NO318383B1 - Derivater av 2-aminopyridiner, anvendelse av dem som medikamenter og farmasoytiske preparater inneholdende dem - Google Patents

Derivater av 2-aminopyridiner, anvendelse av dem som medikamenter og farmasoytiske preparater inneholdende dem Download PDF

Info

Publication number
NO318383B1
NO318383B1 NO20010031A NO20010031A NO318383B1 NO 318383 B1 NO318383 B1 NO 318383B1 NO 20010031 A NO20010031 A NO 20010031A NO 20010031 A NO20010031 A NO 20010031A NO 318383 B1 NO318383 B1 NO 318383B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
methyl
hydrochloride
residue
pyridinyl
Prior art date
Application number
NO20010031A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20010031L (no
NO20010031D0 (no
Inventor
De Lassauniere Pierre Chabrier
Jerry Harnett
Serge Auvin
Dominique Pons
Dennis C H Bigg
Gerard Ulibarri
Original Assignee
Sod Conseils Rech Applic
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9808732A external-priority patent/FR2780971B1/fr
Priority claimed from FR9904133A external-priority patent/FR2791674A1/fr
Application filed by Sod Conseils Rech Applic filed Critical Sod Conseils Rech Applic
Publication of NO20010031D0 publication Critical patent/NO20010031D0/no
Publication of NO20010031L publication Critical patent/NO20010031L/no
Publication of NO318383B1 publication Critical patent/NO318383B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70575—NGF/TNF-superfamily, e.g. CD70, CD95L, CD153, CD154
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K67/00—Rearing or breeding animals, not otherwise provided for; New breeds of animals
    • A01K67/027—New breeds of vertebrates
    • A01K67/0275—Genetically modified vertebrates, e.g. transgenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2875—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF/TNF superfamily, e.g. CD70, CD95L, CD153, CD154
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/8509—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells for producing genetically modified animals, e.g. transgenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2217/00—Genetically modified animals
    • A01K2217/05—Animals comprising random inserted nucleic acids (transgenic)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2227/00—Animals characterised by species
    • A01K2227/10—Mammal
    • A01K2227/105—Murine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2267/00—Animals characterised by purpose
    • A01K2267/03—Animal model, e.g. for test or diseases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2267/00—Animals characterised by purpose
    • A01K2267/03—Animal model, e.g. for test or diseases
    • A01K2267/0306—Animal model for genetic diseases
    • A01K2267/0325—Animal model for autoimmune diseases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2267/00—Animals characterised by purpose
    • A01K2267/03—Animal model, e.g. for test or diseases
    • A01K2267/035—Animal model for multifactorial diseases
    • A01K2267/0368—Animal model for inflammation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2267/00—Animals characterised by purpose
    • A01K2267/03—Animal model, e.g. for test or diseases
    • A01K2267/035—Animal model for multifactorial diseases
    • A01K2267/0381—Animal model for diseases of the hematopoietic system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biodiversity & Conservation Biology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)

Abstract

Oppfinnelsen vedrører nye 2-aminopyridinderivater med en aktivitet som inhiberer NO-syntase-enzymer som produserer nitrogenmonoksyd og/eller oppfanger reaktive former av oksygen, fremgangsmåter for fremstilling av dem, farmasøytiske blandinger som inneholder dem og deres terapeutiske anvendelser, spesielt deres anvendelse som NO-syntase-inhibitorer og for oppfanging av reaktive former av oksygen enten de er selektive eller ikke.

Description

DERIVATER AV 2-AMINOPYRIDINER, ANVENDELSE AV DEM SOM MEDIKAMENTER OG FARMASØYTISKE PREPARATER INNEHOLDENDE DEM
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er nye derivater av 2-aminopyiidiner som har en hemmende aktivitet på NO-syntase-enzymer som produserer nitrogenmonoksyd NO og/eller en aktivitet som oppfanger de reaktive oksygentyper (ROS). Oppfinnelsen angår derivatene tilsvarende den generelle formel (I) definert nedenfor, de farmasøytiske preparater inneholdende dem og anvendelse av dem til fremstilling av farmasøytiske preparater for terapeutiske formål, spesielt som NO-syntase-inhibitorer og selektive eller ikke-selektive oppfangere for reaktive oksygentyper.
Ut fra den potensielle rolle av NO og ROS'ene i fysiopatologi kan de nye derivater som er beskrevet tilsvarende den generelle formel (I) gi fordeler eller fordelaktige effekter ved behandling av patologier hvor disse kjemiske forbindelser er involvert. Spesielt: - ved behandling av kardiovaskulære og cerebrovaskulære forstyrrelser omfattende for eksempel aterosklerose, migrene, arteriell hypertensjon, septisk sjokk, ischemiske eller hemorragiske kardiale eller cerebrale infarkter, ischemier og tromboser. - ved behandling av forstyrrelser i det sentrale eller perifere nervesystem, så som for eksempel neurodegenerative sykdommer hvor det kan spesielt nevnes cerebrale infarkter, sub-arachnoide blødninger, aldring, senil demens omfattende Alzheimer's sykdom, Huntington's chorea, Parkinson's sykdom, Creutzfeld Jacob sykdom og prion-sykdommer, amyotrof lateralsklerose, men også smerte, cerebrale og benmargs-traumer, avhengighet av opiater, alkohol og vanedannende substanser, erektive og reproduktive forstyrrelser, kognitive forstyrrelser, encefalopatier, encefalopatier av viral eller toksisk opprinnelse. - ved behandling av forstyrrelser i skjelett-muskel og neuromuskulære ledd (myopati, myose) så vel som hudsykdommer. - ved behandling av proliferative og inflammatoriske sykdommer, så som for eksempel aterosklerose, pulmonal hypertensjon, åndenød, glomerulonefritt, portal hypertensjon, psoriasis, artrose og revmatoid artritt, fibroser, amyloidoser, inflammasjoner i mave-tarm-systemet (kolitt, Crohn's sykdom) eller i det pulmonale system og luftveier (astma, sinusitt, rhinitt).
- i behandlinger i forbindelse med organtransplanter.
- ved behandling av auto-immune og virale sykdommer så som for eksempel lupus, AIDS, parasitiske og virale infeksjoner, diabetes, multippel sklerose.
- ved behandling av kreft.
- ved behandling av nevrologiske sykdommer forbundet med intoksikasjoner (kadmiumforgiftning, inhalering av n-heksan, pesticider, herbicider), forbundet med behandlinger (radioterapi) eller forstyrrelser av genetisk opprinnelse (Wilson' s sykdom). - ved behandling av alle patologier karakterisert ved en for høy produksjon eller dysfunksjon av NO og/eller ROS'er.
I alle disse patologier foreligger det eksperimentelle bevis som demonstrerer involvering av NO eller ROS'er (/. Med. Chem. (1995) 38, 4343-4362; Free Radic. Biol. Med. (1996) 20,675-705; The Neuroscientist (1997) 3,327-333).
Videre er NO-syntase-inhibitorer og anvendelse av dem allerede beskrevet av oppfinnerene i de eldre patenter (US Patent 5,081,148; US Patent 5,360,925), så vel som kombinasjonen av disse inhibitorer med produkter som har antioksydant- eller antiradikulære egenskaper (Patentsøknad WO 98 / 09653). Mer nylig er derivater av amidiner som har NO-syntase-hemmende egenskaper og / eller antioksydant- eller antiradikulære egenskaper beskrevet i Patentsøknadene WO 98/42696 og WO 98/58934.
Søkeren har nå oppdaget en ny klasse forbindelser som har en hemmende aktivitet på NO-syntaser og/eller en aktivitet som oppfanger de reaktive oksygentyper (ROS). Disse forbindelser med den generelle formel (I) definert i det følgende er derivater av 2-aminopyridiner.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen svarer til generelle formel (I)
hvor A representerer:
-en rest
hvor R,, Rj og R3 uavhengig representerer et hydrogenatom, et halogen, OH- eller SH-
gruppen, en lineær eller forgrenet alkyl eller alkoksyrest som har fra 1 til 6 karbonatomer, fenyl-Ci-C6-alkoksy eller en -NRjRg rest, eller også R, og Rj eller Rj og R3 sammen danner en metylendioksyring,
og R5 og Rg representerer uavhengig et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet alkylrest som har fra 1 til 6 karbonatomer eller fenyl
- eller også en rest
hvor Rg representerer et hydrogenatom,
X representerer en -(CH^-Q-, -(CH2)m-CH=CH-Q-, -(CH2)m-C(=W)-Q-, -(CH2)m-NR1 rC(=W)-Q-, -(CH2)ra-CH=CH-C(-W)-Q rest eller en lineær eller forgrenet alkenylrest som har fra 1 til 6 karbonatomer,
Q representerer en binding eller en piperazinring,
W representerer O,
m er et helt tall som omfatter 0 til 6;
Y representerer en alkyl-, alkenyl- eller alkynylkjede, idet hver av disse kjeder kan være lineær eller forgrenet, hvilke har opptil 10 karbonatomer og kan være eventuelt substituert med en N<R>13R14 rest eller Y representerer en -(CH2)n-<N>R13-(CH2)p- rest,
n og p er hele tall som omfatter 0 til 6;
R,0 representerer hydrogen eller C i-CV alkyl;
Rn, R,3 og R14 representerer et hydrogenatom;
idet det skal forstås at -X-Y- sammen ikke representerer en enkeltbinding, en lineær eller forgrenet alkylenrest eller en -NH-alkylenrest;
og når A representerer 3,4,5-trialkoksyfenylresten
representerer -X-Y- sammen ikke -CO-NH-CH2;
eller et salt av et produkt med den generelle formel (I).
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan foreligge i form av baser eller av addisjonssalter, spesielt med organiske eller uorganiske syrer eller med baser og spesielt i form av hydrater.
Med lineær eller forgrenet alkyl som har fra 1 til 6 karbonatomer, menes spesielt metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek-butyl- og tert-butyl-, pentyl-, neopentyl-, isopentyl-, heksyl-, isoheksylrestene. Med lineære eller forgrenete tioalkylrester som har fra 1 til 6 karbonatomer eller lineær eller forgrenet alkoksy som har fra 1 til 6 karbonatomer, menes tioalkyl- eller alkoksyrestene, hvilke alkylrester har betydningene som er angitt tidligere.
Betegnelsen aryl angir en mono-, di- eller tricyklisk hydrokarbonforbindelse med minst én aromatisk ring, idet hver ring inneholder opptil 7 elementer, så som for eksempel fenyl, naftyl, antracyl, bifenyl eller indenyl. Arylresten er eventuelt substituert med én eller flere rester valgt fra gruppen bestående av et halogenatom, en alkylrest, en alkoksyrest og en nitrorest. Betegnelsen aralkoksy angir en alkoksyrest substituert med en arylrest som definert ovenfor.
Foretrukket vil forbindelsene med den generelle formel (I) beskrevet tidligere være valgt slik at:
A representerer:
- en rest
hvor R,, R2 og R, uavhengig representerer et hydrogenatom, OH-gruppen, en lineær eller forgrenet alkyl- eller alkoksyrest som har fra 1 til 6 karbonatomer eller en -NR3RS rest, eller også danner R, og Rj eller Rj og R3 sammen en metylendioksyring,
R, og R6 representerer uavhengig et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylrest som har fra 1 til 6 karbonatomer og fortrinnsvis et hydrogenatom eller en metyl- eller etylrest,
- eller også en rest
hvor Rg representerer et hydrogenatom;
X representerer én av -NH-CO- eller -CO-Q-restene, idet Q representerer en piperazin-rest;
Y representerer en -(CH2)n-NR,3-(CH2)p-rest hvor R13 representerer et hydrogenatom og n og p er hele tall som omfatter 0 til 6, eller Y representerer en alkyl, alkenyl- eller alkynylkjede, idet hver av disse kjeder kan være lineære eller forgrenete og har opptil 10 karbonatomer;
og R10 representerer et hydrogenatom eller en metylrest.
Helt spesielt vil de følgende forbindelser med den generelle formel (I) beskrevet i eksemplene være foretrukket: - 6-amino-N-[3,5-bis-( 1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-4-metyl-2-pyridinpentanamid-hydroklorid; -6-amino-N-[3,5-bis-(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-4-metyl-2-pyridin-butanamid-hydroklorid; - 6-amino-N-[4-(dimetylamino)fenyl]-4-metyl-2-pyridinbutanamid-hydroklorid; - l-[4-(2-amino-5-pyridinyl)-3-butynyl]-4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5J,8-tetrametyl-2H-[ 1 ]-benzopyran-2-yl)karbonyl]-piperazin-hydroklorid; - l-[4-(2-amino-5-pyridinyl)butyl]-4-[(3,4Klihydro-6-hydroksy-2,5J,8-tetrametyl-2H-[ 1 ]-benzopyran-2-yl)karbonyl]-piperazin-hydroklorid; - l-[2-(6-amino^-metyl-2-pyridinyl)etyI]-4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-[ 1 }-benzopyran-2-yl)karbonyl]-piperazin-hydroklorid; - l-[4-(2-amino-6-pyridinyl)-3-butynyl]-4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-[ 1 ]-benzopyran-2-yl)karbonyl]-piperazin-hydroklorid; -N-[(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]-2-hydroksy-5-metoksybenzamid-hydroklorid; - N-[(6-amino-4-metyI-2-pyridinyl)butyl]-2,6-dihydroksy-benzamid; - N-[(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]-2,5-dihydroksybenzamid-hydroklorid; - 5-amino-N-[(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]-2-hydroksybenzamid-hydroklorid; - N-[(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]-2,5-dihydroksy-3-metylbenzamid--hydroklorid; - - -- N-t(6-amino-4-metyl-2-pyridinyI)butyl]-2,5-dihydroksy-3-(l-metyletyl)-benzamid; -N-[(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]-2-hydroksy-4,6-dimetoksy-benzamid-hydroklorid; - N-[(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]-3,5-bis-(l, 1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-benzamid-hydroklorid; - 6-amino-N-[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-4-metyl-2-pyridinh^ hydroklorid; - 6-amino-N-[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-4-metyl-2-pyridinheksanarnid-hydroklorid; - 6-amino-N-[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-4-rnetyl-2-pyridinacetamid-hydroklorid; - a-amino-N-[4-(dimetylamino)fenyl]-5-(6-amino-2-pyridinyl)^-pentynamid-hydroklorid; - (X,6-diamincHN-[4-(dimetylamino)fenyl]-2-pyridinyl-pentanamid-hydroklorid; - 6-amino-N-[4-(dimetylamino)fenyl]-4-metyl-2-pyridinheksanamid-hydroklorid; - 6-amino-N-[4-(dimetylamino)fenyl]-4-metyl-2-pyridinheptanamid-hydroklorid; - N-[(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]-1,3-benzodioksoI-S-karboksamid-hydroklorid;
- 6-amino-N-[4-(dimetylarnino)fenyl]-4-metyl-2-pyridinpentananamid-hydroU
- {[4-(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]arm^ hydroklorid; - 6-amino-N-[3-(4-hydrol«y-3-metoksy-fenyl)-2-prorÆnyl]-4-metyl-2-pyridin-butanamin-hydroklorid; - 6-amino-N-[4-klor-2-(fenylamino)fenyl]-4-metyl-2-pyridinpentanamid-hydroklorid; - N-[(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]-1,3-benzodioksol-5-acetamid-hydroklorid; - N-[4-(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]-N-( 1,3-benzodioksol-5-ylmetyl)amin fumarat;
-N-[4-(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]-N-[(£)-3-fenyl-2-propenyl]amin-mmarat
- (£)-N-[4-(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]-3-( 1,3-benzodioksol-5-yl)-2-propenamid-fumarat; - 2-({[4-(6-armno-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]amino}rnetyl)-4-metoksyfenol; - N-[2-(benzyloksy)-4,5-dimetoksybeM^ 2-pyridinyl]-l -butanamin; - 6-(4-{[2-(benzyloksy)-4,5-dimetoksybenzyl]amino}butyl)-4-metyl-2-pyirdinamin; - 2-({[4-(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]amino}metyl)-4,5-dimetoksyfenol; -N-[4-(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2-chromanekarboksamid-fumarat.
Mer foretrukket vil produktene med den generelle formel 0) være valgt fra gruppen bestående av de følgende forbindelser: - 6-amino-N-[3,5-bis-(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-4-metyl-2-pyridinpentanamid-hydroklorid; - 6-amino-N-[4-(dimetylamino)fenyl]-4-metyl-2-pyridinbutanamid-hydroklorid; - 1 -[2-(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl) etyl]-4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-[l]-benzopyran-2-yl)karbonyl]-piperazin-hydroklorid; - N-[(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]-2-hydroksy-5-metoksy-benzamid-hydroklorid; - N-[(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]-2,5-dihydroksy-benzamid-hydroklorid; - N-[(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]-2,5-dihydroksy-3-metyl-benzamid-hydroklorid; -N-[(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]-2,5-dihydroksy-3-(l-metyletyl)-benzamid; - 6-amino-N-[4-(dimetylamino)fenyI]-4-metyl-2-pyirdinheksanamid-hydroklorid; - N-[(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]-1,3-benzodioksol-5-karboksamid-hydroklorid; - 6-amino-N-[4-(dimetylamino)fenyl]-4-metyl-2-pyirdinpentananamid-hydroklorid; - {[4-(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl) butyl]amino}-N-[(4-dimetylamino)fenyl]-acetamid-hydroklorid;
- 6-amino-N-[3-(4-hydroksy-3-metoksy-fenyl)-2-propenyl]-4-metyl-2-pyridin-
- N-[4-(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]-N-( 1,3-benzodioksol-5-ylmetyl)amin-fumarat; -N-[4-(6-armno-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]-N-[(£)-3-feny]-2-propenyl]amin fumarat; - (£)-N-[4-(6-amino-4-rnetyl-2-pyridinyl)butyl]-3-(l,3-benzodioksol-5-yl)-2-propenamid-fumarat; - 2-({ [4-(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)buty]]amino} metyl)-4-metoksyfenoI; - 6-(4-{[2-(tienzyloksy)-4,5-dimetoksybenzyl]arruno}butyl)-4-metyl-2-pyridinarnin; - 2-({[4-(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]arnino}metyl)-4,5-dimetoksyfenol; -N-[4-(6-anuno-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]-6-hy<to chromanekarboksamid-fumarat.
Enda mer foretrukket vil produktene med den generelle formel (I) være valgt fra gruppen bestående av de følgende forbindelser: - 6-amino-N-[3,5-bis-(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-4-metyl-2-pyridinpentanamid-hydroklorid; - N-[(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]-2,5-dihydroksy-3-(l-metyletyl)-benzamid; - 6-amino-N-[4-(dimetylamino)fenyl]-4-metyl-2-pyridinpentananamid-hydroklorid; - {[4-(6-aniino-4-metyl-2-pyirdinyl)butyl]amino}-N-[(4-dimetylamino)fenyl]-acetamid-hydroklorid; - 6-amino-N-[3-(4-hydroksy-3-metoksy-fenyl)-2-propenyl]-4-metyl-2-pyridin-butanamin-hydroklorid; - 2-({[4-(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]amino}metyl)-4,5-dimetoksyfenol.
Videre tilveiebringer oppfinnelsen som nye industrielle produkter forbindelsene med den generelle formel (II) og (III) hvor A representerer:
- en rest
hvor R,, Rj og R3 uavhengig representerer et hydrogenatom, et halogen, OH- eller SH-gruppen, en lineær eller forgrenet alkyl- eller alkoksyrest som har fra 1 til 6 karbonatomer, fenyl-Ci-C6-alkoksy eller en -NR5R6rest, eller også Rt og R2 eller R2 og R3 sammen danner en metylendioksyring,
og R5 og Rg representerer uavhengig et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet alkylrest som har fra 1 til 6 karbonatomer eller en fenyl,
- eller også en rest
hvor Rg representerer et hydrogenatom,
X representerer en -(CH2)m-Q-, -(CH2)m-CH=CH-Q-, -(CH2)ra<->C(=W)-Q-, -(CH2)m-NRu-C(=W)-Q-, -(CH2)m-CH=CH-C(=W)-Q- rest eller en lineær eller forgrenet alkenylrest som har fra 1 til 6 karbonatomer,
Q representerer en binding eller en piperazinring,
W representerer O,
idet m er et helt tall som omfatter 0 til 6;
Y representerer en alkyl-, alkenyl- eller alkynylkjede, idet hver av disse kjeder kan være lineær eller forgrenet, hvilke har opptil 10 karbonatomer og er eventuelt substituert med en N<R>13R14rest eller Y representerer en -(GH^-NR^^CHjJp- rest,
idet n og p er hele tall som omfatter 0 til 6;
R10 representerer et hydrogenatom, eller en lineær eller forgrenet alkylrest som har fra 1
til 6 karbonatomer;
Rn, R13 og R14 representerer uavhengig et hydrogenatom;
og Y' representerer en lineær eller forgrenet alkylkjede som har fra 1 til 8 karbonatomer;
idet det skal forstås at -X-Y- sammen ikke representerer en enkeltbinding, en lineær eller forgrenet alkylenrest eller en -NH-alkylenrest;
er det er til slutt klart at, for forbindelsen med den generelle formel (III) bare, når A representerer fenylresten, en fenylrest substituert med ett eller flere halogenatomer representerer X ikke -NH-CO- eller -CO-Q- hvor Q' er piperazinresten.
I visse tilfeller kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse (dvs. spesielt forbindelsene med de generelle formlene (I), (II) og (III) beskrevet tidligere) inneholde asymmetriske karbonatomer og derfor har to mulige enantiomere former, dvs. "R"- og "S"-konfigurasjoner. Foreliggende oppfinnelse omfatter de to enantiomere former og alle kombinasjoner av disse former omfattende "RS" racemiske blandinger. I et forsøk på forenkling, når ingen spesifikk konfigurasjon er angitt i strukturformelen, skal det forstås at de to enantiomere former og deres blandinger er representert.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er også som medikamenter forbindelsene med den generelle formel (I) beskrevet tidligere eller deres farmasøytisk akseptable salter. Den angår også farmasøytiske preparater inneholdende disse forbindelser eller deres farmasøytisk akseptable salter og anvendelse av disse forbindelser eller av deres farmasøytisk akseptable salter for å fremstile medikamenter for å hemme neuronal NO-syntase eller induserbar NO-syntase, for å hemme lipidperoksydasjon eller for å gi dobbeltfunksjonen av NO-syntasehemning og lipidperoksydasjonshemning.
Med farmasøytisk akseptabelt salt menes spesielt addisjonssalter av uorganiske syrer så som hydroklorid, sulfat, fosfat, difosfat, hydrobromid og nitrat eller av organiske syrer, så som acetat, maleat, fumarat, tartrat, succinat, citrat, laktat, metansulfonat, p-toluensulfonat, pamoat, oksalat og stearat. Saltene dannet fra baser så som natrium-eller kaliumhydroksyd faller også innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse, når de kan anvendes. For andre eksempler på farmasøytisk akseptable salter kan det vises til "Pharmaceutical salts", /. Pharm. Sei. 66:1 (1977).
Det farmasøytiske preparatet kan foreligge i form av et fast stoff, for eksempel pulvere, granuler, tabletter, gelatinkapsler, liposomer eller suppositorier. Passende faste bærere kan for eksempel være kalsiumfosfat, magnesiumstearat, talkum, sukkere, laktose, dekstrin, stivelse, gelatin, cellulose, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, polyvinylpyrrolidin og voks.
De farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan også presenteres i form av til dens salt, for eksempel løsninger, emulsjoner, suspensjoner eller siruper. Passende flytende bærere kan for eksempel være vann, organiske løsningsmidler så som glycerol eller glykoler, så vel som deres blandinger i varierende forhold i vann.
Et medikament ifølge oppfinnelsen kan administreres ved topisk, oral eller parenteral vei, ved intramuskulær injeksjon, etc.
Den foreskrevne administreringsdose for medikamentet ifølge oppfinnelsen omfatter 0,1 mg til 10 g avhengig av typen aktiv forbindelse som blir anvendt.
Forbindelsene med den generelle formel (I) kan fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet nedenfor.
Fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I):
Forbindelsene med den generelle formel (I), hvor A, X, Y og Rl0 er som definert ovenfor, kan fremstilles fra mellomproduktene med den generelle formel (II) eller mellomproduktene med den generelle formel (III) og (TV) i henhold til skjema 1.
De endelige molekyler med den generelle formel (I) blir oppnådd etter fjerning av den beskyttende gruppen 2,5-dimetylpyrrol fra forbindelsene med den generelle formel (II) ved oppvarmning i nærvær av hydroksylamin-hydroklorid ved en temperatur som varierer fra 60°C til 100°C i et løsningsmiddel så som for eksempel etanol i henhold til en eksperimentell protokoll beskrevet i J. Chem. Soc. Perkin Trans. (1984), 2801-2807. Når forbindelsene med den generelle formel (I) bærer et amin beskyttet med en labil gruppe i surt medium (for eksempel: tert-butyl-karbamat), blir dette frigjort i løpet av det endelige saltdannelsestrinnet, i dette tilfellet utført ved anvendelse av en sterk syre, spesielt HC1.
Alternativt kan forbindelsene med den generelle formel (I) oppnås ved oppvarmning av alkyner med den generelle formel (III) med halogen-pyridin-mellomproduktene med den generelle formel (IV), enten i nærvær av palladium(0)derivater, så som Pd(PPli3)4 ved å arbeide under en inert atmosfære i n-butylamin eller i nærvær av et palladium(II) derivat, så som Pd(OAc)2 og PPh3 i piperidin (/. Med. Chem., (1996), 36 (16), 3179-3187). Acetylenderivatene med den generelle formel (I) således oppnådd kan eventuelt omdannes til etylenderivater ved reduksjon, enten under en hydrogenatmosfære i nærvær av en katalysator av Lindlar-type eller ved reduksjon i nærvær av et hydrid så som RedAl (/. Org. Chem., (1988), 53,3845). Acetylenforbindelsene med den generelle formel (I) kan også reduseres med Pd/C under en hydrogenatmosfære i et alkoholisk løsningsmiddel så som etanol for å direkte komme til de tilsvarende alkaner.
Når forbindelsene med den generelle formel (III) bærer et beskyttet amin (hovedsakelig i form av ter/-butyl-karbamat), blir dette frigjort etter kondensering (III) + (IV) i løpet av det siste saltdannelsestrinnet av molekylene i nærvær av en sterk syre (for eksempel HC1).
Fremstilling av forbindelser med den generelle formel (II), (III) og (IV):
A) Forbindelsene med den generelle formel (II) kan fremstilles i henhold til de
følgende metoden
De syntetiske forløpere som fører til mellomproduktene med den generelle formel (II) blir fremstilt fra forbindelser med den generelle formel (ILI), så som for eksempel 2-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)-4,6-dimetylpyridin. Dette blir oppnådd fra kommersielt 6-amino-2,4-lutidin i henhold til en eksperimentell protokoll beskrevet i J. Chem. Soc. Perkin Trans., (1984), 12, 2801-2807. Behandling av forbindelsene med den generelle formel (ILI) med en sterk base så som for eksempel nBuLi ved en temperatur som varierer fra -50°C til -30°C i et vannfritt løsningsmiddel så som etyleter under en inert atmosfære og eventuelt i nærvær av N,N,N\N'-tetrametyletyIendiamin gir dannelsen av det litierte derivat (mellomprodukt (II.2)) som i nærvær av en elektrofil E fører til adduktene med den generelle formel (II.X).
Blant elektrofilene E<+> som kan reagere med den litierte forbindelse med den generelle formel (IO), kan nevnes for eksempel C02, halogen-estere, halogen-ortoestere, paraformaldehyd, beskyttete halogen-alkoholer (for eksempel i form av tetrahydropyran-acetal) eller beskyttete halogen-aminer. 1) Metoder for å komme til substituerte 2-( 2. 5- dimetvlpvrrol- l- ynpyridiner med den generelle formel ( ILX):
1.1) Fremstilling av alkoholer med den generelle formel (II.3):
Virkningen av derivatet (IL2) på paraformaldehyd eller på beskyttete halogen-alkoholer -gir tilgang, etter eventuell avbeskyttelse, til alkoholene med den generelle formel (II.3), hvor Y og R10 er som definert ovenfor.
1.2) Fremstilling av aldehyder med den generelle formel (II.4):
Aldehydene med den generelle formel (IM) hvor Y og R10 er som definert ovenfor, kan fremstilles ved oksydasjon av alkoholene med den generelle formel (113) og ved anvendelse av for eksempel oksalylklorid i DMSO (Swern-oksydasjon) eller et pyridin-svoveltrioksyd-kompleks i nærvær av en base så som trietylamin ( Tetrahedron Lett.,
(1982), 23,807):
Eller disse aldehyder er også tilgjengelige ved kondenseringen av mellomproduktene med den generelle formel (II.2) med derivatene av halogen-acetaltypen fulgt av et standard avbeskyttelsestrinn i et surt medium:
1.3) Fremstilling av karboksylsyrer med den generelle formel (11,6):
Virkningen av mellomproduktet (II.2) på CO, og på halogen-esteren eller ortoesterderivatene gir adgang etter eventuell avbeskyttelse til karboksylsyrene med den generelle formel (II.6), hvor Y og R10 er som definert ovenfor:
Disse syrer kan også oppnås ved oksydering av aldehyder med den generelle formel (II.4) med sølvnitrat i henhold til en eksperimentell protokoll beskrevet i J. Org. Chem.,
(1985), 50,2981-2987.
1.4) Fremstilling av aminer med den generelle formel (II.7):
Alkoholene med den generelle formel (113), beskrevet tidligere, gir tilgang til aminer med den generelle formel (II.7) hvor Q, Y og R10 er som definert ovenfor. Alkohol-funksjonen blir aktivert på standard måte i form av et sulfonatderivat med generell formel (II.8) før den blir fortrengt med et amin og spesielt et heterocyklisk amin. Kondensering blir utført i nærvær av cesiumkarbonat og Lii ved en temperatur på 70°C til I00°C og spesielt under tilbakeløp i butanon. De heterocykliske gruppene så som piperazin blir anvendt i mono-beskyttet form (f.eks. Boe) under kondenseringen og en ytterligere selektiv avbeskyttelse er deretter nødvendig for å frigjøre den sekundære aminfunksjon:
I det spesielle tilfelle hvor Q er en enkeltbinding og Y = -HN(R13)-(CH2)p-, blir aminene med den generelle formel (II.7) fremstilt fra mellomprodukt (IL2) som blir kondensert på beskyttete halogen-aminer (for eksempel i form av silylerte eller ftalimidderivater) under betingelsene beskrevet tidligere. De primære aminer med den generelle formel (II.7) blir til slutt oppnådd etter avbeskyttelse under betingelsene beskrevet i litteraturen (T.W. Green og P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second edition (Wilev-Interscience, 1991)).
2) Metoder for tilgang til forbindelsene med den generelle formel ( II):
2.1) Karboksamider med den generelle formel (II):
2.1.1) Karboksamidene med den generelle formel (II), hvor A, X, Y og R10 er som definert ovenfor, blir fremstilt ved kondensering av aminene med den generelle formel (A.1) med syrene med den generelle formel (II.6) beskrevet tidligere i henhold til standardmetodene anvendt ved peptidkondensering (M. Bodanszky og A. Bodanszky, The Practice of Peptid Synthesis (Springer-Verlag, 1984)). Syntesen av de ikke-kommersielle aminer med den generelle formel (A.l), er beskrevet senere. 2.1.2) Karboksamidene med den generelle formel (II), hvor A, X, Y og R10 er som definert ovenfor, kan også fremstilles ved kondensering av karboksylsyrene med den generelle formel (A.2) med aminene med den generelle formel (II.7) under betingelsene beskrevet tidligere. Syntesen av de ikke-kommersielle karboksylsyrer med den generelle formel (A.2), blir beskrevet senere.
2.2) Aminer med den generelle formel (II):
2.2.1) Aminene med den generelle formel (II), hvor A, X, Y og RI0 er som definert ovenfor, blir fremstilt ved kondensering av et amin med den generelle formel (A.l) eller (A.3) med et aldehyd med den generelle formel (II.4) i løpet av en reduksjon på amineringstrinnet i nærvær av et reduksjonsmiddel, så som for eksempel natrium-borhydrid eller natriumtriacetoksyborhydrid og i et løsningsmiddel så som for eksempel 1,2-dikloretan. Syntesen av aminene med den generelle formel (AJ) er beskrevet senere. 2.2.2) Aminene med den generelle formel (II), hvor A, X, Y og R10 er som definert ovenfor, kan også fremstilles ved kondensering av aldehydene med den generelle formel (A.4) eller kanelaldehydderivater med den generelle formel (A.5) med aminene med den generelle formel (11.7) under betingelsene beskrevet tidligere:
3) Metoder for tilgang til mellomproduktene med den generelle formel ( A. X):
3.1) Syntese av aminene med den generelle formel (A.1):
I det spesielle tilfellet hvor A er et fenolisk derivat, blir anilinene med den generelle formel (A.1) oppnådd ved hydrogenering i nærvær av en katalytisk mengde av Pd/C av de tilsvarende nitrofenolderivater, selv syntetisert i henhold til en metode beskrevet i litteraturen (/ Org. Chem., (1968), 33 (1), 223-226).
Amino-difenylaminene med den generelle formel (A.1) er tilgjengelige ved metoder beskrevet i litteraturen { Synthesis (1990) 430; Indian J. Chem. (1981) 20B, 611-613; J. Med. Chem. (1975) 18(4), 386-391). Nitro-difenylaminene oppnådd som et mellomprodukt fører, enten ved katalytisk hydrogenering eller ved anvendelse av SnCl2 (7. Heterocyklic Chem. (1987), 24, 927-930; Tetrahedron Letters (1984), 25, (8), 839-842) til amino-difenylaminene med den generelle formel (A.1).
3.2) Syntese av karboksyl syrene med den generelle formel (A.2):
Karboksylsyrene med den generelle formel (A.2) kan fremstilles i henhold til metodene beskrevet i litteraturen: Can. J. Chem. (1972), 50,1276-1282, /. Org. Chem. (1961) 26, 1221-1223 eller Acta Chem. Scandinavica (1973) 27,888-890.
3.3) Syntese av aminene med den generelle formel (A.3):
Aminene med den generelle formel (A.3), hvor A, X og n er som beskrevet tidligere, blir fremstilt i to trinn ved kondensering av aminene med den generelle formel (A.1) med de kommersielle beskyttete aminosyrer med den generelle formel (A.6) under standardbetingelser for peptidsyntese beskrevet tidligere. Avbeskyttelse av det terminale amin i mellomproduktet med den generelle formel (A.7) blir deretter utført i løpet av siste trinn og for eksempel i et sterkt surt medium for å avspalte tert-butoksykarbonylfunksjonen: B) Forbindelsene med den generelle formel (III) kan fremstilles i henhold til de følgende metoder: Acetylenforbindelsene med den generelle formel (III), hvor A, Q, W, Y og m er som definert ovenfor, blir fremstilt ved nukleofil substitusjon av de kommersielle acetylen-derivater med den generelle formel (B,l). hvor Gp er en labil gruppe så som halogen eller sulfonsyrederivater, med et amin med den generelle formel (B,2) i henhold til en prosedyre beskrevet i J. Med. Chem., (1996), 39 (16), 3179-3187.
Aminene med den generelle formel (B.2) er lett tilgjengelige ved metoder beskrevet i litteraturen (f.eks.: J. Med. Chem., (1992), 35 (23), 4464-4472).
C) Forbindelsene med den generelle formel (IV) kan fremstilles i henhold til de følgende metoden
De ikke-kommersielle halogenerte derivater av 2-aminopyridin med den generelle formel (IV), hvor Rltt er som definert ovenfor, kan fremstilles i henhold til metoder beskrevet i litteraturen og spesielt de beskrevet i J. Org. Chem., (1962), 27, 2473-2478, Ree. Trav. Chim., (1966), 85,803 eller Aust. J. Chem., (1982), 25,2025-2034.
Hvis ikke de er definert annerledes, har alle de tekniske og vitenskapelige betegnelser anvendt her samme betydning som det som vanligvis blir forstått av en vanlig spesialist på området som oppfinnelsen tilhører. Tilsvarende inntas alle publikasjoner, patentsøknader, patenter og andre referanser nevnt her som referanse.
