MX2007001320A - Derivados de 3-carbamoil-2-piridona. - Google Patents

Derivados de 3-carbamoil-2-piridona.

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MX2007001320A
MX2007001320A MX2007001320A MX2007001320A MX2007001320A MX 2007001320 A MX2007001320 A MX 2007001320A MX 2007001320 A MX2007001320 A MX 2007001320A MX 2007001320 A MX2007001320 A MX 2007001320A MX 2007001320 A MX2007001320 A MX 2007001320A
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MX
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Satojun
Yasuhiko Fujii
Hideaki Watanabe
Yoshiharu Hiramatsu
Natsuki Ishizuka
Takashi Sasatani
Masanao Inagaki
Masahide Odan
Hiroshi Hashizume
Susumu Mitsumori
Yoshikazu Fukui
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Shionogi & Co
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Abstract

La presente invencion proporciona compuestos que tienen una actividad agonista al receptor de canabinoide, que se representa por las formula (I): (ver formula I) en donde, R1 es C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido y similar; R2 es C1-C6 alquilo; R3 es C1-C6 alquilo y similares; o R2 y R3 tomados conjuntamente con los atomos de carbono adyacentes pueden formar un anillo de 5 a 10 miembros de carbono, no aromatico, opcionalmente sustituido; R4 es hidrogeno y similares; G es un grupo seleccionado de los grupos mostrados por la formula y similar; (ver formula ) en donde R5 es hidrogeno y similar; X1 es un enlace individual y similar; X2 es C1-C8 alquileno opcionalmente sustituido que se puede reemplazar por uno o dos grupos de -O- o -NR6- en donde R6 es hidrogeno y similar, y similar; X3 es un enlace individual y similar; una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato de los mismos, y composiciones farmaceuticas, agentes de tratamiento de dermatitis atopica, y agentes anti-prurito, especialmente agentes anti-prurito para uso oral y para aplicacion externa, que contienen el compuesto como un ingrediente activo.

Description

DERIVADOS DE 3-CARBAMOIL-2-PIRIDONA Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados de 3-carbamoil-2-piridona que tienen una actividad agonista al receptor de canabinoide, a sus composiciones farmacéuticas y a sus aplicaciones en medicina.
Antecedentes de la Invención El canabinoide (CB) se descubrió como la principal sustancia activa contenida en la marihuana en 1960 y al ser ingerido su acción principal es la actividad en el sistema nervioso central que ocasiona ilusión, euforia, confusión sensorial de tiempo y espacio, y similares. Se ha encontrado en 1990 que existe un receptor de canabinoide tipo 1 (CBl) unido siete veces a proteína G transmembrana en el sistema nervioso central tal como el cerebro, y además agonistas al receptor toman parte en el ajuste de una función de orden superior del cerebro al controlar comedidamente la descarga del neurotransmisor con el sistema de transmisión de señales en la célula tal como el control de la actividad de adenilato-ciclasa, que controla los canales de Ca 2+ tipos N- y P/Q, que activa el canal K t accionado por voltaje, y que activa la actividad de MAP-cinasa a través del receptor, también se ha REF: 178768 encontrado que el receptor existe también en tejidos periféricos y tiene actividades menores en sistemas no nerviosos tal como una actividad anti-inflamatoria, y el alivio de hipotonía bulbosa y espasmo muscular. Adicionalmente, se encontró que un receptor de canabinoide tipo 2 (CB2) está distribuido sobre tejidos inmunitarios tal como el bazo y se encontraron agonistas a este receptor que suprimen la activación de inmunocitos o células inflamatorias para exhibir una actividad inmunosupresora, una actividad anti-inflamatoria y actividad analgésica (Literatura 1 no de patente) . De estos hechos, se ha llegado a examinar ampliamente la aplicación en medicinas de agonistas a los receptores de canabinoide. Como aplicaciones como medicinas de agonistas a los receptores de canabinoide, se ha descrito el tratamiento médico para una enfermedad alérgica de derivados de quinolona (Literaturas 1, 2, 3, 4 y 5 de patente), derivados de 3 , 4-dihidroisoquinolina (Literatura 6 de patente), derivados de piridona (Literatura 7 de patente) , y derivados de quinolona adicionales (Literatura 8 de patente) . Además, se describe una actividad anti-prurítica en las Literaturas 10 y 11 de patente. La picazón es una clase de reacción biológica, y se conocen picazón periférica y picazón central. Por ejemplo, las picazones moderadas incluyen reacciones inflamatorias tal como edema, dermatitis atópica, urticaria, xerosis senil, y dermatitis por contacto son picazón periférica provocada cuando las terminaciones nerviosas (receptores de picazón) de las fibras nerviosas sensoriales que existen en la unión epidérmica-dérmica se activan por un estímulo químico, físico o eléctrico y similar. Por otra parte, el prurito reacio tal como prurito sistémico de un paciente con falla renal, que se deriva de la hemodiálisis, se piensa que es picazón central que se provoca por un péptido opioide que se une con el receptor. Las medicinas actualmente usadas como un agente anti-prurito incluyen, por ejemplo, difenhidramina y crotamitón. El anterior no es efectivo en otra picazón sin embargo es efectivo en el edema y urticaria en la que toma parte la histamina como un antihistamínico. Además, aunque el último adiciona actividad anti-inflamatoria al adicionar un fármaco esteroide y se usa como ungüento para picazón de eczema y similar, el mecanismo de acción es incierto. De paso, la dermatitis atópica es una enfermedad cutánea que está acompañada por prurito muy fuerte e inflamación cutánea en el fondo del depósito atópico y acompañada por la disminución en la función de barrera, y se repiten la cera y la disminución. En la actualidad, en lo que respecta a medicinas que apacigüen la inflamación y se pruebe la eficacia, sólo hay dos clases, es decir, esteroides para uso interno y para aplicación externa, y medicinas inhibitorias de calcineurina que se llaman los agentes de actividad inmunosupresora o agentes de inmunorregulación para uso externo tal como tacrolimus y eridale. Sin embargo, hay varias fallas tal como la existencia de pacientes reacios a esferoides, varios efectos secundarios sistémicos y de localidad, y rebotes en el esteroide. Además, aunque el agente de inmunorregulación para uso externo, el mecanismo de acción del cual es bastante diferente del esteroide para aplicación externa, es altamente efectivo especialmente para exantema en la cara y la región cervical, tiene estimulación cutánea peculiar y es un tabú para el uso especialmente en superficie de epidermólisis vista en dermatitis atópica y similar, y cuando se usa se demanda especialidad y atención avanzada. Estas medicinas para la dermatitis atópica son medicinas de tratamiento sintomático que tienen como finalidad solución moderada del síntoma, y no aquellos que tienen como finalidad el tratamiento que retoma aún la causa (Literatura 2 no de patente) . Por otra parte, la picazón se entiende como un sentido que provoca el impulso de la costumbre de rascarse, y de rascadura, un mordisco y similar, que se acompañan por picazón, frecuentemente son los factores más complicantes de la dermatitis atópica. Es decir, si se controla el prurito, no sólo la picazón, que es el mayor sufrimiento del paciente, se puede suavizar para mejorar la Calidad de Vida (QOL) , pero también se puede esperar un efecto indirecto de que se mejore el exantema al controlar la rascadura. Por estas razones, se desea el desarrollo de un agente seguro anti-prurito que permita la pérdida en la calidad o cese de la medicina de tratamiento sintomático y sea fuerte y pueda resistir la administración crónica. Como un modo de esta medicina, se cita una medicina para aplicación externa que actúa sólo en la región aplicada y puede evitar la acción sistémica por el uso interno. Es decir, en comparación con agentes orales de los cuales se absorben las medicinas de un conducto alimenticio, llega a ser posible que un linimento endérmico para aplicación externa absorba la medicina directamente de la parte afectada por el trastorno por la descarga no invasiva de orden cero, para evitar el efecto de primera pasada en el hígado, para evitar los efectos secundarios sistémicos dependientes de la dosis, y para controlar la concentración medicinal en la parte afectada por el trastorno durante periodos prolongados de tiempo, y el mérito de la medicina se considera que se pueda usar de manera segura para enfermedades cutáneas vistas frecuentemente, especialmente en personas con edad avanzada, personas enfermas, e infantes. En realidad, aunque el fármaco esteroide tiene una fuerte actividad anti-inflamatoria y una actividad anti-prurítica que lo acompaña, no se usa como una medicina oral excepto para la remisión de síntomas extremadamente severos. Por un parte, es bien conocido que la piel tiene una función de barrera notablemente fuerte para bastantes medicinas, de modo que las medicinas efectivas en la administración oral no necesitan ser necesariamente efectivas en la administración dérmica. Los presentes inventores han hecho ansiosamente progresos en sus estudios, dando por resultado el hallazgo que la aplicación de un derivado de 3-carbamoil-2-piridona, mostrado en lo siguiente, en la piel de la parte afectada por el trastorno, hace el acto derivado directamente al receptor de canabinoide que existe en la periferia para revelar excelente actividad anti-prurítica. Aunque derivados de piridona similares a los compuestos de la presente invención están comercialmente disponibles de Interbioscreen Corp., Interchim Corp., Asinex Corp., y Ambinter Sari Corp., como reactivos, no se ha descrito la actividad farmacológica de estos compuestos. Literatura 1 de patente Panfleto de Publicación Internacional Número 99/02499 Literatura 2 de patente Panfleto de Publicación Internacional Número 00/40562 Literatura 3 de patente Panfleto de Publicación Internacional Número 2004/103974 Literatura 4 de patente Panfleto de Publicación Internacional Número 04/103974 Literatura 5 de patente Panfleto de Publicación Internacional Número 04/104000 Literatura 6 de patente Panfleto de Publicación Internacional Número 02/10135 Literatura 7 de patente Panfleto de Publicación Internacional Número 02/053543 Literatura 8 de patente Panfleto de Publicación Internacional Número 03/061699 Literatura 9 de patente Panfleto de Publicación Internacional Número 02/065997 Literatura 10 de patente Panfleto de Publicación Internacional Número 03/035109 Literatura 11 de patente Panfleto de Publicación Internacional Número 03/070277 Literatura 1 no de patente Nature, 1993, vol. 365, p. 61-65 Literatura 2 no de patente Japanese dermatology association' s atopic dermatitis treatment guideline, 2004 revised edition, "Japanese skin society magazine", 2004, p.114-135 Descripción de la Invención Se ofrecerán compuestos que tienen una actividad agonística al receptor de canabinoide, particularmente compuestos que son excelentes en la absorbencia transdérmica o absorbencia oral. Especialmente, se ofrecerán composiciones farmacéuticas, fármacos terapéuticos de dermatitis atópica, y agentes anti-prurito, especialmente agentes anti-prurito para uso oral y para aplicación externa, que contienen el compuesto como un ingrediente activo. Los presentes inventores encontraron que los derivados de 3-carbamoil-2-piridona, mostrados en lo siguiente, tienen una fuerte actividad agonista al receptor de canabinoide, son bajos en la actividad inhibitoria para enzima (CYP) , son bajos en los efectos secundarios a los nervios centrales, son excelentes en la fotoestabilidad, y/o tienen excelente absorbencia transdérmica o absorbencia oral. Además, la composición farmacéutica, que contiene este compuesto como un ingrediente activo, que se encontró que es efectiva como un fármaco terapéutico de dermatitis atópica, un agente anti-prurito, especialmente agentes antiprurito para uso oral y para aplicación externa. Es decir, la presente invención se refiere a: 1) un compuesto de la fórmula (I) : en donde, R1 es C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo A de sustituyente, C2-C8 alquenilo o C2-C8 alquinilo; R2 es C1-C6 alquilo o C1-C6 alcoxi-Cl-C6 alquilo; R3 es C1-C6 alquilo o C1-C6 alcoxi; o R2 y R3 tomados conjuntamente con los átomos de carbono adyacentes pueden formar un anillo de 5 a 10 miembros de carbono, no aromático, opcionalmente sustituido que se puede reemplazar por un grupo seleccionado de -O-, -S-, -SO-, y -S02-,- R4 es hidrógeno o hidroxi; G es un grupo representado por la fórmula: en donde R1 es hidrógeno o C1-C6 alquilo,- X1 es un enlace individual, C1-C4 alquileno opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo B de sustituyentes, C2-C4 alquenileno opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo B de sustituyentes, o C2-C4 alquinileno opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo B de sustituyentes; X2 es C1-C8 alquileno que se puede reemplazar por uno o dos grupos de -O- o -NR6- en donde R6 es hidrógeno, Cl-C8 alquilo, o bencilo, y opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo B de sustituyentes, C3-C8 cicloalcanediilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo C de sustituyentes, C3-C8 cicloalquenodiilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo C de sustituyentes, arildiilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo C de sustituyentes, heteroarildiilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo C de sustituyentes, o heterociclodiilo aromático opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo C de sustituyentes ,- X3 es un enlace individual, C1-C4 alquileno que se puede reemplazar por un heteroátomo, y opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo B de sustituyentes, C2-C4 alquenileno opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo B de sustituyentes, C2-C4 alquinileno opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo B de sustituyentes, o carbonilo; el grupo representado por la fórmula: es un grupo seleccionado de los grupos representados por la fórmula: en donde Ra es C1-C8 alquilo y n es 0, 1 ó 2; el grupo representado por la fórmula : '© es un grupo seleccionado de los grupos representados por las fórmulas : en donde Rb es hidrógeno o C1-C8 alquilo,- p es 0, 1 ó 2; q es un número entero de 1 a 4; Y es -O- , -S- , -N(R6) - en donde R6 es hidrógeno o C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo D de sustituyentes, o un grupo seleccionado de los grupos representados por las fórmulas : en donde R7 es C1-C8 alquilo; m es 1 ó 2 ; Z es hidrógeno, C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo D de sustituyentes, C3-C12 cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo C de sustituyentes, hidroxi, C1-C8 alcoxi, halo-Cl-C8 alcoxi, amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo E de sustituyentes, C1-C8 alquilsulfonilo, C6-C14 ariisulfonilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, C6-C14 arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo E, un grupo representado por la fórmula: -C (NH2) -NR8-CO-NR8R9 en donde R8 es cada uno independientemente hidrógeno o C1-C8 alquilo, o un grupo representado por la fórmula: -C(=W)-R10 en donde R10 es C1-C8 alquilo, hidroxi C1-C8 alquilo, C1-C8 alcoxi, C1-C8 alquiltio, amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo E de sustituyentes, hidrazino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo E de sustituyentes, C6-C14 arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, o grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo E de sustituyentes; es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre,- grupo A de sustituyentes: halógeno, C3-C8 cicloalquilo, hidroxi, C1-C8 alcoxi, halo-Cl-C8 alcoxi, oxo, amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo E de sustituyentes, ciano, azida, nitro, C6-C14 arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, y un grupo representado por la fórmula: C ( =0) -R11 en donde R11 es hidrógeno, C1-C8 alquilo, C1-C8 alcoxi, C1-C8 alquiltio, amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo E de sustituyentes, C6-C14 arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, o grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes; grupo B de sustituyentes: halógeno, C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo A de sustituyentes, C3-C8 cicloalquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquileno que se puede reemplazar por un grupo de -Q-, hidroxi, C1-C8 alcoxi, C1-C8 alquiltio, halo-Cl-C8 alcoxi, oxo, amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo E de sustituyentes, ciano, azida, nitro, C6-C14 arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, y un grupo representado por la fórmula: C(=0)-R12 en donde R12 es hidrógeno, C1-C8 alquilo, C1-C8 alcoxi, C1-C8 alquiltio, amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo E de sustituyentes, C6-C14 arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, o grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes; grupo C de sustituyentes: halógeno, C1-C8 alquilo, halo-Cl-C8 alquilo, C1-C8 alcoxi, halo-Cl-C8 alcoxi, oxo, ciano, azida, nitro, y fenilo; grupo D de sustituyentes: halógeno, C1-C8 alquilo, halo-Cl-C8 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, hidroxi, C1-C8 alcoxi, hidroxi-Cl-C8 alcoxi, C1-C8 alquiltio, halo-Cl-C8 alcoxi, oxo, amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo E de sustituyentes, carboxi, ciano, azida, nitro, tri(Cl-C8 alquil) amonio, di(Cl-C8 alquil) bencil-amonio, C6-C14 arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, un grupo representado por la fórmula: -C(=0)-R13 en donde R13 es hidrógeno, C1-C8 alquilo, C1-C8 alcoxi, C1-C8 alquiltio, amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo E de sustituyentes, C6-C14 arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, o grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, y un grupo representado por la fórmula -C(=0)-R14 en donde R14 es C1-C8 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C8 alcoxi, C3-C8 cicloalquiloxi, C6-C14 ariloxi opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, heteroariloxi opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo E de sustituyentes, piperidino, C6-C14 arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes ,- grupo E de sustituyentes: C1-C8 alquilo, (C1-C8 alquil) carbonilo, (C1-C8 alcoxi) carbonilo, (C6-C14 aril) carbonilo, heteroaril-carbonilo, (amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos C1-C8 alquilo o C6-C14 aril) carbonilo, C1-C8 alquilsulfonilo, C6-C14 ariisulfonilo, y heteroariisulfonilo; grupo F de sustituyentes: halógeno, C1-C8 alquilo, halo-Cl-C8 alquilo, hidroxi, C1-C8 alcoxi, halo-Cl-C8 alcoxi, metilendioxi, benciloxi, carbamoilo opcionalmente sustituido con uno o dos C1-C8 alquilo, ciano, azida, nitro, oxo, y fenilo; con la condición que, cuando -X1-X2-X3-C (=0) -Y-Z es un grupo representado por la fórmula (II) : R2 y R3 no forman anillo de carbono no aromático de 6 miembros tomado conjuntamente con los átomos de carbono adyacentes; una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, 2) el compuesto de acuerdo a 1) , en donde R1 es C1-C5 alquilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo A de sustituyentes o C4-C5 alquenilo, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, 3) el compuesto de acuerdo a l), en donde R1 es n-butilo, isopentilo, 3-metil-2-butenilo, 4,4,4-trifluorobutilo, 2-metiloxietilo, ciclohexilmetilo, o (fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes) -metilo, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, 4) el compuesto de acuerdo con cualquiera de 1) a 3), en donde R2 es C1-C4 alquilo, o C1-C4 alquiloxi-Cl-C4 alquilo, y R3 es C1-C4 alquilo o C1-C4 alquiloxi, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. 5) el compuesto de acuerdo con cualquiera de 1) a 3) , en donde R2 es etilo, n-propilo, isopropilo, o metiloximetilo, y R3 es metilo, etilo, o metiloxi, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, 6) el compuesto de acuerdo con cualquiera de 1) a 3) , en donde R2 y R3 tomados conjuntamente con los átomos de carbono adyacentes forman un anillo de carbono de 7 a 10 miembros no aromático sustituido opcionalmente con C1-C4 alquilo, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, 7) el compuesto de acuerdo con cualquiera de 1) a 3) , en donde R2 y R3 tomados conjuntamente con los átomos de carbono adyacentes forman un anillo de carbono de 8 miembros no aromático, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, 8) el compuesto de acuerdo con cualquiera de 1) a 7) , en donde R4 es hidrógeno, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, 9) el compuesto de acuerdo con cualquiera de 1) a 8), en donde R5 es hidrógeno, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, 10) el compuesto de acuerdo con cualquiera de 1) a 9) , en donde X1 y X3 son un enlace individual, y X2 es C1-C4 alquileno de cadena recta opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo B de sustituyentes, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, 11) el compuesto de acuerdo con cualquiera de 1) a 9) , en donde X1 y X3 son cada uno independientemente un enlace individual o C1-C3 alquileno, y X2 es C3-C8 cicloalcanodiilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo C de sustituyentes, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, 12) el compuesto de acuerdo con cualquiera de 1) a 9) , en donde X1 es un enlace individual, X3 es C1-C3 alquileno o C2-C3 alquenileno, y X2 es heteroarildiilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo C de sustituyentes, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, 13) el compuesto de acuerdo con cualquiera de 1) a 12) en donde Y es -0-, Z es hidrógeno o C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo D de sustituyentes, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, 14) el compuesto de acuerdo con cualquiera de 1) a 12), en donde Y es -N(Rd)- en donde Rs es como se define en 1) , una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, 15) el compuesto de acuerdo con cualquiera de 1) a 12), en donde Y es un grupo representado por la fórmula: en donde m es como se define en 1) , una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, 16) un compuesto de la fórmula (II) en donde R1A es C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo G de sustituyentes, C3-C6 alquenilo, o C3-C6 alquinilo; R2A es C1-C4 alquilo o C1-C4 alcoxi-Cl-C4 alquilo,- R3A es C1-C4 alquilo o C1-C4 alcoxi; o R2A y R3A tomados conjuntamente con los átomos de carbono adyacentes pueden formar un anillo de carbono de 5 a 10 miembros, no aromático opcionalmente sustituido; R4A es hidrógeno o hidroxi; R15A es hidrógeno o C1-C4 alquilo,- X1A es un enlace individual o C1-C3 alquileno; X2A es C1-C4 alquileno de cadena recta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo H de sustituyentes, C3-C8 cicloalcanodiilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo I de sustituyentes, o heteroarildiilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo I de sustituyentes; X3A es un enlace individual, C1-C3 alquileno, o C2-C3 alquenileno; grupo G de sustituyentes: halógeno, C3-C8 cicloalquilo, C1-C8 alcoxi, halo-Cl-C8 alcoxi, ciano, azida, C6-C14 arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo J de sustituyentes, y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo J de sustituyentes; grupo H de sustituyentes : halógeno, C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo G de sustituyentes, C3-C8 cicloalquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquileno que se puede reemplazar por un grupo de -O-, C1-C8 alcoxí, C1-C8 alquiltio, halo-Cl-C8 alcoxi, C6-C14 arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo J de sustituyentes, y grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo J de sustituyentes; grupo I de sustituyentes : halógeno, C1-C8 alquilo, y fenilo; grupo J de sustituyentes : halógeno, C1-C8 alquilo, halo-Cl-C8 alquilo, C1-C8 alcoxi, halo-Cl-C8 alcoxi, ciano, nitro, y fenilo; una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, 17) el compuesto de acuerdo a 16) , en donde el grupo representado por la fórmula: es un grupo seleccionado de los grupos representados por las fórmulas : en donde Me es metilo; Et es etilo,- n-Pr es n-propilo; i-Pr es isopropilo, el grupo representado por la fórmula : X2A COOR15A es un grupo seleccionado de los grupos representados por las fórmulas : en donde Me es metilo,- Et es etilo; n-Pr es n-propilo; i-Pr es isopropilo; R15A es como se define en 16) ,-una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, 18) el compuesto de acuerdo a 17), en donde R15A es hidrógeno, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, 19) una composición farmacéutica que contiene el compuesto de acuerdo con cualquiera de 1) a 18) como un ingrediente activo, 20) la composición farmacéutica de acuerdo a 19) , que es un agente de tratamiento de dermatitis atópica, 21) la composición farmacéutica de acuerdo a 19) , que es un agente anti-prurito, 22) uso de un compuesto, y una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo de acuerdo con cualquiera de 1) a 18) para la preparación de un medicamento para prevenir y/o tratar dermatitis atópica, 23) un método para prevenir y/o tratar dermatitis atópica en un mamífero incluyendo un humano, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto, y una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo de acuerdo con cualquiera de 1) a 18), aliviando de este modo sus síntomas, 24) uso del compuesto, y una sal o solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con cualquiera de 1) a 18) para la preparación de medicamento para prevenir y/o tratar picazón, 25) un método para aliviar picazón en un mamífero incluyendo un humano, que comprende administra al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto y una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de 1) a 18) , y 26) un compuesto de la fórmula: en donde R15B es hidroxi, C1-C4 alquiloxi, o cloro,-y una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo. Además, las siguientes invenciones se incluyen en la presente invención. La invención se refiere a {1} un compuesto de la fórmula (BB) : en donde RBa es C1-C8 alquilo que está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo A de sustituyentes, C2-C8 alquenilo, o C2-C8 alquinilo; RBb es C1-C6 alquilo; RB es C1-C6 alquilo o C1-C6 alcoxi; o RBb y RBc pueden conjuntamente con los átomos de carbono adyacentes formar un anillo de carbono de 5 a 10 miembros, no aromático, opcionalmente sustituido que puede estar reemplazado por un grupo seleccionado de -O-, -S-, -SO-, y -S02-; RBd es hidrógeno o hidroxi; GB es un grupo representado por la fórmula: en donde RBe es hidrógeno o C1-C6 alquilo,- XBa es un enlace individual o C1-C4 alquileno opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo B de sustituyentes; XBb es C1-C8 alquileno que puede estar reemplazado por uno o dos grupos de -0- o -NRBf-, en donde RBf es hidrógeno, C1-C8 alquilo, o bencilo, y opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo BBb de sustituyentes, C3-C8 cicloalcanodiilo 5 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo CBc de sustituyentes, C3-C8 cicloalquenodiilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo CBc de sustituyentes, arildiilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo C de sustituyentes, heteroarildiilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo CBc de sustituyentes, o heterociclodiilo no aromático opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo CBc de sustituyentes; XBc es un enlace individual, C1-C4 alquileno que se puede reemplazar por heteroátomo, y opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo BBb de sustituyentes, C2-C4 alquenileno opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo BBb de sustituyentes, o carbonilo; anillo GBa es un grupo seleccionado de los grupos representados por las fórmulas: ¿ •J en donde RBj es C1-C8 alquilo; n es 0, 1, ó 2; anillo GBb es un grupo seleccionado de los grupos representados por las fórmulas: en donde RB es hidrógeno o C1-C8 alquilo,- s es 0, 1, ó 2 ,- t es un número entero de 1 a 4; YBa es -O-, -S-, -N(RBz)- en donde RBz es hidrógeno o C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo DBd de sustituyentes, o un grupo seleccionado de los grupos representados por las fórmulas : en donde R ,Bg9 es C1-C8 alquilo; m es 1 ó 2; ZBa es un grumo mostrado por hidrógeno, C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo DBd de sustituyentes, C3-C12 cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo CBc de sustituyentes, hidroxi, C1-C8 alcoxi, halo-Cl-C8 alcoxi, amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo EBe de sustituyentes, C1-C8 alquilsulfonilo, C6-C14 ariisulfonilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo FBf de sustituyentes, C6-C14 arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo FBf de sustituyentes, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo FBf de sustituyentes, grupos heterociclo no aromáticos opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo EBe de sustituyentes, un grupo representado por la fórmula: -C (NH2) -NRBha-CO-NRBhbRBi en donde RBha, RBhb, y RBl es cada uno independientemente hidrógeno o C1-C8 alquilo, o un grupo representado por la fórmula: C(= Ba)-RBl en donde RB1 es C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo DBd de sustituyentes, hidroxi-Cl-C8 alquilo, C1-C8 alcoxi, C1-C8 alquiltio, amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo EBe de sustituyentes, hidrazino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo EBe de sustituyentes, C6-C14 arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo FBf de sustituyentes, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo FBf de sustituyentes, los grupos heterociclo no aromáticos opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo EBe de sustituido; Ba es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; grupo ABe de sustituyentes: halógeno, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, hidroxi, C1-C8 alcoxi, halo-Cl-C8 alcoxi, oxo, amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo EBe de sustituyentes, ciano, azida, nitro, C1-C8 alquilsulfonilo, C6-C14 ariisulfonilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo FBf de sustituyentes, heteroariisulfonilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo FBf de sustituyentes, C6-C14 arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo FBf de sustituyentes, heteroarils opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo FBf de sustituyentes, grupos heterociclo no aromáticos opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo FBf de sustituyentes, y un grupo representado por la fórmula: C(=0)-RBm en donde RBm es hidrógeno, C1-C8 alquilo, C1-C8 alcoxi, C1-C8 alquiltio, amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo EBe de sustituyentes, C6-C14 arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo FBf de sustituyentes, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo FBf de sustituyentes, o grupos heterociclo no aromáticos opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo FBf de sustituyentes; grupo BBb de sustituyentes: halógeno, C3-C8 cicloalquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquileno, hidroxi, Cl-C8 alcoxi, C1-C8 alquiltio, halo-Cl-C8 alcoxi, oxo, amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo EBe de sustituyentes, ciano, azida, nitro, C6-C14 arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo FBf de sustituyentes, o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo FBf de sustituyentes, grupos heterociclo no aromáticos opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo FBf de sustituyentes, y un grupo representado por la fórmula: C(=0)-Bn en donde RBn es hidrógeno, C1-C8 alquilo, C1-C8 alcoxi, C1-C8 alquiltio, amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo EBe de sustituyentes, C6-C14 arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo FBf de sustituyentes, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo FBf de sustituyentes, o grupos heterociclo no aromáticos opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo FBf de sustituyentes,- grupo CBc de sustituyentes: halógeno, C1-C8 alquilo, halo-Cl-C8 alquilo, C1-C8 alcoxi, halo-Cl-C8 alcoxi, oxo, ciano, azida, nitro, y fenilo; grupo DBd de sustituyentes: halógeno, C1-C8 alquilo, halo-Cl-C8 alquilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, hidroxi, C1-C8 alcoxi, hidroxi-Cl-C8 alcoxi, C1-C8 alquiltio, halo-Cl-C8 alcoxi, oxo, amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo EBe de sustituyentes, carboxi, ciano, azida, nitro, tri(Cl-C8 alquil) amonio, di(Cl-C8 alquil) bencilamonio, C6-C14 arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo FBf de sustituyentes, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo FBf de sustituyentes, grupos heterociclo no aromáticos opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo FBf de sustituyentes, un grupo representado por la fórmula: -C(=0)-13 en donde R13 es hidrógeno, C1-C8 alquilo, C1-C8 alcoxi, C1-C8 alquiltio, amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo E de sustituyentes, C6-C14 arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustítuyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, o grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, y un grupo representado por la fórmula: -C(=0)-Bp en donde RBp es C1-C8 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C8 alcoxi, C3-C8 cicloalquiloxi, C6-C14 ariloxi opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo FBf de sustituyentes, heteroariloxi opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo FB£ de sustituyentes, amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo EBe de sustituyentes, piperidino, C6-C14 arilo opcisnalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo FBf de sustituyentes, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo FBf de sustituyentes, o grupos heterocíclico no aromáticos opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo FBf de sustituyentes; grupo EBe de sustituyentes: C1-C8 alquilo, (C1-C8 alquil) carbonilo, (C1-C8 alcoxi) carbonilo, (C6-C14 aril) carbonilo, heteroaril carbonilo, (amino opcionalmente sustituido con uno o dos C1-C8 alquilo o C6-C14 aril) carbonilo, C1-C8 alquilsulfonilo, C6-C14 ariisulfonilo, y heteroariisulfonilo; grupo FBf de sustituyentes: halógeno, C1-C8 alquilo, halo-Cl-C8 alquilo, hidroxi, C1-C8 alcoxi, halo-Cl-C8 alcoxi, metilendioxi, benciloxi, carbamoilo opcionalmente sustituido con uno o dos C1-C8 alquilo, ciano, azida, nitro, oxo, y fenilo; con la condición que, cuando -XB-XBb-XBc-C (=) -YBa- ZBe es un grupo representado por la fórmula (BB) , RBb yRBc no forman anillo de carbono no aromático de 6 miembros tomado conjuntamente con los átomos de carbono adyacentes; una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, {2} el compuesto de acuerdo a {l}, en donde RBa es C1-C4 alquilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo ABa de sustituyentes, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, {3} el compuesto de acuerdo a {l} o {2}, en donde RBa es n-butilo, ciclohexilmetilo, o (fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo FBf de sustituyentes) -metilo, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, {4} el compuesto de acuerdo con cualquiera de {1} a {3}, en donde RBb y RB es cada uno independientemente Cl-C4 alquilo, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. {5} el compuesto de acuerdo con cualquiera de {1} a {3}, en donde RBb y RBC tomados conjuntamente con los átomos de carbono adyacentes forman un anillo de carbono de 7 a 10 miembros no aromático opcionalmente sustituido con C1-C4 alquilo, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, {6} el compuesto de acuerdo con cualquiera de {l} {5}, en donde RBd es hidrógeno, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, {7} el compuesto de acuerdo con cualquiera de {l} a {6}, en donde RBe es hidrógeno, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, {8} el compuesto de acuerdo con cualquiera de {l} a {7}, en donde XBa y XBc son enlaces individuales, y XBb es C1-C4 alquileno de cadena recta opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo BBb de sustituyentes y el grupo BBb de sustituyentes, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, {9} el compuesto de acuerdo con cualquiera de {l} a {7}, en donde XBb es heteroarildiilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo CBc de sustituyentes, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, {10} el compuesto de acuerdo con cualquiera de {1} a {9}, en donde YBa es -0-, y ZBa es hidrógeno o C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo D de sustituyentes, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, {ll} el compuesto de acuerdo con cualquiera de {1} a {9}, en donde YBa es -N(RBz)- en donde RBz es como se define en {l}, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, {12} el compuesto de acuerdo con cualquiera de {l} a {9}, en donde YBa es un grupo representado por la fórmula: en donde u es como se define en {l}; una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, {13} una composición farmacéutica que contiene el compuesto de acuerdo con cualquiera de {1} a {12} como un ingrediente activo, {14} la composición farmacéutica de acuerdo a {13}, que es útil como un agente anti-prurito, {15} la composición farmacéutica de acuerdo a {13}, que es útil como un agente antiasmático, {16} la composición farmacéutica de acuerdo a {l}, que es útil como un agente terapéutico de enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Además, se incluyen las siguientes invenciones en la presente invención. La invención se refiere a [1] un compuesto de la fórmula (A) : 5 en donde Ra es C1-C8 alquilo que está opcionalmente sustituido con una a tres piezas de sustituyentes seleccionados del grupo Aa de sustituyentes, C2-C8 alquenilo, o C2-C8 alquinilo; 10 Rb es C1-C6 alquilo; R es C1-C6 alquilo o C1-C6 alcoxi; o Rb y Rc tomados conjuntamente con los átomos de carbono adyacentes pueden formar un cicloalqueno de 5 a 10 miembros que tiene un doble enlace, que se puede reemplazar -,c por un grupo seleccionado de -0-) -S-, -SO-, y -S02- en el anillo; Rd es hidrógeno o hidroxi; G es un grupo representado por la fórmula: en donde Re es hidrógeno o C1-C6 alquilo,- Xa es un enlace individual o C1-C4 alquileno; Xb es C1-C8 alquileno que se puede reemplazar por 5 uno o dos grupos de -O-, o -N(Rf)- en donde Rf es hidrógeno C1-C8 alquilo o aralquilo, y opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo Bb de sustituyentes, C3-C8 cicloalcanodiilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo Cc de sustituyentes, C3-C8 cicloalquenodiilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo Cc de sustituyentes, arildiilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo Cc de sustituyentes, heteroarildiilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo Cc de sustituyentes, o heterociclidiilo no aromático opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo Cc de sustituyentes ,- Xc es un enlace individual, C1-C4 alquileno, C2-C4 alquenileno, C2-C4 alquinileno, o carbonilo; anillo Ga es un grupo seleccionado de los grupos representados por las fórmulas : en donde R1" es hidrógeno o C1-C8 alquilo,- anillo Gb es un grupo representado por la fórmula: en donde Rk es C1-C8 alquilo,- s es 0, 1, o 2; t es un número entero de 1 a 4; Ya es -O-, -S-, -N(RZ)- en donde Rz es hidrógeno o C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del substituent grupo Dd de sustituyentes, o un grupo seleccionado de los grupos representados por las fórmulas: en donde R9 es C1-C8 alquilo; u es 1 ó 2; Za es hidrógeno, C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo Dd de sustituyentes, amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo Ee de sustituyentes, C1-C8 alquilsulfonilo, C6-C14 ariisulfonilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo Ff de sustituyentes, C6-C14 arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo Ff de sustituyentes, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo Ff de sustituyentes, grupos heterociclo no aromáticos opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo Ee de sustituyentes, un grupo representado por la fórmula: C(NH2)-NRha-CO-NRhbRi, en donde Rha, R1*, y Ri cada uno es independientemente hidrógeno o C1-C8 alquilo, o un grupo representado por la fórmula.