KR100902798B1 - 3-카르바모일-2-피리돈 유도체 - Google Patents

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마사나오 이나가키
마사히데 오단
히로시 하시즈메
스스무 미츠모리
야스히코 후지이
요시카즈 후쿠이
히데아키 와타나베
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Abstract

하기 일반식 (I) 으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
Figure 112007023187473-pct00470
[식 중, R1 은 임의 치환된 C1-8 알킬 등이고; R2 는 C1-6 알킬이고, R3 은 C1-6 알킬 등이고, 단 R2 및 R3 은 서로 결합하여 임의 치환된 5- 내지 10-원의 비-방향족 탄소 고리를 형성할 수 있고; R4 는 수소 등이고; G 는, 예컨대, 하기 화학식 (X) 로 표시되는 기임:
Figure 112007023187473-pct00471
{식 중, R5 는 수소 등이고; X1 은 단일 결합 등이고; X2 는, 예컨대, -O- 및 -N(R6)- (식 중, R6 은 수소 등임) 중 선택되는 1 개 또는 2 개의 원자 또는 기를 임의로 갖는 임의 치환된 C1-8 알킬렌이고; X3 은 단일 결합 등이고; Y 는 -O- 등이고; Z 는 수소 등임}]. 이들 화합물들은 카나비노이드 수용체 아고니스트 활성 을 갖는다. 또한, 의약 조성물, 아토피성 피부염 치료제, 및 항소양제, 특히 경구 투여용 또는 외용의 항소양제가 제공되는데, 이들은 각각 상기 화합물을 활성 성분으로서 함유한다.
카나비노이드 수용체, 아고니스트, 약학 조성물, 항소양제

Description

3-카르바모일-2-피리돈 유도체 {3-CARBAMOYL-2-PYRIDONE DERIVATIVE}
본 발명은 카나비노이드 (cannabinoid) 수용체에 대한 아고니스트 (agonistic) 활성을 가진 3-카르바모일-2-피리돈 유도체, 이의 약학 조성물, 및 이의 의약 용도에 관한 것이다.
카나비노이드(CB)는, 1960 년에 마리화나 (marijuanain) 에 함유된 주된 활성 물질로서 발견되었는데, 이의 주된 작용은, 섭취에 의해 중추 신경계에서 환각, 다행증 (euphoria), 시간 및 공간 감각의 혼란 등을 일으키는 활성이었다.
1990 년에는 7 회 막관통 G 단백질 결합형 카나비노이드 1형 (CB1) 수용체가 뇌와 같은 중추 신경계에 존재하는 것이 발견되었는데, 상기 수용체에 대한 아고니스트가 상기 수용체를 통한 아데닐레이트 고리화효소 활성 조절, N- 및 P/Q 형 Ca2+ 채널 조절, 전압 개폐형 K+ 채널 활성화 및 MAP 키나아제 활성 활성화 등의 세포내 신호 전달계에 의해 신경전달물질 방출을 억제적으로 제어함으로써 뇌의 고차 기능의 조절에 관여한다는 것 외에, 상기 수용체가 말초 조직에도 존재하여, 항염증 작용 및 안압 저하 및 근경련의 완화와 같은 비신경계에서의 경미한 활성을 갖는다는 것도 발견되었다. 게다가, 카나비노이드 2형 수용체 (CB2) 가 비장과 같은 면 역 조직에 분포하는 것이 발견되었고, 상기 수용체에 대한 아고니스트는 면역세포나 염증성 세포의 활성화를 억제하여 면역 억제 작용, 항염증 작용 및 진통 작용을 나타낸다는 것이 밝혀졌다(비특허 문헌 1). 이들의 사실로부터, 카나비노이드 수용체에 대한 아고니스트의 의약으로서의 응용이 널리 검토되게 되었다.
카나비노이드 수용체에 대한 아고니스트의 의약으로서의 용도로서, 퀴놀론 유도체 (특허 문헌 1, 2, 3, 4 및 5), 3,4-디히드로이소퀴놀린 유도체 (특허 문헌 6), 피리돈 유도체 (특허 문헌 7), 및 또 다른 퀴놀론 유도체 (특허 문헌 8) 의 알레르기 질환에 대한 의학적 치료가 기재되어 있다. 나아가, 특허 문헌 10 및 11 에는 항소양 (antipruritic) 작용이 개시되어 있다.
가려움증 (itching) 은 일종의 생물학적 반응이며, 말초성 가려움증과 중추성 가려움증이 알려져 있다. 예를 들어, 부종과 같은 염증 반응, 아토피성 피부염, 두드러기, 노인성 피부 건조증 및 접촉성 피부염을 포함하는 스위트 이치 (sweet itch) 는 표피-진피 경계부에 존재하는 지각 신경 섬유의 신경 종말 (가려움 수용체) 이 화학적, 물리적, 또는 전기적 자극 등에 의해 활성화될 때 유발되는 말초성의 가려움이다. 한편, 혈액 투석에서 유래하는, 신부전 환자의 전신성 소양증과 같은 난치성 소양증은 오피오이드 (opioid) 펩티드가 그의 수용체에 결합함으로써 유발되는 중추성 가려움증이라고 여겨지고 있다.
현재 항소양제로서 사용되고 있는 의약으로서는, 예를 들어 디펜히드라민 및 크로타미톤이 있다. 전자는 항히스타민약으로서 히스타민이 관여한 부종 및 두드러기에는 효과적이지만, 기타 가려움증에 대해서는 효과가 없다. 또한, 후자 는 스테로이드 약물을 추가함으로써 항염증 작용을 부가해 습진 등의 가려움증에 대한 연고로서 사용되고 있지만, 이의 작용 기전은 불명하다.
그런데, 아토피성 피부염은 아토피 소인을 배경으로 하는 매우 강한 소양 및 피부 염증을 수반하고 장벽 기능의 저하를 수반하는 피부 질환이며, 악화 및 감퇴를 반복한다. 현시점에서, 염증을 진정시키며 유효성이 입증된 의약으로서는, 스테로이드 내복약 및 외용제 및 타크롤리무스 (tacrolimus) 및 에리데일 (eridale) 과 같은 면역억제 활성제 또는 면역조절 외용제로 불리는 칼시뉴린 (calcineurin) 저해약의 단 두 종류 밖에 없다. 그러나, 스테로이드에는 스테로이드 난치성 환자의 존재, 각종 전신성 및 국소성 부작용 및 반동 (rebound) 과 같은 심각한 결점이 있다. 또한, 스테로이드 외용제와는 완전히 작용 기전이 상이한 면역조절 외용제는, 특히 안면 및 경부의 발진에 대해 매우 효과적이지만, 특유의 피부 자극이 있어, 특히 아토피성 피부염 등에서 나타나는 표피 박리 표면에 대한 사용은 금기시 되고 있는 등, 사용시에 고도의 전문성과 주의가 요구되고 있다. 이들 아토피성 피부염에 대한 의약은 증상에 대한 중등도의 해결을 목표로 한 대증요법 의약으로서, 원인으로까지 거슬러 올라가는 치료를 목적으로 한 것은 아니다(비특허 문헌 2).
한편, 가려움은 긁는 것이 습관이 되는 충동을 일으키는 감각으로서 이해되어 있고, 또한 가려움에 수반하는 소파, 타격 등은 종종 아토피성 피부염의 가장 큰 악화 인자이다. 즉, 소양증을 제어할 수 있으면, 환자의 가장 큰 괴로움인 가려움을 완화시켜 QOL (Quality of life, 삶의 질) 을 향상시킬 수 있을 뿐 아니 라, 소파를 제어함으로써 발진이 개선되는 간접적 효과도 기대할 수 있다. 이러한 이유들로, 대증요법 의약의 감량 또는 중지를 가능하게 하는 강력하고 장기 투여를 지속할 수 있는 안전한 항소양제의 개발이 기다려지고 있다.
이와 같은 의약의 한 종류로서, 도포된 영역에만 작용하여, 내복에 의한 전신성 작용을 피할 수 있는 외용 의약을 들 수 있다. 즉, 소화관으로부터 약제가 흡수되는 경구제와 비교할 때, 외용 피내 도포제는 비침습성 영차 (zero-order) 방출에 의한 질환 환부로부터의 직접적인 약제의 흡수, 간에서의 초회 통과 효과의 회피, 용량 의존적인 전신성 부작용의 회피 및 장시간에 걸치는 질환 환부의 약효 농도의 조절이 가능해져, 특히 노인, 환자 및 유아에게 종종 관찰되는 피부 질환에 안전하게 사용할 수 있는 장점이 고려된다. 사실, 스테로이드 약물은 강력한 항염증 작용 및 그에 따르는 항소양 작용을 갖지만, 매우 심각한 증상의 완화 이외에는 경구용 의약으로서 이용되지 않는다. 한편, 피부가 많은 의약에 대해 현저히 강한 장벽 기능을 갖고 있다는 것이 잘 알려져 있어, 경구 투여에서 유효한 의약이 진피 투여에서도 반드시 유효하다고는 할 수 없다.
본 발명자들은, 예의 연구를 진행한 결과, 이하에 나타내는 3-카르바모일-2-피리돈 유도체가 질환 환부의 피부에 도포됨으로써 말초에 존재하는 카나비노이드 수용체에 직접적으로 작용해, 우수한 항소양 활성을 나타내는 것을 발견하였다.
본 발명의 상기 화합물과 유사한 피리돈 유도체가 Interbioscreen Corp., Interchim Corp., Asinex Corp., 및 Ambinter Sarl Corp. 로부터 시약으로서 시판되고 있지만, 이들 화합물의 약리 활성은 기재되지 않았다.
(특허 문헌 1)
국제 공개공보 제 99/02499 호 팜플렛
(특허 문헌 2)
국제 공개공보 제 00/40562 호 팜플렛
(특허 문헌 3)
국제 공개공보 제 2004/103974 호 팜플렛
(특허 문헌 4)
국제 공개공보 제 04/103974 호 팜플렛
(특허 문헌 5)
국제 공개공보 제 04/104000 호 팜플렛
(특허 문헌 6)
국제 공개공보 제 02/10135 호 팜플렛
(특허 문헌 7)
국제 공개공보 제 02/053543 호 팜플렛
(특허 문헌 8)
국제 공개공보 제 03/061699 호 팜플렛
(특허 문헌 9)
국제 공개공보 제 02/065997 호 팜플렛
(특허 문헌 10)
국제 공개공보 제 03/035109 호 팜플렛
(특허 문헌 11)
국제 공개공보 제 03/070277 호 팜플렛
(비특허 문헌 1)
Nature, 1993, vol. 365, p.61-65
(비특허 문헌 2)
일본 피부과 협회의 아토피성 피부염 치료 권고안, 2004 개정판, "Japanese skin society magazine", 2004, p.114-135
카나비노이드 수용체에 대한 아고니스트 활성을 가진 화합물, 특히 경피 흡수성 또는 경구 흡수성이 우수한 화합물이 제공된다. 특히, 상기 화합물을 활성 성분으로 함유한 약학 조성물, 아토피성 피부염 치료약 및 항소양제, 특히 경구용 항소양제 및 외용 항소양제가 제공된다.
본 발명자들은, 칸나비노이드 수용체에 대한 강한 아고니스트 작용을 가지며, 효소 (CYP) 저해 활성이 낮고, 중추 신경 부작용이 낮고, 광안정성이 우수하고/우수하거나 경피 흡수성 또는 경구 흡수성이 우수한, 이하에 나타내는 3-카르바모일-2-피리돈 유도체를 발견하였다. 또한, 상기 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 약학 조성물이 아토피성 피부염 치료약, 항소양제, 특히 경구용 및 외용 항소양제로서 유효한 것을 발견하였다.
즉, 본 발명은 하기에 관한 것이다: 1) 하기 화학식 (I) 의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
Figure 112007023187473-pct00001
[식 중, R1 은 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, 또는 C2-C8 알키닐이고;
R2 는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬이고;
R3 은 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이고; 또는
R2 및 R3 은 인접한 탄소 원자와 함께 -O-, -S-, -SO- 및 -SO2- 로부터 선택되는 1 개의 기가 포함될 수 있는 임의 치환된 비-방향족 5- 내지 10-원의 탄소 고리를 형성할 수 있고;
R4 는 수소 또는 히드록시이고;
G 는 하기 화학식으로 표시되는 기이고:
Figure 112007023187473-pct00002
{식 중, R5 는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
X1 은 단일 결합, 치환기 군 B 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C4 알킬렌, 치환기 군 B 로부터 선택된 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C2-C4 알케닐렌, 또는 치환기 군 B 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C2-C4 알키닐렌이고;
X2 는, -O- 또는 -NR6- (식 중, R6 은 수소, C1-C8 알킬, 또는 벤질임) 중 1 개 또는 2 개의 기가 개재될 수 있고 치환기 군 B 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1-C8 알킬렌, 치환기 군 C 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 C3-C8 시클로알칸디일, 치환기 군 C 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 C3-C8 시클로알켄디일, 치환기 군 C 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아릴디일, 치환기 군 C 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴디일, 또는 치환기 군 C 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로사이클디일이고;
X3 은 단일 결합, 헤테로원자가 개재될 수 있고 치환기 군 B 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1-C4 알킬렌, 치환기 군 B 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C2-C4 알케닐렌, 치환기 군 B 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C2-C4 알키닐렌, 또는 카르보닐이고;
하기 화학식으로 표시되는 기:
Figure 112007023187473-pct00003
는 하기 화학식으로 표시되는 기들로부터 선택되는 기이고:
Figure 112007023187473-pct00004
(식 중, Ra 는 C1-C8 알킬이고, n 은 0, 1 또는 2 임);
하기 화학식으로 표시되는 기:
Figure 112007023187473-pct00005
는 하기 화학식으로 표시되는 기들로부터 선택되는 기이고:
Figure 112007023187473-pct00006
(식 중, Rb 는 수소 또는 C1-C8 알킬이고; p 는 0, 1, 또는 2 이고; q 는 1 내지 4 의 정수임);
Y 는 -O-, -S-, -N(R6)- (식 중, R6 은 수소 또는 치환기 군 D 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 알킬임), 또는 하기 화학식으로 표시되는 기들로부터 선택되는 기이고:
Figure 112007023187473-pct00007
(식 중, R7 은 C1-C8 알킬이고; m 은 1 또는 2 임);
Z 는 수소, 치환기 군 D 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 알킬, 치환기 군 C 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 C3-C12 시클로알킬, 히드록시, C1-C8 알콕시, 할로 C1-C8 알콕시, 치환기 군 E 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, C1-C8 알킬술포닐, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴술포닐, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 치환기 군 E 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로시클릭기, 하기 화학식으로 표시되는 기: -C(NH2)-NR8-CO-NR8R9 (식 중, R8 은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬임), 또는 하기 화학식으로 표시되는 기: -C(=W)-R10 (식 중, R10 은 C1-C8 알킬, 히드록시 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬티오, 치환기 군 E 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 치환기 군 E 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 히드라지노, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 치환기 군 E 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로시클릭기이고; W 는 산소 원자 또는 황 원자임) 임}; 이 때,
치환기 군 A 는 하기이고: 할로겐, C3-C8 시클로알킬, 히드록시, C1-C8 알콕시, 할로 C1-C8 알콕시, 옥소, 치환기 군 E 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 시아노, 아지드, 니트로, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로시클릭기, 및 하기 화학식으로 표시되는 기: -C(=O)-R11 (식 중, R11 은 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬티오, 치환기 군 E 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로시클릭기임);
치환기 군 B 는 하기이고: 할로겐, 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C2-C8 알케닐, 1 개의 -O- 의 기가 개재될 수 있는 C2-C8 알킬렌, 히드록시, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬티오, 할로 C1-C8 알콕시, 옥소, 치환기 군 E 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 시아노, 아지드, 니트로, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로시클릭기, 및 하기 화학식으로 표시되는 기: -C(=O)-R12 (식 중, R12 는 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬티오, 치환기 군 E 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로시클릭기임);
치환기 군 C 는 하기이고: 할로겐, C1-C8 알킬, 할로 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 할로 C1-C8 알콕시, 옥소, 시아노, 아지드, 니트로 및 페닐;
치환기 군 D 는 하기이고: 할로겐, C1-C8 알킬, 할로 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, 히드록시, C1-C8 알콕시, 히드록시 C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬티오, 할로 C1-C8 알콕시, 옥소, 치환기 군 E 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 카르복시, 시아노, 아지드, 니트로, 트리(C1-C8 알킬)암모늄, 디(C1-C8 알킬)벤질 암모늄, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로시클릭기, 하기 화학식으로 표시되는 기: -C(=O)-R13 (식 중, R13 은 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬티오, 치환기 군 E 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로시클릭기임), 및 하기 화학식으로 표시되는 기: -O-C(=O)-R14 (식 중, R14 는 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 알콕시, C3-C8 시클로알킬옥시, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴옥시, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴옥시, 치환기 군 E 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 피페리디노, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로시클릭기임);
치환기 군 E 는 하기이고: C1-C8 알킬, (C1-C8 알킬)카르보닐, (C1-C8 알콕시)카르보닐, (C6-C14 아릴)카르보닐, 헤테로아릴 카르보닐, (C1-C8 알킬 또는 C6-C14 아릴 중 1 개 또는 2 개의 기로 임의 치환된 아미노)카르보닐, C1-C8 알킬술포닐, C6-C14 아릴술포닐, 및 헤테로아릴술포닐;
치환기 군 F 는 하기이고: 할로겐, C1-C8 알킬, 할로 C1-C8 알킬, 히드록시, C1-C8 알콕시, 할로 C1-C8 알콕시, 메틸렌디옥시, 벤질옥시, 1 개 또는 2 개의 C1-C8 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 시아노, 아지드, 니트로, 옥소, 및 페닐;
단, -X1-X2-X3-C(=O)-Y-Z 가 하기 화학식 (II) 로 표시되는 기:
Figure 112007023187473-pct00008
인 경우, R2 및 R3 은 인접한 탄소 원자와 함께 6-원의 비-방향족 탄소 고리를 형성하지 않는다],
2) 1) 에 있어서, R1 이 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C5 알킬 또는 C4-C5 알케닐인 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물,
3) 1) 에 있어서, R1 이 n-부틸, 이소펜틸, 3-메틸-2-부테닐, 4,4,4-트리플루오로부틸, 2-메틸옥시에틸, 시클로헥실메틸, 또는 (치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 페닐)메틸인 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물,
4) 1) 내지 3) 중 어느 하나에 있어서, R2 는 C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알킬옥시 C1-C4 알킬이고, R3 은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알킬옥시인 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물,
5) 1) 내지 3) 중 어느 하나에 있어서, R2 는 에틸, n-프로필, 이소프로필, 또는 메틸옥시메틸이고, R3 은 메틸, 에틸, 또는 메틸옥시인 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물,
6) 1) 내지 3) 중 어느 하나에 있어서, R2 및 R3 이 인접한 탄소 원자와 함께 C1-C4 알킬로 임의 치환된 비-방향족 7- 내지 10-원의 탄소 고리를 형성하는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물,
7) 1) 내지 3) 중 어느 하나에 있어서, R2 및 R3 이 인접한 탄소 원자와 함께 비-방향족 8-원 탄소 고리를 형성하는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물,
8) 1) 내지 7) 중 어느 하나에 있어서, R4 가 수소인 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물,
9) 1) 내지 8) 중 어느 하나에 있어서, R5 가 수소인 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물,
10) 1) 내지 9) 중 어느 하나에 있어서, X1 및 X3 이 단일 결합이고, X2 는 치환기 군 B 로부터 선택되는 1 개 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 직쇄 C1-C4 알킬렌인 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물,
11) 1) 내지 9) 중 어느 하나에 있어서, X1 및 X3 각각이 독립적으로 단일 결합 또는 C1-C3 알킬렌이고, X2 는 치환기 군 C 로부터 선택되는 1 개 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 C3-C8 시클로알칸디일인 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물,
12) 1) 내지 9) 중 어느 하나에 있어서, X1 은 단일 결합이고, X3 은 C1-C3 알킬렌 또는 C2-C3 알케닐렌이고, X2 는 치환기 군 C 로부터 선택되는 1 개 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴디일인 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물,
13) 1) 내지 12) 중 어느 하나에 있어서, Y 는 -O- 이고, Z 는 수소 또는 치환기 군 D 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 알킬인 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물,
14) 1) 내지 12) 중 어느 하나에 있어서, Y 가 -N(R6)- {식 중, R6 은 1) 에서 정의된 바와 같음} 인 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물,
15) 1) 내지 12) 중 어느 하나에 있어서, Y 가 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
Figure 112007023187473-pct00009
{식 중, m 은 1) 에서 정의된 바와 같음},
16) 하기 화학식 (II) 의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
Figure 112007023187473-pct00010
{식 중, R1A 는 치환기 군 G 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬, C3-C6 알케닐, 또는 C3-C6 알키닐이고;
R2A 는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬이고;
R3A 는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시이거나; 또는
R2A 및 R3A 는 인접한 탄소 원자와 함께 임의 치환된 비-방향족 5- 내지 10-원의 탄소 고리를 형성할 수 있고;
R4A 는 수소 또는 히드록시이고;
R15A 는 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
X1A 는 단일 결합 또는 C1-C3 알킬렌이고;
X2A 는 치환기 군 H 로부터 선택되는 1 개 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 직쇄 C1-C4 알킬렌, 치환기 군 I 로부터 선택되는 1 개 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 C3-C8 시클로알칸디일, 또는 치환기 군 I 로부터 선택되는 1 개 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴디일이고;
X3A 는 단일 결합, C1-C3 알킬렌, 또는 C2-C3 알케닐렌이고;
치환기 군 G 는 하기이고: 할로겐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 알콕시, 할로C1-C8 알콕시, 시아노, 아지드, 치환기 군 J 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 및 치환기 군 J 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴;
치환기 군 H 는 하기이고: 할로겐, 치환기 군 G 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C2-C8 알케닐, 1 개의 -O- 의 기가 개재될 수 있는 C2-C8 알킬렌, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬티오, 할로 C1-C8 알콕시, 치환기 군 J 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 J 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 및 치환기 군 J 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로시클릭기;
치환기 군 I 는 하기이고: 할로겐, C1-C8 알킬, 및 페닐;
치환기 군 J 는 하기임: 할로겐, C1-C8 알킬, 할로 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 할로 C1-C8 알콕시, 시아노, 니트로 및 페닐},
17) 16) 에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 기:
Figure 112007023187473-pct00011
는 하기 화학식으로 표시되는 기들로부터 선택되는 기이고:
Figure 112007023187473-pct00012
{식 중, Me 는 메틸이고; Et 는 에틸이고; n-Pr 은 n-프로필이고; i-Pr 은 이소프로필임},
하기 화학식으로 표시되는 기:
Figure 112007023187473-pct00013
는 하기 화학식으로 표시되는 기들로부터 선택되는 기인, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
Figure 112007023187473-pct00014
{식 중, Me 는 메틸이고; Et 는 에틸이고; n-Pr 은 n-프로필이고; i-Pr 은 이소프로필이고; R15A 는 16) 에서 정의된 바와 같음},
18) 17) 에 있어서, R15A 는 수소인 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물,
19) 1) 내지 18) 중 어느 하나에 따른 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 약학 조성물,
20) 19) 에 있어서, 아토피성 피부염 치료제인 약학 조성물,
21) 19) 에 있어서, 항소양제인 약학 조성물,
22) 1) 내지 18) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의, 아토피성 피부염의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 용도,
23) 1) 내지 18) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료상 유효량을 포유동물에 투여하여 그의 증상을 완화시키는 것을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 아토피성 피부염의 예방 및/또는 치료 방법,
24) 1) 내지 18) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의, 가려움증의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 용도,
25) 1) 내지 18) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료상 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 가려움증의 완화 방법, 및
26) 하기 화학식의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
Figure 112007023187473-pct00015
{식 중, R16B 는 히드록시, C1-C4 알킬옥시, 또는 클로로임}.
나아가, 하기 발명들이 본 발명에 포함된다.
본 발명은 하기에 관한 것이다: {1} 하기 화학식 (BB) 의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
Figure 112007023187473-pct00016
[식 중, RBa 는 치환기 군 ABe 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, 또는 C2-C8 알키닐이고;
RBb 는 C1-C6 알킬이고;
RBc 는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이거나; 또는
RBb 및 RBc 는 인접한 탄소 원자들과 함께, -O-, -S-, -SO- 및 -SO2- 로부터 선택되는 1 개의 기가 포함될 수 있는 임의 치환된 비-방향족 5- 내지 10-원의 탄소 고리를 형성할 수 있고;
RBd 는 수소 또는 히드록시이고;
GB 는 하기 화학식으로 표시되는 기임:
Figure 112007023187473-pct00017
{식 중, RBe 는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
XBa 는 단일 결합 또는 치환기 군 B 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C4 알킬렌이고;
XBb 는, -O- 또는 -NRBf- (식 중, RBf 는 수소, C1-C8 알킬, 또는 벤질임) 중 1 개 또는 2 개의 기가 개재될 수 있고 치환기 군 BBb 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 C1-C8 알킬렌, 치환기 군 CBc 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 C3-C8 시클로알칸디일, 치환기 군 CBc 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 C3-C8 시클로알켄디일, 치환기 군 C 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아릴디일, 치환기 군 CBc 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴디일, 또는 치환기 군 CBc 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로사이클디일이고;
XBc 는, 단일 결합, 헤테로원자가 개재될 수 있고 치환기 군 BBb 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C4 알킬렌, 치환기 군 BBb 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C2-C4 알케닐렌, 또는 카르보닐이고;
고리 GBa 는 하기 화학식으로 표시되는 기들로부터 선택되는 기이고:
Figure 112007023187473-pct00018
(식 중, RBj 는 C1-C8 알킬이고; n 은 0, 1, 또는 2 임);
고리 GBb 는 하기 화학식으로 표시되는 기들로부터 선택되는 기이고:
Figure 112007023187473-pct00019
(식 중, RBk 는 수소 또는 C1-C8 알킬이고; s 는 0, 1, 또는 2 이고; t 는 1 내지 4 의 정수임);
YBa 는 -O-, -S-, -N(RBz)- (식 중, RBz 는 수소 또는 치환기 군 DBd 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 알킬임), 또는
하기 화학식으로 표시되는 기들로부터 선택되는 기이고:
Figure 112007023187473-pct00020
(식 중, RBg 는 C1-C8 알킬이고; u 는 1 또는 2 임);
ZBa 는 수소, 치환기 군 DBd 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 알킬, 치환기 군 CBc 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 C3-C12 시클로알킬, 히드록시, C1-C8 알콕시, 할로 C1-C8 알콕시, 치환기 군 EBe 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, C1-C8 알킬술포닐, 치환기 군 FBf 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴술포닐, 치환기 군 FBf 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 FBf 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 치환기 군 EBe 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로사이클기, 하기 화학식으로 표시되는 기: -C(NH2)-NRBha-CO-NRBhbRBi (식 중, RBha, RBhb, 및 RBi 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬임), 또는 하기 화학식으로 표시되는 기: -C(=WBa)-RBl (식 중, RBl 은 치환기 군 DBd 로부터 선택되는 1 개 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 알킬, 히드록시 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬티오, 치환기 군 EBe 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 치환기 군 EBe 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 히드라지노, 치환기 군 FBf 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 FBf 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 치환기 군 EBe 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로사이클기이고; WBa 는 산소 원자 또는 황 원자임) 임}; 이 때,
치환기 군 ABe 는 하기이고: 할로겐, C3 내지 C8 시클로알킬, 히드록시, C1-C8 알콕시, 할로 C1-C8 알콕시, 옥소, 치환기 군 EBe 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 시아노, 아지드, 니트로, C1-C8 알킬술포닐, 치환기 군 FBf 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴술포닐, 치환기 군 FBf 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴술포닐, 치환기 군 FBf 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 FBf 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 치환기 군 FBf 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로사이클기, 및 하기 화학식으로 표시되는 기: -C(=O)-RBm (식 중, RBm 은 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬티오, 치환기 군 EBe 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 치환기 군 FBf 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 FBf 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 치환기 군 FBf 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로사이클기임);
치환기 군 BBb 는 하기이고: 할로겐, C3-C8 시클로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알킬렌, 히드록시, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬티오, 할로 C1-C8 알콕시, 옥소, 치환기 군 EBe 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 시아노, 아지드, 니트로, 치환기 군 FBf 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 또는 치환기 군 FBf 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 치환기 군 FBf 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로사이클기, 및 하기 화학식으로 표시되는 기: -C(=O)-RBn (식 중, RBn 은 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬티오, 치환기 군 EBe 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 치환기 군 FBf 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 FBf 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 치환기 군 FBf 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로사이클기임);
치환기 군 CBc 는 하기이고: 할로겐, C1-C8 알킬, 할로 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 할로 C1-C8 알콕시, 옥소, 시아노, 아지드, 니트로 및 페닐;
치환기 군 DBd 는 하기이고: 할로겐, C1-C8 알킬, 할로 C1-C8 알킬, C3 내지 C8 시클로알킬, 히드록시, C1-C8 알콕시, 히드록시 C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬티오, 할로 C1-C8 알콕시, 옥소, 치환기 군 EBe 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 카르복시, 시아노, 아지드, 니트로, 트리(C1-C8 알킬)암모늄, 디(C1-C8 알킬)벤질암모늄, 치환기 군 FBf 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 FBf 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 치환기 군 FBf 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로사이클기, 하기 화학식으로 표시되는 기: -C(=O)-R13 (식 중, R13 은 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬티오, 치환기 군 E 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로사이클기임), 및 하기 화학식으로 표시되는 기: -O-C(=O)-RBp (식 중, RBp 는 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 알콕시, C3-C8 시클로알킬옥시, 치환기 군 FBf 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴옥시, 치환기 군 FBf 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴옥시, 치환기 군 EBe 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 피페리디노, 치환기 군 FBf 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 FBf 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 치환기 군 FBf 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로사이클기임);
치환기 군 EBe 는 하기이고: C1-C8 알킬, (C1-C8 알킬)카르보닐, (C1-C8 알콕시)카르보닐, (C6-C14 아릴)카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, (1 개 또는 2 개의 C1-C8 알킬 또는 C6-C14 아릴로 임의 치환된 아미노)카르보닐, C1-C8 알킬술포닐, C6-C14 아릴술포닐, 및 헤테로아릴술포닐;
치환기 군 FBf 는 하기이고: 할로겐, C1-C8 알킬, 할로 C1-C8 알킬, 히드록시, C1-C8 알콕시, 할로 C1-C8 알콕시, 메틸렌디옥시, 벤질옥시, 1 개 또는 2 개의 C1-C8 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 시아노, 아지드, 니트로, 옥소, 및 페닐;
단, -XBa-XBb-XBc-C(=)-YBa-ZBe 가 하기 화학식 (BB) 로 표시되는 기인 경우,
Figure 112007023187473-pct00021
RBb 및 RBc 는 인접한 탄소 원자와 함께 6-원의 비-방향족 탄소 고리를 형성하지 않는다],
{2} {1} 에 있어서, RBa 가 치환기 군 ABa 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C4 알킬인 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물,
{3} {1} 또는 {2} 에 있어서, RBa 가 n-부틸, 시클로헥실메틸, 또는 (치환기 군 FBf 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 페닐)메틸인 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물,
{4} {1} 내지 {3} 중 어느 하나에 있어서, RBb 및 RBc 가 각각 독립적으로 C1-C4 알킬인 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물,
{5} {1} 내지 {3} 중 어느 하나에 있어서, RBb 및 RBc 가 인접한 탄소 원자와 함께 C1-C4 알킬로 임의 치환된 비-방향족 7- 내지 10-원의 탄소 고리를 형성하는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물,
{6} {1} 내지 {5} 중 어느 하나에 있어서, RBd 가 수소인 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물,
{7} {1} 내지 {6} 중 어느 하나에 있어서, RBe 가 수소인 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물,
{8} {1} 내지 {7} 중 어느 하나에 있어서, XBa 및 XBc 는 단일 결합이고, XBb 는 치환기 군 BBb 로부터 선택되는 1 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬 및 치환기 군 BBb 로부터 선택되는 1 개의 치환기로 임의 치환된 직쇄 C1-C4 알킬렌인 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물,
{9} {1} 내지 {7} 중 어느 하나에 있어서, XBb 가 치환기 군 CBc 로부터 선택되는 1 개 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴디일인 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물,
{10} {1} 내지 {9} 중 어느 하나에 있어서, YBa 는 -O- 이고, ZBa 는 수소 또는 치환기 군 D 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 알킬인 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물,
{11} {1} 내지 {9} 중 어느 하나에 있어서, YBa 가 -N(RBz)- (식 중, RBz 는 {1} 에서 정의된 바와 같음) 인 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물,
{12} {1} 내지 {9} 중 어느 하나에 있어서, YBa 가 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
Figure 112007023187473-pct00022
(식 중, u 는 {1} 에서 정의된 바와 같음),
{13} {1} 내지 {12} 중 어느 하나에 따른 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 약학 조성물,
{14} {13} 에 있어서, 항소양제로서 유용한 약학 조성물,
{15} {13} 에 있어서, 항천식제로서 유용한 약학 조성물,
{16} {13} 에 있어서, 만성 폐쇄성 폐질환 치료제로서 유용한 약학 조성물.
나아가, 하기 발명들이 본 발명에 포함된다.
본 발명은 하기에 관한 것이다: [1] 하기 화학식 (A) 의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
Figure 112007023187473-pct00023
[식 중, Ra 는 치환기 군 Aa 로부터 선택되는 치환기들 중 1 개 내지 3 개의 기로 임의 치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, 또는 C2-C8 알키닐이고;
Rb 는 C1-C6 알킬이고;
Rc 는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이거나; 또는
Rb 및 Rc 는 인접한 탄소 원자와 함께, 고리 내에 -O-, -S-, -SO- 및 -SO2- 로부터 선택되는 1 개의 기가 포함될 수 있는 1 개의 이중 결합을 가진 5- 내지 10-원의 시클로알켄을 형성할 수 있고;
Rd 는 수소 또는 히드록시이고;
G 는 하기 화학식으로 표시되는 기임:
Figure 112007023187473-pct00024
{식 중, Re 는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
Xa 는 단일 결합 또는 C1-C4 알킬렌이고;
Xb 는, -O- 또는 -N(Rf)- (식 중, Rf 는 수소 및 C1-C8 알킬 또는 아르알킬임) 중 1 개 또는 2 개의 기가 개재될 수 있고 치환기 군 Bb 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 알킬렌, 치환기 군 Cc 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 C3-C8 시클로알칸디일, 치환기 군 Cc 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 C3-C8 시클로알켄디일, 치환기 군 Cc 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아릴디일, 치환기 군 Cc 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴디일, 또는 치환기 군 Cc 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로사이클디일이고;
XC 는 단일 결합, C1-C4 알킬렌, C2-C4 알케닐렌, C2-C4 알키닐렌, 또는 카르보닐이고;
고리 Ga 는 하기 화학식으로 표시되는 기들로부터 선택되는 기이고:
Figure 112007023187473-pct00025
(식 중, Rj 는 수소 또는 C1-C8 알킬임);
고리 Gb 는 하기 화학식으로 표시되는 기이고:
Figure 112007023187473-pct00026
(식 중, Rk 는 C1-C8 알킬이고; s 는 0, 1, 또는 2 이고; t 는 1 내지 4 의 정수임);
Ya 는 -O-, -S-, -N(Rz)- (식 중, Rz 는 수소 또는 치환기 군 Dd 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 알킬임), 또는 하기 식들로 표시되는 기들로부터 선택되는 기이고:
Figure 112007023187473-pct00027
(식 중, Rg 는 C1-C8 알킬이고; u 는 1 또는 2 임);
Za 는 수소, 치환기 군 Dd 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 알킬, 치환기 군 Ee 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, C1-C8 알킬술포닐, 치환기 군 Ff 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴술포닐, 치환기 군 Ff 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 Ff 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 치환기 군 Ee 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로사이클기, 하기 화학식으로 표시되는 기: -C(NH2)-NRha-CO-NRhbRi (식 중, Rha, Rhb 및 Ri 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬임), 또는 하기 화학식으로 표시되는 기: -C(=Wa)-Rl (식 중, Rl 은 치환기 군 Dd 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 알킬, 히드록시 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬티오, 치환기 군 Ee 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 치환기 군 Ee 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 히드라지노, 치환기 군 Ff 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 Ff 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 치환기 군 Ee 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로사이클기이고; Wa 는 산소 원자 또는 황 원자임) 임}; 이 때,
치환기 군 Aa 는 하기이고: 할로겐, C3-C8 시클로알킬, 히드록시, C1-C8 알콕시, 할로 C1-C8 알콕시, 치환기 군 Ee 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 시아노, 아지드, 니트로, C1-C8 알킬술포닐, 치환기 군 Ff 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴술포닐, 치환기 군 Ff 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴술포닐, 치환기 군 Ff 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 Ff 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 치환기 군 Ff 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로사이클기, 및 하기 화학식으로 표시되는 기: -C(=O)-Rm (식 중, Rm 은 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬티오, 치환기 군 Ee 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 치환기 군 Ff 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 Ff 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 치환기 군 Ff 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로사이클기임);
치환기 군 Bb 는 하기이고: 할로겐, C3-C8 시클로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알킬렌, 히드록시, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬티오, 할로 C1-C8 알콕시, 치환기 군 Ee 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 시아노, 아지드, 니트로, 치환기 군 Ff 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 또는 치환기 군 Ff 로부터 선택되는 치환기 중 1 개 내지 3 개의 기로 임의 치환된 헤테로아릴, 치환기 군 Ff 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로사이클기, 및 하기 화학식으로 표시되는 기: -C(=O)-Rn (식 중, Rn 은 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬티오, 치환기 군 Ee 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 치환기 군 Ff 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 Ff 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로사이클기임);
치환기 군 Cc 는 하기이고: 할로겐, C1-C8 알킬, 할로 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 할로 C1-C8 알콕시, 시아노, 아지드, 니트로 및 페닐;
치환기 군 Dd 는 하기이고: 할로겐, C1-C8 알킬, 할로 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, 히드록시, C1-C8 알콕시, 히드록시 C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬티오, 할로 C1-C8 알콕시, 치환기 군 Ee 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 카르복시, 시아노, 아지드, 니트로, 트리(C1-C8 알킬)암모늄, 디(C1-C8 알킬)벤질 암모늄, 치환기 군 Ff 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 Ff 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 치환기 군 Ff 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로사이클기, 하기 화학식으로 표시되는 기: -C(=O)-Rp (식 중, Rp 는 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬티오, 치환기 군 Ee 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 치환기 군 Ff 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 Ff 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 치환기 군 Ff 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로사이클기임), 및 하기 화학식으로 표시되는 기: -O-C(=O)-Rq (식 중, Rq 는 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 알콕시, C3-C8 시클로알킬옥시, 치환기 군 Ff 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴옥시, 치환기 군 Ff 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴옥시, 치환기 군 Ee 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 피페리디노, 치환기 군 Ff 로부터 선택되는 치환기들 중 1 개 내지 3 개의 기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 Ff 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 치환기 군 Ff 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로사이클기임);
치환기 군 Ee 는 하기이고: C1-C8 알킬, (C1-C8 알킬)카르보닐, (C1-C8 알콕시)카르보닐, (C6-C14 아릴)카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 1 개 또는 2 개의 C1-C8 알킬 또는 C6-C14 아릴로 임의 치환된 아미노 카르보닐, C1-C8 알킬술포닐, C6-C14 아릴술포닐, 및 헤테로아릴술포닐;
치환기 군 Ff 는 하기이고: 할로겐, C1-C8 알킬, 할로 C1-C8 알킬, 히드록시, C1-C8 알콕시, 할로 C1-C8 알콕시, 메틸렌디옥시, 벤질옥시, 1 개 또는 2 개의 C1-C8 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 시아노, 아지드, 니트로, 옥소, 및 페닐;
단, -Xa-Xb-Xc-C(=O)-Ya-Za 가 하기 화학식 (B) 로 표시되는 기:
Figure 112007023187473-pct00028
인 경우, Rb 및 Rc 는 인접한 탄소 원자와 함께 6-원의 비-방향족 탄소 고리를 형성하지 않는다],
[2] [1] 에 있어서, Ra 가 치환기 군 Aa 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C4 알킬인 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물,
[3] [1] 또는 [2] 에 있어서, Ra 가 n-부틸, 시클로헥실메틸, 또는 치환기 군 Ff 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 페닐메틸인 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물,
[4] [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, Rb 및 Rc 가 각각 독립적으로 C1-C4 알킬인 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물,
[5] [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, Rb 및 Rc 가 인접한 탄소 원자와 함께 7- 내지 10-원의 시클로알켄을 형성하는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물,
[6] [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 있어서, R4 가 수소인 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물,
[7] [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 있어서, Re 가 수소인 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물,
[8] [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 있어서, Xa 및 Xc 는 단일 결합이고, Xb 는 치환기 군 Bb 로부터 선택되는 기로 임의 치환된 C1-C6 알킬 및 치환기 군 Bb 로부터 선택되는 1 개의 치환기로부터 선택되는 1 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C4 알킬렌인 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물,
[9] [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 있어서, Xb 가 치환기 군 C 로부터 선택되는 1 개 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴디일인 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물,
[10] [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 있어서, Ya 는 -O- 이고, Za 는 수소 또는 치환기 군 D 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 알킬인 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물,
[11] [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 있어서, Ya 는 -N(Rz)- (식 중, Rz 는 [1] 에서 정의된 바와 같음) 인 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물,
[12] [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 있어서, Ya 가 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
Figure 112007023187473-pct00029
(식 중, u 는 [1] 에서 정의된 바와 같음),
[13] [1] 내지 [12] 중 어느 하나에 따른 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 약학 조성물,
[14] [1] 내지 [12] 중 어느 하나에 따른 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 항소양제.