De følgende eksempler er fremlagt for å illustrere prosedyrene.
EKSEMPLER
Eksempel 1: 6-amino-N-[3^-bis-(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-4-metyl-2-pyridinpentanamid-hydroklorid: 1
1. 1) metyI- 6-( 2, 5~ dimetylpyrrol- l- yl)- 4- metyl- 2- pyridinpentanoat:
0,4 g (2 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)-4,6-dimetylpyridin (fremstilt fra 6-amino-2,4-lutidin i henhold til J. Chem. Soc. Perkin Trans. (1984), 12,2801-2807) blir oppløst i 5 ml vannfri etyleter under en argonatmosfære. Reaksjonsblandingen blir avkjølt til -25°C og 0,9 ml (2,2 mmol) av en 2,5M løsning av BuLi i heksan blir tilsatt dråpevis. Etter 10 minutter ved -25°C blir 0,35 ml (2 mmol) trimetyl 4-brombutyrat tilsatt. Etter at temperaturen langsomt har fått vende tilbake til 23°C natten over, blir 10 ml av en mettet løsning av ammoniumklorid satt til reaksjonsblandingen, og til slutt blir fortynning utført med 10 ml etylacetat. Den organiske fasen blir dekantert og vasket suksessivt med 10 ml vann og 10 ml saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet under vakuum. Det oppnådde residuet blir renset på en silikakolonne (elueringsmiddel: heptan/etylacetat: 95/5) for å oppnå en gul olje i et utbytte på 55%.
NMR <l>H (CDC13, 400 MHz, 8): 1,70 (m, 2H, CH2); 1,80 (m, 2H, CH,); 2,10 (s, 6H, 2 CH, pyrrol); 2,35 (m, 5H, CH2 + CH3); 2,80 (m, 2H, CHJ; 3,65 (s, 3H, O-CHj); 5,90 (s, 2H, pyrrol); 6,85 (s, 1H, pyridin); 6,95 (s, 1H, pyridin).
1. 2) 6-( 2, 5- dimetylpyrrol- l- yl)- 4- metyl~ 2- pyridinpentansyre:
En løsning av 0,37 g (6,6 mmol) KOH i 10 ml av en vann/metanolblanding (1/1) blir satt dråpevis til en løsning av 0,98 g (3,3 mmol) mellomprodukt 1,1 i 10 ml metanol. Det hele blir rørt i 15 timer ved 23°C og til slutt fortynnet med 20 ml etylacetat. Etter dekantering blir den vandige fasen vasket med 20 ml etylacetat og deretter kaldt surgjort med en 2 M løsning av saltsyre. Produktet blir deretter ekstrahert to ganger med 20 ml etylacetat. Etter tørking over natriumsulfat og filtrering blir den organiske løsningen inndampet under vakuum. Inndampningsresiduet blir renset på en silikakolonne (elueringsmiddel: heptan/etylacetat: 7/3). Det forventede produkt blir oppnådd i form av en fargeløs olje i et utbytte på 64%.
NMR 'H (CDCIj, 400 MHz, 8): 1,70 (m, 2H, CH,); 1,85 (m, 2H, CH,); 2,10 (s, 6H, 2 CH, pyrrol); 2,40 (m, 5H, CH2 + CH3); 2,80 (m, 2H, CH2); 5,90 (s, 2H, pyrrol); 6,85 (s, 1H, pyridin); 7,00 (s, 1H, pyridin).
1. 3) 2, 6- di- t- butyl- 4- nitrofenol:
2,6-di-t-butylfenol (8 g, 39 mmol) blir oppløst i 25 ml cykloheksan ved 10°C. En blanding (1/1) av salpetersyre/eddiksyre (5 ml) blir satt dråpevis til reaksjonsmediet holdt ved denne temperatur. Deretter blir det rørt i 15 minutter ved omgivelsestemperatur, den dannede fellingen blir deretter filtrert, fulgt av skylling med vann og med pentan. 2,6-di-t-butyl-4-nitrofenolet oppnådd (6,34 g, 65%) blir tørket i en ovn og vil anvendes uten andre rensning i de følgende trinn. Blekgult pulver. Smeltepunkt: 167-168X.
NMR <!>H (CDClj, 100 MHz, 8): 1,48 (s, 18H, 2tBu); 5,93 (s, 1H, OH); 8,13 (s, 2H, arom
H.).
1. 4) 2, 6- di- t- butyl- 4- aminofenol:
2,6-di-t-butyl-4-nitrofenol (6,3 g, 25 mmol) blir oppløst i metanol (100 ml). 0,6 g palladium på karbon (10%) blir tilsatt og det hele blir plassert under en hydrogenatmosfære under 2 bar trykk. Katalysatoren blir filtrert fra, og løsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk. Residuet blir tatt opp i heptan og filtrert. På denne måten blir 2,6-di-t-butyl-4-aminofenol (2,7 g, 48%) oppnådd som vil anvendes uten andre rensning i de følgende trinn. Lyserødt pulver. Smeltepunkt: 123-124°C.
NMR <]>H (CDCIj, 100 MHz, S): 6,60 (s, 2H, Ph); 4,65 (bred s, 1H, OH); 3,15 (bred s, 2H, NH,); 1,42 (s, 18H, 2x tBu). 1. 5) N-[ 3, 5- bis-( 1, 1 - dimetyletyl)- 4- hydroksyfenylJ- 6-( 2, 5- dimetylpyrrol- l - yl)- 4- metyl- 2~ pyridinpentanamid: 0,47 g (2,27 mmol) 1,3-dicykloheksylkarbodiimid blir tilsatt i én porsjon til en løsning av 0,59 g (2,06 mmol) mellomprodukt 1,2, 0,46 g (2,06 mmol) 2,6-di-t-butyl-4-aminofenolog 0,31 g (2,27 mmol) hydroksybenzotriazol i 20 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen blir rørt natten over ved 23°C, den dannede fellingen blir filtrert, og filtratet blir inndampet til tørrhet under vakuum. Residuet blir oppløst i 20 ml etylacetat og vasket suksessivt med 20 ml vann og med 20 ml salt vann. Eten organiske løsningen blir tørket over natriumsulfat, filtrert, inndampet under vakuum, og inndampningsresiduet blir renset på en silikakolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol: 98/2). De rene fraksjoner blir oppsamlet og inndampet under vakuum for å gi en transparent olje i et utbytte på 39%.
NMR 'h (DMSO d6, 400 MHz, 8): 1,35 (s, 18H, 2 tBu); 1,60 (m, 2H, CH,); 1,70 (m, 2H, CH,); 2,00 (s, 6H, 2 CH3 pyrrol); 2,25 (m, 2H, CH,); 2,35 (s, 3H, CH,); 2,70 (m, 2H, CH,); 5,75 (s, 2H, pyrrol); 6,70 (s, 1H, OH); 7,00 (s, 1H, pyridin); 7,10 (s, 1H, pyridin); 7,35 (s, 2H, Ph); 9,55 (s,lH, CO-NH). 1. 6) 6- amino- N-[ 3, 5- bis-( lJ- dimetyletyl)- 4- hydroksyfenyl]^- metyl- 2- py pentanamid- hydroklorid: Mellomprodukt 1.5 (0,43 g, 0,88 mmol) blir oppløst i 9 ml etanol med 3 ml vann satt til og 0,31 g (4,40 mmol) hydroksylamin-hydroklorid blir tilsatt. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. Etter å ha vendt tilbake til 22°C blir det hele fortynnet med 10 ml av en mettet løsning av natriumbikarbonat, og produktet blir ekstrahert med 20 ml etylacetat. Etter dekantering blir den organiske løsningen vasket suksessivt med 20 ml av en mettet løsning av natriumbikarbonat og med 10 ml salt vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet under vakuum. Inndampningsresiduet blir tatt opp i etyleter og filtrert for å gi den frie basen i form av et beige, fast stoff i et utbytte på 76%. Produktet blir deretter dannet salt av ved behandling av 0,27 g (0,67 mmol) av den frie basen i løsning i 5 ml tørr metanol med 2,68 ml (2,68 mmol) av en vannfri IN løsning av HC1 i etyleter. Et beige pulver blir oppnådd. Smeltepunkt: 162-164°C.
NMR H (DMSO d6,400 MHz, 5): 1,35 (s, 18H, 2 tBu); 1,50-1,80 (m, 4H, 2 CH,); 2,30 (s, 5H, CH, + CH3); 2,70 (m, 2H, CH2); 6,60 (s, 2H, pyridin); 6,70 (s, 1H, OH); 7,40 (s, 2H, Ph); 7,75 (bred s, 2H, NH2); 9,66 (s, 1H, CO-NH); 13,95 (bred s, 1H, NH<+>).
IR: (amid): 1657 cm'.
Eksempel 2: 6-amino-N-[3^-bis-(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-4-metyl-2-pyridinbutanamid-hydroklorid: 2
2. 1) 6-( 2, 5- dimetylpyrrol- l- yl)- 4- metyl- 2-{ 4-[( 3A, 5, 6- tetraty yl) oksy] butyl}- pyridin: I en trehalset kolbe under en argonatmosfære blir 2 g (10 mmol) 2-(2,5-dimetyl-pyrrol-l-yl)-4,6-dimetyl-pyridin oppløst i 15 ml vannfri etyleter hvortil en katalytisk mengde av Nal blir tilsatt. Reaksjonsmediet blir avkjølt til -25°C før dråpevis tilsetning av 4,4 ml (11 mmol) av en 2,5M løsning av BuLi i heksan, etterfulgt 15 minutter senere av 1,65 ml (10 mmol) 2-(3-klorpropoksy)tetrahydro-2H-pyran. Etter røring i 10 minutter ved -25°C får temperaturen i reaksjonsmediet langsomt vende tilbake til 23°C natten over. Reaksjonsmediet blir til slutt fortynnet med 20 ml av en mettet løsning av ammoniumklorid fulgt av 30 ml etylacetat. Etter dekantering blir den vandige fasen igjen ekstrahert med 20 ml etylacetat, de organiske fasene blir deretter oppsamlet og vasket suksessivt med 30 ml vann og med 20 ml salt vann. Den organiske løsningen blir tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet under vakuum. Inndampningsresiduet blir renset på en silikakolonne (elueringsmiddel: heptan/etylacetat: 9/1). Det forventede produkt blir oppnådd i form av en blekgul olje i et utbytte på 82%.
NMR <!>H (CDClj, 400 MHz, S): 1,51-1,85 (m, 10H, 5 CH^; 2,11 (s, 6H, 2 CH3 pyrrol); 2,38 (s, 3H, CH3); 2,80 (t, 2H, CH,, J = 7,64 Hz); 3,46 (m, 2H, CH,); 3,80 (m, 2H, CH,); 4,57 (m, 1H, CH-O); 5,87 (s, 2H, pyrrol); 6,84 (s, 1H, pyridin); 6,97 (s, 1H, pyridin).
2. 2) 6-( 2, 5- dimetylpyrrol- l- yl)- 4- metyl- 2- pyridinbutanol:
2,08 g (6,07 mmol) mellomprodukt 2,1 blir oppløst i 10 ml (12,1 mmol) av en 5% løsning av HC1 i metanol. Etter røring i 2 timer ved 23°C blir reaksjonsblandingen nøytralisert ved tilsetning av en mettet løsning av NaHC03, deretter delvis inndampet under vakuum og til slutt fortynnet med 30 ml etylacetat. Den organiske fasen blir dekantert, vasket med 20 ml vann fulgt av 10 ml salt vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet under vakuum. Inndampningsresiduet blir renset på en silikakolonne (elueringsmiddel: heptan/etylacetat: 6/4). De rene fraksjoner blir oppsamlet og inndampet for å gi en fargeløs olje i et utbytte på 77%.
NMR H (CDCI3, 400 MHz, 8): 1,60 (m, 2H, CH,); 1,83 (m, 2H, CH,); 2,11 (s, 6H, 2 CH, pyrrol); 2,39 (s, 3H, CH,); 2,81 (t, 2H, CH2, J = 7,63 Hz); 3,64 (t, 2H, CH„ J = 6,38 Hz); 5,88 (s, 2H, pyrrol); 6,86 (s, 1H, pyridin); 6,99 (s, 1H, pyridin).
2. 3) 6-( 2, 5- dimetylpyrrol- l- yl)- 4- metyl- 2- pyridinbutanal:
1,3 ml (9,2 mmol) trietylamin og en løsning av 0,74 g (4,6 mmol) svolveltrioksyd-pyridin-kompleks i 5 ml DMSO blir tilsatt suksessivt til en løsning av 0,4 g (1,54 mmol) av mellomprodukt 2.2 i 5 ml DMSO. Ved slutten av én times røring ved 30 °C blir reaksjonsblandingen hellet i 50 ml vann og produktet blir ekstrahert med 20 ml etylacetat. Etter dekantering blir den organiske fasen vasket med 20 ml vann fulgt av 10 ml saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og til slutt inndampet til tørrhet under vakuum. Residuet blir renset på en silikakolonne (elueringsmiddel: heptan/etylacetat: 8/2), de rene fraksjoner blir oppsamlet og inndampet under vakuum for å gi en fargeløs olje i et utbytte på 70%.
NMR 'H (DMSO d6,400 MHz, 8): 2,40 (m, 2H, CH,); 2,50 (s, 6H, 2 CH, pyrrol); 2,83 (s, 3H, CH,); 2,93 (m, 2H, CH,); 3,18 (t, 2H, CH,, J = 7,36 Hz); 6,23 (s, 2H, pyrrol); 7,52 (s, 1H, pyridin); 7,60 (s, 1H, pyridin); 10,12 (s, 1H, CHO).
2A) 6-( 2, 5- dimetylpyrrol- l- yl)- 4- metyl- 2- pyridinbutansyre:
En løsning av 1,02 g (5,95 mmol) AgNO, i 4 ml vann og dråpevis en løsning av 1,73 g (31 mmol) KOH i 30 ml vann blir tilsatt suksessivt til en løsning av 0,61 g (2,38 mmol) mellomprodukt 2.3 i 20 ml etanol. Et sort presipitat dannes raskt, og reaksjonsblandingen blir rørt i 3 timer ved 22°C. Reaksjonsblandingen blir filtrert og filtratet blir surgjort med en molar løsning av HC1 inntil pH = 3. Den vandige løsningen blir ekstrahert med 3 ganger 20 ml diklormetan, de organiske fasene blir oppsamlet, filtrert gjennom papir, og filtratet blir vasket to ganger med 20 ml salt vann. Den organiske løsningen blir tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet under vakuum. En mørk gul olje blir oppnådd i et utbytte på 92%. Produktet blir anvendt som det er i den følgende reaksjon. 2. 5) N-[ 3, 5- bis-( lJ- dimetyletyl)- 4- hydroksyfenyl]- 6-( 2, 5- dimetylpyrroL^ pyridinbutanamid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er like den som er beskrevet for mellomprodukt 1.5, idet mellomprodukt 2.4 erstatter mellomprodukt 1.4. Det forventede produkt blir oppnådd i form av et hvitt pulver i et utbytte på 41%. Smeltepunkt = 78-80°C.
NMR <]>H (DMSO d6, 400 MHz, 8): 1,34 (s, 18H, 2 tBu); 1,97 (m, 2H, CH,); 2,04 (s, 6H, 2 CH, pyrrol); 2,27 (m, 2H, CH,); 2,35 (s, 3H, CH,); 2,73 (m, 2H, CH2); 5,76 (s, 2H, pyrrol); 6,71 (s, 1H, OH); 7,04 (s, 1H, pyridin); 7,13 (s, 1H, pyridin); 7,38 (s, 2H, Ph); 9,56 (s, 1H, CO-NH). 2. 6) 6- <mdno- N-[ 3, 5- bh-{ lJ- dimetyletyiy4- hydrote butanamid- hydroklorid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik den som er beskrevet for mellomprodukt 1.6, idet mellomprodukt 2.5 erstatter mellomprodukt 1.5. Etter saltdannelse av den frie basen under betingelsene beskrevet tidligere blir hydrokloridet oppnådd i form av et lillafarget pulver i et utbytte på 56%. Smeltepunkt: 164-166 °C.
NMR 'H (DMSO d6,400 MHz, 8): 1,34 (s, 18H, 2 tBu), 1,96 (m, 2H, CH2), 2,24 (s, 3H, CH,), 2,28 (m, 2H, CH2), 2,68 (m, 2H, CH2), 6,57 (s, 1H, pyridin), 6,60 (s, 1H, pyridin), 6,75 (s, 1H, OH), 7,38 (s, 2H, Ph), 7,80 (bred s, 2H, NH,), 9,69 (s, 1H, CO-NH), 13,93 (bred s, 1H, NH+).
IR: vc=0 (amid): 1662 cm"'.
Eksempel 3: 6-amino-N-[4-(dimetylamino)fenyl]-4-metyl-2-pyridin-butanamid-hydroklorid: 3
3. 1) N-[ 4-( dimetylamino) fenylJ- 6-( 2, 5- dimetylpyrrol- 1 - yl)- 4- metyl- 2- pyridinbutanamid: Den anvendte eksperimentelle protokoll til å kondensere N,N-dimetyl-p-fenylendiamin med mellomprodukt 2.4 er lik den som er beskrevet for syntesen av mellomprodukt 1.5. Det forventede produkt blir oppnådd i form av en violet olje i et utbytte på 52%.
NMR 'H (CDCl,, 400 MHz, 8): 2,11 (s, 6H, 2 CH, pyrrol); 2,14 (m, 2H, CH2); 2,35 (m, 2H, CH,); 2,42 (s, 3H, CH,); 2,90 (m, 8H, N(CH,), + CH2); 5,92 (s, 2H, pyrrol); 6,66 (m, 2H, Ph); 6,94 (s, 1H, pyridin); 7,06 (s, 1H, pyridin); 7,27 (m, 2H, Ph); 8,44 (s, 1H,
CO-NH).
3. 2) 6- amino- N-[ 4-( dimetylamino) fenyl]- 4- metyl- 2- pyridinbutm
Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik den som er beskrevet for mellomprodukt 1.6, idet mellomprodukt 3.1 erstatter mellomprodukt 1.5. Et beige pulver blir oppnådd i et utbytte på 28%. Smeltepunkt: 158-160 °C.