- -C(= a)-R1 en donde R1 es C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo Dd de sustituyentes, hidroxi C1-C8 alquilo, C1-C8 alcoxi, C1-C8 alquiltio, amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo Ee de sustituyentes, hidrazino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo Ee de sustituyentes, C6-C14 arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo Ff de sustituyentes, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo Ff de sustituyentes, o grupos heterociclo no aromáticos opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo Ee de sustituyentes; Wa es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre,- grupo Aa de sustituyentes: halógeno, C3-C8 cicloalquilo, hidroxi, C1-C8 alcoxi, halo C1-C8 alcoxi, amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo Ee de sustituyentes, ciano, azida, nitro, C1-C8 alquilsulfonilo, C6-C14 ariisulfonilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo Ff de sustituyentes, heteroariisulfonilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo Ff de sustituyentes, C6-C14 arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo Ff de sustituyentes, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo Ff de sustituyentes, grupos heterociclo no aromáticos opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo Ff de sustituyentes, y un grupo representado por la fórmula: C(=0)-Rm donde Rm es hidrógeno, C1-C8 alquilo, C1-C8 alcoxi, C1-C8 alquiltio, amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo Ee de sustituyentes, C6-C14 arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo Ff de sustituyentes, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo Ff de sustituyentes, o grupos heterociclo no aromáticos opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo Ff de sustituyentes; grupo Bb de sustituyentes: halógeno, C3-C8 cicloalquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquileno, hidroxi, Cl-C8 alcoxi, C1-C8 alquiltio, halo-Cl-C8 alcoxi, amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo Ee de sustituyentes, ciano, azida, nitro, C6-C14 arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo Ff de sustituyentes, o heteroarilo opcionalmente sustituido con una a tres piezas de sustituyente seleccionados del grupo Ff de sust'ituyentes, grupos heterociclo no aromáticos opcionalmente sutituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo Ff de sustituyentes, y un grupo representado por la fórmula: C(=0)-Rn donde Rn es hidrógeno, C1-C8 alquilo, C1-C8 alcoxi, C1-C8 alquiltio, amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo Ee de sustituyentes, C6-C14 arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo Ff de sustituyentes, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo Ff de sustituyentes, o grupos heterociclo no aromáticos opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes; grupo Cc de sustituyente: halógeno, C1-C8 alquilo, halo C1-C8 alquilo, C1-C8 alcoxi, halo C1-C8 alcoxi, ciano, azida, nitro, y fenilo; grupo Dd de sustituyente: halógeno, C1-C8 alquilo, halo-Cl-C8 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, hidroxi, C1-C8 alcoxi, hidroxi C1-C8 alcoxi, C1-C8 alquiltio, halo C1-C8 alcoxi, amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo Ee de sustituyentes, carboxi, ciano, azida, nitro, tri(Cl-C8 alquil) amonio, di(Cl-C8 alquil) bencil-amonio, C6-C14 arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo Ff de sustituyentes, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo Ff de sustituyentes, grupos heterociclilo no aromáticos opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo Ff de sustituyentes, un grupo representado por la fórmula : -C (=0) -Rp donde Rp es hidrógeno, C1-C8 alquilo, C1-C8 alcoxi, C1-C8 alquiltio, amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo Ee de sustituyentes, C6-C14 arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo Ff de sustituyentes, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo Ff de sustituyentes, o grupos heterociclo no aromáticos opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo Ff de sustituyentes, y un grupo representado por la fórmula: -0-C(=0)-Rq donde Rq es C1-C8 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C8 alcoxi, C3-C8 cicloalquiloxi, C6-C14 ariloxi opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo Ff de sustituyentes, heteroariloxi opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo Ff de sustituyentes, amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo Ee de sustituyentes, piperidino, C6-C14 arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo Ff de sustituyentes, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo Ff de sustituyentes, o grupos heterociclilo no aromáticos opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo Ff de sustituyentes; grupo Ee de sustituyente C1-C8 alquilo, (C1-C8 alquil) carbonilo, (C1-C8 alcoxi) carbonilo, (C6-C14 aril) carbonilo, heteroarilcarbonilo, amino-carbonilo opcionalmente sustituido con uno o dos C1-C8 alquilo o C6- C14 arilo, C1-C8 alquilsulfonilo, C6-C14 ariisulfonilo, y heteroariisulfonilo; grupo F de sustituyente: halógeno, C1-C8 alquilo, halo C1-C8 alquilo, hidroxi, C1-C8 alcoxi, halo C1-C8 alcoxi, metilendioxi, benciloxi, carbamoilo opcionalmente sustituido con uno o dos C1-C8 alquilo, ciano, azida, nitro, oxo, y fenilo,-sin embargo, cuando -Xa-Xb-Xc-C (=0) -Ya-Za es un grupo representado por la fórmula (B) : el caso donde Rb y R no forman un anillo de carbonos no aromático de 6 miembros tomado conjuntamente con los átomos de carbono adyacentes; una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, [2] el compuesto de acuerdo a [1] , en donde Ra es C1-C4 alquilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo Aa de sustituyentes, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, [3] el compuesto de acuerdo con [1] ó [2] , en donde Ra es n-butilo, ciclohexilmetilo, o fenilmetilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo Ff de sustituyentes, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, [4] el compuesto de acuerdo con [1] o [3] , en donde Rb y Rc son cada uno independientemente C1-C4 alquilo, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, [5] el compuesto de acuerdo con cualquiera de [1] a [3] , en donde Rb y Rc tomados conjuntamente con los átomos de carbono adyacentes forman cicloalqueno de 7 a 10 miembros, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, [6] el compuesto de acuerdo con cualquiera de [1] a [5] , en donde R4 es hidrógeno, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, [7] el compuesto de acuerdo con cualquiera de [1] a [6] , en donde Re es hidrógeno, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, [8] el compuesto de acuerdo con cualquiera de [1] a [7] , en donde Xa y Xc son enlaces individuales, y Xb es Cl-C4 alquileno- opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo Bb de sustituyentes y un sustituyente seleccionado del grupo Bb del sustituyente, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, [9] el compuesto de acuerdo con cualquiera de [1] a [7] , en donde Xb es heteroarildiilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo C de sustituyentes, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, [10] el compuesto de acuerdo con cualquiera de [1] a [9], en donde Ya es -0-, y Z es hidrógeno o C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo D de sustituyentes, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, [11] el compuesto de acuerdo con cualquiera de [1] a [9], en donde Ya es -N[RZ]- en donde Rz es como se define en [1] , una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, [12] el compuesto de acuerdo con uno [1] a [9] en donde Ya es un grupo representado por la fórmula: o \— f en donde u es como se definen [1] : una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, [13] una composición farmacéutica que contiene el compuesto de acuerdo con cualquiera de [1] a [12] como un ingrediente activo, [14] un agente anti-prurito que contiene el compuesto de acuerdo con cualquiera de [1] a [12] como un ingrediente activo. El significado de cada término se explicará más delante. Cada término se usa en el significado unido en la presente descripción, y se usa en el mismo significado cuando se usa solo o cuando se usa estando combinado con otros términos . El término "halógeno" incluye el átomo de flúor, el átomo de cloro, el átomo de bromo, y el átomo de yodo. El término "heteroátomos" incluye el átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. El término "alquilo" incluye un alquilo recto o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono. Por ejemplo, se pueden listar metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neo-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, y similares. Cuando se especifica el número de átomos de carbono, se quiere decir el "alquilo" que tiene el número de carbonos dentro de los intervalos del número . El término "haloalquilo" incluye un alquilo recto o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono en el cual se reemplazan uno o más halógenos en posiciones opcionales que se puedan reemplazar. Por ejemplo, se pueden listar clorometilo, diclorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, cloroetilo (por ejemplo, 2-cloroetilo y similares) , dicloroetilo (por ejemplo, 1, 2-dicloroetilo, 2,2-dicloroetilo y similares) , cloropropilo (por ejemplo, 2-cloropropilo, 3-cloropropio y similares), y similares. Cuando se especifica el número de carbonos, se propone el "haloalquilo", que tiene el número de carbonos dentro de los intervalos del número. El término "hidroxialquilo" incluye un alquilo recto o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono en el cual se reemplazan uno o más grupos hidroxi en las posiciones opcionales que se pueden reemplazar. Por ejemplo, se pueden listar hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3 -hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 5-hidroxipentilo, 6-hidroxihexilo, 7-hidroxiheptilo, 8-hidroxioctilo, y similares. Cuando se especifica el número de carbonos, se proporcione el "hidroxialquilo", que tiene el número de carbonos dentro de los intervalos del número. El alquilo de "alquiltio" es como el "alquilo" definido anteriormente. Como "alquiltio", por ejemplo, se pueden listar metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, t-butiltio, n-pentiltio, n-hexiltio, y similares. Cuando se especifica el número de carbonos, se propone el "alquiltio", que tiene el número de carbonos dentro de los intervalos del número. El alquilo de "alquilcarbonilo" es como el "alquilo" definido anteriormente. Como "alquilcarbonilo" por ejemplo, se pueden listar acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, octanoilo, lauroilo, y similares. Cuando se específica el número de carbonos, se propone el "alquilcarbonilo" que tiene el número de carbonos dentro de los intervalos del número . El alquilo de "alquilsulfonilo" es como el "alquilo" definido anteriormente. Como alquilsulfonilo, por ejemplo, se pueden listar metanesulfonilo, etanesulfonilo, y similares. Cuando se especifica el número de carbonos, se propone el "alquilsulfonilo", que tiene el número de carbonos dentro de los intervalos del número. El término "cicloalquilo" incluye un C3-C12 cicloalquilo. Por ejemplo, se pueden listar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, y similares. Cuando se especifica el número de carbonos, se propone el "cicloalquilo", que tiene el número de carbonos dentro de los intervalos del número. El término "alquenilo" incluye un alquilo recto o ramificado de 2 a 10 átomos de carbono que contiene uno o más dobles enlaces. Por ejemplo, se puede listar vinilo, 1-propenilo, alilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 1, 3-butadienilo, 3-meti-2-butenilo y similares. Cuando se especifica el número de carbonos, se propone el "alquenilo" que tiene el número de carbonos dentro de los intervalos del número. El término "alquinilo" incluye un alquilo recto o ramificado de 2 a 18 átomos de carbono que contiene uno o más triples enlaces. Por ejemplo, se puede listar etinilo, propargilo, y similares. Cuando se especifica el número de carbonos, se propone el "alquinilo" que tiene el número de carbonos dentro de los intervalos del número. El alquilo de "alcoxi" es como el "alquilo" definido anteriormente. Como alcoxi, por ejemplo, se pueden listar metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, t-butoxi, n-pentiloxi, n-hexiloxi, n-heptiloxi, n-octiloxi, y similares. Cuando se especifica el número de carbonos, se propone el "alcoxi" que tiene el número de carbonos dentro de los intervalos del número. El término "haloalcoxi" incluye el alcoxi mencionado anteriormente en el cual se reemplazan uno o más halógenos en posiciones opcionales que se puedan reemplazar. Por ejemplo, se pueden listar diclorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi (2, 2, 2-trifluoroetoxi y similares), y similares. Cuando se especifica el número de carbonos, se propone el "haloalcoxi", que tiene el número de carbonos dentro de los intervalos del número. El cicloalquilo de "cicloalquiloxi" es como el "cicloalquilo" definido anteriormente. Como "cicloalquiloxi", por ejemplo, se pueden listar ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi, ciclooctiloxi, y similares. Cuando se especifica el número de carbonos, se propone el "cicloalquilo", que tiene el número de carbonos dentro de los intervalos del número. El alquilo de "alcoxicarbonilo" es como el "alcoxi" definido anteriormente. Como "alcoxicarbonilo", por ejemplo, se pueden listar metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, i-propoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, i-butoxicarbonilo, n-hexiloxicarbonilo, n-heptiloxicarbonilo, n-octiloxicarbonilo, y similares. Cuando se especifica el número de carbonos, se propone el "alcoxicarbonilo", que tiene el número de carbonos dentro de los intervalos del número. El término "alquileno" incluye un alquileno recto o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono. Por ejemplo, se pueden listar metileno, etileno, 1-metiletileno, 1-etiletileno, 1, 1-dimetiletileno, 1, 2-dimetiletileno, 1,1-dietiletileno, 1, 2-dietiletileno, l-etil-2-metiletileno, trimetileno, 1-metiltrimetileno, 2-metiltrimetileno, 1,1-dimetiltrimetileno, 1, 2-dimetiltrimetileno, 2,2-dimetiltrimetileno, 1-etiltrimetileno, 2-etiltrimetileno, 1, 1-dietiltrimetileno, 1, 2-dietiltrimetileno, 2,2-dietiltrimetileno, 2 , 2-di-n-propiltrimetileno, 2-etil-2-metiltrimetileno, tetrametileno, 1-metiltetrametileno, 2-metiltetrametileno, 1, 1-dimetiltetrametileno, 1,2-dimetiltetrametileno, 2 , 2-dimetiltetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno, octametileno, nonametileno, decametileno y similares. Cuando se especifica el número de carbonos, se propone el "alquileno" que tiene el número de carbonos dentro de los intervalos del número. El término "alquileno recto" incluye un alquileno recto que no está ramificado. Por ejemplo, se pueden listar metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno, octametileno, nonametileno, decametileno, y similares. Cuando se especifica el número de carbonos, se propone el "alquileno recto" que tiene el número de carbonos dentro de los intervalos del número. El término "alquenileno" incluye un alquileno recto o ramificado de 2 a 10 átomos de carbono que tiene uno o más dobles enlaces. Por ejemplo, se pueden listar vinileno, 1-propenileno, alileno, isopropenileno, 1-butenileno, 2-butenileno, 3-butenileno, 2-pentenileno, 1,3-butadienileno, 3-meti-2-butenileno, y similares. Cuando se especifica el número de carbonos, se propone el "alquinileno" que tiene el número de carbonos dentro de los intervalos del número. El término "alquinileno" incluye un alquileno recto o ramificado de 2 a 10 átomos de carbono que tiene uno o más triples enlaces. Por ejemplo, se pueden listar etinileno, 1-propinileno, y similares. Cuando se especifica el número de carbonos, se propone el "alquinileno", que tiene el número de carbonos dentro de los intervalos del número. El término "cicloalcanodiilo" incluye un cicloalcanodiilo monocíclico o bicíclico de 3 a 10 átomos de carbono. Por ejemplo, se pueden listar ciclopropanodiilo, ciclobutanodiilo, ciclopentanodiilo, ciclohexanodiilo, cicloheptanodiilo, ciclooctanodiilo, biciclo [2,2,2] octanodiilo, biciclo [2, 2,1] heptanodiilo, adamantildiilo, y similares. El mismo átomo de carbono puede tener dos enlaces de unión. Por ejemplo, se puede listar ciciohexano-1, 1-diilo y similares. Cuando se especifica el número de carbonos, se propone el "cicloalcanodiilo", que tiene los miembros dentro de los intervalos del número. El término "cicloalquenodiilo" incluye un C3-C10 cicloalquenodiilo. Por ejemplo, se pueden listar ciclopropenodiilo, ciclobutenodiilo, ciclopentenodiilo, ciclohexenodiilo, cicloheptanodiilo, ciclooctanodiilo. Si es posible, el mismo átomo de carbono puede tener dos enlaces de unión. Por ejemplo, se puede listar 2-ciclohexeno-l, 1-diilo y similares. Cuando se especifica el número de carbonos, se propone el "cicloalquenodiilo", que tiene los miembros dentro de los intervalos del número. El término "arilo" incluye un C6-14 arilo. Por ejemplo, se pueden listar fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, y similares. Cuando se especifica el número de carbonos, se propone el "arilo", que tiene los miembros dentro de los intervalos del número. El término "aralquilo" incluye un grupo en el cual se reemplaza el "alquilo" anterior con el "arilo" anterior. Por ejemplo, se pueden listar bencilo, feniletilo (por ejemplo, 1-feniletilo, 2-feniletilo) , fenilpropilo (1-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, 3 -fenilpropilo, y similares), naftilmetilo (por ejemplo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, y similares) . El término "arildiilo" incluye un C6-C14 arildiilo. Por ejemplo, se pueden listar, fenileno, naftileno, antrileno, fenantrileno, y similares. Cuando se especifica el número de carbonos, se propone el "arildiilo", que tiene los miembros dentro de los intervalos del número. El arilo de "ariloxi" es como el "arilo" definido anteriormente. Como "ariloxi" por ejemplo, se pueden listar fenoxi, naftoxi (por ejemplo, 1-naftoxi, 2-naftoxi, y similares) , antriloxi (por ejemplo, 1-antriloxi, 2-antriloxi, y similares) , fenantriloxi (por ejemplo, 1-fenantriloxi, 2 -fenantriloxi, y similares), y similares. Cuando se especifica el número de carbonos, se propone el "ariloxi", que tiene los miembros dentro de los intervalos del número. El arilo de "arilcarbonilo" es como el "arilo" definido anteriormente. Como "arilcarbonilo", por ejemplo, se puede listar benzoilo, naftoilo, y similares. Cuando se especifica el número de carbonos, se propone el "arilcarbonilo", que tiene los miembros dentro de los intervalos del número. El arilo de "ariisulfonilo" es como el "arilo" definido anteriormente. Como "ariisulfonilo", por ejemplo, se pueden listar fenilsulfonilo, naftilsulfonilo, y similares. Cuando se especifica el número de carbonos, se propone el "ariisulfonilo", que tiene el número de carbonos dentro de los intervalos del número. El término "heteroarilo" incluye un C1-C9 heteroarilo que tiene de uno a cuatro átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y/o átomos de azufre, por ejemplo, furilo (por ejemplo, 2-furilo, 3-furilo) , tienilo (por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo) , pirrolilo (por ejemplo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo) , imidazolilo (por ejemplo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo) , pirazolilo (por ejemplo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo) , triazolilo (por ejemplo, 1, 2 , 4-triazol-l-ilo, 1, 2, 4-triazol-3-ilo, 1, 2, 4-triazol-4-ilo) , tetrazolilo (por ejemplo, 1-tetrazolilo, 2-tetrazolilo, 5-tetrazolilo) , oxazolilo (por ejemplo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo) , isoxazolilo (por ejemplo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo) , tiazolilo (por ejemplo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo) , tiadiazolilo, isotiazolilo (por ejemplo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo) , piridilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo) , piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo) , pirimidinilo (por ejemplo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo) , furazanilo (por ejemplo, 3-furazanilo) , pirazinilo (por ejemplo, 2-pirazinilo) , oxadiazolilo (por ejemplo, 1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo) , benzofurilo (por ejemplo, 2-benzo [b] furilo, 3-benzo [b] furilo, 4-benzo [b] furilo, 5-benzo [b] furilo, 6-benzo [b] furilo, 7-benzo [b] furilo) , benzotienilo (por ejemplo, 2-benzo [b] tienilo, 3-benzo [b] tienilo, 4-benzo [b] tienilo, 5-benzo [b] tienilo, 6-benzo [b] tienilo, 7-benzo [b] tienilo) , benzimidazolilo (por ejemplo, 1-bencimidazolilo, 2-bencimidazolilo, 4-bencimidazolilo, 5-bencimidazolilo) , dibenzofurilo, benzoxazolilo, quinoxalilo (por ejemplo, 2-quinoxalilo, 5-quinoxalilo, 6-quinoxalilo) , cinnolilo (por ejemplo, 3-cinnolilo, 4-cinnolilo, 5-cinnolilo, 6-cinnolilo, 7-cinnolilo, 8-cinnolilo) , quinazolilo (por ejemplo, 2-quinazolilo, 4-quinazolilo, 5-quinazolilo, 6-quinazolilo, 7-quinazolilo, 8-quinazolilo) , quinolilo (por ejemplo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 8-quinolilo) , ftalazinilo (por ejemplo, 1-ftalazinilo, 5-ftalazinilo, 6-ftalazinilo) , isoquinolilo (por ejemplo, 1-isoquinolilo, 3 -isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo, 8 -isoquinolilo) , purilo, pteridinilo (por ejemplo, 2-pteridinilo, 4-pteridinilo, 6-pteridinilo, 7-pteridinilo) , carbazolilo, fenantridinilo, acridinilo (por ejemplo, 1-acridinilo, 2-acridinilo, 3-acridinilo, 4-acridinilo, 9-acridinilo) , indolilo (por ejemplo, 1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 7-indolilo) , isoindolilo, fenazinilo (por ejemplo, 1-fenazinilo, 2-fenazinilo) , fenotiadinilo (por ejemplo, 1-fenotiadinilo, 2-fenotiadinilo, 3-fenotiadinilo, 4-fenotiadinilo) o similares. El término "heteroarildiilo" incluye un C1-C9 heteroarildiilo que tiene de uno a cuatro átomos de carbono, átomos de oxígeno y/o átomos de azufre, por ejemplo, furandiilo, tiofenodiilo, pirrolodiilo, imidazolodiilo, pirazolodiilo, triazolodiilo, tetrazolodiilo, oxazolodiilo, isoxazolodiilo, tiazolodiilo, tiadiazolodiilo, isotiazolodiilo, piridinodiilo, piridazinodiilo, pirimidinodiilo, furazandiilo, pirazinodiilo, oxadiazolodiilo, benzofurandiilo, benzotiofenodiilo, benzimidazolodiilo, dibenzofurandiilo, benzoxazolodiilo, quinoxalinodiilo, cinnolinodiilo, quinazolinodiilo, quinolinodiilo, ftalazinodiilo, isoquinolinodiilo, purinodiilo, pteridinodiilo, carbazolunodiilo, fenantridinodiilo, acridinodiilo, indolinodiilo, isoindolinodiilo, fenazinodiilo, fenotiadinodiilo, similares . Como heteroarildiilo preferible de X2, se pueden listar tiazol-1, 4-diilo, tiazol-1, 5-diilo, tiazol-3 , 5-diilo, piridin-2, 5-diilo, pirimidin-2, 5-diílo, y similares. El heteroarilo de "heteroarilcarbonilo" es como el "heteroarilo" definido anteriormente. Como "heteroarilcarbonilo", por ejemplo, se puede listar piridilcarbonilo y similares. El heteroarilo de "heteroariisulfonilo" es como el "heteroarilo" definido anteriormente. Como "heteroariisulfonilo", por ejemplo, se pueden citar furilsulfonilo, tienilsulfonilo, pirrolilsulfonilo, imidazolilsulfonilo, pirazolilsulfonilo, triazolilsulfonilo, tetrazolilsulfonilo, oxazolilsulfonilo, isoxazolilsulfonilo, tiazolilsulfonilo, tiadiazolilsulfonilo, isotiazolil-sulfonilo, piridilsulfonilo, piridazinilsulfonilo, pirimidinilsulfonilo, furazanilsulfonilo, pirazinil-sulfonilo, oxadiazotilsulfonilo, benzofurilsulfonilo, benzotienilsulfonilo, bencimidazolilsulfonilo, dibenzofuril-sulfonilo, benzoxazolilsulfonilo, quinoxalilsulfonilo, cinnolilsulfonilo, quinazolilsulfonilo, quinolilsulfonilo, ftalacinilsulfonilo, isoquinolilsulfonilo, purilsulfonilo, pteridinilsulfonilo, carbazolilsulfonilo, fenantridinil-sulfonilo, acridinilsulfonilo, indolilsulfonilo, isoindolilsulfonilo, fenazinilsulfonilo, fenotiadinil-sulfonilo, o similares. El término "grupo heterocíclico no aromático" incluye un anillo no aromático de uno a nueve átomos de carbono que tiene de uno a cuatro átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y/o átomos de azufre, por ejemplo, oxirano, 1-pirrolinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidino, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-imidazolinilo, 2-imidazolinilo, 4-imidazolinilo, 1-imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 1-pirazolinilo, 3-pirazolinilo, 4-pirazolinilo, 1-pirazolidinilo, 3-pirazolidinilo, 4-pirazolidinilo, piperidino, 2-piperidilo, 3-piperidilo, 4-piperidilo, piperazino, 2-piperazinilo, 2 -morfolinilo, 3 -morfolinilo, morfolino, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, o similares. El término "heterociclodiilo no aromático" incluye un anillo de diilo no aromático de uno a nueve átomos de carbono que tiene de uno a cuatro átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y/o átomos de azufre, por ejemplo, pirrolinadiilo, pirrolidinadiilo, imidazolinadiilo, imidazolidinadiilo, pirazolinadiilo, pirazolidinadiilo, piperidinadiilo, piperazinadiilo, morfolinadiilo, tetrahidropirandiilo, o similares. Como "cicloalcano de 5-10 miembros que tiene un doble enlace, que puede contener un grupo seleccionado de -O-, -S-, -SO-, y -S02- en el anillo", por ejemplo, se pueden listar ciclopenteno, dihydropirano, dihidrotiopirano, dihidrotiopiran-1-óxido, dihidrotiopiran-1, 1-dióxido, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, ciclononeno, ciclodeceno, y similares. Es preferible cicloalqueno de 7 a 10 miembros y de manera preferente se pueden listar ciclohepteno, cicloocteno, ciclononeno, y ciclodeceno. "Alquilo opcionalmente sustituido", "Arilo opcionalmente sustituido", "heteroarilo opcionalmente sustituido" , "Grupo heterocíclo no aromático opcionalmente sustituido" , "Alquileno opcionalmente sustituido" , "Ariloxi opcionalmente sustituido", "Heteroariloxi opcionalmente sustituido", "Ariisulfonilo opcionalmente sustituido", "Heteroariisulfonilo opcionalmente sustituido" , "Cicloalcanodiilo opcionalmente sustituido" , "Cicloalquenodiilo opcionalmente sustituido", "arildiilo opcionalmente sustituido", "Heteroarildiilo opcionalmente sustituido", "heterociclodiilo no aromático opcionalmente reemplazado", "Amino opcionalmente sustituido", "hidrazina opcionalmente sustituida" incluyen los que están insustituidos o que tienen un sustituyente. Cuando se poseen sustituyentes, las posiciones arbitrarias que se pueden reemplazar, se pueden reemplazar respectivamente con los mismos sustituyentes o los diferentes sustituyentes de uno o más números posibles. Los sustituyentes incluyen, por ejemplo, hidroxi, carboxi, halógeno (átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo) , haloalquilo (por ejemplo, CF3, CH2CF3, CH2CC13, y similares) , haloalcoxi, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, y similares) , alquenilo (por ejemplo, vinilo), formilo, acilo (por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, pivaloilo, benzoilo, piridinocarbonilo, ciclopentanocarbonilo, ciclohexanocarbonilo, y similares), alquinilo (por ejemplo, etinilo) , cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, y similares) , alquileno (por ejemplo, trimetileno, pentametileno, hexametileno, y similares) , alquenileno (por ejemplo, 2-propeno-1, 3-diilo, 3-penteno-l, 5-diilo, 3-hexeno-l, 6-diilo, y similares) , alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, y similares) , alcoxicarbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, y similares) , nitro, nitroso, oxo, Amino opcionalmente sustituido (por ejemplo, amino, alquilamino (por ejemplo, metilamino, etilamino, dimetilamino, y similares) , formilamino, acilamino (por ejemplo, acetilamino, benzoilamino, y similares)), azida, arilo (por ejemplo, fenilo y similares), ariloxi (por ejemplo, fenoxi), ciano, isociano, isocianato, tiocianate, isotiocianato, mercapto, alquiltio (por ejemplo, metiltio, etiltio, y similares) , alquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo) , ariisulfonilo (por ejemplo, bencenosulfonilo y similares) , Carbamoilo, sulfamoilo, formiloxi, haloformilo, oxalo, mercapto, tioformilo, tiocarboxi, ditiocarboxi, tiocarbamoilo, sulfino, sulfo, sulfoamino, hidrazina, ureido, amidino, guanidino, formiloxi, tioxo, alcoxialcoxi, alquiltioalcoxi, opcionalmente sustituidos y similares. Cuando el número de los sustituyentes o las clases de los sustituyentes se especifican, se propone que la sustitución se puede llevar a cabo dentro del intervalo especificado. Un compuesto preferible del compuesto (I) es un compuesto tal que cada uno tiene las siguientes estructuras parciales de a) a r) independientemente, o las tiene en cualquiera de sus posibles combinaciones, a) R1 es C1-C5 alquilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo A de sustituyentes mencionado anteriormente ó C4-C5 alquenilo, b) R1 es C1-C5 alquilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo A de sustituyentes mencionados anteriormente, c) R1 es n-butilo, isopentilo, 3-metil-2-butenilo, 4, 4, 4-trifluorobutilo, 2-metiloxietilo, ciclohexilmetilo, o (fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes mencionado anteriormente) -metilo, d) R2 es Cl-C4 alquilo o C1-C4 alquiloxi, C1-C4 alquilo, e) R2 es C1-C4 alquilo, f) R3 es C1-C4 alquilo o C1-C4 alquiloxi, g) R3 es C1-C4 alquilo, h) R2 y R3 tomados conjuntamente con los átomos de carbono adyacentes forman un cicloalqueno de 7 a 10 miembros, i) R2 y R3 formados conjuntamente con los átomos de carbono adyacentes forman un cicloalqueno de 8 miembros, j) R4 es hidrógeno o un grupo hidroxi, k) R4 es hidrógeno, 1) R5 es hidrógeno, m) X1 y X3 son enlaces individuales, y X2 es C1-C4 alquileno opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo B de sustituyentes mencionados anteriormente, n) X1 y X3 son cada uno independientemente un enlace individual C1-C3 alquileno, y X2 es C3-C8 cicloalcanodiilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo C de sustituyentes mencionado anteriormente, o) X1 es un enlace individual, X3 es C1-C3 alquileno o C2-C3 alquenileno, X2 es heteroarildiilo opcionalmente sustituido con ono a dos sustituyentes seleccionados del grupo C, de sustituyentes mencionado anteriromente, p) Y es -0-, y Z es hidrógeno o C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo D de sustituyentes mencionados anteriormente, q) Y es -N(R6)- donde R6 es como se define anteriormente, r) Y es preferible que un grupo representado por la fórmula: en donde m es como se define anteriormente, pero no se limita a estos. Las combinaciones preferibles se ilustrarán específicamente como sigue: (Rl, R2, R3, R4, R5, (XI, X2, X3) , (Y, Z) ) es preferible que sea, (a, d, f, j, 1, m, p) , (a, d, f, j, 1, n, p) , (a, d, f, j, 1, o, p) , (a, d, f, k, 1, m, p) , (a, d, f, k, 1, n, p) , (a, d, f, k, 1, o, p) , (a, d, g, j, 1, m, p) , (a, d, g, j, 1, n, p) , (a, d, g, j, 1, o, p) , (a, d, g, k, 1, m, p) , (a, d, g, k, 1, n, p) , (a, d, g, k, 1, o, p) , (a, e, f, j, 1, m, p) , (a, e, f, j, 1, n, p) , (a, e, f, j, 1, o, p) , (a, e, f, k, 1, m, p) , (a, e, f, k, 1, n, p) , (a, e, f, k, 1, o, p) , (a, e, g, j, 1, m, p) , (a, e, g, j, 1, n, p) , (a, e, g, j, 1, o, p) , (a, e, g, k, 1, m, p) , (a, e, g, k, 1, n, p) , (a, e, g, k, 1, o, p) , (b, d, f, j, 1, m, p) , (b, d, f, j, 1, n, p) , (b, d, f, j, 1, o, p) , (b, d, f, k, 1, m, p) , (b, d, f, k, 1, n, p) , (b, d, f, k, 1, o, p) , (b, d, g, j, 1, m, p) , (b, d, g, j, 1, n, p) , (b, d, g, j, 1, o, p) , (b, d, g, k, 1, m, p) , (b, d, g, k, 1, n, p) , (b, d, g, k, 1, o, p) , (b, e, f, j, 1, m, p) , (b, e, f, j, 1, n, p) , (b, e, f, j, 1, o, p) , (b, e, f, k, 1, m, p) , (b, e, f, k, 1, n, p) , (b, e, f, k, 1, o, p) , (b, e, g, j, 1, m, p) , (b, e, g, j, 1, n, p) , (b, e, g, j, 1, o, p) , (b, e, g, k, 1, m, p) , (b, e, g, k, 1, n, p) , (b, e, g, k, 1, o, p) , (c, d, f, j, 1, m, p) , (c, d, f, j, 1, n, p) , (c, d, f, j, 1, o, p) , (c, d, f, k, 1, m, p) , (c, d, f, k, 1, n, p) , (c, d, f, k, 1, o, p) , (c, d, g, j, 1, m, p) , (c, d, g, j, 1, n, p) , (c, d, g, j, 1, o, p) , (c, d, g, k, 1, m, p) , (c, d, g, k, 1, n, p) , (c, d, g, k, 1, o, p) , (c, e, f, j, 1, m, p) , (c, e, f, j, 1, n, p) , (c, e, f, j, 1, o, p) , (c, e, f, k, 1, m, p) , (c, e, f, k, 1, n, p) , (c, e, f, k, 1, o, p) , (c, e, g, j, 1, m, p) , (c, e, g, j, 1, n, p) , (c, e, g, j, 1, o, p) , (c, e, g, k, 1, m, p) , (c, e, g, k, 1, n, p) , ó (c, e, g, k, 1, o, p) , (Rl, R2, R3, R4, R5 , (XI, X2 , X3 ) , Y) es preferible que sea (a, d, f, j, 1, m, q) , (a, d, f, j, 1, m, r) , (a, d, f, j, 1, n, q) , (a, d, f, j, 1, n, r) , (a, d, f, j, 1, o, q) , (a, d, f, j, 1, o, r) , (a, d, f, k, 1, m, q) , (a, d, f, k, 1, m, r) , (a, d, f, k, 1, n, q) , (a, d, f, k, 1, n, r) , (a, d, f, k, 1, o, q) , (a, d, f, k, 1, o, r) , (a, d, g, j, 1, m, q) , (a, d, g, j, 1, m, r) , (a, d, g, j, 1, n, q) , (a, d, g, j, 1, n, r) , (a, d, g, j, 1, o, q) , (a, d, g, j, 1, o, r) , (a, d, g, k, 1, m, q) , (a, d, g, k, 1, m, r) , (a, d, g, k, 1, n, q) , (a, d, g, k, 1, n, r) , (a, d, g, k, 1, o, q) , (a, d, g, k, 1, o, r) , (a, e, f, j, 1, m, q) , (a, e, f, j, 1, m, r) , (a, e, f, j, 1, n, q) , (a, e, f, j, 1, n, r) , (a, e, f, j, 1, o, q) , (a, e, f, j, 1, o, r) , (a, e, f, k, 1, m, q) , (a, e, f , k, 1, m, r) , (a, e, f , k, 1, n, q) , (a, e, f, k, 1, n, r) , (a, e, f, k, 1, o, q) , (a, e, f, k, 1, o, r) , (a, e, g, j, 1, m, q) , (a, e, g, j, 1, m, r) , (a, e, g, j, 1, n, q) , (a, e, g, j, 1, n, r) , (a, e, g, j, 1, o, q) , (a, e, g, j, 1, o, r) , (a, e, g, k, 1, m, q) , (a, e, g, k, 1, m, r) , (a, e, g, k, 1, n, q) , (a, e, g, k, 1, n, r) , (a, e, g, k, 1, o, q) , (a, e, g, k, 1, o, r) , (b, d, f, j, 1, m, q) , (b, d, f, j, 1, m, r) , (b, d, f, j, 1, n, q) , (b, d, f, j, 1, n, r) , (b, d, f, j, 1, o, q) , (b, d, f, j, 1, o, r) , (b, d, f, k, 1, m, q) , (b, d, f, k, 1, m, r) , (b, d, f, k, 1, n, q) , (b, d, f , k, 1, n, r) , (b, d, f , k, 1, o, q) , (b, d, f, k, 1, o, r) , (b, d, g, j, 1, m, q) , (b, d, g, j, 1, m, r) , (b, d, g, j, 1, n, q) , (b, d, g, j, 1, n, r) , (b, d, g, j, 1, o, q) , (b, d, g, j, 1, o, r) , (b, d, g, k, 1, m, q) , (b, d, g, k, 1, m, r) , (b, d, g, k, 1, n, q) , (b, d, g, k, 1, n, r) , (b, d, g, k, 1, o, q) , (b, d, g, k, 1, o, r) , (b, e, f, j, 1, m, q) , (b, e, f, j, 1, m, r) , (b, e, f, j, 1, n, q) , (b, e, f, j, 1, n, r) , (b, e, f, j, 1, o, q) , (b, e, f, j, 1, o, r) , (b, e, f, k, 1, m, q) , (b, e, f, k, 1, m, r) , (b, e, f, k, 1, n, q) , (b, e, f, k, 1, n, r) , (b, e, f, k, 1, o, q) , (b, e, f, k, 1, o, r) , (b, e, g, j, 1, m, q) , (b, e, g, j, 1, m, r) , (b, e, g, j, 1, n, q) , (b, e, g, j, 1, n, r) , (b, e, g, j, 1, o, q) , (b, e, g, j, 1, o, r) , (b, e, g, k, 1, m, q) , (b, e, g, k, 1, m, r) , (b, e, g, k, 1, n, q) , (b, e, g, k, 1, n, r) , (b, e, g, k, 1, o, q) , (b, e, g, k, 1, o, r) , (c, d, f, j, 1, m, q) , (c, d, f, j, 1, m, r) , (c, d, f, j, 1, n, q) , (c, d, f, j, 1, n, r) , (c, d, f, j, 1, o, q) , (c, d, f, j, 1, o, r) , (c, d, f, k, 1, m, q) , (c, d, f, k, 1, m, r) , (c, d, f, k, 1, n, q) , (c, d, f, k, 1, n, r) , (c, d, f, k, 1, o, q) , (c, d, f, k, 1, o, r) , (c, d, g, j, 1, m, q) , (c, d, g, j, 1, m, r) , (c, d, g, j, 1, n, q) , (c, d, g, j, 1, n, r) , (c, d, g, j, 1, o, q) , (c, d, g, j, 1, o, r) , (c, d, g, k, 1, m, q) , (c, d, g, k, 1, m, r) , (c, d, g, k, 1, n, q) , (c, d, g, k, 1, n, r) , (c, d, g, k, 1, o, q) , (c, d, g, k, 1, o, r) , (c, e, f, j, 1, m, q) , (c, e, f, j, 1, m, r) , (c, e, f, j, 1, n, q) , (c, e, f, j, 1, n, r) , (c, e, f, j, 1, o, q) , (c, e, f, j, 1, o, r) , (c, e, f, k, 1, m, q) , (c, e, f, k, 1, m, r) , (c, e, f, k, 1, n, q) , (c, e, f, k, 1, n, r) , (c, e, f, k, 1, o, q) , (c, e, f, k, 1, o, r) , (c, e, g, j, 1, m, q) , (c, e, g, j, 1, m, r) , (c, e, g, j, 1, n, q) , (c, e, g, j, 1, n, r) , (c, e, g, j, 1, o, q) , (c, e, g, j, 1, o, r) , (c, e, g, k, 1, m, q) , (c, e, g, k, 1, m, r) , (c, e, g, k, 1, n, q) , (c, e, g, k, 1, n, r) , (c, e, g, k, 1, o, q) , ó (c, e, g, k, 1, o, r) , (Rl, (R2-R3), R4, R5 , (XI, X2 , X3 ) , (Y, Z)) es preferible que sea (a, h, j, 1, m, p) , (a, h, j, 1, n, p) , (a, h, j, 1, o, p) , (a, h, k, 1, m, p) , (a, h, k, 1, n, p) , (a, h, k, 1, o, p) , (a, i, j, 1, m, p) , (a, i, j, 1, n, p) , (a, i, j, 1, o, p) , (a, i, k, 1, m, p) , (a, i, k, 1, n, p) , (a, i, k, 1, o, p) , (b, h, j, 1, m, p) , (b, h, j, 1, n, p) , (b, h, j, 1, o, p) , (b, h, k, 1, m, p) , (b, h, k, 1, n, p) , (b, h, k, 1, o, p) , (b, i, j, 1, m, p) , (b, i, j, 1, n, p) , (b, i, j, 1, o, p) , (b, i, k, 1, m, p) , (b, i, k, 1, n, p) , (b, i, k, 1, o, p) , (c, h, j, 1, m, p) , (c, h, j, 1, n, p) , (c, h, j, 1, o, p) , (c, h, k, 1, m, p) , (c, h, k, 1, n, p) , (c, h, k, 1, o, p) , (c, i, j, 1, m, p) , (c, i, j, 1, n, p) , (c, i, j, 1, o, p) , (c, i, k, 1, m, p) , (c, i, k, 1, n, p) , ó (c, i, k, 1, o, p) , ó, (Rl, (R2-R3), R4 , R5 , (XI, X2 , X3) , Y) es preferible que sea (a, h, j, 1, m, q) , (a, h, j, 1, m, r) , (a, h, j, 1, n, q) , (a, h, j, 1, n, r) , (a, h, j, 1, o , q) , (a, h, j, 1, o, r) , (a, h, k, 1, m, q) , (a, h, k, 1, m, r) , (a, h, k, 1, n, q) , (a, h, k, 1, n, r) , (a, h, k, 1, o , q) , (a, h, k, 1, o, r) , (a, i, j, 1, m, q) , (a, i, j, 1, m, r) , (a, i, j, 1, n, q) , (a, i, j, 1, n, r) , (a, i, j, 1, o , q) , (a, i, j, 1, o, r) , (a, i, k, 1, m, q) , (a, i, k, 1, , r) , (a, i, k, 1, n, q) , (a, i, k, 1, n, r) , (a, i, k, 1, o , q) , (a, i, k, 1, o, r) , (b, h, j, 1, m, q) , (b, h, j, 1, m, r) , (b, h, j, 1, n, q) , (b, h, j, 1, n, r) , (b, h, j, 1, o , q) , (b, h, j , 1, o, r) , (b, h, k, 1 m, q) (b, h, k, 1, m, r) , (b, h, k, 1, n, q) , (b, h, k, 1 n, r) (b, h, k, 1, o, q) , (b, h, k, 1, o, r) , (b, i, j, 1 m, q) (b, i, A 1, m, r) , (b, i, j, 1, n, q) , (b, i, j, 1 n, r) (b, i, A 1, o, q) , (b, i, j , 1, o, r) , (b, i, k, 1 m, q) (b, i, k, 1, m, r) , (b, i, k, 1, n, q) , (b, i, k, 1 n, r) (b, i, k, 1, o, q) , (b, i, k, 1, o, r) , (c, h, j , 1 m, q) (c, h, j / 1, m, r) , (c, h, j , 1, n, q) , (c, h, j , 1 n, r) (c, h, j, 1, o, q) , (c, h, j , 1, o, r) , (c, h, k, 1 m, q) (c, , k, 1, m, r) , (c, h, k, 1, n, q) , (c, h, k, 1 n, r) (c, , k, 1, o, q) . (c, h, k, 1, o, r) , (c, i, j , 1 m, q) (c, i, j, 1, m, r) , (c, i, j, 1, n, q) , (c, i, j, 1 n, r) (c, i, i, 1, o, q) , (c, i, j, 1, o, r) , (c, i, k, 1 m, q) (c, i, k, 1, m, r) , (c, i, k, 1, n, q) , (c, i, k, 1 n, r) (c, i, k, 1, o, q) , ó (c, i, k, 1, o, r) . Además, en la fórmula (II) , es preferible un compuesto que tiene una combinación posible de estructura A parcial y estructura B parcial mostradas a continuación.