이하에 각 용어의 의미를 설명한다. 각 용어는 본 명세서 중에서 통일된 의미로 사용되며, 단독으로 사용되는 경우나 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 경우에도 동일한 의미로 사용된다.
용어 "할로겐"은 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 포함한다.
용어 "헤테로원자"는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자를 포함한다.
용어 "알킬"은 C1-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 포함한다. 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 나열할 수 있다. 탄소수가 지정된 경우에는, 상기 수의 범위의 탄소수를 갖는 "알킬"을 의미한다.
용어 "할로알킬"은 치환될 수 있는 임의적 위치에서 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 포함한다. 예를 들어, 클로로메틸, 디클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로에틸 (예컨대, 2-클로로에틸 등), 디클로로에틸 (예컨대, 1,2-디클로로에틸, 2,2-디클로로에틸 등), 클로로프로필 (예컨대, 2-클로로프로필, 3-클로로프로필 등) 등을 나열할 수 있다. 탄소수가 지정된 경우에는, 상기 수의 범위의 탄소수를 갖는 "할로알킬"을 의미한다.
용어 "히드록시알킬"은 치환가능한 임의적 위치에서 하나 이상의 히드록시기가 치환된 C1-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 포함한다. 예를 들어, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 5-히드록시펜틸, 6-히드록시헥실, 7-히드록시헵틸, 8-히드록시옥틸 등을 나열할 수 있다. 탄소수가 지정된 경우에는, 상기 수의 범위의 탄소수를 갖는 "히드록시알킬"을 의미한다.
"알킬티오"의 알킬은 상기 "알킬"에서 정의된 바와 같다. "알킬티오"로서는, 예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, t-부틸티오, n-펜틸티오, n-헥실티오 등을 나열할 수 있다. 탄소수가 지정된 경우에는, 상기 수의 범위의 탄소수를 갖는 "알킬티오"를 의미한다.
"알킬카르보닐"의 알킬은 상기 "알킬"에서 정의된 바와 같다. "알킬카르보닐"로서는, 예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 옥타노일, 라우로일 등을 나열할 수 있다. 탄소수가 지정된 경우에는, 상기 수의 범위의 탄소수를 갖는 "알킬카르보닐"을 의미한다.
"알킬술포닐"의 알킬은 상기 "알킬"에서 정의된 바와 같다. 알킬술포닐로서는, 예를 들어, 메탄술포닐, 에탄술포닐 등을 나열할 수 있다. 탄소수가 지정된 경우에는, 상기 수의 범위의 탄소수를 갖는 "알킬술포닐"을 의미한다.
용어 "시클로알킬"은 C3-C12 시클로알킬을 포함한다. 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 나열할 수 있다. 탄소수가 지정된 경우에는, 상기 수의 범위의 탄소수를 갖는 "시클로알킬"을 의미한다.
용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 C2-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 포함한다. 예를 들어, 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 1,3-부타디에닐, 3-메틸-2-부테닐 등을 나열할 수 있다. 탄소수가 지정된 경우에는, 상기 수의 범위의 탄소수를 갖는 "알케닐"을 의미한다.
용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 C2-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 포함한다. 예를 들어, 에티닐, 프로파르길 등을 나열할 수 있다. 탄소수가 지정된 경우에는, 상기 수의 범위의 탄소수를 갖는 "알키닐"을 의미한다.
"알콕시"의 알킬은 상기 "알킬"에서 정의된 바와 같다. 알콕시로서는, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시, n-헵틸옥시, n-옥틸옥시 등을 나열할 수 있다. 탄소수가 지정된 경우에는, 상기 수의 범위의 탄소수를 갖는 "알콕시"를 의미한다.
용어 "할로알콕시"는 치환가능한 임의적 위치에서 하나 이상의 할로겐이 치환된 상기 언급된 알콕시를 포함한다. 예를 들어, 디클로로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시 (2,2,2-트리플루오로에톡시 등) 등을 나열할 수 있다. 탄소수가 지정된 경우에는, 상기 수의 범위의 탄소수를 갖는 "할로알콕시"를 의미한다.
"시클로알킬옥시"의 시클로알킬은 상기 "시클로알킬"에서 정의된 바와 같다. "시클로알킬옥시"로서는, 예를 들어, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시, 시클로옥틸옥시 등을 나열할 수 있다. 탄소수가 지정된 경우에는, 상기 수의 범위의 탄소수를 갖는 "시클로알킬"을 의미한다.
"알콕시카르보닐"의 알콕시는 상기 "알콕시"에서 정의된 바와 같다. "알콕시카르보닐"로서는, 예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, i-프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, i-부톡시카르보닐, n-헥실옥시카르보닐, n-헵틸옥시카르보닐, n-옥틸옥시카르보닐 등을 나열할 수 있다. 탄소수가 지정된 경우에는, 상기 수의 범위의 탄소수를 갖는 "알콕시카르보닐"을 의미한다.
용어 "알킬렌"은 C1-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌을 포함한다. 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 1-메틸에틸렌, 1-에틸에틸렌, 1,1-디메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 1,1-디에틸에틸렌, 1,2-디에틸에틸렌, 1-에틸-2-메틸에틸렌, 트리메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 1,1-디메틸트리메틸렌, 1,2-디메틸트리메틸렌, 2,2-디메틸트리메틸렌, 1-에틸트리메틸렌, 2-에틸트리메틸렌, 1,1-디에틸트리메틸렌, 1,2-디에틸트리메틸렌, 2,2-디에틸트리메틸렌, 2,2-디-n-프로필트리메틸렌, 2-에틸-2-메틸트리메틸렌, 테트라메틸렌, 1-메틸테트라메틸렌, 2-메틸테트라메틸렌, 1,1-디메틸테트라메틸렌, 1,2-디메틸테트라메틸렌, 2,2-디메틸테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌, 노나메틸렌, 데카메틸렌 등을 나열할 수 있다. 탄소수가 지정된 경우에는, 상기 수의 범위의 탄소수를 갖는 "알킬렌"을 의미한다.
용어 "직쇄 알킬렌"은 분지쇄가 아닌 직쇄 알킬렌을 포함한다. 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌, 노나메틸렌, 데카메틸렌 등을 나열할 수 있다. 탄소수가 지정된 경우에는, 상기 수의 범위의 탄소수를 갖는 "직쇄 알킬렌"을 의미한다.
용어 "알케닐렌"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 C2-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌을 포함한다. 예를 들어, 비닐렌, 1-프로페닐렌, 알릴렌, 이소프로페닐렌, 1-부테닐렌, 2-부테닐렌, 3-부테닐렌, 2-펜테닐렌, 1,3-부타디에닐렌, 3-메틸-2-부테닐렌 등을 나열할 수 있다. 탄소수가 지정된 경우에는, 상기 수의 범위의 탄소수를 갖는 "알케닐렌"을 의미한다.
용어 "알키닐렌"은 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 C2-C10 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌을 포함한다. 예를 들어, 에티닐렌, 1-프로피닐렌 등을 나열할 수 있다. 탄소수가 지정된 경우에는, 상기 수의 범위의 탄소수를 갖는 "알키닐렌"을 의미한다.
용어 "시클로알칸디일"은 C3-C10 모노시클릭 또는 바이시클릭 시클로알칸디일을 포함한다. 예를 들어, 시클로프로판디일, 시클로부탄디일, 시클로펜탄디일, 시클로헥산디일, 시클로헵탄디일, 시클로옥탄디일, 바이시클로[2,2,2]옥탄디일, 바이시클로[2,2,1]헵탄디일, 아다만틸디일 등을 나열할 수 있다. 동일 탄소 원자가 2 개의 결합손 (bonding hand) 을 가질 수 있다. 예를 들어, 시클로헥산-1,1-디일 등을 나열할 수 있다. 탄소수가 지정된 경우에는, 상기 수의 범위의 구성원을 갖는 "시클로알칸디일"을 의미한다.
용어 "시클로알켄디일"은 C3-C10 시클로알켄디일을 포함한다. 예를 들어, 시클로프로펜디일, 시클로부텐디일, 시클로펜텐디일, 시클로헥센디일, 시클로헵텐디일, 시클로옥텐디일 등을 나열할 수 있다. 가능한 경우, 동일 탄소 원자가 2 개의 결합손을 가질 수 있다. 예를 들어, 2-시클로헥센-1,1-디일 등을 나열할 수 있다. 탄소수가 지정된 경우에는, 상기 수의 범위의 구성원을 갖는 "시클로알켄디일"을 의미한다.
용어 "아릴"은 C6-14 아릴을 포함한다. 예를 들어, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 등을 나열할 수 있다. 탄소수가 지정된 경우에는, 상기 수의 범위의 구성원을 갖는 "아릴"을 의미한다.
용어 "아르알킬"은 상기 "알킬"이 상기 "아릴"로 대체된 기를 포함한다. 예를 들어, 벤질, 페닐에틸 (예컨대, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸), 페닐프로필 (1-페닐프로필, 2-페닐프로필, 3-페닐프로필 등), 나프틸메틸 (예컨대, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸 등) 을 나열할 수 있다.
용어 "아릴디일"은 C6-C14 아릴디일을 포함한다. 예를 들어, 페닐렌, 나프틸렌, 안트릴렌, 페난트릴렌 등을 나열할 수 있다. 탄소수가 지정된 경우에는, 상기 수의 범위의 구성원을 갖는 "아릴디일"을 의미한다.
"아릴옥시"의 아릴은 상기 "아릴"에 정의된 바와 같다. "아릴옥시"로서는, 예를 들어, 페녹시, 나프톡시 (예컨대, 1-나프톡시, 2-나프톡시 등), 안트릴옥시 (예컨대, 1-안트릴옥시, 2-안트릴옥시 등), 페난트릴옥시 (예컨대, 1-페난트릴옥시, 2-페난트릴옥시 등) 등을 나열할 수 있다. 탄소수가 지정된 경우에는, 상기 수의 범위의 구성원을 갖는 "아릴옥시"를 의미한다.
"아릴카르보닐"의 아릴은 상기 "아릴"에 정의된 바와 같다. "아릴카르보닐"로서는, 예를 들어, 벤조일, 나프토일 등을 나열할 수 있다. 탄소수가 지정된 경우에는, 상기 수의 범위의 구성원을 갖는 "아릴카르보닐"을 의미한다.
"아릴술포닐"의 아릴은 상기 "아릴"에 정의된 바와 같다. "아릴술포닐"로서는, 예를 들어, 페닐술포닐, 나프틸술포닐 등을 나열할 수 있다. 탄소수가 지정된 경우에는, 상기 수의 범위의 탄소수를 갖는 "아릴술포닐"을 의미한다.
용어 "헤테로아릴"은 1 개 내지 4 개의 질소 원자(들), 산소 원자(들) 및/또는 황 원자(들)를 갖는 C1-C9 헤테로아릴, 예를 들어, 푸릴 (예컨대, 2-푸릴, 3-푸릴), 티에닐 (예컨대, 2-티에닐, 3-티에닐), 피롤릴 (예컨대, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 이미다졸릴 (예컨대, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴), 피라졸릴 (예컨대, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴), 트리아졸릴 (예컨대, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-4-일), 테트라졸릴 (예컨대, 1-테트라졸릴, 2-테트라졸릴, 5-테트라졸릴), 옥사졸릴 (예컨대, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 이속사졸릴 (예컨대, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴), 티아졸릴 (예컨대, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 티아디아졸릴, 이소티아졸릴 (예컨대, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴), 피리딜 (예컨대, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리다지닐 (예컨대, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐), 피리미디닐 (예컨대, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐), 푸라자닐 (예컨대, 3-푸라자닐), 피라지닐 (예컨대, 2-피라지닐), 옥사디아졸릴 (예컨대, 1,3,4-옥사디아졸-2-일), 벤조푸릴 (예컨대, 2-벤조[b]푸릴, 3-벤조[b]푸릴, 4-벤조[b]푸릴, 5-벤조[b]푸릴, 6-벤조[b]푸릴, 7-벤조[b]푸릴), 벤조티에닐 (예컨대, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 4-벤조[b]티에닐, 5-벤조[b]티에닐, 6-벤조[b]티에닐, 7-벤조[b]티에닐), 벤즈이미다졸릴 (예컨대, 1-벤즈이미다졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 4-벤즈이미다졸릴, 5-벤즈이미다졸릴), 디벤조푸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴녹살릴 (예컨대, 2-퀴녹살릴, 5-퀴녹살릴, 6-퀴녹살릴), 신놀릴 (예컨대, 3-신놀릴, 4-신놀릴, 5-신놀릴, 6-신놀릴, 7-신놀릴, 8-신놀릴), 퀴나졸릴 (예컨대, 2-퀴나졸릴, 4-퀴나졸릴, 5-퀴나졸릴, 6-퀴나졸릴, 7-퀴나졸릴, 8-퀴나졸릴), 퀴놀릴 (예컨대, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 7-퀴놀릴, 8-퀴놀릴), 프탈라지닐 (예컨대, 1-프탈라지닐, 5-프탈라지닐, 6-프탈라지닐), 이소퀴놀릴 (예컨대, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 6-이소퀴놀릴, 7-이소퀴놀릴, 8-이소퀴놀릴), 퓨릴, 프테리디닐 (예컨대, 2-프테리디닐, 4-프테리디닐, 6-프테리디닐, 7-프테리디닐), 카르바졸릴, 페난트리디닐, 아크리디닐 (예컨대, 1-아크리디닐, 2-아크리디닐, 3-아크리디닐, 4-아크리디닐, 9-아크리디닐), 인돌릴 (예컨대, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴, 7-인돌릴), 이소인돌릴, 페나지닐 (예컨대, 1-페나지닐, 2-페나지닐), 페노티아디닐 (예컨대, 1-페노티아디닐, 2-페노티아디닐, 3-페노티아디닐, 4-페노티아디닐) 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴디일"은 1 개 내지 4 개의 질소 원자(들), 산소 원자(들) 및/또는 황 원자(들)를 갖는 C1-C9 헤테로아릴디일, 예를 들어, 푸란디일, 티오펜디일, 피롤디일, 이미다졸디일, 피라졸디일, 트리아졸디일, 테트라졸디일, 옥사졸디일, 이속사졸디일, 티아졸디일, 티아디아졸디일, 이소티아졸디일, 피리딘디일, 피리다진디일, 피리미딘디일, 푸라잔디일, 피라진디일, 옥사디아졸디일, 벤조푸란디일, 벤조티오펜디일, 벤즈이미다졸디일, 디벤조푸란디일, 벤족사졸디일, 퀴녹살린디일, 신놀린디일, 퀴나졸린디일, 퀴놀린디일, 프탈라진디일, 이소퀴놀린디일, 퓨린디일, 프테리딘디일, 카르바졸린디일, 페난트리딘디일, 아크리딘디일, 인돌린디일, 이소인돌린디일, 페나진디일, 페노티아딘디일 등을 포함한다.
X2 의 바람직한 헤테로아릴디일로서는, 티아졸-1,4-디일, 티아졸-1,5-디일, 티아졸-3,5-디일, 피리딘-2,5-디일, 피리미딘-2,5-디일 등을 나열할 수 있다.
"헤테로아릴카르보닐"의 헤테로아릴은 상기 "헤테로아릴"에서 정의된 바와 같다. "헤테로아릴카르보닐"로서는, 예를 들어, 피리딜카르보닐 등을 나열할 수 있다.
"헤테로아릴술포닐"의 헤테로아릴은 상기 "헤테로아릴"에서 정의된 바와 같다. "헤테로아릴술포닐"로서는, 예를 들어, 푸릴술포닐, 티에닐술포닐, 피롤릴술포닐, 이미다졸릴술포닐, 피라졸릴술포닐, 트리아졸릴술포닐, 테트라졸릴술포닐, 옥사졸릴술포닐, 이속사졸릴술포닐, 티아졸릴술포닐, 티아디아졸릴술포닐, 이소티아졸릴술포닐, 피리딜술포닐, 피리다지닐술포닐, 피리미디닐술포닐, 푸라자닐술포닐, 피라지닐술포닐, 옥사디아졸릴술포닐, 벤조푸릴술포닐, 벤조티에닐술포닐, 벤즈이미다졸릴술포닐, 디벤조푸릴술포닐, 벤즈옥사졸릴술포닐, 퀴녹살릴술포닐, 신놀릴술포닐, 퀴나졸릴술포닐, 퀴놀릴술포닐, 프탈라지닐술포닐, 이소퀴놀릴술포닐, 퓨릴술포닐, 프테리디닐술포닐, 카르바졸릴술포닐, 페난트리디닐술포닐, 아크리디닐술포닐, 인돌릴술포닐, 이소인돌릴술포닐, 페나지닐술포닐, 페노티아디닐술포닐 등을 나열할 수 있다.
용어 "비-방향족 헤테로시클릭기"는 1 개 내지 4 개의 질소 원자(들), 산소 원자(들) 및/또는 황 원자(들)를 갖는 C1-C9 비-방향족 고리, 예를 들어, 옥시란, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디노, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-이미다졸리닐, 2-이미다졸리닐, 4-이미다졸리닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 1-피라졸리디닐, 3-피라졸리디닐, 4-피라졸리디닐, 피페리디노, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜, 피페라지노, 2-피페라지닐, 2-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 모르폴리노, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐 등을 포함한다.
용어 "비-방향족 헤테로사이클디일"은 1 개 내지 4 개의 질소 원자(들), 산소 원자(들) 및/또는 황 원자(들)를 갖는 C1-C9 비-방향족 고리디일 (ringdiyl), 예를 들어, 피롤린디일, 피롤리딘디일, 이미다졸린디일, 이미다졸리딘디일, 피라졸린디일, 피라졸리딘디일, 피페리딘디일, 피페라진디일, 모르폴린디일, 테트라히드로피란디일 등을 포함한다.
고리 내에 -O-, -S-, -SO- 및 -SO2- 로부터 선택되는 기를 포함할 수 있는, 1 개의 이중 결합을 갖는 "5- ~ 10-원의 시클로알켄으로서는, 예를 들어, 시클로펜텐, 디히드로피란, 디히드로티오피란, 디히드로티오피란-1-옥시드, 디히드로티오피란-1,1-디옥시드, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로옥텐, 시클로노넨, 시클로데센 등을 나열할 수 있다. 7- 내지 10-원의 시클로알켄이 바람직한데, 예를 들어, 시클로헵텐, 시클로옥텐, 시클로노넨, 및 시클로데센을 나열할 수 있다.
"임의 치환된 알킬", "임의 치환된 아릴", "임의 치환된 헤테로아릴", "임의 치환된 비-방향족 헤테로사이클기", "임의 치환된 알킬렌", "임의 치환된 아릴옥시", "임의 치환된 헤테로아릴옥시", "임의 치환된 아릴술포닐", "임의 치환된 헤테로아릴술포닐", "임의 치환된 시클로알칸디일", "임의 치환된 시클로알켄디일", "임의 치환된 아릴디일", "임의 치환된 헤테로아릴디일", "임의 치환된 비-방향족 헤테로사이클디일", "임의 치환된 아미노", "임의 치환된 히드라진"은 비치환된 것 또는 치환기를 갖는 것을 포함한다.
치환기를 갖는 경우, 치환가능한 임의의 위치는 하나 이상의 가능한 수의 동일한 치환기 또는 상이한 치환기로 각각 치환될 수 있다.
치환기에는, 예를 들어, 히드록시, 카르복시, 할로겐 (불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 할로알킬 (예컨대, CF3, CH2CF3, CH2CCl3 등), 할로알콕시, 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸 등), 알케닐 (예컨대, 비닐), 포르밀, 아실 (예컨대, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 피발로일, 벤조일, 피리딘카르보닐, 시클로펜탄카르보닐, 시클로헥산카르보닐 등), 알키닐 (예컨대, 에티닐), 시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등), 알킬렌 (예컨대, 트리메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 등), 알케닐렌 (예컨대, 2-프로펜-1,3-디일, 3-펜텐-1,5-디일, 3-헥센-1,6-디일 등), 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등), 알콕시카르보닐 (예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 등), 니트로, 니트로소, 옥소, 임의 치환된: 아미노 (예컨대, 아미노, 알킬아미노 (예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 등), 포르밀아미노, 아실아미노 (예컨대, 아세틸아미노, 벤조일아미노 등), 아지드, 아릴 (예컨대, 페닐 등), 아릴옥시 (예컨대, 페녹시), 시아노, 이소시아노, 이소시아네이트, 티오시아네이트, 이소티오시아네이트, 메르캅토, 알킬티오 (예컨대, 메틸티오, 에틸티오 등), 알킬술포닐 (예컨대, 메탄술포닐, 에탄술포닐), 아릴술포닐 (예컨대, 벤젠술포닐 등), 임의 치환된: 카르바모일, 술파모일, 포르밀옥시, 할로포르밀, 옥살로, 메르캅토, 티오포르밀, 티오카르복시, 디티오카르복시, 티오카르바모일, 술피노, 술포, 술포아미노, 히드라진, 우레이도, 아미디노, 구아니디노, 포르밀옥시, 티옥소, 알콕시알콕시, 알킬티오알콕시 등이 포함된다.
치환기의 수 또는 치환기의 종류가 지정된 경우, 이는, 치환이 상기 지정된 범위 내에서 수행될 수 있음을 의미한다.
화학식 (I) 의 바람직한 화합물은 하기 a) 내지 r) 의 부분 구조의 각각을 독립적으로 갖는, 또는 이들의 가능한 조합 중 임의의 하나를 갖는 화합물이다. 이들에 한정되는 것은 아니나, a) R1 은 상기 언급된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C5 알킬 또는 C4-C5 알케닐이고, b) R1 은 상기 언급된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C5 알킬이고, c) R1 은 n-부틸, 이소펜틸, 3-메틸-2-부테닐, 4,4,4-트리플루오로부틸, 2-메틸옥시에틸, 시클로헥실메틸, 또는 (상기 언급된 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 페닐)메틸이고, d) R2 는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알킬옥시 C1-C4 알킬이고, e) R2 는 C1-C4 알킬이고, f) R3 은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알킬옥시이고, g) R3 은 C1-C4 알킬이고, h) R2 및 R3 은 인접한 탄소 원자와 함께 7- 내지 10-원의 시클로알켄을 형성하고, i) R2 및 R3 은 인접한 탄소 원자와 함께 8-원 시클로알켄을 형성하고, j) R4 는 수소 또는 히드록시기이고, k) R4 는 수소이고, l) R5 는 수소이고, m) X1 및 X3 은 단일 결합이고, X2 는 상기 언급된 치환기 군 B 로부터 선택되는 1 개 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C4 알킬렌이고, n) X1 및 X3 은 각각 독립적으로 단일 결합 또는 C1-C3 알킬렌이고, X2 는 상기 언급된 치환기 군 C 로부터 선택되는 1 개 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 C3-C8 시클로알칸디일이고, o) X1 은 단일 결합이고, X3 은 C1-C3 알킬렌 또는 C2-C3 알케닐렌이고, X2 는 상기 언급된 치환기 군 C 로부터 선택되는 1 개 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴디일이고, p) Y 는 -O- 이고, Z 는 수소 또는 상기 언급된 치환기 군 D 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 알킬이고, q) Y 는 -N(R6)- {식 중, R6 은 상기 정의된 바와 같음} 이고, r) Y 는 바람직하게는 하기 화학식으로 표시되는 기이다:
Figure 112007023187473-pct00030
{식 중, m 은 상기 정의된 바와 같음}.
바람직한 조합의 구체예는 하기와 같다.
(R1, R2, R3, R4, R5, (X1, X2, X3), (Y, Z)) 는 바람직하게는 (a, d, f, j, l, m, p), (a, d, f, j, l, n, p), (a, d, f, j, l, o, p), (a, d, f, k, l, m, p), (a, d, f, k, l, n, p), (a, d, f, k, l, o, p), (a, d, g, j, l, m, p), (a, d, g, j, l, n, p), (a, d, g, j, l, o, p), (a, d, g, k, l, m, p), (a, d, g, k, l, n, p), (a, d, g, k, l, o, p), (a, e, f, j, l, m, p), (a, e, f, j, l, n, p), (a, e, f, j, l, o, p), (a, e, f, k, l, m, p), (a, e, f, k, l, n, p), (a, e, f, k, l, o, p), (a, e, g, j, l, m, p), (a, e, g, j, l, n, p), (a, e, g, j, l, o, p), (a, e, g, k, l, m, p), (a, e, g, k, l, n, p), (a, e, g, k, l, o, p), (b, d, f, j, l, m, p), (b, d, f, j, l, n, p), (b, d, f, j, l, o, p), (b, d, f, k, l, m, p), (b, d, f, k, l, n, p), (b, d, f, k, l, o, p), (b, d, g, j, l, m, p), (b, d, g, j, l, n, p), (b, d, g, j, l, o, p), (b, d, g, k, l, m, p), (b, d, g, k, l, n, p), (b, d, g, k, l, o, p), (b, e, f, j, l, m, p), (b, e, f, j, l, n, p), (b, e, f, j, l, o, p), (b, e, f, k, l, m, p), (b, e, f, k, l, n, p), (b, e, f, k, l, o, p), (b, e, g, j, l, m, p), (b, e, g, j, l, n, p), (b, e, g, j, l, o, p), (b, e, g, k, l, m, p), (b, e, g, k, l, n, p), (b, e, g, k, l, o, p), (c, d, f, j, l, m, p), (c, d, f, j, l, n, p), (c, d, f, j, l, o, p), (c, d, f, k, l, m, p), (c, d, f, k, l, n, p), (c, d, f, k, l, o, p), (c, d, g, j, l, m, p), (c, d, g, j, l, n, p), (c, d, g, j, l, o, p), (c, d, g, k, l, m, p), (c, d, g, k, l, n, p), (c, d, g, k, l, o, p), (c, e, f, j, l, m, p), (c, e, f, j, l, n, p), (c, e, f, j, l, o, p), (c, e, f, k, l, m, p), (c, e, f, k, l, n, p), (c, e, f, k, l, o, p), (c, e, g, j, l, m, p), (c, e, g, j, l, n, p), (c, e, g, j, l, o, p), (c, e, g, k, l, m, p), (c, e, g, k, l, n, p), 또는 (c, e, g, k, l, o, p) 이고,
(R1, R2, R3, R4, R5, (X1, X2, X3), Y) 는 바람직하게는 (a, d, f, j, l, m, q), (a, d, f, j, l, m, r), (a, d, f, j, l, n, q), (a, d, f, j, l, n, r), (a, d, f, j, l, o, q), (a, d, f, j, l, o, r), (a, d, f, k, l, m, q), (a, d, f, k, l, m, r), (a, d, f, k, l, n, q), (a, d, f, k, l, n, r), (a, d, f, k, l, o, q), (a, d, f, k, l, o, r), (a, d, g, j, l, m, q), (a, d, g, j, l, m, r), (a, d, g, j, l, n, q), (a, d, g, j, l, n, r), (a, d, g, j, l, o, q), (a, d, g, j, l, o, r), (a, d, g, k, l, m, q), (a, d, g, k, l, m, r), (a, d, g, k, l, n, q), (a, d, g, k, l, n, r), (a, d, g, k, l, o, q), (a, d, g, k, l, o, r), (a, e, f, j, l, m, q), (a, e, f, j, l, m, r), (a, e, f, j, l, n, q), (a, e, f, j, l, n, r), (a, e, f, j, l, o, q), (a, e, f, j, l, o, r), (a, e, f, k, l, m, q), (a, e, f, k, l, m, r), (a, e, f, k, l, n, q), (a, e, f, k, l, n, r), (a, e, f, k, l, o, q), (a, e, f, k, l, o, r), (a, e, g, j, l, m, q), (a, e, g, j, l, m, r), (a, e, g, j, l, n, q), (a, e, g, j, l, n, r), (a, e, g, j, l, o, q), (a, e, g, j, l, o, r), (a, e, g, k, l, m, q), (a, e, g, k, l, m, r), (a, e, g, k, l, n, q), (a, e, g, k, l, n, r), (a, e, g, k, l, o, q), (a, e, g, k, l, o, r), (b, d, f, j, l, m, q), (b, d, f, j, l, m, r), (b, d, f, j, l, n, q), (b, d, f, j, l, n, r), (b, d, f, j, l, o, q), (b, d, f, j, l, o, r), (b, d, f, k, l, m, q), (b, d, f, k, l, m, r), (b, d, f, k, l, n, q), (b, d, f, k, l, n, r), (b, d, f, k, l, o, q), (b, d, f, k, l, o, r), (b, d, g, j, l, m, q), (b, d, g, j, l, m, r), (b, d, g, j, l, n, q), (b, d, g, j, l, n, r), (b, d, g, j, l, o, q), (b, d, g, j, l, o, r), (b, d, g, k, l, m, q), (b, d, g, k, l, m, r), (b, d, g, k, l, n, q), (b, d, g, k, l, n, r), (b, d, g, k, l, o, q), (b, d, g, k, l, o, r), (b, e, f, j, l, m, q), (b, e, f, j, l, m, r), (b, e, f, j, l, n, q), (b, e, f, j, l, n, r), (b, e, f, j, l, o, q), (b, e, f, j, l, o, r), (b, e, f, k, l, m, q), (b, e, f, k, l, m, r), (b, e, f, k, l, n, q), (b, e, f, k, l, n, r), (b, e, f, k, l, o, q), (b, e, f, k, l, o, r), (b, e, g, j, l, m, q), (b, e, g, j, l, m, r), (b, e, g, j, l, n, q), (b, e, g, j, l, n, r), (b, e, g, j, l, o, q), (b, e, g, j, l, o, r), (b, e, g, k, l, m, q), (b, e, g, k, l, m, r), (b, e, g, k, l, n, q), (b, e, g, k, l, n, r), (b, e, g, k, l, o, q), (b, e, g, k, l, o, r), (c, d, f, j, l, m, q), (c, d, f, j, l, m, r), (c, d, f, j, l, n, q), (c, d, f, j, l, n, r), (c, d, f, j, l, o, q), (c, d, f, j, l, o, r), (c, d, f, k, l, m, q), (c, d, f, k, l, m, r), (c, d, f, k, l, n, q), (c, d, f, k, l, n, r), (c, d, f, k, l, o, q), (c, d, f, k, l, o, r), (c, d, g, j, l, m, q), (c, d, g, j, l, m, r), (c, d, g, j, l, n, q), (c, d, g, j, l, n, r), (c, d, g, j, l, o, q), (c, d, g, j, l, o, r), (c, d, g, k, l, m, q), (c, d, g, k, l, m, r), (c, d, g, k, l, n, q), (c, d, g, k, l, n, r), (c, d, g, k, l, o, q), (c, d, g, k, l, o, r), (c, e, f, j, l, m, q), (c, e, f, j, l, m, r), (c, e, f, j, l, n, q), (c, e, f, j, l, n, r), (c, e, f, j, l, o, q), (c, e, f, j, l, o, r), (c, e, f, k, l, m, q), (c, e, f, k, l, m, r), (c, e, f, k, l, n, q), (c, e, f, k, l, n, r), (c, e, f, k, l, o, q), (c, e, f, k, l, o, r), (c, e, g, j, l, m, q), (c, e, g, j, l, m, r), (c, e, g, j, l, n, q), (c, e, g, j, l, n, r), (c, e, g, j, l, o, q), (c, e, g, j, l, o, r), (c, e, g, k, l, m, q), (c, e, g, k, l, m, r), (c, e, g, k, l, n, q), (c, e, g, k, l, n, r), (c, e, g, k, l, o, q), 또는 (c, e, g, k, l, o, r) 이고,
(R1, (R2-R3), R4, R5, (X1, X2, X3), (Y, Z)) 는 바람직하게는 (a, h, j, l, m, p), (a, h, j, l, n, p), (a, h, j, l, o, p), (a, h, k, l, m, p), (a, h, k, l, n, p), (a, h, k, l, o, p), (a, i, j, l, m, p), (a, i, j, l, n, p), (a, i, j, l, o, p), (a, i, k, l, m, p), (a, i, k, l, n, p), (a, i, k, l, o, p), (b, h, j, l, m, p), (b, h, j, l, n, p), (b, h, j, l, o, p), (b, h, k, l, m, p), (b, h, k, l, n, p), (b, h, k, l, o, p), (b, i, j, l, m, p), (b, i, j, l, n, p), (b, i, j, l, o, p), (b, i, k, l, m, p), (b, i, k, l, n, p), (b, i, k, l, o, p), (c, h, j, l, m, p), (c, h, j, l, n, p), (c, h, j, l, o, p), (c, h, k, l, m, p), (c, h, k, l, n, p), (c, h, k, l, o, p), (c, i, j, l, m, p), (c, i, j, l, n, p), (c, i, j, l, o, p), (c, i, k, l, m, p), (c, i, k, l, n, p), 또는 (c, i, k, l, o, p) 이거나, 또는
(R1, (R2-R3), R4, R5, (X1, X2, X3), Y) 는 바람직하게는 (a, h, j, l, m, q), (a, h, j, l, m, r), (a, h, j, l, n, q), (a, h, j, l, n, r), (a, h, j, l, o, q), (a, h, j, l, o, r), (a, h, k, l, m, q), (a, h, k, l, m, r), (a, h, k, l, n, q), (a, h, k, l, n, r), (a, h, k, l, o, q), (a, h, k, l, o, r), (a, i, j, l, m, q), (a, i, j, l, m, r), (a, i, j, l, n, q), (a, i, j, l, n, r), (a, i, j, l, o, q), (a, i, j, l, o, r), (a, i, k, l, m, q), (a, i, k, l, m, r), (a, i, k, l, n, q), (a, i, k, l, n, r), (a, i, k, l, o, q), (a, i, k, l, o, r), (b, h, j, l, m, q), (b, h, j, l, m, r), (b, h, j, l, n, q), (b, h, j, l, n, r), (b, h, j, l, o, q), (b, h, j, l, o, r), (b, h, k, l, m, q), (b, h, k, l, m, r), (b, h, k, l, n, q), (b, h, k, l, n, r), (b, h, k, l, o, q), (b, h, k, l, o, r), (b, i, j, l, m, q), (b, i, j, l, m, r), (b, i, j, l, n, q), (b, i, j, l, n, r), (b, i, j, l, o, q), (b, i, j, l, o, r), (b, i, k, l, m, q), (b, i, k, l, m, r), (b, i, k, l, n, q), (b, i, k, l, n, r), (b, i, k, l, o, q), (b, i, k, l, o, r), (c, h, j, l, m, q), (c, h, j, l, m, r), (c, h, j, l, n, q), (c, h, j, l, n, r), (c, h, j, l, o, q), (c, h, j, l, o, r), (c, h, k, l, m, q), (c, h, k, l, m, r), (c, h, k, l, n, q), (c, h, k, l, n, r), (c, h, k, l, o, q), (c, h, k, l, o, r), (c, i, j, l, m, q), (c, i, j, l, m, r), (c, i, j, l, n, q), (c, i, j, l, n, r), (c, i, j, l, o, q), (c, i, j, l, o, r), (c, i, k, l, m, q), (c, i, k, l, m, r), (c, i, k, l, n, q), (c, i, k, l, n, r), (c, i, k, l, o, q), 또는 (c, i, k, l, o, r) 이다.
