JPWO2003070277A1 - 抗掻痒剤 - Google Patents

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潔 安井
靖英 森岡
靖英 森岡
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浩二 花崎
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Abstract

抗掻痒剤（痒みの抑制剤、止痒剤、鎮痒剤）を提供する。カンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する化合物に、抗掻痒作用があることを見い出した。

Description

技術分野
本発明は、抗掻痒剤、更に詳しくは、カンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する化合物を有効成分として含有する抗掻痒剤に関する。
背景技術
浮腫などの炎症反応の他に、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎などの疾患では、痒みが発現することが知られている。痒みは、アトピー性皮膚炎や蕁麻疹といったアレルギー性皮膚疾患の主訴であるとともに、腎透析を必要とする慢性腎不全や胆汁鬱滞性の慢性肝炎などの全身性疾患でも認められる症状である。
現在は、抗掻痒剤として抗ヒスタミン薬が使用されているが、浮腫や蕁麻疹の痒みに効果はあるものの、それ以外の痒みに対する効果は決して十分とは言えず、強力な抗掻痒剤（痒みの抑制剤、止痒剤、鎮痒剤）の開発が待たれている。
また、痒みに伴う行動、例えば、引っ掻き行動、殴打などは、上記疾患の症状を悪化させることもありうる。従って、抗掻痒剤は、痒みに伴う行動により二次的に発生する疾患、例えば、白内障、網膜剥離、炎症、感染、睡眠障害などの予防剤または治療剤としても期待できる。
一方、カンナビノイドは、１９６０年にマリファナの活性物質の本体として発見され、その作用は、中枢神経系作用（幻覚、多幸感、時間空間感覚の混乱）、および末梢細胞系作用（免疫抑制、抗炎症、鎮痛作用）であることが見出された。
その後、内在性カンナビノイド受容体アゴニストとして、アラキドン酸含有リン脂質から産生されるアナンダミドや２−アラキドノイルグリセロールが発見され、これら内在性アゴニストは、中枢神経系作用及び末梢細胞系作用を発現することが知られている。
カンナビノイド受容体としては、１９９０年にカンナビノイド１型受容体が発見され、脳などの中枢神経系に分布することがわかり、そのアゴニストは神経伝達物質の放出を抑制し、幻覚などの中枢作用を示すことがわかった。また、１９９３年にはカンナビノイド２型受容体が発見され、脾臓などの免疫系組織に分布することがわかり、そのアゴニストは免疫系細胞や炎症系細胞の活性化を抑制し、免疫抑制作用、抗炎症作用、鎮痛作用を示すことがわかった（Ｎａｔｕｒｅ，１９９３，３６５，６１−６５）。
しかし、これらの文献には、カンナビノイド受容体のアゴニストが、抗掻痒作用を有することは開示されていない。
発明の開示
様々な疾患に由来する痒みに対する十分な効果を有する、強力な抗掻痒剤（痒みの抑制剤、止痒剤、鎮痒剤）を提供する。
本発明者らは、カンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する化合物に、抗掻痒作用があることを見い出した。また、このカンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する化合物による抗掻痒作用は、カンナビノイド受容体アンタゴニスト作用を有する化合物により遮断されることを確認し、以下の発明を完成した。
すなわち、本発明は、１）カンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する抗掻痒剤、に関する。
さらに詳しくは、以下に示す２）〜１４）に関する。
２）カンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する化合物が、カンナビノイド１型受容体アゴニスト作用を有する化合物である１）記載の抗掻痒剤。
３）カンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する化合物が、カンナビノイド２型受容体アゴニスト作用を有する化合物である１）記載の抗掻痒剤。
４）カンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する化合物が、カンナビノイド１型受容体アゴニスト作用及びカンナビノイド２型受容体アゴニスト作用を有する化合物である１）記載の抗掻痒剤。
５）カンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する化合物が、式（Ｉ）：
Figure 2003070277
（式中、Ｒ１は置換されていてもよいアルキレンであり；
Ｒ２はアルキル、式：−Ｃ（＝Ｒ３）−Ｒ４（式中、Ｒ３はＯ又はＳであり、Ｒ４はアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいアラルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル又は置換されていてもよいアミノアルキルを表わす）で示される基又は式：−ＳＯ２Ｒ５（式中、Ｒ５はアルキル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよい芳香族複素環式基を表わす）で示される基であり；
ｍは０〜２の整数であり；
Ａは置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよい芳香族複素環式基である）で示される化合物群から選択されるものである１）記載の抗掻痒剤。
６）Ｒ１がアルキレンで置換されていてもよい炭素数２〜９の直鎖状又は分枝状のアルキレンであり；Ｒ２が式：−Ｃ（＝Ｒ３）−Ｒ４（式中、Ｒ３はＯ又はＳであり、Ｒ４がアルコキシ、アルキルチオ又はアルケニルチオである）で示される基であり；ｍが０であり；Ａがアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ及びアルキルチオからなる群から選択される基で１〜２箇所置換されていてもよいアリールである５）記載の抗掻痒剤。
７）カンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する化合物が、式（ＩＩ）：
Figure 2003070277
（式中、Ｒ２は置換されていてもよい複素環式基又は式：−Ｃ（＝Ｚ）Ｗ−Ｒ８（式中、ＺはＯ又はＳ；ＷはＯ又はＳ；Ｒ８は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニル）で示される基であり；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル又は置換されていてもよいシクロアルキル；又は
Ｒ６及びＲ７は一緒になって置換されていてもよいヘテロ原子を含んでいてもよいアルキレンであり；
ｍは０〜２の整数であり；
Ａは置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよい芳香族複素環式基である）で示される化合物群から選択されるものである１）記載の抗掻痒剤。
８）ｍが０であり；Ａがアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ及びアルキルチオからなる群から選択される基で１〜２箇所置換されていてもよいアリールである７）記載の抗掻痒剤。
９）Ｒ２が式：−Ｃ（＝Ｚ）Ｗ−Ｒ８（式中、ＺはＯ又はＳ；ＷはＯ又はＳ；Ｒ８は置換されていてもよいアルキル又は置換されていてもよいアルケニル）で示される基であり；Ｒ６及びＲ７がそれぞれ独立して置換されていてもよいアルキル、又は一緒になって置換されていてもよいヘテロ原子を含んでいてもよいアルキレンである７）又は８）記載の抗掻痒剤。
１０）カンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する化合物が、式（ＩＩＩ）：
Figure 2003070277
（式中、Ｒ９は水素、ハロゲン、シアノ、ホルミル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、イソチオシアナト、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ニトロ又は式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１及びＹ３はそれぞれ独立して単結合又は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｙ２は単結合、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−、−Ｏ−ＳＯ２−、−ＮＲｂ−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｂ−ＳＯ２−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−ＳＯ２−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲｂ−、−ＮＲｂ−ＳＯ２−ＮＲｂ−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲｂ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−Ｏ−、−ＳＯ２−ＮＲｂ−、−ＳＯ２−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲｂ−、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲｂ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−Ｃ（＝ＮＲｂ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−ＮＲｂ−であり；Ｒａは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい炭素環式基、置換されていてもよい複素環式基又はアシルであり；Ｒｂはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい炭素環式基、置換されていてもよい複素環式基、アシル、ヒドロキシ又はアルコキシである）で示される基であり；
Ｒ１０は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、ハロゲン、シアノ、ホルミル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、イソチオシアナト、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ニトロ又は式：−Ｙ４−Ｒｃ（式中、Ｙ４は単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒｃは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基である）で示される基であり；Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、ハロゲン、シアノ、ホルミル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、イソチオシアナト、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ニトロ又は式：−Ｙ５−Ｒｄ（式中、Ｙ５は単結合、置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｅ−又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｅは単結合又は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｒｄは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基である）で示される基であり；Ｒ１３は水素、ヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよいアルキル又は式：−Ｙ６−Ｒｅ（式中、Ｙ６は単結合、置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｅ−又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｅは単結合又は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｒｅは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基である）で示される基であり；
又は、Ｒ１０及びＲ１１の組合わせ、Ｒ１１及びＲ１２の組合わせ、Ｒ１２及びＲ１３の組合わせのいずれか一つの組合わせが一緒になって、隣接する原子と共にヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい環を形成していてもよく；
ＸはＳ又はＯである）で示される化合物群から選択されるものである１）記載の抗掻痒剤。
１１）Ｒ９が式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＲｂは１０）と同意義であり；Ｒａは置換されていてもよい炭素環式基、置換されていてもよい複素環式基又はアシルである）で示される基であり；Ｒ１０が水素又は置換されていてもよいアルキルであり；Ｒ１１が置換されていてもよいアルキル、ハロゲン又は式：−Ｙ５−Ｒｄ（式中、Ｙ５は単結合又はアルキニレンであり；Ｒｄは１０）と同意義である）で示される基であり；Ｒ１２が水素又は置換されていてもよいアルキルであり；Ｒ１３がヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい炭素数３以上のアルキル又は式：−Ｙ６−Ｒｅ（式中、Ｙ６及びＲｅは１０）と同意義である）で示される基であり；又は、Ｒ１１及びＲ１２は一緒になって、隣接する原子と共にヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい環を形成していてもよい１０）記載の抗掻痒剤。
１２）Ｒ９が式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１は単結合であり；Ｙ２は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり；Ｙ３は単結合又は置換されていてもよいアルキルであり；Ｒａは置換されていてもよい炭素環式基又はアシルである）で示される基であり；
Ｒ１０が水素であり；
Ｒ１１及びＲ１２が一緒になって、隣接する原子と共にヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい環を形成し；
Ｒ１３がヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよいアルキルであり；
ＸがＳ又はＯである１０）記載の抗掻痒剤。
１３）カンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする掻痒の治療方法。
１４）抗掻痒剤を製造するためのカンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
発明を実施するための最良の形態
痒みの評価は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５；２７５：２２９−２３３に記載の方法に基づいて行うことができる。即ち、マウスの背部に起痒物質を注射し、マウスが後肢で注射部位を引っ掻く回数をカウントすることによって評価する方法である。起痒物質としては種々の物質が挙げられるが、肥満細胞の活性化物質であるｃｏｍｐｏｕｎｄ ４８／８０も汎用される物質の一つである。
本発明者は、上記の試験において、カンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する化合物を被検化合物として使用し、その効果を調べた。その結果、カンナビノイド１型受容体アゴニスト作用を有する化合物、カンナビノイド２型受容体アゴニスト作用を有する化合物のいずれもが、抗掻痒作用を有することを見い出した。また、カンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する化合物が、ｃｏｍｐｏｕｎｄ ４８／８０による痒みのみならず、Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐによる痒みも抑制することを見い出した。
さらに、本発明者は、カンナビノイド１型受容体アゴニスト作用を有する化合物による抗掻痒効果が、カンナビノイド１型受容体アンタゴニスト作用を有する化合物により遮断されること、カンナビノイド２型受容体アゴニスト作用を有する化合物による抗掻痒効果が、カンナビノイド２型受容体アンタゴニスト作用を有する化合物により遮断されることを確認した。
なお、カンナビノイド１型受容体アンタゴニスト作用を有する化合物としては、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１９９４，Ａｕｇ，２２，３５０（２−３），ｐ２４０−２４４に記載されているＳＲ１４１７１６Ａを使用し、カンナビノイド２型受容体アンタゴニスト作用を有する化合物としては、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９８，Ｆｅｂ，２８４（２），ｐ６４４−６５０に記載されているＳＲ１４４５２８を使用した。
カンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する化合物としては、カンナビノイド受容体に対するアゴニスト作用を有する化合物であれば、いかなる化学構造の化合物であってもよい。すなわち、その化学構造を限定するものではない。特に、カンナビノイド受容体に対する親和性（Ｋｉ値）及びｃＡＭＰ生成に対する阻害活性（ＩＣ５０値）が、１０００ｎｍｏｌ／Ｌ以下のものが好ましく、特に３００ｎｍｏｌ／Ｌ以下、さらには１００ｎｍｏｌ／Ｌ以下のものが好ましい。これらＫｉ値及びＩＣ５０値は、公知の方法を使用して測定することができる。例えば、本明細書記載の実施例１及び２に従って測定することができる。
例えば、カンナビノイド受容体アゴニストとしては、以下の化合物が挙げられる。
（１） ５）記載の化合物、
（２） ６）記載の化合物、
（３） ７）記載の化合物、
（４） ８）記載の化合物、
（５） ９）記載の化合物、
（６） １０）記載の化合物、
（７） １１）記載の化合物、
（８） １２）記載の化合物、
（９） ＷＯ９７／２９０７９記載の化合物、
（１０） ＷＯ９９／０２４９９記載の化合物、
（１１） ＷＯ００／４０５６２記載の化合物、
（１２） アナンダミド、
（１３） ２−アラキドノイルグリセロール、
（１４） １（３）−アラキドノイルグリセロール、
（１５） パルミトイルエタノールアミド、
（１６） ドロナビノール（デルタ９−テトラヒドロカンナビノール）、
（１７） ナビロン、
（１８） Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（１９９８）８（３）：３０１−３１３記載の化合物、
（１９） ＷＯ９８／４１５１９記載の化合物、
（２０） ＵＳ３９６８１２５、ＥＰ５７０９２０、ＷＯ９４／０１４２９、ＵＳ４２６０７６４、ＵＳ４３７１７２０、ＵＳ５６０５９０６、ＷＯ９６／１８３９１、ＷＯ９６／１８６００、ＵＳ５０８１１２２、ＵＳ５２９２７３６、ＷＯ９７／００８６０、ＵＳ５５３２２３７のいずれかに記載の化合物、
（２１） ＷＯ２０００−１０９６８記載の化合物、
（２２） ＤＥ１１１１５８８６Ａ１記載の化合物、
（２３） ＤＥ１９８３７６２７記載の化合物、
（２４） Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００２）１２（１０）：１４７５−１４８９記載の化合物、
（２５） ＷＯ０２／４２２４８記載の化合物
等が挙げられる。
（１）又は（２）記載の化合物としては、ＷＯ０１／１９８０７記載の化合物が挙げられる。上記（３）〜（５）のいずれかに記載の化合物としては、特願平２００１−６５３８６記載の化合物が挙げられる。上記（６）〜（８）のいずれかに記載の化合物としては、ＰＣＴ／ＪＰ０１／１１４２７に記載の化合物が挙げられる。
上記（９）記載の化合物としては、以下の化合物が好ましい。
（Ｅ）−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−３−（４−メトキシ−３−ペンチルオキシフェニル）アクリルアミド、３−（４−エトキシ−３−ペンチルオキシフェニル）−（Ｅ）−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕アクリルアミド、３−（３，４−ジペンチルオキシフェニル）−（Ｅ）−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕アクリルアミド、（Ｅ）−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−３−（４−メトキシ−３−ブチルオキシフェニル）アクリルアミド、（Ｅ）−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−３−（４−メトキシ−３−ヘキシルオキシフェニル）アクリルアミド、（Ｅ）−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−３−（４−メトキシ−３−ヘプチルオキシフェニル）アクリルアミド、（Ｅ）−Ｎ−〔２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル〕−３−（４−メトキシ−３−ペンチルオキシフェニル）アクリルアミド、（Ｅ）−Ｎ−〔２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル〕−３−（４−メトキシ−３−ペンチルオキシフェニル）アクリルアミド、（Ｅ）−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル〕−３−（４−メトキシ−３−ペンチルオキシフェニル）アクリルアミド、（Ｅ）−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−Ｎ−メチル−３−（４−メトキシ−３−ペンチルオキシフェニル）アクリルアミド、（Ｅ）−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−３−（３−イソペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）アクリルアミド、３−〔３−（２−エチルブチルオキシ）−４−メトキシフェニル〕−（Ｅ）−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕アクリルアミド、（Ｅ）−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エチル〕−３−（４−メトキシ−３−ペンチルオキシフェニル）アクリルアミド、３−〔３−（１，１−ジメチルヘプチル）−４−メトキシフェニル〕−（Ｅ）−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕アクリルアミド、（Ｅ）−Ｎ−〔２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル〕−３−〔３−（１，１−ジメチルヘプチル）−４−メトキシフェニル〕アクリルアミド、３−（３−ヘキシル−４−メトキシフェニル）−（Ｅ）−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕アクリルアミド、（Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−３−ペンチルオキシフェニル）−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕アクリルアミド、（Ｅ）−Ｎ−（４−アミノ−３−ペンチルオキシフェニル）−Ｎ−〔２−（４−ニトロフェニル）エチル〕アクリルアミド、３−（４−メトキシ−３−ペンチルオキシフェニル）−（Ｅ）−Ｎ−〔２−（４−ペンチルオキシフェニル）エチル〕アクリルアミド、（Ｅ）−Ｎ−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕−３−（４−メトキシ−３−ペンチルオキシフェニル）アクリルアミド、３−（４−メトキシ−３−ペンチルオキシフェニル）−（Ｅ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アクリルアミド、（Ｅ）−Ｎ−〔２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル〕−３−（４−メトキシ−３−ペンチルオキシフェニル）アクリルアミド、２−〔２−｛３−（３−ペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）アクリロイルアミノ｝エチル〕ピリジン−Ｎ−オキシド、（Ｅ）−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−３−（４−メトキシ−３−ペンチルアミノフェニル）アクリルアミド、３−〔３−（Ｎ’，Ｎ’−ジペンチルアミノ）−４−メトキシフェニル〕−（Ｅ）−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕アクリルアミド、（Ｅ）−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−３−（３−ペンチルアミノ−４−ペンチルオキシフェニル）アクリルアミド、（Ｅ）−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−３−〔３−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−ペンチルアミノ）−４−メトキシフェニル〕アクリルアミド、（Ｅ）−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−３−（４−メトキシ−３−ペンチルチオフェニル）アクリルアミド、（Ｅ）−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−３−（４−ペンチルオキシ−３−ペンチルチオフェニル）アクリルアミド、（Ｅ）−Ｎ−〔２−（４−アミノフェニル）エチル〕−３−（４−メトキシ−３−ペンチルオキシフェニル）アクリルアミド、（Ｅ）−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−３−（３−ペンチルオキシ−４−ペンチルチオフェニル）アクリルアミド、（Ｅ）−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−３−（３−ペンチルオキシ−４−メチルチオフェニル）アクリルアミド、（Ｅ）−Ｎ−〔２−（４−アミノフェニル）エチル〕−３−（４−メトキシ−３−ペンチルチオフェニル）アクリルアミド、（Ｅ）−Ｎ−〔２−（４−ニトロフェニル）エチル〕−３−（４−メトキシ−３−ペンチルチオフェニル）アクリルアミド、（Ｅ）−Ｎ−〔２−（イミダゾール−４−イル）エチル〕−３−（４−メトキシ−３−ペンチルチオフェニル）アクリルアミド、（Ｅ）−Ｎ−〔２−（４−ニトロフェニル）エチル〕−３−（４−メトキシ−３−ペンチルアミノフェニル）アクリルアミド、（Ｅ）−Ｎ−〔２−（イミダゾール−４−イル）エチル〕−３−（４−メトキシ−３−ペンチルアミノフェニル）アクリルアミド、（Ｅ）−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−３−（４−メチルアミノ−３−ペンチルオキシフェニル）アクリルアミド、（Ｅ）−Ｎ−〔２−（４−アミノフェニル）エチル〕−３−（４−メトキシ−３−ペンチルアミノフェニル）アクリルアミド、（Ｅ）−Ｎ−〔２−（４−ニトロフェニル）エチル〕−３−（４−メチルアミノ−３−ペンチルオキシフェニル）アクリルアミド、３−（４−メトキシ−３−ペンチルオキシフェニル）−（Ｅ）−Ｎ−〔２−（４−チオフェン−２−イル）エチル〕アクリルアミド、（Ｅ）−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−３−〔（Ｎ’−メチル−Ｎ’−ペンチルアミノ）−４−ペンチルオキシフェニル〕アクリルアミド、（Ｅ）−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−３−（４−ペンチルアミノ−３−ペンチルオキシフェニル）アクリルアミド、（Ｅ）−Ｎ−〔２−（４−シアノフェニル）エチル〕−３−（４−メトキシ−３−ペンチルオキシフェニル）アクリルアミド、（Ｅ）−Ｎ−〔２−（４−カルバモイルフェニル）エチル〕−３−（４−メトキシ−３−ペンチルオキシフェニル）アクリルアミド、Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−４−メトキシ−３−ペンチルオキシベンズアミド、４−エトキシ−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−３−ペンチルオキシベンズアミド、３，４−ジペンチルオキシ−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕ベンズアミド、４−ジメチルアミノ−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−３−ペンチルオキシベンズアミド、Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−３−ペンチルアミノ−４−メトキシベンズアミド、３−ブチルオキシ−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−４−メトキシベンズアミド、３−ヘキシルオキシ−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−４−メトキシベンズアミド、３−ヘプチルオキシ−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−４−メトキシベンズアミド、Ｎ−〔２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル〕−４−メトキシ−３−ペンチルオキシベンズアミド、Ｎ−〔２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル〕−４−メトキシ−３−ペンチルオキシベンズアミド、Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル〕−４−メトキシ−３−ペンチルオキシベンズアミド、Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−Ｎ−メチル−４−メトキシ−３−ペンチルオキシベンズアミド、３−イソペンチルオキシ−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−４−メトキシベンズアミド、３−（２−エチルブチルオキシ）−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−４−メトキシベンズアミド、Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エチル〕−４−ヒドロキシ−３−ペンチルオキシベンズアミド、Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−４−ヒドロキシ−３−ペンチルオキシベンズアミド、Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−ペンチルオキシベンズアミド、３−（１，１−ジメチルヘプタン）−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−４−メトキシベンズアミド、Ｎ−〔２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル〕−３−（１，１−ジメチルヘプタン）−４−メトキシベンズアミド、３−（１，１−ジメチルヘプタン）−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エチル〕−４−メトキシベンズアミド、３−（１，１−ジメチルヘプタン）−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−４−ヒドロキシベンズアミド、Ｎ−〔２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル〕−３−（１，１−ジメチルヘプタン）−４−ヒドロキシベンズアミド、３−ヘキシル−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−４−メトキシベンズアミド、Ｎ−〔２−（４−アミノフェニル）エチル〕−３，４−ジペンチルオキシベンズアミド、３，４−ジヘキシルオキシ−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕ベンズアミド、４−メトキシ−Ｎ−〔２−（４−ペンチルオキシフェニル）エチル〕−３−ペンチルオキシベンズアミド、４−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−３−ペンチルオキシベンズアミド、４−メトキシ−Ｎ−〔２−（４−プロペン−２−イルオキシフェニル）エチル〕−３−ペンチルオキシベンズアミド、Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−４−メトキシ−Ｎ−〔２−（フェニルスルフィニル）エチル〕−３−ペンチルオキシベンズアミド、Ｎ−〔２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル〕−４−メトキシ−３−ペンチルオキシベンズアミド、Ｎ−〔２−（４−アセトキシフェニル）エチル〕−４−メトキシ−３−ペンチルオキシ−Ｎ−（Ｅ）−フェニルチオビニルベンズアミド、Ｎ−〔２−（４−アセトキシフェニル）エチル〕−Ｎ−エチル−４−メトキシ−３−ペンチルオキシベンズアミド、４−〔２−｛Ｎ−（４−メトキシ−３−ペンチルオキシベンゾイル）アミノ｝エチル〕ピリジン−Ｎ−オキシド、３−〔２−｛Ｎ−（４−メトキシ−３−ペンチルオキシベンゾイル）アミノ｝エチル〕ピリジン−Ｎ−オキシド、３−ジペンチルアミノ−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−４−メトキシベンズアミド、Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−３−イソヘキシル−４−メトキシベンズアミド、Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−４−メトキシ−３−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−ペンチルアミノ）ベンズアミド、Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−３−ペンチルアミノ−４−ペンチルオキシベンズアミド、Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−４−ペンチルアミノ−３−ペンチルオキシベンズアミド、３，４−ジペンチルオキシ−Ｎ−〔２−（４−スルファモイルフェニル）エチル〕ベンズアミド、３，４−ジペンチルオキシ−Ｎ−〔２−（イミダゾール−４−イル）エチル〕ベンズアミド、３，４−ジペンチルオキシ−Ｎ−〔２−（４−ニトロフェニル）エチル〕ベンズアミド、３，４−ジペンチルオキシ−Ｎ−〔２−（４−フルオロフェニル）エチル〕ベンズアミド、Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−３−ペンチルオキシ−４−プロペン−２−イルベンズアミド、Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−４−プロピルオキシ−３−ペンチルオキシベンズアミド、３，４−ジブチルオキシ−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕ベンズアミド、３，４−ジヘプチルオキシ−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕ベンズアミド、Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−４−メチルアミノ−３−ペンチルオキシベンズアミド、Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−３，４−ジペンチルアミノベンズアミド、Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−３−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−ペンチルアミノ）−４−ペンチルオキシベンズアミド、４−アミノ−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−３−ペンチルオキシベンズアミド、Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−４−メトキシ−３−ペンチルチオベンズアミド、Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−４−ペンチルオキシ−３−ペンチルチオベンズアミド、３，４−ジペンチルオキシ−Ｎ−〔２−（２−チエニル）エチル〕ベンズアミド、３，４−ジペンチルオキシ−Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシインドール−３−イル）エチル〕ベンズアミド、３，４−ジペンチルオキシ−Ｎ−〔２−（４−メチルアミノフェニル）エチル〕ベンズアミド、Ｎ−〔２−（４−ジメチルアミノフェニル）エチル〕−３，４−ジペンチルオキシベンズアミド、４−ブチリルアミノ−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−３−ペンチルオキシベンズアミド、Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−４−ホルミルアミノ−３−ペンチルチオベンズアミド、Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−４−メチルチオ−３−ペンチルオキシベンズアミド、Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−３−ペンチルオキシ−４−ペンチルチオベンズアミド、Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−３−（４−ヒドロキシブチルオキシ）−４−メトキシベンズアミド、Ｎ−〔２−（４−アミノフェニル）エチル〕−４−メトキシ−３−ペンチルチオベンズアミド、４−メトキシ−Ｎ−〔２−（４−ニトロフェニル）エチル〕−３−ペンチルチオベンズアミド、Ｎ−〔２−（イミダゾール−４−イル）エチル〕−４−メトキシ−３−ペンチルチオベンズアミド、Ｎ−〔２−（４−アミノフェニル）エチル〕−４−ペンチルオキシ−３−ペンチルチオベンズアミド、Ｎ−〔２−（４−ニトロフェニル）エチル〕−４−ペンチルオキシ−３−ペンチルチオベンズアミド、Ｎ−〔２−（イミダゾール−４−イル）エチル〕−４−ペンチルオキシ−３−ペンチルチオベンズアミド、２−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−５−メトキシ−４−ペンチルオキシ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン、２−〔２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル〕−５−メトキシ−４−ペンチルオキシ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン、５−メトキシ−２−〔２−（４−ニトロフェニル）エチル〕−４−ペンチルオキシ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン、２−〔２−（４−メチルフェニル）エチル〕−５−メトキシ−４−ペンチルオキシ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン、４，５−ジペンチルオキシ−２−〔２−（イミダゾール−４−イル）エチル〕−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン、２−〔２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル〕−４，５−ジペンチルオキシ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン、４，５−ジペンチルオキシ−２−〔２−（４−ニトロフェニル）エチル〕−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン、２−〔２−（４−アミノフェニル）エチル〕−４，５−ジペンチルオキシ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン、４，５−ジペンチルオキシ−２−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン、４，５−ジペンチルオキシ−２−〔２−（４−メチルアミノフェニル）エチル〕−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン、２−〔２−（４−ジメチルアミノフェニル）エチル〕−４，５−ジペンチルオキシ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン、２−〔２−（４−アミノフェニル）エチル〕−５−メトキシ−４−ペンチルオキシ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン、２−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−５−メトキシ−４−ペンチルアミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン、５−メトキシ−４−ペンチルオキシ−２−〔２−（４−ピリジン）エチル〕−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン、２−〔２−（４−ジメチルアミノフェニル）エチル〕−５−メトキシ−４−ペンチルオキシ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン、５−メトキシ−２−〔２−（４−メチルアミノフェニル）エチル〕−４−ペンチルオキシ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン、２−〔２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル〕−６−メトキシ−５−ペンチルオキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、２−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−６−メトキシ−５−ペンチルオキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、２−〔２−（４−ピリジル）エチル〕−６−メトキシ−５−ペンチルオキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、４−〔２−（６−メトキシ−１−オキソ−５−ペンチルオキシ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル〕フェニルアセタート、６−メトキシ−２−〔２−（４−ニトロフェニル）エチル〕−５−ペンチルオキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、２−〔２−（４−メチルフェニル）エチル〕−６−メトキシ−５−ペンチルオキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、６−メトキシ−５−ペンチルオキシ−２−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、２−〔２−（４−アセチルアミノフェニル）エチル〕−６−メトキシ−５−ペンチルオキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、５，６−ジペンチルオキシ−２−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、２−〔２−（４−アミノフェニル）エチル〕−６−メトキシ−５−ペンチルオキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、２−〔２−（４−アミノフェニル）エチル〕−６−メトキシ−５−ペンチルオキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩、２−〔２−（４−ジメチルアミノフェニル）エチル〕−６−メトキシ−５−ペンチルオキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、２−〔２−（４−メチルアミノフェニル）エチル〕−６−メトキシ−５−ペンチルオキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、６−メトキシ−２−〔２−（４−ピペリジノフェニル）エチル〕−５−ペンチルオキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、および６−メトキシ−２−〔２−（４−ピリジル）エチル〕−５−ペンチルオキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩、６−メトキシ−２−〔２−（４−オキソシクロヘキシル）エチル〕−５−ペンチルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、 ４−〔２−（６−メトキシ−１−オキソ−５−ペンチルオキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エチル〕フェニルアセタート、２−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−６−メトキシ−５−ペンチルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、２−（２−フェニルエチル）−６−メトキシ−５−ペンチルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、２−〔２−（４−アセチルアミノフェニル）エチル〕−６−メトキシ−５−ペンチルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、６−ヒドロキシ−２−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−５−ペンチルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、２−〔２−（４−メチルフェニル）エチル〕−６−メトキシ−５−ペンチルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、２−〔２−（４−アミノフェニル）エチル〕−６−メトキシ−５−ペンチルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、６−メトキシ−５−ペンチルオキシ−２−〔２−（４−ピリジル）エチル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、６−メトキシ−１−オキソ−５−ペンチルオキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸Ｎ−（４−アミノフェニル）アミド、６−メトキシ−１−オキソ−５−ペンチルオキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸Ｎ−〔（４−アミノフェニル）メチル〕アミド、６−メトキシ−１−オキソ−５−ペンチルオキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸Ｎ−（４−ニトロフェニル）アミド、７−メトキシ−３−〔２−（４−ニトロフェニル）エチル〕−８−ペンチルオキシ−（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリン−２，４−ジオン、７−メトキシ−３−〔２−（４−ピリジル）エチル〕−８−ペンチルオキシ−（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリン−２，４−ジオン、３−〔２−（４−アミノフェニル）エチル〕−７−メトキシ−８−ペンチルオキシ−（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリン−２，４−ジオン、３−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕−７−メトキシ−８−ペンチルオキシ−（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリン−２，４−ジオン、３−〔２−（４−メチルアミノフェニル）エチル〕−７−メトキシ−８−ペンチルオキシ−（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリン−２，４−ジオン、３−〔２−（４−ジメチルアミノフェニル）エチル〕−７−メトキシ−８−ペンチルオキシ−（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリン−２，４−ジオン、７−メトキシ−８−ペンチルオキシキノリン−３−カルボン酸Ｎ−〔２−（４−ピリジル）エチル〕アミド、７−メトキシ−８−ペンチルオキシキノリン−３−カルボン酸Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕アミド、７−メトキシ−８−ペンチルオキシキノリン−３−カルボン酸Ｎ−〔２−（４−アミノフェニル）エチル〕アミド、７−メトキシ−８−ペンチルオキシキノリン−３−カルボン酸Ｎ−〔２−（４−ニトロフェニル）エチル〕アミド、および７−メトキシ−８−ペンチルオキシキノリン−３−カルボン酸Ｎ−〔２−（イミダゾール−４−イル）エチル〕アミド、２−（４−メトキシ−３−ペンチルオキシフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール、２−（４−メトキシ−３−ペンチルチオフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール、２−（３，４−ジペンチルオキシフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール、２−（４−メチルチオ−３−ペンチルオキシフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール、２−（３−ペンチルオキシ−４−ペンチルチオフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール、２−（４−ペンチルオキシ−３−ペンチルチオフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール、２−（４−メトキシ−３−ペンチルオキシフェニル）−５−（２−ピリジル）−４，５−ジヒドロオキサゾール。
上記（１０）記載の化合物としては、以下の化合物が好ましい。
７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２−ピリジン−４−イルエチル）アミド、７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（４−アミノベンジル）アミド、７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸〔２−（４−アミノフェニル）エチル〕アミド、７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（４−アミノフェニル）アミド。
上記（１１）記載の化合物としては、以下の化合物が好ましい。
７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２−ピリジン−４−イルエチル）アミド、７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（４−アミノベンジル）アミド、７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸〔２−（４−アミノフェニル）エチル］アミド、７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（４−アミノフェニル）アミド塩酸塩、７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミド、８−エトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２−ピリジン−４−イルエチル）アミド、７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミド、７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミド、７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（４−ピリジルメチル）アミド、７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２−ピペリジノエチル）アミド、７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２−モルホリノエチル）アミド、７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３−ピリジルメチル）アミド、７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２−ピリジルメチル）アミド、８−ブトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２−フェニルエチル）アミド、８−ブトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミド、８−ブトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２−ピリジン−４−イルエチル）アミド、８−ブトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２−ピリジン−４−イルエチル）アミド塩酸塩、８−エトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸［２−（４−フルオロフェニル）エチル〕アミド、７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸〔２−（２−フルオロフェニル）エチル］アミド、７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸［２−（３−フルオロフフェニル）エチル］アミド、７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エチル］アミド、７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸［２−（４−クロロフェニル）エチル］アミド、７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２−フェニルエチル）アミド、７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（４−メチルベンジル）アミド、７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（４−フルオロベンジル）アミド、７−メトキシ−２−オキソ−８−プロポキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２−ピリジン−４−イルエチル）アミド、７−メトキシ−２−オキソ−８−プロポキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミド、７−メトキシ−２−オキソ−８−プロポキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミド、７−メトキシ−２−オキソ−８−プロポキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミド、７−メトキシ−２−オキソ−８−プロポキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２−フェニルエチル）アミド、７，８−ジメトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミド、７−メトキシ−２−オキソ−６−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミド、７−メトキシ−２−オキソ−６−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミド、７−メトキシ−２−オキソ−６−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリシ−３−カルボン酸（２−モルホリノエチル）アミド、８−エトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミド、１−メチル−７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸〔２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミド、１−メチル−７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２−ピリジン−４−イルエチル）アミド、１−メチル−７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２−モルホリノエチル）アミド、１−メチル−７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（４−ピリジルメチル）アミド、１−メチル−７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（４−フルオロベンジル）アミド、１−メチル−７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミド、１−メチル−７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミド、１−メチル−７−メトキシ−２−オキソ−６−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸［２−（４−フルオロフェニル）エチル〕アミド、１−メチル−７−メトキシ−２−オキソ−６−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２−モルホリノエチル）アミド、１−メチル−７−メトキシ−２−オキソ−６−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミド、７，８−ジペンチルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミド、８−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミド、７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３，４−ジヒドロキシベンジル）アミド、７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）アミド、１−Ｏ−｛２−ヒドロキシ−５−［（７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロ−３−キノリル）カルボニルアミノメチル］フェニル｝グルコシド ウロン酸、１−Ｏ−｛２−ヒドロキシ−４−［（７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロ−３−キノリル）カルボニルアミノメチル］フェニル｝グルコシド ウロン酸、５−〔７−メトキシ−３−｛（３，４−メチレンジオキシベンジル）カルバモイル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−８−キノリルオキシ］ペンタン酸、５−［７−メトキシ−３−｛（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）カルバモイル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−８−キノリルオキシ］ペンタン酸、８−（５−ヒドロキシペンチルオキシ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミド、８−（５−ヒドロキシペンチルオキシ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）アミド、８−（４−ヒドロキシペンチルオキシ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミド、７−メトキシ−２−オキソ−８−（４−オキソペンチルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミド、８−（３−ヒドロキシペンチルオキシ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミド、７−メトキシ−２−オキソ−８−（３−オキソペンチルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミド、８−（２−ヒドロキシペンチルオキシ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミド、７，８−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸［２−（４−フルオロフェニル）エチル〕アミド、８−ブトキシ−３−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン、８−エトキシ−３−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン、Ｎ−（４−フルオロフェニル）カルバミン酸（８−ブトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチルエステル、Ｎ−ピリジン−４−イルカルバミン酸（８−エトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチルエステル、３−ジメチルアミノメチル−８−エトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン、８−ブトキシ−３−アミノメチル−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン、８−エトキシ−７−メトキシ−３−モルホリノメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン、Ｎ−［（８−ブトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア、Ｎ−［（８−ブトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド、７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、７−メトキシ−２−オキソ−６−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、１−メチル−７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、１−メチル−７−メトキシ−２−オキソ−６−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸メチルエステル、７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、８−ブトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、８−エトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、７−メトキシ−２−オキソ−８−フロポキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、７−メトキシ−２−オキソ−６−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、１−メチル−７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、１−メチル−７−メトキシ−２−オキソ−６−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、７−メトキシ−２−オキソ−８−ペンチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド。