NMR 'H (DMSO d6, 400 MHz, 8): 2,00 (m, 2H, CH,); 2,26 (s, 3H, CH,); 2,40 (m, 2H, CH,); 2,70 (m, 2H, CH,); 3,06 (m, 6H, N(CH,),); 6,60 (m, 2H, Ph); 7,75 (m, 6H, Ph + pyridin + NH,); 10,4 (s, 1H, CO-NH); 13,30 (bred s, 1H, NH<+>); 14,05 (bred s, 1H, NH<+>). IR: (amid): 1661 cm '.
Eksempel 4; l-[4-(2-amino-5-pyridinyl)-3-butynyl]-4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-[l]-benzopyran-2-yl)karbonyl]-piperazin-hydroklorid: 4
4. 1) l-( 3- butynyl)- 4-[( 3, 4- dihydro- 6- hydroksy- 2, 5, 7, 8- tetrametyl- 2H-[ 1 ]- benzopyran- 2-yl) karbonyl]- piperazin: 0,64 g (2 mmol) [(3,4-dihydro-6-hydrolcsy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-[l]-benzopyran-2-yl)karbonyl]-piperazin ( J. Med. Chem., (1992), 35 (23), 4464^1472), 0,49 g (2,19 mmol) 3-butynyl p-toluensulfonat og 0,18 g (2,19 mmol) pulverisert NaHC03 blir innført suksessivt i en kolbe inneholdende 15 ml DMF. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet ved 70°C i 16 timer. Etter avkjøling blir reaksjonsmediet fortynnet med 100 ml vann og 80 ml diklormetan. Den organiske fasen blir dekantert og vasket 3 ganger med 50 ml vann, med 50 ml salt vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og til slutt inndampet under vakuum. Inndampningsresiduet blir renset på en silikakolonne (elueringsmiddel: heptan/etylacetat: 1/3). Et hvitt pulver blir oppnådd i et utbytte på 69%. Smeltepunkt: 150-152 °C. 4. 2) l- l4-( 2- amino- 5- pyridinyl)- 3- butynyl]- 4-[( 3, 4- dihydro- 6- hydroksy- 2, 5, 7, 8- tetrametyl- 2H-[ 1 ]- benzopyran- 2- yl) karbonyl]- piperazin- hydroklorid: En løsning av 0,24 g (1,35 mmol) av 2-amino-5-brom-pyridin og 0,50 g (1,35 mmol) mellomprodukt 4,1 i 10 ml n-butylamin blir avgasset i 30 minutter ved anvendelse av en strøm av argon før tilsetning av 0,096 g (0,083 mmol) Pd(PPh3)4. Reaksjonsblandingen blir deretter oppvarmet i 16 timer under en argonatmosfære. Etter inndamping til tørrhet under vakuum, blir residuet tatt opp i 100 ml av en 1/1 blanding av diklormetan og vann. Den organiske fasen blir dekantert, vasket suksessivt med to ganger 50 ml vann, med 50 ml salt vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet under vakuum. Residuet blir renset på en silikakolonne (elueringsmiddel: diklormetan/etanol: 15/1). Den frie basen blir oppnådd i form av et gult pulver i et utbytte på 48%.
Deretter blir 0,15 g (0,32 mmol) av den frie basen oppløst i 7 ml tørr etanol, og løsningen blir avkjølt ved anvendelse av et is-bad før dråpevis tilsetning av 1,3 ml av en IN løsning av HC1 i vannfri etyleter. Etter røring i 30 minutter ved 23°C blir løsningen inndampet til tørrhet under vakuum. Det faste stoffet som dannes blir tatt opp i 10 ml tørr etyleter og filtrert gjennom en Buchner-trakt, og etter vasking to ganger med 10 ml tørr etyleter blir det faste stoffet fjernet og tørket natten over i en ovn ved 60°C. På denne måten blir hydrokloridet oppnådd i form av et lyst beige pulver i et utbytte på 69%. Smeltepunkt: 210-212 °C.
NMR <I3>C (DMSO d6, 100 MHz, 5): 12,02; 12,23; 13,00; 14,63; 20,55; 24,80; 25,00; 30,98; 42,72; 50,80; 53,34; 77,44; 78,28; 87,85; 107,23; 113,66; 117,17; 120,83; 120,85; 123,16; 139,76; 143,60; 145,21; 146,35; 153,80; 171,15.
MS (%): 463,2 (M+l, 100).
IR: (amid): 1670 cm'1.
Eksempel 5:-l-r4-a-amino-5-pvridinvl)butvll-4-rf3.4-dihvdro-6-hvdroksv-2.5.7.8-tetrametyl-2H-[l]-benzopyran-2-yl)karbonyl]'piperazin-hydroklorid: 5
I en rustfri stålautoklav blir 0,15 g (0,32 mmol) av forbindelse 4,2 (fri base) oppløst i 10 ml etanol i nærvær av 0,1 g Pd/C ved 10%. Reaksjonsblandingen blir rørt under en hydrogenatmosfære (1,5 bar) i 1 1/2 time ved 23°C. Katalysatoren blir deretter fjernet ved filtrering og den etanoliske løsning blir inndampet under vakuum. Residuet blir renset på en silikakolonne (elueringsmiddel: diklormetan/etanol: 5/1). På denne måten blir den frie basen oppnådd i form av et hvitt pulver i et utbytte på 54%. Produktet blir dannet salt av under betingelsene som er beskrevet tidligere. Hvitt pulver. Smeltepunkt: 221-223 °C
NMR ,<3>C (DMSO d6, 100 MHz, 5): 12,04; 12,25; 13,04; 20,58; 22,28; 23,83; 25,12; 27,01; 29,84; 30,64; 31,07; 42,67; 50,75; 51,02; 55,07; 78,30; 113,59; 117,18; 120,84; 120,88; 123,18; 125,48; 133,51; 143,63; 145,31; 146,35; 153,12; 171,14.
MS (%): 467,3 (M+l, 100).
IR: v(>0(amid): 1671 cm'<1>.
Eksempel 6: l-[2-(6-amino-4-metyl-2-pyridinyI)etyl]-4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2^,7,8-tetrametyl-2H-[l]-benzopyran-2-yl)karbonyl]-piperazin-hydroklorid; 6
6. 1) 6'( 2, 5- dimetylpyrrol- l - yl)- 4- metyl- 2- pyridinetanol:
En løsning av 1 g (5 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)-4,6-dimetylpyridin (fremstilt fra 6-amino-2,4-lutidin i henhold til J. Chem. Soc. Perldn Trans., (1984), 12, 2801-2807) i 5 ml vannfri etyleter blir satt dråpevis til en løsning, avkjølt til -20 °C, av 2,47 ml (6,15 mmol) nBuLi (2,5M i heksan) i 10 ml vannfri etyleter. Etter røring i én time ved mellom -20 og -15°C, blir den indre temperatur brakt til 23°C og røring blir opprettholdt i en halv time ved denne temperatur, i løpet av hvilket tidsrom et presipitat dannes. Reaksjonsblandingen blir deretter fortynnet med 3,5 ml vannfri THF og dens temperatur senket til -20°C før tilsetning i én porsjon av 0,6 g paraformaldehyd. Temperaturen i mediet blir deretter brakt til 23°C og røring blir opprettholdt i ytterligere en halv time. Til slutt blir reaksjonen nøytralisert ved tilsetning av 20 ml av en mettet vandig løsning av NH4CI. Etter dekantering blir den vandige fasen ekstrahert to ganger med 30 ml etylacetat. De organiske fasene blir oppsamlet og vasket to ganger med 20 ml saltvann. Etter tørking over natriumsulfat blir den organiske løsningen tørket, filtrert og inndampet under vakuum. Inndampningsresiduet blir renset på en silikagelkolonne (elueringsmiddel: heptan/etyl acetat: 2/1). En fargeløs olje blir oppnådd i et utbytte på 24%.
NMR 'H (CDCI3, 400 MHz, 8): 1,27 (s, 1H, OH); 2,14 (s, 6H, 2 CH, pyrrol); 2,41 (s, 3H, CH,); 3,03 (m, 2H, CH2); 4,03 (m, 2H, CH^-OH); 5,90 (s, 2H, pyrrol); 6,91 (s, 1H, pyridin); 7,01 (s, 1H, pyridin).
62) 6~( 2, 5- dimetylpyrrol- l~ yl)- 4- metyl- 2- pyridinetanol- p- toluensulfonat:
En løsning av 1,65 g (8,69 mmol) p-toluensulfonylklorid i 3 ml diklormetan blir satt til en blanding av 2 g (8,69 mmol) mellomprodukt 6.1 og 0,87 g (8,69 mmol) trietylamin i løsning i 15 ml diklormetan, avkjølt ved anvendelse av et isbad. Reaksjonsblandingen blir rørt ved 23°C i 16 timer, inndampet under vakuum og residuet blir fortynnet med 40 ml etylacetat. Etter vasking 3 ganger med 20 ml vann fulgt av 20 ml saltvann blir den organiske løsningen tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet under vakuum. Residuet blir renset på en silikakolonne (elueringsmiddel: heptan/etylacetat: 4/1). Et beige pulver blir oppnådd i et utbytte på 71%.
NMR 'H (CDC1,, 100 MHz, 8): 2,10 (s, 6H, 2 CH, pyrrol); 2,39 (s, 3H, CH,); 2,42 (s, 3H, CH,); 3,14 (m, 2H, CR,); 4,40 (m, 2H, CH2-0); 5,78 (s, 2H, pyrrol); 6,91 (s, 1H, pyridin); 7,00 (s, 1H, pyridin); 7,56 (m, 4H, Ph). 6. 3) l-[( dimetyletoksy) karbonyl]- 4-{ 2-[ 6-( 2, 5- dimetylpyrrol- l- yl)- 4- metyl- 2-pyridinyl] etyl} piperazin: 2,15 g (5,6 mmol) mellomprodukt 6.2, 0,73 g (3,9 mmol) N-Boc-piperazin, 3,65 g (11,2 mmol) cesiumkarbonat og 0,037 g (0,28 mmol) Lii oppløses suksessivt i 10 ml butanon. Blandingen blir oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer. Etter å ha vendt tilbake til 23°C blir 50 ml vann og 50 ml etylacetat tilsatt. Den organiske fasen blir dekantert, vasket to ganger med 20 ml vann og med 20 ml salt vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet under vakuum. Residuet blir renset på en silikakolonne (elueringsmiddel: heptan/etylacetat: 1/1). En mørk gul olje blir oppnådd i et utbytte på 65%.
NMR 'h (CDCl,, 100 MHz, 8): 1,44 (s, 9H, tBu); 2,12 (s, 6H, 2 CH, pyrrol); 2,41 (s, 3H, CH,); 2,44 (m, 4H, 2 CH2); 2,90 (m, 4H, 2 CH2); 3,41 (m, 4H, 2 CH2); 5,86 (s, 2H, pyrrol); 6,91 (s, 1H, pyridin); 7,00 (s, 1H, pyridin).
6. 4) l-{ 2-[ 6-( 2, 5- dimetylpyrrol- l- yl)- 4- metyl- 2- pyridinyl] etyl} piperazin:
100 ml av en 6N vandig løsning av HC1 blir satt dråpevis til en løsning av 5,3 g (16,5 mmol) mellomprodukt 6.3 i 150 ml etylacetat. Etter røring i én time ved 23°C blir reaksjonsblandingen dekantert. Den vandige fasen blir oppsamlet, gjort basisk (pH = 11) ved tilsetning av en 2N vandig løsning av soda, og produktet blir til slutt ekstrahert -to-ganger med 100 ml-diklormetanr De organiske fasene-blir oppsamlet og vasket to ganger med 50 ml saltvann. Etter dekantering blir den organiske løsningen tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet under vakuum. En oransje olje blir oppnådd i et utbytte på 87%.
NMR 'H (CDC13, 100 MHz, 8): 2,12 (s, 6H, 2 CH, pyrrol); 2,40 (s, 3H, CH,), 2,50 (m, 4H, 2 CH,); 2,86 (m, 8H, 4 CH,); 5,84 (s, 2H, pyrrol); 6,84 (s, 1H, pyridin); 7,00 (s, 1H, pyridin). 6. 5) l-[( 3, 4- dihydro- 6- hydroksy- 2, 5, 7, 8- tetrametyl- 2H-[ 1 ]- benzopyran- 2- yl) karbonyl]-4-{ 2-[ 6-( 2, 5- dimetylpyrrol- l- yl)- 4- metyl- 2- pyridinyl] etyl} piperazin: 1,65 g (10,2 mmol) l,r-karbonyldiimidazol blir satt til en løsning av 2,5 g (10 mmol) 3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-[l]-benzopyran-2-karboksylsyre (Trolox) i 20 ml THF. Etter røring i én time ved 23°C blir en løsning av 2,2 g (10 mmol) mellomprodukt 6,4 i 10 ml THF tilsatt dråpevis over 10 minutter. Reaksjonsblandingen blir rørt ved 23°C i 16 timer og til slutt inndampet under vakuum. Residuet blir deretter oppløst i 100 ml en blanding av diklormetan/vann (2/1). Etter dekantering blir den organiske løsningen suksessivt vasket med to ganger 20 ml vann, med 20 ml salt vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og til slutt inndampet under vakuum. Inndampningsresiduet blir renset på en silikakolonne (elueringsmiddel: heptan/etylacetat: 1/5). Et hvitt pulver blir oppnådd i et utbytte på 70%. Smeltepunkt: 82-84 °C.
NMR 'H (CDCl,, 100 MHz, S): 1,58-3,04 (m, 30H, Trolox + 2 CH, pyrrol + 4 CrL), 3,60 (m, 2H, CH,), 4,00 (m, 2H, CH,), 5,88 (s, 2H, pyrrol), 6,84 (s, 1H, pyridin), 6,98 (s, 1H, pyridin). 6. 6) l-[ 2-( 6- amino- 4- metyl- 2- pyridinyl) etyl]- 4-[( 3, 4- dihydro- 6- hydroksy- 2, 5, 7, 8- tetrametyl- 2H-[ 1 ]- benzopyran- 2- yl) karbonyl]- piperazin- hydroklorid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik den som er beskrevet for mellomprodukt 1.6, idet mellomprodukt 6.5 erstatter mellomprodukt 1.5. Det forventede produkt blir oppnådd i form av et hvitt pulver i et utbytte på 40% etter saltdannelse. Smeltepunkt: 179-182°C.
NMR 'H (pyridin d5, 400 MHz, S): 0,97-1,93 (m, 16H, Trolox), 1,35 (s, 3H, CH, pyridin), 2,10 (m, 3H, CH, + 1/2 CH,), 2,30 (m, 2H, CH,), 2,40 (m, 3H, CH2 + 1/2 CH2), 2,95 (bred s, 1H, 1/2 CH2), 3,19 (bred s, 1H, 1/2 CH2), 3,59 (bred s, 2H, CH,), 5,67 (s, 1H, pyridin), 5,85 (s, 1H, pyridin). IR: v,^ (amid): 1662 cm"'.
Eksempel 7: l-[4-(2-amino-6-pyridinyl)-3-butynyl]-4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyI-2H-[l]-benzopyran-2-yl)karbonyl]-piperazin-hydroklorid: 7
Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik den som er beskrevet for mellomprodukt 4.2, idet 2-amino-6-brom-pyridin erstatter 2-amino-5-brom-pyridin. Det forventede produkt blir oppnådd i form av et blekgult pulver. Smeltepunkt: 172-175°C.
NMR 'H (DMSO d6, 400 MHz, 8): 1,50 (s, 3H, CHj); 1,95 (s, 3H, CH,); 2,00 (m, 2H, Q CH2-CH2); 2,05 (s, 6H, 2 x CH,); 2,55 (m, 2H, « CH2-CH2); 3,15 (m, 4H, CH2N); 3,35 (m, 4H, CH2N); 3,50 (m, 4H, CH^CH^C-C-); 6,80 (m, 2H, pyridin); 7,55 (bred s, 1H, NH<*>); 7,80 (m, 1H, pyridin); 8,00 (bred s, 1H, NH<+>).
IR: <v>c-0 (amid): 1656 cm<1>.
Eksempel 8: N-[(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]-2-hydroksy-5-metoksy-benzamid-hydroklorid: 8 8. 1) 6-( 2, 5- dimetyl- lH- pyrrol- l- yl)- 4- metyl- 2- pyridmbutanamin;
Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik den som er beskrevet for mellomprodukt 1.1, idet l-(3-brompropyl)-2,2,5,5-tetrametyl-l-aza-2,5-disilacyklopentan erstatter trimetyl-4-brombutyratet. En gul olje blir oppnådd i et utbytte på 62%.
NMR 'H (CDC1,, 400 MHz, 8): 1,52 (m, 2H, OL); 1,78 (m, 2H, CH2); 2,11 (s, 6H, 2 x CH, pyrrol); 2,39 (s, 3H, CH3 pyridin); 2,72 (t, 2H, CH2, J = 7,02 Hz); 2,79 (t, 2H, CH2, J = 7,62 Hz); 5,87 (s, 2H, pyrrol); 6,85 (s, 1H, pyridin); 6,98 (s, 1H, pyridin). 8. 2) N-{ 4[ 6-( 2, 5- dimetyl- lH- pyrrol- l- yl)- 4- metyl- 2- pyrid^ metoksy- benzamid: 0,515 g (2 mmol) mellomprodukt 8.1, 0,3 ml trietylamin, 0,27 g (2 mmol) hydroksybenzotriazol og 0,383 g (2 mmol) l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimid-hydroklorid blir satt suksessivt til en løsning av 0,336 g (2 mmol) 2-hydroksy-5-metoksy-benzosyre i 20 ml diklormetan. Etter røring av reaksjonsblandingen natten over ved 25°C blir det hele fortynnet med 40 ml vann og røring blir opprettholdt i 10 minutter til. Produktet blir til slutt ekstrahert to ganger med 50 ml diklormetan. Den organiske løsningen blir tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet under vakuum. Inndampningsresiduet blir renset på en silikakolonne (elueringsmiddel etylacetat/heptan: 7/3) for å oppnå en gul olje i et utbytte på 47%.