나아가, 화학식 (II) 에서, 하기 나타낸 부분 구조 A 및 부분 구조 B 의 가능한 조합을 갖는 화합물이 바람직하다.
Figure 112007023187473-pct00031
Figure 112007023187473-pct00032
구체적으로, 바람직한 화합물의 (부분 구조 A, 부분 구조 B) 의 조합은 하기이다: (A-1, N-1), (A-1, Q-1), (A-1, Q-2), (A-1, Q-3), (A-1, Q-4), (A-1, R-1), (A-1, R-2), (A-1, S-1), (A-1, S-2), (A-1, S-3), (A-1, S-4), (A-1, T-1), (A-1, T-2), (A-1, T-3), (A-1, T-4), (A-1, T-5), (A-1, U-1), (A-1, U-2), (A-1, V-1), (A-1, W-1), (A-1, X-1), (A-1, X-2), (A-1, X-3), (A-1, X-4), (A-1, Y-1), (A-1, Z-1), (A-1, Z-2), (A-2, N-1), (A-2, Q-1), (A-2, Q-2), (A-2, Q-3), (A-2, Q-4), (A-2, R-1), (A-2, R-2), (A-2, S-1), (A-2, S-2), (A-2, S-3), (A-2, S-4), (A-2, T-1), (A-2, T-2), (A-2, T-3), (A-2, T-4), (A-2, T-5), (A-2, U-1), (A-2, U-2), (A-2, V-1), (A-2, W-1), (A-2, X-1), (A-2, X-2), (A-2, X-3), (A-2, X-4), (A-2, Y-1), (A-2, Z-1), (A-2, Z-2), (A-3, N-1), (A-3, Q-1), (A-3, Q-2), (A-3, Q-3), (A-3, Q-4), (A-3, R-1), (A-3, R-2), (A-3, S-1), (A-3, S-2), (A-3, S-3), (A-3, S-4), (A-3, T-1), (A-3, T-2), (A-3, T-3), (A-3, T-4), (A-3, T-5), (A-3, U-1), (A-3, U-2), (A-3, V-1), (A-3, W-1), (A-3, X-1), (A-3, X-2), (A-3, X-3), (A-3, X-4), (A-3, Y-1), (A-3, Z-1), (A-3, Z-2), (A-4, N-1), (A-4, Q-1), (A-4, Q-2), (A-4, Q-3), (A-4, Q-4), (A-4, R-1), (A-4, R-2), (A-4, S-1), (A-4, S-2), (A-4, S-3), (A-4, S-4), (A-4, T-1), (A-4, T-2), (A-4, T-3), (A-4, T-4), (A-4, T-5), (A-4, U-1), (A-4, U-2), (A-4, V-1), (A-4, W-1), (A-4, X-1), (A-4, X-2), (A-4, X-3), (A-4, X-4), (A-4, Y-1), (A-4, Z-1), (A-4, Z-2), (A-5, N-1), (A-5, Q-1), (A-5, Q-2), (A-5, Q-3), (A-5, Q-4), (A-5, R-1), (A-5, R-2), (A-5, S-1), (A-5, S-2), (A-5, S-3), (A-5, S-4), (A-5, T-1), (A-5, T-2), (A-5, T-3), (A-5, T-4), (A-5, T-5), (A-5, U-1), (A-5, U-2), (A-5, V-1), (A-5, W-1), (A-5, X-1), (A-5, X-2), (A-5, X-3), (A-5, X-4), (A-5, Y-1), (A-5, Z-1), (A-5, Z-2), (A-6, N-1), (A-6, Q-1), (A-6, Q-2), (A-6, Q-3), (A-6, Q-4), (A-6, R-1), (A-6, R-2), (A-6, S-1), (A-6, S-2), (A-6, S-3), (A-6, S-4), (A-6, T-1), (A-6, T-2), (A-6, T-3), (A-6, T-4), (A-6, T-5), (A-6, U-1), (A-6, U-2), (A-6, V-1), (A-6, W-1), (A-6, X-1), (A-6, X-2), (A-6, X-3), (A-6, X-4), (A-6, Y-1), (A-6, Z-1), (A-6, Z-2), (A-7, N-1), (A-7, Q-1), (A-7, Q-2), (A-7, Q-3), (A-7, Q-4), (A-7, R-1), (A-7, R-2), (A-7, S-1), (A-7, S-2), (A-7, S-3), (A-7, S-4), (A-7, T-1), (A-7, T-2), (A-7, T-3), (A-7, T-4), (A-7, T-5), (A-7, U-1), (A-7, U-2), (A-7, V-1), (A-7, W-1), (A-7, X-1), (A-7, X-2), (A-7, X-3), (A-7, X-4), (A-7, Y-1), (A-7, Z-1), (A-7, Z-2), (A-8, N-1), (A-8, Q-1), (A-8, Q-2), (A-8, Q-3), (A-8, Q-4), (A-8, R-1), (A-8, R-2), (A-8, S-1), (A-8, S-2), (A-8, S-3), (A-8, S-4), (A-8, T-1), (A-8, T-2), (A-8, T-3), (A-8, T-4), (A-8, T-5), (A-8, U-1), (A-8, U-2), (A-8, V-1), (A-8, W-1), (A-8, X-1), (A-8, X-2), (A-8, X-3), (A-8, X-4), (A-8, Y-1), (A-8, Z-1), (A-8, Z-2), (A-9, N-1), (A-9, Q-1), (A-9, Q-2), (A-9, Q-3), (A-9, Q-4), (A-9, R-1), (A-9, R-2), (A-9, S-1), (A-9, S-2), (A-9, S-3), (A-9, S-4), (A-9, T-1), (A-9, T-2), (A-9, T-3), (A-9, T-4), (A-9, T-5), (A-9, U-1), (A-9, U-2), (A-9, V-1), (A-9, W-1), (A-9, X-1), (A-9, X-2), (A-9, X-3), (A-9, X-4), (A-9, Y-1), (A-9, Z-1), (A-9, Z-2), (B-1, N-1), (B-1, Q-1), (B-1, Q-2), (B-1, Q-3), (B-1, Q-4), (B-1, R-1), (B-1, R-2), (B-1, S-1), (B-1, S-2), (B-1, S-3), (B-1, S-4), (B-1, T-1), (B-1, T-2), (B-1, T-3), (B-1, T-4), (B-1, T-5), (B-1, U-1), (B-1, U-2), (B-1, V-1), (B-1, W-1), (B-1, X-1), (B-1, X-2), (B-1, X-3), (B-1, X-4), (B-1, Y-1), (B-1, Z-1), (B-1, Z-2), (B-2, N-1), (B-2, Q-1), (B-2, Q-2), (B-2, Q-3), (B-2, Q-4), (B-2, R-1), (B-2, R-2), (B-2, S-1), (B-2, S-2), (B-2, S-3), (B-2, S-4), (B-2, T-1), (B-2, T-2), (B-2, T-3), (B-2, T-4), (B-2, T-5), (B-2, U-1), (B-2, U-2), (B-2, V-1), (B-2, W-1), (B-2, X-1), (B-2, X-2), (B-2, X-3), (B-2, X-4), (B-2, Y-1), (B-2, Z-1), (B-2, Z-2), (B-3, N-1), (B-3, Q-1), (B-3, Q-2), (B-3, Q-3), (B-3, Q-4), (B-3, R-1), (B-3, R-2), (B-3, S-1), (B-3, S-2), (B-3, S-3), (B-3, S-4), (B-3, T-1), (B-3, T-2), (B-3, T-3), (B-3, T-4), (B-3, T-5), (B-3, U-1), (B-3, U-2), (B-3, V-1), (B-3, W-1), (B-3, X-1), (B-3, X-2), (B-3, X-3), (B-3, X-4), (B-3, Y-1), (B-3, Z-1), (B-3, Z-2), (B-4, N-1), (B-4, Q-1), (B-4, Q-2), (B-4, Q-3), (B-4, Q-4), (B-4, R-1), (B-4, R-2), (B-4, S-1), (B-4, S-2), (B-4, S-3), (B-4, S-4), (B-4, T-1), (B-4, T-2), (B-4, T-3), (B-4, T-4), (B-4, T-5), (B-4, U-1), (B-4, U-2), (B-4, V-1), (B-4, W-1), (B-4, X-1), (B-4, X-2), (B-4, X-3), (B-4, X-4), (B-4, Y-1), (B-4, Z-1), (B-4, Z-2), (B-5, N-1), (B-5, Q-1), (B-5, Q-2), (B-5, Q-3), (B-5, Q-4), (B-5, R-1), (B-5, R-2), (B-5, S-1), (B-5, S-2), (B-5, S-3), (B-5, S-4), (B-5, T-1), (B-5, T-2), (B-5, T-3), (B-5, T-4), (B-5, T-5), (B-5, U-1), (B-5, U-2), (B-5, V-1), (B-5, W-1), (B-5, X-1), (B-5, X-2), (B-5, X-3), (B-5, X-4), (B-5, Y-1), (B-5, Z-1), (B-5, Z-2), (B-6, N-1), (B-6, Q-1), (B-6, Q-2), (B-6, Q-3), (B-6, Q-4), (B-6, R-1), (B-6, R-2), (B-6, S-1), (B-6, S-2), (B-6, S-3), (B-6, S-4), (B-6, T-1), (B-6, T-2), (B-6, T-3), (B-6, T-4), (B-6, T-5), (B-6, U-1), (B-6, U-2), (B-6, V-1), (B-6, W-1), (B-6, X-1), (B-6, X-2), (B-6, X-3), (B-6, X-4), (B-6, Y-1), (B-6, Z-1), (B-6, Z-2), (B-7, N-1), (B-7, Q-1), (B-7, Q-2), (B-7, Q-3), (B-7, Q-4), (B-7, R-1), (B-7, R-2), (B-7, S-1), (B-7, S-2), (B-7, S-3), (B-7, S-4), (B-7, T-1), (B-7, T-2), (B-7, T-3), (B-7, T-4), (B-7, T-5), (B-7, U-1), (B-7, U-2), (B-7, V-1), (B-7, W-1), (B-7, X-1), (B-7, X-2), (B-7, X-3), (B-7, X-4), (B-7, Y-1), (B-7, Z-1), (B-7, Z-2), (B-8, N-1), (B-8, Q-1), (B-8, Q-2), (B-8, Q-3), (B-8, Q-4), (B-8, R-1), (B-8, R-2), (B-8, S-1), (B-8, S-2), (B-8, S-3), (B-8, S-4), (B-8, T-1), (B-8, T-2), (B-8, T-3), (B-8, T-4), (B-8, T-5), (B-8, U-1), (B-8, U-2), (B-8, V-1), (B-8, W-1), (B-8, X-1), (B-8, X-2), (B-8, X-3), (B-8, X-4), (B-8, Y-1), (B-8, Z-1), (B-8, Z-2), (B-9, N-1), (B-9, Q-1), (B-9, Q-2), (B-9, Q-3), (B-9, Q-4), (B-9, R-1), (B-9, R-2), (B-9, S-1), (B-9, S-2), (B-9, S-3), (B-9, S-4), (B-9, T-1), (B-9, T-2), (B-9, T-3), (B-9, T-4), (B-9, T-5), (B-9, U-1), (B-9, U-2), (B-9, V-1), (B-9, W-1), (B-9, X-1), (B-9, X-2), (B-9, X-3), (B-9, X-4), (B-9, Y-1), (B-9, Z-1), (B-9, Z-2), (C-1, N-1), (C-1, Q-1), (C-1, Q-2), (C-1, Q-3), (C-1, Q-4), (C-1, R-1), (C-1, R-2), (C-1, S-1), (C-1, S-2), (C-1, S-3), (C-1, S-4), (C-1, T-1), (C-1, T-2), (C-1, T-3), (C-1, T-4), (C-1, T-5), (C-1, U-1), (C-1, U-2), (C-1, V-1), (C-1, W-1), (C-1, X-1), (C-1, X-2), (C-1, X-3), (C-1, X-4), (C-1, Y-1), (C-1, Z-1), (C-1, Z-2), (C-5, N-1), (C-5, Q-1), (C-5, Q-2), (C-5, Q-3), (C-5, Q-4), (C-5, R-1), (C-5, R-2), (C-5, S-1), (C-5, S-2), (C-5, S-3), (C-5, S-4), (C-5, T-1), (C-5, T-2), (C-5, T-3), (C-5, T-4), (C-5, T-5), (C-5, U-1), (C-5, U-2), (C-5, V-1), (C-5, W-1), (C-5, X-1), (C-5, X-2), (C-5, X-3), (C-5, X-4), (C-5, Y-1), (C-5, Z-1), (C-5, Z-2), (C-6, N-1), (C-6, Q-1), (C-6, Q-2), (C-6, Q-3), (C-6, Q-4), (C-6, R-1), (C-6, R-2), (C-6, S-1), (C-6, S-2), (C-6, S-3), (C-6, S-4), (C-6, T-1), (C-6, T-2), (C-6, T-3), (C-6, T-4), (C-6, T-5), (C-6, U-1), (C-6, U-2), (C-6, V-1), (C-6, W-1), (C-6, X-1), (C-6, X-2), (C-6, X-3), (C-6, X-4), (C-6, Y-1), (C-6, Z-1), (C-6, Z-2), (C-7, N-1), (C-7, Q-1), (C-7, Q-2), (C-7, Q-3), (C-7, Q-4), (C-7, R-1), (C-7, R-2), (C-7, S-1), (C-7, S-2), (C-7, S-3), (C-7, S-4), (C-7, T-1), (C-7, T-2), (C-7, T-3), (C-7, T-4), (C-7, T-5), (C-7, U-1), (C-7, U-2), (C-7, V-1), (C-7, W-1), (C-7, X-1), (C-7, X-2), (C-7, X-3), (C-7, X-4), (C-7, Y-1), (C-7, Z-1), (C-7, Z-2), (D-6, N-1), (D-6, Q-1), (D-6, Q-2), (D-6, Q-3), (D-6, Q-4), (D-6, R-1), (D-6, R-2), (D-6, S-1), (D-6, S-2), (D-6, S-3), (D-6, S-4), (D-6, T-1), (D-6, T-2), (D-6, T-3), (D-6, T-4), (D-6, T-5), (D-6, U-1), (D-6, U-2), (D-6, V-1), (D-6, W-1), (D-6, X-1), (D-6, X-2), (D-6, X-3), (D-6, X-4), (D-6, Y-1), (D-6, Z-1), (D-6, Z-2), (D-7, N-1), (D-7, Q-1), (D-7, Q-2), (D-7, Q-3), (D-7, Q-4), (D-7, R-1), (D-7, R-2), (D-7, S-1), (D-7, S-2), (D-7, S-3), (D-7, S-4), (D-7, T-1), (D-7, T-2), (D-7, T-3), (D-7, T-4), (D-7, T-5), (D-7, U-1), (D-7, U-2), (D-7, V-1), (D-7, W-1), (D-7, X-1), (D-7, X-2), (D-7, X-3), (D-7, X-4), (D-7, Y-1), (D-7, Z-1), (D-7, Z-2), (E-1, N-1), (E-1, Q-1), (E-1, Q-2), (E-1, Q-3), (E-1, Q-4), (E-1, R-1), (E-1, R-2), (E-1, S-1), (E-1, S-2), (E-1, S-3), (E-1, S-4), (E-1, T-1), (E-1, T-2), (E-1, T-3), (E-1, T-4), (E-1, T-5), (E-1, U-1), (E-1, U-2), (E-1, V-1), (E-1, W-1), (E-1, X-1), (E-1, X-2), (E-1, X-3), (E-1, X-4), (E-1, Y-1), (E-1, Z-1), (E-1, Z-2), (B-11, N-1), (B-11, Q-1), (B-11, Q-2), (B-11, Q-3), (B-11, Q-4), (B-11, R-1), (B-11, R-2), (B-11, S-1), (B-11, S-2), (B-11, S-3), (B-11, S-4), (B-11, T-1), (B-11, T-2), (B-11, T-3), (B-11, T-4), (B-11, T-5), (B-11, U-1), (B-11, U-2), (B-11, V-1), (B-11, W-1), (B-11, X-1), (B-11, X-2), (B-11, X-3), (B-11, X-4), (B-11, Y-1), (B-11, Z-1), (B-11, Z-2), (B-12, N-1), (B-12, Q-1), (B-12, Q-2), (B-12, Q-3), (B-12, Q-4), (B-12, R-1), (B-12, R-2), (B-12, S-1), (B-12, S-2), (B-12, S-3), (B-12, S-4), (B-12, T-1), (B-12, T-2), (B-12, T-3), (B-12, T-4), (B-12, T-5), (B-12, U-1), (B-12, U-2), (B-12, V-1), (B-12, W-1), (B-12, X-1), (B-12, X-2), (B-12, X-3), (B-12, X-4), (B-12, Y-1), (B-12, Z-1), (B-12, Z-2), (B-13, N-1), (B-13, Q-1), (B-13, Q-2), (B-13, Q-3), (B-13, Q-4), (B-13, R-1), (B-13, R-2), (B-13, S-1), (B-13, S-2), (B-13, S-3), (B-13, S-4), (B-13, T-1), (B-13, T-2), (B-13, T-3), (B-13, T-4), (B-13, T-5), (B-13, U-1), (B-13, U-2), (B-13, V-1), (B-13, W-1), (B-13, X-1), (B-13, X-2), (B-13, X-3), (B-13, X-4), (B-13, Y-1), (B-13, Z-1), 또는 (B-13, Z-2).
바람직한 화합물의 예시는 하기와 같다.
(1) 메틸 3-메틸-2-{[2-옥소-1-(2-옥소-에틸)-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-부티레이트,
(2) 5-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-발레르산,
(3) (E)-3-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-4-헥센산,
(4) 메틸 2-{[5,6-디메틸-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티레이트,
(5) 1-[(1-시클로헥실메틸-6-에틸-5-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-시클로헥산 카르복실산,
(6) 메틸 {2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-아세톡시}-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-아세테이트,
(7) 메틸 2-[(1-부틸-5,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드록시피리딘-3-카르보닐)-아미노]-4-메틸술파닐-부티레이트,
(8) 메틸 4-{[2-옥소-1-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-시클로헥산카르복실레이트,
(9) 1-[(1-시클로헥실메틸-4-히드록시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-시클로헥산카르복실산,
(10) 2-{[1-(4-시아노-벤질)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-시클로헥산카르복실산,
(11) 2-{[1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-3,3-디메틸-부티르산,
(12) {[1-(2-메톡시-에틸)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-페닐아세트산,
(13) 2-{[1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산,
(14) 4-{2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피오닐}-1,1-디메틸-피페라진-1-이움,
(15) 3-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-4,4,4-트리플루오로-부티르산,
(16) ({2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피오닐}-메틸-아미노)-아세트산,
(17) 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-시클로펜트-1-엔-카르복실산,
(18) 1-{[6-에틸-1-(4-플루오로벤질)-5-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐]-아미노}-시클로헥산카르복실산,
(19) {[1-(4-시아노-부틸)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-페닐아세트산,
(20) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 1,1-디메틸-2-옥소-2-[N'-카르바모일히드라지노]-에틸}-아미드,
(21) [(1-시클로헥실메틸-6-에틸-5-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페닐아세트산,
(22) 메틸 {[1-(2-클로로-벤질)-5,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐]-아미노}-페닐 아세테이트,
(23) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 {1-메틸-1-[(피리딘-3-카르보티오일)-카르바모일]-에틸}-아미드,
(24) 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피온산 2-페닐-[1,3]디옥산-5-일 에스테르,
(25) 메틸 바이페닐-4-일-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-아세테이트,
(26) 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-페닐-프로피온산,
(27) 2-[(1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-시클로헥산카르복실산,
(28) {[1-(2-시아노-에틸)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-페닐아세트산,
(29) 1-[(1-부틸-5-에틸-2-옥소-6-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-시클로헥산카르복실산,
(30) 디메틸 2-[(1-시클로헥실메틸-5,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-숙시네이트,
(31) 4-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-시클로헥산카르복실산,
(32) 메틸 1-{[1-(1-에틸-피롤리딘-2-2-일메틸)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-시클로헥산카르복실레이트,
(33) 2-[(1-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티르산,
(34) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 (1-{[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-메틸카르바모일}-1-메틸-에틸)-아미드,
(35) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 {1-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸카르바모일]-1-메틸-에틸}-아미드,
(36) 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3,3-디메틸-부티르산,
(37) 메틸 {[1-(4-메톡시벤질)-5,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐]-아미노}-페닐 아세테이트,
(38) 에틸 2-[(1-부틸-5,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드록시피리딘-3-카르보닐)-아미노]-시클로헥산카르복실레이트,
(39) 1-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-시클로프로판카르복실산,
(40) 에틸 2-[(1-부틸-5,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-시클로펜탄카르복실레이트,
(41) 2-[(1-부틸-4-히드록시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-시클로헥산카르복실산,
(42) 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티르산,
(43) 디에틸 2-[(1-시클로헥실메틸-5,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-글루타레이트,
(44) 메틸 [(1-부틸-5-에틸-2-옥소-6-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페닐 아세테이트,
(45) 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티르산,
(46) 메틸 2-[(1-시클로헥실메틸-5,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-페닐-프로피오네이트,
(47) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 [1-메틸-1-(모르폴린-4-일카르바모일)-에틸]-아미드,
(48) {[6-에틸-1-(4-플루오로-벤질)-5-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐]-아미노}-페닐아세트산,
(49) 2-{[1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티르산,
(50) {2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-티아졸-4-일}-아세트산,
(51) 메틸 [(1-부틸-2-옥소-2,5,6,7,8,9-헥사히드로퀴놀린-1H-시클로헵타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페닐 아세테이트,
(52) 메틸 {[1-(3-클로로-벤질)-5,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐]-아미노}-페닐 아세테이트,
(53) {[1-(4-시아노-벤질)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-페닐아세트산,
(54) 메틸 (벤질-{2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-에틸}-아미노)-아세테이트,
(55) 메틸 3-[(1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-페닐-프로피오네이트,
(56) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 {1-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸카르바모일]-1-메틸-에틸}-아미드,
(57) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 [1-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸카르바모일)-1-메틸-에틸]-아미드,
(58) [(1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10,11,12-데카히드로시클로데카[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페닐아세트산,
(59) 메틸 [(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-(4-메톡시-페닐)-아세테이트,
(60) 메틸 2-{[1-(3-메톡시카르보닐아미노-프로필)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-2-메틸-프로피오네이트,
(61) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 (1-메틸-1-티오벤조일카르바모일-에틸)-아미드,
(62) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 {1,1-디메틸-2-옥소-2-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-에틸}-아미드,
(63) 메틸 2-{[1-(1-에틸-피롤리딘-2-2-일메틸)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티레이트,
(64) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 {2-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-1,1-디메틸-2-옥소-에틸}-아미드,
(65) 메틸 [(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-(4-히드록시-페닐)-아세테이트,
(66) [(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-(4-히드록시-페닐)-아세트산,
(67) 메틸 {[1-(2-메톡시-에틸)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-페닐 아세테이트,
(68) [(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-데카히드로시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 2-피리딘-2-일-에틸 에스테르
(69) 1-{[1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-시클로헥산카르복실산,
(70) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 [1-메틸-1-(메틸카르바모일메틸-카르바모일)-에틸]-아미드,
(71) 메틸 2-[(1-헵틸-5,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티레이트,
(72) 메틸 {[5,6-디메틸-2-옥소-1-(4-트리플루오로메틸-벤질)-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐]-아미노}-페닐 아세테이트,
(73) 메틸 2-{[1-(3-아세틸아미노-프로필)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-2-메틸-프로피오네이트,
(74) 에틸 2-{[1-(3-메톡시카르보닐아미노-프로필)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-시클로헥산카르복실레이트,
(75) 메틸 {2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-에틸아미노}-아세테이트,
(76) 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-4-메틸-티아졸-5-카르복실산,
(77) 4-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2,2-디메틸-부티르산,
(78) 메틸 2-[(1-부틸-5,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티레이트,
(79) {[1-(4-플루오로벤질)-5,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐]-아미노}-페닐아세트산,
(80) 벤질-(2-{2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피오닐옥시}-에틸)-디메틸-암모늄,
(81) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 (2-벤젠술포닐히드라지노-1,1-디메틸-2-옥소-에틸)-아미드,
(82) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 {1,1-디메틸-2-옥소-2-[N'-(피리딘-3-카르보닐)-히드라지노]-에틸}-아미드,
(83) 3,3-디메틸-2-{[2-옥소-1-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-부티르산,
(84) 메틸 [(1-부틸-6-에틸-5-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페닐 아세테이트,
(85) 메틸 {[1-(3-메탄술포닐프로필)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-페닐 아세테이트,
(86) [(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 2-모르폴린-4-일-에틸 에스테르
(87) {[1-(3-시아노-프로필)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-페닐아세트산,
(88) 디부틸-(2-{2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피오닐옥시}-에틸)-메틸-암모늄 요오디드,
(89) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 [2-(4-이소부티릴-피페라진-1-일)-1,1-디메틸-2-옥소-에틸]-아미드,
(90) 4,4,4-트리플루오로-3-{[1-(4-플루오로-벤질)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-부티르산,
(91) 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-4,4-디메틸-발레르산,
(92) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 (2-메탄술포닐1,1-디메틸-2-옥소-에틸)-아미드,
(93) 메틸 2-[(1-부틸-2-옥소-1,5,7,8-테트라히드로-2H-피라노[4,3-b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티레이트,
(94) 메틸 {2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피오닐아미노}-아세테이트,
(95) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 [1-메틸-1-(2-모르폴린-4-일-에틸카르바모일)-에틸]-아미드,
(96) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 [1-(2-히드록시-1,1-비스-히드록시메틸-에틸카르바모일)-1-메틸-에틸]-아미드,
(97) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 1,1-디메틸-2-옥소-2-[N'-이소프로필카르바모일히드라지노]-에틸}-아미드,
(98) {[6-에틸-1-(4-플루오로벤질)-5-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐]-아미노}-티오펜-2-일-아세트산,
(99) 메틸 [(1-푸란-2-일메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페닐 아세테이트,
(100) 메틸 벤조푸란-2-일-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-아세테이트,
(101) 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피온산 2-카르바졸-9-일-에틸 에스테르,
(102) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 [1,1-디메틸-2-옥소-2-(3-프로필카르바모일-피페리딘-1-일)-에틸]-아미드,
(103) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 {1-[(이미노-우레이도-메틸)-카르바모일]-1-메틸-에틸}-아미드,
(104) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 {1-[비스-(2-히드록시-에틸)-카르바모일]-1-메틸-에틸}-아미드,
(105) 메틸 3-[(1-부틸-5-에틸-2-옥소-6-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-페닐-프로피오네이트,
(106) 메틸 {[1-(2-시아노-에틸)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-페닐 아세테이트,
(107) [(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에틸 에스테르,
(108) [(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 2-아세틸아미노-에틸 에스테르,
(109) (1-{2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피오닐}-피페리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르,
(110) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 [2-(3-부틸카르바모일-피페리딘-1-일)-1,1-디메틸-2-옥소-에틸]-아미드,
(111) [(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-나프탈렌-1-일-아세트산,
(112) (4-{2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피오닐옥시}-부틸)-트리메틸-암모늄 요오디드,
(113) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 [1-(2-카르바모일-에틸카르바모일)-1-메틸-에틸]-아미드,
(114) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 [2-(4-메탄술포닐피페라딘-1-일)-1,1-디메틸-2-옥소-에틸]-아미드,
(115) 메틸 [(1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-아세테이트,
(116) 메틸 [(1-이소부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페닐 아세테이트,
(117) [(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-(2-메톡시-페닐)-아세트산,
(118) 에틸 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-시클로펜트-1-엔-카르복실레이트,
(119) 메틸 4-{[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-메틸}-시클로헥산카르복실레이트,
(120) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 {1-메틸-1-[1-(프로판-2-술포닐)-피페리딘-4-일카르바모일]-에틸}-아미드,
(121) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 1,1-디메틸-2-옥소-2-[(피리딘-3-카르보닐)-아미노]-에틸}-아미드,
(122) 메틸 {[2-옥소-1-(4-트리플루오로메틸-벤질)-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-페닐 아세테이트,
(123) 메틸 2-{[1-(1-에틸-피롤리딘-2-2-일메틸)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티레이트,
(124) 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피온산 페닐카르바모일옥시 메틸 에스테르,
(125) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 (2-벤조일아미노-1,1-디메틸-2-옥소-에틸)-아미드,
(126) 메틸 [(1-부틸-4-히드록시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-시클로헥실-아세테이트,
(127) 메틸 2-[(5,6-디메틸-2-옥소-1-피리딘-4-일메틸-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티레이트,
(128) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 (2-이소프로필술포닐히드라지노-1,1-디메틸-2-옥소-에틸)-아미드,
(129) 메틸 {[1-(4-메틸-벤질)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-페닐 아세테이트,
(130) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 [2-(3-카르바모일-피페리딘-1-일)-1,1-디메틸-2-옥소-에틸]-아미드,
(131) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 (2-메탄술포닐히드라지노-1,1-디메틸-2-옥소-에틸)-아미드,
(132) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산[2-(4-아세틸피페라진-1-일-1,1-디메틸-2-옥소-에틸)아미드,
(133) 메틸 2-[(1-부틸-5,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-4-메틸-발레레이트,
(134) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 (1-카르바모일-1-메틸-에틸)-아미드,
(135) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 1,1-디메틸-2-옥소-2-[N'-(티오펜-2-카르보닐)-히드라지노]-에틸}-아미드,
(136) 메틸 {[1-(3-아세틸아미노-프로필)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-페닐 아세테이트,
(137) 메틸 4-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-벤조에이트,
(138) 메틸 6-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-헥사노에이트,
(139) (2-{2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피오닐옥시}-에틸)-트리메틸-암모늄 요오디드,
(140) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-1-메틸-에틸}-아미드,
(141) 메틸 2-[(1-부틸-5,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피오네이트,
(142) 1-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-시클로헥산카르복실산,
(143) 메틸 [(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-나프탈렌-1-일-아세테이트,
(144) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 {1-[2-(3,4-디히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-1-메틸-에틸}-아미드,
(145) 메틸 2-[(1-시클로헥실메틸-5,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-프로피오네이트,
(146) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 {1,1-디메틸-2-옥소-2-[(피리딘-4-카르보닐)-아미노]-에틸}-아미드,
(147) {1-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-시클로헥실}-아세트산,
(148) 에틸 1-{2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피오닐}-피페리딘-4-카르복실레이트,
(149) [(1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-티오펜-3-일-아세트산,
(150) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 [1-(카르바모일메틸-카르바모일)-1-메틸-에틸]-아미드,
(151) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 {1,1-디메틸-2-옥소-2-[4-(프로판-2-술포닐)-피페라진-1-일]-에틸}-아미드,
(152) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 (1-메틸-1-티오아세틸카르바모일-에틸)-아미드,
(153) (2-{2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피오닐옥시}-에틸)-트리에틸-암모늄 요오디드,
(154) 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-시클로헥산카르복실산,
(155) 2-{[2-옥소-1-(테트라히드로푸란-2-일-메틸)-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-시클로헥산카르복실산,
(156) [(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-티오펜-3-일-아세트산,
(157) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 [1-(4-카르바모일-페닐카르바모일)-1-메틸-에틸]-아미드,
(158) 메틸 [(1-부틸-5,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페닐 아세테이트,
(159) [(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸 에스테르,
(160) 메틸 [(1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-(4-히드록시-페닐)-아세테이트,
(161) 메틸 벤조[b]티오펜-2-일-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-아세테이트,
(162) 메틸 2-[(1-부틸-5,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-(4-히드록시-페닐)-프로피오네이트,
(163) 메틸 3-[(1-부틸-4-히드록시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-페닐-프로피오네이트,
(164) [(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 2-메틸술파닐-에틸 에스테르,
(165) [(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 2-피롤리딘-1-일-에틸 에스테르,
(166) 4-{2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
(167) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 [2-(4-히드라지노카르보닐-피페리딘-1-일)-1,1-디메틸-2-옥소-에틸]-아미드,
(168) 메틸 2-[(1-시클로헥실메틸-5,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-(1H-인돌-2-일)-프로피오네이트,
(169) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 [1-(시아노메틸-카르바모일)-1-메틸-에틸]-아미드,
(170) 메틸 2-[(1-부틸-5,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-시클로헥산카르복실레이트,
(171) {[1-(4-클로로-벤질)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-페닐아세트산,
(172) (3-{2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피오닐옥시}-프로필)-트리메틸-암모늄 요오디드,
(173) [(1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페닐아세트산,
(174) 부틸-(2-{2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피오닐옥시}-에틸)-디메틸-암모늄,
(175) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 [2-(4-메탄술포닐아미노-피페리딘-1-일)-1,1-디메틸-2-옥소-에틸]-아미드,
(176)
(177) 메틸 2-[(1-시클로헥실메틸-5,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-4-메틸술파닐-부티레이트,
(178) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 [1,1-디메틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드,
(179) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 (1-메틸-1-페닐카르바모일-에틸)-아미드,
(180) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 {2-[4-(3-이소프로필-우레이도)-피페리딘-1-일]-1,1-디메틸-2-옥소-에틸}-아미드,
(181) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 {1,1-디메틸-2-옥소-2-[4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘 -1-일]-에틸}-아미드,
(182) 2-[(1-부틸-5,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-페닐-프로피온산
(183) 디메틸 2-[(1-시클로헥실메틸-5,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-숙시네이트,
(184) [(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-(4-플루오로-페닐)-아세트산,
(185) 1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 {[(2-히드록시-에틸)-메틸-카르바모일]-페닐-메틸}-아미드,
(186) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 [1-(4-메탄술포닐아미노-페닐카르바모일)-1-메틸-에틸]-아미드,
(187) 메틸 2-[(1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티레이트,
(188) 메틸 {[1-(3-시아노-프로필)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-페닐 아세테이트,
(189) 메틸 2-메틸-2-{[2-옥소-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-프로피오네이트,
(190) 에틸 2-[(1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-시클로헥산카르복실레이트,
(191) 메틸 2-메틸-2-{[2-옥소-1-(2-옥소-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-프로피오네이트,
(192) [(1-벤질-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페닐아세트산,
(193) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 (1,1-디메틸-2-{4-[메틸-(프로판-2-술포닐)-아미노]-피페리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-아미드,
(194) 3-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-5-메틸-헥산산,
(195) 메틸 2-{[1-(1-에틸-피롤리딘-2-2-일메틸)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-4,4-디메틸-발레레이트,
(196) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 [1-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸카르바모일)-1-메틸-에틸]-아미드,
(197) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 [2-(N'-벤조일-히드라지노)-1,1-디메틸-2-옥소-에틸]-아미드,
(198) {[1-(3-메틸-부틸)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-페닐아세트산,
(199) 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피오닐옥시-발레르산 메틸 에스테르,
(200) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 [2-(4-카르바모일-피페리딘-1-일)-1,1-디메틸-2-옥소-에틸]-아미드,
(201) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 {1-[2-(4-히드록시-3-메톡시-페닐)-에틸카르바모일]-1-메틸-에틸}-아미드,
(202) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 [1-(2,3-디히드록시-프로필카르바모일)-1-메틸-에틸]-아미드,
(203) 메틸 {2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-에톡시}-아세테이트,
(204) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 (1-히드라지노카르보닐-1-메틸-에틸)-아미드,
(205) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 {1,1-디메틸-2-옥소-2-[4-(프로판-2-술포닐아미노)-피페리딘-1-일]-에틸}-아미드,
(206) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 (1-벤질카르바모일-1-메틸-에틸)-아미드,
(207) 메틸 2-[(1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피오네이트,
(208) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 {1,1-디메틸-2-[4-(2-메틸-프로판-2-술포닐아미노)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드,
(209) 메틸 3-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-페닐-프로피오네이트,
(210) 에틸 2-{[1-(3-아세틸아미노-프로필)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-시클로헥산카르복실레이트,
(211) 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피온산 1-디에틸카르바모일옥시-에틸 에스테르,
(212) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 [1-(5-카르바모일-피리딘-2-일카르바모일)-1-메틸-에틸]-아미드,
(213) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 [1-(2-아세틸아미노-에틸카르바모일)-1-메틸-에틸]-아미드,
(214) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 [2-(4-이소프로필카르바모일-피페라진-1-일)-1,1-디메틸-2-옥소-에틸]-아미드,
(215) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 [1-(2-히드록시-에틸카르바모일)-1-메틸-에틸]-아미드,
(216) 메틸 [(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-(2-메톡시-페닐)-아세테이트,
(217) 메틸 1-(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-피롤리딘-2-카르복실레이트,
(218) 메틸 1-[(1-부틸-5,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-시클로헥산카르복실레이트,
(219) 메틸 ({2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피오닐}-메틸-아미노)-아세테이트,
(220) {2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-티아졸-4-일}-아세트산 에틸 에스테르,
(221) 에틸 3-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-프로피오네이트,
(222) {[1-(3-메틸-부틸)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-티오펜-2-일-아세트산,
(223) [(1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10,11,12-데카히드로시클로데카[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페닐아세트산,
(224) 메틸 [(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-아세테이트,
(225) 메틸 4-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-시클로헥산카르복실레이트,
(226) 메틸 [(1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페닐 아세테이트,
(227) 메틸 [(1-부틸-4-히드록시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페닐 아세테이트,
(228) [(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-푸란-2-일-아세트산,
(229) {2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-티아졸-4-일}-옥소-아세트산 에틸 에스테르,
(230) 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-4-메틸-티아졸-5-카르복실산 에틸 에스테르,
(231) 디메틸 2-[(1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-숙시네이트,
(232) 메틸 {[1-(4-시아노-부틸)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-페닐 아세테이트,
(233) 메틸 2-[(1-부틸-5,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-페닐 아세테이트,
(234) 메틸 2-[(1-시클로헥실메틸-5,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-4-메틸술파닐-부티레이트,
(235) 메틸 3-메틸-2-{[2-옥소-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-부티레이트,
(236) 에틸 2-{[2-옥소-1-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-시클로헥산카르복실레이트,
(237) 에틸 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-시클로헥산 카르복실레이트,
(238) 에틸 3-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-벤조에이트,
(239) 메틸 2-메틸-2-{[2-옥소-1-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-프로피오네이트,
(240) 메틸 5-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-발레레이트,
(241) 메틸 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,5,7,8-테트라히드로-2H-티오피라노[4,3-b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티레이트,