上記（１）〜（１１）記載の化合物は、カンナビノイド受容体親和性作用を有する化合物であるが、その多くはカンナビノイド受容体アゴニスト作用を示し、特にカンナビノイド２型受容体に対して、強力なアゴニスト作用を発揮する。また、これらの化合物の中には、カンナビノイド１型受容体に対してもアゴニスト作用を示すものもあり、このような化合物は両方のタイプのカンナビノイド受容体に対して、アゴニスト作用を発揮することができ、強力な抗掻痒作用を発揮することができる。なお、カンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する化合物は、試験例２記載の方法により、選択することができる。すなわち、カンナビノイド受容体を介して、フォルスコリン刺激によるｃＡＭＰ生成反応を阻害することができる化合物を選択すればよい。
上記（１２）〜（１７）記載の化合物は、カンナビノイド１型受容体アゴニスト作用を有する化合物であり、その構造は、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９９，Ｖｏｌ．６，Ｎｏ．８，ｐ６３６に開示されている。
Figure 2003070277
上記（１８）〜（２０）のいずれかに記載の化合物も、カンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する化合物であり、本発明の抗掻痒剤に使用することができる。具体的には、以下の化合物が挙げられる。
Figure 2003070277
Figure 2003070277
上記（２１）〜（２５）のいずれかに記載の化合物も、カンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する化合物であり、本発明の抗掻痒剤に使用することができる。
以下に各用語の意味を説明する。各用語は本明細書中、統一した意味で使用し、単独で又は他の用語と一緒になって、同一の意味を有する。
「アルキレン」とは、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキレンを意味し、例えば、メチレン、エチレン、１−メチルエチレン、１−エチルエチレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、１，１−ジエチルエチレン、１，２−ジエチルエチレン、１−エチル−２−メチルエチレン、トリメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、１，１−ジメチルトリメチレン、１，２−ジメチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、１−エチルトリメチレン、２−エチルトリメチレン、１，１−ジエチルトリメチレン、１，２−ジエチルトリメチレン、２，２−ジエチルトリメチレン、２−エチル−２−メチルトリメチレン、テトラメチレン、１−メチルテトラメチレン、２−メチルテトラメチレン、１，１−ジメチルテトラメチレン、１，２−ジメチルテトラメチレン、２，２−ジメチルテトラメチレン、２，２−ジ−ｎ−プロピルトリメチレン等が挙げられる。
Ｒ１のアルキレンとしては、炭素数２〜９の直鎖状又は分枝状のアルキレン、さらには、炭素数２〜９の分枝状のアルキレンが好ましい。具体的には、２，２−ジメチルトリメチレン、２，２−ジエチルトリメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、トリメチレン、２，２−ジ−ｎ−プロピルトリメチレン、２，２−ジ−イソプロピルトリメチレン、１，１−ジメチルエチレン、又は１−メチルエチレンが好ましい。これらの位置番号は、Ｎ−Ｒ１−Ｓの順に付した場合と、Ｓ−Ｒ１−Ｎの順に付した場合の両方を意味する。
Ｙ１、Ｙ３、Ｙ５、Ｙ６及びＥのアルキレンとしては、炭素数１〜４のアルキレンが好ましい。
「置換されていてもよいアルキレン」の置換基としては、アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン等）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ等）、アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ等）、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ等）、アリール（例えば、フェニル等）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ等）、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル等）、アリールスルホニル（例えば、ベンゼンスルホニル等）、シアノ、ヒドロキシアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、アシル（例えば、アセチル、ベンゾイル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、メルカプト、ヒドラジノ、アミジノ、グアニジノ等が挙げられ、これらの置換基は１〜４個の任意の位置で置換していてもよい。Ｒ１の「置換されていてもよいアルキレン」の置換基としては、特に、アルキレンが好ましい。
なお、アルキレンで置換されたアルキレンには、スピロ原子を介してアルキレンで置換されたアルキレン（例えば、２，２−エチレントリメチレン、２，２−トリメチレントリメチレン、２，２−テトラメチレントリメチレン、２，２−ペンタメチレントリメチレン等）、及び異なる位置がアルキレンで置換されたアルキレン（例えば、１，２−テトラメチレンエチレン、１，２−エチレントリメチレン等）が包含される。具体的には、２，２−エチレントリメチレン、２，２−トリメチレントリメチレン、２，２−テトラメチレントリメチレン、２，２−ペンタメチレントリメチレンが好ましく、特に、２，２−エチレントリメチレン、２，２−テトラメチレントリメチレン、２，２−ペンタメチレントリメチレンが好ましい。
「アルキル」とは、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。特に、炭素数１〜４の直鎖又は分枝状のアルキルが好ましく、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルが好ましい。
「アルコキシ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義であり、「アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシなどが挙げられる。特に、炭素数１〜４の直鎖又は分枝状のアルコキシが好ましく、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシが好ましい。
「アルキルチオ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義であり、「アルキルチオ」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｉ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ等が挙げれれる。特に、炭素数１〜４の直鎖又は分枝状のアルキルチオが好ましく、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｉ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオが好ましい。
「置換されていてもよいアミノ」としては、非置換アミノ、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、プロピルメチルアミノ）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ホルミルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ）、アシルアルキルアミノ（例えば、Ｎ−アセチルメチルアミノ）、アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、１−フェニルエチルアミノ、２−フェニルエチルアミノ、１−フェニルプロピルアミノ、２−フェニルプロピルアミノ、３−フェニルプロピルアミノ、１−ナフチルメチルアミノ、２−ナフチルメチルアミノ、ジベンジルアミノ等）、アルキルスルホニルアミノ（例えば、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ等）、アルケニルオキシカルボニルアミノ（例えば、ビニルオキシカルボニルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ等）、アルコキシカルボニルアミノ（例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ等）、アルケニルアミノ（例えば、ビニルアミノ、アリルアミノ等）、アリールカルボニルアミノ（例えば、ベンゾイルアミノ等）、ヘテロアリールカルボニルアミノ（例えば、ピリジンカルボニルアミノ等）が挙げられる。
「アリール」とは、炭素数６〜１４の芳香族炭素環式基を意味し、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
「アラルキル」とは、上記「アルキル」に上記「アリール」が置換した基を意味し、例えば、ベンジル、フェニルエチル（例えば、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル）、フェニルプロピル（例えば、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル等）、ナフチルメチル（例えば、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等）等が挙げられる。
「アラルキルオキシ」のアラルキル部分は、上記「アラルキル」と同意義であり、「アラルキルオキシ」としては、例えば、ベンジルオキシ、フェニルエチルオキシ（例えば、１−フェニルエチルオキシ、２−フェニルエチルオキシ）、フェニルプロポキシ（例えば、１−フェニルプロピルオキシ、２−フェニルプロピルオキシ、３−フェニルプロピルオキシ等）、ナフチルメトキシ（例えば、１−ナフチルメトキシ、２−ナフチルメトキシ等）等が挙げられる。
「アラルキルチオ」のアラルキル部分は、上記「アラルキル」と同意義であり、「アラルキルチオ」としては、例えば、ベンジルチオ、フェニルエチルチオ（例えば、１−フェニルエチルチオ、２−フェニルエチルチオ）、フェニルプロピルチオ（例えば、１−フェニルプロピルチオ、２−フェニルプロピルチオ、３−フェニルプロピルチオ等）、ナフチルメチルチオ（例えば、１−ナフチルメチルチオ、２−ナフチルメチルチオ等）等が挙げられる。
「アラルキルアミノ」とは、上記「アラルキル」が１又は２個置換したアミノを意味し、例えば、ベンジルアミノ、フェニルエチルアミノ（例えば、１−フェニルエチルアミノ、２−フェニルエチルアミノ）、フェニルプロピルアミノ（例えば、１−フェニルプロピルアミノ、２−フェニルプロピルアミノ、３−フェニルプロピルアミノ）、ナフチルメチルアミノ（例えば、１−ナフチルメチルアミノ、２−ナフチルメチルアミノ等）、ジベンジルアミノ等が挙げられる。
「アルコキシアルキル」とは、上記「アルコキシ」で置換された上記「アルキル」を意味し、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、１−エトキシエチル、２−エトキシエチル、１−ｎ−プロポキシエチル、２−ｎ−プロポキシエチル、１−メトキシ−ｎ−プロピル、２−メトキシ−ｎ−プロピル、３−メトキシ−ｎ−プロピル、１−エトキシ−ｎ−プロピル、２−エトキシ−ｎ−プロピル、３−エトキシ−ｎ−プロピル、１−ｎ−プロポキシ−ｎ−プロピル、２−ｎ−プロポキシ−ｎ−プロピル、３−ｎ−プロポキシ−ｎ−プロピル等が挙げられる。
「アルキルチオアルキル」とは、上記「アルキルチオ」で置換された上記「アルキル」を意味し、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、ｎ−プロピルチオメチル、１−メチルチオエチル、２−メチルチオエチル、１−エチルチオエチル、２−エチルチオエチル、１−ｎ−プロピルチオエチル、２−ｎ−プロピルチオエチル、３−ｎ−プロピルチオエチル、１−メチルチオ−ｎ−プロピル、２−メチルチオ−ｎ−プロピル、３−メチルチオ−ｎ−プロピル、１−エチルチオ−ｎ−プロピル、２−エチルチオ−ｎ−プロピル、３−エチルチオ−ｎ−プロピル、１−ｎ−プロピルチオ−ｎ−プロピル、２−ｎ−プロピルチオ−ｎ−プロピル、３−ｎ−プロピルチオ−ｎ−プロピル等が挙げられる。
「置換されていてもよいアミノアルキル」とは、上記「置換されていもてよいアミノ」で置換された上記「アルキル」を意味し、例えば、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−アセチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルなどが挙げられる。
「芳香族複素環式基」とは、窒素原子、酸素原子、および／又は硫黄原子を１〜４個含む炭素数１〜９の芳香族複素環式基を意味し、例えば、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例えば、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾリール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例えば、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、５−テトラゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、フラザニル（例えば、３−フラザニル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、ベンゾフリル（例えば、２−ベンゾ［ｂ］フリル、３−ベンゾ［ｂ］フリル、４−ベンゾ［ｂ］フリル、５−ベンゾ［ｂ］フリル、６−ベンゾ［ｂ］フリル、７−ベンゾ［ｂ］フリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−ベンゾ［ｂ］チエニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンズイミダゾリル（例えば、１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリル（例えば、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル）、キナゾリル（例えば、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル）、キノリル（例えば、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル）、イソキノリル（例えば、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル、４−プテリジニル、６−プテリジニル、７−プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例えば、１−アクリジニル、２−アクリジニル、３−アクリジニル、４−アクリジニル、９−アクリジニル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例えば、１−フェナジニル、２−フェナジニル）またはフェノチアジニル（例えば、１−フェノチアジニル、２−フェノチアジニル、３−フェノチアジニル、４−フェノチアジニル）等が挙げられる。
Ｒ５の芳香族複素環式基としては、特に、２−チエニルが好ましい。
Ａの芳香族複素環式基としては、特に、ピリジル、キノリニル、イソキノリニルが好ましい。
「複素環式基」とは、環の構成原子として窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を１〜４個含む炭素数１〜１４の単環又は２〜３個の縮合環から誘導される基を意味し、例えば上記「芳香族複素環式基」及び下記「非芳香族複素環式基」を包含する。
「非芳香族複素環式基」とは、窒素原子、酸素原子、および／又は硫黄原子を１〜４個含む炭素数１〜９の非芳香環を意味し、例えば、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジノ、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、１−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、ピペラジノ、２−ピペラジニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。特に、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノが好ましい。
「アルケニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１，３−ブタジエニル、３−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。
「アルキニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルキニルを意味し、例えば、エチニル等が挙げられる。
「シクロアルキル」は、炭素数３〜１０の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数３〜６のシクロアルキルであり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
「ヘテロ原子を含んでいてもよいアルキレン」とは、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数２〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキレンを意味し、例えば、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、エチレンオキシエチレン等が挙げられる。特に、１個のヘテロ原子を含んでいてもよい炭素数３又は５直鎖状のアルキレンが好ましく、テトラメチレン、ペンタメチレン、エチレンオキシエチレン、エチレンアミノエチレン、エチレンチオエチレンが挙げられる。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。特に、フッ素、塩素、臭素が好ましい。
「アシル」とは、水素以外の基が置換したカルボニル基を意味し、例えば、アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、ラウロイル等）、アルケニルカルボニル（例えば、アクリロイル、メタアクリロイル）、シクロアルキルカルボニル（例えば、シクロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル等）、アリールカルボニル（ベンゾイル、ナフトイル等）、ヘテロアリールカルボニル（ピリジルカルボニル等）が挙げられる。これらの基はさらにアルキル、ハロゲン等の置換基で置換されていてもよい。例えば、アルキルが置換したアリールカルボニルとしてはトルオイル基、ハロゲンが置換したアルキルカルボニル基としてはトリフルオロアセチル基等が挙げられる。
「アルコキシカルボニル」とは、カルボニルに上記「アルコキシ」が置換した基を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、ｎ−ヘプチルオキシカルボニル、ｎ−オクチルオキシカルボニル等が挙げられる。特に、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等が好ましい。
「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル等）、アシル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル等）等が挙げられる。カルバモイル基の窒素原子が、これらの置換基でモノ置換またはジ置換されていてもよい。「置換されていてもよいカルバモイル」としては、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル等が好ましい。
「アルケニルオキシ」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」と同意義であり、「アルケニルオキシ」としては、例えば、ビニルオキシ、１−プロペニルオキシ、２−プロペニルオキシ、１−ブテニルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキシ、１，３−ブタジエニルオキシ、３−メチル−２−ブテニルオキシ等が挙げられる。
「アルキニルオキシ」のアルキニル部分は、上記「アルキニル」と同意義であり、「アルキニルオキシ」としては、例えば、エチニルオキシ、１−プロピニルオキシ、２−プロピニルオキシ、１−ブチニルオキシ、２−ブチニルオキシ、３−ブチニルオキシ等が挙げられる。
「アルキルスルフィニル」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義であり、「アルキルスルフィニル」としては、例えば、メタンスルフィニル、エタンスルフィニル等が挙げられる。
「アルキルスルホニル」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義であり、「アルキルスルホニル」としては、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル等が挙げられる。
「炭素環式基」とは、炭素原子及び水素原子で構成される環状の置換基を意味し、環状部分は飽和環であっても不飽和環であってもよい。例えば、上記「アリール」、上記「シクロアルキル」、下記「シクロアルケニル」等が挙げられる。なお、炭素数３〜１４の環から誘導される基が好ましい。
「シクロアルケニル」とは、上記「シクロアルキル」に１個またはそれ以上の二重結合を有する炭素数３〜１２個のアルケニル基を意味し、例えば、シクロプロペニル（例えば、１−シクロプロペニル）、シクロブテニル（例えば、１−シクロブテニル）、シクロペンテニル（例えば、１−シクロペンテン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル）、シクロヘキセニル（例えば、１−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル）、シクロヘプテニル（例えば、１−シクロヘプテニル）、シクロオクテニル（例えば、１−シクロオクテニル）等が挙げられる。特に、１−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イルが好ましい。
「アルケニレン」は、上記「アルキレン」に１個またはそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜１２個の直鎖状または分枝状のアルケニレン基を意味し、例えば、ビニレン、プロペニレンまたはブテニレンが挙げられる。好ましくは、炭素数２〜６個の直鎖状のアルケニレン基であり、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ブタジエニレン等である。
「アルキニレン」とは、上記「アルキレン」に１個またはそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜１２個の直鎖状または分枝状のアルケニレン基を意味する。
「置換されていてもよいアルキレン」、「置換されていてもよいアラルキルオキシ」、「置換されていてもよいアラルキルチオ」、「置換されていてもよいアラルキルアミノ」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよい芳香族複素環式基」、「置換されていてもよい複素環式基」、「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルケニル」、「置換されていてもよいアルキニル」、「置換されていてもよいアルコキシアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよい炭素環式基」、「ヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよいアルキル」、「ヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい環」が置換基を有する場合、それぞれ同一または異なる１〜４個の置換基で任意の位置が置換されていてもよい。
置換基としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＣｌ３等）、ハロアルコキシ、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、アルケニル（例えば、ビニル）、ホルミル、アシル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、ベンゾイル、ピリジンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル等）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル等）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、ニトロ、ニトロソ、オキソ、置換されていてもよいアミノ（例えば、アミノ、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、ホルミルアミノ、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルオキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ等）、アジド、アリール（例えば、フェニル等）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル等）、アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジオキシ）、アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン等）、アルケニレン（例えば、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン等）、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、アリールスルホニル（例えば、ベンゼンスルホニル等）、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、メルカプト、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホアミノ、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、アルキルスルホニルオキシ、トリアルキルシリルオキシ、ハロアルコキシカルボニルオキシ、ホルミルオキシ、アシルチオ、チオキソ、アルコキシアルコキシ、アルキルチオアルコキシ等が挙げられる。
「ハロアルキル」とは、上記「アルキル」に１以上のハロゲンが置換した基を意味し、例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル（例えば、１−クロロエチル、２−クロロエチル等）、ジクロロエチル（例えば、１，１−ジクロロエチル、１，２−ジクロロエチル、２，２−ジクロロエチル等）等が挙げられる。
「ハロアルコキシ」とは、上記「アルコキシ」に１以上のハロゲンが置換した基を意味し、例えば、ジクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ（２，２，２−トリフルオロエトキシ等）等が挙げられる。
「アリールオキシ」とは、酸素原子に上記「アリール」が置換した基を意味し、例えば、フェノキシ、ナフトキシ（例えば、１−ナフトキシ、２−ナフトキシ等）、アントリルオキシ（例えば、１−アントリルオキシ、２−アントリルオキシ等）、フェナントリルオキシ（例えば、１−フェナントリルオキシ、２−フェナントリルオキシ等）等が挙げられる。
「アルコキシアルコキシ」とは、上記「アルコキシ」で置換された上記「アルコキシ」を意味し、例えば、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、ｎ−プロポキシメトキシ、イソプロポキシメトキシ、１−メトキシエトキシ、２−メトキシエトキシなどが挙げられる。
「アルキルチオアルコキシ」とは、上記「アルキルチオ」で置換された上記「アルコキシ」を意味し、例えば、メチルチオメトキシ、エチルチオメトキシ、ｎ−プロピルチオメトキシ、イソプロピルチオメトキシ、１−メチルチオエトキシ、２−メトキシエトキシなどが挙げられる。
Ｒａの「置換されていてもよい炭素環式基」としては、置換されていてもよいアリール（置換基としては、カルボキシ、置換されていてもよいアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキレンジオキシ、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン化アルキル及び／又はハロゲン化アルコキシ）、置換されていてもよいシクロアルキル（置換基としては、アリール及び／又はヒドロキシ）、置換されていてもよいシクロアルケニル（置換基としては、アルケニレン、ヒドロキシ、アルキルスルホニルオキシ、アジド、アミノ及び／又はアシルアミノ）が好ましい。
Ｒａの「置換されていてもよい複素環式基」としては、置換されていてもよい芳香族複素環式基（置換基としては、オキソ、ヘテロアリール、ハロゲン、アリール及び／又はアルキル）又は置換されていてもよい非芳香族複素環式基（置換基としては、ハロゲンで置換されていてもよいアリール、アラルキル、アシル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキル及び／又はハロゲン化アルキルカルボニル）が好ましい。
「ヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい環」上の好ましい置換基としては、オキソ、ヒドロキシ、アルケニレン（例えば、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン）、アシル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、ベンゾイル、ピリジンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン等）等が挙げられる。
Ｒ１３の「ヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよいアルキル」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、アミノ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アシルチオ、アシルアミノ、アリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、ハロゲン化アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ホルミル、オキソ又はシアノが好ましい。
式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物において、ｍは０〜２の整数を意味し、特に、ｍ＝０が好ましい。
式（ＩＩＩ）で示される化合物において、「Ｒ２及びＲ３の組合わせ、Ｒ３及びＲ４の組合わせ、Ｒ４及びＲ５の組合わせのいずれか一つの組合わせが一緒になって、隣接する原子と共にヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい環を形成する」とは、具体的には以下に示す構造を意味する。
Figure 2003070277
（式中、各記号は前記と同意義であり；−Ｒ１０ａ−Ａ−Ｒ１１ａ−、−Ｒ１１ａ−Ａ−Ｒ１２ａ−、−Ｒ１２ａ−Ａ−Ｒ１３ａ−はそれぞれ独立してヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよいアルキレンである。）