NMR 'H (DMSO d6,400 MHz, 8): 1,56 (m, 2H, OLJ; 1,71 (m, 2H, CH,); 2,00 (s, 6H, 2 x CH, pyrrol); 2,34 (s, 3H, CH3 pyridin); 2,73 (m, 2H, CH,); 3,30 (m, 2H, CH2); 3,71 (s, 3H, OCH,); 5,75 (s, 2H, pyrrol); 6,80-7,38 (m, 5H, arom.); 8,83 (bred t, 1H, CONH, J = 5,44Hz); 12,20(breds, lH^arom.OH). 8. 3) N-[( 6- cmiino- 4- metyl- 2- pyridinyl) butyl]- 2- hydrohy- 5- metoksy- benzamid- hydroklorid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik den som er beskrevet for forbindelse 1.6, idet mellomprodukt 8.2 erstatter mellomprodukt 1,5. Et lillafarget fast stoff blir oppnådd i et utbytte på 29%. Smeltepunkt: 131-134°C.
NMR 'H (DMSO d6,400 MHz, 8): 1,55 (m, 2H, CH2); 1,69 (m, 2H, CH,); 2,27 (s, 3H, CH3 pyridin); 2,69 (t, 2H, CH,, J = 7,4 Hz); 3,31 (m, 2H, CH,); 3,73 (s, 3H, OCH3); 6,59-7,45 (m, 5H, arom.); 7,74 (bred s, 2H, NH,); 8,96 (t, 1H, CONH, J = 5,36 Hz), 12,20 (bred s, 1H, NH<+>); 13,93 (bred s, 1H, arom. OH).
IR: (amid): 1640-1660 cm"'.
Eksempel 9: N-[(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]-2,6-dihydroksy-benzamid: 9
Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik den som er beskrevet for Eksempel 8, idet 2,6-dihydroksybenzosyre erstatter 2-hydroksy-5-metoksy-benzosyre. Den frie basen blir oppnådd i form av et blekrosa, fast stoff i et utbytte på 41%. Smeltepunkt: 158-159°C. NMR 'H (DMSO d6, 400 MHz, 8): 1,06-1,62 (m, 4H, 2 x CH,); 2,07 (s, 3H, CH3 pyridin), 2,45 (m, 2H, CH,); 3,34 (m, 2H, CH,); 5,75 (bred s, 2H, NH2); 5,73-6,40 (m, 5H, arom.); 7,13 (bred s, 1H, CONH); 9,00 (bred s, 1H, OH); 12,00 (bred s, 1H, OH).
Eksempel 10: N-[(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]-2^-dihydroksy-benzamid-hydroklorid: 10
Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik den som er beskrevet for Eksempel 8, idet 2,5-dihydroksybenzosyre erstatter 2-hydroksy-5-metoksy-benzosyre. Et hvitt, fast stoff blir oppnådd i et utbytte på 45%. Smeltepunkt: 105-106°C.
NMR <l>H (DMSO d6, 400 MHz, 8): 1,54 (m, 2H, CH,); 1,67 (m, 2H, CH,); 2,27 (s, 3H, CH, pyridin); 2,69 (m, 2H, CH,); 3,29 (m, 2H, CH,); 6,59-7,24 (m, 5H, arom.); 7,73
(bred s, 2H, NH,); 8,76 (t, 1H, CONH, J = 5,16 Hz); 9,06 (bred s, 1H, NH>, 11,80 (bred s, 1H, OH); 13,86 (bred s, 1H, OH).
IR: (amid): 1658 cm'.
Eksempel 11: 5-amino-N-[(6-arnino-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]-2-hydroksy-benzamid-hydroklorid: 11
11. 1) 5-[( 1, l- dimetyletoksy) karbonyl] amino~ N-{ 4-[ 6-( 2, 5- dimetyl- lH- pyrrol- l- yl)- 4- metyl- 2- pyridinyl] butyl}- 2- hydroksy- benzamid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik den som er beskrevet for mellomprodukt 8.2, idet 5-tørr-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-benzosyre (/. Med. Chem., (1994), 37 (6), 845-859) erstatter 2-hydroksy-5-metoksy-benzosyre. Et hvitt skum blir oppnådd i et utbytte på 33%.
NMR 'H (DMSO d6, 400 MHz, 8): 1,45 (s, 9H, tBu); 1,54 (m, 2H, CH,); 1,65 (m, 2H, CH2); 2,01 (s, 6H, 2 x CH3 pyrrol); 2,44 (s, 3H, CH, pyridin); 2,67 (m, 2H, CH,); 3,29 (m, 2H, CH,); 5,75 (s, 2H, pyrrol); 6,79-7,85 (m, 5H, arom.); 8,71 (t, 1H, CONH, J = 5,48 Hz); 9,11 (bred s, 1H, NH-Boc); 11,89 (bred s, 1H, OH). 11. 2) 5- amino- N-[( 6- amino- 4- metyl- 2- pyridinyl) butyl]- 2- hydroksy- benzamid- hydroklorid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik den som er beskrevet for forbindelse 1.6, idet mellomprodukt 11.1 erstatter mellomprodukt 1.5. Frigjøring av terr-butyl-karbamat blir utført i etanol i nærvær av en 3N vandig løsning av HC1. Hydrokloridet blir oppnådd i form av et lyst beige fast stoff i et utbytte på 15%. Smeltepunkt: dekomponering ved 180°C.
NMR 'H (DMSO d6, 400 MHz, 8): 1,58 (m, 4H, CH,); 2,37 (s, 3H, CH3 pyridin); 2,59 (m, 2H, CH,); 3,34 (m, 2H, CH,); 6,62 (s, 2H, pyridin); 7,08-7,85 (m, 3H, arom.); 7,76 (bred s, 2H, NH,); 8,85 (t, 1H, CONH, J = 5,48 Hz); 10,09 (bred s, 1H, NIT); 10,29 (bred s, 2H, NH, anilin); 12,28 (bred s, 1H, OH).
IR: vCmQ (amid): 1662 cm"<1>.
Eksempel 12: N-[(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]-2^-dihydroksy-3-metyl-benzamid-hydroklorid: 12
Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik den som er beskrevet for Eksempel 8, idet 2,5-dihydroksy-3-metyl-benzosyre ( Can. J. Chem., (1972), 50, 1276-82) erstatter 2-hydroksy-5-metoksy-benzosyre. Et beige, fast stoff blir oppnådd i et utbytte på 43%. Smeltepunkt: 189-190°C.
NMR 'H (DMSO d6, 400 MHz, 8): 1,53 (m, 2H, CH,); 1,67 (m, 2H, CH,); 2,07 (s, 3H, CH3 fenol); 2,27 (s, 3H, CH3 pyridin); 2,67 (m, 2H, CH2); 3,26 (m, 2H, CH2); 6,58-7,05 (m, 4H, arom.); 7,74 (bred s, 2H, NH,); 8,80 (bred s, 1H, CONH); 8,93 (bred s, 1H, OH); 12,47 (s, 1H, OH); 13,90 (bred s, 1H, NH*).
IR: (amid): 1630 cm'<1>.
Eksempel 13: N-[(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]-2^-dihydroksy-3-(l-metyletyl)-benzantid: 13
Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik den som er beskrevet for Eksempel 8, idet 2,5-dihydroksy-3-isopropyl-benzosyre (fremstilt i henhold til metoden beskrevet i Cern. J. Chem., (1972), 50, 1276-82) erstatter 2-hydroksy-5-metoksy-benzosyre. Et blekrosa, fast stoff i et utbytte på 14%. Smeltepunkt: 164-165°C.
NMR <*>H (DMSO d6, 400 MHz, 8): 1,13 (d, 6H, CH3 (isopropyl), J = 6,5 Hz); 1,52-1,60 (m, 4H, 2 x CH,); 2,08 (s, 3H, CH3 pyridin); 2,44 (m, 2H, CH,); 3,19 (m, 1H, CH); 3,26 (m, 2H, CH,); 5,66 (s, 2H, NH,); 6,05 (s, 1H, pyridin); 6,18 (s, 1H, pyridin); 6,82 (s, 1H, arom.); 7,04 (s, 1H, arom.); 8,74 (bred s, 1H, CONH); 8,88 (bred s, 1H, OH); 12,69 (bred s, 1H, OH).
Eksempel 14: N-[(6-amino-4-metyI-2-pyridinyI)butyl]-2-hydroksy-4,6-dimetoksy-benzamid-hydroklorid: 14
Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik den som er beskrevet for Eksempel 8, idet 2,4-dimetoksy-6-hydroksy benzosyre erstatter 2-hydroksy-5-metoksy-benzosyre. Et hvitt, fast stoff blir oppnådd i et utbytte på 27%. Smeltepunkt: 183-184°C.
NMR 'H (DMSO d6, 400 MHz, 8): 1,52 (m, 2H, CH,); 1,65 (m, 2H, CH,); 2,25 (s, 3H, CH3 pyridin); 2,67 (m, 2H, CH,); 3,31 (m, 2H, CH,); 3,74 (s, 3H, OCH3); 3,86 (s, 3H, OCH3); 6,05 (s, lH; pyridin); 6,10 (s, 1H, pyridin); 7,60 (m, 2H, arom.); 7,76 (bred s, 2H, NH,); 8,57 (bred t, 1H, CONH, J = 5,37 Hz); 14,02 (bred s, 1H, NH<*>); 14,40 (s, 1H,
OH).
IR: v^amid): 1661 cm'<1>.
Eksempel 15: N-[(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]-3^-bis-(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksy-benzamid-hydroklorid: 15
Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik den som er beskrevet for Eksempel 8, idet 3,5-di-ferr-butyl-4-hydroksybenzosyre erstatter 2-hydroksy-5-metoksy-benzosyre. Et hvitt, fast stoff blir oppnådd i et utbytte på 53%. Smeltepunkt: 259-260°C.
NMR 'H (DMSO d6,400 MHz, 8): 1,38 (s, 18H, 2 x tBu); 1,55 (m, 4H, 2 x CH2); 2,36 (s, 3H, CH3 pyridin); 2,57 (m, 2H, CH2); 3,23 (m, 2H, CH2); 6,60 (s, 2H, pyridin); 7,39 (s, 1H, NH<+>); 7,56 (s, 2H, arom.); 7,73 (bred s, 2H, NH,); 8,31 (t, 1H, CONH, J = 5,6 Hz); 13,91 (s, 1H, OH).
IR: <v>c=D (amid): 1662 cm"<1>.
Eksempel 16: 6-arnino-N-[3^-bis(l,l-dunetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-4-metyl-2-pyridinheptanamid-hydroklorid: 16
16. 1) 6-( 2, 5- dimetyl- lH- pyrrol- l- yl)- 4~ metyl- 2- pyridin- heptanol:
Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik den som er beskrevet for mellomprodukt 2,1, idet det trimetylsilylerte derivat av 6-brom-l-heksanol (/. Org. Chem., (1988), 53 (12), 2732-7) erstatter 2-(3-klorpropoksy)tetrahydro-2H-pyran. Det rå oppnådde produkt blir deretter oppløst i THF og behandlet med en løsning (IM i THF) av tetrabutylammoniumfluorid (1,2-1,5 ekv.) ved 20 °C. Etter røring i én time blir en mettet løsning av ammoniumklorid tilsatt dråpevis. Blandingen blir til slutt inndampet under vakuum, og residuet blir tatt opp i diklormetan. Den organiske fasen blir vasket med vann fulgt av saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet under vakuum. Residuet blir renset på en silikagel-kolonne (elueringsmiddel diklormetan/metanol: 98/2). En klar gul olje blir oppnådd i et utbytte på 79%. 16. 2) 6~ amino- N-[ 3t5- bis( l, l- dimetyletyl)- 4- hydroksyfenyl]- 4- metyl- 2- pyridinheptanamid- hydroklorid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik den som er beskrevet for de suksessive mellomprodukter 2.3 til 2.6 ved å starte fra alkoholderivatet 16.1 istedenfor mellomprodukt 2.2. Hvitt pulver. Smeltepunkt: 149-151°C.
NMR 'H (DMSO d6, 400 MHz, 5): 1,20-1,45 (m, 22H, 2 x tBu + 2 x CH,); 1,56 (bred s, 2H, CH,); 1,64 (bred s, 2H, CH,); 2,23 (t, 2H, CH,); 2,27 (s, 3H, CH3 pyridin); 2,63 (t, 2H, CH,); 6,57 (s, 1H, pyridin); 6,59 (s, 1H); 7,39 (s, 2H, arom.); 7,72 (bred s, 2H, NH,); 9,59 (s, 1H); 13,78 (s, 1H, NH<+>).
IR: v M (amid): 1656 cm"'.
Eksempel 17: 6-amino-N-[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-4-metyl-2-pyridinheksanamid-hydroklorid: 17
Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik den som er beskrevet for forbindelse 16, idet det trimetylsilylerte derivat av 5-klor-l-pentanol (fremstilt i henhold til J. Org. Chem., (1988), 53 (12), 2732-7) erstatter trimetylsilyl-derivatet av 6-brom-l-heksanol. Gråhvitt fast stoff. Smeltepunkt: 101-103°C.
NMR 'H (DMSO d6, 400 MHz, 5): 1,34 (m, 20H, 2 x tBu + CH2); 1,57 (m, 2H, CH,); 1,65 (m, 2H, CH,); 2,25 (m, 5H, CH, + CH3 pyridin); 2,65 (t, 2H, CH,); 6,59 (s, 2H, pyridin + OH); 6,72 (s, 1H, pyridin); 7,39 (s, 2H, arom.); 7,74 (bred s, 2H, NH,); 9,61 (s, 1H, CO-NH); 13,82 (s, 1H, NH*).
IR: vc>0 (amid): 1661 cm'<1>.
Eksempel 18: 6-amino-N-[3,5-bis(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-4-metyl-2-pyridbiacetamid-hydroklorid: 18
18. 1) 6-( 2, 5- dimetyl- lH- pyrrol- l- yl)- 4- metyl- 2- pyridineddiksyre:
Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik den som er beskrevet for mellomprodukt 2.1, idet karbondioksyd erstatter 2-(3-klorpropoksy)tetrahydro-2H-pyran. Det rå reaksjonsprodukt blir renset på en silikakolonne (elueringsmiddel: diklormetan/etanol: 95/5). En blekgul olje blir oppnådd i et utbytte på 45%. NMR 'H (CDC1,, 400 MHz, 8): 2,15 (s, 6H, 2 x CH,); 2,50 (s, 3H, CH,); 3,90 (s, 2H, CH,); 5,90 (s, 2H, pyrrol); 7,00 (s, 1H, pyridin); 7,10 (s, 1H, pyridin); 8,0-9,0 (hump, CO,H). 18. 2) 6- amino- N-[ 3, 5- bis( lJ- dimetyletyl)- 4- hydmksyfenyl]- 4- metyl- 2- pyrid^ hydroklorid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik den som er beskrevet for mellomprodukter 1.5 og 1.6. Fast stoff med en gråhvit farge. Smeltepunkt: 258-260°C. NMR <!>H (DMSO d6, 400 MHz, 8): 1,50 (s, 18H, 2 x tBu); 2,45 (s, 3H, CH, pyridin); 3,95 (s, 2H, CH,); 6,80 (d, 2H, pyridin); 6,95 (s, 1H, CO-NH); 7,55 (s, 2H, arom.); 8,00 (bred s, 1H, OH); 10,40 (s, 1H, NH*).
Eksempel 19: a-amino-N-[4-(dimetylamino)fenyl]-5-(6-amino-2-pyridinyl)-4-pentynamid-hydroklorid: 19
19J) N-( 4- dimetyl( minofenyl)- a-[( lJ- dimetyletoksykarbonyl) amm^
0,73 ml (5,26 mmol) trietylamin, 0,71 g (5,26 mmol) hydroksybenzotriazol, 1,02 g (4,78 mmol) 2-rcrr-butoksykarbonyIamino-pent-4-ynsyre og 2,014 g (10,52 mmol) 1(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimid-hydroklorid blir satt til en suspensjon av 1 g (4,78 mmol) N,N-dimetyl-l,4-fenylendiamin-dihydroklorid i 25 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen blir rørt i 16 timer ved 23°C og til slutt fortynnet med 50 ml vann. Den organiske fasen blir dekantert og vasket med 3 x 50 ml vann fulgt av 50 ml saltvann. Etter tørking over natriumsulfat blir den organiske løsningen filtrert og inndampet under vakuum. Inndampningsresiduet blir renset på en silikakolonne (elueringsmiddel: diklormetan/etanol: 30/0,5). Et beige, fast stoff blir oppnådd i et utbytte på 56%
(0,88 g).
NMR <!>H (CDClj, 100 MHz, 8): 1,40 (s, 9H, tBu); 2,10 (m, 1H, CH); 2,75 (m, 2H, CH2); 2,90 (s, 6H, 2 x CFLN); 4,40 (m, 1H, CH-CO); 5,45 (bred d, 1H, NH); 6,70 (m, 2H, arom.); 7,30 (m, 2H, arom.); 8,10 (bred s, 1H, NH). 19. 2) 5-( 6- amino- 2~ pyridinyl)- N-( 4- dimetylaminofenyl)- a-[( 1, 1- dimetyletoksykarbonyl) amino]- 4- pentynamid: Mellomprodukt 19,2 blir fremstilt ved kondensering av mellomprodukt 19.1 med 2-amino-6-brom-pyridin under betingelser som er identiske med de som er beskrevet for syntesen av mellomprodukt 4.2. Et beige, fast stoff blir oppnådd i et utbytte på 35% (0,4
g). Smeltepunkt: 192-194°C.
NMR 'H (CDCIj, 100 MHz, 8): 1,45 (s, 9H, tBu); 2,90 (s, 6H, 2 x CH3N); 3,00 (m, 2H,
CHrC...C-); 4,50 (m, 3H, NH2 + CH-CO); 5,50 (bred d, 1H, NH); 6,45 (d, 1H arom.); 6,70 (m, 3H arom.); 7,40 (m, 3H arom.); 8,10 (bred s, 1H, NH). 19. 3) a- amino- N-[ 4-( dimetylamino) fenyl]- 5-( 6- am hydroklorid: 5 ml av en 3N vandig løsning av saltsyre blir satt til en løsning, avkjølt ved anvendelse av et isbad, av 0,4 g (0,94 mmol) av mellomprodukt 19.2 i en blanding av 15 ml etanol og 5 ml diklormetan. Etter røring i 5 minutter blir reaksjonsmediet inndampet under vakuum. Inndampningsresiduet blir tatt opp i 25 ml vann, og den vandige fasen blir vasket suksessivt med 20 ml heptan og med 20 ml diklormetan. Etter dekantering blir den vandige løsningen frysetørket og gir 0,13 g (30%) av et beige, fast stoff. Smeltepunkt > 250°C.
