロ トリメチルシラン（TMSC1, 0.23 ml) を加え加熱還流した。 2時間攪拌した後、 溶媒を留去し残渣に トルエン (100ml) を加えた。 次に、 水素化ジイソブチルアルミニウム （DIBAL, 2M トルェ ン溶液、 90 ml) を -78 °Cで加え 4時間攪拌した後、メタノールを加えて反応を停 止し、不溶物をセライ トを用いて濾過した。 減圧下で濾液を留去し、残渣に水と酢 酸ェチルを加え有機相を分離した後、水相を酢酸ェチルで 3回抽出した。合わせた 有機相を水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を減 圧下で留去することにより 3-ヒ ドロキシメチル -2(1 -ピリ ドン （7-008-01) (2.6 g, 59%) を白色固体として得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 4.50 (s, 2H), 6.43 (t, J= 6.7 Hz, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H)， 7.64-7.67 (m, 1H) .
b) 1-ブチル -3-ヒ ドロキシメチル -2-ピリ ドン （7-008-02)の合成
3-ヒ ドロキシメチル -2(1H)-ピリ ドン （7-008-01) (0.63 g) の DMF (15 ml) 溶液 に、室温で炭酸カリウム （1.4 g)、および 1-ョ一ドブタン （1.86 g) を加えた。 70 °C で 2時間攪拌した後、溶媒を留去した。残渣に飽和塩化アンモニゥム水溶液と酢酸 ェチルを加え有機相を分離した後、水相を酢酸ェチルで 3回抽出した。合わせた有 機相を水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧 下で留去し、得られた粗生成物をカラムク口マトグラフィー （トルエン/アセ トン = 2/1) で精製することにより 1-ブチル -3-ヒ ドロキシメチル -2-ピリ ドン （7-008- 02) (0.56 g, 61%) を油状物質として得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H)， 1.32-1.45 (m, 2H), 1.69-1.79 (m， 2H)， 3.95 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 4.57 (s， 2H), 6.20 (t， J= 6.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 6.7, 1.2 Hz, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H).
c) 3- (ベンゾォキサゾール 2-ィルォキシメチル） - 1-ブチル -2-ピリ ドン （7-008-03) の合成
2-034-03と同様にして合成した （50%)。
d) 1-ブチル -3-クロロメチル -2-ピリ ドン （7-008-04)の合成
1-ブチル -3-ヒ ドロキシメチル -2-ピリ ドン （7-008-03) (169 mg) の塩化メチレ ン （4.0 ml) 溶液に、室温で塩化チォニル （122 mg) を加えた。 1時間攪拌した後、 溶媒を留去することにより 1-ブチル -3-クロロメチル -2-ピリ ドン （7-008-04)を油 状物質として得た。 .
¾ NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.32-1.45 (m， 2H)， 1.69-1.79 (m， 2H)， 3.96 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 6.19 (t， J= 6.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 6.7, 2.1 Hz, 1H)， 7.49 -7.53 (m, 1H).
e) 3- (ベンゾォキサゾール ^ィルスルファニルメチル） - 1-プチル -2-ピリ ドン （7- 008)の合成
2- 035と同様にして合成した （97%)。 く実施例 7-009 >
Figure imgf000133_0001
a) 3- (ベンゾォキサゾール 2-ィルォキシメチル） - .ブチル -2-ピリ ドン （7-009)の合 成
2-035 と同様にして合成した （50%)。 く実施例 7-013〜実施例 7-017 >
Figure imgf000133_0002
7-016
a) 2-ブチル -8-ヒ ドロキシ -3-ォキソ -2，3，5,6，7,8-へキサヒ ドロ-ィソキノ リン -4-力 ルポニトリル （7-013)の合成
2-ブチル -3，8-ジォキソ -2,3,5，6,7,8-へキサヒ ドロ-イソキノ リン -4-カルボ二ト リ ル （7-011) (10 mg， 0.04 mmol)を THF (1 ml)に溶解し、 水素化ホウ素ナト リウム (2.1 mg, 0.056 mmol)を加え、 室温で 10分攪拌した。 反応液に希塩酸 （1N， 3 ml) を加え酢酸ェチル （10 ml)で抽出後、 飽和食塩水 （5 ml)で洗浄、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し減圧濃縮した。得られた結晶性残渣を塩化メチレンから再結晶し、 2-ブチル -8-ヒ ドロキシ -3-ォキソ -2，3,5，6，7，8-へキサヒ ドロ-ィソキノ リ ン -4-カル ボニト リル （7-013) (7.4 mg, 75%)を白色結晶として得た。
¾ NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.97 (t， J= 7.5 Hz, 3H)， 1.38 (sextet, J= 7.5 Hz, 2H), 1.76 (quint, J= 7.5 Hz, 2H), 2.15 (quint, J: 6.0 Hz, 2H)， 2.61 (t， J= 6.0 Hz, 2H)， 3.06 (t， J= 6.0 Hz, 2H), 3.45-3.58 (m, 1H), 4.03 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H). b) 2-ブチル -3-チォキソ -2，3, 5,6,7,8-へキサヒ ドロ-イソキノ リ ン -4-カルボ二 ト リ ル （7-014)の合成
2.-ブチル -3-ォキソ -2, 3,5, 6,7,8-へキサヒ ド口-ィソキノ リ ン -4-カルボ二 ト リル (7-012) (80 mg， 0.35 mmol)を トルエン （8 ml)に溶解し、 口一ソン試薬 （169 mg， 0.42 mmol)をカロえ、 12時間加熱還流した。 室温まで冷却後、 メタノール （14 ml) を加え 1 時間室温で攪拌し、 反応液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル クロマ トグラフィー （トルエン/酢酸ェチル）にて精製し、 2-ブチル -3-チォキソ- 2, 3, 5, 6,7,8-へキサヒ ドロ-イソキノ リン -4-カルボ二ト リル （7-014) (63 mg, 73%) を淡褐色粉末として得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.98 (t, J: 7.5 Hz, 3H), 1,41 (sextet, J= 7.5 Hz, 2H), 1.75-1.90 (m, 6H), 2.60 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.87 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 4.81 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H).
c) 2-ブチル-3-チォキソ-2，3，5,6，7，8-へキサヒ ドロ-イソキノ リン -4-カルボアルデ ヒ ド （7-015)の合成
2-ブチル -3-チォキソ -2,3,5, 6, 7, 8-へキサヒ ドロ-ィソキノ リン -4-カルボ二トリル (7-014) (220 mg, 0.89 mmol)を トルエン （20 ml)に溶解し、 氷冷下、 水素化ジィ ソブチルアルミニゥム （1M トルエン溶液， 1.7 ml, 1.7 mmol)をカロえ 30分攪拌し た。 反応液に希塩酸 （1N, 5 ml)を加え酢酸ェチル （10 ml)で抽出後、 飽和食塩水 (10 ml)で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮する。 得られた残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー （トルエン/酢酸ェチル）にて精製し、 2-プチル -3-チォ キソ -2,3, 5, 6,7, 8-へキサヒ ドロ-ィソキノ リン -4-カルボアルデヒ ド （7-015) (44 mg, 20%)を淡褐色結晶として得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.99 (t, J= 7.5 Hz, 3H)， 1.44 (sextet, J= 7.5 Hz, 2H), 1.74 (quint, J= 3.3 Hz, 4H), 1.87 (quint, J= 7.5 Hz, 2H), 2.62 (br t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.95 (br t, J= 6.3 Hz, 2H), 4.51 (t， J= 7.5 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H)， 10.60 (s， 1H).