特に、ピリドン環と結合している原子が炭素である場合、すなわちＲ１０ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａが炭素原子である場合が好ましい。なお、この炭素原子にも上述の置換基（例えば、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ等）が結合していてもよい。
「環」は、４〜１２員の環を意味し、特に５〜１０員の環、さらには５〜８員の環が好ましい。環を構成する原子としては、炭素原子、ヘテロ原子（窒素原子、硫黄原子、酸素原子）、水素原子等が挙げられる。
Ｒ１０及びＲ１１が一緒になって、隣接する原子と共にヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい環を形成する場合、例えば、以下の化合物が挙げられる。
Figure 2003070277
特に好ましいのは下記の化合物である。
Figure 2003070277
（各記号は前記と同意義；Ｙは酸素原子、硫黄原子又は−ＮＲ−；Ｒ、Ｒ’及びＲ’’は水素、アルキル、アラルキル等）
Ｒ１１及びＲ１２が一緒になって、隣接する原子と共にヘテロ原子（特に、酸素原子、窒素原子）及び／又は不飽和結合（特に、二重結合）が介在していてもよい置換されていてもよい環を形成する場合、特に以下の化合物が好ましい。
（１）該環が非置換炭素環である場合、
（２）該環の異なる位置がアルケニレンで置換されている場合、
（３）該環が酸素原子又は窒素原子が介在した環である場合、
（４）該環が窒素原子が介在した環であり、該窒素原子が置換基（特にアルキル、アシル、アラルキル等）で置換されている場合、
（５）該環が非置換炭素環（但し、Ｒ１１が置換している炭素原子とＲ１２が置換している炭素原子間の結合のみが二重結合であり、他の炭素原子間の結合は単結合である）である場合、
（６）該環がヘテロ原子が介在した非置換の環（但し、Ｒ１１が置換している炭素原子とＲ１２が置換している炭素原子間の結合のみが二重結合であり、他の原子間の結合は単結合である）である場合。
例えば、以下の化合物が挙げられる。
Figure 2003070277
特に好ましいのは下記の構造である。
Figure 2003070277
（各記号は前記と同意義；Ｙは酸素原子又は硫黄原子；Ｒ、Ｒａ及びＲｂはアシル、アラルキル、アルキル、アルコキシ、オキソ等；ｎは０〜５の整数）
なお、本発明にはＲ１１及びＲ１２が一緒になって、隣接する原子と共に不飽和結合が介在した炭素環を形成する場合も包含される。この場合、不飽和結合としては二重結合が好ましく、Ｒ１１が置換している炭素原子とＲ１２が置換している炭素原子間の二重結合以外に、さらに二重結合を有する場合が好ましい。
Ｒ１１及びＲ１２が一緒になって、隣接する原子と共にベンゼン環を形成する場合も本発明に包含される。例えば、ＷＯ９７／２９０７９記載の化合物や、ＷＯ９９／０２４９９記載の化合物が挙げられる。
Ｒ１２及びＲ１３が一緒になって、隣接する原子と共にヘテロ原子（特に、酸素原子、窒素原子）及び／又は不飽和結合（特に、二重結合）が介在していてもよい置換されていてもよい環を形成する場合、特に以下の化合物が好ましい。
（１）該環が不飽和結合（特に、二重結合）が介在していてもよい置換されていてもよい炭素環である場合、
（２）該環が非置換の場合、
（３）該環の異なる位置が置換基（特に、アルケニレン等）で置換されている場合が好ましい。例えば、以下の化合物が挙げられる。
Figure 2003070277
なお、Ｒ１０及びＲ１１の組合わせ、Ｒ１１及びＲ１２の組合わせ、Ｒ１２及びＲ１３の組合わせのうち、Ｒ１１及びＲ１２の組合わせがヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい環である場合が好ましい。
本発明においては、カンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する化合物のみならず、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩、それらの溶媒和物を使用することができる。
プロドラッグとは、生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５に記載されている。
本発明に係る化合物のプロドラッグは、脱離基を導入することが可能な置換基（例えば、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ等）に、脱離基を導入して製造することができる。アミノ基のプロドラッグとしては、カルバメート体（例えば、メチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート、ベンジルカルバメート等）、アミド体（例えば、ホルムアミド、アセタミド等）、Ｎ−アルキル体（例えば、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−メトキシメチルアミン等）等が挙げられる。ヒドロキシ基のプロドラッグとしては、エーテル体（メトキシメチルエーテル、メトキシエトキシメチルエーテル等）、エステル体（例えば、アセタート、ピバロエート、ベンゾエート等）等が挙げられる。
製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミン塩；Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
溶媒和物としては、本発明化合物、そのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、一溶媒和物、二溶媒和物、一水和物、二水和物等が挙げられる。
本発明に係る抗掻痒剤は、痒みを予防又は抑制するために使用されるものである。本発明に係る抗掻痒剤により、アレルギー反応または非アレルギー反応によって発現する痒みを抑制することができる。特に、本発明に係る抗掻痒剤は、抗原により誘発される痒みの治療剤として有用であり、具体的には、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎及び／又は接触性皮膚炎に由来する痒みの予防剤または治療剤として使用することができる。
更に、本発明に係る抗掻痒剤は、痒みに伴う行動、例えば、引っ掻き行動、殴打などにより、二次的に発生する疾患、例えば、白内障、網膜剥離、炎症、感染、睡眠障害などの予防剤または治療剤としても有効である。
なお、アレルギー反応とは、抗原特異的なＩｇＥと抗原が反応して、肥満細胞、好塩基球などが活性化されて起こる反応および接触性皮膚炎などの遅延型アレルギー反応によって起こる反応を意味し、非アレルギー反応とは、ＩｇＥ非依存的に、例えば、化学物質などにより肥満細胞、好塩基球などが活性化されて起こる反応を意味する。
本発明化合物を治療に用いるには、通常の経口又は非経口投与用の製剤として製剤化する。本発明化合物を含有する医薬組成物は、経口及び非経口投与のための剤形をとることができる。即ち、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などの経口投与製剤、あるいは、静脈注射、筋肉注射、皮下注射などの注射用溶液又は懸濁液、吸入薬、点眼薬、点鼻薬、坐剤、もしくは軟膏剤などの経皮投与用製剤などの非経口投与製剤とすることもできる。
活性成分として使用する化合物のカンナビノイド受容体１型アゴニスト作用が弱く、カンナビノイド受容体２型アゴニスト作用が強い場合、いかなる製剤としても使用することができる。特に、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などの経口投与製剤として使用することができる。なお、活性成分として使用する化合物のカンナビノイド受容体１型アゴニスト作用が強い場合は、局所的に投与することが好ましく、特に軟膏剤、クリーム、ローション等の製剤が好ましい。
これらの製剤は当業者既知の適当な担体、賦形剤、溶媒、基剤等を用いて製造することができる。例えば、錠剤の場合、活性成分と補助成分を一緒に圧縮又は成型する。補助成分としては、製剤的に許容される賦形剤、例えば結合剤（例えば、トウモロコシでん粉等）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース等）、崩壊剤（例えば、でん粉グリコール酸ナトリウム等）又は滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）などが用いられる。錠剤は、適宜、コーティングしてもよい。シロップ剤、液剤、懸濁剤などの液体製剤の場合、例えば、懸濁化剤（例えば、メチルセルロース等）、乳化剤（例えば、レシチン等）、保存剤などを用いる。注射用製剤の場合、溶液、懸濁液又は油性もしくは水性乳濁液の形態のいずれでもよく、これらは懸濁安定剤又は分散剤などを含有していてもよい。吸入剤として使用する場合は吸入器に適応可能な液剤として、点眼剤として使用する場合も液剤又は懸濁化剤として用いる。
本発明化合物の投与量は、投与形態、患者の症状、年令、体重、性別、あるいは併用される薬物（あるとすれば）などにより異なり、最終的には医師の判断に委ねられるが、経口投与の場合、体重１ｋｇあたり、１日０．０１〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ、より好ましくは０．１〜１０ｍｇ、非経口投与の場合、体重１ｋｇあたり、１日０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．００１〜１ｍｇ、より好ましくは０．０１〜１ｍｇを投与する。これを１〜４回に分割して投与すればよい。
上記（１）又は（２）記載の化合物は、ＷＯ０１／１９８０７記載の製造法に従って製造することができる。上記（３）〜（５）のいずれかに記載の化合物は、以下の製造法に従って製造することができる。
Figure 2003070277
（式中、各記号は前記と同意義）
第１工程
式（ＩＩａ）で示される化合物のアミノ基をイソチオシアン酸エステル（イソチオシアナート）に変換し、式（ＩＩｂ）で示される化合物を製造する工程である。
アミノ基からイソチオシアン酸エステル（イソチオシアナート）への変換法としては、（１）アンモニア（ＮＨ３、ＮＨ４ＯＨ）やトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）などの塩基の存在下に二硫化炭素（ＣＳ２）を作用させて得られるジチオカルバミド酸塩を、クロロ炭酸エチル（ＣｌＣＯ２Ｅｔ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）で処理する方法、（２）前記ジチオカルバミド酸塩を、硝酸鉛等の金属塩で処理する方法、（３）チオホスゲン（ＣＳＣｌ２）を作用させる方法、（４）チオカルボニルジイミダゾールを作用させる方法等が挙げられる。
（１）の場合、塩基（１．０〜１．５当量）及び二硫化炭素（１．０〜１．５当量）を化合物（ＩＩａ）に加え、非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等）中で０．５時間〜１０時間攪拌する。その後、クロロ炭酸エチル（１．０〜１．５当量）及びトリエチルアミン（１．０〜１．５当量）を加え、非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等）中で０．５時間〜１０時間攪拌する。反応温度としては０℃〜１００℃が好ましく、特に０℃〜室温が好ましい。
（３）の場合、チオホスゲン（１．０〜１．５当量）を化合物（ＩＩａ）に加え、非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等）中で０．５時間〜１０時間攪拌する。反応温度としては０℃〜１００℃が好ましく、特に０℃〜室温が好ましい。
（４）の場合、チオカルボニルジイミダゾール（１．０〜１．５当量）を化合物（ＩＩａ）に加え、非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等）中で０．５時間〜１０時間攪拌する。反応温度としては０℃〜１００℃が好ましく、特に０℃〜室温が好ましい。
式（ＩＩａ）で示される化合物としては、ｍ＝０の例として、アニリン、２−メチルアニリン、２−エチルアニリン、２−ｎ−プロピルアニリン、２−イソプロピルアニリン、２−ｎ−ブチルアニリン、２−ｓｅｃ−ブチルアニリン、２−ｔ−ブチルアニリン、３−メチルアニリン、３−イソプロピルアニリン、３−イソプロピル−４−メチルアニリン、３−ｔ−ブチルアニリン、４−メチルアニリン、４−イソプロピルアニリン、２，６−ジメチルアニリン、２，３−ジメチルアニリン、２，４−ジメチルアニリン、３，４−ジエチルアニリン、２，５−ジメチルアニリン、３，４−ジメチルアニリン、３，５−ジメチルアニリン、２，６−ジエチルアニリン、２，６−ジ−イソプロピルアニリン、２−メトキシアニリン、２−エトキシアニリン、２−イソプロポキシアニリン、３−メトキシアニリン、３，５−ジメトキシアニリン、３−ｎ−ブトキシアニリン、４−ｎ−ブトキシアニリン、４−エトキシアニリン、３，４−ジメトキシアニリン、２−メチルチオアニリン、２−エチルチオアニリン、２−イソプロピルチオアニリン、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアニリン、２−フェニルアニリン、３−フェニルアニリン、４−フェノキシアニリン、２−シクロヘキシルアニリン、２−シクロペンチルアニリン、２−ニトロアニリン、２，４−ジニトロアニリン、２−フルオロアニリン、２−クロロアニリン、４−クロロアニリン、２，３−ジクロロアニリン、３，４−ジクロロアニリン、２−イソプロピル−４−ニトロアニリン、２−イソプロピル−６−ニトロアニリン、２−ヒドロキシアニリン、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルアニリン、２−Ｎ−アセチルアニリン、２−（１−エチルプロピル）アニリン、２−イソプロピル ４−メチルアニリン、２−イソプロピル−４−ヒドロキシアニリン、２−イソプロピル−４−クロロアニリン、２−イソプロピル−４−アミノアニリン、２−イソプロピル−５−メチルアニリン、２−イソプロピル−５−ヒドロキシアニリン、２−イソプロピル−５−クロロアニリン、４−クロロ−３−メチルアニリン、３，４−メチレンジオキシアニリン等が挙げられる。
ｍ＝１の例としては、ベンジルアミン、２−メチルベンジルアミン、２−エチルベンジルアミン、２−ｎ−プロピルベンジルアミン、２−イソプロピルベンジルアミン、２−ｎ−ブチルベンジルアミン、２−ｓｅｃ−ブチルベンジルアミン、２−ｔ−ブチルベンジルアミン、３−メチルベンジルアミン、３−イソプロピルベンジルアミン、３−イソプロピル−４−メチルベンジルアミン、３−ｔ−ブチルベンジルアミン、４−メチルベンジルアミン、４−イソプロピルベンジルアミン、２，６−ジメチルベンジルアミン、２，３−ジメチルベンジルアミン、２，４−ジメチルベンジルアミン、３，４−ジエチルベンジルアミン、２，５−ジメチルベンジルアミン、３，４−ジメチルベンジルアミン、３，５−ジメチルベンジルアミン、２，６−ジエチルベンジルアミン、２，６−ジ−イソプロピルベンジルアミン、２−メトキシベンジルアミン、２−エトキシベンジルアミン、２−イソプロポキシベンジルアミン、３−メトキシベンジルアミン、３，５−ジメトキシベンジルアミン、３−ｎ−ブトキシベンジルアミン、４−ｎ−ブトキシベンジルアミン、４−エトキシベンジルアミン、３，４−ジメトキシベンジルアミン、２−メチルチオベンジルアミン、２−エチルチオベンジルアミン、２−イソプロピルチオベンジルアミン、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンジルアミン、２−フェニルベンジルアミン、３−フェニルベンジルアミン、４−フェノキシベンジルアミン、２−シクロヘキシルベンジルアミン、２−シクロペンチルベンジルアミン、２−ニトロベンジルアミン、２，４−ジニトロベンジルアミン、２−フルオロベンジルアミン、２−クロロベンジルアミン、４−クロロベンジルアミン、２，３−ジクロロベンジルアミン、３，４−ジクロロベンジルアミン、２−イソプロピル−４−ニトロベンジルアミン、２−イソプロピル−６−ニトロベンジルアミン、２−ヒドロキシベンジルアミン、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルベンジルアミン、２−Ｎ−アセチルベンジルアミン、２−（１−エチルプロピル）ベンジルアミン、２−イソプロピル−４−メチルベンジルアミン、２−イソプロピル−４−ヒドロキシベンジルアミン、２−イソプロピル−４−クロロベンジルアミン、２−イソプロピル−４−アミノベンジルアミン、２−イソプロピル−５−メチルベンジルアミン、２−イソプロピル−５−ヒドロキシベンジルアミン、２−イソプロピル−５−クロロベンジルアミン、４−クロロ−３−メチルベンジルアミン、３，４−メチレンジオキシベンジルアミン等が挙げられる。
ｍ＝２の例としては、フェネチルアミン、２−メチルフェネチルアミン、２−エチルフェネチルアミン、２−ｎ−プロピルフェネチルアミン、２−イソプロピルフェネチルアミン、２−ｎ−ブチルフェネチルアミン、２−ｓｅｃ−ブチルフェネチルアミン、２−ｔ−ブチルフェネチルアミン、３−メチルフェネチルアミン、３−イソプロピルフェネチルアミン、３−イソプロピル−４−メチルフェネチルアミン、３−ｔ−ブチルフェネチルアミン、４−メチルフェネチルアミン、４−イソプロピルフェネチルアミン、２，６−ジメチルフェネチルアミン、２，３−ジメチルフェネチルアミン、２，４−ジメチルフェネチルアミン、３，４−ジエチルフェネチルアミン、２，５−ジメチルフェネチルアミン、３，４−ジメチルフェネチルアミン、３，５−ジメチルフェネチルアミン、２，６−ジエチルフェネチルアミン、２，６−ジ−イソプロピルフェネチルアミン、２−メトキシフェネチルアミン、２−エトキシフェネチルアミン、２−イソプロポキシフェネチルアミン、３−メトキシフェネチルアミン、３，５−ジメトキシフェネチルアミン、３−ｎ−ブトキシフェネチルアミン、４−ｎ−ブトキシフェネチルアミン、４−エトキシフェネチルアミン、３，４−ジメトキシフェネチルアミン、２−メチルチオフェネチルアミン、２−エチルチオフェネチルアミン、２−イソプロピルチオフェネチルアミン、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェネチルアミン、２−フェニルフェネチルアミン、３−フェニルフェネチルアミン、４−フェノキシフェネチルアミン、２−シクロヘキシルフェネチルアミン、２−シクロペンチルフェネチルアミン、２−ニトロフェネチルアミン、２，４−ジニトロフェネチルアミン、２−フルオロフェネチルアミン、２−クロロフェネチルアミン、４−クロロフェネチルアミン、２，３−ジクロロフェネチルアミン、３，４−ジクロロフェネチルアミン、２−イソプロピル−４−ニトロフェネチルアミン、２−イソプロピル−６−ニトロフェネチルアミン、２−ヒドロキシフェネチルアミン、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルフェネチルアミン、２−Ｎ−アセチルフェネチルアミン、２−（１−エチルプロピル）フェネチルアミン、２−イソプロピル−４−メチルフェネチルアミン、２−イソプロピル−４−ヒドロキシフェネチルアミン、２−イソプロピル−４−クロロフェネチルアミン、２−イソプロピル−４−アミノフェネチルアミン、２−イソプロピル−５−メチルフェネチルアミン、２−イソプロピル−５−ヒドロキシフェネチルアミン、２−イソプロピル−５−クロロフェネチルアミン、４−クロロ−３−メチルフェネチルアミン、３，４−メチレンジオキシフェネチルアミン等が挙げられる。
第２工程
式（ＩＩｂ）で示される化合物のイソチオシアン酸エステル（イソチオシアナート）に、ＮＨ２−ＣＨ２Ｃ（Ｒ６）Ｒ７ＣＨ２−ＯＨを反応させ、式（ＩＩｃ）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等）中で行うことができる。
反応温度としては、０℃〜１００℃が好ましく、特に０℃〜室温が好ましく、反応時間としては、０．５時間〜１０時間が好ましい。
ＮＨ２−ＣＨ２Ｃ（Ｒ６）Ｒ７ＣＨ２−ＯＨは、化合物（ＩＩｂ）に対して１．０〜１．５当量用いればよい。
ＮＨ２−ＣＨ２Ｃ（Ｒ６）Ｒ７ＣＨ２−ＯＨとしては、３−アミノプロパノール、３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノール、３−アミノ−１−メチルプロパノール、３−アミノ−２−メチルプロパノール、３−アミノ−３−メチルプロパノール、３−アミノ−２，２−ジエチルプロパノール、１−アミノメチル−１−ヒドロキシメチルシクロプロパン、１−アミノメチル−１−ヒドロキシメチルシクロペンタン、１−アミノメチル−１−ヒドロキシメチルシクロヘキサン、１−アミノメチル−１−ヒドロキシメチル−４−オキサシクロヘキサン等が挙げられる。
第３工程
式（ＩＩｃ）で示される化合物を閉環させ、式（ＩＩｄ）で示される化合物を製造する工程である。
閉環方法としては、（１）ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）及びトリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）で処理する方法、（２）塩酸で処理する方法等が挙げられる。
（１）の場合は、溶媒として非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等）等を用い、０．５時間〜５時間、０℃〜室温で行えばよい。ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）及びトリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）は、それぞれ化合物（ＩＩｃ）に対して１．０〜１．５当量用いればよい。
（２）の場合は、濃塩酸中で０．５時間〜１０時間、加熱還流すればよい。
第４工程
式（ＩＩｄ）で示される化合物に、Ｒ２を導入し、式（ＩＩ）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等）の存在下、式：Ｘ−Ｃ（＝Ｚ）Ｗ−Ｒ８（式中、ＺはＯ又はＳ；ＷはＯ又はＳ；Ｒ８は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニル；Ｘはハロゲンを表わす）で示される化合物を反応させることにより行うことができる。通常のＮ−アシル化の条件に従って行えばよく、例えば、溶媒として非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等）等を使用し、０℃〜１００℃で、０．５時間〜１０時間、反応を行えばよい。
上記（６）〜（８）のいずれかに記載の化合物は、以下の製造法に従って製造することができる。
Figure 2003070277
（式中、各記号は前記と同意義；ＲＸはアルキル等；Ｈａｌはハロゲン）
第５工程
式（ＩＩＩａ）で示される化合物と式：Ｒ１３ＮＨ２（式中、Ｒ１３は前記と同意義）で示される化合物を反応させ、式（ＩＩＩｂ）で示される化合物を製造する工程である。式（ＩＩＩａ）で示される化合物の例としては、エチル アセトアセタート、エチル２−メチルアセトアセタート、エチル２−エチルアセトアセタート等が挙げられる。式：Ｒ１３ＮＨ２で示される化合物の例としては、アルキルアミン（例えば、メチルアミン、エチルアミンン、ｎ−プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン等）、アラルキルアミン（例えば、ベンジルアミン、フェネチルアミン等）等が挙げられる。反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられ、特にトルエン、キシレンが好ましい。反応温度は、室温〜２００℃、特に好ましくは８０〜１８０℃である。本工程は共沸脱水することにより行うことができ、生成物である式（ＩＩＩｂ）で示される化合物は減圧又は常圧下で蒸留等することにより精製することができる。
第６工程
式（ＩＩＩｂ）で示される化合物と式（ＩＩＩｂ’）で示される化合物を塩基の存在下で反応させ、式（ＩＩＩｃ）で示される化合物を製造する工程である。塩基としては、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン等が挙げられ、特にピリジンが好ましい。反応溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、トルエン等が挙げられ、特にジエチルエーテルが好ましい。反応温度は、０〜２００℃、特に好ましくは室温〜１００℃である。
第７工程
式（ＩＩＩｃ）で示される化合物を塩基の存在下閉環させ、式（ＩＩＩ）で示される化合物を製造する工程である。塩基としては、金属ナトリウム、金属アルコキシド（例えば、ソジウムメトキシド等）が使用される。反応溶媒としては、アルコール（例えば、メタノール、エタノール）とベンゼン又はトルエン等との混合溶媒が好ましい。反応温度は、０〜２００℃、特に好ましくは室温〜１００℃である。
Figure 2003070277
（式中、各記号は前記と同意義；ｎは１以上の整数である）
第８工程
式（ＩＩＩ−１ａ）で示される化合物に式：ＭｅＯＣＲ１０＝Ｃ（ＣＯＯＭｅ）Ｒ９で示される化合物を反応させ、式（ＩＩＩ−１ｂ）で示される化合物を得る工程である。式：ＭｅＯＣＲ１０＝Ｃ（ＣＯＯＭｅ）Ｒ９で示される化合物としては、メトキシメチレンマロン酸ジメチル、メトキシメチレンマロン酸ジエチル等があげられる。反応溶媒としては、ジグライム、トルエン等が挙げられる。反応温度は、室温〜２００℃、好ましくは１００℃〜１５０℃である。
第９工程
式（ＩＩＩ−１ｂ）で示される化合物を加温して、式（ＩＩＩ−１）で示される化合物を製造する工程である。本工程は、反応溶媒としてジグライム又はトルエンを使用し、室温〜２００℃、特に１００℃〜１５０℃で行うのが好ましい。なお、第８工程と第９工程は連続して、即ち式（ＩＩＩ−１ｂ）で示される化合物を単離せずに行ってもよい。
上記（９）記載の化合物は、ＷＯ９７／２９０７９記載の製造法に従って製造することができる。上記（１０）記載の化合物は、ＷＯ９９／０２４９９記載の製造法に従って製造することができる。上記（１１）記載の化合物は、ＷＯ００／４０５６２記載の製造法に従って製造することができる。上記（１２）〜（２３）のいずれかに記載の化合物も、それぞれの文献を参考にして製造することができる。
実施例
例えば、本発明に使用されるカンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する化合物は、以下のように製造するこができる。
実施例Ａ ２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−３−（アリルチオ）チオカルボニル−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（化合物ＩＩ−１）の製造
Figure 2003070277
ＷＯ０１／１９８０７記載の方法によって得られた２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（０．２６ｇ）、二硫化炭素（０．１０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）の混合液に、６０％水素化ナトリウム（０．０５ｇ）を氷冷下で加えた。３０分間撹拌後、アリルクロリド（０．１０ｇ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応液に水（８０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−３−（アリルチオ）チオカルボニル−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（０．２６ｇ、収率６９％）を淡黄色油状物として得た。
実施例Ｂ ２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−３−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（化合物ＩＩ−１０６）の製造
Figure 2003070277
ＷＯ０１／１９８０７記載の方法によって得られた２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（０．２６ｇ）、５−トリフルオロメチル−２−クロロピリジン（０．２４ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）の混合液に、６０％水素化ナトリウム（０．０５ｇ）を氷冷下で加えた。室温で２時間撹拌後、水（８０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮してた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−３−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（０．１３ｇ、収率３２％）を無色油状物として得た。
実施例Ｃ
Figure 2003070277
ａ）エチル ３−ベンジルアミノ−２−メチルクロトナート（１−００４−０２）の合成
エチル ２−メチルアセトアセタート（１−００４−０１）（１１５．３４ｇ）、ベンジルアミン（８５．７３ｇ）、トルエン（１．６Ｌ）の溶液を、窒素気流中１４５℃の油浴で８時間共沸脱水を行った。ベンジルアミン（１２．８６ｇ）を追加し、更に脱水を行った。６時間後、常圧蒸留を行い約６００ｍＬを留去した。さらに減圧留去し、エチル３−ベンジルアミノ−２−メチルクロトナート（１−００４−０２）（１９５．６６ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ），９．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ｂ）エチル ３−（Ｎ−ベンジルメトキシアセタミド）−２−メチルクロトナート（１−００４−０３）の合成
エチル ３−ベンジルアミノ−２−メチルクロトナート（１−００４−０２）（９７．８３ｇ）をエーテル（２Ｌ）に溶解し、窒素気流中氷冷下で攪拌した。ピリジン（３５．６ｍＬ）を添加後、内温５〜６℃でメトキシアセチルクロリド（４０．２ｍＬ）のエーテル溶液を４５分で滴下した。３０分攪拌後、さらに室温で２時間攪拌した。反応混合物を氷水（１．５Ｌ）中に注入し、エーテルで２回抽出した。抽出液を、水洗（１Ｌ）１回後、重曹水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し、エチル ３−（Ｎ−ベンジルメトキシアセタミド）−２−メチルクロトナート（１−００４−０３）（１１１．４７ｇ，９１．３％）を油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ）．
ｃ）１−ベンジル−５，６−ジメチル−４−ヒドロオキシ−３−メトキシ−２−ピリドン（１−００４−０４）の合成
窒素気流中、トルエン（１．３９Ｌ）及びエタノール（２．０８ｍＬ）の溶液中に金属ナトリウム片（７．９８ｇ）を加え入れ、１４０℃油浴中で攪拌還流した。反応液にエチル（１−ベンジル）−メトキシアセタミド−２−メチルクロトナート（１−００４−０３）（１０５．９３ｇ）のトルエン（３４０ｍＬ）溶液を１時間２０分で滴下し、攪拌還流を行った。２時間後、反応混合物を氷冷攪拌し、４Ｎ塩酸−ジオキサン（８６．８ｍＬ）を１０分で滴下した。室温で２時間攪拌後、析出物をろ取した。トルエンで洗浄し、得られた析出物（７３．１６ｇ）にクロロホルム（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）を加えた。６５℃水浴上で加温溶解し、振とう分液後、さらにクロロホルム（２５０ｍＬ）で抽出した。水洗（２５０ｍＬ）１回行った後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧留去後、残渣（５４．９５ｇ）を酢酸エチルエステル（５０ｍＬ）及びエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、１−ベンジル−５，６−ジメチル−４−ヒドロオキシ−３−メトキシ−２−ピリドン（１−００４−０４）（５３．９５ｇ，６０．０％）を膚色結晶として得た。
融点：２１２℃。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．０３（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），５．３８（ｂｒｓ，２Ｈ），６．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１１−７．３３（ｍ，５Ｈ）．
ｄ）１−ベンジル−５，６−ジメチル−３−メトキシ−４−Ｏ−（１−フェニル−−１Ｈ−テトラゾリル）−２−ピリドン（１−００４−０５）の合成