(242) 2-[(1-부틸-5-에틸-2-옥소-6-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3,3-디메틸-부티르산 2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸 에스테르,
(243) 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피온산 디에틸카르바모일옥시메틸 에스테르,
(244) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 [1-(6-히드록시-헥실카르바모일)-1-메틸-에틸]-아미드,
(245) 메틸 [(1-시클로헥실메틸-2-옥소-2,5,6,7,8,9-헥사히드로퀴놀린-1H-시클로헵타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페닐 아세테이트,
(246) 메틸 2-[(1-시클로헥실메틸-5-에틸-2-옥소-6-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-페닐-프로피오네이트,
(247) 1-시클로헥실메틸-6-에틸-5-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 {1-[비스-(2-히드록시-에틸)-카르바모일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드,
(248) 메틸 2-[(1-알릴-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피오네이트,
(249) 에틸 2-[(1-부틸-5-에틸-2-옥소-6-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-시클로헥산카르복실레이트,
(250) 메틸 3-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-프로피오네이트,
(251) [(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 2,2,2-트리플루오로-에틸 에스테르,
(252) 1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 {(2-[(2-히드록시-에틸)-메틸-카르바모일]-시클로헥실)-아미드,
(253) 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피온산 2-디부틸아미노-에틸 에스테르,
(254) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 {1-[2-(3,4-비스-벤질옥시-페닐)-에틸카르바모일]-1-메틸-에틸}-아미드,
(255) 메틸 [(1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-페닐 아세테이트,
(256) 메틸 2-[(1,6-디부틸-2-옥소-5-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티레이트,
(257) 메틸 {[1-(4-시아노-벤질)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-페닐 아세테이트,
(258) 2-[(1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티르산 2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸 에스테르,
(259) {[1-(3-시아노-프로필)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-페닐아세트산,
(260) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 [1-(5-히드록시-펜틸카르바모일)-1-메틸-에틸]-아미드,
(261) (S)-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-티오펜-2-일-아세트산,
(262) 메틸 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-메틸 벤조에이트,
(263) 4-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-부티레이트,
(264) 1-시클로헥실메틸-6-에틸-5-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산[1-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸카르바모일)-2,2-디메틸-프로필]-아미드,
(265) {[1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-푸란-2-일-아세트산,
(266) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 [2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-1,1-디메틸-2-옥소-에틸]-아미드,
(267) 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피온산 2-디에틸아미노-에틸 에스테르,
(268) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 [1,1-디메틸-2-(4-메틸카르바모일-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드,
(269) 메틸 2-[(1-시클로헥실메틸-5,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-(4-히드록시페닐)-프로피오네이트,
(270) 메틸 2-[(1-부틸-4-히드록시-2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티레이트,
(271) [(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페닐아세트산,
(272) 메틸 2-[(1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티레이트,
(273) 메틸 2-[(1-[1,3]디옥산-2-일메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티레이트,
(274) 메틸 [(1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10,11,12-데카히드로시클로데카[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페닐 아세테이트,
(275) 메틸 [(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-(4-히드록시-페닐)-아세테이트,
(276) 메틸 2-{[1-(3-메탄술포닐아미노-프로필)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-2-메틸-프로피오네이트,
(277) 메틸 1-[(1,6-디부틸-2-옥소-5-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-시클로헥산카르복실레이트,
(278) {[1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-페닐아세트산,
(279) [(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-티오펜-2-일-아세트산,
(280) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산[1-(3-히드록시-프로필카르바모일)-1-메틸-에틸]-아미드,
(281) 메틸 [(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-(4-메톡시페닐)-아세테이트,
(282) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 {2-[4-(2-히드록시-에틸카르바모일)-피페리딘-1-일]-1,1-디메틸-2-옥소-에틸}-아미드,
(283) 메틸 2-[(1-부틸-5,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-발레레이트,
(284) 메틸 2-[(1-시클로헥실메틸-5-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티레이트,
(285) 메틸 2-[(1-[1,3]디옥솔란-2-일메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티레이트,
(286) 2-[(1-부틸-2-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-1H-[1]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르,
(287) 메틸 {[1-(4-플루오로벤질)-5,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로 피리딘-3-카르보닐]-아미노}-페닐 아세테이트,
(288) 메틸 1-[(1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-시클로헥산카르복실레이트,
(289) 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피온산 2-디메틸아미노-에틸 에스테르,
(290) 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피온산 부틸카르바모일옥시메틸 에스테르,
(291) 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피온산 4-디메틸아미노-부틸 에스테르,
(292) 메틸 2-[(1-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티레이트,
(293) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 [1-(1-메탄술포닐피페리딘-4-일카르바모일)-1-메틸-에틸]-아미드,
(294) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 [1-(1-벤젠술포닐-피페리딘-4-일카르바모일)-1-메틸-에틸]-아미드,
(295) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 {1-[(2,3-디히드록시-프로필)-메틸-카르바모일]-1-메틸-에틸}-아미드,
(296) 메틸 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티레이트,
(297) 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피온산 1-시클로헥실옥시카르보닐옥시-에틸 에스테르,
(298) 피페리딘-1-카르복실산 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피오닐옥시메틸 에스테르,
(299) 1-시클로헥실메틸-6-에틸-5-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 [1-(2-히드록시-에틸카르바모일)-2,2-디메틸-프로필]-아미드,
(300) 메틸 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-티아졸-4-일-프로피오네이트,
(301) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 [1-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로필카르바모일)-1-메틸-에틸]-아미드,
(302) 메틸 {[1-(4-클로로벤질)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-페닐 아세테이트,
(303) 메틸 3-메틸-2-{[2-옥소-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-부티레이트,
(304) 메틸 (4-클로로-페닐)-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-아세테이트,
(305) 메틸 {[1-(4-클로로벤질)-5,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐]-아미노}-페닐 아세테이트,
(306) 메틸 2-{[1-(3-메탄술포닐프로필)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티레이트,
(307) 메틸 2-[(1,6-디부틸-2-옥소-5-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피오네이트,
(308) 에틸 2-{[1-(4-시아노-벤질)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-시클로헥산카르복실레이트,
(309) {[1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-티오펜-2-일-아세트산,
(310) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 [1-(4-히드록시-부틸카르바모일)-1-메틸-에틸]-아미드,
(311) 1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 {1-[(2-히드록시-에틸)-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-아미드,
(312) 1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 {(-[(2-히드록시-에틸)-메틸-카르바모일]-2,2-디메틸-프로필)-아미드,
(313) 메틸 2-[(1-부틸-5,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-4-메틸-발레레이트,
(314) 메틸 2-{[5,6-디메틸-1-(3-메틸-부틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티레이트,
(315) 메틸 2-{[1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-2-메틸-프로피오네이트,
(316) 1-시클로헥실메틸-6-에틸-5-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 {(-[(2-히드록시-에틸)-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필)-아미드,
(317) 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피온산 1-부틸카르바모일옥시-에틸 에스테르,
(318) 1-시클로헥실메틸-6-에틸-5-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 {1-[(2,3-디히드록시-프로필)-메틸-카르바모일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드,
(319) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 {1-[2-(2-히드록시-에톡시)-에틸카르바모일]-1-메틸-에틸}-아미드,
(320) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 (2-아세틸아미노-1,1-디메틸-2-옥소-에틸)-아미드,
(321) {2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-티아졸-4-일}-옥소아세트산,
(322) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 (4-카르바모일메틸-티아졸-2-일)-아미드,
(323) 메틸 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-숙시네이트,
(324) 메틸 2-[(1-시클로헥실메틸-4-히드록시-5,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티레이트,
(325) 메틸 1-[(1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-시클로헥산카르복실레이트,
(326) 메틸 1-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-시클로펜탄카르복실레이트,
(327) 메틸 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-4,4-디메틸-발레레이트,
(328) 메틸 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3,3-디메틸-부티레이트,
(329) 메틸 2-[(1-시클로헥실메틸-5-에틸-2-옥소-6-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티레이트,
(330) 메틸 2-[(1-시클로헥실메틸-6-에틸-5-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티레이트,
(331) 메틸 2-[(1-부틸-6-에틸-5-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티레이트,
(332) 메틸 1-[(1-부틸-6-에틸-5-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-시클로헥산카르복실레이트,
(333) 메틸 1-[(1-시클로헥실메틸-6-에틸-5-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-시클로헥산카르복실레이트,
(334) 메틸 1-[(1-부틸-5-에틸-2-옥소-6-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-시클로헥산카르복실레이트,
(335) 메틸 1-[(1-시클로헥실메틸-5-에틸-2-옥소-6-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-시클로헥산카르복실레이트,
(336) 메틸 1-[(1-시클로헥실메틸-5,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-시클로헥산카르복실레이트,
(337) 메틸 3-메틸-2-{[2-옥소-1-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-부티레이트,
(338) 메틸 1-{[2-옥소-1-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-시클로헥산카르복실레이트,
(339) 메틸 3,3-디메틸-2-{[2-옥소-1-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-부티레이트,
(340) 메틸 2-[(1-시클로헥실메틸-4-히드록시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티레이트,
(341) 메틸 1-[(1-시클로헥실메틸-4-히드록시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-시클로헥산카르복실레이트,
(342) 에틸 2-[(1-시클로헥실메틸-4-히드록시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-시클로헥산카르복실레이트,
(343) 메틸 {[1-(3-메틸-부틸)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-페닐 아세테이트,
(344) 메틸 2-{[1-(2-메톡시-에틸)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티레이트,
(345) 메틸 2-[(1-부틸-2-옥소-2,5,6,7,8,9-헥사히드로퀴놀린-1H-시클로헵타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티레이트,
(346) 메틸 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티레이트,
(347) 메틸 2-[(1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-4-메틸-발레레이트,
(348) 메틸 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-4-메틸-발레레이트,
(349) 에틸 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피오네이트,
(350) 이소프로필 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피오네이트,
(351) 메틸 2-[(1-알릴-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티레이트,
(352) 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피온산 2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸 에스테르,
(353) 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피온산 2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸 에스테르,
(354) 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피온산 2,3-디히드록시-프로필 에스테르,
(355) 메틸 2-[(1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-페닐-프로피오네이트,
(356) 메틸 2-[(4-시클로헥실메틸-3-옥소--3,4,5,6,7,8-헥사히드로-나프탈렌-2-카르보닐)-아미노]-3-페닐-프로피오네이트,
(357) 메틸 2-[(1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-발레레이트,
(358) 메틸 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-발레레이트,
(359) 메톡시메틸 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피오네이트,
(360) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 (1-디메틸카르바모일-1-메틸-에틸)-아미드,
(361) 메틸 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-2,5,6,7,8,9-헥사히드로퀴놀린-1H-시클로헵타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티레이트,
(362) 메틸 1-[(1-부틸-2-옥소-2,5,6,7,8,9-헥사히드로퀴놀린-1H-시클로헵타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-시클로헥산카르복실레이트,
(363) 메틸 1-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-2,5,6,7,8,9-헥사히드로퀴놀린-1H-시클로헵타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-시클로헥산카르복실레이트,
(364) 메틸 2-[(1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10,11,12-데카히드로시클로데카[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티레이트,
(365) 메틸 [(1-시클로헥실메틸-6-에틸-5-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페닐 아세테이트,
(366) 메틸 [(1-시클로헥실메틸-5-에틸-2-옥소-6-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페닐 아세테이트,
(367) 메틸 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피오네이트,
(368) 메틸 [(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-페닐 아세테이트,
(369) 메틸 2-[(1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피오네이트,
(370) 메틸 1-{[1-(4-플루오로벤질)-5,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐]-아미노}-시클로헥산카르복실레이트,
(371) 메틸 2-{[6-에틸-1-(4-플루오로벤질)-5-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티레이트,
(372) 메틸 2-{[5-에틸-1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-6-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티레이트,
(373) 페닐 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피오네이트,
(374) 메틸 1-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로퀴놀린-3-카르보닐)-아미노]-시클로헥산카르복실레이트,
(375) 메틸 1-[(1-부틸-4-히드록시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-시클로헥산카르복실레이트,
(376) 에틸 2-[(1-부틸-4-히드록시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-시클로헥산카르복실레이트,
(377) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 {1-[(2-히드록시-에틸)-메틸-카르바모일]-1-메틸-에틸}-아미드,
(378) 에틸 2-[(1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-시클로헥산카르복실레이트,
(379) 메틸 2-[(1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3,3-디메틸-부티레이트,
(380) 메틸 2-[(1-부틸-5-에틸-2-옥소-6-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피오네이트,
(381) 메틸 2-[(1-시클로헥실메틸-5-에틸-2-옥소-6-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피오네이트,
(382) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 (2-옥소-테트라히드로푸란-3-일)-아미드,
(383) 메틸 2-[(1-부틸-5-에틸-2-옥소-6-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3,3-디메틸-부티레이트,
(384) 메틸 2-[(1-시클로헥실메틸-5-에틸-2-옥소-6-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3,3-디메틸-부티레이트,
(385) 메틸 {[5-에틸-1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-6-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐]-아미노}-페닐아세테이트,
(386) 메틸 {[6-에틸-1-(4-플루오로벤질)-5-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐]-아미노}-페닐아세테이트,
(387) S-메틸 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-티오프로피오네이트,
(388) 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피온산 5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥솔-4-일메틸 에스테르,
(389) 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피온산 2-옥소-[1,3]디옥솔란-4-일 에스테르,
(390) 메틸 2-[(1-부틸-5-에틸-2-옥소-6-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-4-메틸-발레레이트,
(391) 메틸 2-[(1-부틸-5-에틸-2-옥소-6-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-페닐-프로피오네이트,
(392) 메틸 2-{[1-(3-아지드-프로필)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-2-메틸-프로피오네이트,
(393) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 [1-(메톡시-메틸-카르바모일)-1-메틸-에틸]-아미드,
(394) 메틸 2-[(1-시클로헥실메틸-5,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-페닐-프로피오네이트,
(395) 메틸 2-{[1-(2-시아노-에틸)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티레이트,
(396) 2-[(1-시클로헥실메틸-6-에틸-5-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3,3-디메틸-부티르산 2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸 에스테르,
(397) 메틸 [(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-티오펜-3-일-아세테이트,
(398) 메틸 2-{[1-(3-시아노-프로필)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티레이트,
(399) 메틸 [(1-벤질-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페닐아세테이트,
(400) 메틸 (R)-시클로헥실-[(1--시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-아세테이트,
(401) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 [1-(1-이소프로필카르바모일-피페리딘-4-일카르바모일)-1-메틸-에틸]-아미드,
(402) 2-[(1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3,3-디메틸-부티르산 2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸 에스테르,
(403) 2-[(1-시클로헥실메틸-6-에틸-5-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티르산 2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸 에스테르,
(404) 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피온산 1-이소프로폭시카르보닐옥시-에틸 에스테르,
(405) 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피온산 3-디메틸아미노-프로필 에스테르,
(406) 메틸 (R)-2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-프로피오네이트,
(407) 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피온산 2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에틸 에스테르,
(408) 메틸 (R)-2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티레이트,
(409) 메틸 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피오네이트,
(410) 메틸 2-[(1-시클로헥실메틸-5,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-발레레이트,
(411) 메틸 2-[(1-부틸-5-에틸-2-옥소-6-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티레이트,
(412) 메틸 2-[(1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-페닐-프로피오네이트,
(413) 메틸 1-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-시클로프로판카르복실레이트,
(414) [(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 2-플루오로에틸 에스테르,
(415) 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피온산 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸 에스테르,
(416) 메틸 [(1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-티오펜-3-일-아세테이트,
(417) 메틸 2-{[1-(4-시아노-벤질)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티레이트,
(418) 메틸 {[1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-페닐 아세테이트,
(419) 메틸 2-{[1-(4-시아노-벤질)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-2-메틸-프로피오네이트,
(420) 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피온산 이소부틸카르바모일옥시메틸 에스테르,
(421) 메틸 2-{[1-(4-시아노-부틸)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티레이트,
(422) 메틸 2-{[1-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티레이트,
(423) 메틸 (S)-2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티레이트,
(424) 메틸 2-[(1-시클로헥실메틸-5,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-4-메틸-발레레이트,
(425) 메틸 2-{[1-(4-플루오로벤질)-5,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티레이트,
(426) 메틸 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-페닐-프로피오네이트,
(427) 메틸 2-[(1-부틸-5-에틸-2-옥소-6-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-발레레이트,
(428) 메틸 1-{[6-에틸-1-(4-플루오로벤질)-5-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐]-아미노}-시클로헥산카르복실레이트,
(429) 메틸 1-{[5-에틸-1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-6-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐]-아미노}-시클로헥산카르복실레이트,
(430) 디에틸 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-말로네이트,
(431) 메틸 [(1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-티오펜-2-일-아세테이트,
(432) [(1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-티오펜-2-일-아세트산,
(433) 메틸 2-{[1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티레이트,
(434) 메틸 [(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-티오펜-2-일-아세테이트,
(435) 메틸 2-{[1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-3,3-디메틸-부티레이트,
(436) 메틸 {[1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-푸란-2-일-아세테이트,
(437) 메틸 [(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-(4-플루오로-페닐)-아세테이트,
(438) 메틸 3-메틸-2-{[2-옥소-1-(4-트리플루오로메틸-벤질)-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-부티레이트,
(439) 메틸 [(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페닐 아세테이트,
(440) 메틸 3-메틸-2-{[1-(4-메틸-벤질)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-부티레이트,
(441) 메틸 1-{[1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-시클로헥산카르복실레이트,
(442) 메틸 2-[(1-시클로헥실메틸-6-에틸-5-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피오네이트,
(443) 메틸 1-[(1-푸란-2-일메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-시클로헥산카르복실레이트,
(444) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 [1,1-디메틸-2-옥소-2-(4-프로필카르바모일-피페리딘-1-일)-에틸]-아미드,
(445) 메틸 (S)-2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-프로피오네이트,
(446) 메틸 (S)-시클로헥실-1-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-아세테이트,
(447) 메틸 1-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-시클로헥산카르복실레이트,
(448) 에틸 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-시클로헥산카르복실레이트,
(449) 메틸 2-[(1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티레이트,
(450) 메틸 2-[(1-부틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티레이트,
(451) 메틸 2-[(1-시클로헥실메틸-5-에틸-2-옥소-6-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-4-메틸-발레레이트,
(452) 메틸 2-[(1-시클로헥실메틸-6-에틸-5-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3,3-디메틸-부티레이트,
(453) 메틸 {[1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-티오펜-2-일-아세테이트,
(454) 메틸 [(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-푸란-2-일-아세테이트,
(455) 메틸 {[6-에틸-1-(4-플루오로벤질)-5-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐]-아미노}-티오펜-2-일-아세테이트,
(456) 메틸 2-[(1-벤질-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티레이트,
(457) 메틸 {[1-(3-메틸-부틸)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-티오펜-2-일-아세테이트,
(458) 메틸 2-{[1-(4-클로로-벤질)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티레이트,
(459) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 (4-카르바모일-티아졸-2-일)-아미드,
(460) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 (4-아미노옥살릴-티아졸-2-일)-아미드,
(461) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 [2-(4-벤젠술포닐아미노-피페리딘-1-일)-1,1-디메틸-2-옥소-에틸]-아미드,
(462) 1-{[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-메틸}-시클로헥산카르복실산,
(463) (S)-3-{[1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-5-메틸-헥산산,
(464) (1-{[1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-시클로헥실)-아세트산,
(465) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 {2-[3-(2-히드록시-에틸카르바모일)-피페리딘-1-일]-1,1-디메틸-2-옥소-에틸}-아미드,
(466) {5-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-티오펜-3-일}-아세트산,
(467) (1-{[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-메틸}-시클로헥실)-아세트산,
(468) 4-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-4-메틸-발레르산,
(469) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 [1,1-디메틸-2-옥소-2-(2-피리딘-4-일-아세틸-1-아미노)-에틸]-아미드,
(470) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 [2-(2,2-디메톡시-프로피오닐아미노)-1,1-디메틸-2-옥소-에틸]-아미드,
(471) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 [1,1-디메틸-2-(2-모르폴린-4-일-아세틸아미노)-2-옥소-에틸]-아미드,
(471) {2-[(1-벤질-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-티아졸-4-일}-아세트산,
(472) 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 [1,1-디메틸-2-옥소-2-(3-펜틸카르바모일-피페리딘-1-일)-에틸]-아미드,
(473) 1-시클로헥실메틸-2-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 {1,1-디메틸-2-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-아미드.
발명의 효과
일반적으로, 본 발명의 화합물은 CB1 및 CB2 수용체 모두 또는 이들 중 어느 하나에 대해 강한 활성을 갖고 있다. 일반적으로, 활성의 강도는 수용체에 대한 결합 활성 (Ki 값) 으로 나타낼 수 있어, Ki 값이 작을수록 활성이 더 강하다(시험관내 활성). 본 발명의 화합물은 통상 상기 수용체 모두 또는 어느 하나에 대해 0.1 nM 내지 5000 nM 정도의 매우 넓은 범위의 결합 활성을 가져, 상기 양 수용체들에 대한 선택성의 정도 (CB1 및 CB2 수용체에 대한 Ki 값의 비) 도 다양하지만, Ki 값이 약 50 nM 이하인 경우에, 상기 화합물을 피부에 도포시, 가려움증을 억제하는 효과를 기대할 수 있다(생체내 활성). 따라서, Ki 값이 50 nM 이하인 화합물이 바람직한 화합물이라고 간주할 수 있다. 본 발명의 화합물의 실제의 항소양 작용은, 조사되는 화합물을 용매에 용해시켜, 가려움증을 유발하는 화합물 40/80 과 함께 피부에 도포할 때, 대조군과 비교하여 가려움증을 50% 이상 억제하는데 필요한 밀도로 그 효과를 확인할 수 있다. 활성 성분 3% 이하의 밀도로 가려움증을 50% 이상 유의미하게 억제할 수 있으면, 그 화합물은 가장 바람직한 화합물이라고 생각할 수 있다.
또한, 경구 투여에 의해서도 가려움증을 억제할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 효소 (CYP) 저해 활성이 낮고, 중추 신경 부작용이 낮고, 광안정성이 우수한 등의 특징을 갖고 있다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명에 관련된 화합물은 이하에 기재한 공정들에 의해 제조가능하다.
이하의 기재에서는 하기의 약어가 사용된다.
Me: 메틸
Et: 에틸
n-Pr: n-프로필
i-Pr: 이소프로필
n-Bu: n-부틸
Ac: 아세틸
DBU: 1,8-디아자바이시클로 [5,4,0] 운데센
DMF: 디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸술폭시드
HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸
Ms: 메탄술포닐
디글라임 (Diglyme): 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르
트리글라임 (Triglyme): 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르
TFA: 트리플루오로아세트산
TLC: 박층 크로마토그래피
THF: 테트라히드로푸란
Ts: 파라-톨루엔술포닐
WSCD: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드
본 발명의 화합물은, 핵심 중간체인 세번째 위치에 카르복실기를 갖는 화합물 (V) 을 통해 합성할 수 있다. 이들 핵심 중간체는 경로 1 내지 3 에 나타낸 방법들 중 하나에 의해 합성되며, 상기 방법의 과정에서 R1, R2, R3 및 R4 가 도입된다. R1 내지 R4 는 그대로 본 발명의 화합물의 부분 구조가 되지만, 화학적으로 변환 가능한 관능기를 미리 포함시켜, 본 발명의 화합물에 필요한 관능기로 적절하게 변환시키는 것도 가능하다. 이 예에 대해서는 하기에 설명한다.
Figure 112007023187473-pct00033
{식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 상기 정의된 바와 같다}.
경로 1: 이 방법은, R2 가 알킬이고 R3 이 알킬 또는 알콕시인 화합물의 합성에 적당하다. 케톤 (I) 과 포르메이트 (R4=H) 를 에테르 등과 같은 용매에 용해시키고, 소듐 메톡시드 메탄올 용액과 함께 빙온 내지 실온에서 12 내지 24 시간 교반하면, β-디케톤을 나트륨 염 (II) 으로서 수득할 수 있다. 화합물 (II) 을 정제하지 않고 DMF에 현탁하고, 약간 과잉의 아세트산, 촉매량의 피페리딘 및 시아노아세트아미드 유도체 (III) 와 함께 수 시간 내지 24 시간 환류시키면, 3-시아노피리돈 유도체 (IV) 가 수득된다. 이 때, R1 에 미리 적당한 관능기를 도입시키면, 이는 이후의 단계에서 각종 관능기로 변환될 수 있다. 이성질체가 형성되는 경우에는, 화합물 (IV) 의 단계에서 실리카 겔 크로마토그래피 또는 재결정에 의해 양쪽 또는 필요한 이성질체만을 취해낼 수 있다. IV 의 니트릴 기를 1 내지 수 당량의 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 함께 함수 알콜 중에 수 시간 내지 24 시간동안 환류시키면, 목적하는 3-카르복실산 (V) 이 수득된다. 반응의 종료 지점은 TLC 또는 HPLC 에 의해 원료의 소실로 결정된다. V 는 통상 재결정에 의해 충분한 순도를 가지는 핵심 중간체로 제조될 수 있다.
Figure 112007023187473-pct00034
{식 중, R1 및 R4 는 상기 정의된 바와 같고; R2 및 R3 은 인접한 탄소 원자와 함께, 고리 내에 -O-, -S-, -SO- 및 -SO2- 로부터 선택되는 1 개의 기를 포함할 수 있는 5- 내지 10-원의 시클로알켄을 형성한다}.
경로 2: 이 방법은 특히, R2 와 R3 이 고리 내에서 결합되어 있는 화합물의 합성에 적당하다. 즉, 고리형 케톤체 (VI) 를 1차 아민 (VII) 과 함께 톨루엔, 디글라임, 트리글라임 등의 고비등점 용매 중에서 딘스타크 (Dean Stark) 의 탈수 장치를 이용하여 탈수하면서 용매의 환류 온도에서 3 내지 24 시간동안 가온하면, 이민 (VIII) 이 수득된다. 상기 화합물 (VII) 의 비등점이 낮은 경우, 화합물 (VI) 및 화합물 (VII) 을 촉매량의 산 촉매 (acid catalyst), 예컨대 진한 염산 또는 진한 황산과 함께 실온에서 교반하여 대응하는 화합물 (VIII) 로 변환시키는 것도 가능하다. 나아가, 화합물 (VI) 의 메틸렌기가 산소 원자 또는 황 원자로 치환된 경우에도, 상기 반응은 마찬가지로 진행된다. 덧붙여, R1 에 미리 적당한 관능기를 도입해 두면, 상기 기를 임의의 단계에서 임의의 각종 관능기로 변환시킬 수 있다. 화합물 (VIII) 에 메톡시메틸렌 디메틸 말로네이트를 첨가하고 1 내지 10 시간동안 환류시키면, R4 가 수소인 3-메틸 에스테르체 (IX) 가 수득된다. 말론산 에스테르 대신 트리메틸 메탄트리카르복실레이트를 이용하면, R4 가 히드록시기인 3-메틸 에스테르 (X) 가 수득된다. 이 경우, 트리글라임과 같은 고비등점 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 상기 화합물 (IX) 및 화합물 (X) 을 실리카 겔 크로마토그래피 또는 재결정에 의해 정제하는 것이 바람직하지만, 통상적으로는 이들을 정제하지 않고, 즉시 메탄올 또는 에탄올과 같은 함수 알콜 용매, 또는 알콜에 불용성인 화합물의 경우 THF 등의 용매를 필요한 양으로 첨가하여 약간 과잉 내지 수 당량의 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 함께 0.5 내지 수 시간동안 교반함으로써, 목적하는 핵심 중간체 (V) 를 유도할 수 있다. 이 방법으로 합성한 화합물 (V) 은 통상 재결정에 의해 충분한 순도를 가진 핵심 중간체로 제조될 수 있다.
Figure 112007023187473-pct00035
{식 중, R1, R2 및 R3 은 상기 정의된 바와 같고; R 은 C1-C6 알킬이다}.
경로 3: 케톤 (I 또는 VI) 및 디메틸포름아미드 디알킬 아세탈을 100 ℃ 내지 용매의 환류 온도에서 12 내지 24 시간동안 가온하면, 케토이민 (XI) 이 수득된다. 디메틸포름아미드 디알킬 아세탈로서는, 시판품으로서 입수가 용이한 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈이 일반적으로 사용된다. 화합물 (XI) 은 정제하지 않고 시아노 아세트산 에스테르와 함께, 메탄올과 같은 용매 중에서 실온에서 교반하면, 에스테르체 (XII) 가 난용성 고형물로서 석출된다. 화합물 (XII) 을 DMF, THF, DMSO, 또는 이들의 배합물에 용해시켜, 약간 과량의 수소화나트륨과 함께, 실온 내지 60 ℃ 에서 0.5 내지 수 시간동안 교반시킨다. 그 후, 알킬화제 (R1-X) 를 첨가하고, 실온 내지 50 ℃ 에서 1 내지 수 시간동안 교반하면, 첫번째 위치 또는 두번째 위치가 치환된 화합물 (XIII) 및 화합물 (XIV) 이 통상 1:1 의 비율로 형성된다. 이 때, R1 에 미리 적당한 관능기를 도입시켜 둘 수 있다. 알킬화제의 X 로서는, 염소, 브롬, 요오드, 톨루엔술포닐옥시기, 메탄술포닐옥시기 등이 바람직하다. 화합물 (XIV) 은 실리카 겔 크로마토그래피 또는 재결정에 의해 용이하게 제거할 수 있다. 그 후, 화합물 (XIII) 을 상기 언급한 방법으로 가수분해하여, 핵심 중간체 (V) 를 유도한다.
이상의 방법으로 합성 가능한 화합물 (V) 은 본 발명의 모든 화합물에 대한 합성 원료로서 사용가능한 핵심 중간체이며, 이의 제조 방법은 참조예에 의해 더욱 상세히 설명된다. 그러나, 화합물 (V) 의 제조 방법은 이들 세 가지 경로에만 한정되는 것은 아니다.
다음으로, R1 에 미리 적당한 관능기를 포함시켜 적당한 단계에서 원하는 관능기로 변환시키는 일례로서, R1 의 말단에 아미노기를 도입하는 방법이 기술된다.
Figure 112007023187473-pct00036
{식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 상기 정의된 바와 같고; A'는 상기 언급된 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 개 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 알킬렌기이다}.
상기 3-에스테르 (XVII) 는 경로 1 또는 2 의 방법에 의해 화합물 (I) 또는 화합물 (VI) 및 화합물 (XV) 로부터 수득된다. 히드록시기는 각종 관능기로 변환시킬 수 있다. 예를 들어, 화합물 (XVII) 을 THF 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 용매 중에서 피리딘 또는 트리에틸 아민과 같은 3차 염기의 존재하에서 빙온 내지 실온에서 염화 톨루엔 술포네이트 및 염화 메탄 술포네이트와 반응시키면, 각각 대응하는 토실레이트체 또는 메실레이트체가 수득된다. 이들 치환기는 이탈기로서 용이하게 친핵성 치환 반응을 받아들여 다른 관능기로 변환될 수 있다. 예를 들어, 이들 치환기들을 DMF 또는 DMSO 와 같은 용매 중에서 100 ℃ 내지 상기 용매의 환류 온도로 소듐 아지드와 반응시키면, 이들은 아지드 (XVIII) 로 변환될 수 있다. 아지드는, 촉매 환원 또는 트리페닐포스핀 등으로 용이하게 환원되어 아미노 (XIX) 를 형성한다. 화합물 (XIX) 는 또한 2차 아민, 3차 아민, 아미드, 술폰아미드 및 카르바메이트와 같은, 의약품에서의 부분 구조로서 널리 이용되는 각종 관능기로 용이하게 변환될 뿐만이 아니라, 적당한 보호기를 도입함으로써 새로운 중간체가 된다. 이들 관능기의 구체적인 변환 방법은 당업자에게 설명할 필요가 없지만, 예를 들어, 문헌 [Harrison, I., Harrison, S., Compendium of Organic Synthesis Vol I-II, Wiley-Interscience, NY (1971,1977)], [Hegedus, L.S., Wade, L., Compendium of Organic Synthesis Vol III, John Wiley & Sons, NY (1977)], [Sandler, S.R., Karo, W., Organic Functional Group Preparations, 제 2 판, Academic Press, NY (1983)], [Experimental chemistry course, 제 4 판, Organic Synthesis I-V, Maruzen (1992)] 등에 구체적인 방법이 제시되어 있다. 이러한 방식으로 제조된 각종 화합물 (XX) 을 가수분해함으로써, R1 이 수식된 카르복실산 (V) 을 수득할 수 있다. 다른 관능기에 대해서도, 기본적으로는 상기 언급된 방법들을 따르는 것이 좋다.
다음으로, 핵심 중간체 (V) 를 본 발명의 화합물의 특징인 3-카르바모일 (XXII 내지 XXV) 로 변환시키는 방법을 설명한다. 카르복실산을 산 아미드체로 변환시키는 방법은 당업자에게 설명할 필요가 없다. 구체적으로, 하기 문헌들에 기재된 방법을 따르는 것만으로서 충분한데, 예를 들어, 문헌 [Harrison, I., Harrison, S., Compendium of Organic Synthesis Vol I-II, Wiley-Interscience, NY (1971,1977)], [Hegedus, L.S., Wade, L., Compendium of Organic Synthesis Vol III, John Wiley & Sons, NY (1977)], [Sandler, S.R., Karo, W., Organic Functional Group Preparations, 제 2 판, Academic Press, NY (1983)], [Experimental chemistry course, 제 4 판, Organic Synthesis I-V, Maruzen (1992)], 및 기타이고, 산 아미드체는 통상 하기 방법에 의해 제조가능하다.
Figure 112007023187473-pct00037
{식 중, R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, Y, Z, G, G1 및 G2 는 상기 정의된 바와 같다}.
카르복실산 (V) 을 디클로로메탄 또는 THF 등의 용매 중에서 촉매량의 DMF 의 존재하에서 실온에서 옥살릴 클로라이드와 반응시켜, 산 클로라이드로 변환시킨다. 옥살릴 클로라이드를 사용하는 대신, 카르복실산 (V) 을 벤젠 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 무극성 용매 중에서 또는 용매를 사용하지 않고, 티오닐 클로라이드와 함께 환류시킴으로써 산 클로라이드로 변환시킬 수도 있다. 산 클로라이드를 정제하지 않고, 메틸렌 클로라이드 또는 THF 와 같은 용매 중에서 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에서 빙냉하 내지 실온에서 1 내지 6 시간동안 아민체 (XXI) 와 반응시키면, 아미드 (XXII) 가 수득된다. 상기 화합물 (XXI) 의 아미노기가 무기산과 같은 염인 경우에는, 염을 중화시키는 충분한 양의 3차 아민을 반응 혼합물 중에 동시에 첨가하면 된다. 화합물 (XXII) 은 예를 들어 WSCD-HOBt 와 같은 활성화제의 존재하에서 화합물 (XXI) 및 화합물 (V) 로부터 직접 제조될 수도 있다. 반응의 진행이 더딘 경우, 마이크로파를 조사하는 것이 효과적인데, 통상의 조건하에서는 진행하지 않는 반응이라도 수십분 이내에 종료된다. 중합체 담체에 고정된 시약을 이용하면, 단리가 어려운 생성물의 분리가 또한 용이하게 될 수 있다.
화합물 (XXI) 은 G 의 종류에 따라 화합물 (XXIII), 화합물 (XXIV) 및 화합물 (XV) 로 분류될 수 있다. 나아가, -Y-Z 부분을 필요에 따라 확정된 방법을 이용하여 각종 관능기로 변환시킬 수 있다. 예를 들어, 화합물 (XXIII) 또는 화합물 (XXIV) 에 있어서 -Y-Z 가 알콕시인 경우, 가수분해에 의해 수득된 카르복실산 XXVI 을 이용하여 상기 알콕시를 산 할로겐화물로 변환시킨 후, 알콜류, 메르캅탄류 또는 아민류와 반응시켜, Y 가 각각 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자가 된 화합물 (XXIII) 을 수득할 수 있다. 이 경우, 앞서 설명한 아미드화 방법을 응용할 수 있다.
Figure 112007023187473-pct00038
{식 중, R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, Y 및 Z 는 상기 정의된 바와 같다}.
카르보닐의 알파 위치에 비대칭 중심이 존재하여, 가수분해의 과정에서 라세미화가 진행되는 경우에는, Z 로서 예를 들어 벤즈히드릴기 또는 3차 부틸기와 같은, 실온에서도 용이하게 산 가수분해가 가능한 보호기를 도입하여, 온건한 산성 조건에서 가수분해를 수행할 수 있다. 본 발명의 화합물은 구조가 널리 다양하여, 화합물 (XXIII) 은 본 발명의 화합물 뿐 아니라, 더욱 복잡한 유도체의 제조를 위한 중간체로서도 매우 유용한데, 이는 실시예로서 상세히 설명된다.
카르복실산 (XXVI) 을 이용하여 본 발명의 각종 화합물을 제조하는 예로서는, 예를 들어 아미노기를 갖는 화합물 (XXVII) 과의 반응에 의한 아미드체 (XXVIII) 의 제조를 들 수 있다. 이 때, 예를 들어 말단에 보호된 아미노기가 존재하면, 탈보호 후, 또 다른 치환기를 새로이 도입할 수 있고, 상기 아미노기를 또한 아미드체, 술폰아미드체 및 카르바메이트체와 같은, 의약품에서의 부분 구조로서 널리 이용되는 각종 관능기로 용이하게 변환시킬 수도 있다.
본 발명에 있어서는, 카나비노이드 수용체 아고니스트 작용을 갖는 본 발명의 화합물 뿐만 아니라, 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물에 광학 이성질체, 입체 이성질체 및 기하 이성질체가 존재하는 경우, 모든 이성질체가 포함된다.
제약상 허용되는 염에 대해서는, 염기성 염으로서는 예를 들어, 나트륨염 및 칼륨염과 같은 알칼리금속염; 칼슘염 및 마그네슘염과 같은 알칼리토금속염; 암모늄염; 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염 및 프로카인염과 같은 지방족 아민염; N,N-디벤질에틸렌디아민과 같은 아르알킬아민염; 피리딘염, 피콜린염, 퀴놀린염 및 이소퀴놀린염과 같은 헤테로사이클 방향족 아민; 테트라메틸암모늄염, 테트라에틸암모늄염, 벤질트리메틸암모늄염, 벤질트리에틸암모늄염, 벤질트리부틸암모늄염, 메틸트리옥틸암모늄염 및 테트라부틸암모늄염과 같은 4차 암모늄염; 아르기닌염 및 리신염과 같은 염기성 아미노산염을 들 수 있고, 산성염으로서는, 예를 들어, 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 탄산염, 탄산수소염 및 과염소산염과 같은 무기산 염; 아세테이트, 프로피오네이트, 락테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 말레이트, 시트레이트 및 아스코르베이트와 같은 유기산 염; 메탄술포네이트, 이세티오네이트, 벤젠술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트와 같은 술포네이트; 아스파르테이트 및 글루타메이트와 같은 아미노산을 들 수 있다.