d) 2-プチル -4-ヒ ドロキシメチル -5,6,7, 8-テトラヒド） H -2H-ィソキノ リン -3-チォ ン （7-016)の合成
2-ブチル-3-チォキソ-2，3，5，6,7，8-へキサヒ ドロ-イソキノ リン -4-カルボアルデヒ ド （7-015) (10 mg, 0.04 mmol)をメタノール （2 ml)に溶解し、 水素化ホウ素ナト リウム （4.6 mg， 0.12 mmol)を加え室温で 10分攪拌した。反応液に希塩酸 （1N， 4 ml)を加え酢酸ェチル （10 ml)で抽出後、 飽和食塩水 （5 ml)で洗浄、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (トルエン/酢酸ェチル）にて精製し、 2-ブチル -4-ヒ ドロキシメチル -5，6，7，8-テ トラ ヒ ドロ- 2H-ィソキノ リン -3-チオン （7-016) (9 mg, 90%)を淡褐色粉未として得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.99 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.43 (sextet, J= 7.2 Hz, 2H)， 1.71-1.95 (m, 6H), 2.66 (br t， J= 6,3 Hz, 2H)， 2.83 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 4.58 (br t, J= 7.2 Hz, 2H), 4.79 (s， 2H), 7.61 (s， 1H).
e) 4- (ベンゾォキサゾ一ル 2-ィルチオメチル）-2-ブチル -5,6,7,8-テトラヒ ドロ- 2H- イソキノ リン- 3-チオン (7-017)の合成
2-ブチル -4-ヒ ドロキシメチル -5,6，7，8-テトラヒ ドロ- 2H-ィソキノ リン -3-チオン (7-016) (14 mg， 0.056 mmol)を THF (1 ml)に溶解し、 2-メルカプトペンゾォキサ ゾ一ル （16.3 mg, 0.11 mmol 1，Γ- (ァゾジカルボニル）ジピペリジン （28.1 mg，
0.11 mmol)、 イ ミダゾ一ル （7.6 mg, 0.11 mmol)、 トリメチルホスフィン （1M ト ルェン溶液， 0.11 ml, 0.11 mmol)をそれぞれ加え、 室温で 18時間攪拌した。 反応 液を減圧濃縮しトルエン （2 ml)を加え析出してくる不溶物をろ過後、 母液をシリ 力ゲルクロマ トグラフィー （トルエン/酢酸ェチル）にて精製し、 4- (ベンゾォキサ ゾール 2-ィルチオメチル）-2-ブチル -5,6,7,8-テトラヒ ドロ- 2H-ィソキノ リン -3-チ オン （7-017) (6.5 mg, 30%)を淡褐色粉末として得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.99 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.43 (sextet, J= 7.5 Hz,
2H)， 1.70- 1.95 (m, 6H)， 2.62 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.01 (t, J二 6.3 Hz, 2H), 4.58 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 5.05 (s， 2H)， 7.15-7.30 (m, 2H), 7.42 (dd, J= 7.2 Hz, J= 1.8 Hz,
1H), 7.48 (br s， 1H), 7.60 (dd, J= 7.2 Hz, J= 1.8 Hz, 1H). <実施例 7-018 >
Figure imgf000136_0001
7-012 - 7-018
a) 2-ブチル-3-ォキソ- 1，2,3，4，5，6,7,8-ォク夕ヒ ドロ-イソキノ リン -4-カルボ二ト リ ル （7-018)の合成
2-ブチル -3-ォキソ -2, 3, 5, 6,7, 8-へキサヒ ドロ-イソキノ リ ン -4-カルボ二ト リル (7-012) (100 mg, 0.43 mmol)をトルエン （10 ml)に溶解し、 氷冷下、 氷素化ジィ ソプチルアルミニウム （1M トルエン溶液， 0.8 ml, 0.8 mmol)を加え 1ひ分攪抨し た。 反応液に希塩酸 （IN, 5 ml)を加え酢酸ェチル （10 ml)で抽出後、 皡和食塩水 (5 ml)で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー （トルエン/酢酸ェチル）にて精製し、 2-ブチル -3-ォキソ -1，2，3，4,5,6，7,8-ォクタヒ ドロ-イソキノ リン- 4-カルボ二トリル （7-018) (70 mg, 70%)を白色粉未として得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.93 (t， J= 7.5 Hz, 3H), 1.32 (sextet, J= 7.5 Hz, 2H)， 1.42-1.59 (m, 5H), 1.88 (s， 1H)， 1.97-2.08 ( , 2H), 2.20-2.32 (m， 1H)， 2.54-2.66 (m, 1H)， 3.06-3.19 (m, 2H), 3.33-3.43 (m, 3H). 以下の表に、 化合物の構造及び N M R値を記載する。
134
s ίi れた用紙 (規則
正-さ 91》
Figure imgf000137_0001
ει^ε o OAV 98X
Figure imgf000138_0002
Figure imgf000138_0001
s拏
LZPll/lOdT/lDd
Figure imgf000139_0001
〇AV
*寸
-c
o
Figure imgf000140_0001
表 5
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000142_0001
in
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Figure imgf000143_0001
ム拏
ムひ /：
o
Figure imgf000144_0001
Figure imgf000145_0001
6輋
LZ ll/lOdT/Ud CI^SCSO/ZO OAV tfl
Figure imgf000146_0001
0 τ挲.ZMI/I0df/X3d CI^SCSO ZO OAV 9fl
Figure imgf000147_0002
Figure imgf000147_0001
T拏
Linill0d£ll3d 9fl
Figure imgf000148_0002
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Ζ ϊ拏
んひ n/IOdf/IDd
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C τ輋
LZni/lOdt/lDd S£ 0 OAV 8^1
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t Τ輋
LZPllllOdilLJd seso/zo OA /：
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OST
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9 ΐ挲.ZMT/I0df/X3d CI^SCSO/ZO OAV /odrd - OAV
o
Figure imgf000153_0001
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sex
Figure imgf000157_0002
Figure imgf000157_0001
Τ S挲
Z.ZMl/T0df/X3d CI^SCSO/ZO OAV 9ST
Figure imgf000158_0002
Figure imgf000158_0001
z z
Lzniiiodr/∑3d £t<i <i0/Z0 OAV
Figure imgf000159_0001
化合物
Rr ヽ Ή-NMR (CDC13)
No . 1
0.98 (t, J- 7.5 Hz, 3H), 0.99 (t， J = 7.5 Hz, 3H), 1.43 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 1.66 (quint, J = 7.5 Hz, 2H), 1.67 (quint, J = 7.5 Hz, 2H), 2.37 (t， J= 7.5 Hz, 2H), 2.84 (t, J =
0 6.0 Hz, 2/3 X 2H), 2.89 (t, J = 6.0
4-019 Hz, 1/3 X 2H), 3.77 (t, J = 6.0 Hz, ヽ N人 nPr
1 1/3 X 2H), 3.90 (t, J = 6.0 Hz, 2/3 X
2H), 4.01 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.47 (s, 2/3 X 2H), 4.58 (s, 1/3 X 2H), 4.65 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.24-7.39 (m, 5H), 8.30 (s, 2/3 X 1H), 8.33 (s, 1/3 X IH), 10.19 (br t， J= 6.0 Hz, IH).