NMR 'H (DMSO d6, 400 MHz, 5): 3,00 (s, 6H, 2 x CH3); 3,30 (m, 2H, CHj-C.C-); 4,30 (m, 1H, CH-CO); 7,00 (m, 2H, arom.); 7,55 (m, 2H, arom.); 7,75 (m, 2H, arom.); 7,85 (m, 1H, arom.).
IR: (amid): 1655 cm'<1>.
Eksempel 20: o^6-diamino-N-[4-(dimetylamino)fenyl]-2-pyridiiiyl-pentanamid-hydroklorid; 20
20. 1) 6- amino- a-[( lJ- dimetyletoksykarbonyl) amino]- N-[ 4-( dimety^ pyridinyl- pentanamid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er Hk den som er beskrevet for forbindelse 5 , idet mellomprodukt 19.2 erstatter forbindelse 4.2. Et lysbeige pulver blir oppnådd i et utbytte på 94%. Smeltepunkt: 63-66°C.
NMR 'H (CDC13,100 MHz, 8): 1,50 (s, 9H, tBu); 1,90 (m, 4H, CH-CH2-CH^); 2,70 (m, 2H, OL-Arom.); 2,90 (s, 6H, 2 x CH3N); 4,20 (bred s, 1H, CH-CO); 4,60 (bred s, 2H, NH,); 5,80 (bred s, 1H, NH); 6,40 (m, 2H, arom.); 6,70 (d, 2H, arom.); 7,40 (m, 3H, arom.); 8,10 (bred s, 1H, NH).
20. 2) a;6- diamino- N-[ 4-( dimetylamino] fenyl]' 2- pyridinpentm
Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik den som er beskrevet for mellomprodukt 19.3, idet mellomprodukt 20.1 erstatter mellomprodukt 19.2. Et meget hygroskopisk beige pulver blir oppnådd i et utbytte på 57% (0,66 g).
NMR 'H (DMSO d6, 400 MHz, 8): 1,85 (m, 4H, CH-CH^-CHJ; 2,75 (m, 2H, CH2-Arom.); 3,10 (s, 6H, 2 x OLN); 4,20 (bred s, 1H, CH-CO); 6,70 (d, 2H, arom.); 7,70 (bred s, 2H, NH<*>); 7,80 (m, 3H, arom. + NH<*>); 7,90 (bred s, 2H, NH*); 8,50 (bred s, 3H, arom.); 11,45 (bred s, 1H, NH*); 14,40 (bred s, 1H, NH<*>).
IR: v&Q(amid): 1659 cm'<1>.
Eksempel 21: 6-amino-N-[4-(dimetylainino)fenyl]-4-metyl-2-pyirdinheksanaimd-hydroklorid: 21
Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik den som er beskrevet for forbindelse 17_, idet N,N-dimetyl-p-fenylendiamin erstatter 2,6-di-t-butyl-4-aminofenol. Hygroskopisk grått fast stoff.
NMR H (CD3OD, 400 MHz, 8): 1,43 (m, 2H, CH2); 1,72 (m, 4H, 2 x CH,); 2,18 (s, 3H, CH,); 2,34 (t, 2H, CH,); 2,55 (t, 2H, CH2); 2,90 (s, 6H, 2 x CHj); 6,25 (s, 1H, pyridin); 6,36 (s, 1H, pyridin); 6,77 (d, 2H, arom.); 7,35 (d, 2H, arom.).
MS: MH+ = 341,2.
Eksempel 22: 6-amino-N-[4-(dimetylamino)fenyl]-4-metyl-2-pyrldinheptanamid-hydroklorid: 22
Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik den som er beskrevet for forbindelse 16, idet N,N-dimetyl-p-fenylendiamin erstatter 2,6-di-t-butyl-4-aminofenol. Hygroskopisk gulaktig fast stoff.
NMR <l>H (CD3OD, 400 MHz, 8): 1,48 (bred s, 4H, 2 x CH,); 1,74 (m, 4H, 2 x CH2); 2,37 (s, 3H, CH3); 2,44 (t, 2H, CH,); 2,73 (t, 2H, CH,); 3,30 (s, 6H, 2 x CH,); 6,64 (s, 1H, pyridin); 6,66 (s, 1H, pyridin); 7,64 (d, 2H, arom.); 7,84 (d, 2H, arom.).
MS: MH+ = 355,2.
Eksempel 23: N-[(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]-lJ-benzodioksol-5-karboksamid-hydroklorid: 23
Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik den som er beskrevet for forbindelse 8, idet piperonylsyre erstatter 2-hydroksy-5-metoksy-benzosyre. Beige fast stoff. Smeltepunkt: 176-178°C.
NMR 'H (DMSO d6,400 MHz, 8): 1,51 (m, 2H, CH,); 1,62 (m, 2H, CH2); 2,27 (s, 3H, CH3 pyridin); 2,68 (m, 2H, CH,); 3,26 (m, 2H, CH,); 6,07 (s, 2H, CH,); 6,58 (m, 1H, arom.); 6,60 (s, 1H, pyridin); 6,95 (d, 1H, arom.); 7,39 (s, 1H, pyridin); 7,45 (d, 1H, arom.); 7,73 (bred s, 2H, NH,); 8,35 (t, 1H, CONH); 13,92 (bred s, 1H, NH+V
MS: MH+ = 328,2.
Eksempel 24: 6-amino-N-[4-(dimetylamino)fenyl]-4-metyl-2-pyridinpentananamid-hydroklorid: 24
Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik den som er beskrevet for forbindelse 1, idet N,N-dimetyl-p-fenylendiamin erstatter 2,6-di-t-butyl-4-aminofenol. Hygroskopisk grått fast stoff.
NMR 'H (CD3OD, 400 MHz, 8): 1,72 (m, 4H, 2 x CH,); 2,18 (s, 3H, CH3); 2,35 (t, 2H, CH,); 2,56 (t, 2H, CH,); 2,88 (s, 6H, 2 x CH3); 6,24 (s, 1H, pyridin); 6,35 (s, 1H, ~. r^ A:„\. £ na / a tu \. T IA f A 1U \
MS: MH+ = 327,2.
Eksempel 25: {[4-(6-amino-4-metyl-2-pyirdinyl)butyl]amino}-N-[(4-dimetylamino)fenyl]-acetamid-hydroklorid: 25
25. 1) 2- amino- N-[ 4-( dimetylamino] fenyl)] acetamid:
Mellomprodukt 25.1 blir oppnådd etter fjerning av tert-butoksykarbonylgruppen (se T.W. Green og P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second edition (Wiley-Interscience, 1991)) av N-[4-(dimetylamino)fenyl)]-2-[(l,l-dimetyletoksykarbonyl)amino]-acetamid, selv fremstilt i henhold til en eksperimentell protokoll beskrevet i Synth. Commun., (1993), 23 (9), 1339-1349. Hvitt fast stoff. Smeltepunkt: 166-168°C.
NMR 'H (CDC13,100 MHz, 5): 1,60 (bred s, 2H, NH2); 2,90 (s, 6H, 2 x CH,); 3,45 (s, 2H, CH2); 6,70 (d, 2H, arom.); 7,45 (d, 2H, arom.); 9,10 (bred s, 1H, NH).
25. 2) 2-( 3, 3- dimetoksypropyl)- 6-( 2, 5- dimetyUlH- pyrrol- l- yl)- 4- metylpyridin:
Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik den som er beskrevet for mellomprodukt 1.1, idet bromacetaldehyd-dimetylacetal erstatter trimetyl-4-brombutyrat. En gul olje blir oppnådd i et utbytte på 72%.
NMR 'H (CDCl,, 100 MHz, 8): 1,90 (m, 2H, CH^-C^OCH,),); 2,10 (s, 6H, 2 x CH3 pyrrol); 2,40 (s, 3H, CH, pyridin); 2,80 (m, 2H, CH^Arom.); 3,30 (s, 6H, 2 x CH3-O); 4,40 (t, 1H, CH(OCH,)2); 5,80 (s, 2H, pyrrol); 6,90 (d, 2H, pyridin).
25. 3) 6-( 2, 5~ dimetyl- lH- pyrrol- l- yl)- 4- metyl- 2- pyridin- propanol:
En løsning av 0,3 g (10,4 mmol) mellomprodukt 25,2 i en blanding av 20 ml eddiksyre og 10 ml av en IN vandig løsning av HC1 blir rørt i 18 timer ved 23°C. Reaksjonsblandingen blir deretter inndampet under vakuum og residuet oppløst i 50 ml vann. Den vandige løsningen blir regulert til pH 9-10 ved tilsetning av NaHC03 og den blir ekstrahert med 2 x 100 ml etylacetat. De organiske fasene blir oppsamlet og vasket med 100 ml vann fulgt av 100 ml salt vann. Etter tørking over natriumsulfat, filtrering og inndamping under vakuum, blir residuet renset på en silika flashkolonne (elueringsmiddel: etylacetat / heptan: 1/3). 0,1 g av en fargeløs olje blir oppnådd (40%). NMR 'H (CDCl,, 100 MHz, 8): 2,10 (s, 6H, 2 x CH, pyrrol); 2,40 (s, 3H, CH, pyridin); 3,00 (m, 4H, CIVCH2); 5,80 (s, 2H, pyrrol); 6,90 (d, 2H, pyridin); 9,80 (s, 1H, CHO). 25. 4) ff4'[ 6-( 2, 5- dimetyl- lH- pyrrol- l- yl)- 4- metyl- 2- pyridinyl] butyl} am dimetylamino) fenyl] acetamid: 1 g av et aktivert pulverfromig 4Å molekylsikt og 0,6 g (2,79 mmol) natriumtriacetoksyborhydrid blir satt til en løsning av 0,33 g (1,69 mmol) av mellomprodukt 25.1 i 20 ml vannfritt diklor-l,2-etan. Reaksjonsblandingen blir avkjølt til -15°C, og 0,45 g (1,86 mmol) av aldehyd 25.3 oppløst i 10 ml vannfritt diklor-1,2 etan blir tilsatt dråpevis. Etter røring i 18 timer ved 23°C blir blandingen fortynnet med 50 ml av en mettet vandig løsning av NH4C1, fulgt av røring og dekantering. Den vandige fasen blir igjen ekstrahert med 2 x 50 ml diklormetan. Til slutt blir alle de organiske fasene samlet og vasket med 100 ml saltvann. Denne organiske løsning blir deretter tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet under vakuum. Inndampningsresiduet blir deretter renset på en silikakolonne (elueringsmiddel: diklormetan / etanol: 20/1). En fargeløs olje blir oppnådd i et utbytte på 15% (0,12 g).
NMR 'H (CDC13,100 MHz, 5): 2,00 (m, 2H, CH.-pyridin); 2,10 (s, 6H, 2 x CH3 pyrrol); 2,30 (s, 3H, CH3 pyridin); 2,40 (bred s, 1H, NH); 2,80 (m, 4H, CHj-OL-N); 2,90 (s, 6H, 2 x CH3-N); 3,35 (s, 2H, N-CHrC=0); 5,80 (s, 2H, pyrrol); 6,70 (d, 2H, arom.); 6,90 (d, 2H, pyridin); 7,40 (d, 2H, arom.); 9,10 (bred s, 1H, NHCO). 25. 5) {[ 4-( 6- amino- 4- metyl- 2- pyridinyl) butyl] amino}- N~[( 4- dimety^ acetamid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik den som er beskrevet for forbindelse 1.6, idet mellomprodukt 25.4 erstatter mellomprodukt 1.5. Etter kromatografi på silikagel (elueringsmiddel diklormetan/etanol/ammoniumhydroksyd (20%): 20/0,5/0,5) blir et hvitt, fast stoff oppnådd i et utbytte på 46%. 25. 6) {[ 4-( 6~ amino- 4- metyl- 2- p<y>ridin<y>l) butyl] ammo}- N-[( 4- dimetylam acetamid- hydroldorid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik den som er beskrevet for mellomprodukt 19.3, idet mellomprodukt 25.5 erstatter mellomprodukt 19.2. Et meget hygroskopisk beige pulver blir oppnådd i et utbytte på 65% (0,038 g).
NMR 'H (DMSO d6, 400 MHz, 8): 2,10 (m, 2H, -CH.-CH.-CH,-): 2,30 (s, 3H, CH3 pyridin); 2,80 (m, 2H, -CH2-N); 3,15 (m, 2H, CH2-arom.); 3,25 (s, 6H, 2 x CHrN); 4,10 (s, 2H, N-CHrC=0); 6,60 (d, 2H, pyridin); 7,55 (d, 2H, arom.); 7,65 (d, 2H, arom.).
MS: MH+ = 341.
Eksempel 26: 6-amino-N-[3-(4-hydroksy-3-metoksy-fenyl)-2-propenyl]-4-metyl-2-pyridin-butanamin-hydroklorid: 26
26. 1) 6-( 2, 5- dimetyl-lH- <p>yrrol- l- yl)- N-[3-( 4-h<y>droks<y>- 3- metoks<y>- feny metyl- 2- pyridin- butanamin: 0,27 g (1,5 mmol) 4-hydroksy-3-metoksykanelaldehyd og 2 g av en aktivert 3Å molekylsikt blir satt til en løsning av 0,39 g (1,5 mmol) av mellomprodukt 8.1 i 15 ml metanol. Reaksjonsblandingen blir rørt i 24 timer ved 20°C før tilsetning ved 0°C av 0,06 g (1,65 mmol) NaBH4, røring blir opprettholdt ved 20°C i 24 timer til. Til slutt blir overskudd av hydrid ødelagt ved tilsetning av 5 ml vann og blandingen blir filtrert gjennom en fritte. Filtratet blir inndampet under vakuum. Inndampningsresiduet blir renset på en silikakolonne (elueringsmiddel: CH,Cl,/MeOH/NH4OH ved 20%: 95/4,5/0,5). En brun olje blir oppnådd i et utbytte på 40%. 26. 2) 6- aminO' N-[ 3-( 4- hydroksy- 3- metoksy- fenyl)- 2- propenyl]- 4- metyl- 2- pyridin- butanamin- hydroklorid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik den som er beskrevet for mellomprodukt 1.6, idet mellomprodukt 26.1 erstatter mellomprodukt 1.5. Brunt fast stoff. Smeltepunkt: 60-62°C.
NMR 'H (DMSO d6, 400 MHz, 8): 1,65 (m, 2H, CH,); 1,72 (m, 2H, CH,); 2,28 (s, 3H, CH3 pyridin); 2,69 (bred s, 2H, CH,); 2,94 (bred s, 2H, CH,); 3,66 (bred s, 2H, CH,); 3,72 (s, 3H, CHrO); 6,10 (m, 1H, -CH=CH-CH,); 6,67 (d, 1H, - CH=CH-CH,); 6,82 (d, 1H, arom.); 6,88 (d, 1H, arom.); 7,00 (s, 1H, arom.); 7,73 (bred s, 2H, NH,); 8,91 (bred s, 2H, NH + OH); 9,23 (s, 1H, NH<*>).
MS: MH+ = 342,3.
Eksempel 27: 6-amino-N-[4-klor-2-(fenyIamino)fenyl]-4-metyl-2-pyridinpentanamid-hydroklorid: 27
Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik den som er beskrevet for mellomprodukt 1.5, idet 4-klor-2-(fenylamino)-fenylamin ( Justus Liebigs Ann. Chem., (1909), 322) erstatter 2,6-di-t-butyl-4-aminofenol. Beige pulver. Smeltepunkt: 176-178°C.
NMR 'H (DMSO d6,400 MHz, 8): 1,70 (bred s, 4H, 2 x CH,); 2,26 (s, 3H, CH3); 2,62 (t, 2H, CH,); 2,95 (t, 2H, CH,); 6,54 (s, 1H, pyridin); 6,60 (s, 1H, pyridin); 7,32 (s, 1H, arom.); 7,40-8,00 (m, 8H, arom.); 14,1 (bred s, 1H, NHCO).
IR: v^famid): 1660 cm'<1>.
Eksempel 28: N-[(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]-l,3-benzodioksol-5-acetamid-hydroklorid: 28
Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik den som er beskrevet for forbindelse 8, idet 3,4-(metylendioksy)-fenyIeddiksyre erstatter 2-hydroksy-5-metoksy-benzosyre. Beige fast stoff. Smeltepunkt: 56-58°C.
NMR 'H (DMSO d6, 400 MHz, 5): 1,42 (m, 2H, CH2); 1,62 (m, 2H, CH,); 2,27 (s, 3H, CH3); 2,61 (t, 2H, CH2); 3,05 (m, 2H, CH,); 3,30 (s, 2H, CH,-CO); 5,95 (s, 2H, O-CH,-O); 6,53 (s, 1H, pyridin); 6,60 (s, 1H, pyridin); 6,68 (d, 1H, arom.); 6,79 (s, 1H, arom.); 6,81 (d, 1H, arom.); 7,76 (bred s, 2H, NH,); 8,05 (t, 1H, NH-CO); 13,99 (s, 1H, NH<*>).
MS: MH+ = 342,2.
Eksempel 29: N-[4-(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]- N-(lJ-benzodioksol-5-ylmetyl)amin fumarat: 29
Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik den som er beskrevet for forbindelse 26, idet piperonal erstatter 4-hydroksy-3-metoksykanelaldehyd. Beige fast stoff. Smeltepunkt: 224-226°C.
NMR 'H (DMSO d6, 400 MHz, 5): 1,58 (s, 4H, 2 x CH,); 2,09 (s, 3H, CH,); 2,43 (t, 2H, CH,); 2,76 (t, 2H, CH,); 3,93 (s, 2H, CH,-NH); 5,95 (bred s , 3H, NH, + NH); 6,01 (s, 2H, 0-CH,-0); 6,10 (s, 1H, fumarat); 6,20 (s, 1H, fumarat); 6,50 (s, 2H, pyridin); 6,91 (s, 2H, arom.); 7,05 (s, 1H, arom.).
MS:MH+ = 314.