１−ベンジル−５，６−ジメチル−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−ピリドン（１−００４−０４）（２５．９３ｇ）、５−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール（２１．６７ｇ）、および炭酸カリウム（２７．６４ｇ）に、窒素気流中ＤＭＦ（３００ｍＬ）を加えた。懸濁液を室温で４．５時間攪拌後、反応液を氷水（１Ｌ）中に注入し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で３回抽出した。２回水洗（５００ｍＬ）し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣（４２．４ｇ）をアセトン（３００ｍＬ）に加温溶解し、減圧濃縮後、エーテル（３００ｍＬ）を加えた。析出した結晶を濾取し、１−ベンジル−５，６−ジメチル−３−メトキシ−４−Ｏ−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾリル）−２−ピリドン（１−００４−０５）（２９．８７ｇ，７４．０％，融点：１７８℃）を得た。濾液は濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５０ｇ，ＣＨＣｌ３）で精製し、１−００４−０５（４．３ｇ，１０．７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．０７（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），５．４１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１５−７．８４（ｍ，１０Ｈ）．
ｅ）５，６−ジメチル−３−メトキシ−２−ピリドン（１−００４−０６）の合成
１−ベンジル−５，６−ジメチル−３−メトキシ−４−Ｏ−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾリル）−２−ピリドン（１−００４−０５）（２７．１５ｇ）のＤＭＦ（２７２ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５．４３ｇ）の水（２７ｍＬ）懸濁液を加え、室温で中圧還元（５ｋｇ／ｃｍ２加圧下）を行った。途中で１０％パラジウム炭素（２．７２ｇ）を追加した。４８時間後、触媒をセライト上で濾去し、メタノール洗浄後減圧留去した。残渣に水（１６０ｍＬ）を加え、８５℃水浴上で加熱した。不溶物を濾去し、熱水で洗浄後（不溶物、８．７７ｇ）減圧留去した。残渣（１１．５５ｇ）にアセトン（１１０ｍＬ）を加え、室温攪拌後、無色粉末を濾取し１−００４−０６（８．２３ｇ，７９．８％，融点：２１５−２１９℃）を得た。濾液を濃縮後、残渣から同様な処理により、１−００４−０６（０．３１ｇ，３．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．０７（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），５．４１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１５−７．８４（ｍ，１０Ｈ）．
ｆ）１−ブチル−５，６−ジメチル−−３−メトキシ−２−ピリドン（１−００４−０７）の合成
５，６−ジメチル−３−メトキシ−２−ピリドン（１−００４−０６）（３０６ｍｇ）及び水酸化カリウム（１５７ｍｇ）にｎ−ブタノール（１３ｍＬ）を加えた。懸濁液に窒素気流中、１−ヨードブタン（０．４４ｍＬ）を加え、８５℃油浴中で加熱攪拌した。２４時間後、反応液を減圧留去し、残渣を酢酸エチルと水で溶解した。酢酸エチルで２回抽出後、水洗１回行い、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣（３３０ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ローバーカラムＢ、トルエン−アセトン（３：１））で精製し、１−ブチル−５，６−ジメチル−３−メトキシ−２−ピリドン（１−００４−０７）（１２４ｍｇ，２９．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３６−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ）．
ｇ）１−ブチル−５，６−ジメチル−３−ヒドロキシ−２−ピリドン（１−００４−０８）の合成
１−ブチル−５，６−ジメチル−３−メトキシ−２−ピリドン（１−００４−０７）（１２４ｍｇ）にピリジニウムクロリド（２９３ｍｇ）を加え、窒素気流中、２００℃油浴中で加熱攪拌した。３０分後、反応液にエーテル及び水を加え、溶解後、エーテルで２回抽出した。水洗１回行い、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し、１−ブチル−５，６−ジメチル−３−ヒドロキシ−２−ピリドン（１−００４−０８）（９４ｍｇ，８１％）を得た。
融点：１１２−１１６℃
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２ｈｚ，３Ｈ），１．３７−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｂｒｓ，２Ｈ）．
ｈ）３−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−１−ブチル−５，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１−００４）の合成
１−０１５と同様に行った（６６．７％）。
融点：１０６−１０８℃
実施例Ｄ
Figure 2003070277
ａ）２−メチル−３−オキソブタナール ナトリウム塩（１−０１３−０１）の合成
２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（１３８ｍＬ）に窒素気流中、エーテル（９２０ｍＬ）を加え希釈した。氷冷攪拌下、２−ブタノン（５１．２ｇ）とエチルホルメート（５７．２ｇ）の混合物を、内温４〜６℃にて４５分で滴下した。３０分攪拌後、一晩室温攪拌を行った。析出した無色粉末をろ取し、２−メチル−３−オキソブタナール ナトリウム塩（１−０１３−０１）（６０．６６ｇ，７０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６２（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ）．
ｂ）３−シアノ−５，６−ジメチル−２−ピリドン（１−０１３−０２）の合成 ２−メチル−３−オキソブタナール ナトリウム塩（１−０１３−０１）（３４．７３ｇ）に水（５４６ｍＬ）、２−シアノアセタミド（２３．９１ｇ）、続いて１．７６モル ピペリジニウムアセタート（１１９．４ｍＬ）を加え、１２７℃油浴中で攪拌還流した。２１時間後、反応液に内温６５℃で酢酸（４２．７ｍＬ）を少しずつ加えた（１５分）。内温２４℃になるまで攪拌を続け、析出した結晶をろ取し、水洗して３−シアノ−５，６−ジメチル−２−ピリドン（１−０１３−０２）（２７．７６ｇ，６５．９％）を得た。
融点：２５８−２６３℃
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１．９８（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），１２．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ｃ）５，６−ジメチル−２−ピリドン（１−０１３−０３）の合成
３−シアノ−５，６−ジメチル−２−ピリドン（１−０１３−０２）（１２．０ｇ）の水（２９３ｍＬ）の懸濁液に、濃塩酸（２９３ｍＬ）を加え、１３５℃油浴中で攪拌還流した。３日後、反応液を冷却し、減圧留去した。残渣（２４．７５ｇ）にクロロホルム（３００ｍＬ）とメタノール（１５ｍＬ）を加え、６５℃水浴上で加温し、不溶物をろ去した。不溶物をクロロホルム（２００ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）で同様に処理した。濾液をあわせ、減圧留去した。残渣（１３．２６ｇ）にメタノール（１５０ｍＬ）、炭酸カリウム（１０ｇ）を加え、３０分室温攪拌後、不溶物をろ去し、減圧留去した。残渣（１４．７ｇ）にクロロホルム（２００ｍＬ）を加え、再び不溶物をろ去し、減圧留去して５、６−ジメチル−２−ピリドン（１−０１３−０３）（９．４１ｇ，９４．３％）を得た。
融点：２０２−２０７℃
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．０５（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１３．１７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ｄ）５，６−ジメチル−３−ニトロ−２−ピリドン（１−０１３−０４）の合成 ５，６−ジメチル−２−ピリドン（１−０１３−０３）（３．６９５ｇ）に氷冷下、濃硫酸（３８ｍＬ）を加えて溶解した。氷冷攪拌下、７０％硝酸（３．５３ｍＬ）を内温３〜５℃で５０分で滴下した。２時間攪拌後、反応液を氷中に少しずつ加え入れた。析出した結晶をろ取し、水洗して５，６−ジメチル−３−ニトロ−２−ピリドン（１−０１３−０４）（３．１０２ｇ，６１．５％，融点：２５１−２５７（分解））を得た。また、水層をクロロホルムで５回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。析出した結晶をろ取し、更に２７１ｍｇ（５．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ２．０６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），１２．７９（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ｅ）２−クロロ−５，６−ジメチル−３−ニトロピリジン（１−０１３−０５）の合成
５，６−ジメチル−３−ニトロ−２−ピリドン（１−０１３−０４）（８４１ｍｇ）及び五塩化燐（１．２５ｇ）を窒素気流中、１４０℃油浴中で加熱攪拌した。３５分後、反応液を氷冷し、氷水中に注入した。クロロホルムで２回抽出し、水洗１回後、飽和重曹水で洗浄した。脱色炭を加え、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し、結晶性残渣の２−クロロ−５，６−ジメチル−３−ニトロピリジン（１−０１３−０５）（８４２ｍｇ，９０．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．３８（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ）．
ｆ）５，６−ジメチル−２−メトキシ−３−ニトロピリジン（１−０１３−０６）の合成
２８％ナトリウムメトキシド（１．１１ｍＬ）のメタノール（５．５ｍＬ）溶液を窒素気流中、室温で攪拌した。反応液に２−クロロ−５，６−ジメチル−３−ニトロピリジン（１−０１３−０５）（８３７ｍｇ）のメタノール（６．６ｍＬ）溶液を５分で滴下し、５０℃油浴中で７時間加熱攪拌した。反応液にエーテルを加え、水中に注ぎ入れ、エーテル２回抽出した。水洗１回行い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去してオレンジ色結晶の５，６−ジメチル−２−メトキシ−３−ニトロピリジン（１−０１３−０６）（６７５ｍｇ，８２．６％）を得た。
融点：７１−７３℃
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．２８（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ）．
ｇ）３−アミノ−５，６−ジメチル−２−メトキシピリジン（１−０１３−０７）の合成
５，６−ジメチル−２−メトキシ−３−ニトロピリジン（１−０１３−０６）（２．５６ｇ）をテトラヒドロフラン（４１ｍＬ）に溶解し５％パラジウム炭素（４５０ｍｇ）のメタノール（４１ｍＬ）懸濁液を加え、接触還元を行った。３時間後、触媒をろ去し、減圧留去して褐色結晶の３−アミノ−５，６−ジメチル−２−メトキシピリジン（１−０１３−０７）（２．０９６ｇ，９７．９％）を得た。
融点：５６−５８℃
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．１２（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４８−３．４９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ）．
ｈ）５，６−ジメチル−３−［［エトキシ（チオカルボニル）］チオ］−２−メトキシピリジン（１−０１３−０８）の合成
３−アミノ−５，６−ジメチル−２−メトキシピリジン（１−０１３−０７）（１．７８７ｇ）を水（３ｍＬ）と濃塩酸（３ｍＬ）に溶解後、氷−アセトン冷浴下、攪拌した。反応液に、亜硝酸ソーダ（４．８１ｇ）の水（２７．１ｍＬ）溶液を内温−４〜−５℃で４５分で滴下後、２０分攪拌した。一方、エチルキサントゲン酸カリウム（１２．６４ｇ）の水溶液（１７．３ｍＬ）を、４０℃油浴中で加温攪拌下し、その中に先に調製したジアゾニウム塩の冷却溶液を３５分で加えた。４０分加熱攪拌後、反応液を氷冷した。クロロホルムで３回抽出し、飽和重曹水１回、次いで飽和食塩水１回洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧留去し、赤色オイルの残渣（１２．４９ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３００ｇ，トルエン−ヘキサン（２：３））で精製し、５，６−ジメチル−３−［［エトキシ（チオカルボニル）］チオ］−２−メトキシピリジン（１−０１３−０８）（６．２８１ｇ，３６％）を赤色液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３３と１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ｔｏｔａｌ ３Ｈ），２．１８と２．２１（ｓ，ｔｏｔａｌ ３Ｈ），２．３９と２．４４（ｓ，ｔｏｔａｌ ３Ｈ），３．９４と３．９８（ｓ，ｔｏｔａｌ ３Ｈ），４．６０と４．７０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ｔｏｔａｌ ２Ｈ），７．４３と７．４７（ｓ，ｔｏｔａｌ １Ｈ）．
ｉ）（５，６−ジメチル−２−メトキシピリジン−３−イル）ジスルフイド（１−０１３−０９）の合成
５，６−ジメチル−３−［［エトキシ（チオカルボニル）］チオ］−２−メトキシピリジン（１−０１３−０８）（６．２７５ｇ）をエタノール（２００ｍＬ）に溶解し、窒素気流中、室温で攪拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム（６７ｍＬ）を一時に加え入れ、１５時間攪拌した。析出物をろ取し、水洗して析出物（５４３ｍｇ）を得た。また、ろ液に５Ｎ塩酸水溶液を加えｐＨ３とし、減圧留去した。残渣（７．６ｇ）に塩化メチレン（１００ｍＬ）を加え、室温攪拌後、不溶物をろ去し、減圧留去して析出物（２．００ｇ）を得た。
得られた析出物２．００ｇと５４３ｍｇをあわせ、ジメチルスルホキサイド（２０ｍｌ）を加えた。懸濁液を、窒素気流中、８５℃油浴中で加熱攪拌した。７時間後、反応液に室温攪拌下、水（１００ｍＬ）を加え入れ、３０分間氷冷攪拌した。析出物を濾取して、（５，６−ジメチル−２−メトキシピリジン−３−イル）ジスルフイド（１−０１３−０９）（２．２３ｇ，５４．４％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．１６（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ）．
ｊ）（５，６−ジメチル−２−ピリドン−３−イル）ジスルフイド（１−０１３−１０）の合成
（５，６−ジメチル−２−メトキシピリジン−３−イル）ジスルフイド（１−０１３−０９）（２．２２５ｇ）にピリジニウムクロリド（７．６９ｇ）を加え、窒素気流中、１６０℃油浴中で加熱攪拌した。４０分後、反応液を冷却し、水（１００ｍＬ）を加え、室温で攪拌した。ろ取し、水洗して（５，６−ジメチル−２−ピリドン−３−イル）ジスルフイド（１−０１３−１０）（１．７３６ｇ，８５．１％）を褐色粉末として得た。また、水層をクロロホルムで２回抽出し、水洗２回行い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣（８１ｍｇ）をエタノールで洗い、さらに目的物（４１ｍｇ，２．０％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．９５（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），１１．８９（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ｋ）（１−ブチル−５，６−ジメチル−２−ピリドン−３−イル）ジスルフイド（１−０１３−１１）の合成
（５，６−ジメチル−２−ピリドン−３−イル）ジスルフイド（１−０１３−１０）（３１ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁液に、１−ヨードブタン（７８ｍｇ）および炭酸カリウム（４２ｍｇ）を加え、窒素気流中、３日間室温攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。水洗１回行い、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して１−ブチル体（１−０１３−１１）を含む粗製物（３９ｍｇ，９２．９％）を得た（ＮＭＲより１−ブチル体の含量は２０％）。
ｌ）１−ブチル−５，６−ジメチル−３−メルカプト−２−ピリドン（１−０１３−１２）の合成
（１−ブチル−５，６−ジメチル−２−ピリドン−３−イル）ジスルフイド（１−０１３−１１）（１２３ｍｇ）をアセトン（８ｍＬ）に溶解し、室温攪拌下、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．１６ｍＬ）を加えた。さらに水（４ｍＬ）を少しずつ加え、２時間攪拌後、一晩室温放置した。反応液を塩化メチレンで希釈し、水を加えた。塩化メチレンで２回抽出し、水洗１回、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣（２７７ｍｇ）を分取薄層クロマトグラフィー（トルエン−アセトン（３９：１））で精製し、結晶性の１−ブチル−５，６−ジメチル−３−メルカプト−２−ピリドン（１−０１３−１２）（１１ｍｇ，８．９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ）．
ｍ）１−ブチル−５，６−ジメチル−３−（ベンズオキサゾール−２−イル）チオ−２−ピリドン（１−０１３）の合成
先の実施例１−０１５と同様に行い、１−ブチル−５，６−ジメチル−３−メルカプト−２−ピリドン（１１ｍｇ）から、結晶性の１−０１３（４．５ｍｇ，２６．５％）を得た。
実施例Ｅ
Figure 2003070277
ａ）２−クロロ−３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン（１−０１４−０２）の合成
５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（１−０１４−０１）（２７．０１ｇ）に濃塩酸（２００ｍＬ）を加えて溶解し、６８−７４℃にて塩素ガスを７時間通じた。反応液を一夜放置後、窒素ガスを通じ揮発性物を除去し、減圧濃縮して結晶性残渣を得た。メタノールに溶かし、活性炭処理後、再結晶して２−クロロ−３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン（１−０１４−０２）（２３．９６ｇ，６７．３％）を得た。
ｂ）２−メトキシ−３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン（１−０１４−０３）の合成
金属製封管に２−クロロ−３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン（１−０１４−０２）（２２．９１ｇ）および２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（１２０ｍＬ）を加え、１５０℃で３日間反応した。反応液に氷水（１００ｍＬ）を加え、酢酸で中和後、乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、２−メトキシ−３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン（１−０１４−０３）（１０．４４ｇ，４８．１％）を得た。なお、原料を含むフラクションは再度反応に供した。
１ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．３５（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ｃ）２，３−ジヒドロキシ−６−メチルピリジン（１−０１４−０４）の合成
２−メトキシ−３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン（１−０１４−０３）（１０．４３ｇ）にピリジン塩酸塩（４３．３ｇ）を加え、窒素気流下１６０℃で１時間、さらに１７０℃で２０分加熱した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、５％メタノール／酢酸エチルおよび酢酸エチルで抽出を繰り返した。抽出液を濃縮乾固して、灰白色の２，３−ジヒドロキシ−６−メチルピリジン（１−０１４−０４）を得、精製することなく次の反応に用いた。
ｄ）１−ブチル−３−ブチル−６−メチル−２−ピリドン（１−０１４−０５）の合成
粗製の２，３−ジヒドロキシ−６−メチルピリジン（１−０１４−０４）（１６．０４ｇ）を乾燥ＤＭＦ（７０ｍＬ）に溶かし、６０％水素化ナトリウム（１０．２５ｇ）を少量ずつ加え、窒素下室温で３０分攪拌した。つぎに１−ヨードブタン（２９．１ｍＬ）−ＤＭＦ（３０ｍＬ）よりなる溶液を２０分で滴下、室温で３時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で３回抽出した。さらに水層をクロロホルムでかさねて抽出した。有機層を併せ、活性炭処理後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、１−ブチル−３−Ｏ−ブチル−６−メチル−２−ピリドン（１−０１４）（８．９１５ｇ）を油状物として得た（２工程の通算収率５０．１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．４３（ｍ，４Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例Ｆ
Figure 2003070277
ａ）Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−シクロヘキシリデンアミン（１−０１５−０１）の合成
シクロヘキサノン（１０．３６ｍＬ，０．１ｍｏｌ）に、ｎ−ブチルアミン（９．８８ｍＬ，０．１ｍｏｌ）とトルエン（１５ｍＬ）を加え、モレキュラーシーブ４Åを入れたディーンスターク還流管を用いて脱水条件下、２４時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後減圧濃縮し、残渣を減圧蒸留（６４℃，２ｍｍＨｇ）して、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−シクロヘキシリデンアミン（１−０１５−０１）（１２．８ｇ，８４％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６１−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．７７（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．
ｂ）１−ブチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１−０１５−０２）の合成
Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−シクロヘキシリデンアミン（１−０１５−０１）（１２．８ｇ，８３．６ｍｍｏｌ）をジグライム（７５ｍＬ）に溶解し、１２０℃に加熱した。反応液にメトキシメチレンマロン酸ジメチル（１４ｇ，８０．４ｍｍｏｌ）のジグライム溶液（７５ｍＬ）を１時間かけて滴下し、さらに１２０℃で３時間加熱した。反応液を冷却後、ジグライムを減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル）で精製して、１−ブチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１−０１５−０２）（１５ｇ，７１％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６３−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）．
ｃ）１−ブチル−３−ヒドロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１−０１５−０３）の合成
１−ブチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１−０１５−０２）（１３０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解し、ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（３７２．６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と水素化ホウ素リチウム（２１．８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出後、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をもう一度上記と同じ条件で反応させ、同様の後処理を行った。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル）で精製して、１−ブチル−３−ヒドロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１−０１５−０３）（８０ｍｇ，６８％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ）．
ｄ）１−ブチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（１−０１５−０４）の合成
ＤＭＳＯ（０．５４ｍＬ，７．６４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２７ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。この溶液にオキザリルクロリド（０．４ｍＬ，４．５８ｍｍｏｌ）ならびに１−ブチル−３−ヒドロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１−０１５−０３）（０．９ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２０ｍＬ）を順次滴下した。トリエチルアミン（１．３３ｍＬ，９．５５ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で５分攪拌した後、徐々に室温へ昇温した。室温でさらに２０分攪拌した後、反応液に１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル）で精製して、１−ブチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（１−０１５−０４）（０．５ｇ，５６％）を淡黄色泡状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ）．
ｅ）１−ブチル−３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１−０１５−０５）の合成
１−ブチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（１−０１５−０４）（１６０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（１９０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）とメタクロロ過安息香酸（２３７ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．３５ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に０．２Ｎ塩酸（７ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出後、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル）で精製して、１−ブチル−３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１−０１５−０５）（８２ｍｇ，５４％）を淡褐色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６０−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ）．
ｆ）３−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−１−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１−０１５）の合成
１−ブチル−３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１−０１５−０５）（１０ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（２．７ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分激しく攪拌した。反応液に２−クロロベンゾオキサゾール（７．７μＬ，０．０６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分攪拌後，１Ｎ塩酸（３ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（８ｍＬ）で抽出、飽和食塩水（４ｍＬ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル）で精製して、３−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−１−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１−０１５）（１２ｍｇ，７９％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１６−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例Ｇ
Figure 2003070277
ａ）１−（２−ブロモフェネチル）−３−メトキシ−２−ピリドン（１−０１７−０１）の合成
２−０３４−０２と同様にして合成した（４４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．２２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ｂ）１−（２−ブロモフェネチル）−３−ヒドロキシ−２−ピリドン（１−０１７−０２）の合成
１−００４−０８と同様にして合成した（１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．２３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．０２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ｃ）３−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−１−（２−ブロモフェネチル）−２−ピリドン（１−０１７）の合成
１−０１５と同様にして合成した（７０％）。
実施例Ｈ
Figure 2003070277
ａ）３−メトキシ−６，７−ジヒドロピリド［２，１，ａ］イソキノリン−４−オン（１−０１８−０１）の合成
１−（２−ブロモフェネチル）−３−メトキシ−２−ピリドン（１−０１７−０１）（１００ｍｇ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶液に、室温でＰｄ（ｄｂａ）・ＣＨＣｌ３（３０ｍｇ）、Ｅｔ４ＮＣｌ（５４ｍｇ）、及び炭酸カリウム（６７ｍｇ）を加えた。１２０℃で３時間攪拌した後、溶媒を留去し、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え有機層を分離した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（トルエン／アセトン＝１／１）で精製して、３−メトキシ−６，７−ジヒドロピリド［２，１，ａ］イソキノリン−４−オン（１−０１７−０２）（５０．６ｍｇ，６９％）を油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．９７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．６４−７．６７（ｍ，１Ｈ）．
ｂ）３−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロピリド［２，１，ａ］イソキノリン−４−オン（１−０１８−０２）の合成
１−００４−０８と同様にして合成した（９８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．００（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．６４−７．６８（ｍ，１Ｈ）．
ｄ）３−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−６，７−ジヒドロピリド［２，１，ａ］イソキノリン−４−オン（１−０１８）の合成
１−００４と同様にして合成した（４７％）。
実施例Ｉ
Figure 2003070277
ａ）１−ブチル−５，６−ジメチル−３−メトキシ−２−チオピリドン（２−００４−０１）の合成
１−ブチル−５，６−ジメチル−３−メトキシ−２−ピリドン（１−００４−０７）（２２２ｍｇ）及びローソン試薬（５０２ｍｇ）にトルエン（８ｍＬ）を加え懸濁し、窒素気流中、攪拌還流を行った。７時間後、反応液にメタノール（２５ｍＬ）を加え室温で１時間攪後、減圧留去した。残渣（０．８０ｇ）をローバーカラムＢを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン／アセトン（４：１））を行い、１−ブチル−５，６−ジメチル−３−メトキシ−２−チオピリドン（２−００４−０１）（１７７ｍｇ，７４．１％）を得た。
融点：１１１−１１２℃
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４３−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．９０（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ）．
ｂ）１−ブチル−５，６−ジメチル−３−ヒドロキシ−２−チオピリドン（２−００４−０２）の合成
１−０１３−１０と同様に行うことにより、２−００４−０１（１７０ｍｇ）から１−ブチル−５，６−ジメチル−３−ヒドロキシ−２−チオピリドン（２−００４−０２）（１１８ｍｇ，７４．２％）を得た。
融点：８１−８８℃
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），４．７２（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ｃ）１−ブチル−５，６−ジメチル−３−Ｏ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−２−チオピリドン（２−００４）の合成
実施例１−００４と同様に行うことにより、２−００４−０２（１１８ｍｇ）から１−ブチル−５，６−ジメチル−３−Ｏ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−２−チオピリドン（２−００４）（８４ｍｇ，４５．９％）を得た。
融点：１８５−１８７℃
実施例Ｊ
Figure 2003070277
ａ）２−ヨード−３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン（２−０１４−０１）の合成
５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（１−０１４−０１）（３６．１１ｇ）に炭酸ソーダ（６８．０ｇ）および水（８１０ｍＬ）を加え、室温で攪拌溶解した。ヨウ素（１１７ｇ）およびヨウ化カリウム（１１７ｇ）の水（８１０ｍＬ）溶液を３５分間で滴下した。析出した橙黄色の結晶をろ過、減圧乾燥して２−ヨード−３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン（２−０１４−０１）（３４．１ｇ，４３．９％）を得た。
融点：１８７−１９０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）：δ２．４５（ｓ，３Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）
ｂ）３−ヒドロキシ−２−ヨード−１，６−ジメチルピリジニウム ヨージド（２−０１４−０２）の合成
ガラス製の封管に２−ヨード−３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン（８３５ｍｇ）およびヨードメタン（３ｍＬ）を入れ、１３０℃で４時間さらに１８０℃で１時間加熱した。反応液を濃縮乾固して、３−ヒドロキシ−２−ヨード−１，６−ジメチルピリジニウム ヨージド（２−０１４−０２）（１．４２ｇ）を得た。
ｃ）１、６−ジメチル−３−ヒドロキシ−２−チオピリドン（２−０１４−０３）の合成
３−ヒドロキシ−２−ヨード−１，６−ジメチルピリジニウム ヨージド（２−０１４−０２）（８５２ｍｇ）およびトリエチルアミン（４５７ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、１，３−ジフェニルチオ尿素（５１７ｍｇ）を加え２時間加熱還流した。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、１、６−ジメチル−３−ヒドロキシ−２−チオピリドン（２−０１４−０３）（２７９ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．４７（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ｄ）３−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−チオン（２−０１４）の合成
１、６−ジメチル−３−ヒドロキシ−２−チオピリドン（２−０１４−０３）（１５７ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし、６０％水素化ナトリウム（５２ｍｇ）を加え、室温で７分攪拌した。反応液に２−クロロベンゾオキサゾール（１８４ｍｇ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）で洗い入れ、室温で２時間攪拌した。飽和塩化アンモニア水溶液および酢酸エチルにて繰り返し抽出し、抽出液を濃縮した。残渣をシリガゲルクロマトグラフィーで精製後、イソプロパノール／クロロホルムより再結晶を行い、３−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−チオン（２−０１４）（１８２ｍｇ，６６．８％）を得た。
融点：２４５−２４７℃
実施例Ｋ
Figure 2003070277
ａ）１−ブチル−３−ブチル−６−メチル−２−チオピリドン（２−０２６）の合成
１−ブチル−３−ブチル−２−ピリドン（１−０１４）（８．９１ｇ）を乾燥トルエン（２００ｍＬ）に溶かし、ローソン試薬（１９．４１ｇ）を加え、窒素気流下３．５時間加熱還流した。反応液にメタノール（８０ｍＬ）を加え、室温で１．５時間攪拌後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、油状の１−ブチル−３−ブチル−６−メチル−２−チオピリドン（２−０２６）（１２．９７ｇ）を得、精製することなく次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｂｒｓ，２Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ｂ）１−ブチル−３−ヒドロキシ−６−メチル−２−チオピリドン（２−０１８）の合成
１−ブチル−３−ブチル−６−メチル−２−チオピリドン（２−０２６）（１２．９７ｇ）を乾燥塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶かし、１ｍｍｏｌ／ｍｌの三臭化ホウ素／塩化メチレン溶液（５．６ｍＬ）をゆっくりと加え、室温で５時間攪拌した。反応液を氷水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、濃アンモニアにてｐＨ８−９としクロロホルムで抽出、飽和食塩水にて洗浄、アルミナ（１５０ｇ）を充填したカラムを通した。クロロホルムにて溶出し、１−ブチル−３−ヒドロキシ−６−メチル−２−チオピリドン（２−０１８）（５．４３９ｇ，７３．４％）をオレンジ色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），４．６６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ｃ）１−ブチル−３−（ベンズオキサゾール−２−イルオキシ）−６−メチル−２−チオピリドン（２−０１４）の合成
１−ブチル−３−ヒドロキシ−６−メチル−２−チオピリドン（２−０１８）（１１３ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（１．１ｍＬ）に溶かし、この中に６０％水素化ナトリウム（３６ｍｇ）を加えて室温で３０分攪拌した。２−クロロベンゾオキサゾール（１１２ｍｇ）を加え、２時間４０分間攪拌した。反応液に氷水（２０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をクロロホルムを展開溶媒とした分取薄層クロマトグラフィーで精製後、エーテルより再結晶して１−ブチル−３−（ベンズオキサゾール−２−イルオキシ）−６−メチル−２−チオピリドン（２−０１４）（１１７ｍｇ）を得た。
融点：１２５−１２７．５℃
実施例Ｌ
Figure 2003070277
ａ）１−ブチル−３−メトキシ−２−ピリドン（２−０３４−０２）の合成
３−メトキシ−２（１Ｈ）−ピリドン（２−０３４−０１）（５．０ｇ）のＤＭＦ（４０ｍｌ）溶液に，室温で６０％水素化ナトリウム（２．２ｇ）を加えた。２０分攪拌後、１−ヨードブタン（１５．５ｇ）を加え、さらに４０分間攪拌した。水を加え、溶媒を留去した。残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分離した後、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（トルエン／アセトン＝４／１）で精製して、１−ブチル−３−メトキシ−２−ピリドン（２−０３４−０２）（６．７ｇ，９３％）を油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３０−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．７８（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ）．
ｂ）１−ブチル−３−メトキシピリジン−２−チオン（２−０３４−０３）の合成
１−ブチル−３−メトキシ−２−ピリドン（２−０３４−０２）（６．４ｇ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液にローソン試薬（１６．８ｇ）を加え、加熱還流した。３時間攪拌後、室温でメタノール（１００ｍＬ）を加え、さらに３０分攪拌した。減圧下で溶媒を留去後、水及び酢酸エチルを加え有機層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、水及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去後、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（トルエン／アセトン＝４／１）で精製し、１−ブチル−３−メトキシピリジン−２−チオン（２−０３４−０３）（５．６ｇ，８０％）を油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３６−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９４（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ｃ）１−ブチル−３−ヒドロキシピリジン−２−チオン（２−０３４−０４）の合成
１−ブチル−３−メトキシピリジン−２−チオン（２−０３４−０３）（１．４ｇ）にピリジン塩酸塩（３．６ｇ）を加えた。１９０℃で４０分間攪拌後、水及び酢酸エチルを加え有機層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、水及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、１−ブチル−３−ヒドロキシピリジン−２−チオン（２−０３４−０４）（１．０２ｇ，７８％）を油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ｄ）１−ブチル−３−ヒドロキシ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ピリジン−２−チオン（２−０３４−０５）の合成
１−ブチル−３−ヒドロキシピリジン−２−チオン（２−０３４−０４）（１．０ｇ）の１０％含水エタノール（２０ｍＬ）溶液に、室温でＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアミノメタン（１．７０ｇ）を加えた。７５℃で２４時間攪拌後、減圧下で溶媒を留去し、１−ブチル−３−ヒドロキシ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ピリジン−２−チオン（２−０３４−０５）（１．３ｇ，９５％）を油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３９−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ｅ）１−ブチル−３−ヒドロキシ−４−メチルピリジン−２−チオン（２−０３４−０６）の合成
１−ブチル−３−ヒドロキシ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ピリジン−２−チオン（２−０３４−０５）（１．０ｇ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に室温でヨードメタン（２．１ｇ）を加えた。１時間攪拌後、減圧下で溶媒を留去した。残渣にエタノール（２０ｍＬ）、およびトリフェニルホスフィン（１．６ｇ）を加えた。７５℃で２０時間攪拌後、減圧下で溶媒を留去した。残渣にメタノール（１０ｍＬ）、及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８ｍＬ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（トルエン／アセトン＝４／１）で精製し、１−ブチル−３−ヒドロキシ−４−メチルピリジン−２−チオン（２−０３４−０６）（０．５７ｇ，７０％）を油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３６−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ）．
ｆ）３−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−１−ブチル−４−メチルピリジン−２−チオン（２−０３４）の合成
１−ブチル−３−ヒドロキシ−４−メチルピリジン−２−チオン（２−０３４−０６）（５０ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、室温で６０％水素化ナトリウム（１５ｍｇ）を加えた。２０分間攪拌後、２−クロロベンゾオキサゾール（８５ｍｇ）を加え、さらに７５℃で１７時間攪拌した。水を加え、溶媒を留去した。残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え有機層を分離した後、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（トルエン／アセトン＝４／１）で精製することにより３−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−１−ブチル−４−メチルピリジン−２−チオン（２−０３４）（７３ｍｇ，９２％）を黄色結晶として得た。得られた結晶をさらに再結晶（塩化メチレン／エーテル）により精製した。
実施例Ｍ
Figure 2003070277
ａ）５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−メトキシ−２（１Ｈ）−ピリドン（２−０３５−０１）の合成
３−メトキシ−２（１Ｈ）−ピリドン（２−０３４−０１）（５．０ｇ）の１０％含水エタノール（１５０ｍＬ）溶液に、室温でＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアミノメタン（５４ｍＬ）を加え、加熱還流した。４８時間攪拌後、減圧下で溶媒を留去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／水＝６／４／１）で精製し、５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−メトキシ−２（１Ｈ）−ピリドン（２−０３５−０１）（４．５ｇ，５３％）を油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．２１（ｓ，６Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ｂ）３−メトキシ−５−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン（２−０３５−０２）の合成
２−０３４−０６と同様にして合成した（７１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．１１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ｃ）１−ブチル−３−メトキシ−５−メチル−２−ピリドン（２−０３５−０３）の合成
２−０３４−０２と同様にして合成した（６３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２９−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７６（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ｄ）１−ブチル−３−メトキシ−５−メチルピリジン−２−チオン（２−０３５−０４）の合成
２−０３４−０３と同様にして合成した（１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３５−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ）．
ｅ）１−ブチル−３−ヒドロキシ−５−メチルピリジン−２−チオン（２−０３５−０５）の合成
２−０３４−０４と同様にして合成した（７６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３７−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ）．
ｆ）３−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−１−ブチル−５−メチルピリジン−２−チオン（２−０３５）の合成
１−ブチル−３−ヒドロキシ−５−メチルピリジン−２−チオン（２−０３５−０５）（３００ｍｇ）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）溶液に、室温で６０％水素化ナトリウム（７９ｍｇ）を加えた。２０分間攪拌後、２−クロロベンゾオキサゾール（４３２ｍｇ）を加え、さらに室温で２時間攪拌した。水を加え、溶媒を留去した。残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え有機層を分離した後、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（トルエン／アセトン＝４／１）で精製し、３−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−１−ブチル−５−メチルピリジン−２−チオン（２−０３５）（３７２ｍｇ，７８％）を黄色結晶として得た。得られた結晶をさらに再結晶（塩化メチレン／エーテル）により精製した。
実施例Ｎ
Figure 2003070277
ａ）Ｎ−エチル シアノアセタミド（３−００３−０２）
エチルシアノアセタート（３−００３−０１）（１１．３１ｇ）に室温攪拌下、７０％エチルアミン水溶液（１５．５ｍＬ）を滴下した。この時、内温が４４℃に上昇したので、水冷攪拌し１５分間を要し３２〜３７℃で行った。そのまま９時間攪拌後、一晩室温放置した。反応液を減圧留去し、得られた褐色結晶性残渣（１１．９３ｇ）にエーテル（２０ｍＬ）とｎ−ヘキサン（１０ｍＬ）を加え、ろ取して、Ｎ−エチル シアノアセタミド（３−００３−０２）（９．０５ｇ，８０．７％）をオレンジ色結晶として得た。
融点：５４−５９℃
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．３１−３．４０（ｍ，４Ｈ），６．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ｂ）１−エチル−３−シアノ−５，６−ジメチル−２−ピリドン（３−００３−０３）の合成
２−メチル−３−オキソブタナール ナトリウム塩（３．１８ｇ）とＮ−エチル シアノアセタミド（３−００３−０２）（２．２４３ｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に懸濁し、室温攪拌下、酢酸（１．４９ｍｌ）、続いてピペリジン（０．４０ｍＬ）を加え、１３５℃油浴中で攪拌還流を行った。５時間後、反応液にクロロホルムと水を加え、クロロホルムで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた結晶性残渣（４．０７ｇ）をｎ−ヘキサン（１５ｍＬ）で３回洗浄し、１−エチル−３−シアノ−５，６−ジメチル−２−ピリドン（３−００３−０３）（３．３８ｇ，９６％）を褐色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ）．
ｃ）１−エチル−３−カルボキシ−５，６−ジメチル−２−ピリドン（３−００３−０４）の合成
１−エチル−３−シアノ−５，６−ジメチル−２−ピリドン（３−００３−０３）（３．３７ｇ）を８０％エタノール（６５ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（７．９６ｇ）を加え、窒素気流中、１０２℃油浴中で攪拌還流を行った。２４時間後、反応液を減圧濃縮し、水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、氷冷攪拌後、振とう分液した。水層に氷冷下、濃塩酸（１３ｍＬ）を加え入れ、析出した結晶をろ取し、冷水で洗浄して、１−エチル−３−カルボキシ−５，６−ジメチル−２−ピリドン（３−００３−０４）（２．７３４ｇ，７３．３％）を黄土色結晶として得た。
融点：１６４−１６５℃
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），１４．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ｄ）１−エチル−２−オキソ−５，６−ジメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ベンジルアミド（３−００３）
１−エチル−３−カルボキシ−５，６−ジメチル−２−ピリドン（３−００３−０４）（１９５ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、ベンジルアミン（０．１７ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ）、次いでベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ピロジリノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ，６２４ｍｇ）を加え、室温で攪拌した。１時間後、反応液を酢酸エチルで希釈し、塩酸水溶液で２回洗浄し、続いて重曹水溶液で２回洗浄し、更に水洗１回行い、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣（０．４０ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｇ，クロロホルム）を行い、１−エチル−２−オキソ−５，６−ジメチル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ベンジルアミド（３−００３）の結晶（２５９ｍｇ，９１．１％）を得、塩化メチレン／ｎ−ヘキサンで再結晶し、無色針状晶（２０７ｍｇ，７２．９％）を得た。
融点：１１７℃
実施例Ｏ
Figure 2003070277
ａ）２−ヒドロキシニコチン酸 メチルエステル（３−０６７−０２）の合成
２−ヒドロキシニコチン酸（３−０６７−０１）（５０ｇ）のメタノール（５００ｍＬ）溶液に、室温で濃硫酸（１５ｍＬ）、及びトルエン（１００ｍＬ）を加えた。ディーンスターク還流管を取り付け、２８時間攪拌後、炭酸カリウム水溶液を加え中和し、溶媒を留去した。残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液とクロロホルムを加え有機層を分離した後、水層をクロロホルムで３回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して、２−ヒドロキシニコチン酸メチルエステル（３−０６７−０２）（４６ｇ，８４％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９２（ｓ，３Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ｂ）２−ヒドロキシ−５−ヨードニコチン酸 メチルエステル（３−０６７−０３）の合成
２−ヒドロキシニコチン酸 メチルエステル（３−０６７−０２）（２０ｇ）の塩化メチレン（５００ｍＬ）溶液に、室温でＮ−ヨードサクシンイミド（ＮＩＳ，３８ｇ）を加え、加熱還流した。１６時間攪拌した後、溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、さらに２時間加熱還流した。不溶の固体を濾取し、２−ヒドロキシ−５−ヨードニコチン酸 メチルエステル（３−０６７−０３）（３０ｇ，８１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９７（ｓ，３Ｈ），８．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ｃ）１−ブチル−５−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸 メチルエステル（３−０６７−０４）の合成
２−０３４−０２と同様にして合成した（８９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３１−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．７９（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ｃ）１−ブチル−５−ヨード−２−オキソ１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（３−０６７−０５）の合成
３−００３−０４と同様にして合成した（８９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３５−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８４（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），１４．１３（ｓ，１Ｈ）．
ｄ）１−ブチル−５−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ベンジルアミド（３−０６７）の合成
３−００３と同様にして合成した（８２％）。
ｅ）１−ブチル−２−オキソ−５−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ベンジルアミド（３−０６８）の合成
１−ブチル−５−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ベンジルアミド（３−０６７）（１００ｍｇ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、室温でＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ）、フェニルホウ酸（８９ｍｇ）及び２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．２４ｍＬ）を加えた。９０℃で１８時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え有機層を分離した。水層を酢酸エチルで３回抽出した後、合わせた有機層を水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（トルエン／アセトン＝７／１）で精製し、１−ブチル−２−オキソ−５−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ベンジルアミド（３−０６８）（７７ｍｇ，８８％）を油状物質として得た。
ｆ）１−ブチル−２−オキソ−５−フェニルエチニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ベンジルアミド（３−０６９）の合成
１−ブチル−５−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ベンジルアミド（３−０６７）（７８ｍｇ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、室温でＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１５ｍｇ）、フェニルアセチレン（８９ｍｇ）、ＣｕＩ（１１ｍｇ）、及びトリエチルアミン（４８ｍｇ）を加えた。９０℃で１８時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え有機層を分離した。水層を酢酸エチルで３回抽出した後、合わせた有機層を水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（トルエン／アセトン＝７／１）で精製することにより１−ブチル−２−オキソ−５−フェニルエチニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ベンジルアミド（３−０６８）（６５ｍｇ，８９％）を油状物質として得た。
実施例Ｐ
Figure 2003070277
ａ）２−ヒドロキシ−１−（２−ブロモフェネチル）ニコチン酸メチルエステル（３−１０１−０１）の合成
２−０３４−０２と同様にして合成した（５９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ｂ）４−オキソ−６，７−ジヒドロピリド［２，１，ａ］イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（３−１０１−０２）の合成
１−０１８−０１と同様にして合成した（４２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．０１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，７．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ｃ）４−オキソ−６，７−ジヒドロピリド［２，１，ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（３−１０１−０３）の合成
４−オキソ−６，７−ジヒドロピリド［２，１，ａ］イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（３−１０１−０２）（２５２ｍｇ）のジオキサン（２．０ｍＬ）溶液に、室温で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を加えた。１時間攪拌後、反応液をエーテルで洗浄し、濃塩酸で酸性にした。水及び酢酸エチルを加え有機層を分離した後、水層を酢酸エチルでさらに３回抽出し、合わせた有機層を水、飽和食塩水で順次洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、４−オキソ−６，７−ジヒドロピリド［２，１，ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（３−１０１−０３）（２０９ｍｇ，８８％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．１０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１４．４０（ｓ，１Ｈ）．
ｄ）４−オキソ−６，７−ジヒドロピリド［２，１，ａ］イソキノリン−３−カルボン酸フェネチルアミド（３−１０１）の合成
４−オキソ−６，７−ジヒドロピリド［２，１，ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（３−１０１−０３）（７６ｍｇ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、室温で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ，８３ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ，５８ｍｇ）、及びフェネチルアミン（８０ｍｇ）を加えた。１８時間攪拌後、０．５Ｎ塩酸で反応を停止し、酢酸エチルを加え有機層を分離した。水層を酢酸エチルでさらに３回抽出した後、合わせた有機層を水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた粗結晶を再結晶して、４−オキソ−６，７−ジヒドロピリド［２，１，ａ］イソキノリン−３−カルボン酸フェネチルアミド（３−１０１）（８４ｍｇ，７４％）を黄色結晶として得た。
実施例Ｑ
Figure 2003070277
ａ）１−ブチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸（４−００２−０１）の合成
１−ブチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（１−０１５−０２）（２６３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ，０．６ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に０．４Ｎ塩酸（６ｍＬ）を加え酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出、水層はさらに食塩で塩析した後、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出、有機層は合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた結晶性残渣をヘキサンから再結晶し、１−ブチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸（４−００２−０１）（２２０ｍｇ，８８％）を白色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６８−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），１４．８２（ｓ，１Ｈ）．
ｂ）１−ブチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸フェネチルアミド（４−００２）の合成
１−ブチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸（４−００２−０１）（１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（８３μＬ，１．１４ｍｍｏｌ）と触媒量のＤＭＦを加え、７５℃で３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解した後、フェネチルアミン（１４３μＬ，１．１４ｍｍｏｌ）を加え室温で１０分間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加え酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出後、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル）にて精製し、エーテルから再結晶して１−ブチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸フェネチルアミド（４−００２）（１００ｍｇ，７４％）を白色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｄｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．３３（ｍ，５Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），１０．０５（ｂｒｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例Ｒ
Figure 2003070277
ａ）３−クロロ−２−シクロヘキセン−１−オン（４−５０１−０３）の合成
１，３−シクロヘキサンジオン（４−５０１−０１）（８．７２ｇ，７７．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４００ｍＬ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（６ｍＬ，７７．６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３２ｇ，２３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を塩化メチレン（１．４Ｌ）と水（４００ｍＬ）の混合液に加え分液し、有機層を飽和食塩水（４００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し全体量が３００ｍＬになるまで減圧濃縮した。このメシレート体（１）の塩化メチレン溶液に塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（２５ｇ，１１０ｍｍｏｌ）とボロントリフルオリドエチルエーテルコンプレックス（１．９ｍＬ，１５．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を塩化メチレン（０．８Ｌ）と水（４００ｍＬ）の混合液に加え分液し、有機層を飽和食塩水（４００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル）にて精製して３−クロロ−２−シクロヘキセン−１−オン（４−５０１−０３）（７．２４ｇ，７２％）を黄色油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．０９（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１．５Ｈｚ，２Ｈ），６．２３（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）．
ｂ）３−シアノアセタミド−２−シクロヘキセン−１−オン（４−５０１−０４）の合成
２−シアノアセタミド（４．４２ｇ，５２．８ｍｍｏｌ）をジグライム（５０ｍＬ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（２．１ｇ，５２．８ｍｍｏｌ）を加え室温で５分間激しく攪拌した。反応液に３−クロロ−２−シクロヘキセン−１−オン（４−５０１−０３）（６．２４ｇ，４８ｍｍｏｌ）のジグライム溶液（６０ｍＬ）を徐々に加え、室温で２．５時間攪拌し、さらに２−シアノアセタミド（１．６ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）と６０％水素化ナトリウム（０．７６ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）を加え室温で１．５時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）を加え酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。水層はさらに食塩で塩析した後、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出、有機層は合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた結晶性残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル）にて精製し、ヘキサンから再結晶して３−シアノアセタミド−２−シクロヘキセン−１−オン（４−５０１−０４）（６．５ｇ，７６％）を白色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．７１（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），１１．１６（ｂｒｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ）．
ｃ）３，８−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル（７−０１０）の合成
３−シアノアセタミド−２−シクロヘキセン−１−オン（４−５０１−０４）（１．２５ｇ，７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解しＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．１ｍＬ，８．４ｍｍｏｌ）を加え室温で７０時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）を加え酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。水層はさらに食塩で塩析した後、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出、有機層は合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた結晶性残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル）にて精製し、トルエンから再結晶して３，８−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル（７−０１０）（０．９２ｇ，７０％）を淡褐色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋（ａ ｓｍａｌｌ ａｍｏｕｎｔ ｏｆ ＣＤ３ＯＤ））：δ２．１７（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ）．
ｄ）２−ブチル−３，８−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル（７−０１１）の合成
３，８−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル（７−０１０）（７７０ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、１−ヨードブタン（０．５１ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）と６０％水素化ナトリウム（１８０ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に１Ｎ希塩酸（６０ｍＬ）を加え酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出後、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル）にて精製し、２−ブチル−３，８−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル（７−０１１）（６１０ｍｇ，６１％）を白色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）．
ｅ）２−ブチル−３−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル（７−０１２）の合成
２−ブチル−３，８−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル（７−０１１）（１００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解し、ボロントリフルオリドエチルエーテル錯体（０．２１ｍＬ，１．６４ｍｍｏｌ）と水素化シアノホウ素ナトリウム（９０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出後、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル）にて精製し、２−ブチル−３−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル（７−０１２）（７０ｍｇ，７４％）を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６７−１．８６（ｍ，６Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ）．
ｆ）２−ブチル−３−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリン−４−カルボン酸（４−５０１−０５）の合成
２−ブチル−３−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル（７−０１２）（２６０ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を水（６ｍＬ）／エタノール（２６ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（４４４ｍｇ，７．９１ｍｍｏｌ）を加え２４時間加熱還流した。反応液を氷冷後、２Ｎ塩酸（８ｍＬ）を滴下し、酢酸エチル（７０ｍＬ）で抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。結晶性残渣をヘキサンから再結晶して、２−ブチル−３−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリン−４−カルボン酸（４−５０１−０５）（１９７ｍｇ，７０％）を白色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，６Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ）．
ｇ）２−ブチル−３−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリン−４−カルボン酸ベンジルアミド（４−５０１）の合成
２−ブチル−３−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリン−４−カルボン酸（４−５０１−０５）（５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（４．４μＬ，０．０６ｍｍｏｌ）と触媒量のＤＭＦを加え、７５℃で３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解した後、ベンジルアミン（６．２μＬ，０．０６ｍｍｏｌ）を加え室温で１０分間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（３ｍＬ）を加え酢酸エチル（８ｍＬ）で抽出後、飽和食塩水（４ｍＬ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル）にて精製し、２−ブチル−３−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリン−４−カルボン酸ベンジルアミド（４−５０１）（５ｍｇ，７４％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６６−１．７７（ｍ，６Ｈ），２．５７（ｂｒｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｂｒｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．４０（ｍ，５Ｈ），９．５８（ｂｒｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例Ｓ
Figure 2003070277
ａ）３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ブチル−５，６−ジメチル−２−ピリドン（５−０１７）の合成
１−ブチル ３−カルボキシ−５，６−ジメチル−２−ピリドン（５−００４−０１）（２．２３３ｇ）をジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４．２ｍＬ）、続いてジフェニルホスホリルアジド（２．４ｍＬ）を加え、窒素気流中、１１０℃油浴中で攪拌還流を行った。５時間後、ベンジルアルコール（１．１ｍＬ）を加え、同様に加熱攪拌を続けた。４時間後、反応液を氷水中に注入し、酢酸エチル及び塩酸水溶液を加え、振とう分液後、重曹水溶液、水洗を各１回行い硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣（３．５６ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ローバーカラムＢ，トルエン／アセトン（２９：１））を行い、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ブチル−５，６−ジメチル−２−ピリドン（５−０１７）（２．４７７ｇ，７５．４％）を黄色結晶として得た。
融点：６５−６６℃
ｂ）３−アミノ−１−ブチル−５，６−ジメチル−２−ピリドン（５−００４−０２）の合成
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ブチル−５，６−ジメチル−２−ピリドン（５−０１７）（２．４８７ｇ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し１０％パラジウム炭素（３７３ｍｇ）の水（２．５ｍＬ）懸濁液を加え入れ、常圧にて接触還元を行った。４時間後、反応液をセライト上で濾過し、メタノール洗浄し減圧留去して３−アミノ−１−ブチル−５，６−ジメチル−２−ピリドン（５−００４−０２）（１．４３８ｇ，９７．８％）を褐色結晶として得た。
融点：９４−９７℃
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３７−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．７１（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ）．
ｃ）１−ブチル−３−（４−フルオロベンゾイル）アミノ−５，６−ジメチル−２−ピリドン（５−００４）の合成
３−アミノ−１−ブチル−５，６−ジメチル−２−ピリドン（５−００４−０２）（１１７ｍｇ）をピリジン（１ｍＬ）に溶解し、窒素気流中、氷冷攪拌下、４−フルオロベンゾイルクロリド（０．０８ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を１０分で滴下し、そのまま攪拌した。３時間後、反応液を酢酸エチルで希釈し、氷水中に注入し、酢酸エチルで１回抽出した。塩酸水溶液、水洗、重曹水溶液、更に水洗を行い、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた結晶性残渣（２０２ｍｇ）を塩化メチレンｎ−ヘキサンで再結晶を行い、無色針状晶の１−ブチル−３−（４−フルオロベンゾイル）アミノ−５，６−ジメチル−２−ピリドン（５−００４）（１０３ｍｇ，５４．２％）を得た。
融点１２９−１３０℃
実施例Ｔ
Figure 2003070277
ａ）４−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−１−ベンジル−３−メトキシ−５，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５−０１８）
２−ブロモフェニルイソシアネート（８０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し窒素気流中、室温攪拌下、３−アミノ−１−ブチル−５，６−ジメチル−２−ピリドン（５−００４−０２）（７８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を１０分間で滴下し、一晩室温放置した。反応液を減圧留去し、得られた結晶をジクロルメタン／エーテルで再結晶し、４−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−１−ベンジル−３−メトキシ−５，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５−０１８）（１４２ｍｇ，８９．９％）を得た。
融点：１９７−１９８℃
実施例Ｕ
Figure 2003070277
ａ）（１−ブチル−２−オキソ−１，２−５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−イル）カルバミン酸ベンジルエステル（６−００７）の合成
１−ブチル−２−オキソ−１，２−５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸（４−００２−０１）（１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（５７μＬ，０．７６ｍｍｏｌ）と触媒量のＤＭＦを加え、７５℃で３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をアセトン（５ｍＬ）に溶解した後、アジ化ナトリウム（２９ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）水溶液（０．５ｍＬ）を加え室温で１５分間攪拌した。反応液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出後、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、１２０℃で３０分間攪拌後、ベンジルアルコール（４６μＬ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、さらに１２０℃で２時間反応させた。反応液をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル）にて精製し、（１−ブチル−２−オキソ−１，２−５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−イル）カルバミン酸ベンジルエステル（６−００７）（９０ｍｇ，６３％）を白色泡状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ｂ）３−アミノ−１−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン 酢酸塩（６−００１−０１）の合成
（１−ブチル−２−オキソ−１，２−５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−イル）カルバミン酸ベンジルエステル（６−００７）（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をメタノール（７ｍＬ）に溶解し、酢酸（１６μＬ，０．２８ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム炭素（３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１．５時間激しく攪拌した。パラジウム炭素をろ過、母液を減圧濃縮した後、結晶性残渣をヘキサンから再結晶して３−アミノ−１−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン 酢酸塩（６−００１−０１）（６０ｍｇ，７６％）を白色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ）．
ｃ）Ｎ−（１−ブチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−イル）ベンズアミド（６−００１）の合成
３−アミノ−１−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン 酢酸塩（６−００１−０１）（５ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解し、ベンゾイルクロリド（２．３μＬ，０．０２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５．６μＬ，０．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応液に０．１Ｎ塩酸（３ｍＬ）を加え酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出後、飽和食塩水（３ｍＬ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル）にて精製し、Ｎ−（１−ブチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−イル）ベンズアミド（６−００１）（４．９ｍｇ，８３％）を白色泡状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ｄ）１−ベンジル−３−（１−ブチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−イル）ウレア（６−００５）の合成
３−アミノ−１−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン 酢酸塩（６−００１）（５ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解し、ベンジルイソシアナート（２．５μＬ，０．０２ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（２．４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に０．１Ｎ塩酸（３ｍＬ）を加え酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出後、飽和食塩水（３ｍＬ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル）にて精製し、ヘキサンから再結晶して１−ベンジル−３−（１−ブチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−イル）ウレア（６−００５）（５．０ｍｇ，７９％）を白色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５７−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２４−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｂｒｓ，１Ｈ）．
実施例Ｖ
Figure 2003070277
ａ）１−（２−ブロモフェニル）−３−（１−ブチル−５，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ウレア（７−００４）の合成
１−ベンジル−５，６−ジメチル−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−ピリドン（１−００４−０４）（２５９ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、窒素気流中、室温攪拌下、６０％水素化ナトリウム（４８ｍｇ）を一時に加え入れ、１０分後２−クロロベンズオキサゾール（２６１ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を加え、５時間攪拌後一晩室温放置した。反応混合物を氷水中に注入し、酢酸エチルエステルで２回抽出し、水洗２回後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。得られた結晶性残渣（２７８ｍｇ，７３．９％）をアセトン溶解し脱色炭処理後、エーテルを加え室温放置した。析出した結晶を濾取し、１−（２−ブロモフェニル）−３−（１−ブチル−５，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ウレア（７−００４）（１４４ｍｇ，３８．３％）を無色プリズム晶として得た。
融点１５４〜１５５℃
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．０７（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），５．４２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１９−７．５４（ｍ，９Ｈ）．
実施例Ｗ
Figure 2003070277
ａ）３−ヒドロキシメチル−２（１Ｈ）−ピリドン（７−００８−０１）の合成
２−ヒドロキシニコチン酸（３−０６７−０１）（５．０ｇ）のトルエン（７０ｍＬ）溶液に、室温でヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ，１９ｍＬ）、及びクロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ，０．２３ｍＬ）を加え加熱還流した。２時間攪拌後、溶媒を留去し、残渣にトルエン（１００ｍＬ）を加えた。次に、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ，２Ｍトルエン溶液、９０ｍＬ）を−７８℃で加え４時間攪拌後、メタノールを加えて反応を停止し、不溶物をセライトを用いて濾過した。減圧下で濾液を留去し、残渣に水と酢酸エチルを加え有機層を分離した後、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、３−ヒドロキシメチル−２（１Ｈ）−ピリドン（７−００８−０１）（２．６ｇ，５９％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．５０（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６７（ｍ，１Ｈ）．
ｂ）１−ブチル−３−ヒドロキシメチル−２−ピリドン（７−００８−０２）の合成
３−ヒドロキシメチル−２（１Ｈ）−ピリドン（７−００８−０１）（０．６３ｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、室温で炭酸カリウム（１．４ｇ）および１−ヨードブタン（１．８６ｇ）を加えた。７０℃で２時間攪拌した後、溶媒を留去した。残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分離した後、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（トルエン／アセトン＝２／１）で精製することにより１−ブチル−３−ヒドロキシメチル−２−ピリドン（７−００８−０２）（０．５６ｇ，６１％）を油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．７９（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３１（ｍ，１Ｈ）．
ｃ）３−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシメチル）−１−ブチル−２−ピリドン（７−００８−０３）の合成
２−０３４−０３と同様にして合成した（５０％）。
ｄ）１−ブチル−３−クロロメチル−２−ピリドン（７−００８−０４）の合成 １−ブチル−３−ヒドロキシメチル−２−ピリドン（７−００８−０３）（１６９ｍｇ）の塩化メチレン（４．０ｍＬ）溶液に、室温で塩化チオニル（１２２ｍｇ）を加えた。１時間攪拌した後、溶媒を留去し１−ブチル−３−クロロメチル−２−ピリドン（７−００８−０４）を油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．７９（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．１９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５３（ｍ，１Ｈ）．
ｅ）３−（ベンゾオキサゾール−２−イルスルファニルメチル）−１−ブチル−２−ピリドン（７−００８）の合成
２−０３５と同様にして合成した（９７％）。
実施例Ｘ
Figure 2003070277
ａ）３−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシメチル）−１−ブチル−２−ピリドン（７−００９）の合成
２−０３５と同様にして合成した（５０％）。
実施例Ｙ
Figure 2003070277
ａ）２−ブチル−８−ヒドロキシ−３−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル（７−０１３）の合成
２−ブチル−３，８−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル（７−０１１）（１０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２．１ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（３ｍＬ）を加え酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出後、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた結晶性残渣を塩化メチレンから再結晶し、２−ブチル−８−ヒドロキシ−３−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル（７−０１３）（７．４ｍｇ，７５％）を白色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４５−３．５８（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）．
ｂ）２−ブチル−３−チオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル（７−０１４）の合成
２−ブチル−３−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル（７−０１２）（８０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍＬ）に溶解し、ローソン試薬（１６９ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加え、１２時間加熱還流した。室温まで冷却後、メタノール（１４ｍＬ）を加え１時間室温で攪拌し、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル）にて精製し、２−ブチル−３−チオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル（７−０１４）（６３ｍｇ，７３％）を淡褐色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７５−１．９０（ｍ，６Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ）．
ｃ）２−ブチル−３−チオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリン−４−カルボアルデヒド（７−０１５）の合成
２−ブチル−３−チオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル（７−０１４）（２２０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍトルエン溶液，１．７ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）を加え３０分攪拌した。反応液に１Ｎ希塩酸（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出後、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル）にて精製し、２−ブチル−３−チオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリン−４−カルボアルデヒド（７−０１５）（４４ｍｇ，２０％）を淡褐色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ），１．８７（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｂｒｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ）．
ｄ）２−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５，６，７，８，−テトラヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−チオン（７−０１６）の合成
２−ブチル−３−チオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリン−４−カルボアルデヒド（７−０１５）（１０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（４．６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え室温で１０分間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（４ｍＬ）を加え酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出後、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル）で精製し、２−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５，６，７，８，−テトラヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−チオン（７−０１６）（９ｍｇ，９０％）を淡褐色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７１−１．９５（ｍ，６Ｈ），２．６６（ｂｒｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｂｒｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ）．
ｅ）４−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオメチル）−２−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−チオン（７−０１７）の合成
２−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５，６，７，８，−テトラヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−チオン（７−０１６）（１４ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、２−メルカプトベンゾオキサゾール（１６．３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（２８．１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（７．６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、トリメチルホスフィン（１Ｍトルエン溶液，０．１１ｍＬ，０．１１ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、室温で１８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮しトルエン（２ｍＬ）を加え析出してくる不溶物をろ過後、母液をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル）で精製し、４−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオメチル）−２−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−チオン（７−０１７）（６．５ｍｇ，３０％）を淡褐色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．９５（ｍ，６Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），７．１５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例Ｚ
Figure 2003070277
ａ）２−ブチル−３−オキソ−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル（７−０１８）の合成
２−ブチル−３−オキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル（７−０１２）（１００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍトルエン溶液，０．８ｍＬ，０．８ｍｍｏｌ）を加え１０分間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加え酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出後、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル）にて精製し、２−ブチル−３−オキソ−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル（７−０１８）（７０ｍｇ，７０％）を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４２−１．５９（ｍ，５Ｈ），１．８８（ｓ，１Ｈ），１．９７−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６６（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．４３（ｍ，３Ｈ）．
上記実施例と同様にして、以下の表に示される化合物を合成した。なお、表中の左カラムの数字は化合物Ｎｏ．を表わす。
Figure 2003070277
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試験例
上記化合物を使用して、以下の試験を行った。
試験例１ ヒトカンナビノイド受容体結合阻害実験
ヒトカンナビノイド受容体は、ＣＢ１又はＣＢ２受容体を安定発現させたＣＨＯ細胞の膜画分を用いた。調製した膜標品と披検化合物、及び３８，０００ｄｐｍの［３Ｈ］ＣＰ５５９４０（終濃度０．５ｎＭ：ＮＥＮ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社製）をアッセイ緩衝液（０．５％牛血清アルブミンを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）、１ｍＭ ＥＤＴＡ、３ｍＭ ＭｇＣｌ２）中で、２５℃、２時間のインキュベーションを行なった。インキュベーションの後、１％ポリエチレンイミン処理したグラスフィルターにて濾過、０．１％ＢＳＡを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）にて洗浄後、液体シンチレーションカウンターにてグラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は１０μＭのＷＩＮ５５２１２−２（ＵＳ ５０８１１２２記載のカンナビノイド受容体アゴニスト、Ｓｉｇｍａ社製）存在下で測定し、特異的結合に対する被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を求めた。披検化合物のＫｉ値は、得られたＩＣ５０値と［３Ｈ］ＣＰ５５９４０のＫｄ値から算出した。
Figure 2003070277
Figure 2003070277
Figure 2003070277
Figure 2003070277
試験例２ カンナビノイド受容体を介するｃＡＭＰ生成阻害実験
ヒトＣＢ１又はＣＢ２受容体を発現させたＣＨＯ細胞に、被検化合物を添加し１５分間インキュベーションの後、フォルスコリン（終濃度４μＭ、ＳＩＧＭＡ社）を加えて２０分間インキュベーションした。１Ｎ ＨＣｌを添加して反応を停止させた後、上清中のｃＡＭＰ量をＣｙｃｌｉｃ ＡＭＰ ｋｉｔ（シーアイエス ダイアグノスティック社製）を用いて測定した。フォルスコリン刺激によるｃＡＭＰ生成をフォルスコリン無刺激に対して１００％とし、５０％の抑制作用を示す被検化合物の濃度（ＩＣ５０値）を求めた。表に示すとおり、披検化合物は、ＣＢ１又はＣＢ２受容体に対してアゴニスト作用を示した。
Figure 2003070277
Figure 2003070277
Figure 2003070277
Figure 2003070277
本発明化合物について、さらに試験例３、４及び５を行った。
試験例３ マウスカンナビノイド受容体結合阻害実験
マウスカンナビノイド受容体は、ＣＢ１及びＣＢ２受容体が豊富に存在する組織として、それぞれマウス脳膜画分及び脾臓膜画分を用いた（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス）。受容体結合阻害実験は、試験例１に示す方法に順じて行なった。
試験例４ ＩＣＲ系マウスにおけるＣｏｍｐｏｕｎｄ ４８／８０誘発痒みに対する抑制効果
Ｉｎａｇａｋｉらの方法（Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９９９；３６７：３６１−３７１）を一部改変して実験を行った。即ち、雌性ＩＣＲ系マウスの予め剃毛した背部にｃｏｍｐｏｕｎｄ ４８／８０（３μｇ／５０μｌ／ｓｉｔｅ）を皮内注射して反応を惹起し、その直後から観察される注射部位への後肢での引っ掻き回数を３０分間に渡ってカウントした。なお、マウスは一度の動作で数回連続して引っ掻くため、その一連の動作を１回とカウントした。披検化合物は、ゴマ油溶液、又は０．５％メチルセルロース懸濁液にて一度に経口投与した後、あらかじめ設定した最高血中濃度が得られる時間にｃｏｍｐｏｕｎｄ ４８／８０の接種により痒みを惹起した。痒み抑制の評価は、化合物投与群の引っ掻き回数と媒体投与群における引っ掻き回数とを比較することにより行った。有意差検定はＤｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔで行い、有意水準は５％とした。表に示すように、マリファナの活性本体であるΔ９−テトラヒドロカンナビノール、及びカンナビノイド受容体にアゴニスト作用を示す基本骨格の異なる３系統の披検化合物は、ｃｏｍｐｏｕｎｄ ４８／８０によって誘発される痒みを抑制した。
Figure 2003070277
試験例５ カンナビノイド受容体アゴニストの痒み抑制作用に対する拮抗実験
上記の実施例で認められたｃｏｍｐｏｕｎｄ ４８／８０誘発痒みに対する披検化合物の抑制作用について、公知のカンナビノイド１型受容体アンタゴニストのＳＲ１４１７１６Ａと、２型受容体アンタゴニストのＳＲ１４４５２８を用いることにより、その受容体特異性について評価を行なった。評価は、ＳＲ１４１７１６Ａ又はＳＲ１４４５２８のそれぞれを披検化合物の投与の１時間前にマウスに経口投与した後、実施例１と同様の方法で披検化合物のｃｏｍｐｏｕｎｄ ４８／８０誘発痒みに対する効果を検討した。有意差検定はＷｅｌｃｈ’ｓ ｔ−ｔｅｓｔで行い、有意水準は５％とした。図１に示すように、Ｉ−２７０のｃｏｍｐｏｕｎｄ ４８／８０誘発痒みに対する抑制効果は、カンナビノイド１型受容体アンタゴニストのＳＲ１４１７１６Ａによって拮抗された。このことから、ＣＢ１受容体を介して痒み抑制作用が発揮されていることが確認された。
また、ＣＢ２受容体への選択性が高い化合物による抗掻痒作用は、カンナビノイド２型受容体アンタゴニストのＳＲ１４４５２８によって拮抗されることも、上記同様に確認した。このことから、ＣＢ２受容体を介しても抗掻痒作用が発揮されることが確認された。
これらの結果は、ＣＢ１及び／又はＣＢ２受容体アゴニストが、抗掻痒剤（かゆみの抑制剤）として有効であることを示すものである。
製剤例
以下に示す製剤例１〜８は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。「活性成分」なる用語は、本発明化合物、その互変異性体、それらのプロドラッグ、それらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を意味する。
製剤例１
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
Figure 2003070277
製剤例２
錠剤は下記の成分を用いて製造する：
Figure 2003070277
成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤にする。
製剤例３
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：
Figure 2003070277
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
製剤例４
活性成分６０ｍｇを含む錠剤は次のように製造する：
Figure 2003070277
活性成分、デンプン、およびセルロースはＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして得た顆粒を５０℃で乾燥してＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍｇの錠剤を得る。
製剤例５
活性成分８０ｍｇを含むカプセル剤は次のように製造する：
Figure 2003070277
活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填する。
製剤例６
活性成分２２５ｍｇを含む坐剤は次のように製造する：
Figure 2003070277
活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ２ｇの型に入れて冷却する。
製剤例７
活性成分５０ｍｇを含む懸濁剤は次のように製造する：
Figure 2003070277
活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。
製剤例８
静脈用製剤は次のように製造する：
活性成分 １００ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド １０００ｍｌ
上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。
産業上の利用の可能性
カンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する化合物により、痒みを抑制することができる。
【図面の簡単な説明】
図１は、カンナビノイド１型受容体アゴニスト作用を有する化合物に抗掻痒作用があることを示す図である。Ｘ軸は試験サンプルを表わし、Ｙ軸はコントールに対する相対的引っ掻き行動を百分率（％）で表わす。

Claims (14)

  1. カンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する抗掻痒剤。
  2. カンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する化合物が、カンナビノイド１型受容体アゴニスト作用を有する化合物である請求の範囲第１項記載の抗掻痒剤。
  3. カンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する化合物が、カンナビノイド２型受容体アゴニスト作用を有する化合物である請求の範囲第１項記載の抗掻痒剤。
  4. カンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する化合物が、カンナビノイド１型受容体アゴニスト作用及びカンナビノイド２型受容体アゴニスト作用を有する化合物である請求の範囲第１項記載の抗掻痒剤。
  5. カンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する化合物が、式（Ｉ）：
    Figure 2003070277
    （式中、Ｒ１は置換されていてもよいアルキレンであり；
    Ｒ２はアルキル、式：−Ｃ（＝Ｒ３）−Ｒ４（式中、Ｒ３はＯ又はＳであり、Ｒ４はアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいアラルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル又は置換されていてもよいアミノアルキルを表わす）で示される基又は式：−ＳＯ２Ｒ５（式中、Ｒ５はアルキル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよい芳香族複素環式基を表わす）で示される基であり；
    ｍは０〜２の整数であり；
    Ａは置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよい芳香族複素環式基である）で示される化合物群から選択されるものである請求の範囲第１項記載の抗掻痒剤。
  6. Ｒ１がアルキレンで置換されていてもよい炭素数２〜９の直鎖状又は分枝状のアルキレンであり；Ｒ２が式：−Ｃ（＝Ｒ３）−Ｒ４（式中、Ｒ３はＯ又はＳであり、Ｒ４がアルコキシ、アルキルチオ又はアルケニルチオである）で示される基であり；ｍが０であり；Ａがアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ及びアルキルチオからなる群から選択される基で１〜２箇所置換されていてもよいアリールである請求の範囲第５項記載の抗掻痒剤。
  7. カンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する化合物が、式（ＩＩ）：
    Figure 2003070277
    （式中、Ｒ２は置換されていてもよい複素環式基又は式：−Ｃ（＝Ｚ）Ｗ−Ｒ８（式中、ＺはＯ又はＳ；ＷはＯ又はＳ；Ｒ８は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニル）で示される基であり；
    Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル又は置換されていてもよいシクロアルキル；又は
    Ｒ６及びＲ７は一緒になって置換されていてもよいヘテロ原子を含んでいてもよいアルキレンであり；
    ｍは０〜２の整数であり；
    Ａは置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよい芳香族複素環式基である）で示される化合物群から選択されるものである請求の範囲第１項記載の抗掻痒剤。
  8. ｍが０であり；Ａがアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ及びアルキルチオからなる群から選択される基で１〜２箇所置換されていてもよいアリールである請求の範囲第７項記載の抗掻痒剤。
  9. Ｒ２が式：−Ｃ（＝Ｚ）Ｗ−Ｒ８（式中、ＺはＯ又はＳ；ＷはＯ又はＳ；Ｒ８は置換されていてもよいアルキル又は置換されていてもよいアルケニル）で示される基であり；Ｒ６及びＲ７がそれぞれ独立して置換されていてもよいアルキル、又は一緒になって置換されていてもよいヘテロ原子を含んでいてもよいアルキレンである請求の範囲第７項又は第８項記載の抗掻痒剤。
  10. カンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する化合物が、式（ＩＩＩ）：
    Figure 2003070277
    （式中、Ｒ９は水素、ハロゲン、シアノ、ホルミル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、イソチオシアナト、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ニトロ又は式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１及びＹ３はそれぞれ独立して単結合又は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｙ２は単結合、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−、−Ｏ−ＳＯ２−、−ＮＲｂ−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｂ−ＳＯ２−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−ＳＯ２−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲｂ−、−ＮＲｂ−ＳＯ２−ＮＲｂ−、−ＮＲｂ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲｂ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−Ｏ−、−ＳＯ２−ＮＲｂ−、−ＳＯ２−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲｂ−、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲｂ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−Ｃ（＝ＮＲｂ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｂ−ＮＲｂ−であり；Ｒａは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい炭素環式基、置換されていてもよい複素環式基又はアシルであり；Ｒｂはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい炭素環式基、置換されていてもよい複素環式基、アシル、ヒドロキシ又はアルコキシである）で示される基であり；
    Ｒ１０は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、ハロゲン、シアノ、ホルミル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、イソチオシアナト、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ニトロ又は式：−Ｙ４−Ｒｃ（式中、Ｙ４は単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒｃは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基である）で示される基であり；Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、ハロゲン、シアノ、ホルミル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、イソチオシアナト、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ニトロ又は式：−Ｙ５−Ｒｄ（式中、Ｙ５は単結合、置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｅ−又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｅは単結合又は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｒｄは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基である）で示される基であり；Ｒ１３は水素、ヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよいアルキル又は式：−Ｙ６−Ｒｅ（式中、Ｙ６は単結合、置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｅ−又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｅは単結合又は置換されていてもよいアルキレンであり；Ｒｅは置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていてもよい複素環式基である）で示される基であり；
    又は、Ｒ１０及びＲ１１の組合わせ、Ｒ１１及びＲ１２の組合わせ、Ｒ１２及びＲ１３の組合わせのいずれか一つの組合わせが一緒になって、隣接する原子と共にヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい環を形成していてもよく；
    ＸはＳ又はＯである）で示される化合物群から選択されるものである請求の範囲第１項記載の抗掻痒剤。
  11. Ｒ９が式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＲｂは請求の範囲第１０項と同意義であり；Ｒａは置換されていてもよい炭素環式基、置換されていてもよい複素環式基又はアシルである）で示される基であり；Ｒ１０が水素又は置換されていてもよいアルキルであり；Ｒ１１が置換されていてもよいアルキル、ハロゲン又は式：−Ｙ５−Ｒｄ（式中、Ｙ５は単結合又はアルキニレンであり；Ｒｄは請求の範囲第１０項と同意義である）で示される基であり；Ｒ１２が水素又は置換されていてもよいアルキルであり；Ｒ１３がヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい炭素数３以上のアルキル又は式：−Ｙ６−Ｒｅ（式中、Ｙ６及びＲｅは請求の範囲第１０項と同意義である）で示される基であり；又は、Ｒ１１及びＲ１２は一緒になって、隣接する原子と共にヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい環を形成していてもよい請求の範囲第１０項記載の抗掻痒剤。
  12. Ｒ９が式：−Ｙ１−Ｙ２−Ｙ３−Ｒａ（式中、Ｙ１は単結合であり；Ｙ２は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり；Ｙ３は単結合又は置換されていてもよいアルキルであり；Ｒａは置換されていてもよい炭素環式基又はアシルである）で示される基であり；
    Ｒ１０が水素であり；
    Ｒ１１及びＲ１２が一緒になって、隣接する原子と共にヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよい環を形成し；
    Ｒ１３がヘテロ原子及び／又は不飽和結合が介在していてもよい置換されていてもよいアルキルであり；
    ＸがＳ又はＯである請求の範囲第１０項記載の抗掻痒剤。
  13. カンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする掻痒の治療方法。
  14. 抗掻痒剤を製造するためのカンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
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