0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.43 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H),
0 1.65 (quint, J= 7.5 Hz, 2H), 2.85 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 6.0 Hz,
4-020 ヽ人 tBu 2H), 4.00 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.62
1 (s, 2H), 4.64 (d, J = 6.0 Hz, 2H),
7.24-7.38 (m, 5H), 8.31 (s, IH), 10.20 (br t， J= 6.0 Hz, IH).
8St
Figure imgf000160_0002
Figure imgf000160_0001
LZ ll/lOdT/lDd 691
Figure imgf000161_0002
Figure imgf000161_0001
9 z
LZni/lOdi/lDd CfS£S0/Z0 OAV
Figure imgf000162_0001
T9T
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ム S挲
Z.ZMl/l0<If/X3d ひ S£ 0 OAV
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89ΐ
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6 z
Lzni/iodt/Ud Ψ9Ϊ
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o ε拏
LZni/lOdT/lDd ει^ε o OAV /：s OAV: -
Figure imgf000167_0001
CO
99T
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LZni/lOdi/lDd ひ 0 OAV L9l
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ε ε輋
LZnillQdilLJd £tS£S0/i0 OAV 89ΐ
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ε拏.ZMI/I0df/X3d 69X
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s ε挲
LZni/lOdT/lDd 〇
Figure imgf000172_0001
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ε拏
LZni/l0d /lDd CI^SCSO/ZO OAV ZLl
Figure imgf000174_0002
Figure imgf000174_0001
8 ε拏
LZni/l0d£/lDd £tS£S0/Z0 OAV
Figure imgf000175_0001
6 ε拏
LZ ll/lO t/Ud Cl7S£S0Z0 OAV
Figure imgf000176_0001
OAV
Figure imgf000177_0001
化合物 操 H-NMR (CDC13)
No.
(in CDC13 + CD3OD): 2.17 (quint, J =
7-010 6.3 Hz, 2H), 2.63 (t, = 6.3 Hz, 2H), o リ 3.09 (t J= 6.3 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H).
H
Figure imgf000179_0001
Figure imgf000180_0001
6ΔΤ
Figure imgf000181_0002
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9 拏
/.ZMI/I0df/X3d £ SCS0/Z0 OAV 08T
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Figure imgf000182_0001
9 拏
LZni/lOdT/lDd C^S£S0/Z0 OAV T8I
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ム 拏
Lzni/iodr/i3d S£ 0 OAV
Figure imgf000184_0001
8 z.j iiiodf/x3d ει^ε o OAV 881
Figure imgf000185_0002
Figure imgf000185_0001
6 拏
Z.ZMl/T0df/X3<I ei'scso/zo OAV Ψ2Ϊ
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Figure imgf000186_0001
◦ s拏
LZnillQdTILJd S8X
Figure imgf000187_0002
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ΐ s挲
LZ ll/lOdT/Ud ει-scso/zo OAV 98T
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s s拏 .ZMl/T0df/X3d £1?SCS0/Z0 OAV LSI
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ムひ π/ΐο«πνェ:) d crscso/zo OAV 88ΐ
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s輋
LZm/lOdT/lDd CI^SCSO/ZO OAV 69ΐ
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3 9 ¾■ひ Il/IOdf/ェ:) d CI^SCSO/ZO OAV 061
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9 g
LZni/lOdi/lDd ci-scso/zo OAV
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Z61
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8 S輋■ひ Il/lOdf/ェ:) d CI^SCSO/ZO OAV 86T
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6 S挲
Lzni/wdT/Ud CI^SCSO/ZO OAV
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0 9 ¾·
LZ ll/lOdT/Ud CI^SCSO/ZO OAV 961
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9挲
Ζ,ΖΜΙ/lOdf/XDd 96T
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2 9拏
C1-SCS0/Z0 OAV L6l
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Figure imgf000199_0001
ε 9挲■ひ Il/IOdf/ェ:) d C17S£S0/Z0 OAV 86T
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LZ ll/lOdt/lDd
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LZPll/lOdT/lDd CI^SCSO/ZO OAV zoz
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89拏.ZMI/I0df/X3d Cl7S£S0Z0 OAV
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LZni/lOdT/lDd ΨΟΖ
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んひ n/iodf/ェ:) d C SCSO/ZO OAV 0Z
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C 8 S
んひ n/iodf/ェ:) d C SCS0/Z0 OAV 8 4
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以下の化合物も本発明に包含される
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化合物 No. R1 R2
3-031 Et
3-032 Et
3-041
3-042
3-043 CF3 ^2ェ
98
卜
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o
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*93
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/： OAV
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OsAV: -
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表 1 0 0
Figure imgf000236_0001
化合物番号 R9 R10 n
9-441 (2-Me)C6H4CH2CH2- Bnzyl 5
9-442 (4-MeO)C6H4CH2CH2- Bnzyl 5
9-443 (3-MeO)C6H4CH2CH2- Bnzyl 5
9-444 (2-MeO)C6H4CH2CH2- Bnzyl 5
9-445 (4-Me2N)C6H4CH2CH2- Bnzyl 5
9-446 (3-Me2N)C6H4CH2CH2- Bnzyl 5
9-447 (2-Me2N)C6H4CH2CH2- Bnzyl 5
9-448 (4-MeOCO)C6H4CH2CH2- Bnzyl 5
9-449 (3-MeOCO)C6H4CH2CH2- Bnzyl 5
9-450 (2-MeOCO)C6H4CH2CH2- Bnzyl 5
9-451 (4-CN)C6H4CH2CH2- Bnzyl 5
9-452 (3-CN)C6H4CH2CH2- Bnzyl 5
9-453 (2CN)C6H4CH2CH2- Bnzyl 5
9-454 (4N02)C6H4CH2CH2- Bnzyl 5
9-455 (3N02)C6H4CH2CH2- Bnzyl 5
9-456 (2N02)C6H4CH2CH2- Bnzyl 5
9-457 (4-Cl)C6H4CH2CH2- Bnzyl 6
9-458 (3-CDC6H4CH2CH2- Bnzyl 6
9-459 (2-CDC6H4CH2CH2- Bnzyl 6
9-460 (4-F)C6H4CH2CH2- Bnzyl 6
9-461 (3-F)C6H4CH2CH2- Bnzyl 6
9-462 (2-F)C6H4CH2CH2- Bnzyl 6
9-463 (4-Me)C6H4CH2CH2- Bnzyl 6
9-464 (3-Me)C6H4CH2CH2- Bnzyl 6
9-465 (2-Me)C6H4CH2CH2- Bnzyl 6
9-466 (4-MeO)C6H4GH2CH2- Bnzyl 6
9-467 (3-MeO)C6H4CH2CH2- Bnzyl 6
9-468 (2-MeO)C6H4CH2CH2- Bnzyl 6
9-469 (4-Me2N)C6H4CH2CH2- Bnzyl 6
9-470 (3-Me2N)C6H4CH2CH2- Bnzyl 6
9-471 (2-Me2N)C6H4CH2CH2- Bnzyl 6
9-472 (4-MeOCO)C6H4CH2CH2- Bnzyl 6
9-473 (3-MeOCO)C6H4CH2CH2- Bnzyl 6
9-474 (2-MeOCO)C6H4CH2CH2- Bnzyl 6
9-475 (4-CN)C6H4CH2CH2- Bnzyl 6
9-476 (3-CN)C6H4CH2CH2- Bnzyl 6
9-477 (2CN)C6H4CH2CH2- Bnzyl 6
9-478 (4N02)C6H4CH2CH2- Bnzyl 6
9-479 (3N02)C6H4CH2CH2- Bnzyl 6
9-480 (2N02)C6H4CH2CH2- Bnzyl 6
Figure imgf000237_0001
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LZ ll/lOdtllJd
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/： OAV
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さらに本発明化合物を以下に示すように固相反応を用いて行い、 パラレル合成 した。 なお、 確認はマススペク トルで行い、 各化合物の生物試験を行った。
<ライブラ リ一 A>
1-ブチル -2-ォキソ -5-ァリール- 1,2-ジヒ ドロピリジン- 3-カルボン酸 アミ ド誘導 体 （Oombi-A)のコンビナト リアル合成
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A-001-A-096 a) レジン A-02の合成 ： 4-スルフアミルブチリル AM レジン （3.9 g) の塩化メチ レン （80 ml) 溶液に， 室温で 1-ブチル -5-ョ一ド -2-ォキソ -1,2-ジヒドロピリジン -3-カルボン酸 （A-01) (4.1 g)，及び N，N-ジイソプロピルェチルァミン （3.7 ml) を 加えた. 10分撹拌した後に PyBOP (6.6 g) を室温で加え， さらに 18時間撹拌し た. レジンを濾取し， 水， THF , 塩化メチレン， 及びエーテルで順次洗浄するこ とによりレジン（A-02) [5.2 g, 92% (ヨウ素元素分析)] を得た.