(A-2) (A-3) (B-12) (B-13) (T-5) (U-1) (U-2) (V-1) (W-1) (Y-1) (Z-1) (Z-2) De manera específica, un compuesto preferible tiene la combinación de (estructura parcial A, estructura parcial B) de (A-l, N-l), (A-l, Q-1), (A-l, Q-2), (A-l, Q-3), (A-l, Q-4), (A-l, R-l), (A-l, R-2), (A-l, S-1), (A-l, S-2), (A-l, S-3), (A-l, S-4), (A-l, T-l) , (A-l, T-2), (A-l, T- v- X- Q- R- T- u- X- z- Q- s- T- w- Y- Q- s- T- u- X- N- R- S- T- X- z- Q- S- T- V- X- Q- R- T- U- X- z- Q- s- T- W- Y- Q- s- T- u- X- N- R- S- T- X-1) z-1) Q-3) s-2) T-3) V-1) X-4) Q-1) R-2) T-1) U-1) X-2) Z-2) Q-4) S-3) T-4) w-1) Y-1) Q-2) s-1) T-2) u-2) X-3) N-1) R-1) S- T- X- z- Q- s- T- V- X- Q- R- T- u- X- z- Q- s- T- w- Y- Q- s- T- u- X- N- R- S- T- X- z- Q- s- T- V- X- Q- R- T- U- X- z- Q- S- T- w- Y- Q- s- T- u-2) , (D-7, V-l) , (D-7, W- 1) , (D-7, X-l) , (D-7, X-2) , (D-7, X- 3) , (D-7, X-4) , (D-7, Y- 1) , (D-7, Z-l) , (D-7, Z-2) , (E-l, N- 1) , (E-l, Q-1) , (E-l, Q- 2) , (E-l, Q-3) , (E-l, Q-4) , (E-l, R- 1) , (E-l, R-2) , (E-l, S- 1) , (E-l, S-2) , (E-l, S-3) , (E-l, S- 4) , (E-l, T-l) , (E-l, T- 2) , (E-l, T-3) , (E-l, T-4) , (E-l, T- 5) , (E-l, U-l) , (E-l, U- 2) , (E-l, V-l) , (E-l, W-l) , (E-l, X- 1) , (E-l, X-2) , (E-l, X- 3) , (E-l, X-4) , (E-l, Y-l) , (E-l, Z- 1) , (E-l, Z-2) , (B-ll, N-l) , (B-ll, Q-1) , (B-ll, Q-2) , (B- 11, Q-3) , (B-ll, Q-4) , (B-ll, R-l) , (B-ll, R-2) , (B-ll, S- 1) , (B-ll, S-2) , (B-ll, S-3) , (B-ll, S-4) , (B-ll, T-l) , (B- 11, T-2) , (B-ll, T-3) , (B-ll, T-4) , (B-ll, T-5) , (B-ll, U- 1) , (B-ll, U-2) , (B-ll, V-l) , (B-ll, W-l) , (B-ll, X-l) , (B- 11, X-2) , (B-ll, X-3) , (B-ll, X-4) , (B-ll, Y-l) , (B-ll, Z-1) , (B-ll, Z-2) , (B-12, N-l) , (B-12, Q-1) , (B-12, Q-2) , (B- 12, Q-3) , (B-12, Q-4) , (B-12, R-l) , (B-12, R-2) , (B-12, S-1) , (B-12, S-2) , (B-12, S-3) , (B-12, S-4) , (B-12, T-l) , (B-12, T-2) , (B-12, T-3) , (B-12, T-4) , (B-12, T-5) , (B-12, U-1) , (B-12, U-2) , (B-12, V-l) , (B-12, W-l) , (B-12, X-l) , (B- 12, X-2) , (B-12, X-3) , (B-12, X-4) , (B-12, Y-l) , (B-12, Z-1) , (B-12, Z-2) , (B-13, N-l) , (B-13, Q-1) , (B-13, Q-2) , (B- 13, Q-3) , (B-13, Q-4) , (B-13, R-l) , (B-13, R-2) , (B-13, S-1) , (B-13, S-2) , (B-13, S-3) , (B-13, S-4) , (B-13, T-l) , (B-13, T-2) , (B-13, T-3) , (B-13, T-4) , (B-13, T-5) , (B-13, U-1) , (B-13, U-2) , (B-13, V-l) , (B-13, W-l) , (B-13, X-l) , (B-13, X-2) , (B-13, X-3) , (B-13, X-4) , (B-13, Y-l) , (B-13, Z- 1) , o (B-13, Z-2) . Los compuestos preferibles se ilustrarán como sigue . (1) 3-metil-2-{ [2-oxo-l- (2-oxo-etil) -1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3 -carbonil] -amino} -butirato de metilo, (2) ácido 5- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -valérico, (3) ácido (E) -3- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -4-hexeno, (4) 2-{ [5, 6-dimetil-l- (2-morfolin-4-il-etil) -2-oxo-1, 2 -dihidropiridin-3 -carbonil] -amino} -3-metil-butirato de metilo, (5 ) ácido 1- [ (l-ciclohexilmetil- 6-etil-5-metil-2 -oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -carbonil) -amino] -ciciohexano carboxílico , (6) {2 - [ (l-ciclohexilmetil-2 -oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10 -octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -acetoxi} - (2 , 2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-il) -acetato de metilo, (7) 2- [ (l-butil-5, 6-dimetil-2 -oxo- 1,2-dihidroxipiridin-3 -carbonil) -amino] -4-metilsulfanil-butirato de metilo, (8) 4-{ [2-oxo-l- (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil] -amino} -ciclohexanocarboxilato de metilo, (9) ácido 1- [ (l-ciclohexilmetil-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -ciciohexanocarboxílico, (10) ácido 2- { [1- (4-ciano-bencil) -2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil] -amino} -ciciohexanocarboxílico, (11) ácido 2-{ [1- (4-fluorobencil) -2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil] -amino} -3 , 3 -dimetil-butírico, (12) ácido { [1- (2-metoxi-etil) -2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil] -amino} -fenilacético, (13) ácido 2- { [1- (4-fluorobencil) -2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3 -carbonil] -amino} -3-metil-butírico, (14) 4- {2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3 -carbonil) -amino] -2-metil-propionil} -1, 1-dimetil-piperazin-l-onio, (15) ácido 3- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3 -carbonil) -amino] -4,4, 4- trifluoro-butírico, (16) ácido ( {2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -2-metil-propionil} -metil-amino) -acético, (17) ácido 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -ciclopent-1-en-carboxílico, (18) ácido l-{ [6-etil-l- (4-fluorobencil) -5-metil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-carbonil] -amino} -ciciohexanocarboxílico, (19) ácido { [1- (4-ciano-butil) -2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil] -amino} -fenilacético, (20) 1, l-dimetil-2-oxo-2- [N' -carbamoilhidrazino] -etil} -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (21) ácido [ (l-ciclohexilmetil-6-etil-5-metil-2-oxo-1, 2 -dihidropiridin-3 -carbonil) -amino] -fenilacético, (22) { [1- (2-cloro-bencil) -5, 6-dimetil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3 -carbonil] -amino} -fenil-acetato de metilo, (23) {l-metil-1- [ (piridin-3-carbotioil) -carbamoil] -etil} -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carboxílico, (24) éster 2-fenil- [1, 3] dioxan-5-ilo del ácido 2-[ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2, 5, 6, 7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b]piridin-3-carbonil) -amino] -2-metil-propiónico, (25) bifenil-4-il- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -acetato de metilo, (26) ácido 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3 -carbonil) -amino] -3-fenil-propiónico, (27) ácido 2- [ (l-butil-2-oxo-l,2,5, 6,7, 8, 9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -ciciohexanocarboxílico, (28) ácido { [1- (2-ciano-etil) -2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil] -amino} -fenilacético, (29) ácido 1- [ (l-butil-5-etil-2-oxo-6-propil-l, 2-dihidropiridin-3 -carbonil) -amino] -ciciohexanocarboxílico, (30) 2- [ (l-ciclohexilmetil-5, 6-dimetil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3 -carbonil) -amino] -succinato de dimetilo, (31) ácido 4- [ (l-ciclohexilmeti-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3 -carbonil) -amino] -ciciohexanocarboxílico, (32) l-{ [1- (l-etil-pirrolidin-2-2 -ilmetil) -2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil] -amino} -ciclohexanocarboxilato de metilo, (33) ácido 2- [ (1-benzo [1, 3] dioxol-5-ilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -3-metil-butírico, (34) (l-{ [2- (3,4-dimetoxi-fenil) -etil] -metilcarbamoil} -1-metil-etil) -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (35) {l- [2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -etilcarbamoil] -1-meti-etil} -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (36) ácido 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -3 , 3-dimetil-butírico, (37) { [1- (4-metoxibencil) -5, 6-dimetil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3 -carbonil] -amino} -fenil-acetato de metilo, (38) 2- [ (l-butil-5, 6-dimetil-2-oxo-l, 2-dihidroxipiridin-3-carbonil) -amino] -ciclohexanocarboxilato de etilo, (39) ácido 1- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3 -carbonil) -amino] -ciclopropanocarboxílico, (40) 2- [ (l-butil-5, 6-dimetil-2 -oxo-1,2-dihidropiridin-3 -carbonil) -amino] -ciclopentanocarboxilato de etilo, (41) ácido 2- [ (l-butil-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -ciciohexanocarboxílico, (42) ácido 2- [ (l-ciclohexílmetil-2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -3-metil-butírico, (43) 2- [ (l-ciclohexilmetil-5, 6-dimetil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-carbonil) -amino] -glutarato de dietilo, (44) [ (l-butil-5-etil-2-oxo-6-propil-l, 2-dihidropiridin-3-carbonil) -amino] -fenil-acetato de metilo, (45) ácido 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -3-metil-butírico, (46) 2- [ (l-ciclohexilmetil-5, 6-dimetil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-carbonil) -amino] -3-fenil-propionato de metilo, (47) [1-metil-l- (morfolin-4-ilcarbamoil) -etil] -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (48) ácido { [6-etil-l- (4-fluoro-bencil) -5-metil-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-carbonil] -amino} -fenilacético, (49) ácido 2- { [1- (4-fluorobencil) -2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3 -carbonil] -amino} -3-metil-butírico, (50) ácido {2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -tiazol-4-il} -acético, (51) [ (l-butil-2-oxo-2,5,6,7,8, 9-hexahidroquinolin-lH-ciclohepta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -fenil-acetato de metilo, (52) { [1- (3 -cloro-bencil) -5, 6-dimetil-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-carbonil] -amino} -fenil-acetato de metilo, (53) ácido { [1- (4-ciano-bencil) -2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil] -amino} -fenilacético, (54) (bencil- {2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3 -carbonil) -amino] -etil} -amino) -acetato de metilo, (55) 3- [ (l-butil-2-oxo-l,2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3 -carbonil) -amino] -3-fenil-propionato de metilo, (56) {l- [2- (4-metoxi-fenil) -etilcarbamoil] -1-metil-etil} -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (57) [1- (2-benzo [1, 3] dioxol-5-il-etilcarbamoil) -1-meti-etil] -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (58) ácido [(l-butil-2-oxo-l,2,5,6,7,8, 9,10,11,12-decahidrociclodeca [b] piridin-3-carbonil) -amino] -fenilacético, (59) [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-carbonil) -amino] - (4-metoxi-fenil) -acetato de metilo, (60) 2- { [1- (3-metoxicarboniamino-propil) -2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3 -carbonil] -amino} -2-metil-propionato de metilo, (61) (1-metil-l-tiobenzoilcarbamoil-etil) -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2, 5 , 6, 7, 8 , 9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carboxílico, (62) {l, l-dimetil-2-oxo-2- [ (piridin-2-carbonil) -amino] -etil} -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (63) 2-{ [1- (l-etil-pirrolidin-2 -2 -ilmetil) -2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil] -amino} -3-metil-butirato de metilo, (64) {2- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-l-il] -1, 1-dimetil-2-oxo-etil} -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carboxílico, (65) [ (l-cicl?hexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3 -carbonil) -amino] - (4-hidroxi-fenil) -acetato de metilo, (66) ácido [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3 -carbonil) -amino] - (4-hidroxi-fenil) -acético, (67) { [1- (2-metoxi-etil) -2-oxo-l, 2, 5, 6, 7, 8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil] -amino} -fenilacetato de metilo, (68) éster 2-piridin-2-il-etílico del ácido [(1-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2, 5, 6, 7, 8,9, 10-decahidrocicloocta [b] iridin-3-carbonil) -amino] -acético (69) ácido l-{ [1- (4-fluorobencil) -2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil] -amino} -ciciohexanocarboxílico, (70) [1-metil-l- (metilcarbamoilmetil-carbamoil) -etil] -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (71) 2- [ (l-heptil-5, 6-dimetil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-carbonil) -amino] -3-metil-butirato de metilo, (72) { [5, 6-dimetil-2-oxo-1- (4-trifluorometil-bencil) -1, 2-dihidropiridin-3-carbonil] -amino} -fenil-acetato de metilo, (73) 2- { [1- (3-acetilamino-propil) -2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil] -amino} -2-metil-propionato de metilo, (74) 2-{ [1- (3-metoxicarnoniamino-propil) -2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil] -amino} -ciclohexanocarboxilato de etilo, (75) {2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -etilamino} -acetato de metilo, (76) ácido 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3 -carbonil) -amino] -4 -metil-tiazol-5-carboxílico, (77) ácido 4- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -2 , 2-dimetil-butírico, (78) 2- [ (l-butil-5, 6-dimetil-2 -oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil) -amino] -3-meti-butirato de metilo, (79) ácido { [1- (4-fluorobencil) -5, 6-dimetil-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-carbonil] -amino} -fenilacético, (80) bencil- (2-{2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carbonil) -amino] -2-metil-propioniloxi} -etil) -dimetil-amonio, (81) (2-bencenosulfonilhidrazino-l, l-dimetil-2-oxo-etil) -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (82) {l, l-dimetil-2-oxo-2- [N' - (piridin-3-carbonil) -hidrazino] -etil} -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (83) ácido 3,3-dimetil-2-{ [2-oxo-l-(tetrahidrofuran-2 -ilmetil) -1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil] -amino} -butírico, (84) [ (l-butil-6-etil-5-metil-2-oxo-l,2-dihidropiridin-3 -carbonil) -amino] -fenil-acetato de metilo, (85) { [1- (3 -metanosulfonilpropil) -2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-cotahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil] -amino} -fenil-acetato de metilo, (86) éster 2-morfolin-4-il-etílico del ácido [(1-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -acético, (87) ácido { [1- (3-ciano-propil) -2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil] -amino} -fenilacético, (88) yoduro de dibutil- (2- {2- [ (1-ciclohexilmetil- 2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -2-metil-propioniloxi} -etil) -metil-amonio, (89) [2- (4-isobutiril-piperazin-l-il) -1, 1-dimetil-2-oxo-etil] -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carboxíclico, (90) ácido 4,4,4-trifluoro-3-{ [1- (4-fluoro-bencil) -2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carbonil] -amino} -butírico, (91) ácido 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -4, 4-dimetil-valérico, (92) (2-metanosulfonil-l, l-dimetil-2-oxo-etil) -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2, 5, 6, 7, 8 , 9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (93) 2- [ (1-butil-2-oxo-1,5, 7, 8-tetrahidro-2H-pirano [4, 3-b] piridin-3-carbonil) -amino] -3-metil-butirato de metilo, (94) {2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carbonil) -amino] -2 -metil-propionilamino} -acetato de metilo, (95) [1-metil-l- (2-morfolin-4-il-etilcarbamoil) -etil] -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (96) [1- (2-hidroxi-l, 1-bis-hidroximetil-etilcarbamoil) -1-metil-etil] -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3 -carboxílico, (97) l,l-dimetil-2-oxo-2- [N' -isopropilcarbamoilhidrazino] -etil} -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carboxílico, (98) ácido { [6-etil-l- (4-fluorobencil) -5-metil-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-carbonil] -amino} -tiofen-2-il-acético, (99) [ (l-furan-2-ilmetil-2-oxo-l,2,5, 6,7,8, ,10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -fenilacetato de metilo, (100) benzofuran-2-il- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -acetato de metilo, (101) éster 2-carbazol-9-il-etílico del ácido 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -2-metil-propiónico, (102) [1, l-dimetil-2-oxo-2- (3-propilcarbamoil-piperidin-1-il) -etil] -amida del ácido l-ciclohexilmeti-2-oxo-1, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (103) {l- [ (imino-ureido-metil) -carbamoil] -1-metil-etil} -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carboxílico, (104) {1- [bis- (2-hidroxi-etil) -carbamoil] -1-metil-etil} -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (105) 3- [ (l-butil-5-etil-2-oxo-6-propil-1,2-dihidropiridin-3 -carbonil) -amino] -3-fenil-propionato de metilo, (106) { [1- (2-ciano-etil) -2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil] -amino} -fenil-acetato de metilo, (107) éster 2- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -etílico del ácido [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10-octahidro-cicloocta[b]piridin-3-carbonil) -amino] -acético, (108) éster 2-acetilamino-etílico del ácido [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -acético, (109) éster ter-butílico del ácido (l-{2-[(l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -2-metil-propionil} -piperidin-4-il) -carbámico, (110) [2- (3-butilcarbamoil-piperidin-l-il) -1, l-dimetil-2-oxo-etil] -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-1, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (111) ácido [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3 -carbonil) -amino] -naftalen-1-il-acético, (112) yoduro de (4- {2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -2-metil-propioniloxi} -butil) -trimetilamonio, (113) [1- (2-carbamoil-etilcarbamoil) -1-metil-etil] -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (114) [2- (4-metanosulfonilpiperadin-l-il) -1, 1-dimetil-2-oxo-etil] -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (115) [ (l-butil-2-oxo-l,2,5,6, 7, 8, 9,10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -acetato de metilo, (116) [ (l-isobutil-2-oxo-l,2,5, 6,7, 8, 9,10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -fenilacetato de metilo, (117) ácido [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] - (2-metoxi-fenil) -acético, (118) 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3 -carbonil) -amino] -ciclopent-1-en-carboxilato de etilo, (119) 4-{ [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -metil} -ciclohexanocarboxilato de metilo, (120) {l-metil-1- [1- (propan-2-sulfonil) -piperidin-4-ilcarbamoil] -etil} -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (121) 1, l-dimetil-2-oxo-2- [ (piridin-3-carbonil) -amino] -etil} -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-1, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (122) { [2-oxo-l- (4-trifluorometil-bencil) -1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil] -amino} -fenil-acetato de metilo, (123) 2-{ [1- (l-etil-pirrolidin-2-2-ilmet.il) -2-oxo-1, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil] -amino} -3-metil-butirato de metilo, (124) éster fenilcarbamoiloxi metílico del ácido 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2, 5, 6, 7, 8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -2-metil-propiónico, (125) (2-benzoilamino-l, l-dimetil-2-oxo-etil) -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2 , 5, 6 , 7, 8 , 9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (126) [ (l-butil-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10 -octahidro-cicloocta [b] iridin-3 -carbonil) -amino] -ciclohexil-acetato de metilo, (127) 2- [ (5, 6-dimetil-2-oxo-l-piridin-4-ilmetil-1, 2 -dihidropiridin-3 -carbonil) -amino] -3 -metil-butirato de metilo, (128) (2-isopropilsulfonilhidrazino-l, 1-dimetil-2-oxo-etil) -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (129) { [1- (4-metil-bencil) -2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil] -amino} -fenil-acetato de metilo, (130) [2- (3-carbamoil-piperidin-l-il) -1, 1-dimetil-2-oxo-etil] -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (131) (2-metanosulfonilhidrazino-l, 1-dimetil-2-oxo-etil) -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (132) [2- (4-acetilpiperazin-l-il-l, 1-dimetil- 2-oxo-etil) -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (133) 2- [ (l-butil-5, 6-dimetil-2-oxo-l,2-dihidropiridin-3-carbonil) -amino] -4-metil-valerato de metilo, (134) (1-carbamoil-l-metil-etil) -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (135) 1, l-dimetil-2-oxo-2- [N' - (tiofen-2-carbonil) -hidrazino] -etil} -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carboxílico, (136) { [1- (3-acetilamino-propil) -2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3 -carbonil] -amino} -fenil-acetato de metilo, (137) 4- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -benzoato de metilo, (138) 6- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -hexanoato de metilo, (139) yoduro de (2- {2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -2-metil-propioniloxi} -etil) -trimetilamonio, (140) {1- [2- (4-hidroxi-fenil) -etilcarbamoil] -1-metil-etil} -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (141) 2- [ (l-butil-5, 6-dimetil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-carbonil) -amino] -2-metil-propionato de metilo, (142) ácido 1- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -ciciohexanocarboxílico, (143) [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -naftalen-1-il-acetato de metilo, (144) {1- [2- (3,4-dihidroxi-fenil) -etilcarbamoil] -1-metil-etil} -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carboxílico, (145) 2- [ (l-ciclohexilmetil-5, 6-dimetil-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-carbonil) -amino] -propionato de metilo, (146) {1, l-dimetil-2-oxo-2- [ (piridin-4-carbonil) -amino] -etil} -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-1, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (147) ácido {l- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -ciciohexil} -acético, (148) l-{2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -2-metil-propionil} -piperizin-4-carboxilato de etilo, (149) ácido [(l-butil-2-oxo-l,2,5,6,7, 8, 9,10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -tiofen-3-il-acético, (150) [1- (carbamoilmetil-carbamoil) -1-metil-etil] -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (151) {1, l-dimetil-2-oxo-2- [4- (propan-2-sulfonil) -piperazin-l-il] -etil} -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carboxílico, (152) (1-metil-l-tioacetilcarbamoil-etil) -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2 , 5 , 6, 7 , 8 , 9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carboxílico, (153) yoduro de (2- {2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -2-metil-propioniloxi} -etil) -trietil-amonio, (154) ácido 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -ciciohexanocarboxílico, (155) ácido 2- { [2-oxo-l- (tetrahidrofuran-2-il-metil) -1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil] -amino} -ciciohexanocarboxílico, (156) ácido [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -tiofen-3-il-acético, (157) [1- (4-carbamoil-fenilcarbamoil) -1-mrtil-etil] -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10 -octahidro-cicloocta [b] piridin- 3-carboxílico, (158) [ (l-butil-5, 6-dimetil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3 -carbonil) -amino] -fenil-acetato de metilo, (159) éster 2-ter-butoxicarboniamino-etílico del ácido [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2 , 5, 6, 7, 8 , 9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -acético, (160) [ (l-butil-2-oxo-l,2,5, 6, 7,8, 9,10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] - (4-hidroxi-fenil) -acetato de metilo, (161) benzo [b] tiofen-2-il- [ (1-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -acetato de metilo, (162) 2- [ (l-butil-5, 6-dimetil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3 -carbonil) -amino] -3- (4-hidroxi-fenil) -propionato de metilo, (163) 3- [ (l-butil-4-hidroxi-2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3 -carbonil) -amino] -3-fenil-propionato de metilo, (164) éster 2-metilsulfanil-etílico del ácido [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carbonil) -amino] -acético, (165) éster 2-pirrolidin-l-il-etílico del ácido [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -acético, (166) éster ter-butílico del ácido 4-{2-[(l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carbonil) -amino] -2-metil-propionil} -piperazin-1-carboxílico, (167) [2- (4-hidrazinocarbonil-piperidin-l-il) -1, l-dimetil-2-oxo-etil] -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-1, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (168) 2- [ (l-ciclohexilmetil-5, 6-dimetil-2-oxo-1, 2 -dihidropiridin-3 -carbonil) -amino] -3- (lH-indol-2-il) -propionato de metilo, (169) [1- (cianometil-carbamoil) -1-metil-etil] -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2 , 5, 6, 7, 8 , 9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (170) 2- [ (l-butil-5, 6-dimetil-2 -oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonil) -amino] -ciclohexanocarboxilato de metilo, (171) ácido { [1- (4-cloro-bencil) -2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil] -amino} -fenilacético, (172) yoduro de (3- {2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -2-metil-propioniloxi} -propil) -trimetilamonio, (173) ácido [ (l-butil-2-oxo-l,2,5, 6,7,8, 9,10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3 -carbonil) -amino] -fenilacético, (174) butil- (2-{2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3 -carbonil) -amino] -2-metil-propioniloxi} -etil) -dimetil-amonio, (175) [2- (4-metanosulfonilamino-piperidin-l-il) -1, l-dimetil-2-oxo-etil] -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carboxílico, (176) (177) 2- [ (l-ciclohexilmetil-5, 6-dimetil-2-oxo-1, 2 -dihidropiridin-3 -carbonil) -amino] -4-metilsulfanil-butirato de metilo, (178) [1, l-dimetil-2- (4-metil-piperazin-l-il) -2-oxo-etil] -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (179) (1-metil-l-fenilcarbamoil-etil) -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2 , 5, 6, 7, 8 , , 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carboxílico, (180) {2- [4- (3-isopropil-ureido) -piperidin-1-il] -1, l-dimetil-2-oxo-etil} -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carboxílico, (181) {1, l-dimetil-2-oxo-2- [4- (piperidin-1-carbonil) -piperidin-1-il] -etil} -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (182) ácido 2- [ (l-butil-5, 6-dimetil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-carbonil) -amino] -3-fenil-propiónico, (183) 2- [ (l-ciclohexilmetil-5, 6-dimetil-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-carbonil) -amino] -succinato de dimetilo, (184) ácido [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carbonil) -amino] - (4-fluoro-fenil) -acético, (185) { [ (2-hidroxi-etil) -metil-carbamoil] -fenil-metil} -amida del ácido l-butil-2-oxo-l, 2 , 5, 6 , 7, 8 , 9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carboxílico, (186) [1- (4-metanosulfonilamino-fenilcarbamoil) -1-metil-etil] -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (187) 2- [(l-butil-2-oxo-l,2,5,6,7, 8-hexahidroquinolin-3-carbonil) -amino] -3-metil-butirato de metilo, (188) { [1- (3-ciano-propil) -2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil] -amino} -fenil-acetato de metilo, (189) 2-metil-2-{ [2-oxo-l- (2-piperidin-1-il-etil)-l,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil] -amino} -propionato de metilo, (190) 2- [(l-butil-2-?xo-l,2,5,6,7, 8-hexahidroquinolin-3 -carbonil) -amino] -ciclohexanocarboxilato de etilo, (191) 2-metil-2-{ [2-oxo-l- (2-oxo- [1,3] dioxolan-4-ilmeti) -1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carbonil] -amino} -propionato de metilo, (192) ácido [ (l-bencil-2-oxo-l,2,5, 6,7, 8, 9,10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -fenilacético, (193) (1, l-dimetil-2-{4- [metil- (propan-2-sulfonil) -amino] -piperidin-1-il} -2-oxo-etil) -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (194) ácido 3- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -5-metil-hexanóico, (195) 2-{ [1- (l-etil-pirrolidin-2-2-ilmetil) -2-oxo-1, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carbonil] -amino} -4, 4-dimetil-valerato de metilo, (196) [1- (2 -hidroxi-1-hidroximetil-etilcarbamoil) -1-metil-etil] -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carboxílico, (197) [2- (N' -benzoil-hidrazino) -1, l-dimetil-2-oxo-etil] -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (198) ácido { [1- (3-meti-butil) -2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil] -amino} -fenilacético, (199) éster metílico del ácido 2-[(l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -2-metil-propioniloxi-valérico, (200) [2- (4-carbamoil-piperidin-l-il) -1, 1-dimetil-2-oxo-etil] -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidrocicloocta [b] piridin-3 -carboxílico, (201) {1- [2- (4-hidroxi-3 -metoxi-fenil) -etilcarbamoil] -1-metil-etil} -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b]piridin-3-carboxílico, (202) [1- (2, 3-dihidroxi-propilcarbamoil) -1-metil-etil] -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (203) {2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -etoxi} -acetato de metilo, (204) (1-hidrazinocarbonil-l-meti-etil) -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (205) {1, l-dimetil-2-oxo-2- [4- (propan-2-sulfonilamino) -piperidin-1-il] -etil} -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carboxílico, (206) (1-bencilcarbamoil-l-metil-etil) -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2 , 5, 6, 7, 8 , 9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carboxílico, (207) 2- [(l-butil-2-?x?-l,2,5,6,7, 8-hexahidroquinolin-3 -carbonil) -amino] -2-metil-propionato de metilo, (208) {1, l-dimetil-2- [4- (2-metil-propan-2-sulfoniamino) -piperidin-1-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carboxílico, (209) 3- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2, 5, 6, 7, 8-hexahidroquinolin-3 -carbonil) -amino] -3-fenil-propionato de metilo, (210) 2-{[l- (3-acetilamino-propil) -2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil] -amino} -ciclohexanocarboxilato de etilo, (211) éster 1-dietilcarbamoiloxi-etílico del ácido 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -2-metil-propiónico, (212) [1- (5-carbamoil-piridin-2-ilcarbamoil) -1-metil-etil] -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10 -octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (213) [1- (2-acetilamino-etilcarbamoil) -1-metil-etil] -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carboxílico, (214) [2- (4-isopropilcarbamoil-piperazin-l-il) -1, l-dimetil-2-oxo-etil] -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10 -octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (215) [1- (2-hidroxi-etilcarbamoil) -1-metiletil] -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10 -octahidro-cicloocta [b] iridin- 3-carboxílico, (216) [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] - (2-metoxi-fenil) -acetato de metilo, (217) 1- (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10 -octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -pirrolidin-2-carboxilato de metilo, (218) 1- [ ( l-butil-5, 6-dimetil-2 -oxo- 1,2-dihidropiridin-3-carbonil) -amino] -ciclohexanocarboxilato de metilo, (219) ({2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -2-metil-propionil} -metil-amino) -acetato de metilo, (220) éster etílico del ácido {2-[(l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -tiazol-4-il} -acético, (221) 3- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3 -carbonil) -amino] -propionato de etilo, (222) ácido { [1- (3-metil-butil) -2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10 -octahidro-cicloocta [b] iridin-3 -carbonil] -amino} -tiofen-2-il-acético, (223) ácido [ (l-butil-2-oxo-1,2, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 -decahidrociclodeca [b] piridin-3-carbonil) -amino] -fenilacético, (224) [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -acetato de metilo, (225) 4- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -ciclohexanocarboxilato de metilo, (226) [ (l-butil-2-oxo-l,2,5, 6, 7, 8, 9,10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -fenilacetato de metilo, (227) [(l-butil-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10 -octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -fenil-acetato de metilo, (228) ácido [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3 -carbonil) -amino] -furan-2-il-acético, (229) éster etílico del ácido {2-[(l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -tiazol-4-il} -oxo-acético, (230) éster etílico del ácido 2-[(l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -4-metil-tiazol-5-carboxílico, (231) 2- [ (1-butil-2 -oxo-1,2, 5, 6, 7, 8, 9,10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -succinato de dimetilo, (232) { [1- (4-ciano-butil) -2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil] -amino} -fenil-acetato de metilo, (233) 2- [ (l-butil-5, 6-dimetil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-carbonil) -amino] -3-fenil-acetato de metilo, (234) 2- [ (l-ciclohexilmetil-5, 6-dimetil-2-oxo-1, 2 -dihidropiridin-3 -carbonil) -amino] -4-metilsulfanil-butirato de metilo, (235) 3-metil-2-{ [2-oxo-l- (2-piperidin-l-il-etil) -1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil] -amino} -butirato de metilo, (236) 2-{ [2-oxo-l- (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3 -carbonil] -amino} -ciclohexanocarboxilato de etilo, (237) 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2, 5, 6, 7, 8-hexahidroquinolin-3 -carbonil) -amino] -ciciohexano carboxilato de etilo, (238) 3- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -benzoato de etilo, (239) 2-metil-2-{ [2-oxo-l- (tetrahidrofuran-2 -ilmetil) -1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil] -amino} -propionato de metilo, (240) 5- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -valerato de metilo, (241) 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 5,7,8-tetrahidro-2H-tiopirano [4 , 3-b] piridin-3-carbonil) -amino] -3-metil-butirato de metilo, (242) éster 2-hidroxi-l-hidroximetil-etílico del ácido 2- [ (l-butil-5-etil-2-oxo-6-propil-l, 2-dihidropiridin-3 -carbonil) -amino] -3, 3-dimetil-butírico, (243) éster dietilcarbamoiloximetilo del ácido 2- [ (l-ciclohexílmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carbonil) -amino] -2-metil-propiónico, (244) [1- (6-hidroxi-hexilcarbamoil) -1-metiletil] -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10 -octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (245) [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-2, 5, 6, 7, 8, 9-hexahidroquinolin-lH-ciclohepta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -fenil-acetato de metilo, (246) 2- [ (l-ciclohexilmetil-5-etil-2-oxo-6-propil-1, 2 -dihidropiridin-3 -carbonil) -amino] -3-fenil-propionato de metilo, (247) {l- [bis- (2-hidroxi-etil) -carbamoil] -2, 2-dimetil-propil} -amida de ácido l-ciclohexilmetil-6-etil-5-meti-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3 -carboxílico, (248) 2- [ (l-alil-2-?xo-l,2,5,6,7,8,9,10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -2-metil-propionato de metilo, (249) 2- [ (l-butil-5-etil-2-oxo-6-propil-1,2-dihidropiridin-3-carbonil) -amino] -ciclohexanocarboxilato de etilo, (250) 3- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3 -carbonil) -amino] -propionato de metilo, (251) éster 2, 2, 2-trifluoro-etílico del ácido [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -acético, (252) { (2- [ (2-hidroxi-etil) -metil-carbamoil] -ciciohexil) -amida del ácido l-butil-2-oxo-l, 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carboxílico, (253) éster 2-dibutilamino-etílico del ácido 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3 -carbonil) -amino] -2 -metil-propiónico, (254) {1- [2- (3,4-bis-benciloxi-fenil) -etilcarbamoil] -1-metil-etil} -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carboxílico, (255) [ (l-butil-2-oxo-l,2,5, 6,7,8-hexahidroquinolin-3 -carbonil) -amino] -fenil-acetato de metilo, (256) 2- [ (1, 6-dibutil-2 -oxo-5-propil-1, 2-dihidropiridin-3 -carbonil) -amino] -3 -metil-butirato de metilo, (257) { [1- (4-ciano-bencil) -2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carbonil] -amino} -fenil-acetato de metilo, (258) éster 2-hidroxi-l-hidroximetil-etílico del ácido 2- [ (l-butil-2-oxo-l, 2 , 5, 6, 7, 8 , 9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -3-metil-butírico, (259) ácido { [1- (3-ciano-propil) -2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil] -amino} -fenilacético, (260) [1- (5-hidroxi-pentilcarbamoil) -1-metiletil] -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carboxílico, (261) ácido (S) - [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -tiofen-2-il-acético, (262) 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -metil-benzoato de metilo, (263) 4- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -butirato, (264) l-ciclohexilmetil-6-etil-5-metil-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-carboxílicoácido [1- (2-hidroxi-l-hidroximetil-etilcarbamoil) -2, 2-dimetil-propil] -amida, (265) ácido { [1- (4-fluorobencil) -2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3 -carbonil] -amino} -furan-2-il-acético, (266) [2- (4-hidroxi-piperidin-l-il) -1, 1-dimetil-2-oxo-etil] -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (267) éster 2-dietilamino-etílico del ácido 2-[ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b]piridin-3-carbonil) -amino] -2-metil-propiónico, (268) [1, l-dimetil-2- (4-metilcarbamoil-piperidin-1-il) -2-oxo-etil] -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carboxílico, (269) 2- [ (l-ciclohexilmetil-5, 6-dimetil-2-oxo-1, 2 -dihidropiridin-3 -carbonil) -amino] -3- (4-hidroxifenil) -propionato de metilo, (270) 2- [ (1-butil-4-hidroxi-2 -oxo-1, 2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-carbonil) -amino] -3-metil-butirato de metilo, (271) ácido [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -fenilacético, (272) 2- [ (l-butil-2-oxo-l,2,5, 6,7, 8-hexahidroquinolin-3 -carbonil) -amino] -3-metil-butirato de metilo, (273) 2-[(l-[l,3] dioxan-2-ilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3 -carbonil) -amino] -3-metil-butirato de metilo, (274) [ (l-butil-2-oxo-l,2,5,6, 7 , 8 , 9, 10, 11, 12-decahidrociclodeca [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -fenilacetato de metilo, (275) [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3 -carbonil) -amino] - (4-hidroxi-fenil) -acetato de metilo, (276) 2- { [1- (3 -metanosulfonilamino-propil) -2-oxo-1, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil] -amino} -2-metil-propionato de metilo, (277) 1- [ (l,6-dibutil-2-oxo-5-propil-l,2-dihidropiridin-3 -carbonil) -amino] -ciclohexanocarboxilato de metilo, (278) ácido { [1- (4-fluorobencil) -2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil] -amino} -fenilacético, (279) ácido [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10 -octahidro-cicloocta [b] iridin-3 -carbonil) -amino] -tiofen-2-il-acético, (280) [1- (3-hidroxi-propilcarbamoil) -1-metil-etil] -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10 -octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (281) [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10 -octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] - (4-metoxifenil) -acetato de metilo, (282) {2- [4- (2-hidroxi-etilcarbamoil) -piperidin-1-il] -1, l-dimetil-2-oxo-etil} -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (283) 2- [ (l-butil-5, 6-dimetil-2-0X0-l, 2-dihidropiridin-3-carbonil) -amino] -3-metil-valerato de metilo, (284) 2- [ (l-ciclohexilmetil-5-metoxi-6-metil-2-oxo-l, 2 -dihidropiridin-3 -carbonil) -amino] -3-metil-butirato de metilo, (285) 2-[(l-[l,3] dioxolan-2-ilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -3-metil-butirato de metilo, (286) éster metílico del ácido 2- [ (l-butil-2-oxo-2, 5,6, 7-tetrahidro-ÍH- [1] piridin-3-carbonil) -amino] -3-metil-butírico, (287) { [1- (4-fluorobencil) -5, 6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro piridin-3-carbonil] -amino} -fenil-acetato de metilo, (288) 1- [(l-butil-2-?xo-l,2,5, 6, 7, 8-hexahidroquinolin-3 -carbonil) -amino] -ciclohexanocarboxilato de metilo, (289) éster 2-dimetilamino-etílico del ácido 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -2-metil-propiónico, (290) éster butilcarbamoiloximetilo del ácido 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -2-metil-propiónico, (291) éster 4-dimetilamino-butílico del ácido 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3 -carbonil) -amino] -2-metil-propiónico, (292) 2- [ (l-benzo[l,3]dioxol-5-ilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10 -octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -3-metil-butirato de metilo, (293) [1- (l-metanosulfonilpiperidin-4-ilcarbamoil) -1-metil-etil] -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10 -octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (294) [1- (1-bencenosulfonil-piperidin-4-ilcarbamoil) -1-metil-etil] -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-2-o?o-l, 2,5,6,7,8,9, 10 -octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carboxílico, (295) {l- [ (2, 3-dihidroxi-propil) -metil-carbamoil] -1-metil-etil} -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carboxílico, (296) 2- [ (l-cicl?hexilmetil-2-?xo-l, 2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3 -carbonil) -amino] -3-metil-butirato de metilo, (297) éster 1-ciclohexiloxicarboniloxi-etílico del ácido 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2 , 5, 6, 7, 8 , 9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carbonil) -amino] -2-metil-propiónico, (298) éster 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -2-metil-propioniloximetilo del ácido piperidin-1-carboxílico, (299) [1- (2-hidroxi-etilcarbamoil) -2, 2-dimetil-propil] -amida del ácido l-ciclohexilmetil-6-etil-5-metil-2 -oxo-1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxílico, (300) 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -3-tiazol-4-il-propionato de metilo, (301) [1- (3-hidroxi-2,2-dimetil-propilcarbamoil) -1-metil-etil] -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carboxílico, (302) { [1- (4-clorobencil) -2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil] -amino} -fenil-acetato de metilo, (303) 3 -metil-2-{ [2-oxo-l- (2 -piperidin-1-il-etil)-l,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil] -amino} -butirato de metilo, (304) (4-cloro-fenil) - [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -acetato de metilo, (305) { [1- (4-clorobencil) -5, 6-dimetil-2-oxo- 1, 2-dihidropiridin-3-carbonil] -amino} -fenil-acetato de metilo, (306) 2- { [1- (3 -metanosulfonilpropil) -2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil] -amino} -3-metil-butirato de metilo, (307) 2- [ (1, 6-dibutil-2-oxo-5-propil-l, 2-dihidropiridin-3 -carbonil) -amino] -2-metil-propionato de metilo, (308) 2-{ [1- (4-ciano-bencil) -2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil] -amino} -ciclohexanocarboxilato de etilo, (309) ácido { [1- (4-fluorobencil) -2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil] -amino} -tiofen-2-il-acético, (310) [1- (4-hidroxi-butilcarbamoil) -1-metiletil] -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (311) {l- [ (2-hidroxi-etil) -metil-carbamoil] -2-metil-propil} -amida del ácido l-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (312) {(-[ (2-hidroxi-etil) -metil-carbamoil] - 2, 2-dimetil-propil) -amida del ácido l-butil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, , (313) 2- [ (l-butil-5, 6-dimetil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3 -carbonil) -amino] -4-metil-valerato de metilo, (314) 2-{ [5, 6-dimetil-l- (3-metil-butil) -2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-carbonil] -amino} -3-metil-butirato de metilo, (315) 2-{ [1- (4-fluorobencil) -2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil] -amino} -2-metil-propionato de metilo, (316) { (- [ (2-hidroxi-etil) -metil-carbamoil] -2-metil-propil) -amida del ácido l-ciclohexilmetil-6-etil-5-metil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-carboxílico, (317) éster 1-butilcarbamoiloxi-etílico del ácido 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2, 5, 6, 7, 8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -2-metil-propiónico, (318) {l- [ (2, 3-dihidroxi-propil) -metil-carbamoil] -2 , 2-dimetil-propil} -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-6-etil-5-metil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-carboxílico, (319) {l- [2- (2-hidroxi-etoxi) -etilcarbamoil] -1-metil-etil} -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carboxílico, (320) (2-acetilamino-l, l-dimetil-2-oxo-etil) -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2, 5, 6, 7, 8, , 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (321) ácido {2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -tiazol-4-il} -oxoacético, (322) (4-carbamoilmetil-tiazol-2-il) -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (323) 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -succinato de metilo, (324) 2- [ (l-ciclohexilmetil-4-hidroxi-5, 6-dimetil-2-oxo-l, 2 -dihidropiridin-3 -carbonil) -amino] -3 -metil-butirato de metilo, (325) 1- [ (l-butil-2-oxo-l,2,5,6,7,8,9,10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carbonil) -amino] -ciclohexanocarboxilato de metilo, (326) 1- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -ciclopentanocarboxilato de metilo, (327) 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -4, 4-dimetil-valerato de metilo, (328) 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3 -carbonil) -amino] -3, 3-dimetil-butirato de metilo, (329) 2- [ (l-ciclohexilmetil-5-etil-2-oxo-6-propil-1, 2-dihidropiridin-3-carbonil) -amino] -3-metil-butirato de metilo, (330) 2- [ (l-ciclohexilmetil-6-etil-5-metil-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-carbonil) -amino] -3-metil-butirato de metilo, (331) 2- [ (1-butil-6-etil-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3 -carbonil) -amino] -3-metil-butirato de metilo, (332) 1- [ (1-butil-6-etil-5-metil-2 -oxo-1,2-dihidro piridin-3 -carbonil) -amino] -ciclohexanocarboxilato de metilo, (333) 1- [ (l-ciclohexilmetil-6-etil-5-metil-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-carbonil) -amino] -ciclohexanocarboxilato de metilo, (334) 1- [ (l-butil-5-etil-2-oxo-6-propil-l,2-dihidropiridin-3 -carbonil) -amino] -ciclohexanocarboxilato de metilo, (335) 1- [ (l-ciclohexilmetil-5-etil-2-oxo-6-propil-1, 2-dihidropiridin-3-carbonil) -amino] -ciclohexanocarboxilato de metilo, (336) 1- [ (l-ciclohexilmetil-5, 6-dimetil-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-carbonil) -amino] -ciclohexanocarboxilato de metilo, (337) 3-metil-2- { [2-oxo-l- (tetrahidrofuran-2 -ilmetil) -1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil] -amino} -butirato de metilo, (338) 1- { [2-oxo-l- (tetrahidrofuran-2-ilmetil.) -1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil] -amino} -ciclohexanocarboxilato de metilo, (339) 3,3-dimetíl-2-{ [2-oxo-l- (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -1, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3 -carbonil] -amino} -butirato de metilo, (340) 2- [ (l-ciclohexilmetil-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -3-metil-butirato de metilo, (341) 1- [ (l-ciclohexilmetil-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carbonil) -amino] -ciclohexanocarboxilato de metilo, (342) 2- [ (l-ciclohexilmetil-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -ciclohexanocarboxilato de etilo, (343) { [1- (3-metil-butil) -2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil] -amino} -fenil-acetato de metilo, (344) 2-{ [1- (2-metoxi-etil) -2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil] -amino} -3-metil-butirato de metilo, (345) 2- [ (l-butil-2-oxo-2,5, 6,7,8,9-hexahidroquinolin-lH-ciclohepta [b] iridin-3 -carbonil) -amino] -3 -metil-butirato de metilo, (346) 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3-carbonil) -amino] -3-metil-butirato de metilo, (347) 2- [ (l-butil-2-?xo-l,2,5, 6,7,8-hexahidroquinolin-3 -carbonil) -amino] -4-metil-valerato de metilo, (348) 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3 -carbonil) -amino] -4-metil-valerato de metilo, (349) 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3 -carbonil) -amino] -2-metil-propionato de etilo, (350) 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -2-metil-propionato de isopropilo, (351) 2- [(l-alil-2-oxo-l,2,5,6,7,8, 9,10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -3-metil-butirato de metilo, (352) éster 2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetilo del ácido 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -2-metil-propiónico, (353) éster 2-hidroxi-l-hidroximetil-etílico del ácido 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -2-metil-propiónico, (354) éster 2 , 3-dihidroxi-propílico del ácido 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -2-metil-propiónico, (355) 2- [ (l-butil-2-oxo-l,2,5, 6,7, 8-hexahidroquinolin-3 -carbonil) -amino] -3-fenil-propionato de metilo, (356) 2- [ (4-ciclohexilmetil-3-oxo-3, 4,5,6,7,8-hexahidro-naftalen-2-carbonil) -amino] -3-fenil-propionato de metilo, (357) 2- [(1-butil-2-oxo-l,2, 5, 6,7, 8-hexahidroquinolin-3 -carbonil) -amino] -3-metil-valerato de metilo, (358) 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3 -carbonil) -amino] -3 -metil-valerato de metilo, (359) 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -2-metil-propionato de metoximetilo, (360) (1-dimetilcarbamoil-l-metil-etil) -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2, 5, 6, 7, 8 , 9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carboxílico, (361) 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-2, 5,6,7,8,9-hexahidroquinolin-lH-ciclohepta [b] iridin-3-carbonil) -amino] -3-metil-butirato de metilo, (362) 1- [ (l-butil-2-oxo-2,5,6,7, 8,9-hexahidroquinolin-lH-ciclohepta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -ciclohexanocarboxilato de metilo, (363) 1- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-2, 5,6,7,8,9-hexahidroquinolin-lH-ciclohepta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -ciclohexanocarboxilato de metilo, (364) 2- [ (l-butil-2-oxo- 1,2, 5, 6,7, 8, 9, 10, 11, 12-decahidrociclodeca [b] piridin-3-carbonil) -amino] -3-metil-butirato de metilo, (365) [ (l-ciclohexilmetil-6-etil-5-metil-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-carbonil) -amino] -fenil-acetato de metilo, (366) [ (l-ciclohexilmetil-5-etil-2-oxo-6-propil-1, 2 -dihidropiridin-3-carbonil) -amino] -fenil-acetato de metilo, (367) 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3 -carbonil) -amino] -2-metil-propionato de metilo, (368) [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3 -carbonil) -amino] -fenil-acetato de metilo, (369) 2- [ (l-butil-2-oxo-l,2,5, 6,7, 8, 9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carbonil) -amino] -2-metil-propionato de metilo, (370) l-{ [1- (4-fliorobencil) -5 , 6-dimetil-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-carbonil] -amino} -ciclohexanocarboxilato de metilo, (371) 2 - { [6-etil-l- (4-fluorobencil) -5-metil-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-carbonil] -amino} -3-metil-butirato de metilo, (372) 2-{ [5-etil-l- (4-fluorobencil) -2-oxo-6-propil-1, 2 -dihidropiridin-3 -carbonil] -amino} -3-metil-butirato de metilo, (373) 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -2-metil-propionato de fenilo, (374) 1- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8-hexahidroquinolin-3 -carbonil) -amino] -ciclohexanocarboxilato de metilo, (375) 1- [ (l-butil-4-hidroxi-2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10 -octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -ciclohexanocarboxilato de metilo, (376) 2- [ (l-butil-4-hidroxi-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3 -carbonil) -amino] -ciclohexanocarboxilato de etilo, (377) {l- [ (2-hidroxi-etil) -metil-carbamoil] -1-metil-etil} -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10 -octahidro-cicloocta [b] piridin- 3-carboxílico, (378) 2- [ (l-butil-2-?xo-l,2,5, 6,7,8, 9,10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carbonil) -amino] -ciclohexanocarboxilato de etilo, (379) 2- [ (l-butil-2-oxo-l,2,5,6,7,8, 9,10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -3,3-dimetil-butirato de metilo, (380) 2- [ ( l-butil-5 -etil-2 -oxo- 6-propil- 1,2-dihidropiridin-3 -carbonil) -amino] -2-metil-propionato de metilo, (381) 2- [ (l-ciclohexilmetil-5-etil-2-oxo-6-propil-1, 2 -dihidropiridin-3 -carbonil) -amino] -2-metil-propionato de metilo, (382) (2-oxo-tetrahidrofuran-3-il) -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10 -octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carboxílico, (383) 2- [ (l-butil-5-etil-2-oxo-6-propil-l, 2-dihidropiridin-3 -carbonil) -amino] -3 , 3 -dimetil-butirato de metilo, (384) 2- [ (l-ciclohexilmetil-5-etil-2-oxo-6-propil-1, 2-dihidropiridin-3-carbonil) -amino] -3, 3-dimetil-butirato de metilo, (385) { [5-etil-l- (4-fluorobencil) -2-oxo-6-propil-1, 2 -dihidropiridin-3 -carbonil] -amino} -fenilacetato de metilo, (386) { [6-etil-l- (4-fluorobencil) -5-metil-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-carbonil] -amino} -fenilacetato de metilo, (387) 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -2-metil-tiopropionato de S-metilo, (388) éster 5-metil-2-oxo- [1, 3] dioxol-4-ilmetilo del ácido 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -2-metil-propiónico, (389) éster 2-oxo- [1, 3] dioxolan-4-ilo del ácido 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carbonil) -amino] -2-metil-propiónico, (390) 2- [ (l-butil-5-etil-2-oxo-6-propul-l,2-dihidropiridin-3-carbonil) -amino] -4-metil-valerato de metilo, (391) 2- [ (l-butil-5-etil-2-oxo-6-propil-l,2-dihidropiridin-3-carbonil) -amino] -3-fenil-propionato de metilo, (392) 2-{ [1- (3-azida-propil) -2-o?o-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carbonil] -amino} -2-metil-propionato de metilo, (393) [1- (metoxi-metil-carbamoil) -1-metiletil] -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (394) 2- [ (l-ciclohexilmetil-5, 6-dimetil-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-carbonil) -amino] -3-fenil-propionato de metilo, (395) 2-{ [1- (2 -ciano-etil) -2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil] -amino} -3-metil-butirato de metilo, (396) éster 2-hidroxi-l-hidroximetil-etílico del ácido 2- [ (l-ciclohexilmetil-6-etil-5-metil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-carbonil) -amino] -3 , 3 -dimetil-butírico, (397) [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -tiofen-3-il-acetato de metilo, (398) 2-{ [1- (3-ciano-propil) -2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil] -amino} -3 -metil-butirato de metilo, (399) [ (1-bencil-2 -oxo-1,2, 5, 6, 7, 8, 9,10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -fenilacetato de metilo, (400) (R) -ciciohexil- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -acetato de metilo, (401) [1- (l-isopropilcarbamoil-piperidin-4-ilcarbamoil) -1-metil-etil] -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (402) éster 2-hidroxi-l-hidroximetil-etílico del ácido 2- [ (l-butil-2-oxo-l, 2 , 5 , 6, 7, 8 , 9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carbonil) -amino] -3 , 3-dimetil-butírico, (403) éster 2-hidroxi-l-hidroximetil-etílico del ácido 2- [ (l-ciclohexilmetil-6-etil-5-metil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3 -carbonil) -amino] -3-metil-butírico, (404) éster 1-isopropoxicarboniloxi-etílico del ácido 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2 , 5, 6, 7, 8 , 9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carbonil) -amino] -2-metil-propiónico, (405) éster 3-dimetilamino-propílico del ácido 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b]piridin-3-carbonil) -amino] -2-metil-propiónico, (406) (R) -2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -propionato de metilo, (407) éster 2- (2, 5-dioxo-pirrolidin-l-il) -etílico del ácido 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -2-metil-propiónico, (408) (R) -2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -3-metil-butirato de metilo, (409) 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -2-metil-propionato de metilo, (410) 2- [ (l-ciclohexilmetil-5, 6-dimetil-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-carbonil) -amino] -3-metil-valerato de metilo, (411) 2- [ (l-butil-5-etil-2-oxo-6-propil-l,2-dihidropiridin-3 -carbonil) -amino] -3-metil-butirato de metilo, (412) 2- [ (l-butil-2-oxo-l, 2, 5, 6, 7, 8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -3-fenil-propionato de metilo, (413) 1- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3 -carbonil) -amino] -ciclopropanocarboxilato de metilo, (414) éster 2-fluoroetílico del ácido [ (1-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carbonil) -amino] -acético, (415) éster 1- (etoxicarboniloxi) etílico del ácido 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2, 5, 6, 7, 8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carbonil) -amino] -2-metil-propiónico, (416) [ (l-butil-2-?xo-l,2,5, 6, 7,8, 9,10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carbonil) -amino] -tiofen-3-il-acetato de metilo, (417) 2-{ [1- (4-ciano-bencil) -2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil] -amino} -3-metil-butirato de metilo, (418) { [1- (4-fluorobencil) -2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil] -amino} -fenil-acetato de metilo, (419) 2-{ [1- (4-ciano-bencil) -2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil] -amino} -2-metil-propionato de metilo, (420) éster isobutilcarbamoiloximetilo del ácido 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2, 5, 6, 7, 8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -2-metil-propiónico, (421) 2-{ [1- (4-ciano-butil) -2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil] -amino} -3-metil-butirato de metilo, (422) 2-{ [1- (4-metoxi-bencil) -2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil] -amino} -3-metil-butirato de metilo, (423) (S) -2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -3-metil-butirato de metilo, (424) 2- [ (l-ciclohexilmetil-5, 6-dimetil-2 -oxo-1, 2-dihidropiridin-3-carbonil) -amino] -4-metil-valerato de metilo, (425) 2-{ [1- (4-fluorobencil) -5 , 6-dimetil-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-carbonil] -amino} -3-metil-butirato de metilo, (426) 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -3-fenil-propionato de metilo, (427) 2- [ (l-butil-5-etil-2-oxo-6-propil-l,2-dihidropiridin-3 -carbonil) -amino] -3-metil-valerato de metilo, (428) l-{ [6-etil-l- (4-fluorobencil) -5-metil-2-oxo-1, 2 -dihidropiridin-3 -carbonil] -amino} -ciclohexanocarboxilato de metilo, (429) l-{ [5-etil-l- (4-fluorobencil) -2-oxo-6-propil-1 , 2 -dihidropiridin-3-carbonil] -amino} -ciclohexanocarboxilato de metilo, (430) 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10 -octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -malonato de dietilo, (431) [ (l-butil-2-oxo-l, 2,5,6, 7, 8, 9,10-octahidro- cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -tiofen-2-il-acetato de metilo, (432) ácido [ (l-butil-2-oxo-l,2,5,6, 7,8, 9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -tiofen-2-il-acético, (433) 2-{ [1- (4-fluorobencil) -2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10 -octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil] -amino} -3 -metil-butirato de metilo, (434) [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -tiofen-2-il-acetato de metilo, (435) 2-{ [1- (4-fluorobencil) -2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil] -amino} -3, 3 -dimetil-butirato de metilo, (436) { [1- (4-fluorobencil) -2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil] -amino} -furan-2-il-acetato de metilo, (437) [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] - (4-fluoro-fenil) -acetato de metilo, (438) 3-metil-2-{ [2-oxo-l- (4-trifluorometil-bencil) -1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil] -amino} -butirato de metilo, (439) [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carbonil) -amino] -feníl-acetato de metilo, (440) 3-metil-2-{ [1- (4-metil-bencil) -2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil] -amino} -butirato de metilo, (441) l-{ [1- (4-fluorobencil) -2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil] -amino} -ciclohexanocarboxilato de metilo, (442) 2- [ (l-ciclohexilmetil-6-etil-5-metil-2-oxo-1, 2-dihidro-piridin-3-carbonil) -amino] -2-metil-propionato de metilo, (443) 1- [ (l-furan-2-ilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -ciclohexanocarboxilato de metilo, (444) [1, l-dimetil-2-oxo-2- (4-propilcarbamoil-piperidin-1-il) -etil] -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-1, 2,5,6,7,8,9, 10 -octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (445) (S) -2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -propionato de metilo, (446) (S) -ciclohexil-1- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1, 2,5,6,7,8,9, 10 -octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carbonil) -amino] -acetato de metilo, (447) 1- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10 -octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -ciclohexanocarboxilato de metilo, (448) 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -ciclohexanocarboxilato de etilo, (449) 2- [ (1-butil-2 -oxo-1,2, 5, 6, 7, 8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -3-metil-butirato de metilo, (450) 2- [ (l-butil-2-?xo-l,2,5,6,7,8, 9,10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carbonil) -amino] -3-metil-butirato de metilo, (451) 2- [ (l-ciclohexilmetil-5-etil-2-oxo-6-propil-1, 2 -dihidropiridin-3 -carbonil) -amino] -4-metil-valerato de metilo, (452) 2- [ (l-ciclohexilmetil-6-etil-5-metil-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3 -carbonil) -amino] -3 , 3-dimetil-butirato de metilo, (453) { [1- (4-fluorobencil) -2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3 -carbonil] amino} -tiofen-2-il-acetato de metilo, (454) [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) amino] -furan-2-il-acetato de metilo, (455) { [6-etil-l- (4-fluorobencil) -5-metil-2-oxo-1, 2 -dihidropiridin-3 -carbonil] -amino} -tiofen-2-il-acetato de metilo, (456) 2- [ (1-bencil-2-oxo-1,2, 5, 6, 7, 8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -3-metil-butirato de metilo, (457) { [1- (3-metil-butil) -2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil] amino} -tiofen-2-il-acetato de metilo, (458) 2-{ [1- (4-cloro-bencil) -2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil] amino} -3-metil-butirato de metilo, (459) (4-carbamoil-tiazol-2-il) -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (460) (4-aminooxalil-tiazol-2-il) -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3-carboxílico, (461) [2- (4-bencenosulfonilamino-piperidin-l-il) -1, l-dimetil-2-oxo-etil] -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (462) ácido 1- { [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -metil} -ciciohexanocarboxílico, (463) ácido (S) -3- { [1- (4-fluorobencil) -2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil] -amino} -5-metil-hexanóico, (464) ácido (1- { [1- (4-fluorobencil) -2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil] -amino} -ciciohexil) -acético, (465) {2- [3- (2-hidroxi-etilcarbamoil) -piperidin-1-il] -1, l-dimetil-2-oxo-etil} -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (466) ácido {5- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3 -carbonil) -amino] -tiofen-3-il} -acético, (467) ácido (l-{ [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -metil} -ciciohexil) -acético, (468) ácido 4- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -4-metil-valérico, (469) [1, l-dimetil-2 -oxo-2- (2-piridin-4-il-acetil-1-amino) -etil] -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-1, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (470) [2- (2, 2-dimetoxi-propionilamino) -1, 1-dimetil-2-oxo-etil] -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (471) [1, l-dimetil-2- (2-morfolin-4-il-acetilamino) -2-oxo-etil] -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (471) ácido {2- [ (l-bencil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -tiazol-4-il} -acético, (472) [1, l-dimetil-2-oxo-2- (3-pentilcarbamoil-piperidin-1-il) -etil] -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-1, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico, (473) {1, l-dimetil-2- [4- (morfolin-4-carbonil) -piperidin-1-il] -2-oxo-etil} -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-2-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carboxílico, Efecto de la Invención En general, los compuestos de la presente invención tienen fuerte actividad tanto para los receptores de CBl y CB2 o cualquiera de ellos. En general, la fuerza de la actividad se puede indicar por la actividad de unión (valor de Ki) al receptor, entre más pequeño sea el valor de Ki, más fuerte es la actividad (actividad in vitro) . Aunque los compuestos de la presente invención tienen en general el intervalo muy amplio de actividad de unión en el orden de 0.1 nM a 5000 nM a ambos o cualquiera de los receptores, y los grados de la selectividad a ambos receptores (la relación de los valores de Ki a los receptores de CBl y CB2) son también varios, cuando se aplica el compuesto en la piel, el efecto de restringir la picazón se puede esperar (actividad in vivo) si el valor de Ki es aproximadamente 50 nm o menos. En consecuencia, un compuesto que tiene un valor de Ki de 50 nM o menos se puede considerar que es un compuesto preferible. En cuanto a la actividad anti-prurítica real del compuesto de la presente invención, cuando el compuesto que se va a inspeccionar se disuelve en un solvente y se aplica a la piel con un compuesto 40/80 que provoca picazón, el efecto se puede confirmar por la densidad necesaria de picazón de torestraína por 50 % o más en comparación con el grupo de control . Se puede pensar que el compuesto es el compuesto más preferible si la picazón se puede restringir 50 % o más de forma significativa en la densidad del ingrediente activo 3 % o menos. Además, se puede restringir la picazón también por la administración oral. Los compuestos de la presente invención tienen características tal como baja actividad de inhibición para la enzima (CYP) , pocos efectos secundarios en el sistema nervioso central, una excelente fotoestabilidad y similares.
Descripción Detallada de la Invención Los compuestos relacionados a la presente invención se pueden elaborar por los procesos descritos más adelante. En las siguientes descripciones, se usarán las siguientes abreviaciones. Me: metilo Et: etilo n-Pr: n-propilo i-Pr: isopropilo n-Bu: n-butilo Ac: acetilo DBU: 1, 8-diazabiciclo [5 , 4 , 0] undeceno DMF: dimetilformamida DMSO: dimetiisulfóxido HOBt: 1-hidroxibenzotriazol Ms : metanosulfonilo Diglima: éter dimetílico de dietilenglicol Triglima: éter dimetílico de trietilenglicol TFA: ácido trifluoroacético TLC: cromatografía de capa delgada THF : tetrahidrofurano Ts : para-toluenosulfonilo WSCD: clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar a través de los compuestos (V) con un grupo carboxilo en la tercera posición como compuestos intermedios clave. Estos compuestos intermedios clave se sintetizan por cualquiera de los métodos mostrados en la ruta 1 a 3, y se introducen R1, R2, R3 y R4 en el proceso del método. Aunque R1 a R4 llegan a ser directamente estructuras parciales en el compuesto de la presente invención, también es posible que se incorporen de antemano grupos funcionales químicamente transformables y que se transformen apropiadamente en los grupos funcionales necesarios para el compuesto de la presente invención. Este ejemplo se describirá más adelante. Ruta 1 de reacción en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definen anteriormente. Ruta 1: Este método es adecuado para la síntesis de un compuesto en el cual R2 es un alquilo, y R3 es un alquilo o un alcoxi. Se disuelven cetona (I) y formiato (R4=H) en un solvente tal como éter o similar y se agitan conjuntamente con una solución de metóxido de sodio-metanol a temperaturas desde temperatura de hielo a temperatura ambiente durante 12 a 24 horas, entonces se puede obtener la ß-dicetona como sal sódica (II). Cuando el compuesto (II) se suspende en DMF sin que se purifique y se someta a reflujo junto con ácido acético que está un poco en exceso, la cantidad catalítica de piperidina y derivado de cianoacetamida (III) durante varias horas a 24 horas, se obtiene derivado de 3-cianopiridona (IV) . En este momento, si se introduce previamente un grupo funcional adecuado en R1, se puede transformar en varias clases de grupos funcionales en la fase posterior. Cuando se forma un isómero, ambos o sólo el isómero necesario se pueden extraer por cromatografía de gel de sílice o la recristalización en la fase del compuesto (IV) . Cuando el grupo nitrilo de IV se somete a reflujo durante varias a 24 horas en el alcohol que contiene agua junto con hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en 1 a varios pesos equivalentes, se obtiene el ácido 3 -carboxílico (V) buscado. El punto final de la reacción se decide por la desaparición de la materia prima con TLC o HPLC. Se puede elaborar en general V para que sea un compuesto intermedio clave con suficiente pureza por la recristalización. Ruta 2 de reacción en donde R1 y R4 son como se definen anteriormente; R2 y R3 tomados conjuntamente con los átomos de carbono adyacentes forman un cicloalqueno de 5 a 10 miembros que puede contener un grupo seleccionado de -0-, -S-, -SO-, y -S02- en el anillo. Ruta 2 : Este método es particularmente adecuado para la síntesis de un compuesto en el cual R2 y R3 se unen en ciclo. Es decir, cuando un cuerpo de cetona cíclica (VI) se calienta junto con amina primaria (VII) en un solvente de alto punto de ebullición tal como tolueno, diglima o triglima durante 3 a 24 horas a temperatura de reflujo del solvente en tanto que se deshidrata con el uso de un deshidratante de Dean Stara, se obtiene la animina (VIII) . Cuando es bajo el punto de ebullición del compuesto (VII) , también es posible que el compuesto (VI) y el compuesto (VII) se agiten a temperatura ambiente con la cantidad catalítica de un catalizador de ácido tal como ácido clorhídrico concentrado o ácido sulfúrico concentrado para que se transforme en el compuesto correspondiente (VIII) . Además, aún si el grupo metileno del compuesto (VI) se reemplaza con un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, la reacción progresa de manera similar. Además, cuando se introduce de antemano en R1 un grupo funcional adecuado, el grupo se puede transformar en cualquiera de varios grupos funcionales en una fase arbitraria. Se adiciona malonato de metoximetileno-dimetilo al compuesto (VIII) y se somete a reflujo durante 1 a 10 horas, se obtiene un cuerpo de 3-metil-éster (IX) en el cual R4 es hidrógeno. Cuando se usa metanotricarboxilato de trimetilo en lugar del éster malónico, se obtiene 3-metil-éster (X) en el cual R4 es el grupo hidroxi. En este caso, el uso de un solvente de alto punto de ebullición tal como triglima es preferible. Aunque es preferible refinar el compuesto (IX) y el compuesto (X) por la cromatografía de gel de sílice o por la recristalización, en general, no se refinan, y se puede introducir el compuesto intermedio (V) clave buscado al adicionar inmediatamente la cantidad necesaria de un solvente de alcohol que contiene agua tal como metanol o etanol, o un solvente de THF o similar cuando los compuestos son insolubles en alcohol, y agitar con la cantidad ligeramente en exceso o varios pesos equivalentes de hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, o similar durante 0.5 a varias horas. El compuesto (V) sintetizado por este método se puede hacer en general que sea un compuesto intermedio clave con suficiente pureza por la recristalización. Ruta 3 de reacción Xlll XIV en donde R1, R2 y R3 son como se define anteriormente; R es C1-C6 alquilo. Ruta 3: Cuando se calientan cetona (I o VI) y dimetilformamida-dialquil-acetal a 100°C a temperatura de reflujo del solvente durante 12 a 24 horas, se obtiene cetoimina (XI) . Como dimetilformamida-dialquil-acetal, se usa en general dimetilformamida-dimetil-acetal, que es un artículo comercial fácilmente obtenible. Cuando el compuesto (XI) no se refina y se agita con éster ciano acético en un solvente tal como metanol a temperatura ambiente, se precipita un cuerpo de éster (XII) como un sólido difícilmente soluble. El compuesto (XII) se disuelve en DMF, THF, DMSO, o estos compuestos y se agita con la cantidad ligeramente en exceso de hidruro de sodio a temperatura ambiente a 60°C durante 0.5 a varias horas. Después de esto, cuando se adiciona un agente alquilante (Rx-X) y se agita a temperatura ambiente a 50°C durante una a varias horas, el compuesto (XIII) y el compuesto (XIV) que se sustituyen en primer lugar o en segundo lugar se forman en general a una proporción de 1:1. En este momento, se puede introducir de antemano en R1 un grupo funcional adecuado. Como X de un agente alquilante, se prefieren cloro, bromo, yodo, el grupo toluenosulfoniloxi, el grupo metanosulfoniloxi y similares. El compuesto (XIV) se puede remover fácilmente por la cromatografía en gel de sílice o la recristalización. Entonces, el compuesto (XIII) se hidroliza por el método mencionado anteriormente, conduciendo a un compuesto intermedio clave (V) . El compuesto (V) , que se puede sintetizar por el método mencioando anteriormente, es un compuesto intermedio clave que se puede usar como una materia prima para sintetizar todos los compuestos de la presente invención, y el método de fabricación se describirá en más detalle por los ejemplos de referencia. Sin embargo, el método de fabricación del compuesto (V) no se limita a estas tres rutas . A continuación, como un ejemplo en el cual se incorpora de antemano un grupo funcional adecuado y se transforma al grupo funcional deseado en una fase adecuada, se describirá el método para introducir el grupo amino en el extremo de R1. en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definen anteriormente; A' es un grupo C1-C8 alquileno opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo A de sustituyentes mencionado anteriormente. El 3 -éster (XVIII) se obtiene de un compuesto (I) o un compuesto (VI) y un compuesto (XV) por el método de la ruta 1 ó 2. El grupo hidroxi se puede transformar a varios grupos funcionales. Por ejemplo, cuando el compuesto (XVII) se hace reaccionar un solvente tal como THF o cloruro de metileno con el tolueno-sulfonato clorado y metano-sulfonato clorado en la presencia de una base terciaria tal como piridina o trietilamina a temperaturas desde temperatura de hielo a temperatura ambiente, se obtiene un cuerpo de tosilato o un cuerpo de mesilato que corresponde respectivamente. Estos sustituyentes pueden recibir fácilmente la reacción de sustitución nucleofílica como un grupo saliente para ser transformado en otros grupos funcionales. Por ejemplo, cuando estos sustituyentes se hacen reaccionar con azida sódica en un solvente tal como DMF o DMSO a temperaturas de 100°C a la temperatura de reflujo del solvente, se pueden transformar en azida (XVIII) . La azida se reduce fácilmente con reducción catalítica, o por trifenilfosfina y similares para formar un amino (XIX) . El compuesto (XIX) no se transforma adicionalmente de forma única, fácilmente en varios grupos funcionales tal como amina secundaria, amina terciaria, una amida, una sulfonamida, y un carbamato, que se usan ampliamente como estructuras parciales en productos farmacéuticos, pero se hacen ahora nuevos compuestos intermedios al introducir grupos protectores apropiados . Aunque no se necesita explicar los métodos para transformar concretamente estos grupos funcionales, a aquellos expertos en la técnica, se han dado por ejemplo métodos concretos, Harrison, I., Harrison, S., Compendium of Organic Synthesis Vol I-II, Wiley-Interscience, NY (1971,1977), Hegedus, L.S., Wade, L., Compendium of Organic Synthesis Vol III, John Wiley & Sons, NY (1977), Sandler, S.R., Karo, W., Organic Functional Group Preparations, 2nd Ed., Academic Press, NY (1983), Experimental chemistry course, 4th Ed. , Organic synthesis I-V, Maruzen (1992), y otros. Se pueden obtener ácidos carboxílicos (V) , en los cuales se modifica R1 al hidrolizar varios compuestos (XX) elaborados de estas maneras. En cuanto a otros grupos funcionales, los métodos mencionados anteriormente sólo tienen que ser seguidos de forma básica. A continuación, se describirán los métodos para transformar compuestos intermedios clave (V) en 3 -carbamoilo (XXII a XXV) , que son característicos para los compuestos de la presente invención. No se necesita explicar los métodos para transformar ácidos carboxílicos en cuerpos de amida acida para aquellos expertos en la técnica. Concretamente, aunque es sólo suficiente seguir los métodos descritos en los siguientes documentos, por ejemplo, Harrison, I., Harrison, S., Compendium of Organic Synthesis Vol I-II, Wiley- Interscience, NY (1971,1977), Hegedus, L.S., Wade, L., Compendium of Organic Synthesis Vol III, John Wiley & Sons, NY (1977), Sandler, S.R., Karo, W., Organic Functional Group Preparations, 2nd Ed., Academic Press, NY (1983), Experimental chemistry course, 4th Ed., Organic synthesis I-V, Maruzen (1992), y otros, los cuerpos de amida acida se pueden hacer usualmente ácidos por los siguientes métodos. en donde R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, Y, Z, G, G1, y G2 son como se definen anteriormente. Se hace reaccionar ácido carboxílico (V) con cloruro de oxalilo en un solvente tal como diclorometano o THF en la presencia de la cantidad catalítica de DMF a temperatura ambiente y se transforma en el cloruro de ácido. En lugar de usar cloruro de oxalilo, también se puede transformar ácido carboxílico (V) en el cloruro de ácido y al someterlo a reflujo con cloruro de tionilo en un solvente no polar tal como benceno o cloruro de metileno, o sin usar un solvente. Cuando el cloruro de ácido no se refina y se hace reaccionar con un cuerpo de amina (XXI) en un solvente tal como cloruro de metileno o THF en la presencia de una base tal como trietilamina o piridina a temperaturas desde enfriamiento con hielo a temperatura ambiente durante una a seis horas, se obtiene la amida (XXII) . Cuando el grupo amino del compuesto (XXI) es una sal tal como un ácido inorgánico, la amina terciaria tiene sólo que ser adicionada simultáneamente en la mezcla de reacción en la cantidad suficiente para neutralizar la sal. El compuesto (XXII) también se puede elaborar directamente del compuesto (XXI) y el compuesto (V) en la presencia de un activador tal como por ejemplo WSCD-HOBt. Cuando el progreso de la reacción es tardío, la irradiación de microondas es efectiva, y aún esta reacción conforme no progrese bajo una condición usual termina en el espacio de decenas de minutos . La separación de un producto difícil de aislar también se puede facilitar con el uso de un reactivo fijado a un portador polimérico. Los compuestos (XXI) se pueden clasificar en los compuestos (XXIII) , compuestos (XXIV) , y compuestos (XV) de acuerdo a las clases de G. Adicionalmente, la parte de -Y-Z se puede transformar en varios grupos funcionales con el uso del método definido, si es necesario. Por ejemplo, cuando -Y-Z es alcoxi en un compuesto (XXIII) o un compuesto (XXIV), después que el alcoxi se transforme en haluro de ácido con el uso de un ácido carboxílico XXVI obtenido por la hidrólisis, el haluro de ácido se puede hacer reaccionar con alcoholes, mercaptanos o aminas para formar compuestos (XXIII) en los cuales Y llega a ser un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, y un átomo de nitrógeno, respectivamente.
En este caso, se puede aplicar el método de amidación descrito anteriormente. en donde R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, Y, y Z son como se definen anteriormente. Cuando el eje asimétrico existe en el lugar alfa en el carbonilo y la racemización progrese en el proceso de la hidrólisis, se introduce como Z un grupo protector tal como por ejemplo, el grupo benzhidrilo o el grupo butilo terciario, que pueden recibir fácilmente la hidrólisis acida a temperatura ambiente y la hidrólisis se puede llevar a cabo en una condición acida moderada. Los compuestos de la presente invención tienen una amplia variedad de estructuras, y los compuestos (XXIII) no sólo son compuestos de la presente invención sino también muy útiles como compuestos intermedios para la elaboración de derivados más complejos y se describirán en detalle en los ejemplos. Los ejemplos para elaborar varios compuestos de la presente invención usando ácidos carboxílicos (XXVI) incluyen, por ejemplo, elaborar cuerpos de amida (XXVIII) por las reacciones con los compuestos (XXVII) que tienen el grupo amino. En este momento, por ejemplo, si existe un grupo amino protegido en la terminal, después de cancelar la protección, se puede introducir nuevamente otro sustituyente y el grupo amino también se puede transformar fácilmente en varios grupos funcionales usados ampliamente como estructuras parciales en productos farmacéuticos tal como un cuerpo de amida, un cuerpo de sulfonamida, y un cuerpo de carbamato . En la presente invención, se puede usar no sólo un compuesto de la presente invención, que tiene la acción agonista de receptor de canabinoide, sino también la sal permitida en la elaboración de medicinas, o un solvato del mismo. Cuando existe un isómero óptico, un estereoisómero y un isómero geométrico en un compuesto de la presente invención, se incluyen todos los isómeros. En cuanto a las sales permitidas en la elaboración de medicina, las sales básicas incluyen, por ejemplo, sales de metales alcalinos tal como sal de sodio y sal de potasio; sales de metales alcalinotérreos tal como sal de calcio y sal de magnesio; sales de amonio,- sales de amina alifática tal como sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de diciciohexilamina, sal de etanolamina, sal de dietanolamina, sal de trietanolamina, y sal de procaína,- sales de aralquilamina tal como N,N-dibenciletilendiamina; aminas aromáticas heterocíclicas tal como sal de piridina, sal de picolina, sal de quinolina, y sal de isoquinolina; sales de amonio cuaternario tal como sal de tetrametilamonio, sal de tetrametilamonio, sal de benciltrimetilamonio, sal de de benciltrietilamonio, sal de benciltributilamonio, sal de metiltrioctilamonio, y sal de tetrabutilamonio; sales de aminoácidos básicos tal como sal de arginina y sal de lisina; sales de ácido incluyen, por ejemplo, sales de ácidos inorgánicos tal como clorhidratos, sulfatos, nitratos, fosfatos, carbonatos, carbonatos ácidos, y percloratos,- sales de ácidos orgánicos tal como acetatos, propionatos, lactatos, maleatos, fumaratos, tartratos, malatos, citratos, y ascorbatos,- sulfonatos tal como metanosulfonatos, isetionatos, bencenosulfonatos y p-toluenosulfonatos; aminoácidos tal como aspartatos y glutamatos . Los solvatos significan solvatos del compuesto de la presente invención o aquellos de las sales permitidas en la elaboración de medicina y, por ejemplo, se enumeran monosolvatos, disolvamos, monohidratos, dihidratos, y similares . El agente anti-prurito referido con la presente invención se puede usar como un agente terapéutico para picazón tal como prurito en el momento de, dermatitis atópica alérgica o no alérgica, a manera de ejemplo, urticaria, dermatitis por contacto, psoriasis vulgaris, xerosis senil, diálisis de riñon, o falla hepática.
Adicionalmente, la supresión de la picazón también es útil para prevenir la enfermedad y la lesión generada de forma secundaria por la acción de rascarse, golpearse y similares acompañantes a la picazón. Los compuestos de la presente invención son de excelente estabilidad, fotoestabilidad y disposición, y se pueden usar para otras enfermedades, en las cuales sea baja la toxicidad tal como la inhibición de enzimas (CYP) y los efectos secundarios en el sistema nervioso central y tome parte el agonista del receptor de canabinoide, para el propósito de tratamiento o prevención. Por ejemplo, la descripción en Nature, vol. 365, p. 61 a 65, (1993) indica que el agonista de receptor de canabinoide tiene actividad anti-inflamatoria y actividad analgésica, la descripción en Journal of Cannabis Therapeutics, vol. 2, No. 1, p. 59 a 71 (2002) indica que el agonista de receptor de canabinoide tiene actividad broncodilatadora, y la descripción en la Publicación Internacional número 03/035109, panfleto, indica que el agonista de receptor de canabinoide tiene actividad anti-prurítica. Es decir, los compuestos de la presente invención se pueden usar como un agente anti-prurito, un agente antiinflamatorio, un agente anti-alérgico, un agente analgésico, agentes de terapia de dolor (un agente terapéutico de dolor nociceptivo, un agente terapéutico de dolor neuropático, un agente terapéutico de dolor psicogénico, un agente terapéutico de dolor agudo, un agente terapéutico de dolor crónico y similares) , un agente terapéutico de inmunodeficiencia, un agente inmunosupresor, un agente inmunorregulador, un agente terapéutico de enfermedad autoinmunitaria, un agente terapéutico de reumatismo articular crónico, un agente terapéutico de osteoartritis, un agente terapéutico de esclerosis múltiple, agentes antiasmáticos (un inhibidor para infiltración celular inflamatoria en el tracto respiratorio, un inhibidor para hiperirritabilidad en el tracto respiratorio, un broncodilatador, un retardante de secreción de moco, y similares) , un agente terapéutico de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, un agente terapéutico del sistema pulmonar, un agente terapéutico de fibrosis pulmonar, un supresor de tos, un agente terapéutico de rinitis alérgica, agentes terapéuticos de dermatitis (un agente terapéutico de dermatitis atópica, un agente terapéutico de urticaria, un agente terapéutico de dermatitis por contacto, un agente terapéutico de psoriasis vulgaris) , un agente terapéutico de enfermedad inflamatoria de intestino, un agente terapéutico de arteriosclerosis, un agente terapéutico de glaucoma, un agente terapéutico de anorexia, y similares. En el tratamiento de la enfermedad relacionada con la presente invención, los compuestos de la presente invención se pueden usar junto con o combinados con otros agentes terapéuticos. En el tratamiento de picazón tal como prurito en el momento de, dermatitis atópica alérgica o no alérgica, a manera de ejemplo, urticaria, dermatitis por contacto, psoriasis vulgaris, xerosis senil, diálisis de riñon o falla hepática, como agentes anti-prurito, los compuestos de la presente invención también se pueden usar junto con o combinados con un agonista de receptor de corticosteroide, un agente inmunosupresor, un agente inhibidor de PDE IV, un retardante de generación de anticuerpo de IgE, un antagonista de receptor de histamina Hl, un antagonista de receptor de histamina H4, un antagonista de receptor de quimiocina, un antagonista de VLA-4, un agente anti-inflamatorio no esferoidal, o un agonista de PPARgamma. Además, en la enfermedad respiratoria, los compuestos de la presente invención también se pueden usar conjuntamente con o combinados con un agonista de receptor de corticosteroide, un agente inmunosupresor, un agente inhibidor de PDE IV, un retardante de generación de anticuerpos IgE, un antagonista de receptor de histamina Hl, un antagonista de receptor de histamina H4, un antagonista de receptor de quimiocina, un antagonista de VLA-4, un agente anti-inflamatorio no esferoidal, un agonista de PPARgamma, un antagonista de receptor de leucotrieno, un inhibidor de síntesis de leucotrieno, un antagonista de receptor de prostaglandina, un antagonista de receptor de tromboxano A2 , un antagonista de receptor beta2, un fármaco anticolinérgico, un depresor de aislamiento de células cebadas, y un supresor de tos. Para usar un compuesto de la presente invención para el tratamiento, el compuesto se elabora para ser un producto de fármaco para administración oral o parenteral usual. La composición farmacéutica que contiene un compuesto de la presente invención puede tomar las formas para administración oral y parenteral. Es decir, la composición también se puede hacer para que sean productos de fármaco de administración oral tal como una tableta, una cápsula, un granulo, medicina en polvo, y jarabe, y productos de fármacos de administración parenteral que incluyen soluciones para inyección tal como inyección intravenosa, inyección intramuscular, e inyección hipodérmica, o productos de fármacos para administración dérmica tal como suspensión, un inhalante, gotas para ojos, gotas para nariz, un supositorio, un agente de gel, un ungüento o un ungüento distribuido por gotas. Estos productos de fármaco se pueden elaborar usando portadores, vehículos, solventes, bases adecuadas y similares que son ya conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, en el caso de una tableta, un ingrediente activo y un ingrediente auxiliar se comprimen o forman conjuntamente. Como un ingrediente auxiliar, se usan un vehículo que se permite en el producto de fármaco, por ejemplo, un agente de unión (por ejemplo, almidón de maíz y similar) , agentes de relleno (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina y similares) , agentes desintegrantes (por ejemplo, almidón glicolato de sodio y similares) , o lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio y similares) . La tableta se puede revestir apropiadamente. En el caso de preparaciones líquidas tal como jarabe, se usan una medicina líquida, y un agente de suspensión, por ejemplo, agentes de suspensión (por ejemplo, metilcelulosa y similares) , agentes emulsionadores (por ejemplo, lecitina y similares), y conservadores. En el caso de productos de fármaco para inyección, pueden estar ya sea en la forma de solución, suspensión o emulsión aceitosa o acuosa, y éstos pueden contener un estabilizador de emulsión, un dispersante y similares. Cuando se usan como un inhalante, estos productos de fármaco se usan como una medicina líquida que puede ajustarse a un inhalador, y cuando también se usan como gotas para ojos, estos productos de fármaco se usan como una medicina líquida o un agente de suspensión. Cuando se usan como un agente de gel, un ingrediente activo, un solvente y un agente de formación de gel se agitan conjuntamente para ser pectizados. Cuando se usan como ungüento distribuido en gotas, se usan un ingrediente activo, un solvente, una base de ungüento y similares. Aunque la dosis del compuesto de la presente invención difiere de acuerdo a la forma de administración, los síntomas, edad, peso y sexo del paciente, o la medicina que se va a usar conjuntamente (en el caso de ser) y similares, y finalmente se confía al juicio del doctor, en el caso de la administración oral, la dosis diaria es de 0.01 a 100 mg por 1 kg de peso corporal, de manera preferente de 0.01 a 10 mg, de manera más preferente de 0.1 a 10 mg, y en el caso de administración parenteral, la dosis diaria es de 0.001 a 100 mg por kg de peso corporal, de manera preferente 0.001 a 1 mg, y de manera más preferente 0.01 a 1 mg. Estas dosis diarias tienen sólo que ser administradas al ser divididas una a cuatro veces. Para ser más concreta la descripción mencionada anteriormente, se dan como sigue ejemplos de referencia y ejemplos. Sin embargo, los métodos para sintetizar los compuestos de la presente invención no se deben limitar a los métodos descritos en la presente.
Ejemplos Como ácido 3-piridona-carboxílico, se usan aquellos obtenidos del mercado o sintetizados por los siguientes métodos de síntesis.
Ejemplo 1. Síntesis de ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridina-3-carboxílico (AA01) Bajo la atmósfera de gas de nitrógeno, se sometió a reflujo bajo deshidratación azeotrópica durante 6 horas una solución de ciclooctanona (15 g, 118 mmol) y ciclohexilmetilamina (16.1 g, 142 mmol) en tolueno (300 mL) . Después de esto, se adicionó etoximetilenmalonato de dietilo (24 mL, 142 mmol) , y la mezcla se sometió a reflujo adicionalmente durante 2 horas . Después que se ha removido la mezcla de reacción por destilación bajo presión reducida, el residuo se disolvió en el solvente mezclado de THF (200 mL) y metanol (200 mL) , luego se adicionó a una solución acuosa de hidróxido de sodio 2M y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se removió por destilación bajo presión reducida, se adicionó agua al residuo y la capa de agua se lavó con éter dietílico una vez. Entonces, después que se adicionó ácido clorhídrico 2 M a la capa de agua para acidificarla, la capa de agua se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y luego se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida y se obtuvo un sólido amarillo pálido (AA01, 21.5 g, 57 %, p.f.: 162-163°C). RMN: (DMS0-d6) 1.00-1.88 (m, 19H) , 2.71 (t, 2H, J=5.7), 3.00 (t, 2H, J=5.7), 4.05 (d, 2H, J=6.3), 8.20 (s, ÍH) Ejemplo 2. Síntesis de ácido 1- (4-fluorobencil) -2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10 -octahidro-cicloocta{b} iridina-carboxílico (AA02) Bajo la atmósfera de gas de nitrógeno, se sometió a reflujo bajo deshidratación azeotrópica durante 6 horas una solución de ciclooctanona (7.55 g, 59.8 mmol) y perfluorobencilamina (8.20 g, 71.8 mmol) en tolueno (100 mL) . Después de eso, se adicionó etoximetilenmalonato de dietilo (12.1 L, 59.8 mmol), y la mezcla se sometió a reflujo adicionalmente durante 2 horas. Después que se ha removido la mezcla de reacción por destilación bajo presión reducida, se adicionaron THF (100 mL) , metanol (100 mL) , y una solución acuosa de hidróxido de sodio 2M al residuo en orden, y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se removió por destilación bajo presión reducida, se adicionó agua al residuo y se lavó con éter dietílico una vez. Entonces se adicionó ácido clorhídrico 2 M a la capa de agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y luego se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida y se obtuvo un sólido amarillo pálido (AA02, 9.8 g, 50 %, p.f.: 170-172°C) . RMN: (CDC13) 1.36-1.88 (m, 8H) , 2.67 (t, 2H, J=6.0), 2.88 (t, 2H, J=6.0), 5.46 (s, 2H) , 7.00-7.16 (m, 4H) , 8.37 (s, ÍH) , 14.47 (br S, ÍH) Ejemplo 3. Síntesis de ácido l-butil-5-etil-2-oxo-6-propil- 1, 2-dihidro-piridina-3-carboxílico (AA03) Bajo la atmósfera de gas de nitrógeno, una solución de 4-heptanona (5.0 mM, 35.75 mmol), n-butilamina (4.25 mL, 4.29 mmol) y tres gotas de ácido clorhídrico concentrado se agitó durante 18.5 horas a temperatura ambiente. Después de esto, se adicionó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después que la capa orgánica se ha lavado con agua y luego se seca con sulfato de sodio anhidro, el solvente se remueve por destilación bajo presión reducida. La materia aceitosa obtenida se disolvió en éter 2-metoxietílico (40 mL) , y se calentó y agitó con metoximetilenmalonato de dimetilo (5.66 g, 32.5 mmol) a 120°C durante 3 horas. Después que se ha removido el solvente por destilación bajo presión reducida, el residuo se refino con cromatografía en columna de gel de sílice (100 g) (acetato de etilo-hexano de 1:1 en relación de mezclado y luego de eso de 2:1), y se obtuvo una sustancia aceitosa café rojiza. La sustancia se disolvió en THF (20 mL) sin purificación, y se adicionaron una solución acuosa de hidróxido de litio ÍM (15.18 mL) y agua (4.82 mL) , y entonces la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de eso, la mezcla se diluyó con agua y se lavó con éter dietílico. Después que se ha adicionado ácido clorhídrico 2M a la capa de agua para acidificarla, la capa de agua se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y luego se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida y se obtuvo un sólido amarillo pálido (AA03, 1.68 g, 18 %) . RMN: (CDC13) 1.01 (t, 3H, J=7.5), 1.12 (t, 3H, J=7.5), 1.22 (t, 3H, J=7.5), 1.40-1.90 (m, 6H) , 2.53 (q, 2H, J=7.5), 2.70 (m, 2H) , 4.13 (t, 2H, J=7.5), 8.33 (s, ÍH) , 14.79 (br s, ÍH) .
Ejemplo Síntesis de 1- (4-cianobencil) -2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridina-3-carboxilato de metilo (AA04) 1) Síntesis de 2-oxo-l, 2 , 5, 6, 7, 8, 9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridina-3-carboxilato de metilo Bajo la atmósfera de gas de nitrógeno, se calentó una solución de ciclooctanona (15.87 mL, 120 mmol) y DMF-dimetil-acetal y se agitó a 100°C durante 12 horas. Después de esto, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida y se obtuvo una materia aceitosa amarillo pálido (16.54 g) . Esto se disolvió en metanol (50 mL) , y se adicionó cianoacetato de metilo (8.87 mL, 100.37 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. El sólido precipitado se separó por filtración y se lavó con éter dietílico, y el compuesto deseado se obtuvo como un sólido incoloro (13.8 g, 49 %, y p.f. : 220-224°C) . RMN: (CDC13) 1.58-1.88 (m, 8H) , 2.59 (t, 2H, J=6.0), 2.82 (t, 2H, J=6.0), 3.90 (s, 3H) , 8.04 (s, ÍH) , 12.39 (br, ÍH) 2) Síntesis de 1- (4-cianobencil) -2-oxo-l, 2 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridina-3-carboxilato de metilo (AA04) Bajo la atmósfera de gas de nitrógeno, se disolvió 2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridina-3-carboxilato de metilo (300 mg, 1.27 mmol) en DMF (5 mL) , se adicionó hidruro de sodio (61 mg, 1.53 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de eso, se adicionó 4-cianobencilamina (274.9 mg, 1.40 mmol), y la mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 hora. De manera subsiguiente, se adicionaron agua y ácido cítrico al 5 % a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y luego se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el residuo se refino con cromatografía en columna de gel de sílice (10 g) (acetato de etilo-hexano de 1:1 en relación de mezclado), y se obtuvo un sólido incoloro de 1- (4-cianobencil) -2-oxo-l, 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridina-3 -carboxilato de metilo (AA04, 100 mg, 22 %, p.f.: 72-75°C) y sólido incoloro de 2-(4-cianofenoxi) -5,6,7,8,9, 10-hexahidro-cicloocta [b] iridina-3-carboxilato de metilo (123 mg, 28 %, p.f.: 122-123°C) . AA04 RMN CDC13 1.38-1.93 (m, 8H) , 2.61 (t, 2H, J=6.0), 2.75 (t, 2H, J=6.0), 3.90 (s, 3H) , 5.44 (br, 2H) , 7.23 (d, 2H, J=8.4), 7.60 (d, 2H, J=8.4), 8.01 (s, ÍH) ) 2- (4-cianofenoxi) -5, 6,7,8,9, 10-hexahidro-cicloocta [b]piridina-3 -carboxilato de metilo RMN: (CDC13) 1.28-1.34 (m, 4H) , 1.60-1.80 (m, 4H) , 2.72 (t, 2H, J=6.3), 2.85 (t, 2H, J=6.3), 3.91 (s, 3H) , 5.56 (s, 2H) , 7.65 (s, 4H) , 7.92 (s, ÍH) Ejemplo 5. Síntesis de 1- (3-cianopropil) -2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridina-3-carboxilato de metilo (AA05) Bajo la atmósfera de gas de nitrógeno, se disolvió en DMF (160 mL) 2-oxo-l, 2 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridina-3-carboxilato de metilo (8 g, 34 mmol), que se ha obtenido en el Ejemplo 4, se adiciona hidruro de sodio (1.63 g, 40.8 mmol), y la mezcla se agitó a 50°C durante 1 hora. Después de eso, la mezcla se regresó para estar a temperatura ambiente, y se adicionó 4-bromobutironitrilo (3.71 mL, 37.4 mmol) y la mezcla se agitó a 50°C durante 2 horas. Después de eso, se adicionaron agua y ácido cítrico al 5 % y la mezcla obtenida se extrajo con acetato de etilo. Después que la capa orgánica se ha lavado con agua y se ha secado con sulfato de sodio anhidro, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el residuo se refino con cromatografía en columna de gel de sílice (160 g) (acetato de etilo-hexano de 3:7 en relación de mezclado) , y se obtuvieron materia aceitosa incolora (AA05, 3.71 g, 36 %, p.f.: 82-84°C) y un O-alquilo correspondiente (39%) AA05 RMN: (CDC13) 1.38-1.93 (m, 8H) , 2.04-2.16 (m, 2H) , 2.55 (t, 2H, J=5.7), 2.60 (t, 2H, J=6.0), 2.90 (t, 2H, J=6.0), 3.90 (s, 3H) , 4.21 (t, 2H, J=6.0)), 8.01 (s, ÍH) Ejemplo 6. Síntesis de l-bencil-6-etil-5-metil-2-oxo-l, 2 dihidropiridina-3 -carboxilato de etilo (AA06) Una solución de tolueno (50 mL) de 3 -pentanona (5.00 g, 58.1 mmol) y bencilamina (6.23 g, 58.1 mmol) se calentó y se metió a reflujo bajo deshidratación azeotrópica durante 3 horas. Después de eso, se adicionó etoximetilenmalonato de dietilo (12.56 g, 58.1 mmol), y la mezcla se continuó adicionalmente para que se caliente y se metió a reflujo durante 5 horas. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el residuo se refino con cromatografía en columna de gel de sílice (300 g) (acetato de etilo-hexano de 1:5 en relación de mezclado y entonces aquello de 1:3 y 2:1), y se obtuvo la materia aceitosa amarillo pálido (AA06, 1.92 g, 11.0 %) . RMN: (CDC13) 1.12 (t, 3H, J=7.7), 1.38 (t, 3H, J=7.2), 2.15 (s, 3H) , 2.64 (q, 2H, J=7.5), 4.36 (q, 2H, J=7.2), 5.43 (br, 2H) , 7.11 (d, 2H, J=6.9), 7.20-7.32 (m, 3H) , 8.04 (s, ÍH) Ejemplo 7. Síntesis de ácido l-bencil-6-etil-5-metil-2-oxo-1, 2-dihidropiridina-3-carboxílico (AA07) Se adicionó solución de hidróxido de sodio 2M (7.9 mL, 15.8 mmol) a una solución de metanol/THF (7.9 mL/7.9 mL) de l-bencil-6-etil-5-metil-2-oxo-l, 2-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo (AA06, 1.92 g, 6.3 mmol), que se ha obtenido en el Ejemplo 6, a temperatura ambiente y se agita la misma temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se lavó con éter (20 mL) . Se adicionó ácido clorhídrico 2M (8 mL, 16 mmol) a la capa de agua y la mezcla obtenida se extrajo con acetato de etilo (20 mL) dos veces. La capa orgánica se lavó con agua (20 mL) dos veces y luego se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y se obtuvo ácido l-bencil-6-etil-5-metil-2 -oxo- 1, 2 -dihidropiridina-3 -carboxílico aceitoso amarillo (AA07, 1.43 g) . El producto se dejó reposar durante la noche y se cristalizó. El cristal se volvió a cristalizar de acetato de etilo y se obtuvo un cristal columnar blanco (AA07, 1.00 g, 58.5 %) . P.f. : 113-114°C. RMN: (CDC13) 1.18 (t, 3H, J=7.7), 2.24 (s, 3H) , 2.73 (q, 2H, J=7.5), 5.49 (br s, 2H) , 7.09 (m, 2H) , 7.29-7.38 (m, 3H) , 8.38 (s, ÍH) , 14.53 (br s, ÍH) Ejemplo 8. Síntesis de l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,5,7,8, tetrahidro-2H-tiopirano [4, 3-b] iridina-3 -carboxilato de etilo (AA08) Después que se calentó una solución en tolueno (40 mL) de tetrahidrotiopiran-4-ona (5.05 g, 43.5 mmol) y aminometilciclohexano (5.41 g, 47.8 mM) y se sometió a reflujo bajo deshidratación azeotrópica durante 4 horas, se adicionó etoximetilenmalonato de dietilo (9.40 g, 43.5 mmol) , y la mezcla se continuó adicionalmente calentando y se sometió a reflujo durante 17 horas. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el residuo se refino con cromatografía en columna de gel de sílice (160 g) (acetato de etilo-tolueno de 1:5 en relación de mezclado 5 y luego aquella de 2:3), y se obtuvo l-ciclohexilmetil-2- oxo-1, 5,7,8, tetrahidro-2H-tiopirano [4, 3-b] piridina-3- carboxilato de etilo aceitoso rojo (AA08, 8.17 g, 31.5 %) . RMN: (CDC13) 1.00-1.25 (m, 5H) , 1.38 (t, 3H, J=7.2), 1.60- 1.96 (m, 6H) , 2.90-3.03 (m, 4H) , 3.62 (s, 2H) , 3.93 (br, 10 2H) , 4.36 (q, 2H, J=7.2), 7.89 (s, ÍH) Ejemplo 9. Síntesis de ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo- 1,5,7,8, tetrahidro- 2H-tiopirano [4, 3-b] piridina-3 -carboxílico (AA09) Se adicionó solución de hidróxido de sodio 4M 20 (15.2 mL, 60.8 mM) a una solución de metanol (30 mL) de l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 5,7,8, tetrahidro-2H-tiopirano [4,3- b] piridina-3 -carboxilato de etilo (AA08, 8.16 g, 24.3 mmol), que se ha obtenido en ell Ejemplo 8, a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó y se sometió a reflujo durante 30 25 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mL) se lavó con (100 mL) . Se adicionó ácido clorhídrico 5M (13 mL, 65 mmol) a la capa de agua, y el cristal precipitado se separó por filtración y se lavó con agua, y el cristal café del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 5, 7, 8 , tetrahidro-2H-tiopirano [4, 3-b] piridina-3 -carboxílico (6.78 g) se obtuvo. El cristal se recristalizó a partir de etanol-agua para dar polvo cristalino café claro (AA09, 6.30 g, 84.3 %) . P.f. : 144-145°C RMN: (DMSO-d6) 0.99-1.25 (m, 5H) , 1.46-1.87 (m, 6H) , 2.97 (t, 2H, J=6.0), 3.15 (t, 2H, J=6.0). 3.78 (s, 2H) , 4.07 (br, 2H) , 8.24 (s, ÍH) , 14.84 (s, ÍH) Ejemplo 11. Síntesis de 1, 5-dibutil-6-metil-2-oxo-l, 2-dihidropiridina-3 -carbonitrilo (AA11) Bajo la atmósfera de gas de nitrógeno, una mezcla de solución de metanol de metóxido de sodio al 28 % (39 mL, 202 mmol) y éter (260 mL) se enfrió a 3°C en un baño de hielo, y la mezcla de 2-heptanona (22.84 g, 200 mmol) y formiato de etilo (16.15 g, 218 mmol) se adicionó gota a gota en aproximadamente 20 minutos. Después de eso, siendo agitada a la misma temperatura durante 30 minutos, entonces la mezcla se regresó para estar a temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante 20 horas más adelante. El producto precipitado se removió por filtración y se lavó suficiente con éter (aproximadamente 620 g) . El licor madre y la capa de lavado se combinaron y se concentraron para dar un producto crudo de 29.34 g. Este producto crudo se lavó repetidamente con hexano y éter, y se obtuvo sal sódica ocre amarillo en polvo de 3- [1-hidroximetilidina] -heptan-2-ona (11.33 g, 34.5 %) . Esta sal (2.13 g, 13 mmol) se suspendió en DMF (10 mL) , y n-butilcianoacetamida (1.40 g, lOmmol) , ácido acético (0.75 mL, 13.1 mmol), piperidina (0.20 mL, 2.02 mmol) se adicionaron en orden a temperatura ambiente y la mezcla se sometió a reflujo a 135°C durante 7 horas. Después de esto, la mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente durante 13 horas y luego se vertió en agua con hielo, y la mezcla obtenida se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico diluido una vez y con agua dos veces, y luego se secó con sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y se obtuvo un producto crudo aceitoso rojo de 2.03 g. Este producto crudo se refino por cromatografía en gel de sílice, y se obtuvieron el 1,5-dibutil-6-metil-2-oxo-l, 2 -dihidropiridina-3 -carbonitrilo (AA11, 420 mg, 17.3 %) y l-butil-2-oxo-6-pentil-l, 2-dihidropiridina-3 -carbonitrilo (230 mg, 9.4 %) deseados.
AA11 RMN: (CDC13) 0.95 (t, 3H, J=6.9, 0.98 (t, 3H, J=6.9), 1.5-1.7 (m, 8H) , 2.42 (s, 3H) , ca 2.4 (m, 2H) , 4.08 (2H, m) , 7.57 (ÍH, s)) l-butil-2-oxo-6-pentil-l, 2-dihidropiridina-3 -carbonitrilo RMN: (CDC13) 0.94 (t, 3H, J=6.8), 0.98 (t, 3H, J=7.2), 1.3-1.7 (m, 10H) , 2.66 (m, 2H) , 4.04 (m, 2H) , 6.11 (ABd, ÍH, J=7.5), 7.67 (ABd, ÍH, J=7.5)).
Ej emplo 12 . Síntesis de ácido 1 , 5 -dibutil-6 -metil-2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridina-3 -carboxílico (AA12 ) Se disolvió 1, 5-dibutil-6-metil-2-oxo-l, 2-dihidropiridina-3 -carbonitrilo (AA11, 420 mg, 1.705 mmol), que se ha obtenido del Ejemplo 11, en solución de etanol acuoso al 80 % y la solución se sometió a reflujo conjuntamente con hidróxido de potasio (770 mg, 13.7 mmol) durante 22 horas. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, se adicionó agua al residuo, y la mezcla obtenida se lavó con acetato de etilo una vez. La capa de agua se acidificó por ácido clorhídrico 2M (3 mL) , y el sólido precipitado se separó por filtración y se lavó con agua. Entonces, el sólido se secó con aire y se obtuvo un sólido ocre amarillo de ácido 1, 5-dibutil-6-metil-2-oxo-l, 2-dihidropiridina-3-carboxílico (AA12, 352 mg, 78 %, p.f.: 106-108°C) . RMN: (CDC13) 0.95 (t, 3H, J=7.2) , 1.01 (t, 3H, J=7.3) , 1.3-1.8 (m, 8H) , 2.49 (s, 3H) , 2.51 (t, 2H, J=7.5), 4.17 (m, 2H) , 8.29 (S, ÍH) Ejemplo 13. Síntesis de ácido l-butil-6-metil-2-oxo-5-pentil-1, 2 -dihidropiridina-3 -carboxílico (AA13) Se sintetizó AA13 a partir de 2-octanona por el mismo método como aquél en el Ejemplo 12. P.f.: 106-109°C RMN: (CDC13) 0.93 (t, 3H, J=6.9), 1.01 (t, 3H, J=7.2), 1.3-1.8 (m, 10H) , 2.49 (s, 3H) , 2.50 (m, 2H) , 4.17 (2, 2H) , 8.29 (s, ÍH) , 14.77 (brs, ÍH) Ejemplo 14. Síntesis de ácido l-bencil-5, 6-dimetil-2-oxo- 1, 2-dihidropiridina-3-carboxílico (AA14) Se sintetizó AA14 a partir de 2 -butanona por el mismo método como aquél en el Ejemplo 12. P.f. : 148-151°C RMN: 2.21 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 5.50 (s, 2H) , 7.1-7.15 (m, 2H) , 7.2-7.4 (m, 3H) , 8.37 (s, ÍH) , 14.57 (brs, ÍH) Ej emplo 15 . Síntesis de ácido l-butil-6-etil-5 -metil-2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridina-3 -carboxílico (AA15 ) Se sintetizó AA15 a partir de 2 -pentanona por el mismo método por aquel en el Ejemplo 12. P.f.: 121°C RMN: (CDC13) 1.00 (t, 3H, J=7.2), 1.27 (t, 3H, J=7.6), 2.79 (m, 2H) , 1.71 (m, 2H) , 2.23 (s, 3H) , 2.79 (q, 2H, J=7.6), 8.29 (s, ÍH) , 14.77 (brs, ÍH) Ejemplo 16. Síntesis de l-ciclohexilmetil-4-hidroxi-2-oxo- 1,2,5,6,7,8, 9, 10 -octahidro-cicloocta [b] iridina-3-carboxilato de etilo (AA16) La solución en tolueno (30 mL) de ciclooctanona (4.23 g, 33.52 mmol) y aminometilciclohexano (4.36 mL, 33.52 mmol) se sometió a reflujo bajo deshidratación azeotrópica durante 15 horas. Después de que la mezcla de reacción se ha dejado sola y se ha enfriado a temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se destiló bajo presión reducida y se obtuvieron 5.90 g en materia aceitosa incolora (80 %, p.e.: 120-122°C) . Esta materia (1.15 g, 5.19 mmol) se agitó en triglima (7 mL) junto con ácido trietilmetano-tricarboxílico (0.88 mL, 4.15 mmol) a 135°C durante 36 horas. Se adicionó ácido clorhídrico diluido a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con tolueno. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada, se secó y se concentró, luego el residuo se refino con cromatografía en columna en gel de sílice (hexano-acetato de etilo (15-25 %)), y se obtuvo como un sólido incoloro (AA16, 667 mg, 45 %) . RMN: (CDC13) 0.89-1.98 (m, 22H) , 2.60-2.96 (m, 4H) , 4.20-4.35 (m, 2H) , 4.45 (q, 2H, J=7.2), 13.71 (s, ÍH) .
Ejemplo 17. Síntesis de l-butil-4-hidroxi-2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10 -octahidro-cicloocta [b] piridina-3-carboxilato de metilo (AA17) Se adicionó un ácido clorhídrico concentrado a una mezcla de ciclooctanona (3.84 g, 30.43 mmol) y butilamina (3.01 mL, 30.43 mmol) por dos gotas, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas . Se adicionaron solución diluida acuosa de carbonato de sodio y acetato de etilo en la mezcla de reacción para separar la mezcla, y la capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada. Después de que se ha secado la capa orgánica, el solvente se removió por destilación y se obtuvieron 4.72 g de materia aceitosa incolora (86 %) . Esta imina (4.67 g, 25.76 mmol) se hizo reaccionar como se mencionó anteriormente junto con ácido trimetilmetano-tricarboxílico (3.42 g, 18 mM) en trigrima (40 mL) y se obtuvo materia aceitosa amarilla viscosa (AA17, 2.62 g, 47 %) . RMN: (CDC13) 0.96 (t, 2H, J=7.2), 1.36-1.81 (m, 12H) , 2.67 (m, 2H) , 2.86 (t, 2H, J=6.0), 3.94-4.02 (m, 2H) , 13.55 (s, ÍH) .
Ejemplo 18. Síntesis de 1- (3-hidroxipropil) -2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10 -octahidro- cicloocta [b] piridina- 3- carboxilato de etilo (AA18) Se disolvió ciclooctanona (10.00 g, 79.18 mmol) en tolueno (140 mL) y se sometió a reflujo conjuntamente con 2-amino-1-propanol (6.10 mL, 79.75 mmol) bajo deshidratación azeotrópica durante 14.5 horas. Después de eso, se adicionó etoximetilenmalonato de metilo (16.0 mL, 79.18 mmol), y la solución se sometió a reflujo adicionalmente durante 5.5 horas. La solución se concentró bajo presión reducida hasta que la cantidad del solvente llegó hacer la mitad, y el residuo se eluyó y se refino en cromatografía en columna de gel de sílice (192 g) (acetato de etilo-hexano (1:1), acetato de etilo, acetato de etilo-metanol (4:1) en orden), de esta manera se obtuvo materia aceitosa café (AA18, 13.63 g, 56 %) . RMN: (CDC13) 1.35-1.55 (m, 4H) , 1.38 (t, 3H, J=7.2), 1.63-1.83 (m, 4H) , 1.86-1.97 (m, 2H) , 2.58-2.62 (m, 2H) , 2.88-2.93 (m, 2H) , 3.52-3.55 (m, 2H) , 4.32 (brs, 2H) , 4.37 (q, 2H, J=7.2), 7.95 (s, ÍH) Ejemplo 19. Síntesis de 1- (3 -metanosulfonilpropil) -2 -oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridina-3-carboxilato de etilo (AA19) Se disolvió 1- (3-hidroxipropil) -2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridina-3-carboxilato de etilo (AA18, 13.63 g, 44.34 mmol), que se ha obtenido en el Ejemplo 15, se disolvió en THF anhidro (105 mL) , y se adicionaron trietilamina (9.28 mL, 66.53 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (4.12 mL, 53.23 mmol) en tanto que se agita y se enfría la solución con hielo, y además la mezcla se agitó durante 45 minutos. Después de que la mezcla de reacción se ha acidificado al ser repetida en solución acuosa diluida de ácido clorhídrico, se extrae el líquido de la reacción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y agua, y luego se secó con sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el residuo se eluyó y refino con cromatografía en columna en gel de sílice (176 g) (acetato de etilo, y luego acetato de etilo-metanol (9:1) en orden), y se obtuvo materia aceitosa color naranja claro (AA19, 7.85 g, 46 %) . RMN: (CDC13) 1.35-1.58 (m, 7H) , 1.62-1.84 (m, 4H) , 2.14-2.26 (m, 2H) , 2.58-2.62 (m, 2H) , 2.86-2.90 (m, 2H) , 3.06 (s, 3H) , 4.20-4.29 (m, 2H) , , .32-4.44 (m, 4H) , 7.96 (s, ÍH) Ejemplo 20. Síntesis de 1- (3-azidapropil) -2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10 -octahidro-cicloocta [b] piridina-3- carboxilato de etilo (AA20) Se disolvió 1- (3 -metanosulfonilpropil) -2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10 -octahidro-cicloocta [b] iridina-3- carboxilato de etilo (AA19, 7.85 g, 20.36 mmol), que se ha obtenido en el Ejemplo 19, en DMF anhidro (60 mL) , y se adicionó azida sódica (2.13 g, 32.76 mmol) a la solución en tanto que se enfría la solución con hielo y la mezcla se agitó adicionalmente durante 40 minutos. Después de eso, la mezcla se retornó para estar a temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio anhidro. Entonces, el solvente se removió por destilación y se obtuvo materia aceitosa amarilla (AA20, 6.74 g, 99.5%). RMN: (CDC13) 1.35-1.55 (m, 4H) , 1.39 (t, 3H, J=7.2), 1.62- 1.83 (m, 4H) , 1.93-2.04 (m, 2H) , 2.57-2.61 (m, 2H) , 2.87- 2.91 (m, 2H) , 3.46 (t, 2H, J=6.3), 4.13-4.21 (m, 2H) , 4.37 (q, 2H, J=7.2), 7.96 (s, ÍH) ; IR (cloroformo) : 2100, 1728, 1693, 1650, 1591, 1543, 1482, 1453, 1439, 1414, 1380, 1363, 1351, 1319 Ejemplo 21. Síntesis de 1- (3 -metanosulfonilaminopropil) 2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridina-3-carboxilato de etilo (AA21) El 1- (3-azidapropil) -2-oxo-l, 2, 5, 6, 7, 8,9, 10-octahidro-cicloocta [b]piridina-3-carboxilato (AA20, 3.25 g, 9.78 mmol), que se ha obtenido en el Ejemplo 20, se disolvió en THF anhidro (33 mL) , y agua (16 mL) y luego se adicionaron trifenilfosfina (3.08 g, 11.73 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 1 hora y 30 minutos. La mezcla de reacción se acidificó al adicionar solución acuosa diluida de ácido clorhídrico y luego se lavó con éter etílico. La capa de agua se removió por destilación, y se obtuvo un sólido amarillo pálido. El sólido se suspendió en THF anhidro (50 mL) , y se adicionaron trietilamina (4.10 mL, 29.40 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (1.67 mL, 21.58 mmol) en tanto que se agita y se enfría la solución con hielo, y la mezcla se agitó durante 50 minutos. Después de eso, la mezcla se regresó para estar a temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante 2 horas . Después de que la mezcla de reacción se ha vertido en solución acuosa diluida de ácido clorhídrico para acidificar la mezcla, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y bicarbonato de sodio saturado acuoso, luego se secó con sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el residuo se eluyó y refino con cromatografía en columna de gel de sílice (42 g) (acetato de etilo, y luego acetato de etilo-metanol (17:3) en orden), y se obtuvo un residuo amarillo pálido (1.90 g) . Este residuo se recristalizó con el uso de acetato de etil-hexano, y se obtuvo un cristal tipo prisma incoloro (AA21, 1.69 g, 45 %) . P.f.: 138-139°C RMN: (CDC13) 1.35-1.54 (m, 4H) , 1.38 (s, 3H) , 1.62-1.82 (m, 4H) , 1.92-2.03 (m, 2H) , 2.57-2.61 (m, 2H) , 2.84-2.91 (m, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 3.08-3.16 (m, 2H) , 4.21-4.30 (m, 2H) , 4.35 (q, 2H, J=7.2), 5.84 (brs, ÍH) , 7.93 (s, ÍH) ; IR (cloroformo) : 3235, 1727, 1695, 1646, 1589, 1543, 1481, 1453, 1440, 1411, 1363, 1328; Análisis elemental (C?8H28N205S) Calculado (%) : C, 56.23; H, 7.34; N, 7.29; S, 8.34 Analítico (%) : C, 56.11; H, 7.28; N, 7.28; S, 8.07 Ejemplo 22. Síntesis de ácido l-(3-metanosulfonilaminopropil) -2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10 -octahidro-cicloocta [b] piridina-3-carboxílico (AA22) El 1- (3 -metanosulfonilaminopropil) -2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10 -octahidro-cicloocta [b] piridina-3-carboxilato de etilo (AA21, 1.66 g, 4.33 mmol), que se ha obtenido en el Ejemplo 21, se disolvió en metanol (17 mL) , y se adicionó solución acuosa de hidróxido de sodio 4M (4.32 mL, 17.40 mmol) y la mezcla se calentó a 50°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua. Después de que la capa acuosa se ha lavado con éter dietílico, la capa se acidificó con solución acuosa de ácido clorhídrico 2M y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y luego se secó con sulfato de magnesio anhidro, y se obtuvo un cristal incoloro de agujas (AA22, 1.52 g, 98 %) . P.f.: 197-198°C RMN: (DMSO-d6) 1.28-1.49 (m, 4H) , 1.55-1.67 (m, 2H) , 1.69-1-92 (m, 4H) , 2.68-2.76 (m, 2H) , 2.92 (s, 3H) , 2.97-3.14 (m, 4H) , 4.14-4.24 (m, 2H) , 7.16 (t, ÍH, J=6.0), 8.21 (s, ÍH) , 14.90 (S, ÍH) ; IR (nujol): 3203, 2675, 1701, 1622, 1551, 1463, 1442, 1415, 1374, 1316; Análisis elemental (C16H24N205S) Calculado (%) : C, 53.91 H, 6.79; N, 7.86; S, 9.00 Analítico (%) : C, 53.87; H, 6.67; N, 7.89; S, 8.90 Ejemplo 23. Síntesis de 1- (3-acetilaminopropil) -2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridina-3-carboxilato de etilo (AA23) El 1- (3-azidapropil) -2-oxo-l, 2, 5, 6, 7, 8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridina-3-carboxilato de etilo (AA20, 1.73 g, 5.21 mmol), que se ha obtenido en el Ejemplo 20, se disolvió en THF (17 mL) , y se adicionaron agua (8.5 mL) y luego trifenilfosfina (1.64 g, 6.25 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 90 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua y se lavó con éter etílico. La capa de agua se concentró bajo presión reducida y se obtuvo un cuerpo de amina aceitoso amarillo (1.58 g) . Este cuerpo de amina se disolvió en THF anhidro (15 mL) , y se adicionaron piridina (0.83 mL, 10.26 mmol) y clorocarbonato de metilo en tanto que se agita y se enfría la solución con hielo, y la mezcla se agitó durante 50 minutos. Después de eso, la mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante dos horas y 20 minutos. Después de que la mezcla de reacción se ha vertido en solución acuosa diluida de ácido clorhídrico para acidificar la mezcla, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado, y luego se secó con sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, el residuo se eluyó y refino con cromatografía en columna de gel de sílice (66 g) (acetato de etilo, y luego acetato de etilo-metanol (4:1) en orden), y se obtuvo un sólido amarillo pálido (AA23, 643 mg) . Este sólido se recristalizó con acetato de etilo-hexano, y se obtuvo un cristal de aguja amarillo pálido (AA23, 643 mg, 30 %) . P.f.: 103-104°C RMN: (CDC13) 1.36-1.54 (m, 4H) , 1.38 (t, 3H, J=7.2), 1.62-1.82 (m, 4H) , 1.83-1.94 (m, 2H) , 2.56-2.60 (m, 2H) , 2.84-2.88 (m, 2H) , 3.16-3.27 (m, 2H) , 3.66(s, 3H) , 4.12-4.23 (m, 2H) , 4.36 (q, 2H, J=7.2), 5.64 (brs, ÍH) , 7.93 (s, ÍH) Ejemplo 24. Síntesis de 1- (3-acetilaminopropil) -2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10 -octahidro-cicloocta [b] iridina-3-carboxílico ácido (AA24) El 1- (3-acetilaminopropil) -2-oxo-l, 2, 5, 6, 7, 8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridina-3-carboxilato de etilo (AA23, 560 mg, 1.54 mmol), que se ha obtenido en el Ejemplo 23, se disolvió en metanol (6 mL) , y se adicionó solución de hidróxido de sodio acuoso 4M (1.15 mL, 4.63 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora y 50 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua y se lavó con éter etílico. La capa de agua se acidificó con solución acuosa de ácido clorhídrico 2M y se extrajo con acetato de etilo. Después de que la capa orgánica se ha lavado con agua y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió por destilación y se obtuvo materia aceitosa incolora aceitosa incolora (AA24, 544 mg) . Esta materia aceitosa se recristalizó con el uso de acetato de etilo-hexano, y se obtuvo un cristal de aguja incoloro (AA24, 502 mg, 97 %) . P.f.: 148-149°C RMN: (CDC13) 1.35-1.56 (m, 4H) , 1.60-1.86 (m, 4H) , 1.88-2.01 (m, 2H) , 2.65-2.69 (m, 2H) , 2.93-2.97 (m, 2H) , 3.24 (q, 2H, J=6.3), 3.69 (s, 3H) , 4.20-4.30 (m, 2H) , 5.44 (brs, ÍH) , 8.30 (S, ÍH) , 14.54 (s, ÍH) ; IR (cloroformo): 3451, 2693, 1721, 1626, 1567, 1544, 1513, 1464, 1412, 1381, 1364, 1333, 1316; Análisis elemental (C?7H24N205) Calculado (%) : C, 60.70; H, 7.19; N, 8.33 Analítico (%) : C, 60.52; H, 7.11; N, 8.32 Los siguientes ácidos 3-piridona-carboxílicos (AA25 a AA41) se- sintetizaron por el uso de un método similar al mencionado anteriormente. Las fórmulas estructurales y los datos de RMN se escribieron en las Tablas 1 a 3.
Tabla 1 Tabla 3 Como derivados de amina se usaron aquellos obtenidos de mercados o sintetizados por los siguientes métodos de síntesis.
Ejemplo 25. Síntesis de clorhidrato de éster metílico de N- a- (2-benzo [b] tienil) glicina (BB01) HCl HC! De acuerdo al método descrito en Tetrahedron, Vol.53, No.48, pp .16463-16470, 1997, se suspendió clorhidrato de N-a- (2-benzo [b] tienil) glicina (2.694 g, 9.17 mmol) en metanol (27 mL) , y se adicionó gota a gota cloruro de tionilo (2.02 mL, 27.69 mmol) en 5 minutos en tanto que se agita y se enfría la suspensión con hielo. Después de eso, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 63 horas. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el residuo se lavó con acetona y se obtuvo un cristal incoloro (BB01, 2.546 g, 89 %) . P.f.: 196-198°C RMN: (DMSO-d6) 3.78 (s, 3H) , 5.79 (s, ÍH) , 7.38-7.46 (m, 2H) , 7.68 (s, ÍH) , 7.92 (m, ÍH) , 8.01 (m, ÍH) , 9.36 (brs, 3H) Ejemplo 26. Síntesis de clorhidrato de éster metílico de N-a- (4-bifenil) glicina (BB02) De acuerdo al método descrito en Tetrahedron, Vol, 53, No. 48, pp. 16463-16470, 1997, el clorhidrato de N-a- (4-bifenil) glicina (2.148 g, 9.17 mmol) se suspendió en metanol (24 mL) , y se adicionó gota a gota cloruro de tionilo (1.67 mL, 22.90 mmol) en 5 minutos en tanto que se enfría la suspensión con hielo. Después de eso, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, y se obtuvo un cristal incoloro (BB02, 1.760 g, 69 %) . P.f.: 224-225°C RMN: (DMSO-d6) 3.74 (s, 3H) , 5.35 (s, ÍH) , 7.40 (m, ÍH) , 7.46-7.61 (m, 2H) , 7.58-7.61 (m, 2H) , 7.68-7.71 (m, 2H) , 7.75-7.78 (m, 2H) , 9.08 (brs, 3H) Ej emplo 27 . Síntesis de 4-amino-3 -trif luorometil- f enoxi -acetato de etilo (BB03 ) 1) Síntesis de 4-nitro-3-trifluorometil-fenoxi-acetato de etilo Se adicionó bromoacetato de etilo (1.2 g, 10.9 mmol) en la suspensión de 4-nitro-3-trifluorometil-fenol (2.0 g, 9.66 mmol) y carbonato de potasio (2.0 g, 14.5 mmol) en acetona, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después de que la mezcla de reacción se ha vertido en agua con hielo y se acidificó con ácido clorhídrico 2N, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5 % y luego con agua, y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y se obtuvo acetato de 4-nitro-3-trifluorometil-fenoxietilo (3.24 g (cantidad teórica: 2.83 g) , - 100 %) como un sólido amarillo y se usó en la siguiente reacción sin purificación. RMN: (CDC13) 1.32 (t, 3H, J=7.2), 4.30 (q, 2H, J=7.2), 4.75 (S, 2H) , 7.10 (dd, ÍH, J=2.7, 9.0), 7.33 (d, ÍH, J=2.4), 8.01 (d, ÍH, 9.0) 2) Síntesis de 4-amino-3-trifluorometil-fenoxi-acetato de etilo En la solución de acetato de etilo (30 mL) de acetato de 4-nitro-3-trifluorometil-fenoxietilo (3.24 g (cantidad teórica: 2.83 g, 9.66 mmol) que se ha obtenido en 1), se adicionó paladio al 10 % en carbón (0.3 g) y se adicionó hidrógeno. Después de que el catalizador se ha separado por filtración, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida y se obtuvo acetato de 4-amino-3-trifluorometil-fenoxietilo crudo (BB03, 3.08 g (cantidad teórica: 2.54 g) - 100 %) . como materia aceitosa. RMN: (CDC13) 1.30 (t, 3H, J=7.2), 4.27 (q, 2H, J=7.2), 4.56 (s, 2H) , 6.76 (d, ÍH, J=8.7), 6.96 (dd, ÍH, J=3.0, 9.0), 7.01 (d, ÍH, J=2.7) Ejemplo experimental 28. Síntesis de monoclorhidrato de 4-amino-tetrahidro-piran-4-carboxilato de metilo (BB04) Se adicionó cloruro de tionilo (4.02 mL, 55.1 mmol) en solución deshidratada de metanol (100 mL) y monoclorhidrato de 4-amino-4-carboxitetrahidro-pirano (5.00 g, 27.5 mmol) en un baño de hielo, y la mezcla se calentó y se sometió a reflujo durante 2.5 horas. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el producto crudo obtenido se lavó con acetato de etilo y luego se secó bajo presión reducida para dar un sólido incoloro (BB04, .06 g) . RMN: (DMSO) 1.84-1.93 (m, 2H) , 2.02-2.09 (m, 2H) , 3.57-3.69 (m, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 3.80-3.88 (m, 2H) , 8.89 (brs, 3H) Experimental Ejemplo 29. Síntesis de monoclorhidrato de 3- (4-amino-tetrahidro-piran-4-il) -propionato de etilo (BB05) ' 1) Síntesis de 4-t-butoxicarbonilamino-tetrahidro-piran-4-carboxilato de etilo Se adicionaron gota a gota trietilamina (5.41 mL, 38.8 mM) y dicarbonato de di-t-butilo (7.13 mL, 31.0 mmol) en orden en la solución deshidratada de 1,4-dioxano (50 mL) de monoclorhidrato de 4-amino-tetrahidro-piran-4-carboxilato de metilo (5.06 g, 25.8 mmol) en un baño de hielo. Después de que la mezcla de reacción se ha agitado a temperatura ambiente durante 6 horas, se adicionó dicarbonato de di-t-butilo (2.97 mL, 12.9 mmol) y la mezcla de reacción en el baño de hielo y la mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante una noche. Después de que la mezcla de reacción se ha vertido en solución acuosa de ácido clorhídrico 2N (12 mL) , la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y solución salina saturada en orden, y luego se secó con sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el residuo se refino con cromatografía en columna de gel de sílice (la solución en acetato de etilo-hexano de 3:1 a 1:0 en relación de mezclado) dio materia aceitosa incolora (5.24 g) . RMN: (CDC13) 1.44 (s, 9H) , 1.86-1.90 (m, 2H) , 2.14-2.24 (m, 2H) , 3.64-3.72 (m, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 3.78-3.84 (m, 2H) , 4.78 (brs, ÍH) 2) Síntesis de (4-formil-tetrahidro-piran-4-il) -carbamato de t-butilo La solución en tolueno de hidruro de diisobutilaluminio (72.3 mL, 73.0 mmol) se adicionó gota a gota en la solución deshidratada de tolueno (50 mL) de 4-t-butoxicarbonilamino-tetrahidro-piran-4-carboxilato de metilo (4.74 g, 18.3 mmol) que se ha obtenido en 1) a -78°C durante 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se ha agitado a la misma temperatura durante 20 minutos, se adicionó gota a gota solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 mL) en 10 minutos y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Luego, se adicionó metanol (3 mL) y la mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 20 minutos. La materia insoluble precipitada se removió por filtración con celita, y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada en orden, y luego se secó con sulfato de magnesio anhidro. El producto crudo se refino con cromatografía en columna de gel de sílice (solución en acetato de etilo-hexano de 3:7 á 1:0 en relación de mezclado) para dar el producto deseado en materia aceitosa incolora (2.00 g) y N-t-butil- (4-hidroximetil-tetrahidro-piran-4-il) -carbamato (1.32 g) . RMN: (CDC13) 1.45 (s, 9H) , 1.70-1.75 (m, 2H) , 1.99-2.08 (m, 2H) , 3.64-3.72 (m, 2H) , 3.78-3.87 (m, 2H) , 4.88 (brs, ÍH) , 9.48 (s, ÍH) 3) Síntesis de 3- (4-t-butoxicarbonilamino-tetrahidro-piran-4-il) -acrilato de etilo En la solución en THF deshidratada (50 mL) de N-t-butil- (4-formil-tetrahidro-piran-4-il) -carbamato (2.0 g, 8.7 mmol) que se ha obtenido en 2) , se adicionó (carboetoximetilen) trifenilfosforano (3.19 g, 9.2 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó y se sometió a reflujo bajo la atmósfera de gas de nitrógeno durante 6.5 horas, y se adicionó carboetoximetilen) trifenilfosforano (3.19 g, 9.2 mmol) y la mezcla de reacción se calentó adicionalmente y se sometió a reflujo durante 17 horas. Después de que el solvente se remueve por destilación bajo presión reducida, el residuo se refino con cromatografía en columna de gel de sílice (la solución de acetato de etilo-hexano de 3:7 a 1:0 en relación de mezclado) para dar materia aceitosa incolora (2.71 g) . RMN: (CDC13) 1.29 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.44 (s, 9H) , 1.82-1.91 (m, 2H) , 1.97-2.01 (m, 2H) , 3.65-3.83 (m, 4H) , 4.20 (q, 2H, J=7.2 Hz) , 4.57 (s, ÍH) , 5.89 (d, ÍH, J=15.9 Hz) , 6.94 (d, ÍH, J=15.9 Hz) 4) Síntesis de 3- (4-t-butoxicarbonilamino-tetrahidro-piran-4-il) -propionato de etilo En la solución mezclada en acetato de etilo (30 mL) y metanol (12 mL) de 3- (4-t-butoxicarbonilamino-tetrahidro-piran-4-il) -acrilato de etilo que se ha obtenido en 3) , se adicionó catalizador de paladio al 5 % en carbón a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó bajo la corriente de gas de hidrógeno a temperatura ambiente durante 75 minutos. El catalizador de paladio se removió por filtración con Celita, y el filtrado se concentró y se secó para dar materia aceitosa incolora (2.69 g) . RMN: (CDC13) 1.26 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.44 (s, 9H) , 1.61-1.67 (m, 2H) , 1.91-1.95 (m, 2H) , 2.05-2.11 (m, 2H) , 2.28-2.33 (m, 2H) , 3.57-3.79 (m, 4H) , 4.13 (q, 2H, J=7.2 Hz) , 4.29 (brs, ÍH) 5) Síntesis de monoclorhidrato de 3-(4-amino-tetrahidro-piran-4-il) -propionato de etilo (BB05) Se adicionó solución de ácido clorhídrico-acetato de etilo 4N (12.9 mL, 51.6 mmol) en una solución en acetato de etilo (40 mL) de 3- (4-t-butoxicarbonilamino-tetrahidro-piran-4-il) -propionato (2.59 g, 8.6 mmol), que se ha obtenido en 4) , en un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y se adicionó solución de ácido clorhídrico-acetato de etilo 4N (4.3 mL, 17.2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido formado se agitó para dar un sólido incoloro (BB05, 1.28 g) . RMN: (DMSO) 1.20 (t, 3H, J=7.2 Hz) , 1.67-1.69 (m, 4H) , 1.96-2.02 (m, 2H) , 2.44-2.47 (m, 2H) , 3.49-3.57 (m, 2H) , 3.69-3.76 (m, 2H) , 4.08 (q, 2H, J=7.2Hz), 8.16 (brs, 3H) Ejemplo experimental 30. Síntesis de monoclorhidrato de 1-amino-4, 4-dimetil-ciclohexanocarboxilato de metilo (BB06) 1) Síntesis de 1, l-dimetil-4-metileno-ciclohexano Se adicionó bromuro de metiltrifenilfosfonio (2.97 g, 8.3 mmol) en la solución deshidratada en DMSO (8 mL) de hidruro de sodio (0.35 g, 8.7 mmol) en un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, y se adicionó lentamente en un baño de hielo la solución deshidratada en DMSO (1.5 mL) de 4,4-dimetil-ciclohexanona (1.0 g, 7.9 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se vertió en agua con hielo. La capa orgánica se extrajo con éter dietílico, y luego la capa se lavó con agua y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y se removió por filtración. El filtrado se concentró hasta llegar hacer aproximadamente la mitad de volumen. La materia insoluble formada se removió por filtración, luego el filtrado se removió por destilación bajo presión reducida, y se obtuvo materia aceitosa incolora (0.91 g) . RMN: (CDC13) 0.94 (s, 6H) , 1.35 (t, 4H, J=6.6 Hz), 2.15 (t, 4H, J=6.9 Hz) , 4.58 (s, 2H) 2) Síntesis de 7, 7-dimetil-l-aza-espiro [3.5] nonan-2 -ona Se adicionó gota a gota ácido clorosulfonil-isocianoico (0.67 mL, 7.7 mmol) en la solución deshidratada de éter dietílico (11 mL) de 1, l-dimetil-4-metilen-ciclohexano (0.91 g, 7.4 mmol), que se ha obtenido en 1), en un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se adicionó ácido clorosulfonil-isocianoico (0.67 mL, 7.7 mmol) en el líquido de reacción en el baño de hielo y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que se ha adicionado ácido clorosulfonil-isocianoico (0.32 mL, 3.7 mmol) en la mezcla de reacción en el baño de hielo y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 2 horas, la solución acuosa (4.5 mL) que contiene pentahidrato de tiosulfato de sodio (4.56 g, 18.4 mmol) y solución de hidróxido de potasio al 10 % se adicionó de manera alterna en la mezcla de reacción en el baño de hielo y el pH se ajustó para hacer aproximadamente 10, y luego la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas . La materia insoluble se removió por filtración, y el filtrado se extrajo con cloroformo. Entonces, la capa orgánica se lavó con agua y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida y se obtuvo un sólido incoloro (0.75 g) . RMN: (DMSO) 0.89 (s, 6H) , 1.18-1.38 (m, 4H) , 1.55-1.61 (m, 4H) , 2.50-2.52 (m, 2H) , 8.19 (brs, ÍH) 3) Síntesis de monoclorhidrato de l-amino-4,4-dimetil-ciclohexanocarboxilato de metilo Se adicionó ácido clorhídrico concentrado (0.55 mL) en la solución en metanol (14 mL) de 7, 7-dimetil-l-aza-espiro [3.5] nonan-2-ona (0.75 g, 4.5 mmol) que se ha obtenido en 2) a temperatura ambiente. Después de que la mezcla de reacción se ha calentado y se ha sometido a reflujo durante 9 horas, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida y se obtuvo un sólido incoloro (BB06, 1.05 g) . RMN: (DMSO) 0.89 (s, 3H) , 0.91 (s, 3H) , 1.24-1.40 (m, 6H) , 1.65-1.73 (m, 2H) , 2.75 (s, 2H) , 3.66 (s, 3H) , 8.07 (brs, 3H) Ejemplo 31. Síntesis de l-amino-4,4-difluorociclohexanocarboxilato de metilo (BB07) y l-amino-4-fluoro-3-ciclohexenocarboxilato de metilo (BB08) 1) Síntesis de l-ter-butoxicarbonilamino-4, 4-difluorociclohexanocarboxilato de metilo Se disolvió l-ter-butoxicarbonilamino-4-oxociclohexanocarboxilato de metilo (1.24 g, 4.39 mmol) en diclorometano (13 mL) , y se adicionó DAST (trifluoruro de (dimetilamino) azufre) (7.0 mL, 52.65 mmol) lentamente y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se adicionó gota a gota lentamente en agua con hielo (80 mL) en tanto que se agita, y luego la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. Se adicionó diclorometano (110 mL) , la capa orgánica se lavó con agua, y la capa de agua se extrajo con diclorometano (100 mL) . La capa orgánica unida se secó con sulfato de sodio y luego se removió por destilación bajo presión reducida. La capa orgánica se refino con cromatografía en columna en gel de sílice para dar una mezcla que contiene la materia deseada (556 mg) . RMN-1!!: (DMS0-d6): 1.36 (s, 9H) , 1.8-2.1 (m, 8H) , 3.59 (s, 3H) , 7.4 (brs, ÍH) . RMN-19F (DMSO-d6) : -99.9 (d, 1F, J=229) , -91.4 (d, 1F, J=236) . 2) Síntesis de l-amino-4,4-difluorociclohexanocarboxilato de metilo (BB07) y l-amino-4-fluoro-3-ciclohexenocarboxilato de metilo (BB08) Se disolvió l-ter-butoxicarbonilamino-4 , 4-difluorociclohexanocarboxilato de metilo, que se ha obtenido en 1), en metanol (2.5 mL) , y se adicionó ácido clorhídrico-metanol al 10 % (3.38 g, 9.27 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 días . La mezcla de reacción se removió por destilación. La cantidad apropiada de éter dietílico se adicionó en la mezcla de reacción para cristalizarlo, y se aisló el cristal (421 mg) . El cristal se disolvió en cloroformo, y la solución se alcalinizó al adicionar solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y luego se extrajo con cloroformo (30 mL x 2) . La capa orgánica se removió por destilación bajo presión reducida y se refino con cromatografía en columna de gel de sílice para dar 1-amino-4, 4-difluorociclohexanocarboxilato de metilo (BB07, 191 mg) y l-amino-4-fluoro-3-ciclohexenocarboxilato de metilo (BB08, 55 mg) . l-amino-4, 4-difluorociclohexanocarboxilato de metilo (BB07) . RMN-1!!: (CDC13): 1.69-2.29 (m, 10H) , 3.74 (s, 3H) . l-amino-4-fluoro-3-ciclohexenocarboxilato de metilo (BB08) . RMN-1!!: (CDC13): 1.8-2.7 (m, 6H) , 1.97 (brs, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 5.1-5.2 (m, ÍH) .
Ejemplo Experimental 32. Síntesis de l-amino-4-fluoro-ciclohexanocarboxilato de metilo (BB09) Se disolvió l-amino-4-fluoro-3-ciclohexenocarboxilato de metilo (52 mg) en los solventes mezclados de metanol (2 mL) y acetato de etilo (2 mL) , y se adicionó paladio al 10 % en carbón (35 mg) y se introdujo gas de hidrógeno durante 14 horas . La material insoluble se filtró y el solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y se obtuvo una mezcla de la materia deseada (BB09, 38 mg) . RMN-1!!: (CDC13) : 1.4-2.3 (m, 10H) , 3.72 (s, 3H) , 4.6-4.9(m, ÍH) .
Ejemplo experimental 33. Síntesis de monoclorhidrato de 1-amino-4, 4-difluorociclohexanocarboxilato de metilo (BB10) X -/X-rI"-N''X jOMe CI+H3N COOMe 1) Síntesis de l-benciloxicarbonilamino-4, 4-difluorociclohexanocarboxilato de metilo Se disolvió l-benciloxicarbonilamino-4-oxociclohexanocarbonato de metilo (1.03 g, 3.37 mmol) en diclorometano (10 mL) , y se adicionó DAST (trifluoruro de (dimetilamino) azufre) (4.45 mL, 33.67 mmol) lentamente en la solución a temperatura ambiente, luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 25 horas. La mezcla de reacción se adicionó gota a gota lentamente en agua con hielo (40 mL) en tanto que se agita y la mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos. Luego, se adicionó diclorometano (30 mL) , y la capa orgánica se lavó con agua (25 mL x 2) y la capa de agua se extrajo con diclorometano (30 mL) . La capa orgánica unida se secó con sulfato de sodio y luego se removió por destilación bajo presión reducida. La capa orgánica se refino con cromatografía en columna de gel de sílice para dar una mezcla que contiene el compuesto deseado (718 mg) . RMN-XH: (CDC13) : 1.8-2.7 (m, 8H) , 3.70 (brs, 3H) , 4.97-5.16 ( , 3H) , 7.29-7.39 (m, 5H) . 2) Síntesis de clorhidrato de l-amino-4,4-difluorociclohexanocarboxilato de metilo Se disolvió l-benciloxicarbonilamino-4 , 4-difluorociclohexanocarboxilato de metilo que se ha obtenido en 1) en los solventes mezclados de acetato de etilo (50 mL) y metanol (25 mL) , y se adicionó ácido clorhídrico-acetato de etilo 4N (1.03 mL) . Aquí, se adicionó paladio al 10 % en carbón (120 mg) y se introdujo gas de hidrógeno (4.5 a 5 en presión atmosférica) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días . Después de que se ha removido la materia insoluble por filtración, el filtrado se removió por destilación bajo presión reducida y se obtuvo un cristal que contiene el compuesto deseado (BB10, 467 mg) . RMN-1!!: (DMS0-d6) : 1.8-2.3 (m, 8H) , 3.79 (s, 3H) , 8.92 (brs, 3H) . RMN-19F (DMS0-d6) : -97.3 (d, 1F, J=235), -95.3 (d, 1F, J=235) .
Ejemplo 34. Síntesis de 2-amino-4-fluoro-4-metil-valerato de etilo (BB11) Se disolvió 2- (benzhidrideno-amino) -4-fluoro-4-metil-valerato (aparentemente 6.0g) en etanol (60 mL) , y se adicionó paladio al 10 % en carbón (2.0 g) y se introdujo gas de hidrógeno a temperatura ambiente, luego la mezcla se agitó durante 14 horas. Después de que se ha filtrado la materia insoluble, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida, se adicionaron éter ter-butílico de metilo (40 mL) y ácido sulfúrico (1.53 g) disuelto en agua (40 mL) en el residuo en tanto que se enfría con hielo, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La capa orgánica se removió, y la capa de agua se lavó con éter ter-butílico de metilo (30 mL x 2) . Después de que se adicionó carbonato de potasio (4.14 g, 30.0 mmol) en la capa de agua en tanto que se enfría con hielo y su pH se hace que sea 10, la capa de agua se extrajo con la mezcla de acetato de isopropilo y diclorometano de 4:1 en relación de mezclado (40 mL x 4) . Después de que se agitó la capa orgánica con sulfato de magnesio, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida y se obtuvo una mezcla aceitosa de la materia deseada (BB11, 1.08 g) . RMN-1!!: (CDC13) 1.27 (t, 3H, J= 6.9), 1.40 (d, 3H, J= 3.0), 1.47 (d, 3H, J= 3.0), 1.86 (brs, 2H) , 1.8-2.2 (m, 2H) , 3.69 (dd, ÍH, J= 5.1, 7.8), 4.19 (q, 2H, J= 7.2).
Ejemplo 35. Síntesis de clorhidrato de 4-amino-6-fluoro-6-metil-valer^to de etilo (BB12) 1) Síntesis de 2-benciloxicarbonilamino-4-fluoro-4-metil-valerato de etilo Se disolvió 2-amino-4-fluoro-4-metil-etil-valerato (aparentemente 0.60 g) en tetrahidrofurano (8 mL) , y se adicionó piridina (0.6 mL, 7.45 mmol). Se adicionó además Z-cloruro (0.53 mL, 3.72 mM) en tanto que se enfría con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4.5 horas. Se adicionó agua fría (8 mL) en la mezcla en tanto que se enfría con hielo y el pH se ajustó para hacer 2 al adicionar solución acuosa de ácido clorhídrico 2N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 2) , y la capa orgánica se lavó usando el orden de agua (15 mL) , solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (15 mL) , y agua (15 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y luego se separó por destilación bajo presión reducida y se refino con cromatografía en columna de gel de sílice. Después de eso, el solvente eluido se removió por destilación bajo presión reducida y se obtuvo el compuesto aceitoso deseado (730 mg) . RMN-1!!: (CDC13) : 1.27 (t, 3H, J=7.2), 1.42 (d, 6H, J=21.6), 1.95-2.22 (m, 2H) , 4.20 (q, 2H, J=6.6), 4.47 (dt, ÍH, J=4.8 , 12.6), 5.12 (s, 2H) , 5.42 (d, ÍH, J=5.7), 7.3-7.4 (m, 5H) . 2) Síntesis de (E) -4-benciloxicarbonilamino-6-fluoro-6-metil-2-valerato de etilo El 2-benciloxicarbonilamino-4-fluoro-4-metil-valerato de etilo (1.16 g, 3.73 mmol) que se ha obtenido en 1) se disolvió en tolueno (15.8 mL) , y se adicionó gota a gota solución de diisobutilaluminiohidruro-tolueno 1.01 M (7.38 mL) en la solución a -78°C. A la misma temperatura, la solución se agitó durante 1 hora, y se adicionaron gota a gota solución acuosa saturada de cloruro de amonio (3 mL) y metanol (1 mL) . La temperatura de la mezcla de reacción se enjuagó a temperatura ambiente, y se adicionó agua y luego la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 2) . La capa orgánica se lavó con agua (30 mL) y solución salina saturada (50 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y luego se removió por destilación bajo presión reducida para dar una mezcla aceitosa (1.15 g) . A la mezcla aceitosa, se adicionó tetrahidrofurano (13.8 mL) y se adicionó carbetoximetilentrifenilfosforano (1.04 g, 2.98 mmol), y la mezcla se calentó y se sometió a reflujo durante dos horas. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, la mezcla residual se refino con cromatografía en columna de gel de sílice, y luego el solvente eluido se removió por destilación bajo presión reducida y el compuesto aceitoso deseado (599 mg) se obtuvo. RMN-1!!: (CDC13) : 1.29 (t, 3H, J=6.9), 1.41 (d, 6H, J=21.3), 1.8-2.0 (m, 2H) , 4.19 (q, 2H, J=7.2), 4.57 (br, ÍH) , 5.11 (s, 2H) , 5.95 (d, ÍH, J=15.6), 6.87 (dd, ÍH, J=5.1, 15.6), 7.3-7.4 (m, 5H) . 3) Síntesis de clorhidrato de 4 -amino- 6-fluoro-6-metil-valerato de etilo (BB12) Se disolvió (E) -4-benciloxicarbonilamino-6-fluoro-6-metil-2-valerato de etilo (590 mg, 1.75 mmol) que se ha obtenido en 2), en acetato de etilo (7.1 mL) , y se adicionaron ácido clorhídrico-acetato de etilo 4N (0.87 ml, 3.50 mL) y etanol (3.5 mL) . Adicionalmente, se adicionó paladio al 10 % en carbón (100 mg) y se introdujo gas de hidrógeno durante 3 horas. Después de que se ha filtrado la materia insoluble, los solventes se removieron por destilación bajo presión reducida y se obtuvo el cristal deseado (BB12, 454 mg) . R NXH (DMSO-d6) : 1.19 (t, 3H, J= 6.9), 1.37 (d, 6H, J= 21.6), 1.8-2.0 (m, 4H) , 2.5-3.3 (m, 3H) , 4.07 (q, 2H, J= 7.2) , 7.97 (brs, 3H) .
Ejemplo 36. Síntesis de clorhidrato de ácido (1-amino- ciclohexilmetoxi) -acético (BB13) 1) Síntesis de (1-nitro-ciclohexil) -metanol Se calentó una solución en etanol (5 mL) de nitrociclohexano (5.00 g, 38.7 mmol) e hidróxido de sodio (12.5 g, 0.3 mmol) a 55°C, se adicionó solución de formalina al 35 % (3.0 mL, 35 mmol), y la mezcla se calentó y agitó a la misma temperatura durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se adicionó ácido clorhídrico , r- 2M (0.5 mL, 1 mmol), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (15 mL) dos veces. La capa orgánica se lavó con solución acuosa de bicarbonato de sodio al 5 % (10 mL) y agua (20 mL) , y luego se secó con sulfato de sodio anhidro. Los solventes se removieron por destilación bajo presión reducida, el residuo se refino con cromatografía en columna de gel de sílice (Highflash 3L, fabricado por Yamazen Corporation, la mezcla de hexano y acetato de etilo de 3:1 en relación de mezclado) , y se obtuvo (1-nitro-ciclohexil) - metanol aceitoso incoloro (6.96 g) . 5 RMN: (d6-DMSO) 1.20-1.72 (m, 8H) , 2.17-2.25 (m, 2H) , 3.65 (d, 2H, J=4.5), 5.33 (t, 2H, J=5.1) 2) Síntesis de (1-nitro-ciclohexilmetoxi) -acetato de etilo Bajo la atmósfera de gas de nitrógeno, se adicionó NaH (2.32 g, 58 mmol) en la solución en DMF (70 mL) de (1-nitro-ciclohexil) -metanol (6.96 g, 35 mmol) que se ha obtenido en 1) , en tanto que se enfrió la solución con hielo, y la mezcla se agitó durante 20 minutos en tanto que la temperatura se aumenta de forma natural . Se adicionó gota a gota acetato de bromoetilo (9.96 g, 58.0 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 mL) , se adicionó ácido clorhídrico 2M (20 mL, 40 mmol) , y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL) dos veces. La capa orgánica se lavó con solución acuosa de bicarbonato de sodio al 5 % (20 mL) y agua (50 mL) , y luego se secó con sulfato de sodio anhidro. Los solventes se removieron por destilación bajo presión reducida, el residuo se refino con cromatografía en columna en gel de sílice (Highflash 4L, fabricado por Yamazen Corporation, la mezcla de hexano y acetato de etilo de 5:1 en relación de mezclado), y se obtuvo etil- (1-nitro-ciclohexilmetoxi) -acetato aceitoso amarillo pálido (5.47 g, 57 %) . RMN: (dg-DMSO) 1.19(t, 3H, J=7.2), 1.30-1.65 (m, 6H) , 1.80(m, 2H) , 2.20 (dd, 2H, J=14.4 y 5.7), 3.83 (s, 2H) , 4.11 (q, 2H, J=7.2), 4.11 (s, 2H) 3) Síntesis de 4-oxa-l-aza-espiro [5.5] -undecan-2-ona Bajo la atmósfera de gas de nitrógeno, se adicionó formiato de amonio (5.75 g, 91.1 mmol) y Pd al 10 % en carbono (4.5 mg) en la solución de metanol (90 mL) de acetato de (1-nitro-ciclohexilmetoxi) -etilo (4.5 g, 18.2 mmol) que se ha obtenido en 2) , la mezcla se calentó y agitó a 50°C durante la noche. Después de esto, la mezcla se filtró con Celita, el filtrado se concentró bajo presión reducida, el residuo se refino con cromatografía en columna de gel de sílice (Highflash 3L, fabricado por Yamazen Corporation, y las mezclas de hexano y acetato de etilo de 5:1, 1:1, y 1:2 en relación de mezclado) y se obtuvo un cristal color naranja de 4-oxa-l-aza-espiro [5.5] -undecan-2-ona (1.67 g, 54 %) . RMN: (dß-DMSO) 1.20-1.50 (m, 6H) , 1.58 (d, 4H, J=9.9), 3.57 (S, 2H) , 3.92 (s, 2H) , 8.04 (s, ÍH) 4) Síntesis de clorhidrato de ácido (1-amino-ciclohexilmetoxi) acético En 4-oxa-l-aza-espiro [5.5] -undecan-2-ona (1.67 g, 9.9 mmol) que se ha obtenido en 3), se adicionó ácido clorhídrico 6N (30 mL, 180 mmol) , y la mezcla se calentó y agitó a 100°C durante 1.5 horas. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, se adicionó tolueno (100 mL) en el resto, y se llevó a cabo dos veces la operación de deshidratación azeotrópica bajo presión reducida para dar un cristal amarillo pálido. Se adicionó tolueno adicional (50 ml) al cristal y la operación de deshidratación azeotrópica se llevó a cabo, y luego se lavó el cristal con éter, se obtuvo el cristal blanco de clorhidrato de ácido (1-amino-ciclohexilmetoxi) acético (BB13, 1.91 g, 87 %) . RMN: (de-DMSO) 1.20-1.80 (m, 10H) , 3.61 (s, 2H) , 4.12 (s, 2H) , 7.96 (s, 3H) , 12.77 (br s, ÍH) Ejemplo 37. Síntesis de ácido 2- {4- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -3-trifluorometil-fenil}acético (XI-088) 1) Síntesis de 2- (4-nitro-3-trifluorometil-fenil) malonato de dietilo Se adicionó hidruro de sodio (60 % de oleaginosidad) (0.33 g, 8.25 mmol) en la solución de dimetilformamida (20 mL) de malonato de dietilo (1.23 mL, 8.14 mmol) en tanto que se enfría la solución con hielo, y la mezcla se agitó directamente durante 4 horas. Se adicionó 5-bromo-2-nitrobenzotrifluoruro (2.0 g, 7.41 mmol) en la mezcla de reacción en tanto que se enfría con hielo, y la temperatura se aumenta a temperatura ambiente y luego la mezcla se calentó adicionalmente y se agitó a 70°C durante 3 horas. Después que la solución de reacción se vertió en agua con hielo y se acidificó con ácido clorhídrico 2N, la solución se extrajo con acetato de etilo. Después que la capa orgánica se ha lavado con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5 % y luego con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, los solventes se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (45 g) y se eluyó con la mezcla de acetato de etilo y n-hexano de 1:5 en relación de mezclado. El líquido eluido se concentró bajo presión reducida y se obtuvo 2- (4-nitro-3-trifluorometil-fenil) -malonato de dietilo aceitoso amarillo (1.1 g, 42 %) . RMN: (CDC13) 1.29 (t, 6H, J=7.2), 4.25 (q, 2H, J=6.9), 4.27 (q, 2H, J=7.2), 4.75 (s, ÍH) , 7.80-7.92 (m, 3H) 2) Síntesis de 2- (4-amino-3-trifluorometil-fenil) -malonato de dietilo Se adicionó paladio al 10 % en carbón (0.1 g) en solución de acetato de etilo (20 mL) de 2- (4-nitro-3-trifluorometil-fenil) -malonato de dietilo (1.1 g, 3.15 mmol) que se ha obtenido en 1) , y la solución se hidrogenó. Después que se removió el catalizador por filtración, el solvente se concentró bajo presión reducida y se obtuvo el 2- (4-amino-3-trifluorometil-fenil) -malonato de dietilo aceitoso amarillo (1.38 g (el contenido de 0.39 %) , 68 %) , y el producto se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. RMN: (CDC13) 1.20-1.35 (m, 6H) , 4.10-4.30 (m, 4H) , 6.77 (d, ÍH, J=8.4), 7.34-7.46 (m, 2H) 3) Síntesis de 2- {4- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -3-trifluorometil-fenil} -malonato de dietilo Una solución de cloruro de ácido se ajustó de una manera tal que se disolvió ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico (0.25 g, 0.79 mmol) que se ha obtenido en 3), en tetrahidrofurano (3 mL) , y se adicionaron cloruro de oxalilo (0.076 mL, 0.87 mmol) y una gota (con una pipeta capilar) de dimetilformamida y se agitó a temperatura ambiente durante minutos. En la solución de tetrahidrofurano (3 mL) de malonato de 2- (4-amino-3-trifluorometil-fenil) dietilo (1.38 g (el contenido es 0.39 %) , 1.69 mmol), se adicionaron trietilamina (0.33 mL, 2.37 mmol), y la solución de cloruro de ácido ajustada como se menciona anteriormente y se agitó a temperatura ambiente durante seis horas . Después que la mezcla de reacción se ha vertido en agua con hielo y se acidificó con ácido clorhídrico 2N, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después que la capa orgánica se ha lavado con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5 % y luego con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, los solventes se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (30 g) (la mezcla de acetato de etilo y n-hexano de 1:5 en relación de mezclado) . El líquido eluido se concentró bajo presión reducida y se obtuvo 2- {4- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -3-trifluorometil-fenil} -malonato de dietilo aceitoso amarillo (0.29 g, 59 %) . P.f. : 160 a 162°C RMN: (CDC13) 1-27 (t, 6H, J=7.2), 1.05-1.90 (m, 19H) , 2.62-2.72 (m, 2H) , 2.88-2.97 (m, 2H) , 3.90-4.20 (m, 2H) , 4.15-4.30 (m, 4H) , 4.62 (s, ÍH) , 7.60 (dd, ÍH, J=1.8, 8.4), 7.68 (d, ÍH, J=1.8), 8.35 (S, ÍH) , 8.41 (d, ÍH, J=8.4), 12.53 (s, ÍH) 4) Síntesis de ácido 2- {4- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10 -octahidro-cicloocta [b] iridin-3 -carbonil) -amino] -3-trifluorometil-fenil}acético (XI-088) Se disolvió 2-{4- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3 -carbonil) -amino] -3-trifluorometil-fenil} -malonato de dietilo (0.29 g, 0.47 mmol) que se ha obtenido en 3), en tetrahidrofurano-metanol (1:1) (3.8 mL) , y se adicionó una solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (1.9 mL, 1.90 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 25 horas. La mezcla se agitó adicionalmente a 80°C durante 9 horas, después de eso, la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se acidificó con ácido clorhídrico 2N, luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, los solventes se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (12 g) (la mezcla de cloroformo, metanol y agua de 32:9:1 en relación de mezclado) . Después que el líquido eluido se concentró bajo presión reducida y se recristalizó de acetona-agua (1:10), se obtuvo un cristal de agujas blancas de ácido 2-{4- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -3-trifluorometil-fenil}acético (XI-088, 0.09 g, 37 %) . RMN: (DMSO-d6) 1.05-1.84 (m, 19H) , 2.63-2.77 (m, 2H) , 2.90-3.05 (m, 2H) , 3.69 (s, 2H) , 3.90-4.20 (m, 2H) , 7.56 (d, ÍH, J=9.0), 7.63 (m, ÍH) , 8.20 (d, ÍH, J=8.7), 8.27 (s, ÍH) Ejemplo 38. Síntesis de [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo- 1,2,5,6,7,8, 9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] acetato de metilo (1-081) Se disolvió ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico (AA01, 0.20 g, 0.63 mmol) que se obtenido en el Ejemplo 1, en diclorometano anhidro (2.0 mL) , y se adicionaron cloruro de oxalilo (82 µL, 0.95 mmol) y una gota de DMF en tanto que se enfría la solución con hielo. Después que la temperatura se ha aumentado a temperatura ambiente y la solución se agitó durante 1 hora, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo se disolvió en THF (2.0 mL) y se adicionaron clorhidrato de éster metílico de glicina (0.119 g, 0.948 mmol) y trietilamina (0.263 mL, 1.89 mmol) . Después que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se adicionó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo en tanto que se enfría la mezcla con hielo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Los solventes se removieron por destilación bajo presión reducida, y el residuo se refino con cromatografía en columna de gel de sílice y se obtuvo un cristal color rojo pálido de 1-081 (195 mg, 80 %) .
Ejemplo 39. Síntesis de ácido [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -acético (1-355) El [ (l-cicl?hexilmetil-2-oxo-l, 2, 5, 6, 7, 8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -acetato de metilo (1-081, 0.12 g, 0.309 mmol) que se ha obtenido en el Ejemplo 38 se disolvió en el solvente mezclado de metanol (1.0 mL) y THF (1.0 mL) , y se adicionó una solución acuosa de hidróxido de sodio 2M (0.46 mL) . Después de la agitación durante 1 hora, la solución se neutralizó con ácido clorhídrico 2M y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de carbonato ácido de sodio, acuosa, saturada, y solución salina saturada y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los solventes se removieron por destilación bajo presión reducida, y se obtuvo un cristal incoloro de 1-355 (120 mg, 100 %) . IR (KBr): 2926, 2852, 1739, 1657, 1536.
Ejemplo 40. Síntesis de [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -butirato de metilo (III-005) Bajo la atmósfera de gas de nitrógeno, el ácido 1-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico (AA01, 0.15 g, 0.47 mM) que se ha obtenido del Ejemplo 1 se disolvió en diclorometano (1.5 mL) , y se adicionaron cloruro de oxalilo (62 µL, 0.71 mmol) y una gota de DMF en tanto que se enfría la solución con hielo, y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida, se adicionó diclorometano (5 mL) en el residuo, luego se adicionaron clorhidrato de metil-3 -aminobutirato (87.2 mg, 0.568 mmol) y PS-DIEA (fabricado por Argonoto Corporation, 0.31 g, 1.19 mmol) . Después de dos días de agitación, se adicionaron MP-isocianato y PS-carbonato. Después de eso, la agitación se llevó a cabo durante tres horas, y luego la mezcla de reacción se filtró y el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. Y, el residuo se refino con un tubo flash para dar un cristal incoloro de III-005 (0.1496 g, 76 %) .
Ejemplo 41. Síntesis de ácido [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -butírico (II I -013) El [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-l,2, 5, 6, 7, 8, 9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -butirato de metilo (III-005, 56.5 mg, 0.136 mmol) que se ha obtenido del Ejemplo 40 se disolvió en metanol (1.5 mL) , y se adicionó solución acuosa de hidróxido de sodio 2M (0.27 mL, 0.54 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente. Después de 2.5 horas, se adicionó ácido clorhídrico 2M para acidificar la solución, y la solución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se removió por destilación bajo presión reducida y se obtuvo un III- 013 amorfo incoloro (51.9 mg, 95 %) .
Ejemplo 42. Síntesis de éster fluorometílico de ácido [(1-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3 -carbonil) -amino] acético (1-311) f El ácido [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10 -octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] acético (1-355, 0.15 g, 0.40 mmol) que se ha obtenido del Ejemplo 39 se disolvió en 1, 1, 2-tricloroetano, y se adicionaron fluoroetanol (47 µL, 0.80 mmol) y ácido sulfúrico concentrado (20 µL, 0.40 mmol). Bajo la atmósfera de gas de nitrógeno y la mezcla se calentó a 80°C. Después de 22 horas, la mezcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Después que la capa orgánica se ha lavado con salmuera, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el residuo se refino con cromatografía en columna de gel de sílice, y se obtuvo un cristal incoloro de 1-311 (101 mg, 60 %) . IR (KBr) : 3235, 2925, 2855, 1763, 1665, 1618, 1580, 1529, 1446, 1212.
Ejemplo 43. Síntesis de éster trifluorometílico de ácido [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10 -octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] acético (1-312) Bajo la atmósfera de gas de nitrógeno, se suspendió hidruro de sodio al 60 % que se ha lavado con hexano (3.05 g, 76.3 mmol) en éter dietílico (60 mL) , y se adicionó trifluoroetanol (5.56 mL, 76.3 mmol) y se agitó durante 10 minutos en tanto que se enfría la suspensión con hielo. Después de esto, se adicionó trifenilfosfina (10.0 g, 38.1 mmol), y la suspensión se agitó adicionalmente durante 5 minutos. Luego, se adicionó lentamente bromo (1.95 mL, 38.1 mmol), y la suspensión se agitó durante 1.5 horas. De manera subsiguiente, la materia insoluble se removió por filtración con un filtro de vidrio, y el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. La adición de diclorometano (30 mL) en el residuo hizo la solución de ditrifluorometoxitrifenilfosfato 1.27M. El ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b]piridin-3-carboxílico (1-355, 0.10 g, 0.267 mmol) que se ha obtenido del Ejemplo 38 se disolvió en diclorometano (1 mL) , y el ditrifluorometoxitrifenilfosfato mencionado anteriormente (0.25 mL, 0.32 mmol) se adicionó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 1.5 horas, se adicionó además la misma cantidad de ditrifluorometoxitrifenilfosfato. Después de agitación durante 18 horas, el solvente en la mezcla de reacción se removió por destilación bajo presión reducida, el residuo se refino con cromatografía en columna, y se obtuvo un 1-312 incoloro (45.4 mg, 37 %) .
Ejemplo 44. Síntesis de 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil] -amino] -2-metil-propionato de metilo (1-084) Bajo la atmósfera de gas de nitrógeno, el ácido 1-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico (AA01, 500 mg, 1.57 mmol) que se ha obtenido del Ejemplo 1 se disolvió en cloruro de metileno (5 mL) , y se adicionaron cloruro de oxalilo (164.9 µL, 1.89 mmol) y DMF (tres gotas) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de eso, se adicionaron clorhidrato de éster metílico de dimetilglicina (290.3 mg, 1.89 mmol) y trietilamina (658.5 µL, 4.72 mmol) y la mezcla se agitó adicionalmente durante 2 horas . De manera subsiguiente, se adicionó agua, y la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los solventes se removieron por destilación bajo presión reducida y se obtuvo un sólido amarillo pálido de 1-084 (607 mg, 93 %, p.f.: 177 a 178°C) . RMN: (CDC13) 1.00-1.95 (m, 25H) , 2.61 (t, 2H, J=5.7), 2.92 (t, 2H, J=5.7), 3.76 (s, 3H) , 4.00 (br, 2H) , 8.27 (s, ÍH) , 10.30 (S, ÍH) Ejemplo 45. Síntesis de ácido 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -2-metil-propiónico (1-358) El 2- [ (l-cicl?hexilmetil-2-oxo-l, 2, 5, 6, 7, 8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -2-metil-propionato de metilo (1-084, 597 mg, 1.43 mmol) que se ha obtenido del Ejemplo 44 se disolvió en el solvente mezclado de THF (6 mL) y metanol (6 mL) , y la solución se agitó conjuntamente con solución acuosa de hidróxido de sodio 2M (1.79 mL, 3.58 mmol) a 60°C durante 1 hora. Después de la concentración de la mezcla, la capa de agua se lavó con éter dietílico y se acidificó con ácido clorhídrico y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los solventes se removieron por destilación bajo presión reducida y se obtuvo un sólido incoloro de 1-358 (446 mg, 77 %, p.f. : 260-263°C) .
Ejemplo 46. Síntesis de éster 2-dimetilamino-etílico de [ (1-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro [b]piridin- 3-carbonil) -amino] -2-metil-propionato (1-325) Bajo la atmósfera de gas de nitrógeno, el ácido 2-[ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -2-metil-propiónico (1-358, 600 mg, 1.49 mmol) que se ha obtenido del Ejemplo 45 se disolvió en DMF (12 mL) , y la solución se agitó conjuntamente con WSCD (325 mg, 1.79 mmol) y HOBt (40.2 mg, 0.298 mmol) a 80°C durante 30 minutos. Después de eso, se adicionó N,N-dimetilaminoetanol (300 µL, 2.98 mmol) y la mezcla se calentó y agitó a 80°C durante 7 horas. Subsiguientemente, se adicionó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y luego la capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los solventes se removieron por destilación bajo presión reducida, el residuo se refino con cromatografía en columna de gel de sílice (5 g) (la mezcla de cloroformo-metanol de 9:1 en relación de mezclado) . Y de esta manera se obtuvo un sólido incoloro de 1-325 (629 mg, 76 %, p.f.: 101-103°C) .
Ejemplo 47. Síntesis de yoduro de (2- {2- [ (1-ciclohexilmetil- 2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -2 -metil-propioniloxi} -etil) -trimetilamonio (1-326) En una solución de acetonitrilo (10 mL) de éster 2-dimetilamino-etílico de ácido ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro [b] piridin-3-carbonil] -amino] -2-metil-propiónico (1-325, 200 mg, 0.422 mmol) que se ha obtenido del Ejemplo 46, se adicionó yoduro de metilo (262 µL) y la mezcla se calentó y agitó a 85°C durante 1 hora en un tubo sellado. Después de eso, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y se obtuvo un 1-326 aceitoso amarillo pálido (244 mg, 94 %) .
Ejemplo 48. Síntesis de (2-metanosulfonilamino-1, 1-dimetil-2-oxo-etil) -amida de ácido l-ciclohexil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carboxílico (1-003) Bajo la atmósfera de gas de nitrógeno, en una solución de cloruro de metileno (4 mL) de 2-[(l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -2 -metil-propiónico (1-358, 402 mg, 1.00 mmol) que se ha obtenido del Ejemplo 45, se adicionaron cloruro de oxalilo (104.7 µL, 1.20 mmol) y DMF (tres gotas) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de eso, se adicionaron metanosulfonamida (114 mg, 1.20 mmol) y DBU (448 µL, 3.0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. Se adicionó agua en la mezcla de reacción, y la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y agua, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después que se han removido los solventes por destilación bajo presión reducida, el residuo se refino con cromatografía en columna de gel de sílice (10 g) (la mezcla de acetato de etilo-hexano de 1:1 en relación de mezclado), y se obtuvo un sólido incoloro de 1-003 (381 mg, 79 %, p.f.: 186-187°C) .
Ejemplo 49. Síntesis de (1-bencilcarbamoil-l-metil-etil) -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2 , 5, 6, 7, 8 , 9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico (1-005) Bajo la atmósfera de gas de nitrógeno, en una solución de cloruro de metileno (3 mL) de ácido 2-[(l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -2-metil-propiónico (1-358, 150 mg, 0.373 mmol) que se ha obtenido del Ejemplo 45, se adicionaron cloruro de oxalilo (39 µL, 0.447 mmol) y DMF (una gota) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de esto, se adicionó bencilamina (203 mL, 1.86 mmol) y la mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 5 horas. Se adicionó agua en la mezcla de reacción, y luego la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y agua, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los solventes se removieron por destilación bajo presión reducida, y el residuo se refino con cromatografía en columna de gel de sílice (5 g) (la mezcla de acetato de etilo-hexano de 3:1 en relación de mezclado) , de esta manera se obtuvo un sólido incoloro de I- 5 005 (158 mg, 86 %, p.f.: 132-134°C) .
Ejemplo 50. Síntesis de [1- (metoximetilcarbamoil) -1-metiletil] -amida de ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carboxílico ( 1 - 024 ) , Bajo la atmósfera de gas de nitrógeno, en una solución de cloruro de metileno (3 mL) de ácido 2-[(l- ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro- cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -2-metil-propiónico (1-358, 150 mg, 0.373 mmol) que se ha obtenido del Ejemplo 45, se adicionaron cloruro de oxalilo (39 µL, 0.447 mmol) y DMF (una gota) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego, se adicionaron clorhidrato de N,0- dimetilhidroxiamina (40 mg, 0.409 mmol) y trietilamina (208 µL, 1.49 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de eso, se adicionó agua en la mezcla, y la mezcla se acidificó por ácido clorhídrico y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y agua, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después que los solventes se han removido por destilación bajo presión reducida, el residuo se refino con cromatografía en columna de gel de sílice (5 g) (acetato de etilo) , y se obtuvo un sólido incoloro de 1-024 (110 mg, 65 %, p.f . : 166 a 168°C) .
Ejemplo 51. Síntesis de 2- [ (l-butil-5-etil-2-oxo-6-propil-1, 2-dihidro-piridin-3-carbonil) -amino] -2 , 3-dimetil-butirato de metilo (1-211) En una solución de THF anhidro (4 mL) de ácido 1-butil-5-etil-2-oxo-6-propil-l, 2-dihidropiridin-3 -carboxílico (AA03, 425 mg, 1.60 mmol) que se ha obtenido del Ejemplo 3, se adicionaron cloruro de oxalilo (147 µL, 1.69 mmol) y DMF (8 µL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Entonces, se adicionaron secuencialmente trietilamina (0.89 mL, 6.38 mmol) y la solución de cloruro de ácido mencionada anteriormente en una solución de DMF anhidro (4 mL) de clorhidrato de éster metílico de L-ter-leucina (349 mg, 1.92 mmol) en tanto que se agita y se enfría la solución con hielo. Después de eso, la solución mezclada se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla de reacción se acidificó al verter en ácido clorhídrico diluido, y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y agua, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Los solventes se removieron por destilación bajo presión reducida, y el residuo se eluyó y refino con cromatografía en columna de gel de sílice (52 g) (acetato de etilo-hexano (2:1)) para dar un 1-211 aceitoso amarillo pálido (572 mg, 92 %) . IR (CHC13) : 3236, 1738, 1666, 1617, 1578, 1528, 1465, 1437, 1404, 1371, 1323; [a]D22 +28.7±0.7° (c=1.014, MeOH); Análisis elemental: (C22H36N2O4-0. lMeOH) Calculado ( %) : C, 67.07; H, 9.27; N, 7.08; Analítico ( %) : C, 66.99; H, 9.27; N, 7.21 Ejemplo 52. Síntesis de ácido 2- [ (l-butil-5-etil-2-oxo-6-propil-1, 2 -dihidro-piridin-3 -carbonil) -amino] -2 , 3-dimetil-butírico (1-438) El 2- [ (l-butil-5-etil-2-oxo-6-propil-l, 2-dihidro- piridin-3 -carbonil) -amino] -2, 3 -dimetil-butirato de metilo (1-211, 313 mg, 0.797 mmol) que se ha obtenido en el Ejemplo 51 se disolvió en metanol (8 mL) , y la solución se agitó conjuntamente con solución acuosa de hidróxido de sodio 4M (0.8 mL) a 50°C durante 25 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y la capa de agua se lavó con éter etílico. La capa de agua se acidificó con solución acuosa de ácido clorhídrico 2M y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de , t- magnesio anhidro, y luego el solvente se removió por destilación y se obtuvo materia sólida incolora (331 mg) . Esta materia sólida se recristalizó con acetato de etilo- hexano, y se obtuvo un cristal tipo prisma incoloro de 1-438 (271 mg, 88 %) . 20 P.f.: 140-141°C IR (nujol) : 2607, 1727, 1657, 1577, 1533, 1467, 1406, 1374, 1334; [a]D22 +31.2 ± 0.7° (c=1.007, MeOH); Análisis elemental: (C2?H3N2O-0.2H20) Calculado ( %) : C, 66.15; H, 9.11; N, 7.28 5 Analítico ( %): C, 66.17; H, 9.12; N, 7.40 Ejemplo 53. Síntesis de 2- [ (l-butil-5-etil-2-oxo-6-propil- 1, 2-dihidropiridin-3-carbonil) -amino] -ciclohexanocarboxilato de etilo (11-029) En la solución de THF anhidro (4 mL) de ácido 1-butil-5-etil-2-oxo-6-propil-l, 2-dihidropiridin-3 -carboxílico (AA03, 451 mg, 1.70 mmol) que se ha obtenido del Ejemplo 3, se adicionaron cloruro de oxalilo (156 µL, 1.79 mmol) y DMF (8 µL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego, se adicionaron trietilamina (0.95 mL, 6.81 mmol) y la solución de cloruro de ácido mencionada anteriormente en la solución de DMF anhidra (4 L) de clorhidrato de 2-amino-l-etil-ciclohexanocarboxilato (424 mg, 2.04 mmol) en tanto que se agita y se enfría la solución con hielo. Después de eso, la solución mezclada se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla de reacción se acidificó al verter en ácido clorhídrico diluido, y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y agua, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Los solventes se removieron por destilación bajo presión reducida, y el residuo se eluyó y refino con cromatografía en columna de gel de sílice (57 g) (acetato de etilo-hexano (2:1)) para dar un 11-029 aceitoso amarillo pálido (694 mg, 96 %) . IR (CHC13) : 3252, 1724, 1664, 1615, 1578, 1529, 1464, 1406, 1378, 1312; Análisis elemental: (C2H32N204 • 0.2MeOH) Calculado: C, 68.39; H, 9.20; N, 6.59; Analítico: C, 68.32; H, 9.39; N, 6.79 Ejemplo 54. Síntesis de ácido 2- [ (l-butil-5-etil-2-oxo-6-propil-1, 2-dihidropiridin-3-carbonil) -amino] -ciciohexanocarboxílico (11-056) En la solución de metanol (9 mL) de ciclohexanocarboxilato de 2- [ (l-butil-5-etil-2-oxo-6-propil- 1, 2-dihidropiridin-3-carbonil) -amino] -etilo (11-029, 368 mg, 0.88 mmol) que se ha obtenido en el Ejemplo 53, se adicionó solución acuosa hidróxido de sodio 4M (0.66 mL, 2.66 mmol), y la mezcla se agitó a 50°C durante 25.5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y lavó con éter etílico. La capa de agua se acidificó con solución acuosa de ácido clorhídrico 2M y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se removió el solvente por destilación y se obtuvo una sustancia tipo espuma incolora (359 mg) . Esta sustancia se recristalizó con acetato de etilo-hexano, y se obtuvo un cristal columnar incoloro de 11-056 (296 mg, 86 %) . P.f.: 167-169°C IR (pujol) : 3190, 3060, 1724, 1656, 1599, 1582, 1538, 1482, 1462, 1409, 1377, 1348, 1319; Análisis elemental: (C22H34N204) Calculado: C, 67.66; H, 8.78; N, 7.17 Analítico: C, 67.61; H, 8.76; N, 7.32 Ejemplo 55. Síntesis de 1- { [ (3-metanosulfonilamino-propil) 2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10 -octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil] -amino} -metil-propionato de metilo (1-240) En la solución anhidra de THF (4 mL) de ácido 1-(3 -metanosulfonilaminopropil) -2-oxo-l, 2, 5, 6, 7, 8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico (AA22, 425 mg, 1.19 mmol) que se ha obtenido en el Ejemplo 22, se adicionaron cloruro de oxalilo (109 µL, 1.25 mmol) y DMF (6 µL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Entonces, se adicionaron secuencialmente trietilamina (0.67 mL, 4.80 mmol) y la solución de cloruro de ácido mencionada anteriormente en la solución de DMF anhidra (4 mL) de clorhidrato de éster metílico de dimetilglicina (220 mg, 1.43 mmol) en tanto que se agita y enfría la solución con hielo, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se acidificó al verter en ácido clorhídrico diluido, y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado, y agua, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Los solventes se removieron por destilación bajo presión reducida, y el residuo se eluyó y refino con cromatografía en columna de gel de sílice (48 g) (acetato de etilo-hexano (1:1) y luego acetato de etilo) para dar una sustancia tipo espuma incolora (544 mg) . Esta sustancia se recristalizó con acetato de etilo-metanol-hexano, y se obtuvo un cristal columnar incoloro de 1-240 (499 mg, 92 %, p.f.: 156-157°C) . RMN: (CDC13) 1.32-1.54 (m, 4H) , 1.60-1.84 (m, 4H) , 1.62 (s, 6H) , 1.95-2.06 (m, 2H) , 2.60-2.64 (m, 2H) , 2.88-2.92 (m, 2H) , 2.97 (s, 3H) , 3.06-3.18 (m, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 4.24-4.36 (m, 2H) , 5.74 (t, ÍH, J=6.0), 8.30 (s, ÍH) , 10.17 (s, ÍH) ; IR (cloroformo) : 3257, 1738, 1667, 1619, 1577, 1529, 1484, 1458, 1439, 1408, 1384, 1363, 1329; Análisis elemental: (C21H33N3O6S) Calculado: C, 55.36; H, 7.30; N, 9.22; S, 7.04 Analítico: C, 55.25; H, 7.39; N, 9.14; S, 6.98 Ejemplo 56. Síntesis de ácido l-{[(3-metanosulfonilaminopropil) -2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil] -amino} -metil-propiónico ( I- 506) En una solución de metanol (7 mL) de l-{[(3-metanosulfonilamino-propil) -2-oxo-l, 2, 5, 6, 7, 8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil] -amino} -metil-propionato de metilo (1-240, 269 mg, 0.59 mmol) que se ha obtenido en el Ejemplo 55, se adicionó solución acuosa de hidróxido de sodio 4M (0.45 mL, 1.81 mmol), y la mezcla se agitó a 50°C durante 17 horas. Después de esto, la mezcla de reacción se vertió en agua y se lavó con éter etílico. La capa de agua se acidifico con solución acuosa de ácido clorhídrico 2M y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se obtuvo una sustancia tipo espuma incolora (282 mg) . Esta sustancia se recristalizó con acetato de etilo-hexano, y se obtuvo un cristal tipo prisma incoloro de 1-506 (226 mg, 87 %, p.f.: 183-184°C).
RMN: (DMSO-d6) 1.25-1.88 (m, 10H) , 1.48 (s, 6H) , 2.60-2.70 (m, 2H) , 2.90-3.01 (m, 2H) , 2.93 (s, 3H) , 3.03-3.12 (m, 2H) , 4.07-4.18 (m, 2H) , 7.15 (t, ÍH, J=6.0) , 8.09 (s, ÍH) , 10.22 (s, ÍH) , 12.40 (brs, ÍH) ; IR (nujol) : 3171, 3029, 1736, 1657, 1581, 1537, 1485, 1460, 1413, 1377, 1364, 1334, 1318; Análisis elemental: (C2oH3iN306S) Calculado: C, 54.40; H, 7.08; N, 9.52; S, 7.26 Analítico: C, 54.37; H, 7.02; N, 9.29; S, 7.16 Ejemplo 57. Síntesis de l-{ [ (3-acetilamino-propil) -2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil] -amino} -metil-propionato de metilo (1-251) El ácido 1- (3-acetilaminopropil) -2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carboxílico (AA23, 240 mg, 0.71 mmol) que se ha obtenido en el Ejemplo 23 se disolvió en THF anhidro (3 mL) , se adicionaron cloruro de oxalilo (65 µL, 0.75 mmol) y DMF (5 µL) , la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se disolvió clorhidrato de éster metílico de dimetilglicina (131 mg, 0.85 mmol) en DMF anhidro (3 mL) , y trietilamina (0.40 mL, 2.87 mmol) y luego la solución de cloruro de ácido mencionada anteriormente se adicionó en tanto que se agita y se enfría la solución con hielo. Después de eso, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó al verter el ácido clorhídrico diluido, y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y agua, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Los solventes se removieron por destilación bajo presión reducida, el residuo se eluyó secuencialmente y se refino con cromatografía en columna de gel de sílice (46 g) (acetato de etilo-hexano (2:1) y acetato de etilo) para dar una sustancia tipo espuma incolora (296 mg) . Esta sustancia se recristalizó con acetato de etilo-metanol-hexano, y se obtuvo un cristal tipo fosfato mineral incoloro de 1-251 (273 mg, 88 %, p.f.: 135-136°C) . RMN: (CDC13) 1.32-1.53 (m, 4H) , 1.60-1.80 (m, 4H) , 1.63 (s, 6H) , 1.1.97 (m, 2H) , 2.59-2.63 (m, 2H) , 2.86-2.90 (m, 2H) , 3.18-3.29 (m, 2H) , 3.69 (s, 3H) , 3.76 (s, 3H) , 4.15-4.27 (m, 2H) , 5.50 (m, ÍH) , 8.28 (s, ÍH) , 10.24 (s, ÍH) ; IR (cloroformo) : 3453, 3256, 1723, 1667, 1619, 1577, 1528, 1484, 1439, 1409, 1384, 1364, 1333; Análisis elemental: (C22H33N306) Calculado: C, 60.67; H, 7.64; N, 9.65 Analítico: C, 60.49; H, 7.60; N, 9.59 Ejemplo 58. Síntesis de ácido 1- { [ (3-acetilamino-propil) -2-oxo-1, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil] -amino} -metil-propiónico (1-518) El l-{ [ (3-acetilamino-propil) -2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil] -amino} -metil-propionato de metilo (AA24, 153 mg, 0.35 mmol) que se ha obtenido en el Ejemplo 24 se disolvió en metanol (3 mL) , se adicionó solución acuosa de hidróxido de sodio 4M (0.26 mL, 1.05 mmol), y la mezcla se agitó a 50°C durante 5 horas. Después del reposo para enfriar, la mezcla de reacción se vertió en agua, y la capa de agua se lavó con éter etílico. La capa de agua se acidificó con solución de ácido clorhídrico acuoso 2M, y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se removió el solvente por destilación y se obtuvo un 1-518 aceitoso incoloro (148 mg, 96 %) . RMN: (DMS0-d6) 1.24-1.82 (m, 10H) , 1.48 (s, 6H) , 2.60-2.68 (m, 2H) , 2.86-2.96 (m, 2H) , 3.05-3.16 (m, 2H) , 3.53 (s, 3H) , 4.00-4.14 (m, 2H) , 7.27 (m, ÍH) , 8.08 (s, ÍH) , 10.21 (s, ÍH) , 12.42 (brs, ÍH) ; IR (KBr) : 3391, 1726, 1665, 1620, 1577, 1530, 1456, 1409, 1382, 1362, 1315; Análisis elemental: (C2?H3?N30s • 0.lAcOEt • 0.4H20) Calculado: C, 58.75; H, 7.51; N, 9.60 Analítico: C, 58.81; H, 7.35; N, 9.59 Ejemplo 59. La síntesis del éster 5-metil-2-oxo- [1, 3] -dioxol-4-ilmetílico del ácido 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -2-metil-propiónico (-308) Se suspendieron en DMF (2.5 mL) el ácido 2-[(l-Ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -2-metil-propiónico (1-358, 250 mg, 0.621 mmol) que se obtuvo en el Ejemplo 45, 4-bromometil-5-metil- [1, 3] dioxol-2-ona (180 mg, 0.933 mmol), y bicarbonato de potasio (150 mg, 1.50 mmol), y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de eso, se adicionó solución acuosa de ácido cítrico al 5 %, y la suspensión se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio, y luego los solventes se removieron por destilación. El residuo se refino con cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo (30-34 %) ) , y se obtuvo 1-308 como materia tipo espuma incolora (318 mg, 99 %) .
Ejemplo 60. Síntesis de éster trans-2-fenil- [1, 3] dioxano-5-ílico del ácido 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -2-metil-propiónico (1-302) El ácido 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -2-metil-propiónico (1-358, 200 mg, 0.497 mmol) que se ha obtenido en el Ejemplo 45 se transformó para el cloruro de ácido usando cloruro de oxalilo-DMF de la manera usual, y luego se adicionaron piridina (1 mL) y trans-2-fenil- [1, 3] dioxan-5-ol (180 mg, 1.00 mmol), la mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante una hora, de manera subsiguiente a 50°C durante 1 hora. Después de eso, se adicionó ácido clorhídrico diluido en la mezcla de reacción, y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado, y solución salina saturada en orden, y luego se secó. Después de eso, el solvente se removió por destilación, y el residuo se refino con cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo (40 a 50 %) ) , y se recristalizó adicionalmente de metanol, dando por resultado la obtención de 1-302 como un cristal de agujas incoloro (57 mg, 20 %, p.f.: 166-168°C) .
Ejemplo 61. Síntesis de éster 2-hidroxi-l-hidroximetil-etílico del ácido 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo- 1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -2-metil-propiónico (1-303) El éster trans-2-fenil- [1, 3] dioxano-5-ílico del ácido 2- [ (l-Ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2, 5, 6, 7, 8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -2-metil-propiónico (1-302, 255 mg, 0.451 mmol) que se ha obtenido en el Ejemplo 60 se disolvió en la mezcla de metanol (1 mL) , THF (2 mL) , y ácido clorhídrico 2M (1 mL) la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas . La solución se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó, y luego se removieron los solventes por destilación. El residuo se refino con cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo (35-80 %) ) , y se recristalizó adicionalmente de hexano, y se obtuvo 1-303 como un cristal incoloro (85 mg, 40 %, p.f.: 123-125°C).
Ejemplo 62. Síntesis de éster 2-oxo- [1, 3] dioxolan-4-ílico del ácido 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2, 5, 6, 7, 8 , 9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -2-metil-propiónico (1-309) El ácido 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -2 -metil-propiónico (1-358, 250 mg, 0.621 mmol) que se ha obtenido en el Ejemplo 45, 4-cloro- [1, 3] dioxolan-2-ona (84 µL, 0.93 mmol), bicarbonato de potasio (186 mg, 1.86 mmol) , y una pequeña cantidad de yoduro de potasio se suspendieron en DMF (2.5 mL) , la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de eso, se adicionó solución acuosa de ácido cítrico al 5 %, y la suspensión se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio, y luego los solventes se removieron por destilación. El residuo se refino por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo (30 %) ) , y se obtuvo un 1-309 como materia tipo espuma incolora (96 mg, 31 %) .
Ejemplo 63. Síntesis de éster S-metílico de ácido 2-[(l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -2-metil-tiopropiónico (1-001) El ácido 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] iridin-3 -carbonil) -amino] -2-metil-propiónico (1-358, 250 mg, 0.621 mmol) que se ha obtenido en el Ejemplo 45 se hizo que sea el cloruro de ácido por el método de cloruro de oxalilo-DMF de acuerdo a la manera usual, y luego el cloruro de ácido se disolvió en DMF (2 mL) . Después de eso, se adicionó tiometóxido de sodio (92 mg, 1.24 mmol), y la mezcla se hizo reaccionar durante 30 minutos en tanto que se enfría con hielo, y adicionalmente durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de esto, se llevó a cabo el mismo tratamiento como se describe anteriormente, y luego el residuo se refino con cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo (25 %) ) y se obtuvo 1-001 como un cristal incoloro (140 mg, 52 %, p.f.: 196-198°C) .
Ejemplo 64. Síntesis de {l- [ (2-hidroxietil) -metil-carbamoil] -1-metil-etil} -amida del ácido 1-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico (1-019) El ácido 2- [ (l-Ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -2-metil-propiónico (1-358, 250 mg, 0.621 mmol) que se ha obtenido en el Ejemplo 45, N-metil-etanolamina (60 µL, 0.745 mmol), WSCD (143 mg, 0.683 mmol), y una pequeña cantidad de HOBt se hicieron reaccionar en DMF (2.5 mL) a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de eso, se llevó a cabo el mismo tratamiento como se describe anteriormente, y luego el residuo se refino con cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) , y se obtuvo 1-019 como un sólido incoloro (171 mg, 60 %, p.f. : 195-196°C) .
Ejemplo 65. Síntesis de (2-oxo-tetrahidrofuran-3-il) -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2 , 5 , 6, 7, 8, 9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico (1-072) El ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico (AA01, 250 mg, 0.788 mmol) que se ha obtenido en el Ejemplo 1 se hizo que sea el cloruro de ácido de acuerdo al método convencional, y el cloruro de ácido se disolvió en THF. Luego, la solución se adicionó gota a gota en el líquido mezclado con DMF (2 mL) de bromhidrato de 3-amino-dihidro-furan-2-ona (187 mg, 1.03 mmol) y trietilamina (0.38 mL, 2.36 mmol) en tanto que se enfría con hielo. Después de eso, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos, y se agitó adicionalmente de forma continua a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se sometió a la misma temperatura posterior como se describe anteriormente, y luego se refino con cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo (de 40 a 60 %) ) , y se obtuvo 1-072 como un sólido incoloro (242 mg, 77 %, p.f.: 136-140°C) .
Ejemplo 66. Síntesis de éster metílico del ácido 1-[(1-ciclohexilmetil-4-hidroxi-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -ciciohexanocarboxílico (1-149) Una solución en tolueno (4 mL) de 1-ciclohexilmetil-4-hidroxi-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxilato de etilo (AA16, 250 mg, 0.692 mmol) que se ha obtenido en el Ejemplo 16, clorhidrato de 1-amino-metil-ciclohexanocarboxilato (174 mg, 0.90 mmol), y trietilamina (125 µL, 0.90 mmol) se sometió a reflujo durante 20 horas. Después que la mezcla de reacción se ha enfriado a temperatura ambiente, la materia insoluble se removió en concentración, y el filtrado se concentró. Entonces, el residuo se refino con cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo (10 a 15 %)), y se obtuvo 1-149 como materia tipo espuma incolora (223 mg, 68 %) . Ejemplo 67. Síntesis de 2- [ (l-ciclohexilmetil-4-hidroxi-2-oxo-1, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carbonil) -amino] -ciclohexanocarboxilato de etilo (11-023) Se sintetizó 11-023 por el método bastante similar a aquél en el Ejemplo 66.
Ejemplo 68. Síntesis de (2-oxo-azepano-3-il) -amida del ácido l-butil-4-hidroxi-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-ciclohepta [b] iridin-3 -carboxílico (1-071) Se sintetizó 1-071 por el método bastante similar a aquel en el Ejemplo 66.
Ejemplo 69. Síntesis de (1-hidrazinocarbonil-l-metil-etil) -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2 , 5 , 6, 7, 8 , 9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carboxílico (1-050) El ácido 2- [ (l-Ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10 -octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -2-metil-propiónico (1-358, 403 mg, 1.00 mmol) que se ha obtenido en el Ejemplo 45 se suspendió en DMF anhidra (4 mL) , y se agitó conjuntamente con WSCD (422 mg, 2.20 mmol), HOBt (27 mg, 0.20 mmol), y monohidrato de hidrazina (58 µL, 1.20 mmol) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. El residuo se recristalizó con acetato de etilo-metanol-hexano y se obtuvo un cristal de agujas incoloro de 1-050 (339 mg, 81 %, p.f.: 177-180°C) . IR (nujol): 3343, 3216, 3177, 1665, 1605, 1579, 1526, 1455, 1410, 1377, 1360, 1333; Análisis elemental: (C23H36N03) Calculado: C, 66.32; H, 8.71; N, 13.45 Analítico: C, 66.11; H, 8.78; N, 13.20 Ejemplo 70. Síntesis de (1-metilsulfonilhidrazinocarbonil-l-metil-etil) -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carboxílico (1-052) La (1-hidrazinocarbonil-l-metil-etil) -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carboxílico (1-050, 24 g, 2.98 mmol) que se ha obtenido en el Ejemplo 69 se suspendió en THF anhidro (13 mL) , y piridina (0.48 mL, 5.94 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.35 mL, 4.52 mmol) se adicionó en tanto que se agita y enfría la suspensión con hielo. Después de eso, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y 30 minutos. La mezcla de reacción se acidificó al verter en ácido clorhídrico diluido y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y agua, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Los solventes se removieron por destilación bajo presión reducida, y el residuo se eluyó y refino con cromatografía en columna de gel de sílice (61 g) (acetato de etilo-hexano (1:1) y luego acetato de etilo) para dar un cristal incoloro de 1-052 (1.57 g) . Esto se recristalizó con metanol-agua y se obtuvo un cristal de agujas incoloras (1.22 g, 80 %, p.f. : 177-178°C) . IR (nujol) : 3543, 3287, 3249, 3137, 3037, 3011, 1670, 1618, 1579, 1517, 1484, 1454, 1408, 1389, 1377, 1365, 1341, 1321; Análisis elemental: (C24H38N405S • 0.3MeOH- 0.4H20) Calculado: C, 57.10; H, 7.83; N, 10.96; S, 6.27 Analítico: C, 57.11; H, 7.58; N, 10.95; S, 6.47 Ejemplo 71. Síntesis de [1, l-dimetil-2- (4-metil-piperazina-1-il) -2-oxo-etil] -amida del ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carboxílico (1-047) El ácido 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin- 3 -carbonil) -amino] -2-metil-propiónico (1-358, 350 mg, 0.87 mmol) que se ha obtenido en el Ejemplo 45 se suspendió en DMF anhidra (5 mL) , y se adicionaron WSCD (200 mg, 1.04 mmol), HOBt (24 mg, 0.18 mmol), y N-metil-piperazina (116 µL, 1.05 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado, y agua, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Los solventes se removieron por destilación bajo presión reducida, y el residuo se recristalizó con acetato de etilo-metanol-hexano y se obtuvo un cristal de agujas incoloro de 1-047 (313 mg, 74 %, p.f. : 183-184°C) . IR (nujol) : 3179, 2791, 2761, 2745, 1668, 1639, 1621, 1581, 1548, 1519, 1459, 1442, 1419, 1378, 1360, 1335, 1317; Análisis elemental: (C28H4N03) Calculado: C, 69.39; H, 9.15; N, 11.56 Analítico: C, 69.27; H, 9.10; N, 11.53 Ejemplo 72. Síntesis de 2- [ (l-ciclohexilmetil-2 , 6-dioxo- 1,2,5,6,7,8, hexahidro-6-tiopirano [4, 3-b] iridin-3 -carbonil] -amino) -3-metil-butirato de metilo (1-258) El ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,5,7,8, tetrahidro-2H-tiopirano [4, 3-b] piridin-3 -carboxílico (AA09) que se ha obtenido en el Ejemplo 9 se disolvió en una solución en cloroformo (7 mL) de 2- [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1, 5,7,8, tetrahidro-6-tiopirano [4, 3-b] piridin-3-carbonil) -amino] -3-butirato de metilo (1-256, 350 mg, 0.832 mmol) que se ha sintetizado por el método similar a aquél en el Ejemplo 37, y luego se adicionó ácido metclorbenzoico (215 mg, 1.25 mmol) en tanto que se enfría la solución con hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 12 minutos. La mezcla de reacción se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y agua, y luego se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el residuo se refino con cromatografía en columna de gel de sílice (42 g) (cloroformo-metanol de 50-.1 y luego aquél de 25:1) y se obtuvo una materia aceitosa incolora (330 mg) . Esta materia aceitosa se recristalizó a partir de acetato de etilo-metanol para dar el polvo cristalino blanco de 1-258 (247 mg, 68.0 %, p.f.: 216-218°C) . IR (nujol): 3226 (NH) , 1736, 1663, 1530 (C=0) Ejemplo 73. Síntesis de 2- [ (l-ciclohexilmetil-2 , 6, 6-trioxo-1,2,5,6,7,8, hexahidro-6-tiopiano [4, 3-b] pi idin-3 -carbonil] -amino) -3-metil-butirato de metilo (1-257) Se disolvió el ácido l-ciclohexilmetil-2-oxo- 1,5,7,8, tetrahidro-2H-tiopirano [4 , 3-b] piridin-3 -carboxílico (AA09) que se ha obtenido en el Ejemplo 9, en solución de cloroformo (7 mL) de butirato de 2- [ (l-ciclohexilmetil-2- 10 oxo-1, 5,7,8, tetrahidro-6-tiopirano [4, 3-b] piridin-3- carbonil) -amino] -3 -metilo (1-256, 350 mg, 0.832 mmol) que se ha sintetizado usando un método similar a aquél del Ejemplo 37, y luego se adicionó ácido metclorbenzoico (442 mg, 2.56 mmol) en tanto que se enfría la solución con hielo, y la , c mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Después de eso, la temperatura se aumentó a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó adicionalmente durante 3 horas. La mezcla de reacción se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y agua, y luego la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y se obtuvo un sólido blanco de 1-257 (428 mg) . Este sólido se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano, y se obtuvo un polvo cristalino blanco (297 mg, 78.8 %, p.f.: 242-245°C) .
IR (nujol): 3235 (NH) , 1741, 1662, 1532 (C=0) Ejemplo 74. Síntesis de [ (6-etil-l- (4-fluoro-bencil) -5-metil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-carbonil) -amino] -tiofeno-2-il-acetato de metilo (1-273) En una solución de THF anhidro (3 mL) de ácido 6-etil-1- (4-fluorobencil) -5-metil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-carboxílico (289 mg, 1.00 mmol), se adicionaron cloruro de oxalilo (0.10 mL, 1.15 mmol) y DMF (10 µL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Esta solución de THF se adicionó gota a gota en la solución de DMF anhidra (3 mL) de clorhidrato de éster metílico de N-oc- (2-tienil) glicina (208 mg, 1.00 mmol), que se ha sintetizado usando un método similar a aquél del Ejemplo 25, y trietilamina (0.56 mL, 4.00 mmol), en tanto que se enfría la solución con hielo. Después de eso, la mezcla se calentó a temperatura ambiente, y se agitó adicionalmente durante cuatro horas. Se adicionaron agua y ácido clorhídrico 2M (2 mL) a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua dos veces, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Los solventes se removieron por destilación bajo presión reducida, y se obtuvo un sólido amarillo. Este sólido se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano, y se obtuvo un polvo cristalino color paja de 1-273 (365 mg, 82.5 %, p.f. : 182-184°C) . IR (nujol): 3151 (NH) , 1748, 1668, 1510 (C=0) Ejemplo 75. Síntesis de ácido (-) - [ (l-ciclohexilmetil-2-oxo-1,2,5,6,7,8,9, 10 -octahidro-cicloocta [b] piridin-3 -carbonil) -amino] -fenilacético (1-195) En una solución de THF anhidro (3 mL) de ácido 1-ciclohexilmetil-2-oxo-l, 2,5,6,7,8,9, 10-octahidro-cicloocta [b] piridin-3-carboxílico (7AA01, 317 mg, 1.00 mmol) que se ha obtenido en el Ejemplo 1, se adicionaron cloruro de oxalilo (0.10 L, 1.15 mmol) y DMF (10 µL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Esta solución de THF se adicionó gota a gota en la solución de DMF anhidra (3 mL) de para-tolueno-sulfonato de éster (-)-a-fenilglicina-benzhidrilo (514 mg, 1.05 mmol) y trietilamina (0.56 mL, 4.00 mmol), en tanto que se enfría la solución con hielo. Después de eso, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 50 minutos y se acidificó al adicionar agua con hielo y luego ácido clorhídrico 2M (2 mL) . Después de eso, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (15 mL) . La capa orgánica se lavó con agua dos veces, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Los solventes se removieron por destilación bajo presión reducida, y se obtuvo un cuerpo de éster sólido incoloro (629 mg) . Este cuerpo de éster se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano, y se obtuvo un polvo cristalino blanco (439 mg, 71.2 %) . P.f.: 178-180°C IR (nujol): 3196 (NH), 1745, 1667, 1532 (C=0) ; RMN: (CDC13) 0.98-1.92 (m, 19H) , 2.60 (t, 2H, J=6.0), 2.90 (t, 2H, J=6.3). 4.01 (br, 2H) , 5.90 (d, ÍH, J=6.19), 6.87 (s, ÍH) , 6.97-7.46 (m, 15H) , 8.24 (s, ÍH) , 11.04 (d, ÍH, J=6.9) ; [a]D-5.2 ± 0.5( (22 (C, C=1.002, CDC13) De forma sucesiva, se adicionó ácido trifluoroacético (0.4 mL) en solución de diclorometano (4 mL) del éster (391 mg, 0.634 mM) y anisol (0.8 mL) en tanto que se enfría la solución con hielo, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante una hora y 30 minutos. Después de eso, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas y 30 minutos, y luego el solvente se removió por destilación bajo presión reducida. Se adicionó hexano al residuo para solidificarlo, y luego el sólido se lavó con hexano y se obtuvo un polvo blanco (255 mg) . Este polvo se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano, y se obtuvo un polvo cristalino blanco (1-195, 218 mg, 76.2 %, pureza óptica es de 100 %ee) . P.f.: 208-211°C; Condiciones de medición de pureza óptica.- columna de HPLC; CHIRALCEL OD (Daicel), 4.6f x 250, Lecho móvil; acetonitrilo (TFA al 0.1 %)-agua (TFA al 0.1 %) = 60: 40, Velocidad de flujo,- 1 ml/min., Detección; UV 254nm, Tiempo de retención; 11.6 minutos,-IR (nujol): 3254 (NH) , 1742, 1671, 1518 (C=0) ; RMN: (DMSO-d6) 1.00-1.84 (m, 19H) , 2.64 (brt, 2H) , 2.95 (brt, 2H) . 4.00 (br, 2H) , 5.48 (d, ÍH, J=6.9), 7.31-7.44 (m, 5H) , 8.10 (s, ÍH) , 10.71 (d, ÍH, J=6.9), 13.07 (br, ÍH) ; [OÍ]D -5.4 ± 0.5° (22°C, C=1.006, CH3OH) Las estructuras y datos de espectro de RMN de los compuestos sintetizados por los métodos descritos anteriormente se mostrarán en las siguientes Tablas 4 a 287.
Tabla 4 Tabla 5 Tabla 6 Tabla 7 Tabla 8 Tabla 9 Tabla 10 Tabla 11 Tabla 12 Tabla 13 Tabla 14 Tabla 15 Tabla 16 Tabla 17 Tabla 18 Tabla 19 Tabla 20 Tabla 21 Tabla 22 Tabla 23 Tabla 24 Tabla 25 Tabla 26 Tabla 27 Tabla 28 Tabla 29 Tabla 30 Tabla 31 Tabla 32 Tabla 33 Tabla 34 Tabla 35 Tabla 36 Tabla 37 Tabla 38 Tabla 39 Tabla 40 Tabla 41 Tabla 42 Tabla 43 Tabla 44 Tabla 45 Tabla 46 Tabla 47 Tabla 48 Tabla 49 Tabla 50 Tabla 51 Tabla 52 Tabla 53 Tabla 54 Tabla 55 Tabla 56 Tabla 57 Tabla 58 Tabla 59 Tabla 60 Tabla 61 Tabla 62 Tabla 63 Tabla 64 Tabla 65 Tabla 66 Tabla 67 Tabla 68 Tabla 69 Tabla 70 Tabla 71 Tabla 72 Tabla 73 Tabla 74 Tabla 75 Tabla 76 Tabla 77 Tabla 78 Tabla 79 Tabla 80 Tabla 81 Tabla 82 Tabla 83 Tabla 84 Tabla 85 Tabla 86 Tabla 87 Tabla 88 Tabla 89 Tabla 90 Tabla 91 Tabla 92 Tabla 93 Tabla 94 Tabla 95 Tabla 96 Tabla 97 Tabla 98 Tabla 99 Tabla 100 Tabla 101 Tabla 102 Tabla 103 Tabla 104 Comp . Q RMN ? (CDCI3/TMS) d No. 1-135 0.98-1.08(m, 8H) , 1.22(t , 3H, 6.6) , 1.40-1.52(m, 2H) , 1.65- 1.78(m, 3H) , 2.18(s, 3H) , 2.28(m, ÍH) , 2.74(q, 2H, J=7.2) , 3.74(s, 3H) , 4.02- 4.18 (m, 2H) , .64 (dd, 1H, J=4.8 y 8.7) , 8.28(s, ÍH), 10.42(d, ÍH, J=7.8) Tabla 105 Tabla 106 Tabla 107 Tabla 108 Tabla 109 Tabla 110 Tabla 111 Tabla 112 Tabla 113 Tabla 114 Tabla 115 Tabla 116 Tabla 117 Tabla 118 Tabla 119 Tabla 120 Tabla 121 Tabla 122 Tabla 123 Tabla 124 Tabla 125 Tabla 126 Tabla 127 Tabla 128 Tabla 129 Tabla 130 Tabla 131 Tabla 132 Tabla 133 Tabla 134 Tabla 135 Tabla 136 Tabla 137 Tabla 138 Tabla 139 Tabla 140 Tabla 141 Comp. Q RMN XH (CDCI3/TMS) d No. 1-093 0.94-1.32(m, 10H) , 1.56- 1.96 ( , 10H) , 2.16(s, 3H), 2.38(s, 3H) , 3.73(s, 3H), 4.00(br, 2H) , 4.72(dd, 1H, J=6.6 y 14.4) , 8.29(s, ÍH) , 10.23(d, ÍH, J=7.5) Tabla 142 Tabla 143 Tabla 144 Tabla 145 Tabla 146 Tabla 147 Tabla 148 Tabla 149 Tabla 150 Tabla 152 Tabla 154 Tabla 164 Tabla 165 Tabla 166 Tabla 167 Tabla 168 Tabla 169 Tabla 171 Tabla 172 Tabla 173 Tabla 181 Tabla 182 Tabla 183 Tabla 184 Tabla 185 Tabla 186 Tabla 187 Tabla 188 Tabla 189 Tabla 190 Tabla 191 Tabla 192 Tabla 193 Tabla 194 Tabla 195 Tabla 196 Tabla 197 Tabla 198 Tabla 199 Tabla 200 Tabla 201 Tabla 202 Tabla 203 Tabla 204 Tabla 205 Tabla 206 Tabla 207 Tabla 208 Tabla 209 Tabla 210 Tabla 211 Tabla 212 Tabla 213 Tabla 214 Tabla 215 Tabla 216 Tabla 217 Tabla 218 Tabla 219 Tabla 220 Tabla 221 Tabla 222 Tabla 224 Tabla 225 Tabla 226 Tabla 231 Tabla 232 Tabla 234 Tabla 235 Tabla 236 Tabla 237 Tabla 238 Tabla 239 Tabla 240 Tabla 241 Tabla 242 Tabla 243 Tabla 244 Tabla 247 Tabla 248 Tabla 249 Tabla 250 Tabla 251 Tabla 252 Tabla 253 Tabla 254 Comp. RMN E (CDCl3/TMS)d No. 1.00-1.05(dd, 6H, J=2.7 y 6.9) , 1.00-1.34(m, 4H) , 1-098 1.58-1.98 (m, 7H) , 2.29(m, ÍH) , 2.41(s, 3H) , 3.75(s, 3H), 3.78(s, 3H) , 4.00(br, 2H) , 4.63 (dd, ÍH, J=5.4 y 8.1) , 8.37(s, ÍH) , 10.52(d, ÍH, J=8.1) Tabla 255 Tabla 256 Tabla 257 Comp . RMN XE (CDCI3/TMS) No. d 1-143 1.16-2.28 (m, 22H) , 2.59-2.63(m, 2H) , 2.92-3.21 (m, 2H) , 3.73(s, 3H) , 3.76(m ÍH) , 3.84-3.92(m, 2H) , 4.26(m, ÍH) , 4.60(dd, ÍH, J=3.3, 12.3), 8.27(s, ÍH) , 10.33(s, ÍH) Comp . RMN XE (CDCI3/TMS) No. d -144 1.09-2.26(m, 12H) , 1.08(s, 9H) , 2.62-2.65 (m, 2H) , 2.92-3.27(m, 2H) , 3.73(s 3H) , 3.72-3.94(m, 3H), 4.28(m, ÍH) , 4.50-4.69(m, 2H) , 8.28(s, ÍH), .58(t, ÍH, J=6.6) -147 0.98 (t, 3H, J = 7.2Hz) , 1.39-1.51 (m, 2H) , 1.62- 1.73 ( , 2H) , 2.15 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) , 3.7 * (s, 3H) , 4.09-4.15 (m, 2H) , 5.73 (d, ÍH, J = 6.( 5Hz) , 7.30-7.50 (m, 5H) , 8.26 (s, ÍH) , 10.87 (d, ÍH, J = 6.3Hz) -148 1.23-1.93(m, 16H) , 2.14-2.24(m, 2H) , 2.61 (tipo t, 2H) , 3.05(tipo t, 2H) , 3.73(3 3H) , 5.37(brs, 2H) , 6.32 (dd, ÍH, J=0.6 y 3.3), 6.34(dd, 1H, J=l .8 y 3.3), 7.35(dd, ÍH, J=0.9 y 1.8), 8.28(s, ÍH) , .27(brs, ÍH) -154 0.95-1.08(m, 9H) , 1.48(m, ÍH) , 1.56-1.74 (m. 9H) , 1.85(m, 1H) , 2.69(t, 2H, J=5.4) , 2.93(t, 2H, J=5.4) , 3.74(s, 3H) , 4.18 (br, 2H) , 4.66(dd, ÍH, J=5.4 y 8.1) , 8.26(s, ÍH) , 10.42(d, ÍH, J=7.5) -155 0.95-1.08(m, 9H) , 1.48(m, ÍH) , 1.56-1.74(m, 7H) , 1.85 (m, 1H) , 2.69(t, 2H, J=5.4), 2.93(t, 2H, J=5.4), 3.74(s, 3H) , 4.18 (br, 2H) , 4.66(dd, ÍH, J=5.4 y 8.1) , 8.26(s, ÍH) , 10.42(d, ÍH, J=7.5) Comp. RMN XH (CDCI3/TMS) No. d 1-164 1.03(d, 6H, J=6.6) , 1.36-1.79(m, 8H) , 2.28(m, ÍH) , 2.64 (t, 2H, J-6.3), 2.86(t, 2H, J=6 .3), 3.74(s, 3H) , 4.65 (m, ÍH) , 4.85(br, 2H) , 4.96(d, ÍH, J=17.1) , 5.21(d, ÍH, J=13.5), 5.98 ( , ÍH) , 8.32(s, ÍH) , 10.35(d, ÍH, J=7.8) Tabla 258 Tabla 259 Tabla 260 Tabla 261 Comp. RMN ? (CDCI3/TMS) No. d 1-229 0.92-1.31 (m, 4H) , 0.97(t, 6H, J=6.0) , 1.06(t, 3H, J=7.5) , 1.18(t, 3H, J=7.5) , 1.46-1 .93 (m, 12H) , 2.49(q, 2H, J=7.5) , 2.63-2.73(m, 2H) , 3.74(s, 3H) , 3.78-4.15(br, 2H) , 4.75(q, ÍH, J=7.5) , 8.34(s, ÍH) , .26(d, ÍH, J=7.2) Tabla 262 Tabla 263 Comp . RMN XE (CDCI3/TMS) No. d 1-247 1.32-1.54(m, 4H) , 1.61-1.82 (m, 4H) , 1.85- 1.96 (m,2H) , 2.01(8, 3H) , 2.58-2.66(m, 2H) , 2.85- 2.94 (m, 2H) , 3.21-3.33(m, 2H) , 3.75(s, 3H) , 4.16- 4.32 (m, 2H) , 5.74(d, ÍH, J=6.9) , 6.82(m, ÍH) , 7.28- 7.53 (m, 5H) , 8.30(8, ÍH) , 10.85(d, ÍH, J=6.9) 1-249 1.00(d, 3H, J=6.9) , 1.01(d, 3H, J=6.9) , 1.36- 1.56 (m, 4H) , 1.62-1.78(m, 4H) , 2.27(m, ÍH) , 2 .65(t, 2H, J=6.0) , 2.73(t, 2H, J=6.0) , 3.75(s, 3H), 4.66(dd, ÍH, J=5.1 y 8.1) , 5.52(br, 2H) , 7 .20(d, 2H, J=8.4) , 7.63(d, 2H, J=8.4) , 8.40(s, ÍH), .20(d, ÍH, J=8.1) Tabla 264 Tabla 266 Tabla 267 Tabla 268 Tabla 269 Comp . RMN ? (CDCI3/TMS) No. d 1-398 1.05(d, 6H, J=6.0) , 1.22-3.40 (m, 22H) , 3.78-4.28 ( , 3H) , 4.45-4.69(m, 2H) , 4.70 ( , ÍH) , 8.24(s, ÍH) , .30(d, ÍH, J=7.8) 1-399 1.05(d, 6H, J=6.0) , 1.22-3.40(m, 22H) , 3.78-4.28 (m, 3H) , 4.45-4.69(m, 2H) , 4.70 ( , ÍH) , 8.24(s, ÍH) , .30(d, ÍH, J=7.8) 1-400 1.22-2.37 (m, 24H) , 2.56-2.67 (m, 2H) , 3.14-3.38 ( , 3H) , 3.75-4.02 (m, 2H) , 4.68-4. 99 (m, 2H) , 8.33(s, ÍH) , 10.41(8, ÍH) 1-401 0.78-1.97 (m, 17H) , 0.99(s, 9H) , 2.06 -2.41 ( , 2H) , 2.58-2.69(m, 2H) , 2.89-3.35 (m, 5H) , 3.81-4.43 (m, 2H) , 4.79 (m,lH) , 8. 28 (s, ÍH) , 10 .27(8, ÍH) Tabla 270 Tabla 271 Tabla 272 Comp. RMN ? (CDCI3/TMS) No. d 1-467 DMSO-d6 0.89(d, 3H, J=6.6), 0.90(d, 3H, J=6.9), 1.05(t, 3H, J=7.5), 2.10-2.22(m, 4H) , 2.58-2.76(m, 2H) , 4.00(dd, ÍH, J=5.1 y 8.1), 5.30-5.60(m, 2H) , 7.12-7.22(m, 4H) , 8.23(s, ÍH) , 10.16(d, ÍH, J=8.1), 12.71(br, ÍH) Tabla 273 Tabla 274 Tabla 275 Tabla 276 Comp RMN ? (CDCI3/TMS) No. d 1-532 DMSO-d6 1.34-1.56(m, 4H) , 1.62-1.85(m, 4H) , 1.85- 2.00 (m, 2H) , 2.58-2.77(m, 4H) , 2.87-3.00(m, 2H) , 4.10-4.23(m, 2H) , 5.47(d, ÍH, J=6.9), 7.25-7.49(m, 5H) , 8.11(s, ÍH) , 10.69(d, ÍH, J=8.1), 13.16(br, ÍH) Comp , RMN ? (CDCI3/TMS) No. d 1-548 DMS0-d6 1.24-1.48(m, 4H) , 1.52-1.68 (m, 4H) , 2.66(t, 2H, J=6.0), 2.81(t, 2H, J=6.0), 3.71(s, 3H) , 5.38(br, 2H) , 6.91(d, ÍH, J=8.7), 7.00(d, 2H, J=8.7), 7.03(d, 2H, J=8.7), 7.30-7.46(m, 5H) , 8.16(8, ÍH) , 10.70(d, ÍH, J=6.9), 13.08(br, ÍH) 1-550 DMS0-d6 1.22-1.74(m, 8H) , 2.67 (brt, 2H) , 2.85(br, 2H) , 5.49(br, 2H) , 5.50(d, ÍH, J=6.9), 7.16(d, 2H, J=8.4), 7.29-7.48(m, 8H) , 7.62-7.65(m, 4H) , 8.23(s, ÍH) , 10.69 (d, ÍH, J=6.9), 13.09(br, ÍH) Tabla 277 Comp. RMN E (CDCI3/TMS) No. d 11-003 1.00-1.30(m, 4H) , 1.56-1.92(m, 7H) , 2.16(s, 3H) , 2.38(s, 3H) , 3.00(dd, 2H, J=1.8 y 5.7), 3.70 (s, 3H) , 3.77(s, 3H) , 4.02(br, 2H) , 4.72 (m, ÍH) , 8.27(8, ÍH) , 10.65(d, ÍH, J=7.5) 11-004 0.99(t, 3H, J=7.2) , 1.39-1.51(m, 2H) , 1.62-1.73(m, 2H) , 2.17(8, 3H) , 2.41(s, 3H) , 2.96(dd, ÍH, J=5.4 y 16.8) , 3.04(dd, ÍH, J=5.4 y 16.8), 3.71(s, 3H) , 3.77(s, 3H) , 4.13(tipo q, 2H) , 5.09(m, ÍH) , 8.27(s, ÍH) , 10.67(d, ÍH, J=8.1) Tabla 278 Tabla 279 Comp. RMN ? (CDCI3/TMS) No. d 11-028 0.99-1.23 (m, 6H) , 1.22 (t, 3H, J = 7.2Hz) , 1.36- 2.05 (m, 12H) , 2.60 (t, 2H, J = 6.0Hz) , 2.69 (t, 2H, J = 6.0Hz) , 2.80 (m, ÍH) , 3.85-4.04 (m, 2H) , 4.13 (dd, 2H, J = 7.2 y 14.4Hz) , 4.53 (m, ÍH) , 8.19 (S, ÍH) , 10.40 (d, ÍH, J = 9.0 Hz) 11-029 0.99(t, 3H, J=7.2), 1.07(t, 3H, J=7.5) , 1.17(t, 3H, J=7.5) , 1.23(t, 3H, J=7.2) , 1.38-1.81(m, 12H) , 1.86-2.07(m, 2H) , 2.48(q, 2H, J=7.5) , 2.59-2.68(m, 2H) , 2.78(m, ÍH) , 3.96-4.23(m, 4H) , 4.55 (m, ÍH) , 8.30(8, ÍH) , 10.43(d, ÍH, J=8.7) Tabla 280 Comp. RMN ? (CDCI3/TMS) No. d III-006 1.00-1.38(m, 10H) , 1.57-1.95(m, 7H) , 2.17(s, 3H) , 2.39(8, 3H) , 3.90-4.26(m, 7H) , 8.27(s, ÍH) , 10.20(d, ÍH, J=7.8) Tabla 281 Comp. RMN XE (CDCI3/TMS) No. d IV-005 0.89-2.33(m, 23H) , 2.59-2.65(m, 2H) , 2.94 (m, ÍH) , 3.03-3.26(m, 2H) , 3.35(m, ÍH) , 3.68(s, 3H) , 3.79- 4.02 (m, 2H) , 4.29(m, ÍH) , 8.30(s, 1H) , 9.85(d, ÍH, J=7.2) IV-006 1.62-2.32(m, 21H) , 2.58-2.72(m, 2H) , 2.92-3.26(m, 2H) , 3.68(s, 3H) , 3.73-3.95(m 4H) , 4.23(m, ÍH) , 4.56(dd, ÍH, J=2.7, 13.8) , 8.31(s, ÍH) , 9.79(d, ÍH, J=7.8) IV-015 1.22-2.34(m, 21H) , 2.59-2.71 (m, 3H) , 3.04-4.02(m, 5H) , 4.12-4.82(m, 3H) , 8.33(s, ÍH) , 9.68 (m, ÍH) IV-016 1.13-2.38(m, 23H) , 2.57-2.73(m, 2H) , 2.91-3.21(m, 2H) , 3.73(dd, ÍH, J=7.5, 15.0) , 3.84-4.06(m, 2H) , 4.25(m, ÍH) , 4.56(dd, ÍH, J=2.7, 13.8) , 8.32(s, ÍH) , 9.83 (d, ÍH, J=8.4) IV-030 DMSO-d6 1.24-1.48 (m, 4H) , 1.53-1.73 (m, 4H) , 2.65- 2.79 (m, 2H) , 2.82-2.97 (m, 2H) , 3.60 (s, 2H) , 5.14 (s, 2H) , 7.02 (s, ÍH) , 7.12-7.19 (m, 2H) , 7.24-7.39 (m, 3H) , 8.38 (s, ÍH) , 12.00-12.80 (br, ÍH) , 13.23 (s, ÍH) V-002 1.02-2.95(m, 24H) , 2.26(m, ÍH) , 2.51-2.66(m, 8H) , 2.96(t, 2H, J=5.7), 3.30(t, 2H, J=8.1), 3.66(s, 3H) , 4.28(m, ÍH) , 8.29(8, ÍH) , 9.96 (m, ÍH) Tabla 282 Tabla 284 Tabla 285 Tabla 286 Comp. RMN ? (CDCI3/TMS) No. d XI-245 DMS0-d6 l.OKt, 3H, J=7.2), 1.12(t, 3H, J=7.5), 1.26-1.59(m, 12H) , 2.19(s, 2H) , 2.52(t 2H, J=7.5), 2.79(t, 2H, J=8.3), 3.23(s, 3H) , 3.40(d, 2H, J=6.0), 3.61(t, 2H, J=5.4), 4.26(t, 2H, J=5.3) , 8.20(s, ÍH) , 9.97(t, ÍH, J=6.0), 12.16(br s, ÍH) XI-248 DMSO-d6 0.98(d, 6H, J=6.6), 1.21(t, 3H, J=7.5) , 1.48-1.62(ra, 2H) , 1.76(m, ÍH) , 2.24(s, 3H), 2.82(q, ÍH, J=7.8), 3.81(8, 2H) , 4.10-4.22(m, 2H), 8.34(s, ÍH) , 12.66(br s, ÍH) , 13.84(s, ÍH) XI-251 DMSO-d6 0.98(d, 6H, J=6.6), 1.21(t, 3H, J=7.5), 1.48-1.60(m, 2H) , 1.75 (m, ÍH) , 2.23(s, 3H), 2.80(q, 2H, J=7.8), 3.82(s, 2H) , 4.10-4.20(m, 2H), 7.31 (s, ÍH) , 8.30(s, ÍH) , 12.64(br s, ÍH) , 13. 39(s, ÍH) XI-255 DMSO-d6 0.99(d, 6H, J=6.6), 1.20(t, 3H, J=7.5) , 1.46-1.60(m, 2H) , 1.76 (m, ÍH) , 2.22(s, 3H), 2.79(q, ÍH, J=7.5), 3.60(8, 2H) , 4.08-4.20(m, 2H) , 7.72 (dd, ÍH, J=2.1, 8.7), 8.19-8.24(m, 2H) , 8.28 ( s, ÍH), 12.45(br s, ÍH) , 12.60(s, ÍH) Tabla 287 Se muestran a continuación ejemplos de prueba de los compuestos mencionados anteriormente de la presente invención.
Ejemplo 1 de prueba. Prueba de inhibición de unión a receptor de canabinoide humano El receptor de canabinoide humano usó la preparación de membrana (fracción) de la célula CHO que han revelado de forma estable el receptor de CBl o CB2. Un producto de muestra de membrana preparado y un compuesto que se va a probar, y [3H] CP54940 de 38,000 dpm (la concentración final 0.5 nM; elaborado por NEN Life Science Products Corp . ) , se incubaron en una solución de amortiguador de ensayo (solución de amortiguador de tris-HCl 50 nM (pH 7.4) que contiene albúmina en suero de ganado, EDTA 1 nM, MgCl2 3 mM) a 25°C durante 2 horas. Después de la incubación, se filtraron por un filtro de vidrio que se ha procesado con polietilen-imina al 1 %, y se lavaron con solución de amortiguador de Tris-HCl 50 mM (pH 7.4), y luego la actividad de radiación en el filtro de vidrio se encontró en el contador de escintilación líquida. Se midió la unión no específica en la presencia de IN55212-2 de 10 µM (un agonista de receptor de canabinoide descrito en US 5081122, elaborado por Sigma Corp.), y se obtuvo una concentración de inhibición de 50 % del compuesto que se prueba (valor de IC5o) que es la unión específica. El valor de Ki del compuesto que se prueba se calculó del valor de IC50 obtenido y el valor de Kd de 3H CP55940. Los resultados se muestran en una tabla.
Ejemplo 2 de prueba. Experimento de inhibición de formación de cAMP a través de un receptor de canabinoide Se adicionó un compuesto que se prueba en las células CHO que han revelado el receptor de CBl o CB2 humano y se incubó durante 15 minutos, y luego se adicionó forscolina (la concentración final, 4 µM, y elaborado por SIGMA Corp.), y la mezcla se incubó durante 20 minutos. Después de que la reacción se ha detenido al adicionar ácido clorhídrico ÍM, la cantidad de cAMP en el sobrenadante se midió con el uso de AMP Cíclico (elaborado por CIS Diagnostic Corp.). La formación de cAMP por la estimulación con forscolina se asumió que es de 100 % a aquella sin la estimulación con forscolina, y se obtuvo la concentración (valor de IC50) del compuesto que se prueba que mostró el efecto depresor de 50 %. El compuesto que se prueba mostró el efecto agonista al receptor de CBl o CB2 como se muestra en la tabla. Los resultados del Ejemplo 1 de prueba y el Ejemplo 2 de prueba se muestran en las siguientes tablas.
Tabla 288 Tabla 289 +1: Los números de los compuestos descritos en WO 02/053543 Ejemplo 3 de prueba. Prueba de actividad anti-prurítica por aplicación 1) Preparación del compuesto y el reactivo: El compuesto que se prueba se disolvió en acetona (SIGMA) . El compuesto 48/80 (SIGMA) se disolvió en solución salina fisiológica (elaborada por Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) para que sea de 60 µg/mL. 2) Animales: Ratones hembra Crj : CD-1 (ICR) de 6 a 10 semanas de edad (Japan Charles Liver) se usaron como x 5 animales de laboratorio. Los animales se alimentaron en la habitación de alimentación con barreras donde la temperatura ambiente es de 23 ± 3°C, 30 a 70 % de humedad, y la condición de luz y oscuridad existió cada 12 horas y se tomaron libremente el alimento (CE-2: Japan Crea) y el agua para beber. El pelo del dorso (de la región cervical de la espalda al centro de la espalda) de los animales se cortó con un cortador de pelo dos días o más antes que se evaluara la actividad anti-prurítica, aquellos sin herida, rubefacción, y engrosamiento de la piel en la parte pelada 5 se eligieron y se suministraron al experimento en el día de la evaluación. 3) Procedimientos de evaluación: La solución en acetona del compuesto que se prueba se aplicó por 50 µL en las partes sin pelo de los ratones con una pipeta. En los ratones del grupo de control, se aplicó 50 µL de acetona. 15 Minutos más tarde, se inyectaron 50 µL (que corresponden a 3 µg) de la solución del compuesto 48/80 de manera intradérmica en las partes aplicadas con compuesto con el uso de un inyector (Terumo Corporation) , los ratones se pusieron de manera individual a la vez en cinco jaulas de observación elaborados de resina de acrilato, y se midió la frecuencia de rascarse (acción de rascarse la parte de inyección por la pata trasera) durante 30 minutos. La evaluación se llevó a cabo en un grupo de 5 a 7 ratones. 4) Procesamiento de datos: Los resultados del experimento se muestran por los valores promedio. La prueba de la diferencia significativa del grupo con aplicación del compuesto al grupo de control se llevó a cabo con la prueba t de Welch, y se midió p<0.05 como que es significativa . Los resultados se muestran en la siguiente tabla.
Tabla 290 *1: Los números de los compuestos descritos en WO 02/053543 Los compuestos mencionados anteriormente de la presente invención excepto 4-101 y 10-035 descritos en WO 02/053543 mostraron diferencias significativas al ser p<0.05.
Ejemplo 4 de prueba. Prueba de actividad anti-prurítica por administración oral 1) Preparación del compuesto y el reactivo: El compuesto que se prueba se suspendió en solución acuosa al 0.5 % de metil-celulosa (Kanto Chemicals Co., Ltd.). El compuesto 48/80 (SIGMA) se disolvió en solución salina fisiológica (elaborado por Otsuka Pharmaceutical Co . , Ltd.) para que sea de 60 µg/mL. 2) Animales: Ratones hembra Crj : CD-1 (ICR) de 6 a 10 semanas de edad (Japan Charles Liver) se usaron como animales de laboratorio. Los animales se alimentaron en el cuarto de alimentación con barrera donde la temperatura ambiente es de 23 ± 3°C, 30 a 70 % de humedad y la condición de luz y oscuridad existió cada 12 horas y se tomaron libremente el alimento (CE-2: Japan Crea) y el agua para beber. El pelo del dorso (de la región cervical de la espalda al centro de la espalda) de los animales se cortó con un cortador de pelo dos días o más antes de que se evalúe la actividad anti-prurítica, aquellos sin herida, rubefacción, y engrosamiento de la piel en la parte sin pelo se eligieron y se suministraron al experimento en el día de la evaluación. 3) Procedimientos de evaluación: La suspensión del compuesto que se prueba se administró oralmente por volumen de 5 mL/kg en las partes sin pelo de los ratones con una sonda oral. A los ratones del grupo de control, se administró oralmente metil-celulosa por volumen de 5 mL/kg. 30 Minutos más tarde, se inyectó intradérmicamente 50 µL (que corresponden a 3 µg) de solución del Compuesto 48/80 en las regiones sin pelo de la espalda con el uso de un inyector (Terumo Corporation) , los ratones se pusieron individualmente a la vez en cinco jaulas de observación elaboradas de resina de acrilato, y se midió la frecuencia de acción de rascarse (acción de rascarse la parte de inyección por la pata trasera) durante 30 minutos. La evaluación se llevó a cabo en un grupo de 4 a 8 ratones . 4) Procesamiento de datos: Los resultados del experimento se muestran por valores promedio. La prueba de la diferencia significativa del grupo de administración de compuesto al grupo de control se hizo con la prueba t de Welch, y se asumió que p<0.05 es significativa.
Ejemplo 5 de prueba. Prueba con un modelo de asma OVA de rata Se administraron albúmina de huevo (OVA) de 0.1 mg/mL y gel de hidróxido de aluminio de 1 mg en la cavidad abdominal de la rata Brown Norway (BN) , y la rata se sensibilizó a esto. En los días 12, 19, 26 y 33 después de la sensibilización, la solución de OVA al 1 % se elaboró en aerosol con nebulizador ultrasónico (NE-U17) , la rata que se ha puesto en la cámara para exposición se sometió a la exposición de inhalación de este aerosol durante 30 minutos. Se administró oralmente un compuesto de la presente invención por 10 mg/kg una vez al día de forma continua durante tres días desde una hora antes de una exposición al antígeno de cuatro veces. Al grupo de control, se administró metil-celulosa al 0.5 % en lugar de un compuesto de la presente invención. A los tres días después a la exposición al antígeno de cuatro veces, bajo la anestesia con pentobarbital (80 mg/kg, i.p.), se inyectó acetilcolina (3.9, 7.8, 15.6, 31.3, 62.5, 125, 250 y 500 µg/kg) en la vena de la región cervical de la rata con uno por uno en cinco minutos desde una baja dosis, y se midió la reacción de encogimiento de las vías aéreas (incremento en la presión de insuflación) provocada inmediatamente después de la inyección, por el método de Konnzet y Rossler, parcialmente modificado. La velocidad depresora de la exacerbación de hiperreactividad de vías aéreas al grupo de control se calculó del área bajo la curva (AUC) calculada de la curva de reacción de concentración de la acetilcolina. Después que ha terminado la medición de la hiperreactividad de las vías aéreas, los alvéolos de los bronquios de las ratas se lavaron tres veces con la solución salina fisiológica de 5 mL, la cuenta celular total en la solución de limpieza se contó al usar el hemacitómetro bajo un microscopio óptico, y se calculó la proporción depresora de la infiltración celular inflamatoria al grupo de control. Además, la mucina en la solución de limpieza de vías aéreas se midió por método de ELISA usando jacalina que es lectina de unión a mucina, y la proporción depresora de la secreción de moco al grupo de control se calculó.
Ejemplo 6 de prueba. Prueba con un modelo de congestión nasal de cobayo. Los métodos para medir la resistencia nasal y evaluar la descongestión nasal con el uso de un cobayo se muestran a continuación. Se elaboró una solución de albúmina de huevo al uno por ciento (OVA) en un aerosol, y este aerosol se hizo que se inhalara en un cobayo macho Hartley durante diez minutos por dos veces cada semana y el cobayo se sensibilizó a éste. A los siete días después, se expuso el antígeno y se provocó la reacción. Bajo la anestesia con pentobarbital (30 mg/kg, i.p.), se cortó la tráquea del cobayo y las cánulas se instalaron en el lado de la cavidad nasal y el lado del pulmón, respectivamente, y en el lado del pulmón, se conectó un respirador artificial, que suministra aire 60 veces por minuto y 4 mL cada vez. Después que se ha detenido con galamina (2 mg/kg, i.v.) la respiración espontánea del cobayo, el aire de 70 veces por minuto y 4 mL a la vez se envió al rostro nasal de la cánula en el lado de la cavidad nasal con el respirador artificial, y se midió la presión de aire necesaria para el suministro de aire por el transductor que se instaló en la ramificación lateral y la presión se asumió que es el índice de resistencia nasal. El antígeno se expuso al generar el aerosol de solución de OVA en 3 % durante tres minutos entre el respirador artificial y la cánula de cavidad nasal. Se inyectó un compuesto de la presente invención en la vena diez minutos antes de la exposición al antígeno. En cuanto al resultado, la resistencia nasal se midió continuamente durante 30 minutos desde 0, y se obtuvo la proporción depresora al vehículo en base al índice de la AUC (resistencia nasal (cm de H20) en el eje vertical y el tiempo (de 0 a 30 minutos) en el eje horizontal) de los 30 minutos .
Ejemplo 7 de prueba. Influencia de exposición al humo de cigarro en el deterioro de la función respiratoria de cobayo (modelo de COPD) El humo real de un cigarro con una punta de filtro comercialmente disponible (Highlight) , contenido de nicotina de 1.4 mg, y contenido de alquitrán de 17 mg, Japan Tabaco Inc.) se expuso a la nariz y la boca de un cobayo Hartley (obtenido de Japan SLC Co., Ltd.), a la velocidad de 30 piezas de cigarros por día durante cinco días a la semana durante 30 días con un dispositivo a la exposición al humo de cigarro para un animal (fabricado por Thinker N Co., Ltd.) . (Wright JL, Churg A. Cigarette smoke causes physiologic and morphologic changes of emphysema in the guinea pig Am. Rev. Respir. Dis. 1990 142:1422-8.) . El compuesto (1) se suspendió en metil-celulosa al 0.5 %, y se administró oralmente a la proporción de 10 mg/kg tres veces por día. En el grupo del medio, se administró oralmente tres veces por día metil-celulosa al 0.5 % de 5 ml/kg. Después que han transcurrido de 16 a 24 horas desde la exposición final al humo de cigarro, se llevó a cabo la incisión de la tráquea del cobayo bajo uretano (100 mg/kg, i.p.) de anestesia, y la cánula se intubó y se instaló en un sistema de dispositivo de medición de función respiratoria, una maniobra para animales pequeños (fabricado por Baxco Co . , Ltd.). La función respiratoria del cobayo se midió de acuerdo al protocolo de la maniobra. En el grupo de control administrado con medio y el grupo administrado con medicina, la cantidad de un aire residual funcional, el incremento en la capacidad pulmonar total, y la disminución en la captación pulmonar dinámica por la exposición a humo de cigarro se compararon y se llevó a cabo la prueba de la diferencia significativa. Los datos se mostraron por la media ± de desviación estándar. La prueba estadística se llevó a cabo por la prueba bilateral de Student, y se juzgó que es una diferencia significativa a P<0.05. El compuesto (1) mostró una diferencia significativa de P<0.05 al incremento en la cantidad de un aire residual funcional al administrar 30 mg/kg por día. El compuesto (1) mostró una diferencia significativa de P<0.05 al incremento en la capacidad pulmonar total al administrar 30 mg/kg por día.
Ejemplo 8 de prueba. Efecto de depresión en el estímulo nociceptivo de formalina en ratón ICR El efecto de depresión de un compuesto de la presente invención en el estímulo nociceptivo de formalina se examina al usar un ratón macho ICR (de cinco semanas de edad) para el examen. El compuesto que se prueba se disuelve en aceite de ajonjolí, y la solución se administra de manera oral en el ratón dos horas antes de la administración de formalina, luego se administra subcutáneamente formalina (2 %, 20 µL) en la pata trasera derecha. En este experimento, la medición se lleva a cabo durante 30 minutos después de la administración de formalina, y la medición se dividirá en dos fases de 5 minutos inmediatamente después de la administración de formalina (la primera fase) y 20 minutos desde 10 a 30 minutos después de la administración de formalina (la segunda fase) . En cuanto a la fuerza del dolor, el efecto de depresión del compuesto que se prueba se mide en base al índice de tiempo total de acción de lamerse y acción de morderse en la pata trasera derecha, y se. calcula el valor de ED50.
Eiemplo 9 de prueba. Modelo de dermatitis que induce DNFB Se usaron ratones BALB/c hembras para la prueba. µL de una solución de acetona al 0.5 % de l-fluoro-2, -dinitrobenceno (DNFB) se aplicó al abdomen de ratón una vez por día durante dos días. En los días 6, 8 y 10 después de la primera sensibilización, se aplicaron 10 µL de solución en acetona al 0.3 % de DNFB en el interior y el exterior de ambas orejas. El compuesto se suspendió en la solución de metil-celulosa al 0.5 % y se administró oralmente una vez por día a los 6 a 12 días después de la primera sensibilización. El espesor del pabellón de las orejas de los ratones (el grado del edema) se midió con calibradores (un micrómetro) cada día durante el experimentó desde el sexto día de la sensibilización. Cada dato se mostró por el promedio ± de error estándar. La prueba estadística se llevó a cabo por el método de prueba t de Welch, y se juzgó que es una diferencia significativa a P<0.05.
Ejemplos de formulación Los siguintes ejemplos de formulación de 1 a 10 no son sólo de ejemplificación y no se proponen que limiten ningún intervalo de la invención. El término de "constituyente activo" significa el compuesto de la presente invención, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos .
Ejemplo 1 de formulación. La cápsula de gelatina dura se elabora por el uso de los siguientes constituyentes : Dosis (mg/cápsula) Constituyente activo 250 Almidón (seco) 200 Estearato de magnesio 10 Total 460 mg Ejemplo 2 de formulación. La tableta se elabora por el uso de los siguientes constituyentes: Dosis (mg/tableta) Ingrediente activo 250 Celulosa (microcristal) 400 Dióxido de silicio (humeado) 10 Ácido esteárico 5 Total 665 mg Los constituyentes se mezclan y comprimen para elaborar la tableta de 665 mg de peso cada una.
Ejemplo 3 de formulación. Una solución de aerosol que contiene los siguientes constituyentes se elabora: Peso Ingrediente activo 0.25 Etanol 25.75 Propulsor (clorodifluorometano) 74.00 Total 100.00 El constituyente activo se mezcla con etanol, y esta mezcla se adiciona en parte de propulsor 22 y se enfría a -30°C, y luego la mezcla se mueve al dispositivo de relleno. Después de esto, se suministra la cantidad necesaria a un recipiente de acero inoxidable y se diluye con el propulsor restante. Se instala una unidad de burbujas en el recipiente.
Ejemplo 4 de formulación. Se elaboran tabletas que contienen 60 mg de un constituyente activo como sigue: Ingrediente activo 60 mg Almidón 45 mg Celulosa microcristalina 35 mg Polivinilpirrolidona (solución acuosa al 10 % 4 mg Carboximetil-almidón sódico 4.5 mg Estearato de magnesio 0.5 mg Talco 1 mg Total 150 mg El ingrediente activo, el almidón, y la celulosa se pasan a través de tamices norteamericanos malla número 45 y se mezclan de forma suficiente. La solución acuosa que contiene la polivinilpirrolidona se mezcla con el polvo obtenido, y luego la mezcla se hace pasar a través de un tamiz norteamericano de malla número 14. Los granulos obtenidos de esta manera se secan a 50°C y se hacen pasar a través de un tamiz norteamericano de malla número 18. El carboximetil-almidón de sodio, el estearato de magnesio y el talco, todos los cuales se han pasado a través de un tamiz norteamericano de malla número 60 por adelantado, se adicionan a los granulos y se mezclan, y luego la mezcla se comprime con una máquina de tableteado y se obtienen las tabletas de 150 mg en peso cada una.
Ejemplo 5 de formulación. Cápsulas que contienen 80 mg de un constituyente activo se elaboran como sigue: Ingrediente activo 80 mg Almidón 59 mg Celulosa microcristalina 59 mg Estearato de magnesio 2 mg Total 200 mg El ingrediente activo, el almidón, la celulosa y el estearato de magnesio se mezclan y se hacen pasar a través de un tamiz norteamericano de malla número 45, y luego la mezcla se rellena a la cápsula de la gelatina dura por 200 mg cada uno.
Ejemplo 6 de formulación. Se elaboran supositorios que contienen 225 mg de un constituyente activo como sigue: Ingrediente activo 225 mg Glicérido de ácido graso saturado 2000 mg Total 2225 mg El ingrediente activo se hace pasar a través del tamiz norteamericano de malla número 60, y se suspende en glicérido de ácido graso saturado que se ha fundido al ser calentado al mínimo necesario por adelantado. Entonces, la mezcla se pone en un molde de 2 g en apariencia y se enfría.
Ejemplo 7 de formulación. Un agente de suspensión que contiene 50 mg de un constituyente activo se elabora como sigue : Ingrediente activo 50 ' mg Carboximetilcelulosa sódica 50 mg Jarabe 1 . 25 ml Solución de ácido benzoico 0 . 10 ml Perfume q - V . Materia colorante q - V . Total después de adicionar agua refinada 5 ml El ingrediente activo se hace pasar a través del tamiz norteamericano de malla número 45 y se mezcla con carboximetilcelulosa sódica y jarabe para hacer una pasta suave. La solución de ácido benzoico y el perfume se diluyen con parte del agua, y se adicionan en la pasta y se agitan. Entonces, la cantidad suficiente de agua se adiciona para hacer el volumen necesario.
Ejemplo 8 de formulación. Un producto de fármaco para una vena se elabora como sigue: Ingrediente activo 100 mg Glicérido de ácido graso saturado 1000 ml La solución de los constituyentes mencionados anteriormente se administra usualmente al paciente a la velocidad de un ml por minuto en la vena.
Ejemplo 9 de formulación. Se elabora un agente de gel como sigue : Ingrediente activo 100 mg Isoptopanol 500 mg Hidroximetilcelulosa parcialmente hidrófoba 150 mg Total después de adicionar agua refinada 10000 mg El ingrediente activo se disuelve en el isoptopanol, y la solución se adiciona en hidroximetilcelulosa parcialmente hidrófoba que se ha dispersado de manera uniforme. Además, se adiciona agua, y luego la mezcla se mezcla uniformemente con un agitador para disolver todos los constituyentes.
Ejemplo 10 de formulación. Un ungüento distribuido por gotas se elabora como sigue: Ingrediente activo 100 mg Alcohol bencílico 400 mg Sesqui-estearato de sorbitan 400 mg Parafina líquida 500 mg Petrolato blanco 8600 mg Total 10000 mg El ingrediente activo se disuelve en alcohol bencílico, y la solución se adiciona en la mezcla del sesqui-estearato de sorbitan, la parafina líquida y el petrolato blanco y se mezcla con un agitador para ajustar.
Aplicabilidad industrial Estos derivados de 3-carbamoil-2-piridona se encontró que tienen una fuerte actividad agonista al receptor de canabinoide, son de baja actividad de inhibición para la enzima (CYP) y de pocos efectos secundarios en el sistema nervioso central, son excelentes en la fotoestabilidad, y/o tienen una excelente absorbancia transdérmica o absorbancia oral. Además, la composición farmacéutica, que contiene el compuesto como un ingrediente activo, se encontró que muestra efecto anti-prurítico, especialmente excelente efecto anti-prurítico como un fármaco para uso externo. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims (26)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de la fórmula (I): caracterizado porque: R1 es C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo A de sustituyente, C2-C8 alquenilo o C2-C8 alquinilo; R2 es C1-C6 alquilo o C1-C6 alcoxi-Cl-C6 alquilo; R3 es C1-C6 alquilo o C1-C6 alcoxi; o R2 y R3 tomados conjuntamente con los átomos de carbono adyacentes pueden formar un anillo de 5 a 10 miembros de carbono, no aromático, opcionalmente sustituido que se puede reemplazar por un grupo seleccionado de -O- , -S-, -SO-, y -S02-; R4 es hidrógeno o hidroxi; G es un grupo representado por la fórmula: en donde R5 es hidrógeno o C1-C6 alquilo; X1 es un enlace individual, C1-C4 alquileno opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo B de sustituyentes, C2-C4 alquenileno opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo B de sustituyentes, o C2-C4 alquinileno opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo B de sustituyentes; X2 es C1-C8 alquileno que se puede reemplazar por uno o dos grupos de -O- o -NR6- en donde R6 es hidrógeno, Cl-C8 alquilo, o bencilo, y opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo B de sustituyentes, C3-C8 cicloalcanediilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo C de sustituyentes, C3-C8 cicloalquenodiilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo C de sustituyentes, arildiilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo C de sustituyentes, heteroarildiilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo C de sustituyentes, o heterociclodiilo aromático opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo C de sustituyentes ; X3 es un enlace individual, C1-C4 alquileno que se puede reemplazar por un heteroátomo, y opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo B de sustituyentes, C2-C4 alquenileno opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo B de sustituyentes, C2-C4 alquinileno opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo B de sustituyentes, o carbonilo; el grupo representado por la fórmula: es un grupo seleccionado de los grupos representados por la fórmula : en donde Ra es C1-C8 alquilo y n es 0, 1 ó 2; el grupo representado por la fórmula: e Ys un grupo seleccionado de los grupos representados por las fórmulas : en donde Rb es hidrógeno o C1-C8 alquilo,- p es 0, 1 ó 2 ; q es un número entero de 1 a 4; Y es -O- , -S- , -N(R6) - en donde R6 es hidrógeno o C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo D de sustituyentes, o un grupo seleccionado de los grupos representados por las fórmulas : en donde R7 es C1-C8 alquilo; m es 1 ó 2 • Z es hidrógeno, C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo D de sustituyentes, C3-C12 cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo C de sustituyentes, hidroxi, C1-C8 alcoxi, halo-Cl-C8 alcoxi, amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo E de sustituyentes, C1-C8 alquilsulfonilo, C6-C14 ariisulfonilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, C6-C14 arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo E, un grupo representado por la fórmula: -C (NH2) -NR8-CO-NR8R9 en donde R8 es cada uno independientemente hidrógeno o C1-C8 alquilo, o un grupo representado por la fórmula: -C(=W)-R10 en donde R10 es C1-C8 alquilo, hidroxi C1-C8 alquilo, C1-C8 alcoxi, C1-C8 alquiltio, amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes' seleccionados del grupo E de sustituyentes, hidrazino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo E de sustituyentes, C6-C14 arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, o grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo E de sustituyentes; W es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; grupo A de sustituyentes: halógeno, C3-C8 cicloalquilo, hidroxi, C1-C8 alcoxi, halo-Cl-C8 alcoxi, oxo, amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo E de sustituyentes, ciano, azida, nitro, C6-C14 arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, y un grupo representado por la fórmula: C(=0)-R11 en donde R11 es hidrógeno, C1-C8 alquilo, C1-C8 alcoxi, C1-C8 alquiltio, amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo E de sustituyentes, C6-C14 arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, o grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes; grupo B de sustituyentes: halógeno, C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo A de sustituyentes, C3-C8 cicloalquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquileno que se puede reemplazar por un grupo de -O-, hidroxi, C1-C8 alcoxi, C1-C8 alquiltio, halo-Cl-C8 alcoxi, oxo, amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo E de sustituyentes, ciano, azida, nitro, C6-C14 arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, y un grupo representado por la fórmula: C(=0)-R12 en donde R12 es hidrógeno, C1-C8 alquilo, C1-C8 alcoxi, C1-C8 alquiltio, amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo E de sustituyentes, C6-C14 arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, o grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes; grupo C de sustituyentes: halógeno, C1-C8 alquilo, halo-Cl-C8 alquilo, C1-C8 alcoxi, halo-Cl-C8 alcoxi, oxo, ciano, azida, nitro, y fenilo; grupo D de sustituyentes: halógeno, C1-C8 alquilo, halo-Cl-C8 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, hidroxi, C1-C8 alcoxi, hidroxi-Cl-C8 alcoxi, C1-C8 alquiltio, halo-Cl-C8 alcoxi, oxo, amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo E de sustituyentes, carboxi, ciano, azida, nitro, tri(Cl-C8 alquil) amonio, di(Cl-C8 alquil) bencil-amonio, C6-C14 arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, un grupo representado por la fórmula: -C(=0)-R13 en donde R13 es hidrógeno, C1-C8 alquilo, C1-C8 alcoxi, C1-C8 alquiltio, amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo E de sustituyentes, C6-C14 arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, o grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, y un grupo representado por la fórmula -C(=0)-R14 en donde R14 es C1-C8 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C8 alcoxi, C3-C8 cicloalquiloxi, C6-C14 ariloxi opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, heteroariloxi opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, amino opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo E de sustituyentes, piperidino, C6-C14 arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes, un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes; grupo E de sustituyentes: C1-C8 alquilo, (C1-C8 alquil) carbonilo, (C1-C8 alcoxi) carbonilo, (C6-C14 aril) carbonilo, heteroaril-carbonilo, (amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos C1-C8 alquilo o C6-C14 aril) carbonilo, C1-C8 alquilsulfonilo, C6-C14 ariisulfonilo, y heteroariisulfonilo; grupo F de sustituyentes: halógeno, C1-C8 alquilo, halo-Cl-C8 alquilo, hidroxi, C1-C8 alcoxi, halo-Cl-C8 alcoxi, metilendioxi, benciloxi, carbamoilo opcionalmente sustituido con uno o dos C1-C8 alquilo, ciano, azida, nitro, oxo, y fenilo; con la condición que, cuando -Xx-X2-X3-C (=0) -Y-Z es un grupo representado por la fórmula (II):
  2. R2 y R3 no forman anillo de carbono no aromático de 6 miembros tomado conjuntamente con los átomos de carbono adyacentes; una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos . 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es C1-C5 alquilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo A de sustituyentes o C4-C5 alquenilo, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos.
  3. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es n-butilo, isopentilo, 3-metil-2-butenilo, 4, 4, 4-trifluorobutilo, 2-metiloxietilo, ciclohexilmetilo, o (fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo F de sustituyentes) -metilo, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos.
  4. 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es C1-C4 alquilo, o C1-C4 alquiloxi-Cl-C4 alquilo, y R3 es C1-C4 alquilo o C1-C4 alquiloxi, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos .
  5. 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es etilo, n-propilo, isopropilo, o metiloximetilo, y R3 es metilo, etilo, o metiloxi, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos.
  6. 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 y R3 tomados conjuntamente con los átomos de carbono adyacentes forman un anillo de carbono de 7 a 10 miembros no aromático sustituido opcionalmente con C1-C4 alquilo, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos.
  7. 7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 y R3 tomados conjuntamente con los átomos de carbono adyacentes forman un anillo de carbono de
  8. 8 miembros no aromático, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos . 8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es hidrógeno, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos .
  9. 9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 es hidrógeno, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos .
  10. 10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X1 y X3 son un enlace individual, y X2 es C1-C4 alquileno de cadena recta opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo B de sustituyentes, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos.
  11. 11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X1 y X3 son cada uno independientemente un enlace individual o C1-C3 alquileno, y X2 es C3-C8 cicloalcanodiilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo C de sustituyentes, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos.
  12. 12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X1 es un enlace individual, X3 es Cl-C3 alquileno o C2-C3 alquenileno, y X2 es heteroarildiilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo C de sustituyentes, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos.
  13. 13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es -O-, Z es hidrógeno o C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo D de sustituyentes, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos .
  14. 14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es -N(R6)- en donde Rd es como se define en la reivindicación 1) , una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos.
  15. 15. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es un grupo representado por la fórmula: en donde m es como se define en la reivindicación 1, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos
  16. 16. Compuesto de la fórmula (II) caracterizado porque: R1A es C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo G de sustituyentes, C3-C6 alquenilo, o C3-C6 alquinilo; R2A es C1-C4 alquilo o C1-C4 alcoxi-Cl-C4 alquilo; R3A es C1-C4 alquilo o C1-C4 alcoxi; o R2A y R3A tomados conjuntamente con los átomos de carbono adyacentes pueden formar un anillo de carbono de 5 a 10 miembros, no aromático opcionalmente sustituido; R4A es hidrógeno o hidroxi; R15A es hidrógeno o C1-C4 alquilo; X1A es un enlace individual o C1-C3 alquileno; X2A es C1-C4 alquileno de cadena recta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo H de sustituyentes, C3-C8 cicloalcanodiilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo I de sustituyentes, o heteroarildiilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo I de sustituyentes; X3A es un enlace individual, C1-C3 alquileno, o C2-C3 alquenileno; grupo G de sustituyentes: halógeno, C3-C8 cicloalquilo, C1-C8 alcoxi, halo-Cl-C8 alcoxi, ciano, azida, C6-C14 arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo J de sustituyentes, y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo J de sustituyentes; grupo H de sustituyentes: halógeno, C1-C8 alquilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo G de sustituyentes, C3-C8 cicloalquilo, C2-C8 alquenilo, C2-C8 alquileno que se puede reemplazar por un grupo de -0-, C1-C8 alcoxi, C1-C8 alquiltio, halo-Cl-C8 alcoxi, C6-C14 arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo J de sustituyentes, y grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo J de sustituyentes; grupo I de sustituyentes: halógeno, C1-C8 alquilo, y fenilo; grupo J de sustituyentes: halógeno, C1-C8 alquilo, halo-Cl-C8 alquilo, C1-C8 alcoxi, halo-Cl-C8 alcoxi, ciano, nitro, y fenilo; una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos.
  17. 17 . Compuesto de conformidad con la reivindicación 16 , caracterizado porque el grupo representado por la fórmula : es un grupo seleccionado de los grupos representados por las fórmulas : ¡ en donde Me es metilo; Et es etilo,- n-Pr es n-propilo,- i-Pr es isopropilo, el grupo representado por la fórmula: es un grupo seleccionado de los grupos representados por las fórmulas : en donde Me es metilo; de conformidad con la reivindicación 16) ; una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
  18. 18. Compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque R15A es hidrógeno, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos.
  19. 19. Composición farmacéutica, caracterizada porque contiene el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 como un ingrediente activo.
  20. 20. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque es un agente de tratamiento de dermatitis atópica.
  21. 21. Composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque es un agente antiprurito .
  22. 22. Uso de un compuesto, y una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para la preparación de un medicamento para prevenir y/o tratar dermatitis atópica.
  23. 23. Método para prevenir y/o tratar dermatitis atópica en un mamífero incluyendo un humano, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto, y una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, aliviando de este modo sus síntomas .
  24. 24. Uso del compuesto, y una sal o solvatos farmacéuticamente aceptables de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para la preparación de medicamento para prevenir y/o tratar picazón.
  25. 25. Método para aliviar picazón en un mamífero incluyendo un humano, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto y una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18.
  26. 26. Compuesto de las fórmulas: caracterizado porque Me es metilo ; Et es etilo ; n-Pr es n-propilo; i-Pr es isopropilo; R 16B es hidroxi, C1-C4 alquiloxi, o un átomo de cloro; y una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos .
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Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1357111E (pt) 2000-12-28 2009-10-20 Shionogi & Co Derivados de 2-piridona com afinidade para receptores de canabinóides do tipo 2
TW200630337A (en) * 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
TW200843761A (en) * 2004-10-28 2008-11-16 Shionogi & Co 3-carbamoyl-2-pyridone derivatives
ES2524922T3 (es) 2005-05-10 2014-12-15 Intermune, Inc. Derivados de piridona para modular el sistema de proteína cinasa activada por estrés
US8247442B2 (en) * 2006-03-29 2012-08-21 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and their use
US8791264B2 (en) * 2006-04-13 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels
TW200812963A (en) * 2006-04-13 2008-03-16 Euro Celtique Sa Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
WO2008005457A2 (en) * 2006-06-30 2008-01-10 Sunesis Pharmaceuticals Pyridinonyl pdk1 inhibitors
ES2376668T3 (es) 2006-09-05 2012-03-15 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Derivado de imidazol.
WO2008032764A1 (fr) 2006-09-13 2008-03-20 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Dérivé hétérocyclique fusionné
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
CN101668744A (zh) * 2006-12-27 2010-03-10 盐野义制药株式会社 1-取代-2-吡啶酮-3-甲酸衍生物的制备方法
US8410150B2 (en) 2007-03-09 2013-04-02 University Health Network Inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer
US8399486B2 (en) * 2007-04-09 2013-03-19 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use thereof
CA2677049A1 (en) * 2007-08-01 2009-02-05 Sionex Corporation Cyclic inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer
WO2009040659A2 (en) * 2007-09-28 2009-04-02 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
US8466284B2 (en) 2007-11-06 2013-06-18 Astra Zeneca Ab Some 2-pyrazinone derivatives and their use as inhibitors of neutrophile elastase
US8404856B2 (en) * 2007-11-20 2013-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CN101215261B (zh) * 2008-01-03 2011-09-07 南京大学 合成2-氧代-3-吡啶甲酸酯及其衍生物的方法
US8304413B2 (en) 2008-06-03 2012-11-06 Intermune, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
EP2306828A4 (en) * 2008-06-25 2011-06-29 Glaxosmithkline Llc INHIBITORS OF PROLYL HYDROXYLASES
PE20110105A1 (es) 2008-07-15 2011-02-25 Novartis Ag Derivados de heteroarilo como inhibidores de dgat1
JP2012500850A (ja) * 2008-08-25 2012-01-12 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤
TW201036957A (en) * 2009-02-20 2010-10-16 Astrazeneca Ab Novel salt 628
SG175355A1 (en) * 2009-04-27 2011-12-29 Elan Pharm Inc Pyridinone antagonists of alpha-4 integrins
US8299103B2 (en) * 2009-06-15 2012-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the CB2 receptor
WO2011012283A1 (en) * 2009-07-30 2011-02-03 University Of Zurich Injectable formulation for treatment and protection of patients having an inflammatory reaction or an ischemia-reperfusion event
JP5748947B2 (ja) * 2009-09-01 2015-07-15 公益財団法人相模中央化学研究所 ２−アシルアミノチアゾール誘導体及びその製造方法
US9000026B2 (en) * 2011-02-17 2015-04-07 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted 3-(biphenyl-3-yl)-8,8-difluoro-4-hydroxy-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-ones for therapy
JP2014525452A (ja) * 2011-08-29 2014-09-29 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド 抗菌化合物および使用方法
CA2846663A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Ptc Therapeutics, Inc. Antibacterial compounds and methods for use
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
CA2943363A1 (en) 2014-04-02 2015-10-08 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
WO2016045126A1 (en) 2014-09-28 2016-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of hif prolyl hydroxylase
WO2016045128A1 (en) * 2014-09-28 2016-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of hif prolyl hydroxylase
WO2016045125A1 (en) 2014-09-28 2016-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of hif prolyl hydroxylase
MX2018012913A (es) 2016-04-22 2019-01-30 Receptor Life Sciences Inc Compuestos medicinales y suplementos nutricionales de base vegetal de rapida accion.
EA201892396A1 (ru) 2016-12-02 2019-04-30 Ресептор Лайф Сайенсиз, Инк. Быстродействующие растительные лекарственные соединения и биологически активные добавки
KR102253487B1 (ko) * 2017-01-03 2021-05-18 삼성전자주식회사 전선커버유닛을 포함하는 빌트인 냉장고

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010021696A (ko) 1997-07-11 2001-03-15 미즈노 마사루 퀴놀린 화합물 및 그의 의약용도
JP2000256323A (ja) * 1999-01-08 2000-09-19 Japan Tobacco Inc ２−オキソキノリン化合物及びその医薬用途
MXPA01010993A (es) 1999-04-30 2002-07-22 Millennium Pharm Inc Compuestos inhibidores de la eca-2 y metodos para su utilizacion.
WO2001021577A2 (en) 1999-09-20 2001-03-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin concentrating hormone antagonist
KR20030017660A (ko) * 2000-08-01 2003-03-03 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 3,4-디히드로이소퀴놀린 유도체 화합물 및 그 화합물을유효 성분으로 하는 약제
US7420030B2 (en) * 2000-09-08 2008-09-02 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Aminopeptidase A (APA) targeting peptides for the treatment of cancer
WO2002039997A2 (en) 2000-11-01 2002-05-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ace-2 modulating compounds and use thereof
PT1357111E (pt) * 2000-12-28 2009-10-20 Shionogi & Co Derivados de 2-piridona com afinidade para receptores de canabinóides do tipo 2
GB0104268D0 (en) 2001-02-21 2001-04-11 Unilever Plc Antiperspirant or deodorant compositions
ATE406867T1 (de) 2001-07-18 2008-09-15 Unilever Nv Zusammensetzungen für die behandlung von haaren und/oder kopfhaut
TWI250023B (en) * 2001-10-22 2006-03-01 Santen Pharmaceutical Co Ltd Pharmaceutical composition for itch treating agent
AU2002357114B2 (en) 2001-12-07 2008-07-24 Virginia Commonwealth University Treatment of neoplasia
WO2003061699A1 (fr) * 2001-12-27 2003-07-31 Japan Tobacco, Inc. Remedes pour affections allergiques
DE60329981D1 (de) 2002-02-19 2009-12-24 Shionogi & Co Antipruriginosa
WO2004104000A1 (ja) 2003-05-23 2004-12-02 Japan Tobacco Inc. トリサイクリック縮合環化合物およびその医薬用途
WO2004103974A1 (ja) 2003-05-23 2004-12-02 Japan Tobacco Inc. 置換２－オキソキノリン化合物およびその医薬用途
AU2004263508A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
WO2005023771A1 (ja) 2003-09-05 2005-03-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ケモカインレセプターアンタゴニストおよびその医薬用途
GB0402355D0 (en) 2004-02-03 2004-03-10 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2522670A1 (en) 2004-04-07 2012-11-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic CRF receptor antagonists
TW200843761A (en) * 2004-10-28 2008-11-16 Shionogi & Co 3-carbamoyl-2-pyridone derivatives

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