용매화물은, 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 용매화물을 의미하고, 예를 들어, 1용매화물, 2용매화물, 1수화물, 2수화물 등을 들 수 있다.
본 발명에 관련되는 항소양제는, 알레르기성 또는 비알레르기성의, 예를 들어, 아토피성 피부염, 두드러기, 접촉성 피부염, 심상성 건선, 노인성 피부 건조증, 신장 투석 또는 간부전시의 소양증과 같은 가려움증에 대한 치료제로 사용될 수 있다. 또한, 가려움증을 억제하는 것은 가려움증에 수반되는 긁는 행동, 타격 등에 의해 부차적으로 생성되는 질환 및 상해의 예방에도 유용하다.
본 발명의 화합물은, 안정성, 광안정성 및 체내 동태가 우수하여, 효소 저해 (CYP) 및 중추 신경 부작용과 같은 독성이 낮고 카나비노이드 수용체 아고니스트가 관여하는 다른 질환에 대해서 치료 또는 예방의 목적으로 사용할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Nature, vol. 365, p.61 ~ 65, (1993)] 에는, 카나비노이드 수용체 아고니스트가 항염증 작용 및 진통 작용을 갖는다는 것이 기재되어 있고, 문헌 [Journal of Cannabis Therapeutics, vol. 2, No. 1, p. 59 ~ 71 (2002)] 에는, 카나비노이드 수용체 아고니스트가 기관지 확장 작용을 갖는다는 것이 기재되어 있고, 국제공개공보 제 03/035109 호 팜플렛에는 카나비노이드 수용체 아고니스트가 항소양 작용을 갖는다는 것이 기재되어 있다.
즉, 본 발명의 화합물은, 항소양제, 항염증제, 항알레르기제, 진통제, 통증 치료제 (침해성 통증 치료제, 신경인성 통증 치료제, 심인성 통증 치료제, 급성 통증 치료제, 만성 통증 치료제 등), 면역결핍 치료제, 면역 억제제, 면역 조절제, 자가면역 질환 치료제, 만성 관절 류마티스 치료제, 골관절염 치료제, 다발성 경화증 치료제, 항천식제 (기도 염증성 세포 침윤 저해제, 기도 과다흥분 저해제, 기관지 확장제, 점액 분비 지연제 등), 만성 폐색성 폐질환 치료제, 폐기종, 폐섬유증 치료제, 진해제, 알레르기성 비염 치료제, 피부염 치료제 (아토피성 피부염 치료제, 두드러기 치료제, 접촉성 피부염 치료제, 심상성 건선 치료제), 염증성 장 질환 치료제, 동맥경화 치료제, 녹내장 치료제, 식욕부진 치료제 등으로서 이용될 수 있다.
상기 본 발명에 관련된 질환의 치료에 있어서, 본 발명의 화합물을 다른 치료제와 병용하거나 또는 조합하여 사용할 수 있다. 알레르기성 또는 비알레르기성의, 예를 들어 아토피성 피부염, 두드러기, 접촉성 피부염, 심상성 건선, 노인성 피부 건조증, 신장 투석 또는 간부전시의 소양증과 같은 가려움증의 치료에 있어서는, 본 발명의 화합물을 코르티코스테로이드 수용체 아고니스트, 면역 억제제, PDE IV 저해제, IgE 항체 생성 지연제, 히스타민 H1 수용체 길항제, 히스타민 H4 수용체 길항제, 케모카인 수용체 길항제, VLA-4 길항제, 비스테로이드성 항염증제, 또는 PPAR감마 아고니스트와 병용하거나 또는 조합하여 사용할 수 있다.
또한, 호흡기 질환에 있어서, 본 발명의 화합물을 코르티코스테로이드 수용체 아고니스트, 면역 억제제, PDE IV 저해제, IgE 항체 생성 지연제, 히스타민 H1 수용체 길항제, 히스타민 H4 수용체 길항제, 케모카인 수용체 길항제, VLA-4 길항제, 비스테로이드성 항염증제, PPAR감마 아고니스트, 류코트리엔 수용체 길항제, 류코트리엔 합성 저해제, 프로스타글란딘 수용체 길항제, 트롬복산 A2 수용체 길항제, 베타2 수용체 길항제, 항콜린 작용약, 비만세포 유리 억제제 및 진해제와 병용하거나 또는 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물을 치료에 이용하기 위해서는, 상기 화합물을 통상의 경구 또는 비경구 투여용의 약품으로 제조한다. 본 발명의 화합물을 함유하는 약학 조성물은, 경구 및 비경구 투여를 위한 형태를 취할 수 있다. 즉, 상기 조성물을, 정제, 캡슐, 과립, 분말 의약 및 시럽과 같은 경구 투여 약품, 및, 정맥내 주사, 근육내 주사 및 피하 주사와 같은 주사용 용액, 또는 현탁액, 흡입제, 점안약, 점비제, 좌제, 겔제, 연고 또는 액체방울 분산형 연고와 같은 경피 투여용 약품과 같은 비경구 투여용 약품으로도 제조할 수 있다.
이들 약품은 당업자에게 이미 공지된 적당한 담체, 부형제 (vehicle), 용매, 기제 등을 이용해 제조할 수 있다. 예를 들어, 정제의 경우, 활성 성분과 보조 성분을 함께 압축 또는 성형한다. 보조 성분으로서는, 약품에서 허용되는 부형제, 예를 들어 결합제 (예를 들어, 옥수수전분 등), 충전제 (예를 들어, 락토오스, 미결정성 셀룰로오스 등), 붕괴제 (예를 들어, 전분 글리콜산 나트륨 등) 또는 활택제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트 등) 등이 사용된다. 정제는 적절하게 코팅될 수 있다. 시럽, 물약 및 현탁제와 같은 액체 제제의 경우, 예를 들어, 현탁화제 (예를 들어, 메틸 셀룰로오스 등), 유화제 (예를 들어, 레시틴 등) 및 보존제 등을 이용한다. 주사용 약품의 경우, 용액, 현탁액 또는 유성 또는 수성 에멀젼의 형태 중 하나일 수 있고, 이들은 현탁 안정화제, 분산제 등을 함유할 수 있다. 이들 약품을 흡입제로서 사용하는 경우, 흡입기에 조정가능한 물약으로서 사용하고, 점안제로서 사용하는 경우에도 물약 또는 현탁화제로서 이용한다. 겔제로서 사용하는 경우, 활성 성분, 용매 및 겔화제를 함께 교반하여 해교한다. 액체방울 분산형 연고로서 사용하는 경우, 활성 성분, 용매, 연고 기제 등을 이용한다.
본 발명의 화합물의 투여량은, 투여 형태, 환자의 증상, 연령, 체중 및 성별, 또는 병용되는 의약 (존재하는 경우) 등에 의해 다르며, 최종적으로는 의사의 판단에 맡기지만, 경구 투여의 경우, 1 일 투여량은 체중 1 kg 당 0.01 내지 100 mg, 바람직하게는 0.01 내지 10 mg, 및 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10 mg 이고, 비경구 투여의 경우, 1 일 투여량은 체중 1 kg 당 0.001 내지 100 mg, 바람직하게는 0.001 내지 1 mg, 및 더욱 바람직하게는 0.01 내지 1 mg 이다. 이들 1 일 투여량을 1 내지 4 회로 분할하여 투여하는 것이 좋다.
이상의 설명을 더욱 구체적으로 하기 위해, 이하에 참조예 및 실시예를 제시한다. 그러나, 본 발명의 화합물의 합성 방법이 여기에 기재된 방법들에 한정되는 것은 아니다.
3-피리돈 카르복실산으로서는, 시판품 또는 하기 합성 방법으로 합성된 것을 사용하였다.
실시예 1. 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1, 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 (AA01) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00039
질소 기체 대기하에서, 톨루엔 (300 mL) 중의 시클로옥타논 (15 g, 118 mmol) 및 시클로헥실메틸아민 (16.1 g, 142 mmol) 의 용액을 공비 탈수 하에 6 시간동안 환류하였다. 그 후, 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 (24 mL, 142 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 2 시간동안 추가로 환류하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 증류 제거한 후, 잔류물을 THF (200 mL) 및 메탄올 (200 mL) 의 혼합 용매에 용해시키고, 그 후 2M 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물에 물을 첨가하고, 수층을 디에틸 에테르로 1 회 세정하였다. 그 후, 수층에 2 M 염산을 첨가하여 이를 산성화한 후, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 담황색 고체 (AA01, 21.5 g, 57%, mp: 162-163 ℃) 를 수득하였다.
NMR: (DMSO-d6) 1.00-1.88 (m, 19H), 2.71 (t, 2H, J=5.7), 3.00 (t, 2H, J=5.7), 4.05 (d, 2H, J=6.3), 8.20 (s, 1H)
실시예 2. 1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-카르복실산 (AA02) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00040
질소 기체 대기하에서, 톨루엔 (100 mL) 중의 시클로옥타논 (7.55 g, 59.8 mmol) 및 퍼플루오로벤질아민 (8.20 g, 71.8 mmol) 의 용액을 공비 탈수 하에 6 시간동안 환류하였다. 그 후, 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 (12.1 mL, 59.8 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 2 시간동안 추가로 환류하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 증류 제거한 후, THF (100 mL), 메탄올 (100 mL) 및 2M 수산화나트륨 수용액을 순서대로 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물에 물을 첨가하고, 이를 디에틸 에테르로 1 회 세정하였다. 그 후, 수층에 2 M 염산을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 담황색 고체 (AA02, 9.8 g, 50%, mp: 170-172 ℃) 를 수득하였다.
NMR: (CDCl3) 1.36-1.88 (m, 8H), 2.67 (t, 2H, J=6.0), 2.88 (t, 2H, J=6.0), 5.46 (s, 2H), 7.00-7.16 (m, 4H), 8.37 (s, 1H), 14.47 (br s, 1H)
실시예 3. 1-부틸-5-에틸-2-옥소-6-프로필-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산 (AA03) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00041
질소 기체 대기하에서, 4-헵타논 (5.0 mM, 35.75 mmol), n-부틸아민 (4.25 mL, 4.29 mmol), 및 진한 염산 3 방울의 용액을 실온에서 18.5 시간동안 교반하였다. 그 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 수득된 유상물 (oily material) 을 2-메톡시에틸 에테르 (40 mL) 에 용해시키고, 가열한 후, 120 ℃ 에서 3 시간동안 디메틸 메톡시메틸렌말로네이트 (5.66 g, 32.5 mmol) 로 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 (100 g) 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산; 혼합비 1:1 및 그 후 2:1) 로 정제하여, 어두운 적갈색의 유상물을 수득하였다. 상기 물질을 정제없이 THF (20 mL) 에 용해시키고, 1M 수산화리튬 수용액 (15.18 mL) 및 물 (4.82 mL) 을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 세정하였다. 수층에 2M 염산을 첨가하여 이를 산성화한 후, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하 여, 담황색 고체 (AA03, 1.68 g, 18%) 를 수득하였다.
NMR: (CDCl3) 1.01 (t, 3H, J=7.5), 1.12 (t, 3H, J=7.5), 1.22 (t, 3H, J=7.5), 1.40-1.90 (m, 6H), 2.53 (q, 2H, J=7.5), 2.70 (m, 2H), 4.13 (t, 2H, J=7.5), 8.33 (s, 1H), 14.79 (br s, 1H)
실시예 4. 메틸 1-(4-시아노벤질)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (AA04) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00042
1) 메틸 2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실레이트의 합성
질소 기체 대기하에서, 시클로옥타논 (15.87 mL, 120 mmol) 및 DMF 디메틸 아세탈의 용액을 가열한 후, 100 ℃ 에서 12 시간동안 교반하였다. 그 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 담황색 유상물 (16.54 g) 을 수득하였다. 이를 메탄올 (50 mL) 에 용해시키고, 메틸 시아노아세테이트 (8.87 mL, 100.37 mmol) 를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 침전된 고체를 여과로 분리하고, 디에틸 에테르로 세정한 후, 목적 화합물을 무색 고체 (13.8 g, 49%, 및 mp: 220-224 ℃) 로서 수득하였다.
NMR: (CDCl3) 1.58-1.88 (m, 8H), 2.59 (t, 2H, J=6.0), 2.82 (t, 2H, J=6.0), 3.90 (s, 3H), 8.04 (s, 1H), 12.39 (br, 1H)
2) 메틸 1-(4-시아노벤질)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (AA04) 의 합성
질소 기체 대기하에서, 메틸 2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (300 mg, 1.27 mmol) 를 DMF (5 mL) 에 용해시키고, 수소화나트륨 (61 mg, 1.53 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 그 후, 4-시아노벤질아민 (274.9 mg, 1.40 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 추가로 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 물 및 5% 시트르산을 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 (10 g) 컬럼 크로마토그래피 (혼합비 1:1 의 에틸 아세테이트-헥산) 로 정제하여, 메틸 1-(4-시아노벤질)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (AA04, 100 mg, 22%, mp: 72-75 ℃) 의 무색 고체 및 메틸 2-(4-시아노페녹시)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (123 mg, 28%, mp: 122-123 ℃) 의 무색 고체를 수득하였다.
AA04
NMR: CDCl3 1.38-1.93 (m, 8H), 2.61 (t, 2H, J=6.0), 2.75 (t, 2H, J=6.0), 3.90 (s, 3H), 5.44 (br, 2H), 7.23 (d, 2H, J=8.4), 7.60 (d, 2H, J=8.4), 8.01 (s, 1H))
메틸 2-(4-시아노페녹시)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실레이트
NMR: (CDCl3) 1.28-1.34 (m, 4H), 1.60-1.80 (m, 4H), 2.72 (t, 2H, J=6.3), 2.85 (t, 2H, J=6.3), 3.91 (s, 3H), 5.56 (s, 2H), 7.65 (s, 4H), 7.92 (s, 1H)
실시예 5. 메틸 1-(3-시아노프로필)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (AA05) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00043
질소 기체 대기하에서, 실시예 4 에서 수득한 2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-메틸 카르복실레이트 (8 g, 34 mmol) 를 DMF (160 mL) 에 용해시키고, 수소화나트륨 (1.63 g, 40.8 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 1 시간동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 되돌리고, 4-브로모부티로니트릴 (3.71 mL, 37.4 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 2 시간동안 교반하였다. 그 후, 물 및 5% 시트르산을 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 (160 g) 컬럼 크로마토그래피 (혼합비 3:7 의 에틸 아세테이트-헥산) 로 정제하여, 무색의 유상물 (AA05, 3.71 g, 36%, mp: 82-84 ℃) 및 대응하는 O-알킬 (39%) 을 수득하였다.
AA05
NMR: (CDCl3) 1.38-1.93 (m, 8H), 2.04-2.16 (m, 2H), 2.55 (t, 2H, J=5.7), 2.60 (t, 2H, J=6.0), 2.90 (t, 2H, J=6.0), 3.90 (s, 3H), 4.21 (t, 2H, J=6.0)), 8.01 (s, 1H)
실시예 6. 에틸 1-벤질-6-에틸-5-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (AA06) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00044
3-펜타논 (5.00 g, 58.1 mmol) 및 벤질아민 (6.23 g, 58.1 mmol) 의 톨루엔 용액 (50 mL) 을 가열한 후, 공비 탈수 하에 3 시간동안 환류하였다. 그 후, 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 (12.56 g, 58.1 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 추가로 계속해서 가열한 후, 5 시간동안 환류하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 (300 g) 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산; 혼합비 1:5 및 그 후 1:3 및 2:1) 로 정제하여, 담황색 유상물 (AA06, 1.92 g, 11.0%) 을 수득하였다.
NMR: (CDCl3) 1.12 (t, 3H, J=7.7), 1.38 (t, 3H, J=7.2), 2.15 (s, 3H), 2.64 (q, 2H, J=7.5), 4.36 (q, 2H, J=7.2), 5.43 (br, 2H), 7.11 (d, 2H, J=6.9), 7.20-7.32 (m, 3H), 8.04 (s, 1H)
실시예 7. 1-벤질-6-에틸-5-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (AA07) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00045
실시예 6 에서 수득한 에틸 1-벤질-6-에틸-5-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (AA06, 1.92 g, 6.3 mmol) 의 메탄올/THF (7.9 mL/7.9 mL) 용액에 2M 수산화나트륨 용액 (7.9 mL, 15.8 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 동일 온도에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL) 로 희석하고, 에테르 (20 mL) 로 세정하였다. 2M 염산 (8 mL, 16 mmol) 을 수층에 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 로 2 회 추출하였다. 유기층을 물 (20 mL) 로 2 회 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 황색의 유성 1-벤질-6-에틸-5-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (AA07, 1.43 g) 을 수득하였다. 생성물을 하룻밤 단독으로 방치하여, 결정화시켰다. 결정을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 백색의 원주형 결정 (AA07, 1.00 g, 58.5%) 을 수득하였다.
Mp: 113-114 ℃.
NMR: (CDCl3) 1.18 (t, 3H, J=7.7), 2.24 (s, 3H), 2.73 (q, 2H, J=7.5), 5.49 (br s, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.29-7.38 (m, 3H), 8.38 (s, 1H), 14.53 (br s, 1H)
실시예 8. 에틸 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,5,7,8-테트라히드로-2H-티오피라노[4,3-b]피리딘-3-카르복실레이트 (AA08) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00046
테트라히드로티오피란-4-온 (5.05 g, 43.5 mmol) 및 아미노메틸시클로헥산 (5.41 g, 47.8 mM) 의 톨루엔 (40 mL) 용액을 가열한 후, 공비 탈수 하에 4 시간동안 환류하고, 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 (9.40 g, 43.5 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 추가로 계속해서 17 시간동안 가열 및 환류하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 (160 g) 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-톨루엔; 혼합비 1:5 및 그 후 2:3) 로 정제하여, 적색의 유성 에틸 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,5,7,8-테트라히드로-2H-티오피라노[4,3-b]피리딘-3-카르복실레이트 (AA08, 8.17 g, 31.5%) 를 수득하였다.
NMR: (CDCl3) 1.00-1.25 (m, 5H), 1.38 (t, 3H, J=7.2), 1.60-1.96 (m, 6H), 2.90-3.03 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.93 (br, 2H), 4.36 (q, 2H, J=7.2), 7.89 (s, 1H)
실시예 9. 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,5,7,8-테트라히드로-2H-티오피라노[4,3-b]피리딘-3-카르복실산 (AA09) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00047
실시예 8 에서 수득한 에틸 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,5,7,8-테트라히드로-2H-티오피라노[4,3-b]피리딘-3-카르복실레이트 (AA08, 8.16 g, 24.3 mmol) 의 메탄올 (30 mL) 용액에 4M 수산화나트륨 용액 (15.2 mL, 60.8 mM) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 가열한 후, 30 분간 환류하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL) 로 희석하고, 에테르 (100 mL) 로 세정하였다. 5M 염산 (13 mL, 65 mmol) 을 수층에 첨가하고, 침전된 결정을 여과로 분리하고, 물로 세정한 후, 갈색의 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,5,7,8-테트라히드로-2H-티오피라노[4,3-b]피리딘-3-카르복실산 (6.78 g) 의 결정을 수득하였다. 상기 결정을 에탄올-물로 재결정화하여 밝은 갈색 결정성 분말 (AA09, 6.30 g, 84.3%) 을 수득하였다.
Mp: 144-145 ℃
NMR: (DMSO-d6) 0.99-1.25 (m, 5H), 1.46-1.87 (m, 6H), 2.97 (t, 2H, J=6.0), 3.15 (t, 2H, J=6.0). 3.78 (s, 2H), 4.07 (br, 2H), 8.24 (s, 1H), 14.84 (s, 1H)
실시예 11. 1,5-디부틸-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보니트릴 (AA11) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00048
질소 기체 대기하에서, 28% 소듐 메톡시드 메탄올 용액 (39 mL, 202 mmol) 및 에테르 (260 mL) 의 혼합물을 얼음조에서 3 ℃로 냉각시키고, 2-헵타논 (22.84 g, 200 mmol) 및 에틸 포르메이트 (16.15 g, 218 mmol) 의 혼합물을 약 20 분에 걸쳐 적가하였다. 그 후, 동일 온도에서 30 분간 교반한 후, 혼합물을 실온으로 되돌리고, 그 후 추가로 20 시간동안 교반하였다. 침전된 생성물을 여과로 제거하고, 에테르 (약 620 g) 로 충분히 세정하였다. 모액 및 세정층을 수합하고 농축하여, 29.34 g 의 조 생성물을 수득하였다. 이 조 생성물을 헥산 및 에테르로 반복하여 세정하여, 분말상의 황토색의 3-[1-히드록시메틸리다인]-헵탄-2-온 (11.33 g, 34.5%) 의 나트륨염을 수득하였다.
상기 염 (2.13 g, 13 mmol) 을 DMF (10 mL) 에 현탁시키고, n-부틸시아노아세트아미드 (1.40 g, 10mmol), 아세트산 (0.75 mL, 13.1 mmol), 피페리딘 (0.20 mL, 2.02 mmol) 을 순서대로 실온에서 첨가하고, 혼합물을 135 ℃ 에서 7 시간동안 환류하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 13 시간동안 방치한 후, 얼음물에 붓고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기층을 묽은 염산으로 1 회 및 물로 2 회 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 2.03 g 의 적색의 유성 조 생성물을 수득하였다. 이 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 1, 5-디부틸- 6-메틸-2-옥소-1, 2-디히드로피리딘-3-카르보니트릴 (AA11, 420 mg, 17.3%) 및 1-부틸-2-옥소-6-펜틸-1,2-디히드로피리딘-3-카르보니트릴 (230 mg, 9.4%) 을 수득하였다.
AA11
NMR:(CDCl3) 0.95 (t, 3H, J=6.9, 0.98 (t, 3H, J=6.9), 1.5-1.7 (m, 8H), 2.42 (s, 3H), ca 2.4 (m, 2H), 4.08 (2H, m), 7.57 (1H, s))
1-부틸-2-옥소-6-펜틸-1,2-디히드로피리딘-3-카르보니트릴
NMR: (CDCl3) 0.94 (t, 3H, J=6.8), 0.98 (t, 3H, J=7.2), 1.3-1.7 (m, 10H), 2.66 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 6.11 (ABd, 1H, J=7.5), 7.67 (ABd, 1H, J=7.5)) 을 수득하였다.
실시예 12. 1,5-디부틸-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (AA12) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00049
실시예 11 에서 수득한 1,5-디부틸-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보니트릴 (AA11, 420 mg, 1.705 mmol) 을 80% 에탄올 수용액에 용해시키고, 상기 용액을 수산화칼륨 (770 mg, 13.7 mmol) 과 함께 22 시간동안 환류하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물에 물을 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 1 회 세정하였다. 수층을 2M 염산 (3 mL) 으로 산성화하고, 침전 된 고체를 여과로 분리하고, 이를 물로 세정하였다. 그 후, 상기 고체를 공기-건조하여, 황토색의 1,5-디부틸-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (AA12, 352 mg, 78%, mp: 106-108 ℃) 의 고체를 수득하였다.
NMR: (CDCl3) 0.95 (t, 3H, J=7.2), 1.01 (t, 3H, J=7.3), 1.3-1.8 (m, 8H), 2.49 (s, 3H), 2.51 (t, 2H, J=7.5), 4.17 (m, 2H), 8.29 (s, 1H)
실시예 13. 1-부틸-6-메틸-2-옥소-5-펜틸-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (AA13) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00050
실시예 12 에서와 동일한 방법으로 2-옥타논으로부터 AA13 을 합성하였다.
Mp: 106-109 ℃
NMR: (CDCl3) 0.93 (t, 3H, J=6.9), 1.01 (t, 3H, J=7.2), 1.3-1.8 (m, 10H), 2.49 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 4.17 (2, 2H), 8.29 (s, 1H), 14.77 (brs, 1H)
실시예 14. 1-벤질-5,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (AA14) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00051
실시예 12 에서와 동일한 방법으로 2-부타논으로부터 AA14 를 합성하였다.
Mp: 148-151 ℃
NMR: 2.21 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 5.50 (s, 2H), 7.1-7.15 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 3H), 8.37 (s, 1H), 14.57 (brs, 1H)
실시예 15. 1-부틸-6-에틸-5-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (AA15) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00052
실시예 12 에서와 동일한 방법으로 2-펜탄온으로부터 AA15 를 합성하였다.
Mp: 121 ℃
NMR: (CDCl3) 1.00 (t, 3H, J=7.2), 1.27 (t, 3H, J=7.6), 2.79 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.79 (q, 2H, J=7.6), 8.29 (s, 1H), 14.77 (brs, 1H)
실시예 16. 에틸 1-시클로헥실메틸-4-히드록시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (AA16) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00053
시클로옥타논 (4.23 g, 33.52 mmol) 및 아미노메틸시클로헥산 (4.36 mL, 33.52 mmol) 의 톨루엔 (30 mL) 용액을 공비 탈수 하에 15 시간동안 환류하였다. 반응 혼합물을 방치하여 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 감압하에서 증류하여 5.90 g 의 무색의 유상물 (80%, bp: 120-122 ℃) 을 수득하였다.
상기 물질 (1.15 g, 5.19 mmol) 을 트리글라임 (7 mL) 중에서 트리에틸메탄 트리카르복실산 (0.88 mL, 4.15 mmol) 과 함께 135 ℃ 에서 36 시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 묽은 염산을 첨가하고, 혼합물을 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 건조 및 농축한 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 (15-25%)) 로 정제하여, 무색 고체 (AA16, 667 mg, 45%) 로서 수득하였다.
NMR: (CDCl3) 0.89-1.98 (m, 22H), 2.60-2.96 (m, 4H), 4.20-4.35 (m, 2H), 4.45 (q, 2H, J=7.2), 13.71 (s, 1H).
실시예 17. 메틸 1-부틸-4-히드록시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (AA17) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00054
시클로옥타논 (3.84 g, 30.43 mmol) 및 부틸아민 (3.01 mL, 30.43 mmol) 의 혼합물에 진한 염산을 두 방울 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간동안 교반하였다. 묽은 탄산나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 상기 반응 혼합물에 첨가하 여 혼합물을 분리시키고, 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기층을 건조한 후, 용매를 증류 제거하여 4.72 g 의 무색 유상물을 수득하였다 (86%). 이 이민 (4.67 g, 25.76 mmol) 을 상기 언급한 바와 같이 트리글라임 (40 mL) 중에서 트리메틸메탄 트리카르복실산 (3.42 g, 18 mM) 과 함께 반응시켜, 점성의 황색 유상물 (AA17, 2.62 g, 47%) 을 수득하였다.
NMR: (CDCl3) 0.96 (t, 2H, J=7.2), 1.36-1.81 (m, 12H), 2.67 (m, 2H), 2.86 (t, 2H, J=6.0), 3.94-4.02 (m, 2H), 13.55 (s, 1H).
실시예 18. 에틸 1-(3-히드록시프로필)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (AA18) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00055
시클로옥타논 (10.00 g, 79.18 mmol) 을 톨루엔 (140 mL) 에 용해시키고, 공비 탈수 하에 14.5 시간동안 2-아미노-1-프로판올 (6.10 mL, 79.75 mmol) 과 함께 환류하였다. 그 후, 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 (16.0 mL, 79.18 mmol) 를 첨가하고, 상기 용액을 추가로 5.5 시간동안 환류하였다. 용매의 양이 약 절반이 될 때까지 상기 용액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 용출하고, 실리카 겔 (192 g) 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산 (1:1), 에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트-메탄올 (4:1) 을 이 순서대로) 로 정제하여, 갈색 유상물 (AA18, 13.63 g, 56%) 을 수득하였다.
NMR: (CDCl3) 1.35-1.55 (m, 4H), 1.38 (t, 3H, J=7.2), 1.63-1.83 (m, 4H), 1.86-1.97 (m, 2H), 2.58-2.62 (m, 2H), 2.88-2.93 (m, 2H), 3.52-3.55 (m, 2H), 4.32 (brs, 2H), 4.37 (q, 2H, J=7.2), 7.95 (s, 1H)
실시예 19. 에틸 1-(3-메탄술포닐프로필)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (AA19) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00056
실시예 15 에서 수득한 에틸 1-(3-히드록시프로필)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (AA18, 13.63 g, 44.34 mmol) 를 무수 THF (105 mL) 에 용해시키고, 상기 용액을 얼음으로 냉각시키고 교반하면서, 트리에틸아민 (9.28 mL, 66.53 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (4.12 mL, 53.23 mmol) 를 첨가하고, 추가로 상기 혼합물을 45 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 묽은 염산 수용액 내로 부어 산성화한 후, 반응액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 용출하고, 실리카 겔 (176 g) 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트, 및 그 후 에틸 아세테이트-메탄올 (9:1), 이 순서대로) 로 정제하여, 밝은 오렌지색 유상물 (AA19, 7.85 g, 46%) 을 수득하였다.
NMR: (CDCl3) 1.35-1.58 (m, 7H), 1.62-1.84 (m, 4H), 2.14-2.26 (m, 2H), 2.58-2.62 (m, 2H), 2.86-2.90 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 4.20-4.29 (m, 2H), 4.32-4.44 (m, 4H), 7.96 (s, 1H)
실시예 20. 에틸 1-(3-아지드프로필)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (AA20) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00057
실시예 19 에서 수득한 에틸 1-(3-메탄술포닐프로필)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (AA19, 7.85 g, 20.36 mmol) 을 무수 DMF (60 mL) 에 용해시키고, 상기 용액을 얼음으로 냉각시키면서 용액에 소듐 아지드 (2.13 g, 32.76 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 추가로 40 분간 교반하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 되돌리고, 추가로 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 그 후, 용매를 증류 제거하여, 황색의 유상물 (AA20, 6.74 g, 99.5%) 을 수득하였다.
NMR: (CDCl3) 1.35-1.55 (m, 4H), 1.39 (t, 3H, J=7.2), 1.62-1.83 (m, 4H), 1.93-2.04 (m, 2H), 2.57-2.61 (m, 2H), 2.87-2.91 (m, 2H), 3.46 (t, 2H, J=6.3), 4.13-4.21 (m, 2H), 4.37 (q, 2H, J=7.2), 7.96 (s, 1H);
IR (클로로포름): 2100, 1728, 1693, 1650, 1591, 1543, 1482, 1453, 1439, 1414, 1380, 1363, 1351, 1319
실시예 21. 에틸 1-(3-메탄술포닐아미노프로필)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (AA21) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00058
실시예 20 에서 수득한 에틸 1-(3-아지드프로필)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (AA20, 3.25 g, 9.78 mmol) 를 무수 THF (33 mL) 에 용해시키고, 물 (16 mL) 및 그 후 트리페닐포스핀 (3.08 g, 11.73 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 30 분 동안 환류하였다. 묽은 염산 수용액을 첨가하여 반응 혼합물을 산성화한 후, 에틸 에테르로 세정하였다. 수층을 증류 제거하여, 담황색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 무수 THF (50 mL) 에 현탁시키고, 상기 용액을 교반 및 얼음으로 냉각시키면서 트리에틸아민 (4.10 mL, 29.40 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (1.67 mL, 21.58 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 50 분간 교반하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 되돌리고, 추가로 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 염산 수용액에 부어 상기 혼합물을 산성화한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 중탄산나트륨수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 용출하고, 실리카 겔 (42 g) 컬럼 크로마토그 래피 (에틸 아세테이트, 및 그 후 에틸 아세테이트-메탄올 (17:3), 이 순서대로) 로 정제하여, 담황색 잔류물 (1.90 g) 을 수득하였다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 재결정화하여, 무색 프리즘상의 결정 (AA21, 1.69 g, 45%) 을 수득하였다.
Mp: 138-139 ℃
NMR: (CDCl3) 1.35-1.54 (m, 4H), 1.38 (s, 3H), 1.62-1.82 (m, 4H), 1.92-2.03 (m, 2H), 2.57-2.61 (m, 2H), 2.84-2.91 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.08-3.16 (m, 2H), 4.21-4.30 (m, 2H), 4.35 (q, 2H, J=7.2), 5.84 (brs, 1H), 7.93 (s, 1H);
IR (클로로포름): 3235, 1727, 1695, 1646, 1589, 1543, 1481, 1453, 1440, 1411, 1363, 1328;
원소 분석 (C18H28N2O5S)
계산치 (%): C, 56.23; H, 7.34; N, 7.29; S, 8.34
실측치 (%): C, 56.11; H, 7.28; N, 7.28; S, 8.07
실시예 22. 1-(3-메탄술포닐아미노프로필)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 (AA22) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00059
실시예 21 에서 수득한 에틸 1-(3-메탄술포닐아미노프로필)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (AA21, 1.66 g, 4.33 mmol) 을 메탄올 (17 mL) 에 용해시키고, 4M 수산화나트륨 수용액 (4.32 mL, 17.40 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 5 시간동안 가온하였다. 반응 혼합물을 물에 부었다. 수층을 에틸 에테르로 세정한 후, 상기 층을 2M 염산 수용액으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 무색의 침상 (needle) 결정 (AA22, 1.52 g, 98%) 을 수득하였다.
Mp: 197-198 ℃
NMR: (DMSO-d6) 1.28-1.49 (m, 4H), 1.55-1.67 (m, 2H), 1.69-1.92 (m, 4H), 2.68-2.76(m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.97-3.14 (m, 4H), 4.14-4.24 (m, 2H), 7.16 (t, 1H, J=6.0), 8.21 (s, 1H), 14.90 (s, 1H);
IR (누졸(nujol)): 3203, 2675, 1701, 1622, 1551, 1463, 1442, 1415, 1374, 1316;
원소 분석 (C16H24N2O5S)
계산치 (%): C, 53.91 H, 6.79; N, 7.86; S, 9.00
실측치 (%): C, 53.87; H, 6.67; N, 7.89; S, 8.90
실시예 23. 에틸 1-(3-아세틸아미노프로필)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (AA23) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00060
실시예 20 에서 수득한 에틸 1-(3-아지드프로필)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (AA20, 1.73 g, 5.21 mmol) 를 THF (17 mL) 에 용해시키고, 물 (8.5 mL) 및 그 후 트리페닐포스핀 (1.64 g, 6.25 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 90 분간 환류하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 에테르로 세정하였다. 수층을 감압하에서 농축하여, 황색의 유성 아민체 (1.58 g) 를 수득하였다. 상기 아민체를 무수 THF (15 mL) 에 용해시키고, 상기 용액을 교반 및 얼음으로 냉각시키면서 피리딘 (0.83 mL, 10.26 mmol) 및 메틸 클로로카르보네이트를 첨가하고, 혼합물을 50 분간 교반하였다. 그 후, 혼합물을 실온에서 2 시간 20 분 동안 추가로 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 묽은 염산 수용액에 부어 상기 혼합물을 산성화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 중탄산나트륨 및 물로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 용출하고, 실리카 겔 (66 g) 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트, 및 그 후 에틸 아세테이트-메탄올 (4:1), 이 순서대로) 로 정제하여, 담황색 고체 (AA23, 643 mg) 를 수득하였다. 상기 고체를 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화하고, 담황색 침상 결정 (AA23, 568 mg, 30%) 을 수득하였다.
Mp: 103-104 ℃
NMR: (CDCl3) 1.36-1.54 (m, 4H), 1.38 (t, 3H, J=7.2), 1.62-1.82 (m, 4H), 1.83-1.94 (m, 2H), 2.56-2.60 (m, 2H), 2.84-2.88 (m, 2H), 3.16-3.27 (m, 2H), 3.66(s, 3H), 4.12-4.23 (m, 2H), 4.36 (q, 2H, J=7.2), 5.64 (brs, 1H), 7.93 (s, 1H)
실시예 24. 1-(3-아세틸아미노프로필)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 (AA24) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00061
실시예 23 에서 수득한 에틸 1-(3-아세틸아미노프로필)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (AA23, 560 mg, 1.54 mmol) 을 메탄올 (6 mL) 에 용해시키고, 4M 수산화나트륨 수용액 (1.15 mL, 4.63 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 50 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 에테르로 세정하였다. 수층을 2M 염산 수용액으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증류 제거하여, 무색의 유상물 (AA24, 544 mg) 을 수득하였다. 이 유상물을 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 재결정화하여, 무색의 침상 결정 (AA24, 502 mg, 97%) 을 수득하였다.
Mp: 148-149 ℃
NMR: (CDCl3) 1.35-1.56 (m, 4H), 1.60-1.86 (m, 4H), 1.88-2.01 (m, 2H), 2.65-2.69 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H), 3.24 (q, 2H, J=6.3), 3.69 (s, 3H), 4.20-4.30 (m, 2H), 5.44 (brs, 1H), 8.30 (s, 1H), 14.54 (s, 1H);
IR (클로로포름): 3451, 2693, 1721, 1626, 1567, 1544, 1513, 1464, 1412, 1381, 1364, 1333, 1316;
원소 분석 (C17H24N2O5)
계산치 (%): C, 60.70; H, 7.19; N, 8.33
실측치 (%): C, 60.52; H, 7.11; N, 8.32
상기 언급된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 3-피리돈 카르복실산 (AA25 내지 AA41) 을 합성하였다. 표 1 내지 3 에 구조식 및 NMR 데이터를 기재하였다.
Figure 112007023187473-pct00062
Figure 112007023187473-pct00063
Figure 112007023187473-pct00064
아민 유도체로서는, 시판품 또는 하기 합성 방법으로 합성한 것을 사용하였다.
실시예 25. N-α-(2-벤조[b]티에닐)글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (BB01) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00065
문헌 [Tetrahedron, Vol.53, No.48, pp.16463-16470, 1997] 에 기재된 방법에 따라, N-α-(2-벤조[b]티에닐)글리신 히드로클로라이드(2.694 g, 9.17 mmol) 를 메탄올 (27 mL) 에 현탁시키고, 상기 현탁액을 교반 및 얼음으로 냉각시키면서 티오닐 클로라이드 (2.02 mL, 27.69 mmol) 를 5 분에 걸쳐 적가하였다. 그 후, 혼합물을 실온에서 63 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 아세톤으로 세정하여, 무색 결정 (BB01, 2.546 g, 89%) 을 수득하였다.