Eksempel 30: N-[4-(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]-N-[(£)-3-fenyl-2-propenyljamin-fumarat: 30
Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik den som er beskrevet for forbindelse 26, idet rrø/M-kanelaldehyd erstatter 4-hydroksy-3-metoksykanelaldehyd. Kremfarget fast stoff. Smeltepunkt: 163-165X.
NMR 'H (DMSO d6,400 MHz, S): 1,61 (bred s, 4H, 2 x CH,); 2,08 (s, 3H, CH3); 2,45 (t, 2H, CH,); 2,85 (t, 2H, CH,); 3,63 (d, 2H, CH=CH-CH,); 4,47 (bred s, 1H, NH); 5,87 (bred s, 2H, NH,); 6,10 (s, 1H, fumarat); 6,21 (s, 1H, fumarat); 6,31 (m, 1H, CH=CH-CH,); 6,50 (s, 2H, pyridin); 6,72 (d, 1H, CH=CH-CH2); 7,20-7,50 (m, 5H, arom.).
MS : MH+ = 296.
Eksempel 31: (£)-N-[4-(6-amino-4-metyI-2-pyridinyl)butyl]-3-(13-benzodioksol-5-yl)-2-propenamid-fumarat: 31
Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik den som er beskrevet for forbindelse 8, idet 3,4-metylendioksykanelsyre erstatter 2-hydroksy-5-metoksy-benzosyre. Kremfarget fast stoff. Smeltepunkt: 111-113°C.
NMR 'H (DMSO d6, 400 MHz, 8): 1,45 (m, 2H, CH,); 1,61 (m, 2H, CH2); 2,12 (s, 3H, CH,); 2,49 (m, 2H, CH,); 3,18 (m, 2H, CH2); 6,05 (s, 2H, 0-CH,-0); 6,16 (s, 1H, fumarat); 6,26 (s, 1H, fumarat); 6,44 (d, 1H, CH=CH-CO): 6,60 (s, 2H, pyr.); 6,93 (d, 1H, arom.); 7,05 (d, 1H, arom.); 7,11 (s, 1H, arom.); 7,31 (d, 1H, CH=CH-CO); 7,97 (t, 1H, NH-CO).
MS:MH+ = 354.
Eksempel 32: 2-({[4-(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]amino}metyl)-4-
. metoksyfenol: 32
Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik den som er beskrevet for mellomprodukt 26.1, idet 2-hydroksy-5-metoksybenzaldehyd erstatter 4-hydroksy-3-metoksykanelaldehyd. Okergul olje.
NMR <l>H (DMSO d6,400 MHz, 8): 1,62 (m, 2H, CH,); 1,74 (m, 2H, CH,); 2,21 (s, 3H, CH,); 2,57 (t, 2H, CH„ J= 7,5 Hz); 2,72 (t, 2H, CH„ J= 6,85 Hz); 3,74 (s, 3H, O-CH,);
3,96 (s, 2H, CH,-NH); 4,00-5,00 (bred s, 3H, NH, + NH); 6,20 (s, 1H, pyridin); 6,34 (s, 1H, pyridin); 6,60 (s, 1H, arom.); 6,75 (m, 2H, arom.).
MS:MH+ = 316.
Eksempel 33: N-[2-(benzyloksy)-4r5-dimetoksybenzyl]-4-[6-(2,5-dimetyl-lH-pyrrol-l-yl)-4-metyl-2-pyridinyl]-l-butanamin: 33
Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik den som er beskrevet for mellomprodukt 26.1, idet 2-benzyloksy-4,5-dimetoksybenzaldehyd erstatter 4-hydroksy-3-metoksy-kanelaldehyd. Brun olje.
NMR 'H (DMSO d6,400 MHz, 8): 1,45 (m, 2H, CH2); 1,67 (m, 2H, CH,); 2,01 (s, 6H, 2 x CH, (pyrrol)); 2,34 (s, 3H, CH,); 2,50 (m, 2H, CH,); 2,66 (m, 2H, CH,); 3,64 (s, 2H, CH,-NH); 3,66 (s, 3H, O-CH,); 3,74 (s, 3H, O-CH,); 4,40 (bred s, 1H, NH); 5,07 (s, 2H, 0-CH2-Ph); 5,75 (s, 2H, pyridin); 6,70-7,50 (m, 9H, arom. + pyridin).
Eksempel 34: 6-(4-{[2-(benzyloksy)-4^-dimetoksybenzyl]amino}butyl)-4-metyl-2-pyridinamin: 34
Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik den som er beskrevet for mellomprodukt 1.6, idet forbindelse 33 erstatter mellomprodukt 1.5. Den frie basen blir oppnådd som et brunt skum.
NMR <!>H (CDCl,, 400 MHz, 5): 1,66 (m, 2H, CH,); 1,80 (m, 2H, CH,); 2,18 (s, 3H, CH,); 2,43 (m, 2H, CH,); 2,86 (m, 2H, CH,); 3,82 (s, 3H, O-CH,); 3,86 (s, 3H, O-CH,); 4,14 (s, 2H, CH,-NH); 5,05 (s, 2H, 0-CH,-Ph); 5,20-6,10 (m, 3H, NH, + NH); 6,20-7,40 (m, 9H, arom. + pyridin).
MS : MH+ = 436.
Eksempel 35: 2-({[4-{6-amino-4-metyI-2-pyridinyI)butyl]amino}metyl)-4^-dimetoksyfenol: 35
Denne forbindelsen blir oppnådd ved debenzylering av forbindelse 34 i nærvær av hydrogen og Pd/C under standardbetingelser. Beige skum.
NMR <l>H (DMSO d6,400 MHz, 8): 1,67 (m, 4H, 2 x CH,); 2,22 (s, 3H, CH,); 2,60 (m, 2H, CH,); 2,86 (m, 2H, CH,); 3,68 (s, 3H, O-CH,); 3,70 (s, 3H, O-CH,); 3,97 (s, 2H, CH.-NH); 6,50-7,00 (m, 4H, arom. + pyridin); 7,21 (bred s, 1H, OH); 9,10 (bred s, 2H, NH,); 14,00 (bred s, 1H, NH).
MS : MH+ = 346.
Eksempel 36: N-[4-(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]-6-hydroksy-2^,7,8-tetrametyl-2-chromanekarboksamid-fumarat: 36
Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik den som er beskrevet for forbindelse 8, idet 3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-[l]-benzopyran-2-karboksylsyre (Trolox) erstatter 2-hydroksy-5-metoksy-benzosyre. Hvitt fast stoff. Smeltepunkt: 131-136°C.
NMR 'H (DMSO d6, 400 MHz, 8): 1,30-1,35 (m, 2H, CH,); 1,32 (s, 3H, Trolox); 1,42 (m, 2H, CH,); 1,70 (m, 1H, CH, Trolox); 1,90-2,10 (4 x s, 12H, 3 x CH, Trolox + CH, Pyr.); 2,15 (m, 1H, CH, Trolox); 2,36 (m, 2H, CH,); 2,50 (m, 2H, CH, Trolox); 3,08 (m, 2H, CH,); 6,08 (bred s, 2H, NH,); 6,11 (s, 1H, pyridin); 6,16 (s, 1H, pyridin); 6,58 (s, 1H, OH); 7,25 (bred t, 1H, NHCO, J = 5,2 Hz).
MS:MH+ = 412.
Farmakologisk studium av produktene ifølge foreliggende oppfinnelse Undersøkelse av effektene på neuronal konstitutiv NO- syntase fra en rottes lillehjerne
Den hemmende aktiviteten av produktene ifølge foreliggende oppfinnelse blir bestemt ved å måle deres effekter på omdannelsen av NO-syntase av [<3>H]L-arginin til [<3>H]L-citrullin i henhold til den modifiserte metoden til Bredt og Snyder ( Proe. Nati. Acad. Sei. USA, (i 990) 87: 682-685). Lillehjernene til Sprague-Dawley rotter (300 g - Charles River) blir raskt fjernet, dissekert ved 4°C og homogenisert i et volum av ekstraksjonsbuffer (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, pH 7,4, pepstatin A 10 mg/ml, leupeptin 10 mg/ml). Homogenateter blir deretter sentrifugert ved 21000 g i 15 min ved 4°C. Dosering blir utført i glasstestrør hvor 100 ul av inkuberingsbuffer inneholdende 100 mM HEPES (pH 7,4), 2 mM of EDTA, 2,5 mM CaCl,, 2 mM ditiotreitol, 2 mM redusert NADPH og 10 ug/ml calmodulin er fordelt. 25 pil av en løsning inneholdende 100 nM [<3>H]L-arginin (spesifikk aktivitet: 56,4 Ci/mmol, Amersham) og 40 \ iM ikke-radioaktiv L-arginin blir tilsatt. Reaksjonen blir initiert ved tilsetning av 50 ul homogenat, idet sluttvolumet er 200 [il (de manglende 25 ul er enten vann eller testet produkt). Etter 15 min blir reaksjonen stanset med 2 ml stoppbuffer (20 mM of HEPES, pH 5,5, 2 mM av EDTA). Etter føring av prøvene gjennom en 1 ml kolonne av DOWEX harpiks, blir radioaktiviteten kvantifisert med et væskescintillasjonsspektrometer. Forbindelsene fra Eksempler 1, 3, 8, 10, 12, 13, 21, 23 til 26,29 til 32,34 og 35 beskrevet ovenfor viser en ICJ0 lavere enn 5 uJM.
Undersøkelse av effektene på lipid<p>eroks<y>dasjon av den cerebrale hjernebark hos rotte
Den hemmende aktiviteten av produktene ifølge foreliggende oppfinnelse blir bestemt ved å måle deres effekter på graden av lipidperoksydasjon, bestemt ved konsentrasjonen av malondialdehyd (MDA). MDA produsert ved peroksydasjon av umettete fettsyrer er en god indikasjon på lipidperoksydasjon (H Esterbauer og KH Cheeseman, Meth. Enzymol. (1990) 186: 407-421). Sprague Dawley hannrotter som veier 200 til 250 g (Charles River) ble avlivet ved halshugging. Den cerebrale hjernebark blir fjernet, deretter homogenisert ved anvendelse av en Thomas potter i en 20 mM Tris-HCl buffer, pH = 7,4. Homogenisatet blir sentrifugert to ganger ved 50000 g i 10 minutter ved 4°C. Pelleten blir holdt ved -80°C. På forsøksdagen blir pelleten brakt i suspensjon i en konsentrasjon på 1 g/ 15 ml og sentrifugert ved 515 g i 10 minutter ved 4°C. Supernatanten blir anvendt umiddelbart for å bestemme lipidperoksydasjonen. Homogenisatet av cerebral rottehjernebark (500 fil) blir inkubert ved 37° C i 15 minutter i nærvær av forbindelsene som skal testes eller av løsningsmiddel (10 fil). Lipidperoksydasjonsreaksjonen blir initiert ved tilsetning av 50 ul FeCl2 ved 1 mM, EDTA ved 1 mM og askorbinsyre ved 4 mM. Etter inkubering i 30 minutter ved 37°C blir reaksjonen stanset ved tilsetning av 50 (il av en løsning av hydroksylert di-tert-butyl-toluen (BHT, 0,2%). MDA<*>et blir kvantifisert ved anvendelse av en kolorimetrisk test ved omsetning av et chromogent reagens (R), N-metyl-2-fenylindol (650 [il) med 200 ul av homogenisatet i 1 time ved 45°C. Kondenseringen av en MDA molekyl med to molekyler av reagens R gir en stabil kromofor maksimal absorbens-bølgelengde som er lik 586 nm. (Caldwell et al. European J. Pharmacol. (1995) 285, 203-206). Forbindelsene fra Eksempler 1, 6, 13, 21, 24, 26 og 35 beskrevet ovenfor viser alle en IC50 lavere enn 30 u,M.

Claims (11)

1. Forbindelse karakterisert ved at det svarer til den generelle formel a) hvor A representerer: - en rest hvor Rj, Rj og R3 uavhengig representerer et hydrogenatom, et halogen, OH- eller SH-gruppen, en lineær eller forgrenet alkyl eller alkoksyrest som har fra 1 til 6 karbonatomer, fenyl-Cj-C6-alkoksy eller en -NRjRg rest, eller også Rj og Rj eller Rj og R3 sammen danner en metylendioksyring, og R5 og Rg representerer uavhengig et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet alkylrest som har fra 1 til 6 karbonatomer eller fenyl - eller også en rest hvor Rg representerer et hydrogenatom, X representerer en -(CrL^-Q-, -(CH2)m-CH=CH-Q-, -(CH2)m-C(=W)-Q-, -(CH2)m-NR11-C(=W)-Q-, -(CH2)m-CH=CH-C(=W)-Q rest eller en lineær eller forgrenet alkenylrest som har fra 1 til 6 karbonatomer, Q representerer en binding eller en piperazinring, W representerer O, m er et helt tall som omfatter 0 til 6; Y representerer en alkyl-, alkenyl- eller alkynylkjede, idet hver av disse kjeder kan være lineær eller forgrenet, hvilke har opptil 10 karbonatomer og kan være eventuelt substituert med en N<R>13Rl4 rest eller Y representerer en -(CH2)n-<N>R13<->(CH2)p- rest, n og p er hele tall som omfatter 0 til 6; R10 representerer hydrogen eller Ci-Cé-alkyl; Rn, R13 og Ru representerer et hydrogenatom; idet det skal forstås at -X-Y- sammen ikke representerer en enkeltbinding, en lineær eller forgrenet alkylenrest eller en -NH-alkylenrest; og når A representerer 3,4,5-trialkoksyfenylresten representerer -X-Y- sammen ikke -CO-NH-CH2; eller et salt av et produkt med den generelle formel (I).
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at: A representerer: - en rest hvor Rj, Rj og R3 uavhengig representerer et hydrogenatom, OH-gruppen, en lineær eller forgrenet alkyl- eller alkoksyrest som har fra 1 til 6 karbonatomer eller en - NR^ rest, eller også Rj og R2 eller Rj og R3 sammen danner en metylendioksyring, Rs og R6 representerer uavhengig et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylrest som har fra 1 til 6 karbonatomer og fortrinnsvis et hydrogenatom eller en metyl- eller etylrest, - eller også en rest hvor R8 representerer et hydrogenatom; X representerer én av -NH-CO- eller -CO-Q-restene, idet Q representerer en piperazin-rest; Y representerer en -(CH2)n-NR13-(CH2)p-rest hvor R13 representerer et hydrogenatom og n og p er hele tall som omfatter 0 til 6, eller Y representerer en alkyl, alkenyl- eller alkynylkjede, idet hver av disse kjeder kan være lineære eller forgrenete og har opptil 10 karbonatomer; og R10 representerer et hydrogenatom eller en metylrest.
3. Forbindelse ifølge ett av kravene 1 og 2, karakterisert ved at det er én av de følgende forbindelser: - 6-amino-N-[3,5-bis-(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-4-metyl-2-pyridinpentanamid-hydroklorid; - 6-amino-N-[3,5-bis-(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-4-metyl-2-pyridin-butanamid-hydroklorid; - 6-amino-N-[4-(dimetylamino)fenyl]-4-metyl-2-pyridinbutanamid-hydroklorid; - l-[4-(2-amino-5-pyridinyl)-3-butynyl]-4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-terram 2H-[ 1 ]-benzopyran-2-yl)karbonyl]-piperazin-hydroklorid; - l-[4-(2-arninc-5-pyirdinyl)butyl]-4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-[l]-benzopyran-2-yl)karbony]]-piperazin-hydroklorid; - l-[2-(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)etyl]-4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrarnetyl-2H-[1]-benzopyran-2-yl)karbonyl]-piperazin-hydroklorid; - l-[4-(2-amino-6-pyridinyl)-3-butynyl]-4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-terramety 2H-[ 1 ]-benzopyran-2-yl)karbonyl]-piperazin-hydroklorid; -N-[(6-aminc^-metyl-2-pyridinyl)butyl]-2-hydroksy-5-metoksybenzamid-hydroklorid; -N-[(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]-2,6-dihydroksy-benzamid; - N-[(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]-2,5-dihydroksybenzamid-hydroklorid; - 5-amino-N-[(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)buty]]-2-hydroksybenzarnid-hydroklorid; -N-[(6-amino-4-metyl-2-pyirdinyl)butyl]-2,5-dihydroksy-3-metylbenzamid-hydroklorid; - N-[(6-aminc-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]-2,5-dihydorksy-3-(l-metyletyl)-benzamid; - N-[(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]-2-hydroksy-4,6-dimetoksy-benzamid-hydroklorid; - N-[(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]-3,5-bis-( 1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksy-benzamid-hydroklorid; - 6-amino-N-[3,5-bis(l, 1 Hiimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-4-metyl-2-pyridinheptanamid-hydroklorid; - 6-amino-N-[3,5-bis(l ,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-4-metyl-2-pyridinheksanamid-hydroklorid; - 6-amino-N-[3,5-bis(l ,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-4-metyl-2-pyridinacetamid-hydroklorid; - a-amino-N-[4-(dimetylamino)fenyl]-5-(6-amino-2-pyirdinyl)-4-pentyn hydroklorid; - a,6-diamino-N-[4-(dimetylamino)fenyl]-2-pyridinyl-pentanamid-hydroklorid; - 6-amino-N-[4-(dimet<y>lamino)fen<y>l]-4-met<y>I-2-p<y>ridinheksanamid-hydroklorid; - 6-amino-N-[4-(dimetylarnino)fenyl]-4-metyl-2-pyridinheptanarnid-hydroklorid; - N-[(6-amino-4-metyl-2-pyirdinyl)butyl]-l,3-benzodioksol-5-karboksamid-hydroklorid; - 6-amino-N-[4-(dimetylamino)fenyl]-4-metyl-2-pyridinpentananaimd-hydro - {[4-(6-amino-4-metyl-2-pyridinyI)butyl]amino}-N-[(4-dimetylamino)fenyl]-acetamid-hydroklorid; - 6-amino-N-[3-(4-hydroksy-3-metoksy-fenyl)-2-propenyl]-4-metyl-2-pyridin-butanamin-hydroklorid; - 6-amino-N-[4-klor-2-(feny]amino)fenyl]-4-metyl-2-pyridinpentanamid-hydroklori - N-[(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)butyi]-1,3-benzodioksol-5-acetamid-hydroklorid; - N-[4-(6-amino-4-rnetyl-2-pyridinyl)butyl]-N-(l,3-benzodioksol-5-ylmetyl)amin-fumarat; - N-[4-(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]-N-[(£)-3-fenyl-2-propenyl]amin-fumarat; - (£)-N-[4-(6-amino-4-metyl-2-pyridiny])butyl]-3-( 1,3-benzodioksol-5-yl)-2-propenamid-fumarat; - 2-({[4-(6-amino-4-rnetyl-2-pyridinyl)butyl]amino}metyl)-4-metoksyfenol; -N-[2-(benzyloksy)-4,5-dimetoksybenzyl]-4-[6-(2,5-dimetyl-lH-pyrrol-l-yl)-4-rnetyl-2-pyridinyl]-1 -butanamin; - 6-(4-{[2-(benzyioksy)-4,5-dimetoksybenzyl]amino}butyl)-4-metyl-2-pyridinamin; - 2-( {[4-(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]amino} metyl)-4,5-dimetoksyfenol; - N-[4-(6-amino-4-rnetyl-2-pyridinyl)butyl]-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2-chromanekarboksamid-fumarat.