b) レジン（A-03-01~A-03-24)の合成 ： レジン A-02 (150 mg) を 24個のフラスコ に分量し， それぞれに DME (2.5 ml)， PdCl2(dppf) (35 mg) , ァリールホウ酸 （5 当量）， 及び炭酸カリウム水溶液 （2M, 0.34 ml) を加えた. 80 °Cで 18時間撹拌 した後， レジンを瀘取し， 水， THF , N-メチルピロリ ドン， 塩化メチレン， 及び ェ一テルで順次洗浄することによりレジン A-03-01〜A-03-24を得た. c) レジン A-04-01〜A-04-24の合成：レジン A-03-01~A-03-24に N-メチルピロ リ ドン （2.0 ml)， ョードアセ トニト リル （0.16 ml)， NN-ジイソプロピルェチル ァミン （0.1 ml) を室温で加えた. 24時間撹拌した後， レジンを濾取し， N- チ ルピロリ ドン， 塩化メチレン， 及びエーテルで順次洗浄することにより レジン A- 04-01〜A-04-24を得た.
d) 1-ブチル -2-ォキソ -5-ァリール- 1,2-ジヒ ドロピリジン- 3-カルボン酸 アミ ド誘 導体 A-05-01〜A-05-96の合成 ： レジン A-04-01〜 A-04-24のそれそれをさらに 4 分割し， 96穴プレートに分量した. それぞれに THF (0.7 ml) を加えた後に， ァ ミンを 24種類のレジンにそれぞれ加えた. 24時間振とう した後に高分子固定化 イソシァネート樹脂を加え， さらに 3 時間振とう した. レジンを瀘別し， 塩化メ チレンで洗浄し濾液を減圧下で留去することにより 1-プチル -2-ォキソ -5-ァリ一 ル -1,2-ジヒ ドロピリジン- 3-カルボン酸 アミ ド誘導体 A-001~A-096を得た. 以下に A-001~A-096の構造を示す。
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くライブラリー B >
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a) 1-ブチル -2-ォキソ - 1,2，5，6，7，8，9，10-ォク夕ヒ ドロ-シクロォクタ [6]ピリジン- 3- カルボニルクロリ ド （B-02)の合成
1-ブチル-2-ォキソ- 1，2,5，6,7,8，9, 10-ォク夕ヒ ドロ-シクロォク夕 [ ]ピリジン- 3- カルボン酸 （B-01) (416 mg、 1.50 mmol)をトルエン （15 ml)に溶解し、 塩化チォ ニル （328 μ1、 .50 mmol)を加え、 65°Cで 20分反応させる。 この反応液を減圧 濃縮することにより、 1-プチル -2-ォキソ - 1,2,5，6，7，8，9，10-ォクタヒ ドロ-シクロォ クタ [ ]ピリジン- 3-カルボニルクロリ ド（B-02)を得た。
b) 1-ブチル -2-ォキソ -1，2,5，6，7，8，9，10-ォク夕ヒ ドロ-シクロォク夕 [ ]ピリジン- 3- カルボン酸 アミ ド誘導体 （B-03-01〜： B-03-94)の合成
高分子固定化 N-メチルモルホリン樹脂（1.93 mmol/g)を 96穴反応プレートに 15 mgずつ 分量したのち、 アミン（R-NH2)の 50 mM塩化メチレン溶液を 300ロ1、 塩 化メチレン（700 ロ1)、 1-ブチル-2-ォキソ- 1,2,5,6，7,8，9, 10-ォク夕ヒドロ-シクロォ ク夕 [ ピリジン -3-カルボニルクロリ ド（B-02)の 30 mg/ml 塩化メチレン溶液を 100 D1を 996穴反応プレ一トにそれぞれ加えた。
室温で 15時間振とう した後に高分子固定化ィソシァネート樹脂を加え， さらに 3時間振とうした。 レジンを濾別し，塩化メチレンで洗浄し濾液を減圧下で留去す ることにより B-001~B-094を得た。
以下に B-001〜B-094の構造を示す。
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o 00
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LZ ll/lOdT/lDd / OAV：
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<ライブラリ一 c>
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a) N-(l-ブチル -5 6-ジメチル -2-ォキソ - 1,2-ジヒ ド口-ピリジン- 3-ィル） アルキル アミ ド誘導体 （C-02-01~ C-02- 19)の合成
高分子固定化 N-メチルモルホリン樹脂（3.0 mmol/g)を 48穴反応プレートに 50 mg ずつ 分量したのち、 3-ァミノ - 1-ブチル -5,6-ジメチル - 1H-ピリジン- 2-オン (C-01)の 25 mM塩化メチレン溶液を 2 ml、 酸クロリ ド（R-COC1,0.10 mmol)を順 に 48穴反応プレートにそれぞれ加えた。
室温で 15 時間振とう した後に高分子固定化カーボナ一ト樹脂（MP-Carbonate) を加え， さらに 12時間振とう した。 レジンを濾別し， 塩化メチレンで洗浄し濾液 を減圧下で留去することにより C-02-01~ C-02-19を得た。
/： OAV
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o 00
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表 1 4 0
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なお、 表 1 2 5 4 0において、 アミ ド結合の窒素上の水素は省略している。 試験例
上記の本発明化合物の試験例を以下に示す。
試験例 1 ヒ ト CB2受容体結合阻害実験
ヒ ト CB2受容体をコ一ドする cDNA配列 （Muni'o等， Nature , 1993, 365, 61 - 65 ) を、 動物細胞用発現べクタ一である p SVL SV40 Late Promoter Expression Vector (Amersham Pharmacia Biotech社） のプロモ一夕一下流域に順方向に挿 入した。 得られた発現ベクターを Lip ofect AMINE試薬 （Gibco BRL社） を用い て、 宿主細胞 CHO に使用説明書にしたがってトランスフエクシヨンし、 CB2 受 容体安定発現細胞を得た。
CB2 受容体を発現させた CHO 細胞から調製した膜標品を、 被検化合物及び 38,000 dpm ® [3H]CP55940 (終濃度 0.5 nM： NEN Life Science Products社製） とともに、 アツセィ緩衝液（0.5% 牛血清アルブミンを含む 50 mM Tris-HCl緩衝 液 （pH 7.4) 、 l mM EDTA、 3 mM MgCk) 中で、 25°C、 2時間インキュベーシ ョンした後、 1% ポリエチレンィ ミン処理したグラスフィルタ一 GF/Cにて濾過し た。 0.1% BSAを含む 50 mM Tris-HCl緩衝液 （pH 7.4) にて洗浄後、 液体シン チレーションカウンタ一にてグラスフィルター上の放射活性を求めた。 非特異的 結合は 10 「M WIN55212-2 (US 5081122記載のカンナビノィ ド受容体ァゴニス ト、 ： Research Biochemicals International社製） 存在下で測定し、 特異的結合に 対する被検化合物の 50%阻害濃度 （IC50値） を求めた。
ヒ ト CB1受容体に対する結合実験は、 CB1受容体を安定発現する CHO細胞を 上記と同じ方法で作製し、 その膜画分を用いて行った。 これらの結合実験の結果、 得られた被検化合物の各ヒトカンナビノィ ド受容体に対する 値を表に示した。 表に示したとおり、 本発明の一連の化合物は、 CB2 受容体への CP55940 ( US 4371720記載のカンナビノィ ド受容体ァゴニス ト） の結合を阻害した。
表 1 4 化合物 Ki (nM) 化合物 Ki (nM)
CB1受容体 CB2受容体 CB1受容体 CB2受容体
2-004 nt 101 4-062 >5000 4
3-010 nt 57 4-101 890 1.5
3-038 1252 12 4-102 908 1.6
4-001 2851 28 4-104 54 6
4-002 746 17 4-105 91 2.1
4-003 680 44 4-301 1769 8
4-052 1497 24 4-302 >5000 10
4-053 254 6 4-310 512 9
4-054 482 6 5-005 391 16
4-056 551 8 5-006 390 14
4-061 124 2.5 n.t.: not tested 試験例 2 ヒ ト CB2受容体を介する cAMP生成阻害実験
ヒ ト CB2受容体を発現させた CHO細胞に、被検化合物を添加し 15分間ィンキ ュベーシヨンの後、 フオルスコリン （終濃度 4 ^ M、 SIGMA社） を加えて 20分 間インキュベーションした。 IN HC1 を添加して反応を停止させた後、 上清中の cAMP量を Amersham Pharmacia Biotech社製の EIA kitを用いて測定した。 フ オルスコリン刺激による cAMP生成をフオルスコリン無刺激に対して 100%とし、 50%の抑制作用を示す被検化合物の濃度 （IC50値） を求めた。 この結果得られた 被検化合物の IC5。値を表に示す。 表に示すとおり、 本発明化合物は、 CB2受容体 に対してァゴニス ト作用を示した。
なお、 同様に試験することにより、 アン夕ゴニス ト作用についても試験するこ とができる。 表 1 4 2 化合物 IC50 (nM)
3- 038 28.6
4- 001 64.2
4-053 7.9
4-054 4.2
4-056 4.3
4-061 2.3
4-062 1.3
4-101 1.4
4-102 1.7
4-104 9.8
なお、 本発明化合物は以下に示すインビボでの試験により、 抗炎症効果を確認 することができる。
試験 ヒヅジ赤血球（SRBC )誘発遅延型過敏反応（DTH)モデル実験
雌性 ddYマウス（7週令）を用い、 107個の SEBCをマウス左後肢足躕皮内（40 ml ) に注射することにより感作する。 感作から 5 日後に 108個の SRBCをマウス右後肢 足躕皮内（40 m に注射することにより DTH反応を惹起する。 カンナピノイ ド 2 型受容体親和性化合物である本発明化合物を 0. 6%アラビアゴム溶液に懸濁し、 DTH反応惹起 1 時間前および 5 時間後に経口投与（10 ml/kg )する。 SRBC注射 24 時間後に左右後肢の容積を水置換法により測定し、 右足容積と左足容積の差を 求めることにより足浮腫容量を算出して DTH反応の指標とする。 なお、 統計的 検定は Wel chの t検定法により行なうことができ、 Pく 0. 05のとき有意差あり と 判定することにより、 本発明化合物の抗炎症効果を確認することができる。
産業上の利用可能性
本発明化合物は、 ィ ド 2型受容体に結合し、 カンナビノィ ド 2型受 容体アン夕ゴニス ト作用またはカンナビノィ ド 2型受容体ァゴニス ト作用を示す, 従って、 カンナピノィ ド 2型受容体が関与する疾患に対して治療又は予防の目的 で使用することができる。

Claims

請求の範囲
Figure imgf000285_0001
(式中、 R 1は水素、 ハロゲン、 シァノ、 ホルミル、 ァシル、 カルボキシ、 アルコ キシカルボニル、 置換されていてもよい力ルバモイル、 イソチオシアナト、 置換 されていてもよいァミノ、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 アルキルチオ、 アルケニル ォキシ、 アルキニルォキシ、 アルキルスルフィニル、 アルキルスルホニル、 ニト 口又は式 ： 一 Y 1— Y 2— Y 3— Ra (式中、 Y 1及び Y 3はそれそれ独立して単結 合又は置換されていてもよいアルキレンであり ； Y 2は単結合、 一 0—、 一 0— C ( = 0) —、 - 0 - C ( = 0) — 0—、 - 0 - C (=〇） 一 NR b—、 一 0— S O 2—、 一 NR b―、 一 NR b - C (= 0 ) ―、 一 NRb - S 02 -、 一 N R b - C (= N H) 一、 一 N R b - C ( = 0 ) ― 0—、 ― N Rb— C ( = 0 ) ― N R b―、 ― N R b- C (=〇） ― N R b - S 02 -、 一 N Rb - C (= S ) 一、 一 N R b— C (= S ) 一 NR b -、 ― N R b— S 02 - N Rb -、 -NR b- C (二 NH) - N R b -、 一 S―、 一 S〇 2— 0—、 一 S 02— NR b—、 一 S〇 2— NR b _ C (= 0 ) ― N R b—、 - C ( = 0 ) ― 0—、 一 C ( = 0 ) — NR b—、 - C ( = 0 ) — N R b— C ( = 0 ) 一、 - C (= 0) ― NR b— C (= S ) 一、 - C (= S ) 一 NR b—、 ― C (= S ) 一 N Rb— C (= 0) —、 - C ( = N H) 一 N H b—、 一 C ( = 0) ―、 一 C (= 0) — N R b— C ( = N R b) —又は— C ( = 0 ) — N R b— N R b 一であり ； R aは置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニ ル、 置換されていてもよいアルキニル、 置換されていてもよい炭素環式基、 置換 されていてもよい複素環式基又はァシルであり ； Rbはそれぞれ独立して水素、 置 換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されてい てもよいアルキニル、 置換されていてもよい炭素環式基、 置換されていてもよい 複素環式基、 ァシル、 ヒ ドロキシ又はアルコキシである） で示される基であり ；
R2は水素、 置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニル、 ハロゲン、 シァノ、 ホルミル、 ァシル、 カル ボキシ、 アルコキシカルボニル、 置換されていてもよい力ルバモイル、 イソチォ シアナト、 置換されていてもよいァミノ、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 アルキルチ ォ、 アルケニルォキシ、 アルキニルォキシ、 アルキルスルフィニル、 アルキルス ルホニル、 ニトロ又は式 ： — Y4— R c (式中、 Y4は単結合、 — 0—、 — S―、 — S O -、 — S 02 -、 — NH -、 — C (=0) -、 一 CH2 -、 — C ( =〇） - NH—又は—NH— C ( = 0) —であり ； R cは置換されていてもよい炭素環式基 又は置換されていてもよい複素環式基である） で示される基であり ；
R3及び R4はそれそれ独立して、 水素、 置換されていてもよいアルキル、 置換さ れていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニル、 ハロゲン、 シァ ノ、 ホルミル、 ァシル、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 置換されていても よい力ルバモイル、 イソチオシアナト、 置換されていてもよいァミノ、 ヒ ドロキ シ、 アルコキシ、 アルキルチオ、 アルケニルォキシ、 アルキニルォキシ、 アルキ ルスルフィニル、 アルキルスルホニル、 ニトロ又は式 ： — Y 5— R d (式中、 Y 5 は単結合、 置換されていてもよいアルキレン、 アルケニレン、 アルキニレン、 一 〇一、 一 S―、 一 S O—、 - S 02 - s — NH -、 一 C (=0) ―、 一 CH2 -、 一 C ( =〇） 一 NH— E—又は— NH— C ( = 0) 一であり ； Eは単結合又は置 換されていてもよいアルキレンであり ； Rdは置換されていてもよい炭素環式基又 は置換されていてもよい複素環式基である） で示される基であり ；
R 5は水素、ヘテロ原子及び/又は不飽和結合が介在していてもよい置換されてい てもよいアルキル又は式 ： ― Y6— Re (式中、 Y6は単結合、 置換されていても よいアルキレン、 アルケニレン、 アルキニレン、 一 0—、 一 S―、 一 S O—、 - S 02—、 一 NH—、 - C (=0) —、 ― C (= 0 ) ― NH— E—又は一 NH— C (= 0 ) 一であり ； Eは単結合又は置換されていてもよいアルキレンであり ； R e は置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基であ る） で示される基であり ；
又は、 R2及び R3の組合わせ、 R3及び R4の組合わせ、 R4及び R5の組合わせ のいずれか一つの組合わせが一緒になつて、 隣接する原子と共にへテロ原子及び /又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい環を形成していて もよく ；
Xは S又は 0である ；
但し、 R3及び R4がー緖になって、 隣接する原子と共にアルコキシでジ置換され たベンゼン環を形成し、 かつ R 5が水素又はメチルである場合を除く。 ） で示され る化合物、 そのプロ ドラッグ、 その製薬上許容される塩又はその溶媒和物を有効 成分として含有するカンナビノィ ド 2型受容体親和性医薬組成物。
2. R 5がへテロ原子及び/又は不飽和結合が介在していてもよい置換され ていてもよい炭素数 2以上のアルキル又は式 ： — Y6— Re (式中、 Y6及び Re は請求の範囲第 1項と同意義である） で示される基である請求の範囲第 1項記載 のカンナビノィ ド 2型受容体親和性医薬組成物。
3. R 5がへテロ原子及び/又は不飽和結合が介在していてもよい置換され ていてもよい炭素数 3以上のアルキル又は式 ： —Y6— Re (式中、 Y6は置換さ れていてもよいアルキレンであり ； R eは置換されていてもよいァリ一ル、 置換さ れていてもよいシクロアルキル、 置換されていてもよいへテロァリ一ル又は置換 されていてもよいへテロサイクルである） で示される基である請求の範囲第 2項 記載のカンナビノィ ド 2型受容体親和性医薬組成物。
4. R 1が式 ： — Y1— Y2— Y3— Ra (式中、 Y Y2、 Y3、 Ra及び Rbは請求の範囲第 1項と同意義である）で示される基である請求の範囲第 1項〜 第 3項のいずれかに記載のカンナビノィ ド 2型受容体親和性医薬組成物。
5. R 1が式 ： 一 Y1— Y2— Y3— Ra (式中、 Y Y3及び Raは請求の 範囲第 1項と同意義であり ； Y2は— 0—、 一 NRb— C (=0) —又は一 C (= 0) — NRb—であり ； Rbは水素又は置換されていてもよいアルキルである） で 示される基である請求の範囲第 4項記載のカンナビノィ ド 2型受容体親和性医薬 組成物。
6. R 3及び R4がー緖になっていない請求の範囲第 1項〜第 5項のいずれ かに記載のカンナビノィ ド 2型受容体親和性医薬組成物。
7. R3が水素、 置換されていてもよいアルキル、 ハロゲン又は式 ： —Y5
— Rd (式中、 Y5は単結合、 置換されていてもよいアルキレン、 アルケニレン、 アルキニレンであり ； R dは置換されていてもよいァリール又は置換されていても よいへテロァリ一ルである） で示される基であり ； R 4が水素又は置換されていて もよいアルキルである （但し、 R3及び R4が同時に水素である場合を除く。 ） 請 求の範囲第 6項記載のカンナビノィ ド 2型受容体親和性医薬組成物。
8. R 3及び R4が一緒になって、 隣接する原子と共にへテロ原子及び/又 は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい環 （但し、 置換されて いてもよいベンゼン環でない） を形成する請求の範囲第 1項〜第 5項のいずれか に記載のカンナビノィ ド 2型受容体親和性医薬組成物。
9. R 1が水素、 シァノ、 ホルミル、 カルボキシ、 イソチオシアナト、 アミ ノ、 ヒ ドロキシ、 力ルバモイル又は式 ： 一Y1— Y2— Y3— Ra (式中、
Y 3はそれそれ独立して単結合又は置換されていてもよいアルキレン（置換基とし ては、 ハロゲン、 アルケニレン、 ヒ ドロキシ、 アジド、 ァミノ、 ァシルァミノ、 アルキルスルホニルァミノ、 アルケニルォキシカルボニルァミノ、 アルコキシ力 ルボニルァミノ、 アルケニルァミノ、 ァリールカルボニルァミノ、 ヘテロァリー ルカルボニルァミノ、 シァノ、 アルコキシ、 アルキルスルホニルォキシ、 ト リア ルキルシリルォキシ、 ォキソ、 メチレン、 ハロゲン化アルコキシカルボ二ルォキ シ、 ホルミルォキシ及び/又はァシルチオ） であり ； Y2は単結合、 一 0—、 ー0 — C ( = 0) —、 一〇一 C ( = 0) — 0—、 - 0 - C ( = 0) — NH―、 -NH ―、 — NRb_ C ( = 0) -、 -NH- C (二 0) — 0 -、 -NH- C ( = 0) 一 NH -、 -NH- C (= S ) 一 NH—、 ― S -、 ― S 02— 0 -、 - S 02 - NH 一、 ― S 02— NH— C (=0) - NH—、 - C (=0) - 0 -、 一 C ( = 0) 一 NRb—、 一 C (= S ) 一 NH 、 一 C (=0) - NH - C (=〇） 一、 一 C (= 0) -NH- C (= S ) 一、 - C ( = 0) -、 - C (=〇） 一 NRb— C ( = NR b) —又は— C (=〇） 一 NH— NRb—であり ； Raが置換されていてもよいァ ルキル （置換基としては、 ヒ ドロキシ及び Z又はァラルキル） 、 アルケニル、 置 換されていてもよいァリール （置換基としては、 カルボキシ、 置換されていても よいァミノ、 アルコキシ、 アルキルチオ、 アルキレンジォキシ、 ハロゲン、 アル キル、 ヒ ドロキシ、 ハロゲン化アルキル及び/又はハロゲン化アルコキシ） 、 置 換されていてもよいシクロアルキル （置換基としては、 ァリール及び/又はヒ ド 口キシ） 、 置換されていてもよいシクロアルケニル （置換基としては、 アルケニ レン、 ヒ ドロキシ、 アルキルスルホニルォキシ、 アジド、 ァミノ及び/又はァシ ルァミノ） 、 置換されていてもよいへテロアリール （置換基としては、 ォキソ、 ヘテロァリール、 ハロゲン、 ァリール及び/又はアルキル） 又は置換されていて もよいへテロサイクル （置換基としては、 ハロゲンで置換されていてもよいァリ —ル、 ァラルキル、 ァシル、 ァリールカルボニル、 シクロアルキルカルボニル、 アルキルスルホニル、 ァリ一ルスルホニル、 アルキル及び/又はハロゲン化アル キルカルボニル） であり ； R bが水素、 アルキル、 ァシル、 ヒ ドロキシ及び/又は アルコキシである） で示される基であり ；
R 2が水素、 アルキル、 アルケニル又は式 ： — Y4— Rc (式中、 Y4がー〇—であ り ； R cがへテロアリールである） で示される基であり ；
R3が水素、 アルキル、 ハロゲン又は式 ： — Y5— Rd (式中、 Y 5は単結合、 アル キニレン又は一 C (=〇） 一NH—アルキレン一であり ； Rdは置換されていても よいァリール （置換基としては、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 アルキレン ジォキシ及び/又はハロゲン化アルキル） 又は置換されていてもよいへテロアリ —ル （置換基としては、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 アルキレンジォキシ 及び/又はハロゲン化アルキル） である） で示される基であり ；
R4が水素、 アルキル又は式 ： 一 Y5— Rd (式中、 Y 5は単結合であり ； R dはァ リールである） で示される基であり ； R 5が水素、ヘテロ原子及びノ又は不飽和結合が介在していてもよい置換されてい てもよい炭素数 3以上のアルキル （置換基としては.、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 ァ ジド、 ァミ ノ、 アルコキシ、 アルケニルォキシ、 アルキルスルホニルォキシ、 ァ シルチオ、 ァシルァミノ、 ァリールカルボニルァミノ、 シクロアルキルカルボ二 ルァミノ、 ハロゲン化アルキルカルボニルァミノ、 アルキルスルホニルァミノ、 ァリ一ルスルホニルァミノ、 ホルミル、 ォキソ及び/又はシァノ） 又は式： ー Y 6 - R 6 (式中、 Y 6はアルキレンであり ； R eは置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいシク口アルキル、 置換されていてもよいへテロアリール又 は置換されていてもよいへテロサイクルである） で示される基であり ； 又は、 R 2及び R 3がー緖になって、 隣接する原子と共に置換されていてもよい炭 素環 （置換基としては、 ォキソ及び/又はヒ ドロキシ） を形成するか、 R 3及び R 4がー緒になって、隣接する原子と共にへテロ原子及び/又は不飽和結合が介在し ていてもよい置換されていてもよい環 （置換基としては、 ァシル、 ァラルキル、 アルケニレン及び/又はアルキレン） を形成するか、 又は R 4及び R 5が一緒にな つて、 隣接する原子と共に不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよ い炭素環 （置換基としては、 アルケニレン） を形成する請求の範囲第 1項記載の カンナビノィ ド 2型受容体親和性医薬組成物。
1 0 . 抗炎症剤である請求の範囲第 1項〜第 9項のいずれかに記載のカン ナビノィ ド 2型受容体親和性医薬組成物。
1 1 . 免疫抑制剤である請求の範囲第 1項〜第 9項のいずれかに記載の力 ンナビノィ ド 2型受容体親和性医薬組成物。
1 2 . 腎炎治療剤である請求の範囲第 1項〜第 9項のいずれかに記載の力 ンナビノィ ド 2型受容体親和性医薬組成物。
1 3 . 鎮痛剤である請求の範囲第 1項〜第 9項のいずれかに記載のカンナ ビノィ ド 2型受容体親和性医薬組成物。
1 4 . 式 （ I ) : (I)
X八 N八 R4
(式中、 R 1は式 ： — Y1— Y2— Y3— Ra (式中、 Υ Υ2、 Υ3及び Rbは請 求の範囲第 1項と同意義であり ； Raは置換されていてもよい炭素環式基、 置換さ れていてもよい複素環式基又はァシルである） で示される基であり ；
R2は水素又は置換されていてもよいアルキルであり ；
R 3は置換されていてもよいアルキル、 ハロゲン又は式： — Y5— Rd (式中、 Y5 は単結合又はアルキニレンであり ； Rdは請求の範囲第 1項と同意義である） で示 される基であり ；
R 4は水素又は置換されていてもよいアルキルであり ；
R 5はへテロ原子及び/又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていても よい炭素数 3以上のアルキル又は式： 一 Y6— Re (式中、 丫6及び1^6は請求の範 囲第 1項と同意義である） で示される基であり ；
又は、 R 3及び R4は一緒になつて、 隣接する原子と共にへテロ原子及び/又は不 飽和結合が介在していてもよい環を形成していてもよく ；
Xは請求の範囲第 1項と同意義である ；
但し、 R 3及び R 4が一緒になつて、 隣接する原子と共に置換されていてもよいべ ンゼン環を形成する場合は、 R1が式 ： — Y1— Y2— Y3— Ra (式中、 Y1が単 結合であり ； Y 3が置換されていてもよいアルキレンであり ； Y2は一 NRb— C (二 0) ―、 - C ( = 0) — NRb—であり ； Raは置換されていてもよい炭素環 式基又は置換されていてもよい複素環式基であり； Rbは水素又は置換されていて もよいアルキルである。 ） で示される基である ；
なお、 R 3及び R 4がー緒になって、 隣接する原子と共に非置換炭素環 （但し、 R 3が置換している炭素原子と R 4が置換している炭素原子間の結合のみが二重結 合であり、 他の炭素原子間の結合は単結合である） を形成し、 かつ R 1が式： — Y i_ Y 2 _ Y 3 _ R a (式中、 Yl及び Y 3が単結合であり ； Υ 2が— 0—であり ； R aフエニルである） で示される基である場合及び H 3及び R 4がー緖になって、 隣 接する原子と共にベンゼン環を形成し、かつ R 1が式：一 Y1— Y2— Y3— Ra (式 中、 Y1が単結合であり、 Y 3がエチレンであり、 Y2がー C (=0) — NRb—で あり、 かつ Raがスルファモイルで置換されたフエニルである） で示される基であ る場合を除く。 ） で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 その製薬上許容される 塩又はその溶媒和物。 '
1 5. R 1が式 ： —Y1— Y2— Y3— Ra (式中、 Y Υ 3及び R aは請求 の範囲第 1 4項と同意義であり ； Y2は一 0—、 — NRb— C ( = 0) —又は一 C (=0)— NRb—であり ； R bは水素又は置換されていてもよいアルキルである） で示される基である請求の範囲第 1 4項記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 その 製薬上許容される塩又はその溶媒和物。
1 6. R 3及び R 4が一緒になつていない請求の範囲第 1 4項又は第 1 5項 記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 その製薬上許容される塩又はその溶媒和物。
1 7. R3及び R4がー緖になって、 隣接する原子と共にへテロ原子及び/ 又は不飽和結合が介在していてもよい環を形成する請求の範囲第 14項又は第 1
5項記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 その製薬上許容される塩又はその溶媒和 物。
1 8. R 1が式 ：—Y1— Y2— Y3— Ra (式中、 Y1は単結合であり ； Y 3 は置換されていてもよいアルキレンであり ； Y2は一 0—、 一 NH— C (=0) - 又は— C ( = 0) —NH—であり ； Raは置換されていてもよい炭素環式基又は置 換されていてもよい複素環式基である） で示される基であり ； R 2が氷素であり ； H 3がアルキル、 ハロゲン又は式 ： 一 Y5— Rd (式中、 Y 5は単結合であり ； Rd は置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基であ る） で示される基であり ； R 4が水素又はアルキルであり ； R5が置換されていて もよい炭素数 3以上のアルキル又は式 ： —Y6— Re (式中、 Y6は置換されてい てもよいアルキレンであり ； R e'は置換されていてもよいァリ一ル、 置換されてい てもよぃシク口アルキル又は置換されていてもよいへテロァリールである） で示 される基であり ；
又は R 3及び R 4は一緒になつて、 隣接する原子と共にへテロ原子が介在していて もよい環を形成していてもよい請求の範囲第 1 4項記載の化合物、 そのプロ ドラ ヅグ、 その製薬上許容される塩又はその溶媒和物。
1 9. 式 （ I ) ：
Figure imgf000293_0001
(式中、 R 1は式 ： — Yi— Y2— Y3— Ra (式中、 Y1は単結合であり ； Y3は単 結合又は置換されていてもよいアルキレンであり ； Y2は— C (=0) -NRb - であり； Raは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環 式基であり ； Rbは水素である） で示される基であり ； R 2は水素であり ； R3及 び は一緒になつて、 隣接する原子と共に非置換炭素環 （但し、 R3が置換して いる炭素原子と R 4が置換している炭素原子間の結合のみが二重結合であり、他の 炭素原子間の結合は単結合である） を形成し； R 5は炭素数 3以上のアルキル又は 式： — Y6— Re (式中、 Y 6は置換されていてもよいアルキレンであり ； Reは置 換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいシク口アルキル又は置換さ れていてもよいへテロアリールである） で示される基であり ； は8又は0でぁ る。 ） で示される化合物のライブラリー。
20. 請求の範囲第 1 9項記載の化合物 （但し、 R3及び R4がー緖になつ て、 隣接する原子と共に 6員の炭素環 （但し、 R3が置換している炭素原子と R4 が置換している炭素原子間の結合のみが二重結合であり、 他の炭素原子間の結合 は単結合である） を形成し、 かつ R1が式 ： 一 Y1— Y2— Y3— Ra (式中、 Y1 及び γ 3が単結合であり ； γ 2が— 0—であり ； R aフエニルである） で示される 基である場合を除く。 ） 、 そのプロ ドラッグ、 その製薬上許容される塩又はその 溶媒和物。
2 1. 式 （ I )
Figure imgf000294_0001
(式中、 1 1は式 ： ー¥ 1—¥2— ¥3— 11& (式中、 Y1は単結合であり ； Y2は一 C ( = 0) — NRb—であり ； Y 3は単結合又は置換されていてもよいアルキレン であり ； Raは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環 式基であり ； Rbは水素である） で示される基であり ； R 2は水素であり ； R3は 式： 一 Y5— Rd (式中、 Y 5は単結合、 Rdは置換されていてもよい炭素環式基又 は置換されていてもよい複素環式基である） で示される基であり ； R 4は水素又は アルキルであり ； R 5は炭素数 3以上のアルキル又は式： ー Y6— Re (式中、 Y6 は置換されていてもよいアルキレンであり ； R eは置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよいへテロァリール である） で示される基であり ； Xは S又は 0である。 ） で示される化合物のライ ブラリ一。
22. 請求の範囲第 2 1項記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 その製薬上 許容される塩又はその溶媒和物。
2 3. 式 （ I ) ：
Figure imgf000294_0002
(式中、 R1は式：—Yi— Y2— Y3— Ra (式中、 Y1及び Y 3は単結合であり ； Y2は— NRb—C ( = 0) 一であり ； Raは置換されていてもよい炭素環式基で あり ； Rbは水素である） で示される基であり ； R 2は水素であり ； 1 3及び1 4 はそれぞれ独立してアルキルであり ； R 5は炭素数 3以上のアルキルで示される基 であり ； Xは〇である。 ） で示される化合物のライブラリー。
24. 請求の範囲第 2 3項記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 その製薬上 許容される塩又はその溶媒和物。
2 5. 式 ：
Figure imgf000295_0001
(式中、 Yは単結合、 — NH—、 一 0—又は一 （CH2) ー5—であり、 Y2は— C ( = 0) — NH—又は一 NH—C (=0) —であり、 Y 3は単結合又は置換され ていてもよいアルキレンであり、 R aは置換されていてもよいァリール、 置換され ていてもよいシクロアルキル、 置換されていてもよいシクロアルケニル、 置換,さ れていてもよいへテロアリール又は置換されていてもよいへテロサイクルであり、
R 5は置換されていてもよい炭素数 3以上のアルキル又は式 ： 一 Y6— Re (式中、 Y6はアルキレンであり ； R eは置換されていてもよいァリール、 置換されていて もよぃシクロアルキル、 置換されていてもよいへテロアリ一ル又は置換されてい てもよいへテロサイクルである） で示される基である化合物、 そのプロ ドラヅグ、 その製薬上許容される塩又はその溶媒和物。
2 6. Yがー （CH2) 3—である請求の範囲第 25項記載の化合物、 その プロ ドラッグ、 その製薬上許容される塩又はその溶媒和物。
2 7. 式 ：
Figure imgf000295_0002
(式中、 R 3及び R4はそれそれ独立してアルキルであり、 Y2は—C ( = 0) - NH—又は— NH— C (=0) 一であり、 Y3は単結合又は置換されていてもよい アルキレンであり、 R aは置換されていてもよいァリ一ル、 置換されていてもよい シクロアルキル、 置換されていてもよいシクロアルケニル、 置換されていてもよ いへテロァリ一ル又は置換されていてもよいへテロサイクルであり、 R 5は置換さ れていてもよい炭素数 3以上のアルキル又は式 ： — Y 6— R e (式中、 Y 6はアル キレンであり ； R eは置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいシク 口アルキル、 置換されていてもよいへテロアリール又は置換されていてもよいへ テロサイクルである） で示される基である化合物、 そのプロ ドラッグ、 その製薬 上許容される塩又はその溶媒和物。
2 8 . Y 3が置換されていてもよいアルキレンである請求の範囲第 2 5項〜 第 2 7項のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 その製薬上許容される 塩又はその溶媒和物。
2 9 . 請求の範囲第 1 4項〜第 1 8項、 第 2 0項、 第 2 2項、 第 2 4〜第 2 8項のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
3 0 . カンナピノイ ド 2型受容体親和性である請求の範囲第 2 9項記載の 医薬組成物。
3 1 . 抗炎症剤である請求の範囲第 2 9項記載の医薬組成物。
3 2 . 免疫抑制剤である請求の範囲第 2 9項記載の医薬組成物。
3 3 . 腎炎治療剤である請求の範囲第 2 9項記載の医薬組成物。
3 4 . 鎮痛剤である請求の範囲第 2 9項記載の医薬組成物。
3 5 . 請求の範囲第 1項〜第 1 3項のいずれかに記載の化合物を投与する ことを特徴とするカンナビノィ ド 2型受容体に関連する疾患の治療方法。
3 6 . カンナビノィ ド 2型受容体に関連する疾患の治療剤を製造するため の請求の範囲第 1項〜第 1 3項のいずれかに記載の化合物の使用。
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