Mp: 196-198 ℃
NMR: (DMSO-d6) 3.78 (s, 3H), 5.79 (s, 1H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 9.36 (brs, 3H)
실시예 26. N-α-(4-바이페닐)글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (BB02) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00066
문헌 [Tetrahedron, Vol.53, No.48, pp.16463-16470, 1997] 에 기재된 방법에 따라, N-α-(4-바이페닐)글리신 히드로클로라이드 (2.148 g, 9.17 mmol) 를 메탄올 (24 mL) 에 현탁시키고, 현탁액을 얼음으로 냉각시키면서 티오닐 클로라이드 (1.67 mL, 22.90 mmol) 를 5 분에 걸쳐 적가하였다. 그 후, 혼합물을 실온에서 20 시간동안 교반하여, 무색 결정 (BB02, 1.760 g, 69%) 을 수득하였다.
Mp: 224-225 ℃
NMR: (DMSO-d6) 3.74 (s, 3H), 5.35 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.46-7.61 (m, 2H), 7.58-7.61 (m, 2H), 7.68-7.71 (m, 2H), 7.75-7.78 (m, 2H), 9.08 (brs, 3H)
실시예 27. 에틸 4-아미노-3-트리플루오로메틸-페녹시-아세테이트 (BB03) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00067
1) 에틸 4-니트로-3-트리플루오로메틸-페녹시-아세테이트의 합성
4-니트로-3-트리플루오로메틸 페놀 (2.0 g, 9.66 mmol) 및 탄산칼륨 (2.0 g, 14.5 mmol) 의 아세톤 중의 현탁액에 에틸 브로모아세테이트 (1.2 g, 10.9 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 2N 염산으로 산성화한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 그 후 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 4-니트로-3-트리플루오로메틸-페녹시에틸 아세테이트 (3.24 g (이론량: 2.83 g), - 100%) 를 황색 고체로서 수득하고, 이를 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
NMR: (CDCl3) 1.32 (t, 3H, J=7.2), 4.30 (q, 2H, J=7.2), 4.75 (s, 2H), 7.10 (dd, 1H, J=2.7, 9.0), 7.33 (d, 1H, J=2.4), 8.01 (d, 1H, 9.0)
2) 에틸 4-아미노-3-트리플루오로메틸-페녹시-아세테이트의 합성
1) 에서 수득한 4-니트로-3-트리플루오로메틸-페녹시에틸 아세테이트 (3.24 g (이론량: 2.83 g, 9.66 mmol)) 의 에틸 아세테이트 (30 mL) 용액에, 10% 팔라듐 탄소 (0.3 g) 를 첨가하고, 수소를 첨가하였다. 상기 촉매를 여과로 분리한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 미정제 4-아미노-3-트리플루오로메틸-페녹시에틸 아세테이트 (BB03, 3.08 g (이론량: 2.54 g) - 100%) 를 유상물로서 수득하였다.
NMR: (CDCl3) 1.30 (t, 3H, J=7.2), 4.27 (q, 2H, J=7.2), 4.56 (s, 2H), 6.76 (d, 1H, J=8.7), 6.96 (dd, 1H, J=3.0, 9.0), 7.01 (d, 1H, J=2.7)
실험예 28. 메틸 4-아미노-테트라히드로-피란-4-카르복실레이트 모노히드로클로라이드 (BB04) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00068
얼음조에서 4-아미노-4-카르복시테트라히드로-피란 모노히드로클로라이드 (5.00 g, 27.5 mmol) 의 탈수 메탄올 (100 mL) 용액에 티오닐 클로라이드 (4.02 mL, 55.1 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 가열한 후, 2.5 시간동안 환류하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 수득된 미정제 생성물을 에틸 아세테이트로 세정한 후, 감압하에서 건조하여, 무색 고체 (BB04, 5.06 g) 를 수득하였다.
NMR: (DMSO) 1.84-1.93 (m, 2H), 2.02-2.09 (m, 2H), 3.57-3.69 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.80-3.88 (m, 2H), 8.89 (brs, 3H)
실험예 29. 에틸 3-(4-아미노-테트라히드로-피란-4-일)-프로피오네이트 모노히드로클로라이드 (BB05) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00069
1) 에틸 4-t-부톡시카르보닐아미노-테트라히드로-피란-4-카르복실레이트의 합성
얼음조에서 트리에틸아민 (5.41 mL, 38.8 mM) 및 디-t-부틸 디카르보네이트 (7.13 mL, 31.0 mmol) 를 이 순서대로 메틸 4-아미노-테트라히드로-피란-4-카르복실레이트 모노히드로클로라이드 (5.06 g, 25.8 mmol) 의 탈수 1,4-디옥산 (50 mL) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간동안 교반한 후, 상기 얼음조에서 반응 혼합물에 디-t-부틸 디카르보네이트 (2.97 mL, 12.9 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 추가로 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 2N 염산 수용액 (12 mL) 에 부은 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 포화 염수로 순서대로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산 용액; 혼합비 3:7 에서 1:0) 로 정제하여 무색 유상물 (5.24 g) 을 수득하였다.
NMR: (CDCl3) 1.44 (s, 9H), 1.86-1.90 (m, 2H), 2.14-2.24 (m, 2H), 3.64-3.72 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.78-3.84 (m, 2H), 4.78 (brs, 1H)
2) t-부틸 (4-포르밀-테트라히드로-피란-4-일)-카르바메이트의 합성
1) 에서 수득한 메틸 4-t-부톡시카르보닐아미노-테트라히드로-피란-4-카르복실레이트 (4.74 g, 18.3 mmol) 의 탈수 톨루엔 (50 mL) 용액에 디이소부틸알루미늄 수소화물 (72.3 mL, 73.0 mmol) 의 톨루엔 용액을 -78 ℃ 에서 1 시간동안 적가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 20 분간 교반한 후, 포화 암모늄 클로라이드 수용액 (20 mL) 을 10 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하였다. 그 후, 메탄올 (3 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분간 추가로 교반하였다. 침전된 불용성 물질을 셀라이트 (Celite) 를 이용하여 여과로 제거하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수 순서대로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산 용액; 혼합비 3:7 에서 1:0) 로 정제하여 목적하는 무색 유상물 (2.00 g) 의 생성물 및 N-t-부틸-(4-히드록시메틸-테트라히드로-피란-4-일)-카르바메이트 (1.32 g) 를 수득하였다.
NMR: (CDCl3) 1.45 (s, 9H), 1.70-1.75 (m, 2H), 1.99-2.08 (m, 2H), 3.64-3.72 (m, 2H), 3.78-3.87 (m, 2H), 4.88 (brs, 1H), 9.48 (s, 1H)
3) 에틸 3-(4-t-부톡시카르보닐아미노-테트라히드로-피란-4-일)-아크릴레이트의 합성
2) 에서 수득한 N-t-부틸-(4-포르밀-테트라히드로-피란-4-일)-카르바메이트 (2.0 g, 8.7 mmol) 의 탈수 THF (50 mL) 용액에, (카르보에톡시메틸렌)트리페닐포스포란 (3.19 g, 9.2 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열한 후, 질소 기체 대기하에서 6.5 시간동안 환류하고, (카르보에톡시메틸렌)트리페닐포스포란 (3.19 g, 9.2 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 가열한 후, 17 시간동안 환류하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산 용액; 혼합비 3:7 에서 1:0) 로 정제하여 무색 유상물 (2.71 g) 을 수득하였다.
NMR: (CDCl3) 1.29 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.44 (s, 9H), 1.82-1.91 (m, 2H), 1.97-2.01 (m, 2H), 3.65-3.83 (m, 4H), 4.20 (q, 2H, J=7.2 Hz), 4.57 (s, 1H), 5.89 (d, 1H, J=15.9 Hz), 6.94 (d, 1H, J=15.9 Hz)
4) 에틸 3-(4-t-부톡시카르보닐아미노-테트라히드로-피란-4-일)-프로피오네이트의 합성
3) 에서 수득한 에틸 3-(4-t-부톡시카르보닐아미노-테트라히드로-피란-4-일)-아크릴레이트의 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 메탄올 (12 mL) 혼합 용액에, 5% 팔라듐 탄소 촉매를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하 수소 기체 흐름하에서 실온에서 75 분간 교반하였다. 팔라듐 촉매를 셀라이트를 이용하여 여과로 제거하고, 여과액을 농축하고 건조하여 무색 유상물 (2.69 g) 을 수득하였다.
NMR: (CDCl3) 1.26 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.44 (s, 9H), 1.61-1.67 (m, 2H), 1.91-1.95 (m, 2H), 2.05-2.11 (m, 2H), 2.28-2.33 (m, 2H), 3.57-3.79 (m, 4H), 4.13 (q, 2H, J=7.2 Hz), 4.29 (brs, 1H)
5) 에틸 3-(4-아미노-테트라히드로-피란-4-일)-프로피오네이트 모노히드로클로라이드 (BB05) 의 합성
얼음조에서 4) 에서 수득한 에틸 3-(4-t-부톡시카르보닐아미노-테트라히드로-피란-4-일)-프로피오네이트 (2.59 g, 8.6 mmol) 의 에틸 아세테이트 (40 mL) 용액에 4N 염산-에틸 아세테이트 용액 (12.9 mL, 51.6 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반하고, 4N 염산-에틸 아세테이트 용액 (4.3 mL, 17.2 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 추가로 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 무색 고체 (BB05, 1.28 g) 를 수득하였다.
NMR: (DMSO) 1.20 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.67-1.69 (m, 4H), 1.96-2.02 (m, 2H), 2.44-2.47 (m, 2H), 3.49-3.57 (m, 2H), 3.69-3.76 (m, 2H), 4.08 (q, 2H, J=7.2Hz), 8.16 (brs, 3H)
실험예 30. 메틸 1-아미노-4,4-디메틸-시클로헥산카르복실레이트 모노히드로클로라이드 (BB06) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00070
1) 1,1-디메틸-4-메틸렌-시클로헥산의 합성
얼음조에서 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (2.97 g, 8.3 mmol) 를 수소화나트륨 (0.35 g, 8.7 mmol) 의 탈수 DMSO (8 mL) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하고, 4,4-디메틸-시클로헥사논 (1.0 g, 7.9 mmol) 의 탈수 DMSO 용액 (1.5 mL) 을 얼음조에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하고, 얼음물에 붓었다. 유기층을 디에틸 에테르로 추출한 후, 상기 층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과로 제거하였다. 여과액을 부피가 약 절반이 될 때까지 농축하였다. 생성된 불용성 물질을 여과로 제거한 후, 여과액을 감압하에서 증류 제거하여, 무색 유상물 (0.91 g) 을 수득하였다.
NMR: (CDCl3) 0.94 (s, 6H), 1.35 (t, 4H, J=6.6 Hz), 2.15 (t, 4H, J=6.9 Hz), 4.58 (s, 2H)
2) 7,7-디메틸-1-아자-스피로[3.5]노난-2-온의 합성
얼음조에서 클로로술포닐 이소시안산 (0.67 mL, 7.7 mmol) 을 1) 에서 수득한 1,1-디메틸-4-메틸렌-시클로헥산 (0.91 g, 7.4 mmol) 의 탈수 디에틸 에테르 (11 mL) 용액에 적가하였다. 반응액을 실온에서 1 시간동안 교반하고, 상기 얼음조에서 상기 반응 혼합물에 클로로술포닐 이소시안산 (0.67 mL, 7.7 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간동안 추가로 교반하였다. 상기 얼음조 내에서 반응 혼합물에 클로로술포닐 이소시안산 (0.32 mL, 3.7 mmol) 을 첨가하고 실온에서 2 시간동안 추가로 교반한 후, 상기 얼음조 내에서 반응 혼합물에 티오황산나트륨 5 수화물 (4.56 g, 18.4 mmol) 및 10% 수산화칼륨 용액을 함유한 수용액 (4.5 mL) 을 교대로 첨가하고, pH 를 약 10 이 되도록 조절한 후, 반응 혼합물을 2 시간동안 교반하였다. 불용성 물질 여과로 제거하고, 여과액을 클로로포름으로 추출하였다. 그 후 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 무색 고체 (0.75 g) 를 수득하였다.
NMR: (DMSO) 0.89 (s, 6H), 1.18-1.38 (m, 4H), 1.55-1.61 (m, 4H), 2.50-2.52 (m, 2H), 8.19 (brs, 1H)
3) 메틸 1-아미노-4,4-디메틸-시클로헥산카르복실레이트 모노히드로클로라이드의 합성
2) 에서 수득한 7,7-디메틸-1-아자-스피로[3.5]노난-2-온 (0.75 g, 4.5 mmol) 의 메탄올 (14 mL) 용액에 진한 염산 (0.55 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하고, 9 시간동안 환류한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 무색 고체 (BB06, 1.05 g) 를 수득하였다.
NMR: (DMSO) 0.89 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 1.24-1.40 (m, 6H), 1.65-1.73 (m, 2H), 2.75 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 8.07 (brs, 3H)
실시예 31. 메틸 1-아미노-4,4-디플루오로시클로헥산카르복실레이트 (BB07) 및 메틸 1-아미노-4-플루오로-3-시클로헥센카르복실레이트 (BB08) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00071
1) 메틸 1-tert-부톡시카르보닐아미노-4,4-디플루오로시클로헥산카르복실레이트의 합성
메틸 1-tert-부톡시카르보닐아미노-4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (1.24 g, 4.39 mmol) 를 디클로로메탄 (13 mL) 에 용해시키고, DAST ((디메틸아미노)황 트리플루오라이드) (7.0 mL, 52.65 mmol) 를 서서히 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 얼음물 (80 mL) 에 서서히 적가한 후, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간동안 교반하였다. 디클로로메탄 (110 mL) 을 첨가하고, 유기층을 물로 세정한 후, 수층을 디클로로메탄 (100 mL) 으로 추출하였다. 수합한 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에서 증류 제거하였다. 유기층을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 물질 (556 mg) 을 함유한 혼합물을 수득하였다.
1H NMR: (DMSO-d6): 1.36 (s, 9H), 1.8-2.1 (m, 8H), 3.59 (s, 3H), 7.4 (brs, 1H).
19F NMR: (DMSO-d6): -99.9 (d, 1F, J=229), -91.4 (d, 1F, J=236).
2) 메틸 1-아미노-4,4-디플루오로시클로헥산카르복실레이트 (BB07) 및 메틸 1-아미노-4-플루오로-3-시클로헥센카르복실레이트 (BB08) 의 합성
1) 에서 수득한 메틸 1-tert-부톡시카르보닐아미노-4,4-디플루오로시클로헥산카르복실레이트를 메탄올 (2.5 mL) 에 용해시키고, 10% 염산-메탄올 (3.38 g, 9.27 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 3 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 증류 제거하였다. 반응 혼합물에 적당량의 디에틸 에테르를 첨가하여 이를 결정화하고, 결정 (421 mg) 을 단리하였다. 상기 결정을 클로로포름에 용해시키고, 상기 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 이를 알칼리화한 후, 클로로포름으로 추출하였다 (30 mL × 2). 유기층을 감압하에서 증류 제거하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 1-아미노-4,4-디플루오로시클로헥산카르복실레이트 (BB07, 191 mg) 및 메틸 1-아미노-4-플루오로-3-시클로헥센카르복실레이트 (BB08, 55 mg) 를 수득하였다.
메틸 1-아미노-4,4-디플루오로시클로헥산카르복실레이트 (BB07).
1H NMR: (CDCl3): 1.69-2.29 (m, 10H), 3.74 (s, 3H).
메틸 1-아미노-4-플루오로-3-시클로헥센카르복실레이트 (BB08).
1H NMR: (CDCl3): 1.8-2.7 (m, 6H), 1.97 (brs, 2H), 3.75 (s, 3H), 5.1-5.2 (m, 1H).
실험예 32. 메틸 1-아미노-4-플루오로-시클로헥산카르복실레이트 (BB09) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00072
메틸 1-아미노-4-플루오로-3-시클로헥센카르복실레이트 (52 mg) 를 메탄올 (2 mL) 및 에틸 아세테이트 (2 mL) 의 혼합 용매에 용해시키고, 10% 팔라듐-탄소 (35 mg) 를 첨가하고, 수소 기체를 14 시간동안 도입하였다. 불용성 물질을 여과하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 목적하는 물질 (BB09, 38 mg) 의 혼합물을 수득하였다.
1H NMR: (CDCl3) : 1.4-2.3 (m, 10H), 3.72 (s, 3H), 4.6-4.9(m, 1H).
실험예 33. 메틸 1-아미노-4,4-디플루오로시클로헥산카르복실레이트 모노히드로클로라이드 (BB10) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00073
1) 메틸 1-벤질옥시카르보닐아미노-4,4-디플루오로시클로헥산카르복실레이트의 합성
메틸 1-벤질옥시카르보닐아미노-4-옥소시클로헥산카르보네이트 (1.03 g, 3.37 mmol) 를 디클로로메탄 (10 mL) 에 용해시키고, 상기 용액에 DAST ((디메틸아미노)황 트리플루오라이드) (4.45 mL, 33.67 mmol) 를 실온에서 서서히 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 25 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 얼음물 (40 mL) 에 서서히 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 15 분간 교반하였다. 그 후, 디클로로메탄 (30 mL) 을 첨가하고, 유기층을 물로 세정하고(25 mL × 2), 수층을 디클로로메탄 (30 mL) 으로 추출하였다. 수합한 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에서 증류 제거하였다. 유기층을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 (718 mg) 을 함유한 혼합물을 수득하였다.
1H NMR: (CDCl3) : 1.8-2.7 (m, 8H), 3.70 (brs, 3H), 4.97-5.16 (m, 3H), 7.29-7.39 (m, 5H).
2) 메틸 1-아미노-4,4-디플루오로시클로헥산카르복실레이트 히드로클로라이드의 합성
1) 에서 수득한 메틸 1-벤질옥시카르보닐아미노-4,4-디플루오로시클로헥산카르복실레이트를 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 메탄올 (25 mL) 의 혼합 용매에 용해시키고, 4N 염산-에틸 아세테이트 (1.03 mL) 를 첨가하였다. 여기에, 10% 팔라듐-탄소 (120 mg) 를 첨가하고, 수소 기체 (대기압으로 4.5 내지 5) 를 도입하고, 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 불용성 물질을 여과로 제거한 후, 여과액을 감압하에서 증류 제거하여, 목적 화합물 (BB10, 467 mg) 을 함유한 결정을 수득하였다.
1H NMR: (DMSO-d6) : 1.8-2.3 (m, 8H), 3.79 (s, 3H), 8.92 (brs, 3H). 19F NMR (DMSO-d6): -97.3 (d, 1F, J=235), -95.3 (d, 1F, J=235).
실시예 34. 에틸 2-아미노-4-플루오로-4-메틸-발레레이트 (BB11) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00074
에틸 2-(벤즈히드리덴-아미노)-4-플루오로-4-메틸-발레레이트 (외관상 6.0 g) 를 에탄올 (60 mL) 에 용해시키고, 10% 팔라듐-탄소 (2.0 g) 를 첨가하고, 실온에서 수소 기체를 도입한 후, 혼합물을 14 시간동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 얼음으로 냉각시키면서 이에 메틸-tert-부틸 에테르 (40 mL) 및 물 (40 mL) 에 용해시킨 황산 (1.53 g) 을 첨가하고, 혼합물을 10 분간 교반하였다. 유기층을 제거하고, 수층을 메틸-tert-부틸 에테르 (30 mL × 2) 로 세정하였다. 수층을 얼음으로 냉각시키면서 이에 탄산칼륨 (4.14 g, 30.0 mmol) 을 첨가하고, 이의 pH 를 10 이 되게 한 후, 수층을 혼합비 4:1 의 이소프로필 아세테이트 및 디클로로메탄 혼합물 (40 mL × 4) 로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 목적하는 물질 (BB11, 1.08 g) 의 유성 혼합물을 수득하였다.
1H NMR: (CDCl3) 1.27 (t, 3H, J= 6.9), 1.40 (d, 3H, J= 3.0), 1.47 (d, 3H, J= 3.0), 1.86 (brs, 2H), 1.8-2.2 (m, 2H), 3.69 (dd, 1H, J= 5.1, 7.8), 4.19 (q, 2H, J= 7.2).
실시예 35. 에틸 4-아미노-6-플루오로-6-메틸-발레레이트 히드로클로라이드 (BB12) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00075
1) 에틸 2-벤질옥시카르보닐아미노-4-플루오로-4-메틸-발레레이트의 합성.
2-아미노-4-플루오로-4-메틸-에틸 발레레이트 (외관상 0.60 g) 를 테트라히드로푸란 (8 mL) 에 용해시키고, 피리딘 (0.6 mL, 7.45 mmol) 을 첨가하였다. 얼음으로 냉각시키면서 추가로 Z-클로라이드 (0.53 mL, 3.72 mM) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4.5 시간동안 교반하였다. 혼합물을 얼음으로 냉각시키면서 이에 냉수 (8 mL) 를 첨가하고, 2N 염산 수용액을 첨가하여 pH 를 2 로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 (50 mL × 2), 유기층을 물 (15 mL), 포화 탄산수소나트륨 수용액 (15 mL), 및 물 (15 mL) 을 이 순서대로 사용하여 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에서 증류로 분리하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 그 후, 용출된 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 목적하는 유성 화합물 (730 mg) 을 수득하였다.
1H NMR: (CDCl3) : 1.27 (t, 3H, J=7.2), 1.42 (d, 6H, J=21.6), 1.95-2.22 (m, 2H), 4.20 (q, 2H, J=6.6), 4.47 (dt, 1H, J=4.8, 12.6), 5.12 (s, 2H), 5.42 (d, 1H, J=5.7), 7.3-7.4 (m, 5H).
2) 에틸 (E)-4-벤질옥시카르보닐아미노-6-플루오로-6-메틸-2-발레레이트의 합성
1) 에서 수득한 에틸 2-벤질옥시카르보닐아미노-4-플루오로-4-메틸-발레레이트 (1.16 g, 3.73 mmol) 을 톨루엔 (15.8 mL) 에 용해시키고, -78 ℃ 에서 상기 용액에 1.01 M 디이소부틸알루미늄히드리드-톨루엔 용액 (7.38 mL) 을 적가하였다. 동일 온도에서, 상기 용액을 1 시간동안 교반하고, 여기에 포화 암모늄 클로라이드 수용액 (3 mL) 및 메탄올 (1 mL) 을 적가하였다. 반응 혼합물의 온도를 실온으로 승온하고, 물을 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100 mL × 2). 유기층을 물 (30 mL) 및 포화 염수 (50 mL) 로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에서 증류 제거하여, 유성 혼합물 (1.15 g) 을 수득하였다. 상기 유성 혼합물에, 테트라히드로푸란 (13.8 mL) 을 첨가하고, 카르브에톡시메틸렌트리페닐포스포란 (1.04 g, 2.98 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 가열한 후, 2 시간동안 환류하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 로 정제하고, 그 후 용출된 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 목적하는 유성 화합물 (599 mg) 을 수득하였다.
1H NMR: (CDCl3) : 1.29 (t, 3H, J=6.9), 1.41 (d, 6H, J=21.3), 1.8-2.0 (m, 2H), 4.19 (q, 2H, J=7.2), 4.57 (br, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.95 (d, 1H, J=15.6), 6.87 (dd, 1H, J=5.1, 15.6), 7.3-7.4 (m, 5H).
3) 에틸 4-아미노-6-플루오로-6-메틸-발레레이트 히드로클로라이드 (BB12) 의 합성
2) 에서 수득한 에틸 (E)-4-벤질옥시카르보닐아미노-6-플루오로-6-메틸-2-발레레이트 (590 mg, 1.75 mmol) 를 에틸 아세테이트 (7.1 mL) 에 용해시키고, 4 N 염산-에틸 아세테이트 (0.87 ml, 3.50 mL) 및 에탄올 (3.5 mL) 을 첨가하였다. 또한, 10% 팔라듐-탄소 (100 mg) 를 첨가하고, 수소 기체를 3 시간동안 도입하였다. 불용성 물질을 여과시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 목적하는 결정 (BB12, 454 mg) 을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 1.19 (t, 3H, J= 6.9), 1.37 (d, 6H, J= 21.6), 1.8-2.0 (m, 4H), 2.5-3.3 (m, 3H), 4.07 (q, 2H, J= 7.2), 7.97 (brs, 3H).
실시예 36. (1-아미노-시클로헥실메톡시)-아세트산 히드로클로라이드 (BB13) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00076
1) (1-니트로-시클로헥실)-메탄올의 합성
니트로시클로헥산 (5.00 g, 38.7 mmol) 및 수산화나트륨 (12.5 g, 0.3 mmol) 의 에탄올 (5 mL) 용액을 55 ℃ 로 가열하고, 35% 포르말린 용액 (3.0 mL, 35 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 가열한 후, 동일 온도에서 1.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 2M 염산 (0.5 mL, 1 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (15 mL) 로 2 회 추출하였다. 유기층을 5% 중탄산나트륨 수용액 (10 mL) 및 물 (20 mL) 로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (Highflash 3L, Yamazen Corporation 제조, 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합비 3:1의 혼합물) 로 정제하여, 무색의 유성 (1-니트로-시클로헥실)-메탄올 (6.96 g) 을 수득하였다.
NMR: (d6-DMSO) 1.20-1.72 (m, 8H), 2.17-2.25 (m, 2H), 3.65 (d, 2H, J=4.5), 5.33 (t, 2H, J=5.1)
2) 에틸 (1-니트로-시클로헥실메톡시)-아세테이트의 합성
질소 기체 대기하에서, 1) 에서 수득한 (1-니트로-시클로헥실)-메탄올 (6.96 g, 35 mmol) 의 DMF (70 mL) 용액을 얼음으로 냉각시키면서 상기 용액에 NaH (2.32 g, 58 mmol) 를 첨가하고, 온도를 자연스럽게 승온되게 하면서 혼합물을 20 분간 교반하였다. 브로모에틸 아세테이트 (9.96 g, 58.0 mmol) 를 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL) 로 희석하고, 2M 염산 (20 mL, 40 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 2 회 추출하였다. 유기층을 5% 중탄산나트륨 수용액 (20 mL) 및 물 (50 mL) 로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (Highflash 4L, Yamazen Corporation 제조, 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합비 5:1 의 혼합물) 로 정제하여, 담황색의 유성 에틸 (1-니트로-시클로헥실메톡시)-아세테이트 (5.47 g, 57%) 를 수득하였다.
NMR: (d6-DMSO) 1.19(t, 3H, J=7.2), 1.30-1.65 (m, 6H), 1.80(m, 2H), 2.20 (dd, 2H, J=14.4 및 5.7), 3.83 (s, 2H), 4.11 (q, 2H, J=7.2), 4.11 (s, 2H)
3) 4-옥사-1-아자-스피로[5.5]-운데칸-2-온의 합성
질소 기체 대기하에서, 2) 에서 수득한 (1-니트로-시클로헥실메톡시)-에틸 아세테이트 (4.5 g, 18.2 mmol) 의 메탄올 (90 mL) 용액에 암모늄 포르메이트 (5.75 g, 91.1 mmol) 및 10% Pd-탄소 (4.5 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 밤새 가열 및 교반하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (Highflash 3L, Yamazen Corporation 제조, 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합비 5:1, 1:1, 및 1:2 의 혼합물) 로 정제하여, 오렌지색 결정의 4-옥사-1-아자-스피로[5.5]-운데칸-2-온 (1.67 g, 54%) 을 수득하였다.
NMR: (d6-DMSO) 1.20-1.50 (m, 6H), 1.58 (d, 4H, J=9.9), 3.57 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 8.04 (s, 1H)
4) (1-아미노-시클로헥실메톡시)-아세트산 히드로클로라이드의 합성
3) 에서 수득한 4-옥사-1-아자-스피로[5.5]-운데칸-2-온 (1.67 g, 9.9 mmol) 에, 6N 염산 (30 mL, 180 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 가열한 후, 100 ℃ 에서 1.5 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물에 톨루엔 (100 mL) 을 첨가하고, 감압하에서 공비 탈수 작업을 2 회 수행하여 담황색 결정을 수득하였다. 상기 결정에 추가의 톨루엔 (50 ml) 을 첨가하고, 공비 탈수 작업을 수행한 후, 상기 결정을 에테르로 세정하여, 백색 결정의 (1-아미노-시클로헥실메톡시)-아세트산 히드로클로라이드 (BB13, 1.91 g, 87%) 를 수득하였다.
NMR: (d6-DMSO) 1.20-1.80 (m, 10H), 3.61 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 7.96 (s, 3H), 12.77 (br s, 1H)
실시예 37. 2-{4-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1, 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-트리플루오로메틸-페닐}아세트산 (XI-088) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00077
1) 디에틸 2-(4-니트로-3-트리플루오로메틸-페닐)-말로네이트의 합성
디에틸 말로네이트 (1.23 mL, 8.14 mmol) 의 디메틸포름아미드 (20 mL) 용액을 얼음으로 냉각시키면서 상기 용액에 수소화나트륨 (60% 유성) (0.33 g, 8.25 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 4 시간동안 그대로 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시키면서 5-브로모-2-니트로벤조트리플루오라이드 (2.0 g, 7.41 mmol) 를 이에 첨가하고, 온도를 실온으로 승온하고, 그 후 혼합물을 더욱 가열한 후, 70 ℃ 에서 3 시간동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 얼음물에 붓고, 2N 염산으로 산성화한 후, 상기 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 그 후 물로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래프 (45 g) 에 적용하여, 혼합비 1:5 의 에틸 아세테이트 및 n-헥산의 혼합물로 용출시켰다. 용출된 액을 감압하에서 농축하여, 황색의 유성 디에틸 2-(4-니트로-3-트리플루오로메틸-페닐)-말로네이트 (1.1 g, 42%) 를 수득하였다.
NMR: (CDCl3) 1.29 (t, 6H, J=7.2), 4.25 (q, 2H, J=6.9), 4.27 (q, 2H, J=7.2), 4.75 (s, 1H), 7.80-7.92 (m, 3H)
2) 디에틸 2-(4-아미노-3-트리플루오로메틸-페닐)-말로네이트의 합성
1) 에서 수득한 디에틸 2-(4-니트로-3-트리플루오로메틸-페닐)-말로네이트 (1.1 g, 3.15 mmol) 의 에틸 아세테이트 (20 mL) 용액에 10% 팔라듐 탄소 (0.1 g) 를 첨가하고, 상기 용액에 대하여 수소 첨가를 하였다. 촉매를 여과로 제거한 후, 용매를 감압하에서 농축하여, 황색의 유성 디에틸 2-(4-아미노-3-트리플루오로메틸-페닐)-말로네이트 (1.38 g (0.39% 함량), 68%) 를 수득하고, 생성물을 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
NMR: (CDCl3) 1.20-1.35 (m, 6H), 4.10-4.30 (m, 4H), 6.77 (d, 1H, J=8.4), 7.34-7.46 (m, 2H)
3) 디에틸 2-{4-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1, 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-트리플루오로메틸-페닐}-말로네이트의 합성
3) 에서 수득한 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 (0.25 g, 0.79 mmol) 을 테트라히드로푸란 (3 mL) 에 용해시키고, 옥살릴 클로라이드 (0.076 mL, 0.87 mmol) 및 디메틸포름아미드 1 방울 (모세관 피펫 이용) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하여, 산 클로라이드 용액을 조정하였다. 2-(4-아미노-3-트리플루오로메틸-페닐)디에틸 말로네이트 (1.38 g (함량은 0.39% 임), 1.69 mmol) 의 테트라히드로푸란 (3 mL) 용액에, 트리에틸아민 (0.33 mL, 2.37 mmol), 및 그 후 상기 언급한 바와 같이 조정된 상기 산 클로라이드 용액을 첨가하고, 실온에서 6 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 2N 염산으로 산성화한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 그 후 물로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (30 g) 컬럼 크로마토그래피 (혼합비 1:5 의 에틸 아세테이트 및 n-헥산의 혼합물) 에 적용하였다. 용출된 액을 감압하에서 농축하여, 황색의 유성 디에틸 2-{4-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-트리플루오로메틸-페닐}-말로네이트 (0.29 g, 59%) 를 수득하였다.
Mp: 160 내지 162 ℃
NMR: (CDCl3) 1.27 (t, 6H, J=7.2), 1.05-1.90 (m, 19H), 2.62-2.72 (m, 2H), 2.88-2.97 (m, 2H), 3.90-4.20 (m, 2H), 4.15-4.30 (m, 4H), 4.62 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H, J=1.8, 8.4), 7.68 (d, 1H, J=1.8), 8.35 (s, 1H), 8.41 (d, 1H, J=8.4), 12.53 (s, 1H)
4) 2-{4-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-트리플루오로메틸-페닐}아세트산 (XI-088) 의 합성
3) 에서 수득한 디에틸 2-{4-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-트리플루오로메틸-페닐}-말로네이트 (0.29 g, 0.47 mmol) 를 테트라히드로푸란-메탄올 (1:1) (3.8 mL) 에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1.9 mL, 1.90 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 25 시간동안 교반하였다. 혼합물을 80 ℃ 에서 9 시간동안 추가로 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 2N 염산으로 산성화한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (12 g) 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름, 메탄올, 및 물의 혼합비 32:9:1 의 혼합물) 에 적용하였다. 용출된 액을 감압하에서 농축하고, 아세톤-물 (1:10) 로부터 재결정화하여, 백색의 침상 결정의 2-{4-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-트리플루오로메틸-페닐}아세트산 (XI-088, 0.09 g, 37%) 을 수득하였다.
NMR: (DMSO-d6) 1.05-1.84 (m, 19H), 2.63-2.77 (m, 2H), 2.90-3.05 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.90-4.20 (m, 2H), 7.56 (d, 1H, J=9.0), 7.63 (m, 1H), 8.20 (d, 1H, J=8.7), 8.27 (s, 1H)
실시예 38. 메틸 [(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-아세테이트 (I-081) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00078
실시예 1 에서 수득한 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 (AA01, 0.20 g, 0.63 mmol) 을 무수 디클로로메탄 (2.0 mL) 에 용해시키고, 상기 용액을 얼음으로 냉각시키면서 이에 옥살릴 클로라이드 (82 ㎕, 0.95 mmol) 및 DMF 1 방울을 첨가하였다. 온도를 실온으로 승온하고 용액을 1 시간동안 교반한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 THF (2.0 mL) 에 용해시키고, 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.119 g, 0.948 mmol) 및 트리에틸아민 (0.263 mL, 1.89 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 얼음으로 냉각시키면서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 그 후 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담적색 결정으로서의 I-081 (195 mg, 80%) 를 수득하였다.
실시예 39. [(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 (I-355) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00079
실시예 38 에서 수득한 메틸 [(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-아세테이트 (I-081, 0.12 g, 0.309 mmol) 를 메탄올 (1.0 mL) 및 THF (1.0 mL) 의 혼합 용매에 용해시키고, 2M 수산화나트륨 수용액 (0.46 mL) 을 첨가하였다. 1 시간동안 교반한 후, 상기 용액을 2M 염산으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 무색 결정의 I-355 (120 mg, 100%) 를 수득하였다.
IR (KBr): 2926, 2852, 1739, 1657, 1536.
실시예 40. 메틸 [(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥트[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-부티레이트 (III-005) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00080
질소 기체 대기하에서, 실시예 1 에서 수득한 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 (AA01, 0.15 g, 0.47 mM) 을 디클로로메탄 (1.5 mL) 에 용해시키고, 용액을 얼음으로 냉각시키면서 상기 용액에 옥살릴 클로라이드 (62 ㎕, 0.71 mmol) 및 DMF 1 방울을 첨가하고, 그 후 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1 시간 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물에 디클로로메탄 (5 mL) 을 첨가한 후, 메틸 3-아미노부티레이트 히드로클로라이드 (87.2 mg, 0.568 mmol) 및 PS-DIEA (Argonoto Corporation 제조, 0.31 g, 1.19 mmol) 를 첨가하였다. 2 일간 교반한 후, MP-이소시아네이트 및 PS-카르보네이트를 첨가하였다. 그 후, 교반을 3 시간동안 수행하고, 그 후 반응 혼합물을 여과하고 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 마지막으로, 잔류물을 플래시 튜브 (flash tube) 로 정제하여, 무색 결정으로서의 III-005 (0.1496 g, 76%) 를 수득하였다.
실시예 41. [(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-부티르산 (III-013) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00081
실시예 40 에서 수득한 메틸 [(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥트[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-부티레이트 (III-005, 56.5 mg, 0.136 mmol) 을 메탄올 (1.5 mL) 에 용해시키고, 2M 수산화나트륨 수용액 (0.27 mL, 0.54 mmol) 을 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 교반하였다. 2.5 시간 후, 2M 염산을 첨가하여 용액을 산성화하고, 상기 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 무색의 비정질의 III-013 (51.9 mg, 95%) 를 수득하였다.
실시예 42. [(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 플루오로메틸 에스테르 (I-311) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00082
실시예 39 에서 수득한 [(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 (I-355, 0.15 g, 0.40 mmol) 을 1,1,2-트리클로로에탄에 용해시키고, 질소 기체 대기하에서 플루오로에탄올 (47 ㎕, 0.80 mmol) 및 진한 황산 (20 ㎕, 0.40 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 로 가열하였다. 22 시간 후, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 결정으로서의 I-311 (101 mg, 60%) 을 수득하였다.
IR (KBr): 3235, 2925, 2855, 1763, 1665, 1618, 1580, 1529, 1446, 1212.
실시예 43. [(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 트리플루오로메틸 에스테르 (I-312) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00083
질소 기체 대기하에서, 헥산으로 세정한 60% 수소화나트륨 (3.05 g, 76.3 mmol) 을 디에틸 에테르 (60 mL) 에 현탁시키고, 트리플루오로에탄올 (5.56 mL, 76.3 mmol) 을 첨가하고, 현탁액을 얼음으로 냉각시키면서 이를 10 분간 교반하였다. 그 후, 트리페닐포스핀 (10.0 g, 38.1 mmol) 을 첨가하고, 현탁액을 추가로 5 분간 교반하였다. 그 후, 브롬 (1.95 mL, 38.1 mmol) 을 서서히 첨가하고, 현탁액을 1.5 시간동안 교반하였다. 이어서, 불용성 물질을 유리 여과기를 이용하여 여과로 제거하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물에 디클로로메탄 (30 mL) 을 첨가하여 1.27M 디트리플루오로메톡시트리페닐포스페이트 용액을 제조하였다. 실시예 38 에서 수득한 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 (I-355, 0.10 g, 0.267 mmol) 을 디클로로메탄 (1 mL) 에 용해시키고, 상기 언급된 디트리플루오로메톡시트리페닐포스페이트 (0.25 mL, 0.32 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1.5 시간 후, 추가로 동일한 양의 디트리플루오로메톡시트리페닐포스페이트를 첨가하였다. 18 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물 중의 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색의 비정질의 I-312 (45.4 mg, 37%) 를 수득하였다.
실시예 44. 메틸 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노]-2-메틸-프로피오네이트 (I-084) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00084
질소 기체 대기하에서, 실시예 1 에서 수득한 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 (AA01, 500 mg, 1.57 mmol) 을 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 에 용해시키고, 옥살릴 클로라이드 (164.9 ㎕, 1.89 mmol) 및 DMF (3 방울) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 그 후, 디메틸글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (290.3 mg, 1.89 mmol) 및 트리에틸아민 (658.5 ㎕, 4.72 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 추가로 2 시간동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 혼합물을 염산으로 산성화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 담황색 고체로서의 I-084 (607 mg, 93%, mp: 177 내지 178 ℃) 를 수득하였다.
NMR: (CDCl3) 1.00-1.95 (m, 25H), 2.61 (t, 2H, J=5.7), 2.92 (t, 2H, J=5.7), 3.76 (s, 3H), 4.00 (br, 2H), 8.27 (s, 1H), 10.30 (s, 1H)
실시예 45. 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피온산 (I-358) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00085
실시예 44 에서 수득한 메틸 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피오네이트 (I-084, 597 mg, 1.43 mmol) 를 THF (6 mL) 및 메탄올 (6 mL) 의 혼합 용매에 용해시키고, 상기 용액을 2M 수산화나트륨 수용액 (1.79 mL, 3.58 mmol) 과 함께 60 ℃ 에서 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 농축한 후, 수층을 디에틸 에테르로 세정하고, 염산으로 산성화하고, 그 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 무색 고체로서의 I-358 (446 mg, 77%, mp: 260-263 ℃) 를 수득하였다.
실시예 46. 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피오네이트 2-디메틸아미노 에틸 에스테르 (I-325) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00086
질소 기체 대기하에서, 실시예 45 에서 수득한 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피온산 (I-358, 600 mg, 1.49 mmol) 을 DMF (12 mL) 에 용해시키고, 상기 용액을 WSCD (325 mg, 1.79 mmol) 및 HOBt (40.2 mg, 0.298 mmol) 와 함께 80 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 그 후, N,N-디메틸아미노에탄올 (300 ㎕, 2.98 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 가열한 후, 80 ℃ 에서 7 시간동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 그 후 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 (5 g) 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올의 9:1 혼합비의 혼합물) 로 정제하여, 무색 고체로서의 I-325 (629 mg, 76%, mp: 101-103 ℃) 를 수득하였다.
실시예 47. (2-{2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피오닐옥시}-에틸)-트리메틸암모늄 요오디드 (I-326) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00087
실시예 46 에서 수득한 시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노]-2-메틸-프로피온산 2-디메틸아미노 에틸 에스테르 (I-325, 200 mg, 0.422 mmol) 의 아세토니트릴 (10 mL) 용액에, 메틸 요오디드 (262 ㎕) 를 첨가하고, 혼합물을 가열한 후, 밀봉한 튜브 내에서 85 ℃ 에서 1 시간동안 교반하였다. 그 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 담황색의 유성 I-326 (244 mg, 94%) 를 수득하였다.
실시예 48. 1-시클로헥실-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 (2-메탄술포닐아미노-1,1-디메틸-2-옥소-에틸)-아미드 (I-003) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00088
질소 기체 대기하에서, 실시예 45 에서 수득한 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피온산 (I-358, 402 mg, 1.00 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (4 mL) 용액에, 옥살릴 클로라이드 (104.7 ㎕, 1.20 mmol) 및 DMF (3 방울) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 그 후, 메탄술폰아미드 (114 mg, 1.20 mmol) 및 DBU (448 ㎕, 3.0 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 염산으로 산성화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 (10 g) 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산의 혼합비 1:1 의 혼합물) 로 정제하여, 무색 고체로서의 I-003 (381 mg, 79%, mp: 186-187 ℃) 를 수득하였다.
실시예 49. 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 (1-벤질카르바모일-1-메틸 에틸)-아미드 (I-005) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00089
질소 기체 대기하에서, 실시예 45 에서 수득한 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피온산 (I-358, 150 mg, 0.373 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (3 mL) 용액에, 옥살릴 클로라이드 (39 ㎕, 0.447 mmol) 및 DMF (1 방울) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 그 후, 벤질아민 (203 mL, 1.86 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 추가로 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 그 후 혼합물을 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 (5 g) 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산의 혼합비 3:1 의 혼합물) 로 정제하여, 무색 고체로서의 I-005 (158 mg, 86%, mp: 132-134 ℃) 를 수득하였다.
실시예 50. 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 [1-(메톡시메틸카르바모일)-1-메틸-에틸]-아미드 (I-024) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00090
질소 기체 대기하에서, 실시예 45 에서 수득한 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피온산 (I-358, 150 mg, 0.373 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (3 mL) 용액에, 옥살릴 클로라이드 (39 ㎕, 0.447 mmol) 및 DMF (1 방울) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 다음으로, N,O-디메틸히드록시아민 히드로클로라이드 (40 mg, 0.409 mmol) 및 트리에틸아민 (208 ㎕, 1.49 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 그 후, 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 염산으로 산성화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세정하고, 그 후 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 (5 g) 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여, 무색 고체로서의 I-024 (110 mg, 65%, mp: : 166 내지 168 ℃) 를 수득하였다.
실시예 51. 메틸 2-[(1-부틸-5-에틸-2-옥소-6-프로필-1,2-디히드로-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2,3-디메틸-부티레이트 (I-211) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00091
실시예 3 에서 수득한 1-부틸-5-에틸-2-옥소-6-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (AA03, 425 mg, 1.60 mmol) 의 무수 THF (4 mL) 용액에, 옥살릴 클로라이드 (147 ㎕, 1.69 mmol) 및 DMF (8 ㎕) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 다음으로, L-tert-류신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (349 mg, 1.92 mmol) 의 무수 DMF (4 mL) 용액을 교반 및 얼음으로 냉각하면서 상기 용액에 트리에틸아민 (0.89 mL, 6.38 mmol) 및 상기 언급된 산 클로라이드 용액을 순차적으로 첨가하였다. 그 후, 상기 혼합 용액을 실온에서 90 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 염산에 부어 산성화하고, 그 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 용출하고, 실리카 겔 (52 g) 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산 (2:1)) 로 정제하여 담황색의 유성 I-211 (572 mg, 92%) 을 수득하였다.
IR (CHCl3): 3236, 1738, 1666, 1617, 1578, 1528, 1465, 1437, 1404, 1371, 1323; [α]D 22 +28.7±0.7° (c=1.014, MeOH);
원소 분석: (C22H36N2O4·0.1MeOH)
계산치 (%): C, 67.07; H, 9.27; N, 7.08;
실측치 (%): C, 66.99; H, 9.27; N, 7.21
실시예 52. 2-[(1-부틸-5-에틸-2-옥소-6-프로필-1,2-디히드로-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2,3-디메틸-부티르산 (I-438) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00092
실시예 51 에서 수득한 메틸 2-[(1-부틸-5-에틸-2-옥소-6-프로필-1,2-디히드로-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2,3-디메틸-부티레이트 (I-211, 313 mg, 0.797 mmol) 을 메탄올 (8 mL) 에 용해시키고, 상기 용액을 4M 수산화나트륨 수용액 (0.8 mL) 과 함께 50 ℃ 에서 25 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 수층을 에틸 에테르로 세정하였다. 수층을 2M 염산 수용액으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하여, 무색 고체 물질 (331 mg) 을 수득하였다. 이 고체 물질을 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화하여, 무색 프리즘상의 결정으로서의 I-438 (271 mg, 88%) 를 수득하였다.
Mp: 140-141 ℃
IR (뉴졸): 2607, 1727, 1657, 1577, 1533, 1467, 1406, 1374, 1334; [α]D 22 +31.2 ± 0.7° (c=1.007, MeOH);
원소 분석: (C21H34N2O4·0.2H2O)
계산치 (%): C, 66.15; H, 9.11; N, 7.28
실측치 (%): C, 66.17; H, 9.12; N, 7.40
실시예 53. 에틸 2-[(1-부틸-5-에틸-2-옥소-6-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-시클로헥산카르복실레이트 (II-029) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00093
실시예 3 에서 수득한 1-부틸-5-에틸-2-옥소-6-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (AA03, 451 mg, 1.70 mmol) 의 무수 THF (4 mL) 용액에, 옥살릴 클로라이드 (156 ㎕, 1.79 mmol) 및 DMF (8 ㎕) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 다음으로, 2-아미노-1-에틸 시클로헥산카르복실레이트 히드로클로라이드 (424 mg, 2.04 mmol) 의 무수 DMF (4 mL) 용액을 교반 및 얼음으로 냉각하면서 상기 용액에 트리에틸아민 (0.95 mL, 6.81 mmol) 및 그 후 상기 언급된 산 클로라이드 용액을 첨가하였다. 그 후, 상기 혼합 용액을 실온에서 90 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 염산에 부어 산성화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세정하고, 그 후 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 용출하고, 실리카 겔 (57 g) 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산 (2:1)) 로 정제하여, 담황색의 유성 II-029 (694 mg, 96%) 를 수득하였다.
IR (CHCl3): 3252, 1724, 1664, 1615, 1578, 1529, 1464, 1406, 1378, 1312;
원소 분석: (C24H32N2O4·0.2MeOH)
계산치: C, 68.39; H, 9.20; N, 6.59;
실측치: C, 68.32; H, 9.39; N, 6.79
실시예 54. 2-[(1-부틸-5-에틸-2-옥소-6-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (II-056) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00094
실시예 53 에서 수득한 2-[(1-부틸-5-에틸-2-옥소-6-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-에틸 시클로헥산카르복실레이트 (II-029, 368 mg, 0.88 mmol) 의 메탄올 (9 mL) 용액에, 4M 수산화나트륨 수용액 (0.66 mL, 2.66 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 25.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 에테르로 세정하였다. 수층을 2M 염산 수용액으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고, 무색 포말(foam)상 물질 (359 mg) 을 수득하였다. 상기 물질을 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화하고, 무색 원주형 결정으로서의 II-056 (296 mg, 86%) 을 수득하였다.
Mp: 167-169 ℃
IR (뉴졸): 3190, 3060, 1724, 1656, 1599, 1582, 1538, 1482, 1462, 1409, 1377, 1348, 1319;
원소 분석: (C22H34N2O4)
계산치: C, 67.66; H, 8.78; N, 7.17
실측치: C, 67.61; H, 8.76; N, 7.32
실시예 55. 메틸 1-{[(3-메탄술포닐아미노-프로필)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-메틸-프로피오네이트 (I-240) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00095
실시예 22 에서 수득한 1-(3-메탄술포닐아미노프로필)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 (AA22, 425 mg, 1.19 mmol) 의 무수 THF (4 mL) 용액에, 옥살릴 클로라이드 (109 ㎕, 1.25 mmol) 및 DMF (6 ㎕) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 다음으로, 디메틸글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (220 mg, 1.43 mmol) 의 무수 DMF (4 mL) 용액을 교반 및 얼음으로 냉각하면서 상기 용액에 트리에틸아민 (0.67 mL, 4.80 mmol) 및 상기 언급된 산 클로라이드 용액을 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 염산에 부어 산성화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 중탄산나트륨수 및 물로 세정하고, 그 후 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 용출하고, 실리카 겔 (48 g) 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산 (1:1) 및 그 후 에틸 아세테이트) 로 정제하여 무색의 포말상 물질 (544 mg) 을 수득하였다. 상기 물질을 에틸 아세테이트-메탄올-헥산으로 재결정화하여, 무색 원주형 결정으로서의 I-240 (499 mg, 92%, mp: 156-157 ℃) 를 수득하였다.
NMR: (CDCl3) 1.32-1.54 (m, 4H), 1.60-1.84 (m, 4H), 1.62 (s, 6H), 1.95-2.06 (m, 2H), 2.60-2.64 (m, 2H), 2.88-2.92 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.06-3.18 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.24-4.36 (m, 2H), 5.74 (t, 1H, J=6.0), 8.30 (s, 1H), 10.17 (s, 1H);
IR (클로로포름): 3257, 1738, 1667, 1619, 1577, 1529, 1484, 1458, 1439, 1408, 1384, 1363, 1329;
원소 분석: (C21H33N3O6S)
계산치: C, 55.36; H, 7.30; N, 9.22; S, 7.04
실측치: C, 55.25; H, 7.39; N, 9.14; S, 6.98
실시예 56. 1-{[(3-메탄술포닐아미노프로필)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-메틸-프로피온산 (I-506) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00096
실시예 55 에서 수득한 메틸 1-{[(3-메탄술포닐아미노-프로필)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-메틸-프로피오네이트 (I-240, 269 mg, 0.59 mmol) 의 메탄올 (7 mL) 용액에, 4M 수산화나트륨 수용액 (0.45 mL, 1.81 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 17 시간동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 에테르로 세정하였다. 수층을 2M 염산 수용액으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 무색의 포말상 물질 (282 mg) 을 수득하였다. 상기 물질을 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화하여, 무색의 프리즘상의 결정으로서의 I-506 (226 mg, 87%, mp: 183-184 ℃) 를 수득하였다.
NMR: (DMSO-d6) 1.25-1.88 (m, 10H), 1.48 (s, 6H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.90-3.01 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 3.03-3.12 (m, 2H), 4.07-4.18 (m, 2H), 7.15 (t, 1H, J=6.0), 8.09 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 12.40 (brs, 1H);
IR (뉴졸): 3171, 3029, 1736, 1657, 1581, 1537, 1485, 1460, 1413, 1377, 1364, 1334, 1318;
원소 분석: (C20H31N3O6S)
계산치: C, 54.40; H, 7.08; N, 9.52; S, 7.26
실측치: C, 54.37; H, 7.02; N, 9.29; S, 7.16
실시예 57. 메틸 1-{[(3-메틸옥시카르보닐아미노-프로필)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-메틸-프로피오네이트 (I-251) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00097
실시예 23 에서 수득한 1-(3-아세틸아미노프로필)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 (AA23, 240 mg, 0.71 mmol) 을 무수 THF (3 mL) 에 용해시키고, 옥살릴 클로라이드 (65 ㎕, 0.75 mmol) 및 DMF (5 ㎕) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 디메틸글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (131 mg, 0.85 mmol) 을 무수 DMF (3 mL) 에 용해시키고, 상기 용액을 교반 및 얼음으로 냉각시키면서 트리에틸아민 (0.40 mL, 2.87 mmol) 및 그 후 상기 언급된 산 클로라이드 용액을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 염산에 부어 산성화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세정하고, 그 후 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 (46 g) 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산 (2:1) 및 에틸 아세테이트) 로 순차적으로 용출 및 정제하여 무색 포말상 물질 (296 mg) 을 수득하였다. 상기 물질을 에틸 아세테이트-메탄올-헥산으로 재결정화하여, 무색 인편(mineral phosphate)상 결정으로서의 I-251 (273 mg, 88%, mp: 135-136 ℃) 를 수득하였다.
NMR: (CDCl3) 1.32-1.53 (m, 4H), 1.60-1.80 (m, 4H), 1.63 (s, 6H), 1.1.97 (m, 2H), 2.59-2.63 (m, 2H), 2.86-2.90 (m, 2H), 3.18-3.29 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.15-4.27 (m, 2H), 5.50 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 10.24 (s, 1H);
IR (클로로포름): 3453, 3256, 1723, 1667, 1619, 1577, 1528, 1484, 1439, 1409, 1384, 1364, 1333;
원소 분석: (C22H33N3O6)
계산치: C, 60.67; H, 7.64; N, 9.65
실측치: C, 60.49; H, 7.60; N, 9.59
실시예 58. 1-{[(3-메틸옥시카르보닐아미노-프로필)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-메틸-프로피온산 (I-518) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00098
실시예 24 에서 수득한 메틸 1-{[(3-아세틸아미노-프로필)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-메틸-프로피오네이트 (AA24, 153 mg, 0.35 mmol) 를 메탄올 (3 mL) 에 용해시키고, 4M 수산화나트륨 수용액 (0.26 mL, 1.05 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 5 시간동안 교반하였다. 냉각되도록 방치한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 수층을 에틸 에테르로 세정하였다. 수층을 2M 염산 수용액으로 산성화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고, 무색의 유성 I-518 (148 mg, 96%) 를 수득하였다.
NMR: (DMSO-d6) 1.24-1.82 (m, 10H), 1.48 (s, 6H), 2.60-2.68 (m, 2H), 2.86-2.96 (m, 2H), 3.05-3.16 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 4.00-4.14 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 12.42 (brs, 1H);
IR (KBr): 3391, 1726, 1665, 1620, 1577, 1530, 1456, 1409, 1382, 1362, 1315;
원소 분석: (C21H31N3O6·0.1AcOEt·0.4H2O)
계산치: C, 58.75; H, 7.51; N, 9.60
실측치: C, 58.81; H, 7.35; N, 9.59
실시예 59. 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피온산 5-메틸-2-옥소-[1,3]-디옥솔-4-일메틸 에스테르 (I-308) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00099
실시예 45 에서 수득한 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피온산 (I-358, 250 mg, 0.621 mmol), 4-브로모메틸-5-메틸-[1,3]디옥솔-2-온 (180 mg, 0.933 mmol), 및 중탄산칼륨 (150 mg, 1.50 mmol) 을 DMF (2.5 mL) 에 현탁시키고, 현탁액을 실온에서 15 시간동안 교반하였다. 그 후, 5% 시트르산 수용액을 첨가하고, 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 (30-34%)) 로 정제하여, I-308 을 무색 포말상 물질 (318 mg, 99%) 로서 수득하였다.
실시예 60. 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피온산 트랜스-2-페닐-[1,3]디옥산-5-일 에스테르 (I-302) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00100
실시예 45 에서 수득한 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피온산 (I-358, 200 mg, 0.497 mmol) 을 통상의 방식으로 옥살릴 클로라이드-DMF 를 이용하여 상기 산 클로라이드로 변환시킨 후, 피리딘 (1 mL) 및 트랜스-2-페닐-[1,3]디옥산-5-올 (180 mg, 1.00 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안, 이어서 50 ℃ 에서 1 시간동안 반응시켰다. 그 후, 반응 혼합물에 묽은 염산을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 중탄산나트륨수, 및 포화 염수로 순서대로 세정한 후, 건조하였다. 그 후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 (40 내지 50%)) 로 정제하고, 추가로 메탄올로부터 재결정화하여, I-302 를 무색 침상 결정 (57 mg, 20%, mp: 166-168 ℃) 으로서 수득하였다.
실시예 61. 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피온산 2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸 에스테르 (I-303) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00101
실시예 60 에서 수득한 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피온산 트랜스-2-페닐-[1,3]디옥산-5-일 에스테르 (I-302, 255 mg, 0.451 mmol) 를 메탄올 (1 mL), THF (2 mL) 및 2M 염산 (1 mL) 의 혼합물에 용해시키고, 상기 용액을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 상기 용액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 (35-80%)) 로 정제하고, 추가로 헥산으로부터 재결정화하여, I-303 을 무색 결정 (85 mg, 40%, mp: 123-125 ℃) 으로서 수득하였다.
실시예 62. 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피온산 2-옥소-[1,3]디옥솔란-4-일 에스테르 (I-309) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00102
실시예 45 에서 수득한 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피온산 (I-358, 250 mg, 0.621 mmol), 4-클로로-[1,3]디옥솔란-2-온 (84 ㎕, 0.93 mmol), 중탄산칼륨 (186 mg, 1.86 mmol), 및 소량의 요오드화칼륨을 DMF (2.5 mL) 에 현탁시키고, 현탁액을 실온에서 15 시간동안 교반하였다. 그 후, 5% 시트르산 수용액을 첨가하고, 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 (30%)) 로 정제하고, I-309 를 무색 포말상 물질 (96 mg, 31%) 로서 수득하였다.
실시예 63. 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-티오프로피온산 S-메틸 에스테르 (I-001) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00103
실시예 45 에서 수득한 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피온산 (I-358, 250 mg, 0.621 mmol) 을 통상의 방식에 따라 옥살릴 클로라이드-DMF 방법에 의해 산 클로라이드로 제조한 후, 상기 산 클로라이드를 DMF (2 mL) 에 용해시켰다. 그 후, 소듐 티오메톡시드 (92 mg, 1.24 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 얼음으로 냉각시키면서 30 분간 반응시키고, 추가로 실온에서 2 시간동안 반응시켰다. 그 후, 상기 기재한 바와 동일한 처리를 수행한 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 (25%)) 로 정제하고, I-001 를 무색 결정 (140 mg, 52%, mp: 196-198 ℃) 으로서 수득하였다.
실시예 64. 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 {1-[(2-히드록시에틸)-메틸-카르바모일]-1-메틸-에틸}-아미드 (I-019) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00104
실시예 45 에서 수득한 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피온산 (I-358, 250 mg, 0.621 mmol), N-메틸 에탄올아민 (60 ㎕, 0.745 mmol), WSCD (143 mg, 0.683 mmol), 및 소량의 HOBt 를 DMF (2.5 mL) 중에서 실온에서 18 시간동안 반응시켰다. 그 후, 상기 기재한 바와 동일한 처리를 수행한 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여, I-019 를 무색 고체 (171 mg, 60%, mp: 195-196 ℃) 로서 수득하였다.
실시예 65. 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 (2-옥소-테트라히드로푸란-3-일)-아미드 (I-072) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00105
실시예 1 에서 수득한 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 (AA01, 250 mg, 0.788 mmol) 을 통상의 방법에 따라 산 클로라이드로 제조하고, 상기 산 클로라이드를 THF 에 용해시켰다. 그 후, 상기 용액을 3-아미노-디히드로-푸란-2-온 히드로브로마이드 (187 mg, 1.03 mmol) 및 트리에틸아민 (0.38 mL, 2.36 mmol) 의 DMF (2 mL) 혼합액에 얼음으로 냉각시키면서 적가하였다. 그 후, 혼합물을 동일 온도에서 30 분간 교반하고, 추가로 실온에서 3 시간동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 상기 기재한 바와 동일한 후처리에 적용한 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 (40 내지 60%)) 로 정제하여, I-072 를 무색 고체 (242 mg, 77%, mp: 136-140 ℃) 로서 수득하였다.
실시예 66. 1-[(1-시클로헥실메틸-4-히드록시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 (I-149) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00106
실시예 16 에서 수득한 에틸 1-시클로헥실메틸-4-히드록시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실레이트 (AA16, 250 mg, 0.692 mmol), 1-아미노-메틸 시클로헥산카르복실레이트 히드로클로라이드 (174 mg, 0.90 mmol) 및 트리에틸아민 (125 ㎕, 0.90 mmol) 의 톨루엔 (4 mL) 용액을 20 시간동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 불용성 물질을 여과로 제거하고, 여과액을 농축하였다. 그 후 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 (10 내지 15%)) 로 정제하여, I-149 를 무색 포말상 물질 (223 mg, 68%) 로서 수득하였다.
실시예 67. 에틸 2-[(1-시클로헥실메틸-4-히드록시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-시클로헥산카르복실레이트 (II-023) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00107
실시예 66 과 완전히 동일한 방법으로 II-023 을 합성하였다.
실시예 68. 1-부틸-4-히드록시-2-옥소-1, 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10-옥타히드로-시클로헵타[b]피리딘-3-카르복실산 (2-옥소-아제판-3-일)-아미드 (I-071) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00108
실시예 66 과 완전히 동일한 방법으로 I-071 을 합성하였다.
실시예 69. 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 (1-히드라지노카르보닐-1-메틸-에틸)-아미드 (I-050) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00109
실시예 45 에서 수득한 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피온산 (I-358, 403 mg, 1.00 mmol) 을 무수 DMF (4 mL) 에 현탁시키고, WSCD (422 mg, 2.20 mmol), HOBt (27 mg, 0.20 mmol), 및 히드라진 1 수화물 (58 ㎕, 1.20 mmol) 과 함께 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-메탄올-헥산으로 재결정화하고, 무색 침상 결정으로서의 I-050 (339 mg, 81%, mp: 177-180 ℃) 를 수득하였다.
IR (뉴졸): 3343, 3216, 3177, 1665, 1605, 1579, 1526, 1455, 1410, 1377, 1360, 1333;
원소 분석: (C23H36N4O3)
계산치: C, 66.32; H, 8.71; N, 13.45
실측치: C, 66.11; H, 8.78; N, 13.20
실시예 70. 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 (1-메틸술포닐히드라지노카르보닐-1-메틸-에틸)-아미드 (I-052) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00110
실시예 69 에서 수득한 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 (1-히드라지노카르보닐-1-메틸-에틸)-아미드 (I-050, 24 g, 2.98 mmol) 을 무수 THF (13 mL) 에 현탁시키고, 상기 현탁액을 교반 및 얼음으로 냉각시키면서 여기에 피리딘 (0.48 mL, 5.94 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.35 mL, 4.52 mmol) 를 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 실온에서 2 시간 30 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 염산에 부어 산성화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 용출하고, 실리카 겔 (61 g) 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산 (1:1) 및 그 후 에틸 아세테이트) 로 정제하여, 무색 결정으로서의 I-052 (1.57 g) 를 수득하였다. 이를 메탄올-물로 재결정화하여, 무색 침상 결정 (1.22 g, 80%, mp: 177-178 ℃) 을 수득하였다.
IR (뉴졸): 3543, 3287, 3249, 3137, 3037, 3011, 1670, 1618, 1579, 1517, 1484, 1454, 1408, 1389, 1377, 1365, 1341, 1321;
원소 분석: (C24H38N4O5S·0.3MeOH·0.4H2O)
계산치: C, 57.10; H, 7.83; N, 10.96; S, 6.27
실측치: C, 57.11; H, 7.58; N, 10.95; S, 6.47
실시예 71. 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 [1,1-디메틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드 (I-047) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00111
실시예 45 에서 수득한 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-프로피온산 (I-358, 350 mg, 0.87 mmol) 을 무수 DMF (5 mL) 에 현탁시키고, WSCD (200 mg, 1.04 mmol), HOBt (24 mg, 0.18 mmol) 및 N-메틸 피페라진 (116 ㎕, 1.05 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 중탄산나트륨수 및 물로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트-메탄올-헥산으로 재결정화하여, 무색 침상 결정으로서의 I-047 (313 mg, 74%, mp: 183-184 ℃) 를 수득하였다.
IR (뉴졸): 3179, 2791, 2761, 2745, 1668, 1639, 1621, 1581, 1548, 1519, 1459, 1442, 1419, 1378, 1360, 1335, 1317;
원소 분석: (C28H44N4O3)
계산치: C, 69.39; H, 9.15; N, 11.56
실측치: C, 69.27; H, 9.10; N, 11.53
실시예 72. 메틸 2-[(1-시클로헥실메틸-2,6-디옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-6-티오피라노[4,3-b]피리딘-3-카르보닐]-아미노)-3-메틸-부티레이트 (I-258) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00112
실시예 9 에서 수득한 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,5,7,8-테트라히드로-2H-티오피라노[4,3-b]피리딘-3-카르복실산 (AA09) 을, 실시예 37 에서와 유사한 방법으로 합성한 메틸 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,5,7,8-테트라히드로-6-티오피라노[4,3-b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티레이트 (I-256, 350 mg, 0.832 mmol) 의 클로로포름 (7 mL) 용액에 용해시키고, 그 후 상기 용액을 얼음으로 냉각시키면서 이에 메타클로로퍼벤조산 (215 mg, 1.25 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 12 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세정한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 (42 g) 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올; 50:1 및 그 후 25:1) 로 정제하여, 무색 유상물 (330 mg) 을 수득하였다. 이 유상물을 에틸 아세테이트-메탄올로부터 재결정화하여 백색 결정성 분말로서의 I-258 (247 mg, 68.0%, mp: 216-218 ℃) 을 수득하였다.
IR (뉴졸): 3226 (NH), 1736, 1663, 1530 (C=O)
실시예 73. 메틸 2-[(1-시클로헥실메틸-2,6,6-트리옥소-1,2,5,6,7,8-헥사히드로-6-티오피라노[4,3-b]피리딘-3-카르보닐]-아미노)-3-메틸-부티레이트 (I-257) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00113
실시예 9 에서 수득한 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,5,7,8-테트라히드로-2H-티오피라노[4,3-b]피리딘-3-카르복실산 (AA09) 을 실시예 37 에서와 유사한 방법을 사용하여 합성한 2-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,5,7,8-테트라히드로-6-티오피라노[4,3-b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-메틸 부티레이트 (I-256, 350 mg, 0.832 mmol) 의 클로로포름 (7 mL) 용액에 용해시키고, 그 후 상기 용액을 얼음으로 냉각시키면서 이에 메타클로로퍼벤조산 (442 mg, 2.56 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 10 분간 교반하였다. 그 후, 온도를 실온으로 승온하고, 혼합물을 추가로 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세정한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 백색 고체로서의 I-257 (428 mg) 를 수득하였다. 상기 고체를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여, 백색 결정성 분말 (297 mg, 78.8%, mp: 242-245 ℃) 을 수득하였다.
IR (뉴졸): 3235 (NH), 1741, 1662, 1532 (C=O)
실시예 74. 메틸 [(6-에틸-1-(4-플루오로-벤질)-5-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐)-아미노]-티오펜-2-일-아세테이트 (I-273) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00114
6-에틸-1-(4-플루오로벤질)-5-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (289 mg, 1.00 mmol) 의 무수 THF (3 mL) 용액에, 옥살릴 클로라이드 (0.10 mL, 1.15 mmol) 및 DMF (10 ㎕) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 상기 THF 용액을, 실시예 25 에서와 유사한 방법을 사용하여 합성한 N-α-(2-티에닐)글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (208 mg, 1.00 mmol) 및 트리에틸아민 (0.56 mL, 4.00 mmol) 의 무수 DMF (3 mL) 용액에 얼음으로 냉각시키면서 적가하였다. 그 후, 혼합물을 실온이 되도록 가열하고, 추가로 4 시간동안 교반하였다. 물 및 2M 염산 (2 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 2 회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 황색의 고체를 수득하였다. 상기 고체를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여, 담황색 결정성 분말로서의 I-273 (365 mg, 82.5%, mp: 182-184 ℃) 를 수득하였다.
IR (뉴졸): 3151 (NH), 1748, 1668, 1510 (C=O)
실시예 75. (-)-[(1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페닐아세트산 (I-195) 의 합성
Figure 112007023187473-pct00115
실시예 1 에서 수득한 1-시클로헥실메틸-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타히드로-시클로옥타[b]피리딘-3-카르복실산 (AA01, 317 mg, 1.00 mmol) 의 무수 THF (3 mL) 용액에, 옥살릴 클로라이드 (0.10 mL, 1.15 mmol) 및 DMF (10 ㎕) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 상기 THF 용액을, (-)-α-페닐글리신 벤조히드릴 에스테르 파라-톨루엔 술포네이트 (514 mg, 1.05 mmol) 및 트리에틸아민 (0.56 mL, 4.00 mmol) 의 무수 DMF (3 mL) 용액에 이를 얼음으로 냉각시키면서 적가하였다. 그 후, 혼합물을 동일 온도에서 50 분간 교반하고, 얼음물 및 그 후 2M 염산 (2 mL) 을 첨가하여 산성화하였다. 그 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (15 mL) 로 추출하였다. 유기층을 물로 2 회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 무색 고체 에스테르체 (629 mg) 를 수득하였다. 상기 에스테르체를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여, 백색 결정성 분말 (439 mg, 71.2%) 을 수득하였다.
Mp: 178-180 ℃
IR (뉴졸): 3196(NH), 1745, 1667, 1532 (C=O);
NMR: (CDCl3) 0.98-1.92 (m, 19H), 2.60 (t, 2H, J=6.0), 2.90 (t, 2H, J=6.3). 4.01 (br, 2H), 5.90 (d, 1H, J=6.l9), 6.87 (s, 1H), 6.97-7.46 (m, 15H), 8.24 (s, 1H), 11.04 (d, 1H, J=6.9);
[α]D -5.2 ± 0.5° (22 ℃, C=1.002, CDCl3)
이어서, 상기 에스테르 (391 mg, 0.634 mM) 및 아니솔 (0.8 mL) 의 디클로로메탄 (4 mL) 용액을 얼음으로 냉각시키면서 이에 트리플루오로아세트산 (0.4 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 실온이 되도록 가열하고, 4 시간 30 분 동안 교반한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물에 헥산을 첨가하여 이를 응고시킨 후, 고체를 헥산으로 세정하여, 백색 분말 (255 mg) 을 수득하였다. 상기 분말을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여, 백색 결정성 분말 (I-195, 218 mg, 76.2%, 광학순도는 100%ee) 을 수득하였다.
Mp: 208-211 ℃;
광학순도 측정 조건: HPLC 컬럼; CHIRALCEL OD (Daicel), 4.6φ×250, 이동층; 아세토니트릴 (0.1% TFA)-물 (0.1% TFA) = 60 : 40, 유량; 1 ml/분, 검출; UV 254nm, 유지 시간; 11.6 분;
IR (뉴졸): 3254 (NH), 1742, 1671, 1518 (C=O);
NMR: (DMSO-d6) 1.00-1.84 (m, 19H), 2.64 (brt, 2H), 2.95 (brt, 2H). 4.00 (br, 2H), 5.48 (d, 1H, J=6.9), 7.31-7.44 (m, 5H), 8.10 (s, 1H), 10.71 (d, 1H, J=6.9), 13.07 (br, 1H);
[α]D -5.4 ± 0.5° (22 ℃, C=1.006, CH3OH)
상기 기술한 방법들에 의해 합성된 화합물들의 구조 및 NMR 스펙트럼 데이터는 하기 표 4 내지 287 에 제시된다.
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상기 언급한 본 발명의 화합물의 시험예를 하기에 나타낸다.
시험예 1. 인간 카나비노이드 수용체 결합 저해 시험
인간 카나비노이드 수용체로는, CB1 또는 CB2 수용체를 안정적으로 발현시키는 CHO 세포의 막 조제물 (분획) 을 이용하였다. 조제된 막표본 제조물과 검사되는 화합물 및 38,000 dpm 의 [3H] CP55940 (최종 농도 0.5 nM: NEN Life Science Products Corp. 제조) 을 분석 완충액 (우혈청 알부민을 함유한 50 mM Tris-HCl 완충액 (pH 7.4), 1 nM EDTA, 3 mM MgCl2) 중에서, 25 ℃ 에서 2 시간동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 이들을 1% 폴리에틸렌 이민으로 처리한 유리 여과기로 여과하고, 50 mM Tris-HCl 완충액 (pH 7.4) 으로 세정한 후, 액체 섬광 계수기에서 유리 여과기 상의 방사 활성이 관찰되었다. 비특이적 결합은 10 μM 의 WIN55212-2 (US 5081122 에 기재된 카나비노이드 수용체 아고니스트, Sigma Corp. 제조) 존재하에서 측정하여, 특이적 결합에 대한 검사되는 화합물의 50% 저해 농도 (IC50 값) 를 수득하였다. 검사되는 화합물의 Ki 값은, 수득된 IC50 값과 3H CP55940 의 Kd 값으로부터 산출하였다. 그 결과를, 표에 나타내었다.
시험예 2. 카나비노이드 수용체를 이용한 cAMP 형성 저해 실험
인간 CB1 또는 CB2 수용체를 발현한 CHO 세포에 검사되는 화합물을 첨가하여 15 분간 인큐베이션한 후, 포르스콜린 (forskoling) (최종 농도 4 μM, SIGMA Corp. 제조) 을 첨가하고, 혼합물을 20 분간 인큐베이션하였다. 1 M 염산을 첨가하여 반응을 중지시킨 후, 상청액 중의 cAMP 의 양을 Cyclic AMP 키트 (CIS Diagnostic Corp. 제조) 를 이용하여 측정하였다. 포르스콜린 자극에 의한 cAMP 생성을 포르스콜린 무자극에 대해서 100% 로 하고, 50% 의 억제 효과를 나타낸 검사된 화합물의 농도 (IC50 값) 를 수득하였다. 표에 나타난 바와 같이, 검사된 화합물은 CB1 또는 CB2 수용체에 대해서 아고니스트 작용을 나타내었다.
시험예 1 및 시험예 2 의 결과를 하기 표들에 나타내었다.
Figure 112007023187473-pct00451
Figure 112007023187473-pct00452
*1: WO 02/053543 에 기재된 화합물 번호
Figure 112007023187473-pct00453
시험예 3. 도포에 의한 항소양 작용 시험
1) 화합물 및 시약의 제조: 검사되는 화합물을 아세톤 (SIGMA) 에 용해하였다. 화합물 48/80 (SIOMA) 은 60 ㎍/mL 가 되도록 생리 식염수 (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 제조) 에 용해하였다.
2) 동물: 실험용 동물로서 6 내지 10 주령의 암컷 Crj: CD-1 (ICR) 마우스 (Japan Charles Liver) 를 사용하였다. 동물들을, 실온 23±3℃, 습도 30 내지 70% 및 매 12 시간 마다의 명암 조건이 있는 배리어 사육실에서 사육하였고, 사료 (CE-2: Japan Crea) 및 음료수는 자유 섭취시켰다. 항소양 작용의 평가를 실시하기 2 일 이상 전에 동물들의 등 (등의 경부로부터 등의 중앙) 의 털을 헤어 클리퍼 (hair clipper) 로 잘라내고, 평가 당일에 제모 부분에 상처, 발적 및 피부의 비후가 없는 것을 선택하여 실험에 제공하였다.
3) 평가 절차: 마우스의 제모 부분에 검사되는 화합물의 아세톤 용액 50 ㎕ 를 피펫으로 도포하였다. 대조군의 마우스에는 아세톤 50 ㎕ 를 도포하였다. 15 분후, 화합물 도포 부위에 화합물 48/80 용액 50 ㎕ (3 ㎍ 상당) 를 주입기 (Terumo Corporation) 를 사용하여 피내 주사하고, 즉시 마우스를 아크릴 수지로 된 5 개의 관찰 케이지에 개별적으로 두고, 30 분간의 긁는 행동 (뒷다리로 주사 부위를 긁는 행동) 횟수를 측정하였다. 평가는 1 개 군의 5 내지 7 마리의 마우스들에서 수행하였다.
4) 데이터 처리: 실험 결과는 평균치로 나타내었다. 대조군에 대한 화합물 도포군의 유의차의 검정은 Welch t-검정으로 수행하였고, p<0.05 를 유의한 것으로 가정하였다.
그 결과를 하기 표에 나타내었다.
Figure 112007023187473-pct00454
*1: WO 02/053543 에 기재된 화합물 번호
WO 02/053543 에 기재된 4-101 및 10-035 이외의 상기 언급된 본 발명의 화합물은 p<0.05 로 유의차를 나타내었다.
시험예 4. 경구 투여에 의한 항소양 작용 시험
1) 화합물 및 시약의 제조: 검사되는 화합물을 메틸 셀룰로오스 (Kanto Chemicals Co., Ltd.) 의 0.5% 수용액에 현탁시켰다. 화합물 48/80 (SIGMA) 을 생리 식염수 (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) 에 용해시켜, 60 ㎍/mL 가 되도록 하였다.
2) 동물: 실험용 동물로서 6 내지 10 주령의 암컷 Crj: CD-1 (ICR) 마우스 (Japan Charles Liver) 를 사용하였다. 동물들을, 실온 23±3℃, 습도 30 내지 70% 및 매 12 시간 마다의 명암 조건이 있는 배리어 사육실에서 사육하였고, 사료 (CE-2: Japan Crea) 및 음료수는 자유 섭취시켰다. 항소양 작용의 평가를 실시하기 2 일 이상 전에 동물들의 등 (등의 경부로부터 등의 중앙) 의 털을 헤어 클리퍼로 잘라내고, 평가 당일에 제모 부분에 상처, 발적 및 피부의 비후가 없는 것을 선택하여 실험에 제공하였다.
3) 평가 절차: 마우스 제모 부분에 검사되는 화합물의 현탁액을 5 mL/kg 의 용량으로 경구 존데 (sonde) 를 이용하여 경구 투여하였다. 대조군의 마우스에는 메틸 셀룰로오스를 5 mL/kg 의 용량으로 경구 투여하였다. 30 분후, 뒤쪽 제모 부위에 화합물 48/80 용액 50 ㎕ (3 ㎍ 상당) 를 주입기 (Terumo Corporation) 를 사용하여 피내 주사하고, 즉시 마우스를 아크릴 수지로 된 5 개의 관찰 케이지에 개별적으로 두고, 30 분간의 긁는 행동 (뒷다리로 주사 부위를 긁는 행동) 횟수를 측정하였다. 평가는 1 개 군의 4 내지 8 마리의 마우스들에서 수행하였다.
4) 데이터 처리: 실험 결과는 평균치로 나타내었다. 대조군에 대한 화합물 투여군의 유의차의 검정 시험은 Welch t-검정으로 하였고, p<0.05 를 유의한 것으로 가정하였다.
시험예 5. 래트 OVA 천식 모델을 이용한 시험
0.1 mg/mL 의 난백 알부민 (OVA) 및 1 mg 의 수산화 알루미늄 겔을 Brown Norway (BN) 래트의 복강에 투여하고, 래트를 이들에 대하여 감작시켰다. 감작 후 12, 19, 26 및 33 일째에 1% OVA 용액을 초음파 네블라이저 (NE-U17) 로 에어로졸로 만들고, 이 에어로졸을, 노출용 챔버에 둔 래트에 30 분간 흡입 노출하였다. 본 발명의 화합물은, 4 번째의 항원 노출 1 시간 전 이후로 1 일 1 회 10 mg/kg을 3 일간 연속으로 경구 투여하였다. 대조군에는, 본 발명의 화합물 대신에 0.5 % 메틸 셀룰로오스를 투여하였다.
4 번째의 항원 노출 3 일 후에, 펜토바르비탈 마취 (80 mg/kg, i.p.) 하에, 아세틸콜린 (3.9, 7.8, 15.6, 31.3, 62.5, 125, 250 및 500 ㎍/kg) 을 저용량으로부터 5 분 간격으로 순차적으로 상기 래트의 경부 정맥에 주사하여, 주사 직후에 유발된 기도 수축 반응 (통기압 증가) 을 Konnzett & Rossler 방법을 일부 변경하여 측정하였다. 아세틸콜린의 농도 반응 곡선으로부터 산출한 곡선 하부의 면 적 (AUC) 으로부터 대조군에 대한 기도 과민성 악화의 억제율을 산출하였다.
기도 과민성의 측정 종료후, 래트의 기관지 폐포를 5 mL의 생리 식염수로 3회 세정하고, 세정 용액 중의 총 세포수를 혈구계를 이용하여 광학 현미경하에서 계수하여, 대조군에 대한 염증 세포 침윤의 억제율을 산출하였다. 또한, 기도 세정액 중의 뮤신 (mucin) 을 뮤신 결합 렉틴인 자칼린 (jacalin) 을 이용하여 ELISA 방법으로 측정하고, 대조군에 대한 점액 분비의 억제율을 산출하였다.
시험예 6. 기니 피그 (guinea pig) 비폐 (nasal congestion) 모델을 이용한 시험
기니 피그를 이용하는 비강 저항의 측정 및 항비폐 작용의 평가 방법을 이하에 나타낸다. 1% 난백 알부민 (OVA) 용액을 에어로졸로 만들고, 상기 에어로졸을 Hartley 수컷 기니 피그에 1 주 간격으로 2 회, 각 10 분간 흡입시켜, 상기 기니 피그를 그에 감작시켰다. 7 일 후, 항원을 노출시켜 반응을 야기하였다. 펜토바르비탈 마취 (30 mg/kg, i.p.) 하에 기니 피그의 기관을 절개하고, 비강측과 폐측에 각각 삽관을 장치하고, 폐측에는 매분 60 회, 1 회 4 mL 의 공기를 공급하는 인공 호흡기를 연결하였다. 갈라민 (galamine) (2 mg/kg, i.v.) 으로 기니 피그의 자발 호흡을 정지시킨 후, 비강측의 삽관으로부터 인공 호흡기를 이용하여 매분 70 회, 1 회 4 mL 의 공기를 비문 (nasal rostrum) 에 보내고, 상기 공기 공급에 필요한 공기압을 측쇄에 장치된 변환기를 통하여 측정하여, 이를 비강 저항의 지표로 하였다. 인공 호흡기와 비강 삽관 사이에 3% OVA 용액의 에어로졸을 3 분간 발생시킴으로써 항원을 노출시켰다. 본 발명의 화합물을 항원 노출 10 분 전에 정맥내로 주사하였다. 결과에 대해서는, 0 에서 30 분간의 비강 저항을 연속적으로 측정하고, 상기 30 분간의 AUC (수직축에 비강저항 (cm H2O) 및 횡축에 시간 (0 내지 30분)) 의 지표를 기준으로, 비히클에 대한 억제율을 수득하였다.
시험예 7. 담배 연기 노출이 기니 피그의 호흡 기능 악화에 미치는 영향 (COPD 모델)
시판되는 필터-부착 담배 (Highlight, 니코틴 1.4 mg 함유, 타르 l7 mg 함유, Japan Tabaco Inc.) 의 주류 연기를, 동물용 흡연 노출 장치 (Thinker N Co., Ltd. 제조) 를 이용하여 30 일간에 걸쳐 주 5 일간, 1 일 담배 30 개의 비율로 Hartley 기니 피그 (Japan SLC Co., Ltd.로부터 입수) 의 코와 입에 노출시켰다 (Wright JL, Churg A. Cigarette smoke causes physiologic and morphologic changes of emphysema in the guinea pig Am. Rev. Respir. Dis. 1990 142:1422-8).
화합물 (1) 을 0.5% 메틸 셀룰로오스에 현탁하여, 10 mg/kg 의 비율로 1 일 3 회 경구투여하였다. 매체군 (medium group) 에는 5 ml/kg 의 0.5% 메틸 셀룰로오스를 1 일 3 회 경구투여하였다.
최종의 담배 연기 노출로부터 16 내지 24 시간 경과 후에, 우레탄 (100 mg/kg, i.p.) 마취하에서, 기니 피그의 기관 절개를 수행하여, 삽관를 삽입하고, 작은 동물용 호흡 기능 측정 장치 시스템인 마뉴버 (maneuver) (Baxco Co., Ltd. 제조) 에 장착하였다. 기니 피그의 호흡 기능 측정은 마뉴버의 프로토콜에 따라 하였다.
매체 투여의 대조군과 약물 투여군에 있어서, 담배 연기 노출에 의한 기능적잔기량, 전폐기량 (total lung capacity) 의 증가 및 동적 폐 탄성 (dynamic lung compliance) 의 저하를 비교하여 유의차 검정을 실시하였다. 데이터는 평균±표준 편차로 나타난다. Student 의 t-검정법의 양측 검정에 의해 통계적 검정을 실시하고, P<0.05 시에 유의차가 있는 것으로 판정하였다.
화합물 (1) 은, 기능적 잔기량의 증가에 있어서, 1 일 30 mg/kg 투여로 P<0.05의 유의차를 나타내었다.
화합물 (1) 은, 전폐기량의 증가에 있어서, 1 일 30 mg/kg 투여로 P<0.05 의 유의차를 나타내었다.
시험예 8. ICR 마우스에 있어서의 포르말린 침해수용성 자극에 대한 억제 효과
상기 시험에는 ICR 수컷 마우스 (5주령) 를 사용하여, 포르말린 침해수용성 자극에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과를 조사한다. 검사되는 화합물을 참기름에 용해시키고, 상기 용액을 포르말린 투여 2 시간 전에 마우스에 경구투여한 후, 오른쪽 뒷다리에 포르말린 (2%, 20 ㎕) 을 피하 투여한다. 이 실험에서는, 포르말린 투여 후 30 분간 측정을 실시하고, 포르말린 투여 직후 5 분간 (제 1 상) 및 10 분에서 30 분까지의 20 분 (제 2 상) 의 2 개 상으로 나눈다. 통증의 강도에 대해서는, 오른쪽 뒷다리에 대해 핥는 (licking) 행동 및 물어뜯는 (biting) 행동의 합계 시간을 지표로 하여, 검사되는 화합물의 억제 효과를 측정하고, ED50 값을 산출한다.
시험예 9. DNFB 를 유발하는 피부염 모델
상기 시험에는 암컷 BALB/c 마우스를 사용하였다. 1-플루오로-2,4-디니트로벤젠 (DNFB) 의 0.5% 아세톤 용액 30 ㎕ 를 2 일간 1 일 1 회 마우스 복부에 도포하였다. 최초의 감작으로부터 6, 8 및 10 일째에 DNFB 의 0.3% 아세톤 용액 10 ㎕ 씩을 양쪽 귀의 내부 및 외부에 도포하였다. 상기 화합물을 0.5% 메틸 셀룰로오스 용액에 현탁하여, 최초의 감작으로부터 6 내지 12 일째에 1 일 1 회 경구투여하였다. 감작 6 일째부터는 실험 기간 중 매일, 캘리퍼스 (caliper) (㎛) 를 사용하여 마우스의 귓바퀴의 두께 (부종의 정도) 를 측정하였다. 각 데이터는 평균±표준오차로 나타난다. Welch 의 t-검정법에 의해 통계적 검사를 실시하여, P<0.05 시에 유의차가 있는 것으로 판정하였다.
제형예
하기의 제형예 1 내지 10 은 예시에 지나지 않는 것으로서, 본 발명의 임의의 범위를 한정하는 것을 의도하는 것은 아니다. "활성 성분"이라는 용어는, 본 발명의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 의미한다.
제형예 1. 경질 젤라틴 캡슐은 다음의 구성성분을 이용하여 제조된다:
투여량
(mg/캡슐)
활성 구성성분 250
전분 (건조) 200
마그네슘 스테아레이트 10
합계 460 mg
제형예 2. 정제는 하기 구성성분을 이용하여 제조된다:
투여량
(mg/정제)
활성 성분 250
셀룰로오스 (미결정성) 400
이산화규소 (흄(fume)) 10
스테아르산 5
합계 665 mg
상기 구성성분들을 혼합하고 압축하여 각각 중량이 665 mg 인 정제를 제조한다.
제형예 3. 하기 구성성분들을 함유한 에어로졸 용액을 제조한다:
중량
활성 성분 0.25
에탄올 25.75
추진제 (클로로디플루오로메탄) 74.00
합계 100.00
상기 활성 구성성분을 에탄올과 혼합하고, 이 혼합물을 추진제 22 의 일부에 첨가하고, -30 ℃ 로 냉각시킨 후, 혼합물을 충전 장치로 옮긴다. 그 후, 필요량을 스테인리스 스틸 용기에 공급하고, 남아있는 추진제로 희석시킨다. 버블 유닛 (bubble unit) 을 상기 용기에 장치한다.
제형예 4. 활성 구성성분 60 mg 을 함유한 정제는 하기와 같이 제조된다:
활성 성분 60 mg
전분 45 mg
미결정성 셀룰로오스 35 mg
폴리비닐 피롤리돈 (10% 수용액) 4 mg
소듐 카르복시메틸 전분 4.5 mg
마그네슘 스테아레이트 0.5 mg
탈크 1 mg
합계 150 mg
상기 활성 성분, 전분 및 셀룰로오스를 No.45 메쉬 U.S. 체 (sieve) 에 통과시키고 충분히 혼합한다. 폴리비닐 피롤리돈이 함유된 수용액을 상기 수득된 분말과 혼합한 후, 혼합물을 No.14 메쉬 U.S. 체를 통과시킨다. 이렇게 수득한 과립을 50 ℃ 에서 건조하고, No.18 메쉬 U.S. 체를 통과시킨다. 상기 과립에, 모두 미리 No. 60 메쉬 U.S. 체에 통과시킨 소듐 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 첨가하고, 혼합한 후, 혼합물을 타정기 (tableting machine) 로 압축하면, 각각 중량이 150 mg 인 정제가 수득된다.
제형예 5. 활성 구성성분 80 mg 을 함유한 캡슐은 하기와 같이 제조된다:
활성 성분 80 mg
전분 59 mg
미결정성 셀룰로오스 59 mg
마그네슘 스테아레이트 2 mg
합계 200 mg
상기 활성 성분, 전분, 셀룰로오스 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고, No.45 메쉬 U.S. 체에 통과시킨 후, 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐에 각각 200 mg 씩 충전한다.
제형예 6. 활성 구성성분 225 mg 을 함유한 좌제는 하기와 같이 제조된다:
활성 성분 225 mg
포화 지방산 글리세리드 2000 mg
합계 2225 mg
상기 활성 성분을 No.60 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 미리 필요한 최소한으로 가열하여 용융시킨 포화 지방산 글리세리드에 현탁시킨다. 그 후, 상기 혼합물을 외관상 2 g 의 주형에 넣어 냉각시킨다.
제형예 7. 활성 구성성분 50 mg 을 함유한 현탁제는 하기와 같이 제조된다:
활성 성분 50 mg
소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 50 mg
시럽 1.25 ml
벤조산 용액 0.10 ml
향료 임의의 양
착색 물질 임의의 양
정제수를 첨가한 합계 5 ml
상기 활성 성분을 No.45 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 및 시럽과 혼합하여 매끄러운 페이스트 (paste) 를 제조한다. 상기 벤조산 용액 및 향료를 물 일부로 희석하고, 이를 상기 페이스트에 첨가하고 교반한다. 그 후, 충분한 양의 물을 첨가하여 필요한 부피를 만든다.
제형예 8. 정맥용 약물 생성물은 하기와 같이 제조된다:
활성 성분 100 mg
포화 지방산 글리세리드 1000 ml
상기 언급된 구성성분들의 용액을 보통 1 분당 1 ml 의 속도로 환자의 정맥에 투여한다.
제형예 9. 겔제는 하기와 같이 제조된다:
활성 성분 100 mg
이소프로판올 500 mg
부분 소수성 히드록시메틸 셀룰로오스 150 mg
정제수를 첨가한 합계 10000 mg
상기 활성 성분을 이소프로판올에 용해시키고, 상기 용액을 균일하게 분산시킨 부분 소수성 히드록시메틸 셀룰로오스에 첨가한다. 또한, 물을 첨가한 후, 혼합물을 교반기로 균일하게 혼합하여 모든 구성성분들을 용해시킨다.
제형예 10. 액체방울 분산형 연고는 하기와 같이 제조된다:
활성 성분 100 mg
벤질 알콜 400 mg
소르비탄 세스퀴스테아레이트 400 mg
유동 파라핀 500 mg
백색 바셀린 8600 mg
합계 10000 mg
상기 활성 성분을 벤질 알콜에 용해시키고, 상기 용액을 소르비탄 세스퀴스테아레이트, 유동 파라핀 및 백색 바셀린의 혼합물에 첨가하고, 교반기로 혼합하여 조절한다.
카나비노이드 수용체 아고니스트 작용이 강하며, 효소 (CYP) 저해 활성 및 중추 신경 부작용이 낮고, 광안정성이 우수하고/하거나 우수한 경피 흡수성 또는 경구 흡수성을 갖는 3-카르바모일-2-피리돈 유도체가 발견되었다. 나아가, 상기 화합물을 활성 성분으로 함유하는 약학 조성물이 항소양 효과, 특히 외용 약물로서 우수한 항소양 효과를 나타내는 것을 발견하였다.

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  16. 하기 화학식 (II) 의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure 112007023187473-pct00464
    {식 중, R1A 는 치환기 군 G 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C6 알킬, C3-C6 알케닐, 또는 C3-C6 알키닐이고;
    R2A 는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬이고;
    R3A 는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시이거나; 또는
    R2A 및 R3A 는 인접한 탄소 원자와 함께 임의 치환된 비-방향족 5- 내지 10-원의 탄소 고리를 형성할 수 있고;
    R4A 는 수소 또는 히드록시이고;
    R15A 는 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
    X1A 는 단일 결합 또는 C1-C3 알킬렌이고;
    X2A 는 치환기 군 H 로부터 선택되는 1 개 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 직쇄 C1-C4 알킬렌, 치환기 군 I 로부터 선택되는 1 개 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 C3-C8 시클로알칸디일, 또는 치환기 군 I 로부터 선택되는 1 개 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴디일이고;
    X3A 는 단일 결합, C1-C3 알킬렌, 또는 C2-C3 알케닐렌이고; 이 때,
    치환기 군 G 는 하기이고: 할로겐, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 알콕시, 할로C1-C8 알콕시, 시아노, 아지드, 치환기 군 J 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치 환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 및 치환기 군 J 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴;
    치환기 군 H 는 하기이고: 할로겐, 치환기 군 G 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C2-C8 알케닐, 1 개의 -O- 의 기가 개재될 수 있는 C2-C8 알킬렌, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬티오, 할로 C1-C8 알콕시, 치환기 군 J 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 J 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 및 치환기 군 J 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로시클릭기;
    치환기 군 I 는 하기이고: 할로겐, C1-C8 알킬, 및 페닐;
    치환기 군 J 는 하기임: 할로겐, C1-C8 알킬, 할로 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 할로 C1-C8 알콕시, 시아노, 니트로 및 페닐}.
  17. 제 16 항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 기:
    Figure 112007023187473-pct00465
    는 하기 화학식으로 표시되는 기들로부터 선택되는 기이고:
    Figure 112007023187473-pct00466
    {식 중, Me 는 메틸이고; Et 는 에틸이고; n-Pr 은 n-프로필이고; i-Pr 은 이소프로필임},
    하기 화학식으로 표시되는 기:
    Figure 112007023187473-pct00467
    는 하기 화학식으로 표시되는 기들로부터 선택되는 기인, 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure 112007023187473-pct00468
    {식 중, Me 는 메틸이고; R15A 는 제 16 항에서 정의된 바와 같음}.
  18. 제 17 항에 있어서, R15A 는 수소인 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  19. 제 16 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 활성 성분으로서 함유하는, 아토피성 피부염 또는 가려움의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  20. 삭제
  21. 제 16 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 활성 성분으로서 함유하는, 항소양제 (antipruritus agent)용 약학 조성물.
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 하기 화학식의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure 112008049268438-pct00469
    {식 중, Me 는 메틸이고; Et 는 에틸이고; n-Pr 은 n-프로필이고; i-Pr 은 이소프로필이고; R16B 는 히드록시, C1-C4 알킬옥시, 또는 염소 원자임}.
  27. 하기 화학식 (I) 의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure 112009000234989-pct00484
    [식 중, R1 은 n-부틸, 이소 펜틸, 3-메틸-2-부테닐, 4,4,4-트리플루오로부틸, 2-메틸옥시에틸, 시클로헥실메틸, 또는 (치환기군 F 에서 선택되는 1～3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐)메틸이고; R2 는 C1-C4 알킬이고; R3 는 C1-C4 알킬이고; R4 는 수소 원자이고;
    G 는 하기 화학식으로 표시되는 기이고:
    Figure 112009000234989-pct00485
    {식 중, R5 는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    X1 은 단일 결합이고;
    X2 는, 치환기 군 B 로부터 선택되는 1 개 내지 2 개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-C4 알킬렌이고;
    X3 은 단일 결합이고;
    Y 는 -O- 이고:
    Z 는 수소 원자 또는 치환기 군 D 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이고;
    치환기 군 A 는 하기이고: 할로겐, C3-C8 시클로알킬, 히드록시, C1-C8 알콕시, 할로 C1-C8 알콕시, 옥소, 치환기 군 E 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 시아노, 아지드, 니트로, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로시클릭기, 및 하기 화학식으로 표시되는 기: -C(=O)-R11 (식 중, R11 은 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬티오, 치환기 군 E 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로시클릭기임);
    치환기 군 B 는 하기이고: 할로겐, 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C2-C8 알케닐, 1 개의 -O- 의 기가 개재될 수 있는 C2-C8 알킬렌, 히드록시, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬티오, 할로 C1-C8 알콕시, 옥소, 치환기 군 E 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 시아노, 아지드, 니트로, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로시클릭기, 및 하기 화학식으로 표시되는 기: -C(=O)-R12 (식 중, R12 는 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬티오, 치환기 군 E 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로시클릭기임);
    치환기 군 D 는 하기이고: 할로겐, C1-C8 알킬, 할로 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, 히드록시, C1-C8 알콕시, 히드록시 C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬티오, 할로 C1-C8 알콕시, 옥소, 치환기 군 E 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 카르복시, 시아노, 아지드, 니트로, 트리(C1-C8 알킬)암모늄, 디(C1-C8 알킬)벤질 암모늄, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로시클릭기, 하기 화학식으로 표시되는 기: -C(=O)-R13 (식 중, R13 은 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬티오, 치환기 군 E 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로시클릭기임), 및 하기 화학식으로 표시되는 기: -O-C(=O)-R14 (식 중, R14 는 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 알콕시, C3-C8 시클로알킬옥시, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴옥시, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴옥시, 치환기 군 E 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 피페리디노, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로시클릭기임);
    치환기 군 E 는 하기이고: C1-C8 알킬, (C1-C8 알킬)카르보닐, (C1-C8 알콕시)카르보닐, (C6-C14 아릴)카르보닐, 헤테로아릴 카르보닐, (C1-C8 알킬 또는 C6-C14 아릴 중 1 개 또는 2 개의 기로 임의 치환된 아미노)카르보닐, C1-C8 알킬술포닐, C6-C14 아릴술포닐, 및 헤테로아릴술포닐;
    치환기 군 F 는 하기임: 할로겐, C1-C8 알킬, 할로 C1-C8 알킬, 히드록시, C1-C8 알콕시, 할로 C1-C8 알콕시, 메틸렌디옥시, 벤질옥시, 1 개 또는 2 개의 C1-C8 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 시아노, 아지드, 니트로, 옥소, 및 페닐].
  28. 하기 화학식 (I) 의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure 112009000234989-pct00486
    [식 중, R1 은 n-부틸, 이소 펜틸, 3-메틸-2-부테닐, 4,4,4-트리플루오로부틸, 2-메틸옥시에틸, 시클로헥실메틸, 또는 (치환기군 F 에서 선택되는 1～3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐)메틸이고; R2 및 R3 이 인접하는 탄소 원자와 함께, 8 원의 시클로알켄 고리를 형성하고; R4 는 수소 원자이고;
    G 는 하기 화학식으로 표시되는 기이고:
    Figure 112009000234989-pct00487
    {식 중, R5 는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    X1 은 단일 결합이고;
    X2 는, 치환기 군 B 로부터 선택되는 1 개 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C4 알킬렌이고;
    X3 은 단일 결합이고;
    Y 는 -O- 이고:
    Z 는 수소 원자 또는 치환기 군 D 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이고;
    치환기 군 A 는 하기이고: 할로겐, C3-C8 시클로알킬, 히드록시, C1-C8 알콕시, 할로 C1-C8 알콕시, 옥소, 치환기 군 E 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 시아노, 아지드, 니트로, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로시클릭기, 및 하기 화학식으로 표시되는 기: -C(=O)-R11 (식 중, R11 은 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬티오, 치환기 군 E 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로시클릭기임);
    치환기 군 B 는 하기이고: 할로겐, 치환기 군 A 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C2-C8 알케닐, 1 개의 -O- 의 기가 개재될 수 있는 C2-C8 알킬렌, 히드록시, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬티오, 할로 C1-C8 알콕시, 옥소, 치환기 군 E 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 시아노, 아지드, 니트로, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로시클릭기, 및 하기 화학식으로 표시되는 기: -C(=O)-R12 (식 중, R12 는 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬티오, 치환기 군 E 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로시클릭기임);
    치환기 군 D 는 하기이고: 할로겐, C1-C8 알킬, 할로 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, 히드록시, C1-C8 알콕시, 히드록시 C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬티오, 할로 C1-C8 알콕시, 옥소, 치환기 군 E 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 카르복시, 시아노, 아지드, 니트로, 트리(C1-C8 알킬)암모늄, 디(C1-C8 알킬)벤질 암모늄, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로시클릭기, 하기 화학식으로 표시되는 기: -C(=O)-R13 (식 중, R13 은 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬티오, 치환기 군 E 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로시클릭기임), 및 하기 화학식으로 표시되는 기: -O-C(=O)-R14 (식 중, R14 는 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 알콕시, C3-C8 시클로알킬옥시, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴옥시, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴옥시, 치환기 군 E 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 피페리디노, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로시클릭기임);
    치환기 군 E 는 하기이고: C1-C8 알킬, (C1-C8 알킬)카르보닐, (C1-C8 알콕시)카르보닐, (C6-C14 아릴)카르보닐, 헤테로아릴 카르보닐, (C1-C8 알킬 또는 C6-C14 아릴 중 1 개 또는 2 개의 기로 임의 치환된 아미노)카르보닐, C1-C8 알킬술포닐, C6-C14 아릴술포닐, 및 헤테로아릴술포닐;
    치환기 군 F 는 하기임: 할로겐, C1-C8 알킬, 할로 C1-C8 알킬, 히드록시, C1-C8 알콕시, 할로 C1-C8 알콕시, 메틸렌디옥시, 벤질옥시, 1 개 또는 2 개의 C1-C8 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 시아노, 아지드, 니트로, 옥소, 및 페닐].
  29. 하기 화학식 (I) 의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure 112009000234989-pct00488
    [식 중, R1 은 n-부틸, 이소 펜틸, 3-메틸-2-부테닐, 4,4,4-트리플루오로부틸, 2-메틸옥시에틸, 시클로헥실메틸, 또는 (치환기군 F 에서 선택되는 1 ~ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐)메틸이고; R2 는 C1-C4 알킬이고; R3 은 C1-C4 알킬이고; R4 는 수소 원자이고;
    G 는 하기 화학식으로 표시되는 기이고:
    Figure 112009000234989-pct00489
    {식 중, R5 는 수소 원자이고;
    X1 및 X3 각각이 독립적으로 단일 결합 또는 C1-C3 알킬렌이고,
    X2 는 치환기 군 C 로부터 선택되는 1 개 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 C3-C8 시클로알칸디일이고;
    Y 는 -O- 이고;
    Z 는 수소 원자 또는 치환기 군 D 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이고; 이 때,
    치환기 군 C 는 하기이고: 할로겐, C1-C8 알킬, 할로 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 할로 C1-C8 알콕시, 옥소, 시아노, 아지드, 니트로 및 페닐;
    치환기 군 D 는 하기이고: 할로겐, C1-C8 알킬, 할로 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, 히드록시, C1-C8 알콕시, 히드록시 C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬티오, 할로 C1-C8 알콕시, 옥소, 치환기 군 E 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 카르복시, 시아노, 아지드, 니트로, 트리(C1-C8 알킬)암모늄, 디(C1-C8 알킬)벤질 암모늄, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로시클릭기, 하기 화학식으로 표시되는 기: -C(=O)-R13 (식 중, R13 은 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬티오, 치환기 군 E 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로시클릭기임), 및 하기 화학식으로 표시되는 기: -O-C(=O)-R14 (식 중, R14 는 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 알콕시, C3-C8 시클로알킬옥시, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴옥시, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴옥시, 치환기 군 E 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 피페리디노, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로시클릭기임);
    치환기 군 E 는 하기이고: C1-C8 알킬, (C1-C8 알킬)카르보닐, (C1-C8 알콕시)카르보닐, (C6-C14 아릴)카르보닐, 헤테로아릴 카르보닐, (C1-C8 알킬 또는 C6-C14 아릴 중 1 개 또는 2 개의 기로 임의 치환된 아미노)카르보닐, C1-C8 알킬술포닐, C6-C14 아릴술포닐, 및 헤테로아릴술포닐;
    치환기 군 F 는 하기임: 할로겐, C1-C8 알킬, 할로 C1-C8 알킬, 히드록시, C1-C8 알콕시, 할로 C1-C8 알콕시, 메틸렌디옥시, 벤질옥시, 1 개 또는 2 개의 C1-C8 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 시아노, 아지드, 니트로, 옥소, 및 페닐].
  30. 하기 화학식 (I) 의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure 112009000234989-pct00494
    [식 중, R1 은 n-부틸, 이소 펜틸, 3-메틸-2-부테닐, 4,4,4-트리플루오로부틸, 2-메틸옥시에틸, 시클로헥실메틸, 또는 (치환기군 F 에서 선택되는 1 ~ 3 개 의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐)메틸이고; R2 는 C1-C4 알킬이고; R3 은 C1-C4 알킬이고; R4 는 수소 원자이고;
    G 는 하기 화학식으로 표시되는 기이고:
    Figure 112009000234989-pct00495
    {식 중, R5 는 수소 원자이고;
    X1 은 단일 결합이고, X3 은 C1-C3 알킬렌 또는 C2-C3 알케닐렌이고;
    X2 는 치환기 군 C 로부터 선택되는 1 개 내지 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴디일이고;
    Y 는 -O- 이고;
    Z 는 수소 원자 또는 치환기 군 D 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이고; 이 때,
    치환기 군 C 는 하기이고: 할로겐, C1-C8 알킬, 할로 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 할로 C1-C8 알콕시, 옥소, 시아노, 아지드, 니트로 및 페닐;
    치환기 군 D 는 하기이고: 할로겐, C1-C8 알킬, 할로 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, 히드록시, C1-C8 알콕시, 히드록시 C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬티오, 할로 C1-C8 알콕시, 옥소, 치환기 군 E 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 카르복시, 시아노, 아지드, 니트로, 트리(C1-C8 알킬)암모늄, 디(C1-C8 알킬)벤질 암모늄, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로시클릭기, 하기 화학식으로 표시되는 기: -C(=O)-R13 (식 중, R13 은 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬티오, 치환기 군 E 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로시클릭기임), 및 하기 화학식으로 표시되는 기: -O-C(=O)-R14 (식 중, R14 는 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 알콕시, C3-C8 시클로알킬옥시, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴옥시, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴옥시, 치환기 군 E 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 피페리디노, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로시클릭기임);
    치환기 군 E 는 하기이고: C1-C8 알킬, (C1-C8 알킬)카르보닐, (C1-C8 알콕시)카르보닐, (C6-C14 아릴)카르보닐, 헤테로아릴 카르보닐, (C1-C8 알킬 또는 C6-C14 아릴 중 1 개 또는 2 개의 기로 임의 치환된 아미노)카르보닐, C1-C8 알킬술포닐, C6-C14 아릴술포닐, 및 헤테로아릴술포닐;
    치환기 군 F 는 하기임: 할로겐, C1-C8 알킬, 할로 C1-C8 알킬, 히드록시, C1-C8 알콕시, 할로 C1-C8 알콕시, 메틸렌디옥시, 벤질옥시, 1 개 또는 2 개의 C1-C8 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 시아노, 아지드, 니트로, 옥소, 및 페닐].
  31. 하기 화학식 (I) 의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure 112009000234989-pct00490
    [식 중, R1 은 n-부틸, 이소 펜틸, 3-메틸-2-부테닐, 4,4,4-트리플루오로부틸, 2-메틸옥시에틸, 시클로헥실메틸, 또는 (치환기군 F 에서 선택되는 1 ~ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐)메틸이고;
    R2 및 R3 은 인접한 탄소 원자와 함께 8 원의 시클로알켄 고리를 형성하고;
    R4 는 수소 원자이고;
    G 는 하기 화학식으로 표시되는 기이고:
    Figure 112009000234989-pct00491
    {식 중, R5 는 수소 원자이고;
    X1 및 X3 각각이 독립적으로 단일 결합 또는 C1-C3 알킬렌이고,
    X2 는 치환기 군 C 로부터 선택되는 1 개 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 C3-C8 시클로알칸디일이고;
    Y 는 -O- 이고;
    Z 는 수소 원자 또는 치환기 군 D 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이고; 이 때,
    치환기 군 C 는 하기이고: 할로겐, C1-C8 알킬, 할로 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 할로 C1-C8 알콕시, 옥소, 시아노, 아지드, 니트로 및 페닐;
    치환기 군 D 는 하기이고: 할로겐, C1-C8 알킬, 할로 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, 히드록시, C1-C8 알콕시, 히드록시 C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬티오, 할로 C1-C8 알콕시, 옥소, 치환기 군 E 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 카르복시, 시아노, 아지드, 니트로, 트리(C1-C8 알킬)암모늄, 디(C1-C8 알킬)벤질 암모늄, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로시클릭기, 하기 화학식으로 표시되는 기: -C(=O)-R13 (식 중, R13 은 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬티오, 치환기 군 E 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로시클릭기임), 및 하기 화학식으로 표시되는 기: -O-C(=O)-R14 (식 중, R14 는 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 알콕시, C3-C8 시클로알킬옥시, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴옥시, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴옥시, 치환기 군 E 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 피페리디노, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로시클릭기임);
    치환기 군 E 는 하기이고: C1-C8 알킬, (C1-C8 알킬)카르보닐, (C1-C8 알콕시)카르보닐, (C6-C14 아릴)카르보닐, 헤테로아릴 카르보닐, (C1-C8 알킬 또는 C6-C14 아릴 중 1 개 또는 2 개의 기로 임의 치환된 아미노)카르보닐, C1-C8 알킬술포닐, C6-C14 아릴술포닐, 및 헤테로아릴술포닐;
    치환기 군 F 는 하기임: 할로겐, C1-C8 알킬, 할로 C1-C8 알킬, 히드록시, C1-C8 알콕시, 할로 C1-C8 알콕시, 메틸렌디옥시, 벤질옥시, 1 개 또는 2 개의 C1-C8 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 시아노, 아지드, 니트로, 옥소, 및 페닐].
  32. 하기 화학식 (I) 의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    Figure 112009000234989-pct00496
    [식 중, R1 은 n-부틸, 이소 펜틸, 3-메틸-2-부테닐, 4,4,4-트리플루오로부틸, 2-메틸옥시에틸, 시클로헥실메틸, 또는 (치환기군 F 에서 선택되는 1 ~ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐)메틸이고;
    R2 및 R3 은 인접한 탄소 원자와 함께 8 원의 시클로알켄 고리를 형성하고;
    R4 는 수소 원자이고;
    G 는 하기 화학식으로 표시되는 기이고:
    Figure 112009000234989-pct00497
    {식 중, R5 는 수소 원자이고;
    X1 은 단일 결합이고, X3 은 C1-C3 알킬렌 또는 C2-C3 알케닐렌이고;
    X2 는 치환기 군 C 로부터 선택되는 1 개 내지 2 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴디일이고;
    Y 는 -O- 이고;
    Z 는 수소 원자 또는 치환기 군 D 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-C8 알킬이고; 이 때,
    치환기 군 C 는 하기이고: 할로겐, C1-C8 알킬, 할로 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 할로 C1-C8 알콕시, 옥소, 시아노, 아지드, 니트로 및 페닐;
    치환기 군 D 는 하기이고: 할로겐, C1-C8 알킬, 할로 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, 히드록시, C1-C8 알콕시, 히드록시 C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬티오, 할로 C1-C8 알콕시, 옥소, 치환기 군 E 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 카르복시, 시아노, 아지드, 니트로, 트리(C1-C8 알킬)암모늄, 디(C1-C8 알킬)벤질 암모늄, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로시클릭기, 하기 화학식으로 표시되는 기: -C(=O)-R13 (식 중, R13 은 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬티오, 치환기 군 E 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로시클릭기임), 및 하기 화학식으로 표시되는 기: -O-C(=O)-R14 (식 중, R14 는 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 알콕시, C3-C8 시클로알킬옥시, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴옥시, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴옥시, 치환기 군 E 로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 아미노, 피페리디노, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-C14 아릴, 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 치환기 군 F 로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비-방향족 헤테로시클릭기임);
    치환기 군 E 는 하기이고: C1-C8 알킬, (C1-C8 알킬)카르보닐, (C1-C8 알콕시)카르보닐, (C6-C14 아릴)카르보닐, 헤테로아릴 카르보닐, (C1-C8 알킬 또는 C6-C14 아릴 중 1 개 또는 2 개의 기로 임의 치환된 아미노)카르보닐, C1-C8 알킬술포닐, C6-C14 아릴술포닐, 및 헤테로아릴술포닐;
    치환기 군 F 는 하기임: 할로겐, C1-C8 알킬, 할로 C1-C8 알킬, 히드록시, C1-C8 알콕시, 할로 C1-C8 알콕시, 메틸렌디옥시, 벤질옥시, 1 개 또는 2 개의 C1-C8 알킬로 임의 치환된 카르바모일, 시아노, 아지드, 니트로, 옥소, 및 페닐].
  33. 제 27 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 활성 성분으로서 함유하는, 아토피성 피부염 또는 가려움의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  34. 제 27 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 활성 성분으로서 함유하는, 항소양제용 약학 조성물.
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