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at det er én av de følgende forbindelser: _ - 6-amino-N-[3,5-bis-( 1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-4-metyl-2-pyridinpentanamid-hydroklorid; - 6-amino-N-[4-(dimetylamino)fenyl]-4-metyl-2-pyridinbutanamid-hydroklorid; - 1 -[2-(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl) etyl]-4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-[ 1 ]-benzopyran-2-yl)karbonyl]-piperazin-hydroklorid; - N-[(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]-2-hydroksy-5-rnetoksy-benzamid-hydroklorid; - N-[(6-arnino-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]-2,5-dihydroksy-benzarnid-hydroklorid; - N-[(6-amiho-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]-2,5-dihydroksy-3-metyl-benzamid-hydroklorid; - N-[(6-amino^-metyl-2-pyridinyl)butyl]-2,5-dihydroksy-3-(l-metyletyl)-benzarnid; - 6-amino-N-[4-(dimetylamino)fenyl]-4-metyl-2-pyridinheksanamid-hydroklorid; - N-[(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]-1,3-benzodiok$ol-5-karboksamid-hydroklorid; - 6-amino-N-t4-(dimetylamino)fenyl]-4-metyl-2-pyridinr>entananamid-hydroklorid; - {[4-(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl) butyl]amino}-N-[(4-dimetylamino)fenyl]-acetamid-hydroklorid; - 6-amino-N-[3-(4-hydroksy-3-metoksy-fenyl)-2-propenyl]-4-metyl-2-pyridin-butanamin-hydroklorid;
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at det er én av de følgende forbindelser: - 6-amino-N-[3,5-bis-(l,l-dimetyletyl)-4-hyd^ksyfenyl]-4-metyl-2-pyridinpentanamid-hydroklorid; - N-[(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]-2,5-dihydroksy-3-( 1 -metyletyl)-benzamid; - 6-amino-N-[4-(dimetylamino)fenyl]-4-metyl-2-pyridinpentananamid-hydroklorid; - {[4-(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]amino }-N-[(4-dimetylamino)fenyl]-acetamid-hydroklorid; -6-amino-N-[3-(4-hydroksy-3-metoksy-fenyl)-2-propenyl]-4-metyl-2-pyridin-butanamin-hydroklorid; - 2-({[4-(6-amino-4-metyl-2-pyridinyl)butyl]amino}metyl)-4,5-dimetoksyfenol.
6. Nye industrielle forbindelser er forbindelsene med den generelle formel (II) og (ni) hvor A representerer: - en rest hvor R,, Rj og R3 uavhengig representerer et hydrogenatom, et halogen, OH- eller SH-gruppen, en lineær eller forgrenet alkyl- eller alkoksyrest som har fra 1 til 6 karbonatomer, fenyl-Q-Ce-alkoksy eller en -NR5R6 rest, eller også R, og Rj eller Rj og R3 sammen danner en metylendioksyring, og R5 og Rg representerer uavhengig et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet alkylrest som har fra 1 til 6 karbonatomer eller en fenyl, - eller også en rest hvor Rg representerer et hydrogenatom, X representerer en -(CH2)m-Q-, -(CH2)m-CH=CH-Q-, -(CH2)m-C(=W)-Q-, -(CH2)m-NR11-C(=W)-Q-, -(CH2)m-CH=CH-C(=W)-Q- rest eller en lineær eller forgrenet alkenylrest som har fra 1 til 6 karbonatomer, Q representerer en binding eller en piperazinring, W representerer O, idet m er et helt tall som omfatter 0 til 6; Y representerer en alkyl-, alkenyl- eller alkynylkjede, idet hver av disse kjeder kan være lineær eller forgrenet, hvilke har opptil 10 karbonatomer og er eventuelt substituert med en N<R>,3R14 rest eller Y representerer en -(CH2)n-<NR>13-(CH2)p- rest, idet n og p er hele tall som omfatter 0 til 6; R10 representerer et hydrogenatom, eller en lineær eller forgrenet alkylrest som har fra 1 til 6 karbonatomer; R,,, Rj3 og R14 representerer uavhengig et hydrogenatom; og Y' representerer en lineær eller forgrenet alkylkjede som har fra 1 til 8 karbonatomer, idet det skal forstås at -X-Y- sammen ikke representerer en enkeltbinding, en lineær eller forgrenet alkylenrest eller en -NH-alkylenrest; er det er til slutt klart at, for forbindelsen med den generelle formel (III) bare, når A representerer fenylresten, en fenylrest substituert med ett eller flere halogenatomer representerer X ikke -NH-CO- eller -CO-Q'- hvor Q' er piperazinresten.
7. Som et medikament, et produkt med den generelle formel (I) ifølge ett av kravene 1 til 5 eller et farmasøytisk akseptabelt salt av det sistnevnte.
8. Farmasøytiske preparat inneholdende som aktiv bestanddel minst ett produkt ifølge et av kravene 1 til 5 eller et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte produkt.
9. Anvendelse av et produkt med den generelle formel (I)' hvor A representerer: - en rest hvor Rj, 1*2 og R3 uavhengig representerer et hydrogenatom, et halogen, OH- eller SH-gruppen, en lineær eller forgrenet alkyl eller alkoksyrest som har fra 1 til 6 karbonatomer, fenyl-Ci-C6-alkoksy eller en -NR5R6rest, eller også R, og Rj eller Rj og Rj sammen danner en metylendioksyring, °g ^5°8 ^6 representerer uavhengig et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet alkylrest som har fra 1 til 6 karbonatomer eller fenyl - eller også en rest hvor Rg representerer et hydrogenatom, X representerer en -(CH^-Q-, -(CH2)ra-CH=CH-Q-, -(CH2)ra<->C(=W)-Q-, -(CH2)m-NRirC(=W)-Q-, -(CH2)m-CH=CH-C(=W)-Q rest eller en lineær eller forgrenet alkenylrest som har fra 1 til 6 karbonatomer, Q representerer en binding eller en piperazinring, W representerer O, m er et helt tall som omfatter 0 til 6; Y representerer en alkyl-, alkenyl- eller alkynylkjede, idet hver av disse kjeder kan være lineær eller forgrenet, hvilke har opptil 10 karbonatomer og kan være eventuelt substituert med en NR13R,4rest eller Y representerer en -(CH2)n-N<R>13-(CH2)p- rest, n og p er hele tall som omfatter 0 til 6; R10 representerer hydrogen eller Ci-C6-alkyl; <R>n, R13 og RI4 representerer et hydrogenatom; idet det skal forstås at -X-Y- sammen ikke representerer en enkeltbinding, en lineær eller forgrenet alkylenrest eller en -NH-alkylenrest; og når A representerer 3,4,5-trialkoksyfenylresten representerer -X-Y- sammen ikke -CO-NH-CH2; eller et salt av et produkt med den generelle formel (I)' for fremstilling av et medikament for hemming av NO-syntase.
10. Anvendelse av et produkt med den generelle formel (I)' som definert i krav 9 eller et farmasøytisk akseptabelt salt av et slikt produkt for å fremstille et medikament ment for å hemme lipidperoksydasjon.
11. Anvendelse av et produkt med den generelle formel (I)' som definert i krav 9 eller et farmasøytisk akseptabelt salt av slik et produkt for å fremstille et medikament som har både en NO-syntasehemmende og en lipidperoksydasjonshemmende aktivitet.
NO20010031A 1998-07-08 2001-01-03 Derivater av 2-aminopyridiner, anvendelse av dem som medikamenter og farmasoytiske preparater inneholdende dem NO318383B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9808732A FR2780971B1 (fr) 1998-07-08 1998-07-08 Nouveaux derives de 2-aminopyridines, leur application en tant que medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant
FR9904133A FR2791674A1 (fr) 1999-04-02 1999-04-02 Nouveaux derives de 2-aminopyridines, leur utilisation en tant que medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant
PCT/FR1999/001610 WO2000002860A1 (fr) 1998-07-08 1999-07-05 Derives de 2-aminopyridines, leur utilisation en tant que medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20010031D0 NO20010031D0 (no) 2001-01-03
NO20010031L NO20010031L (no) 2001-01-05
NO318383B1 true NO318383B1 (no) 2005-03-14

Family

ID=26234430

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20010031A NO318383B1 (no) 1998-07-08 2001-01-03 Derivater av 2-aminopyridiner, anvendelse av dem som medikamenter og farmasoytiske preparater inneholdende dem

Country Status (19)

Country Link
US (2) US6762176B1 (no)
EP (1) EP1095020B1 (no)
JP (1) JP2002520317A (no)
AR (1) AR019190A1 (no)
AT (1) ATE303363T1 (no)
AU (1) AU756221B2 (no)
CA (1) CA2337258A1 (no)
CZ (1) CZ299818B6 (no)
DE (1) DE69927033T2 (no)
DK (1) DK1095020T3 (no)
ES (1) ES2249015T3 (no)
HU (1) HUP0105073A3 (no)
IL (2) IL140525A0 (no)
MY (1) MY128840A (no)
NO (1) NO318383B1 (no)
PL (1) PL345354A1 (no)
RU (1) RU2226527C2 (no)
TW (1) TW509677B (no)
WO (1) WO2000002860A1 (no)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200507841A (en) * 2003-03-27 2005-03-01 Glaxo Group Ltd Antibacterial agents
US20070254055A1 (en) * 2003-11-21 2007-11-01 Trustees Of Tufts College Therapeutic Avenanthramide Compounds
US20050239892A1 (en) * 2003-11-21 2005-10-27 Trustees Of Tufts College Therapeutic avenathramide compounds
UA87854C2 (en) * 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
BRPI0516115A (pt) * 2004-10-14 2008-08-26 Abbott Gmbh & Co Kg compostos arilsulfonilmetil ou arilsulfonamida aromáticos substituìdos adequados para tratar distúrbios que respondem à modulação do receptor de dopamina d3
JP2008528604A (ja) * 2005-01-25 2008-07-31 グラクソ グループ リミテッド 抗菌剤
WO2006089053A2 (en) * 2005-02-17 2006-08-24 Wyeth Cycloalkylfused indole, benzothiophene, benzofuran and indene derivatives
EP1893583B1 (en) 2005-05-31 2012-04-04 Pfizer Inc. Substituted aryloxy-n-bicyclomethyl acetamide compounds as vr1 antagonists
EP2041090A1 (en) * 2006-07-06 2009-04-01 Bayer CropScience SA N- (4-pyridin-2-ylbutyl) benzamide derivatives and their use as fungicides
CA2679882C (en) 2007-03-08 2015-12-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Mitochondrial aldehyde dehydrogenase-2 modulators and methods of use thereof
ES2477552T3 (es) 2008-09-08 2014-07-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Moduladores de la actividad de la aldehidodeshidrogenasa y métodos de uso de los mismos
EP2349279A4 (en) 2008-10-28 2013-12-25 Univ Leland Stanford Junior ALDEHYDE DEHYDROGENASE MODULATORS AND METHOD OF USE THEREOF
US10457659B2 (en) 2011-04-29 2019-10-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions and methods for increasing proliferation of adult salivary stem cells
HUE033757T2 (en) 2012-07-12 2017-12-28 Khondrion Ip B V Chromanil derivatives for the treatment of mitochondrial disease
MX364547B (es) 2012-07-12 2019-04-30 Khondrion Ip B V Derivados de cromanil para tratar enfermedad mitocondrial.
NL2010010C2 (en) 2012-12-19 2014-06-23 Sulfateq B V Compounds for protection of cells.
CN105358531B (zh) 2013-03-14 2017-11-14 利兰-斯坦福大学初级学院的董事会 线粒体醛脱氢酶‑2调节剂和其使用方法
CN107660148B (zh) * 2015-05-22 2021-03-09 萨尔法泰克有限公司 用于预防或治疗器官损伤的化合物
PL3319959T3 (pl) 2015-07-06 2022-02-14 Alkermes, Inc. Hetero-haloinhibitory deacetylazy histonowej
EP3319968A1 (en) 2015-07-06 2018-05-16 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic n-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
WO2018132533A1 (en) 2017-01-11 2018-07-19 Rodin Therapeutics, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
SI3664802T1 (sl) 2017-08-07 2022-10-28 Alkermes, Inc. Biciklični zaviralci histon deacetilaze
CN108558817B (zh) * 2018-03-30 2021-07-09 宁波大学 一种异香豆素类衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3037988A (en) 1962-06-05 Benzoylamiivomethylpykidines
DE2830351A1 (de) 1978-07-11 1980-01-24 Consortium Elektrochem Ind Acylanilide
US4180574A (en) 1978-12-26 1979-12-25 Abbott Laboratories Certain ovicidal piperazines
US4386209A (en) * 1982-04-08 1983-05-31 Reilly Tar & Chemical Corporation Chichibabin reaction
JPS62223173A (ja) * 1986-03-25 1987-10-01 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ピリジルアミノフエノ−ル誘導体及びその製造方法
IL110172A (en) * 1993-07-22 2001-10-31 Lilly Co Eli Bicycle compounds and pharmaceuticals containing them
WO1996018616A1 (en) * 1994-12-12 1996-06-20 Merck & Co., Inc. Substituted 2-aminopyridines as inhibitors of nitric oxide synthase
GB9506188D0 (en) * 1995-03-27 1995-05-17 Fujisawa Pharmaceutical Co Amidine derivatives
CA2197364A1 (en) 1996-02-15 1997-08-16 Toshikazu Suzuki Phenol compound and process for preparing the same
PT891332E (pt) * 1996-03-29 2004-07-30 Pfizer Derivados de 6-fenilpiridil-2-amina
HN1997000027A (es) * 1996-12-06 1997-06-05 Pfizer Prod Inc Derivados de 6-fenil piridil - 2 amina
FR2761066B1 (fr) * 1997-03-24 2000-11-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2764889B1 (fr) * 1997-06-20 2000-09-01 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
NO20010031L (no) 2001-01-05
AU756221B2 (en) 2003-01-09
ATE303363T1 (de) 2005-09-15
HUP0105073A3 (en) 2002-10-28
US6762176B1 (en) 2004-07-13
JP2002520317A (ja) 2002-07-09
MY128840A (en) 2007-02-28
TW509677B (en) 2002-11-11
AU4622399A (en) 2000-02-01
AR019190A1 (es) 2001-12-26
IL140525A (en) 2006-08-01
WO2000002860A1 (fr) 2000-01-20
CZ200186A3 (en) 2001-05-16
US6727239B1 (en) 2004-04-27
HUP0105073A2 (hu) 2002-04-29
DK1095020T3 (da) 2006-01-16
IL140525A0 (en) 2002-02-10
PL345354A1 (en) 2001-12-17
EP1095020B1 (fr) 2005-08-31
EP1095020A1 (fr) 2001-05-02
DE69927033D1 (de) 2005-10-06
RU2226527C2 (ru) 2004-04-10
ES2249015T3 (es) 2006-03-16
NO20010031D0 (no) 2001-01-03
CZ299818B6 (cs) 2008-12-03
CA2337258A1 (fr) 2000-01-20
DE69927033T2 (de) 2006-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO318383B1 (no) Derivater av 2-aminopyridiner, anvendelse av dem som medikamenter og farmasoytiske preparater inneholdende dem
CN110041327B (zh) 吡啶酮衍生物、其组合物及作为抗流感病毒药物的应用
EP1536797B1 (en) 1-amido-4-phenyl-4-benzyloxymethyl-piperidine derivatives and related comounds as neurokinin-1 (nk-1) antagonsists for the treatment of emesis, depression, anxiety and cough
TWI360539B (en) 3-carbamoyl-2-pyridone derivatives
JPH06107637A (ja) ベンズアニリド誘導体
CA3000483A1 (en) Compounds, compositions, and methods for modulating cftr
KR20070091634A (ko) 염증 치료시 ｃｘｃｒ2 억제제로서 사용하기 위한 융합된비사이클릭 카복스아미드 유도체
EP2158201B1 (fr) Derives de 7-alkynyl-1,8-naphthyridones, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1318149A1 (fr) Dérivés d&#39;amidines. leur préparation et leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
JPH10503174A (ja) Ｐｄｅ ｉｖ インヒビターとして有用なトリ置換フェニル誘導体
WO2003010146A1 (fr) Composes derives de quinoleine et quinoxaline, preparation et utilisations
JPH04503212A (ja) ５―リポキシゲナーゼ阻止剤としての４―ヒドロキシチアゾール
HU205905B (en) Process for producing pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR20150022789A (ko) 포스포디에스테라제 억제제로서 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알코올의 유도체
FR2720396A1 (fr) Nouveaux N-pyridyl carboxamides et dérivés leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
NO172392B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1h,3h-(1,2-c)-pyrrolo-7-tiazolkarboksamider
KR102132744B1 (ko) 당뇨병 치료에 유용한 이미다조피리딘 유도체들
JPH06506956A (ja) ピリドンの新規な誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物
JP4762917B2 (ja) 非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター
SK10332000A3 (sk) Antivírusové zlúčeniny
CA2849933A1 (en) Substituted methanesulfonamide derivatives as vanilloid receptor ligands
FR2791674A1 (fr) Nouveaux derives de 2-aminopyridines, leur utilisation en tant que medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant
WO2010109123A1 (fr) Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2780971A1 (fr) Nouveaux derives de 2-aminopyridines, leur application en tant que medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees