CN1492856A - 对2型大麻素受体具有结合活性的吡啶酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

一种对2型大麻素受体具有亲和性的化合物。它由式(I)表示：其中R1为由式－Y1－Y2－Y3－Ra表示的基团，其中Y1为单键等；Y2为－C(＝O)－NH－等；Y3为任选取代的芳基等；R2为氢等；R3为烷基等；R4为烷基等；R5为任选取代的烷基等；前提是R3和R4与相邻原子一起表示环等。

Description

对2型大麻素受体具有结合活性的吡啶酮衍生物
技术领域
本发明涉及吡啶酮衍生物。详细地，本发明涉及对2型大麻素受体具有结合活性的药用组合物(药用组合物含对2型大麻素受体具有拮抗活性或者激动活性的吡啶酮衍生物)。
背景技术
在1960年大麻素作为包含在大麻中的主要活性物质被发现并且发现在中枢神经系统(幻觉、精神愉快、时间和空间的感觉混乱)和外周细胞系统(免疫抑制活性、抗炎活性、镇痛活性)中显示出活性。
此后，发现自含花生四烯酸的磷脂产生的anandamide和2-花生四烯酰基甘油(arachidonoylglycerol)是大麻素受体内源性激动剂。已知这些内源性激动剂对中枢神经系统显示出活性和对外周细胞系统呈现活性。在Hypertension(1997)29，1204-1210中公开anandamide对心血管系统呈现活性。
在1990年发现的大麻素1型受体被发现分布于中枢神经系统例如大脑中。发现这种受体的激动剂抑制神经递质的释放以引起中枢作用例如镇痛作用或者幻觉。在1993年发现的2型大麻素受体被发现分布于免疫组织例如脾脏中。发现这种受体的激动剂抑制免疫细胞或者炎性细胞的活化而呈现免疫抑制活性、抗炎活性和镇痛活性(Nature，1993，365，61-65)。
因此，期待2型大麻素受体的拮抗剂或者激动剂可成为免疫抑制剂、抗炎药和镇痛药(Nature，1998，349，277-281)。
在WO 99/02499和WO 00/40562中，喹诺酮衍生物被描述为对2型大麻素受体具有拮抗活性或者激动活性的化合物。这些喹诺酮衍生物为如下显示的具有二烷氧基和由氢原子或者甲基取代的喹诺酮环的氮原子取代的苯环的化合物。
另一方面，在EP 0481802和J.Med.Chem.1998，36，953-066中公开了具有抗-HIV活性的吡啶酮衍生物。
另外，在日本专利申请公开1983-46068公开了由作为药物中间体的(A)表示的喹诺酮衍生物，并且在J.Chem.Soc.Perkin.Trans.I(1984)，第1173-1182页中公开了由(B)表示的吡啶酮衍生物。
发明公开
本发明提供以下阐明的作为对2型大麻素受体具有拮抗活性或者激动活性的新化合物的吡啶酮衍生物。
即本发明涉及：
(1)对2型大麻素受体具有结合活性的药用组合物，后者含作为活性成分的式(I)化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物：
Figure A0182284700133
其中R1为氢、卤素、氰基、甲酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、异硫氰酸根、任选取代的氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、链烯基氧基、炔基氧基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、硝基或者由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1和Y3每个独立为单键或者任选取代的亚烷基；Y2为单键、-O-、-O-C(＝O)-、-O-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-NRb-、-O-SO2-、-NRb-、-NRb-C(＝O)-、-NRb-SO2-、-NRb-C(＝NH)-、-NRb-C(＝O)-O-、-NRb-C(＝O)-NRb-、-NRb-C(＝O)-NRb-SO2-、-NRb-C(＝S)-、-NRb-C(＝S)-NRb-、-NRb-SO2-NRb-、-NRb-C(＝NH)-NRb-、-S-、-SO2-O-、-SO2-NRb-、-SO2-NRb-C(＝O)-NRb-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-NRb-、-C(＝O)-NRb-C(＝O)-、-C(＝O)-NRb-C(＝S)-、-C(＝S)-NRb-、-C(＝S)-NRb-C(＝O)-、-C(＝NH)-NRb-、-C(＝O)-、-C(＝O)-NRb-C(＝NRb)-或者-C(＝O)-NRb-NRb-；Ra为任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基或酰基；Rb每个独立为氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、酰基、羟基或者烷氧基；
R2为氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、卤素、氰基、甲酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、异硫氰酸根、任选取代的氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、链烯基氧基、炔基氧基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、硝基或者由式-Y4-Rc表示的基团，其中Y4为单键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-C(＝O)-、-CH2-、-C(＝O)-NH-或者-NH-C(＝O)-；Rc为任选取代的碳环基或者任选取代的杂环基；
R3和R4每个独立为氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、卤素、氰基、甲酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、异硫氰酸根、任选取代的氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、链烯基氧基、炔基氧基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、硝基或者由式-Y5-Rd表示的基团，其中Y5为单键、任选取代的亚烷基、亚链烯基、亚炔基、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-C(＝O)-、-CH2-、-C(＝O)-NH-E-或者-NH-C(＝O)-；E为单键或者任选取代的亚烷基；Rd为任选取代的碳环基或者任选取代的杂环基；
R5为氢、任选取代的烷基，该烷基可以具有杂原子和/或不饱和键或由式-Y6-Re表示的基团，其中Y6为单键、任选取代的亚烷基、亚链烯基、亚炔基、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-C(＝O)-、-CH2-、-C(＝O)-NH-E-或者-NH-C(＝O)-；E为单键或者任选取代的亚烷基；Re为任选取代的碳环基或者任选取代的杂环基；或者
R2和R3、R3和R4、以及R4和R5的组合中的任一种与相邻的原子结合在一起形成任选取代的环基，后者可以具有杂原子和/或不饱和键；
X为S或者O；
前提是不包括其中R3和R4与相邻的原子结合在一起形成烷氧基二取代的苯环和R5为氢或者甲基的情况，
(2)对2型大麻素受体具有结合活性的根据(1)的药用组合物，其中R5为任选取代的C2或者更大的烷基，后者可具有杂原子和/或不饱和键或者由式-Y6-Re表示的基团，其中Y6和Re如在(1)中定义，
(3)对2型大麻素受体具有结合活性的根据(2)的药用组合物，其中R5为任选取代的C3或者更大的烷基，后者可具有杂原子和/或不饱和键或者由式-Y6-Re表示的基团，其中Y6为任选取代的亚烷基；Re为任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳基或者任选取代的杂环基，
(4)对2型大麻素受体具有结合活性的根据(1)-(3)中任何一种的药用组合物，其中R1为由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1、Y2、Y3、Ra和Rb如在(1)中定义，
(5)对2型大麻素受体具有结合活性的根据(4)的药用组合物，其中R1为由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1、Y2、Y3和Ra如在(1)中定义；Y2为-O-、-NRb-C(＝O)-或者-C(＝O)-NRb-；Rb为氢或任选取代的烷基，
(6)对2型大麻素受体具有结合活性的根据(1)-(5)中任何一种的药用组合物，其中R3和R4不连接在一起，
(7)对2型大麻素受体具有结合活性的根据(6)的药用组合物，其中R3为氢、任选取代的烷基、卤素或者由式-Y5-Rd表示的基团，其中Y5为单键、任选取代的亚烷基、亚链烯基、亚炔基；Rd为任选取代的芳基或者任选取代的杂芳基；
R4为氢或任选取代的烷基；
前提是不包括其中R3和R4同时为氢的情况，
(8)对2型大麻素受体具有结合活性的根据(1)-(5)中任何一种的药用组合物，其中R3和R4与相邻的原子结合在一起形成任选取代的环基，该环基可具有杂原子和/或不饱和键；
前提是不包括其中任选取代的环基为任选取代的苯环的情况，
(9)对2型大麻素受体具有结合活性的根据(1)的药用组合物，其中R1为氢、氰基、甲酰基、羧基、异硫氰酸根、氨基、羟基、氨基甲酰基或由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1和Y3每一个独立为单键或任选取代的亚烷基(取代基为卤素、亚链烯基、羟基、叠氮化物、氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、链烯基氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、链烯基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、氰基、烷氧基、烷基磺酰氧基、三烷基甲硅烷氧基、氧代、亚甲基、卤代烷氧基羰氧基、甲酰氧基和/或酰硫基)；Y2为单键、-O-、-O-C(＝O)-、-O-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-NH-、-NH-、-NRb-C(＝O)-、-NH-C(＝O)-O-、-NH-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝S)-NH-、-S-、-SO2-O-、-SO2-NH-、-SO2-NH-C(＝O)-NH-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-NRb-、-C(＝S)-NH-、-C(＝O)-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-C(＝S)-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)-NRb-C(＝NRb)-或-C(＝O)-NH-NRb-；Ra为任选取代的烷基(取代基为羟基和/或芳烷基)、链烯基、任选取代的芳基(取代基为羧基、任选取代的氨基、烷氧基、烷硫基、亚烷二氧基、卤素、烷基、羟基、卤代烷基和/或卤代烷氧基)、任选取代的环烷基(取代基为芳基和/或羟基)、任选取代的环烯基(取代基为亚链烯基、羟基、烷基磺酰氧基、叠氮化物、氨基和/或酰氨基)、任选取代的杂芳基(取代基为氧代、杂芳基、卤素、芳基和/或烷基)或者任选取代的杂环基(取代基为用卤素任选取代的芳基、芳烷基、酰基、芳基羰基、环烷基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基和/或卤代烷基羰基)；Rb为氢、烷基、酰基、羟基和/或烷氧基；
R2为氢、烷基、链烯基或由式-Y4-Rc表示的基团，其中Y4为-O-；Rc为杂芳基；
R3为氢、烷基、卤素或由式-Y5-Rd表示的基团，其中Y5为单键、亚烷基、-C(＝O)-NH-亚烷基-；Rd为任选取代的芳基(取代基为卤素、烷基、烷氧基、亚烷二氧基和/或卤代烷基)或任选取代的杂芳基(取代基为卤素、烷基、烷氧基、亚烷二氧基和/或卤代烷基)；
R4为氢、烷基或由式-Y5-Rd表示的基团，其中Y5为单键；Rd为芳基；
R5为氢、任选取代的C3或更大的烷基，后者可具有杂原子和/或不饱和键(取代基为卤素、羟基、叠氮化物、氨基、烷氧基、链烯基氧基、烷基磺酰氧基、酰硫基、酰氨基、芳基羰基氨基、环烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、甲酰基、氧代和/或氰基)或由式-Y6-Re表示的基团，其中Y6为亚烷基；Re为任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；或者
R2和R3与相邻的原子结合在一起形成任选取代的环基(取代基为氧代和/或羟基)，R3和R4与相邻的原子结合在一起形成任选取代的环基，该环基可具有杂原子和/或不饱和键(取代基为酰基、芳烷基、亚链烯基和/或亚烷基)，或者R4和R5与相邻的原子结合在一起形成任选取代的碳环基，后者可具有不饱和键(取代基为亚链烯基)，
(10)(1)-(9)中任一种的药用组合物，它作为抗炎药物对2型大麻素受体具有结合活性，
(11)(1)-(9)中任一种的药用组合物，它作为免疫抑制药物对2型大麻素受体具有结合活性，
(12)(1)-(9)中任一种的药用组合物，它作为肾炎治疗药物对2型大麻素受体具有结合活性，
(13)(1)-(9)中任一种的药用组合物，它作为镇痛药对(1)-(9)中任一种2型大麻素受体具有结合活性，
(14)一种式(I)化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物：
Figure A0182284700181
其中R1为由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1、Y2、Y3和Rb如在(1)中定义；Ra为任选取代的碳环基、任选取代的杂环基或酰基；
R2为氢或任选取代的烷基；
R3为任选取代的烷基、卤素或由式-Y5-Rd表示的基团，其中Y5为单键或亚烷基；Rd如在(1)中定义；
R4为氢或任选取代的烷基；
R5为任选取代的C3或更大的烷基，该烷基可具有杂原子和/或不饱和键或由式-Y6-Re表示的基团，其中Y6和Re如在(1)中定义；或者
R3和R4与相邻的原子结合在一起形成任选取代的环基，该环基可具有杂原子和/或不饱和键；
X如在(1)中定义；
前提是当R3和R4与相邻的原子结合在一起形成任选取代的苯环时，R1为由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1为单键；Y3为任选取代的亚烷基；Y2为-NRb-C(＝O)-、-C(＝O)-NRb-；Ra为任选取代的碳环基、任选取代的杂环基和Rb为氢或任选取代的烷基；和
不包括以下情况：其中R3和R4与相邻的原子结合在一起形成未取代的碳环基(前提是在用R3取代的碳原子和用R4取代的碳原子之间的键为双键并且碳原子之间的其它键为单键)和R1为由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1和Y3为单键；Y2为-O-；Ra为苯基)的情况，及R3和R4与相邻的原子结合在一起形成苯和R1为由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1为单键；Y3为亚乙基；Y2为-C(＝O)-NRb-和Ra为由氨磺酰基取代的苯基的情况，
(15)根据(14)的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1为由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1、Y3、Ra如在(14)中定义；Y2为-O-、-NRb-C(＝O)-或-C(＝O)-NRb-；Rb为氢或任选取代的烷基，
(16)根据(14)或(15)的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R3为R4不连接在一起，
(17)根据(14)或(15)的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R3和R4与相邻的原子结合在一起形成环基，该环基可具有杂原子和/或不饱和键，
(18)根据(14)的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1为由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1为单键；Y3为任选取代的亚烷基；Y2为-O-、-NH-C(＝O)-或-C(＝O)-NH-；Ra为任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；
R2为氢；
R3为烷基、卤素或由式-Y5-Rd表示的基团，其中Y5为单键；Rd为任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；
R4为氢或烷基；
R5为任选取代的C3或更大的烷基或由式-Y6-Re表示的基团，其中Y6为任选取代的亚烷基；Re为任选取代的芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂芳基；或者
R3和R4与相邻的原子结合在一起形成环基，该环基可具有杂原子和/或不饱和键，
(19)式(I)化合物库(library)：
Figure A0182284700201
其中R1为由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1为单键；Y3为单键或任选取代的亚烷基；Y2为-C(＝O)-NRb-；Ra为任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；Rb为氢；
R2为氢；
R3和R4与相邻的原子结合在一起形成未取代的碳环基(前提是在被R3取代的碳原子和被R4取代的碳原子之间的键为双键并且碳原子之间的其它键为单键)
R5为C3或更大的烷基或由式-Y6-Re表示的基团，其中Y6为任选取代的亚烷基；Re为任选取代的芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂芳基；
X为S或O，
(20)根据(19)的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，
前提是不包括其中R3和R4与相邻的原子结合在一起形成6-元碳环基(前提是在被R3取代的碳原子和被R4取代的碳原子之间的键为双键并且碳原子之间的其它键为单键)和R1为由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1和Y3为单键；Y2为-O-；Ra为苯基的情况，
(21)式(I)化合物库：
其中R1为由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1为单键；Y2为-C(＝O)-NRb-；Y3为单键或任选取代的亚烷基；Ra为任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；Rb为氢；
R2为氢；
R3为式-Y5-Rd表示的基团，其中Y5为单键；Rd为任选取代的芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂芳基；
R4为氢或烷基；
R5为C3或更大的烷基或由式-Y6-Re表示的基团，其中Y6为任选取代的亚烷基；Re为任选取代的芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂芳基；
X为S或O，
(22)根据(21)的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，
(23)式(I)化合物库：
其中R1为由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1和Y3为单键；Y2为-NRb-C(＝O)-；Ra为任选取代的碳环基；Rb为氢；
R2为氢；
R3和R4每个独立为烷基；
R5为C3或更大的烷基；
X为O，
(24)根据(23)的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，
(25)一种下式的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，
Figure A0182284700212
其中Y为单键、-NH-、-O-或-(CH2)1-5-；
Y2为-C(＝O)-NH-或-NH-C(＝O)-；
Y3为单键或任选取代的亚烷基；
Ra为任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
R5为C3或更大的烷基或由式-Y6-Re表示的基团，其中Y6为亚烷基；Re为任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基，
(26)根据(25)的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Y为-(CH2)3-，
(27)一种下式的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物：
Figure A0182284700221
其中R3和R4每个独立为烷基；
Y2为-C(＝O)-NH-或-NH-C(＝O)-；
Y3为单键或任选取代的亚烷基；
Ra为任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
R5为C3或更大的烷基或由式-Y6-Re表示的基团，其中Y6为亚烷基；Re为任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基，
(28)根据(25)-(27)中任何一项的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Y3为任选取代的亚烷基；
(29)一种含有作为活性成分的(14)-(18)、(20)、(22)和(24)-(28)的化合物的药用组合物，
(30)对2型大麻素受体具有结合活性的根据(29)的药用组合物，
(31)用作抗炎药物的根据(29)的药用组合物，
(32)用作免疫抑制药物的根据(29)的药用组合物，
(33)用作肾炎治疗药物的根据(29)的药用组合物，
(34)用作镇痛药物的根据(29)的药用组合物，
(35)一种用于治疗与2型大麻素受体相关疾病的方法，它包括给予(1)-(13)中任何一种的化合物，
(36)(1)-(13)的化合物在制备对抗与2型大麻素受体相关疾病的治疗药物中的用途，
另外，本发明包括以下发明。
[1]一种含有作为活性成分的式(1)化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物的对2型大麻素受体具有结合活性的药用组合物
Figure A0182284700231
其中R1为氢、卤素、氰基、甲酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、异硫氰酸根、任选取代的氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、链烯基氧基、炔基氧基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、硝基或者由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1和Y3每个独立为单键或者任选取代的亚烷基；Y2为单键、-O-、-O-C(＝O)-、-O-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-NRb-、-O-SO2-、-NRb-、-NRb-C(＝O)-、-NRb-SO2-、-NRb-C(＝NH)-、-NRb-C(＝O)-O-、-NRb-C(＝O)-NRb-、-NRb-C(＝O)-NRb-SO2-、-NRb-C(＝S)-、-NRb-C(＝S)-NRb-、-NRb-SO2-NRb-、-NRb-C(＝NH)-NRb-、-S-、-SO2-O-、-SO2-NRb-、-SO2-NRb-C(＝O)-NRb-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-NRb-、-C(＝O)-NRb-C(＝O)-、-C(＝O)-NRb-C(＝S)-、-C(＝S)-NRb、-C(＝S)-NRb-C(＝O)-或-C(＝NH)-NRb-；Ra为任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基或者酰基；Rb每个独立为氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基或者酰基；
R2为氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、卤素、氰基、甲酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、异硫氰酸根、任选取代的氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、链烯基氧基、炔基氧基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、硝基或者由式-Y4-Rc表示的基团，其中Y4为单键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-C(＝O)-、-CH2-、-C(＝O)-NH-或者-NH-C(＝O)-；Rc为任选取代的碳环基或者任选取代的杂环基；
R3为氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、卤素、氰基、甲酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、异硫氰酸根、任选取代的氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、链烯基氧基、炔基氧基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、硝基或者由式-Y5-Rd表示的基团，其中Y5为单键、任选取代的亚烷基、亚链烯基、亚炔基、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-C(＝O)-、-CH2-、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-或-C(＝O)-NH-(任选取代的亚烷基)-；Rd为任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；
R4为氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、卤素、氰基、甲酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、异硫氰酸根、任选取代的氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、链烯基氧基、炔基氧基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基或硝基；
R5为氢、任选取代的烷基，后者可以具有杂原子和/或不饱和键或由式-Y6-Re表示的基团，其中Y6为单键、任选取代的亚烷基、亚链烯基、亚炔基、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-C(＝O)-、-CH2-、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-或-C(＝O)-NH-(任选取代的亚烷基)-；Re为任选取代的碳环基或者任选取代的杂环基；或者
R2和R3、R3和R4、以及R4和R5的任一种组合可一起形成任选取代的亚烷基，后者可以具有杂原子和/或不饱和键；
X为S或者O；
前提是不包括其中R2、R3、R4和R5中全部同时为氢的情况，其中R3和R4一起形成由烷氧基二取代的亚丁二烯基的情况和其中R5为氢或者甲基的情况，
[2]对2型大麻素受体具有结合活性的根据[1]的药用组合物，其中R5为任选取代的C2或者更大的烷基，后者可具有杂原子和/或不饱和键或者由式-Y6-Re表示的基团，其中Y6和Re如在[1]中定义，
[3]对2型大麻素受体具有结合活性的根据[2]的药用组合物，其中R5为任选取代的C3或者更大的烷基，后者可具有杂原子和/或不饱和键或者由式-Y6-Re表示的基团，其中Y6为任选取代的亚烷基；Re为任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳基或者任选取代的杂环基，
[4]对2型大麻素受体具有结合活性的根据[1]-[3]中任何一种的药用组合物，其中R1为由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1、Y2、Y3、Ra和Rb如在[1]中定义，
[5]对2型大麻素受体具有结合活性的根据[4]的药用组合物，其中R1为由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1、Y3和Ra如在[1]中定义；Y2为-O-、-NRb-C(＝O)-或者-C(＝O)-NRb-；Rb为氢或任选取代的烷基，
[6]对2型大麻素受体具有结合活性的根据[1]-[5]中任何一种的药用组合物，其中R3和R4不连接在一起，
[7]对2型大麻素受体具有结合活性的根据[6]的药用组合物，其中R3为氢、任选取代的烷基、卤素或者由式-Y5-Rd表示的基团，其中Y5为单键、任选取代的亚烷基、亚链烯基、亚炔基；Rd为任选取代的芳基或者任选取代的杂芳基；R4为氢或任选取代的烷基；
前提是不包括其中R3和R4同时为氢的情况，
[8]对2型大麻素受体具有结合活性的根据[1]-[5]中任何一种的药用组合物，其中R3和R4一起形成任选取代的亚烷基，后者可具有杂原子和/或不饱和键；
前提是不包括其中任选取代的亚烷基为任选取代的亚丁二烯基的情况，
[9]对2型大麻素受体具有结合活性的根据[1]的药用组合物，其中R1为氢、氰基、甲酰基、羧基、异硫氰酸根、氨基、羟基或由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1和Y3每个独立为单键或任选取代的亚烷基(作为其取代基的有卤素、亚链烯基、羟基或叠氮化物)；Y2为单键、-O-、-O-C(＝O)-、-O-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-NH-、-NH-、-NRb-C(＝O)-、-NH-C(＝O)-O-、-NH-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝S)-NH-、-S-、-SO2-O-、-SO2-NH-、-SO2-NH-C(＝O)-NH-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-NRb-或-C(＝S)-NH-；Ra为任选取代的烷基(取代基为羟基)、链烯基、任选取代的芳基(取代基为羧基、任选取代的氨基、烷氧基、烷硫基、亚烷二氧基、卤素、烷基或羟基)、任选取代的环烷基(取代基为芳基)、任选取代的环烯基(取代基为亚链烯基)或任选取代的杂芳基(取代基为氧代)；Rb为氢、烷基或酰基；
R2为氢、烷基、链烯基或由式-Y4-Rc表示的基团，其中Y4为-O-；Rc为杂芳基；
R3为氢、烷基、卤素或由式-Y5-Rd表示的基团，其中Y5为单键、亚烷基或-C(＝O)-NH-亚烷基-；Rd为用卤素任选取代的芳基(取代基为卤素、烷基、烷氧基、亚烷二氧基或卤代烷基)或任选取代的杂芳基(取代基为卤素、烷基、烷氧基、亚烷二氧基或卤代烷基)；
R4为氢或烷基；
R5为氢、任选取代的C3或更大的烷基，后者可具有杂原子和/或不饱和键(取代基为卤素、羟基或叠氮化物)或由式-Y6-Re表示的基团，其中Y6为亚烷基；Re为任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；或者
R2和R3与相邻的原结合在一起形成任选取代的环基(取代基为氧代或羟基)，R3和R4与相邻的原结合在一起形成任选取代的环基，后者可具有杂原子和/或不饱和键(取代基为酰基、芳烷基或亚链烯基)或者R4和R5与相邻的原结合在一起形成任选取代的碳环基，后者可具有不饱和键(取代基为亚链烯基)，
[10]根据[1]-[9]中任一种的药用组合物，它作为抗炎药物对2型大麻素受体具有结合活性，
[11]根据[1]-[9]中任一种的药用组合物，它作为免疫抑制药物对2型大麻素受体具有结合活性，
[12]根据[1]-[9]中任何一种的药用组合物，它作为肾炎治疗药物对2型大麻素受体具有结合活性，
[13]根据[1]-[9]中任何一种的药用组合物，它作为镇痛药对2型大麻素受体具有结合活性，
[14]一种式(I)化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中R1为由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1、Y2、Y3和Rb如在[1]中定义；Ra为任选取代的碳环基、任选取代的杂环基或酰基；
R2为氢或任选取代的烷基；
R3为任选取代的烷基、卤素或由式-Y5-Rd表示的基团，其中Y5为单键或亚烷基；Rd如在[1]中定义；
R4为氢或任选取代的烷基；
R5为任选取代的C3或更大的烷基，后者可具有杂原子和/或不饱和键或由式-Y6-Re表示的基团，其中Y6和Re如在[1]中定义；
或者R3和R4与相邻的原结合在一起形成任选取代的环基，后者可具有杂原子和/或不饱和键；
X如在[1]中定义；
前提是当R3和R4一起形成任选取代的亚丁二烯基时，R1为由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1为单键；Y3为任选取代的亚烷基；Y2为-NRb-C(＝O)-、-C(＝O)-NRb-；Ra为任选取代的碳环基、任选取代的杂环基；和Rb为氢或任选取代的烷基；和
不包括以下情况：其中R3和R4一起形成四亚甲基和R1为由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1和Y3为单键；Y2为-O-；Ra为苯基的情况，以及其中R3和R4一起形成亚丁二烯基和R1为由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1为单键；Y3为亚乙基；Y2为-C(＝O)-NRb-；Ra为由氨磺酰取代的苯基的情况，
[15]根据[14]的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1为由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1、Y3和Ra如在[14]中定义；Y2为-O-、-NRb-C(＝O)-或-C(＝O)-NRb-；Rb为氢或任选取代的烷基，
[16]根据[14]或[15]的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R3和R4不连接在一起，
[17]根据[14]或[15]的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R3和R4一起形成亚烷基，后者可具有杂原子和/或不饱和键，
[18]根据[14]的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1为由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1为单键；Y3为任选取代的亚烷基；Y2为-O-、-NH-C(＝O)-或-C(＝O)-NH-；Ra为任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；R2为氢；R3为烷基、卤素或由式-Y5-Rd表示的基团，其中Y5为单键；Rd为任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；R4为氢或烷基；R5为任选取代的C3或更大的烷基或由式-Y6-Re表示的基团，其中Y6为任选取代的亚烷基；Re为任选取代的芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂芳基；或者
R3和R4结合在一起形成亚烷基，后者可具有杂原子和/或不饱和键，
[19]一种式(I)化合物库：
其中R1为由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1为单键；Y3为单键或任选取代的亚烷基；Y2为-C(＝O)-NRb-；Ra为任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；Rb为氢；
R2为氢；
R3和R4结合在一起形成亚烷基；
R5为C3或更大的烷基或由式-Y6-Re表示的基团，其中Y6为任选取代的亚烷基；Re为任选取代的芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂芳基；
X为S或O，
[20]根据[19]的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，
前提是不包括其中R3和R4结合在一起形成四亚烷基和R1为由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1和Y3为单键；Y2为-O-；Ra为苯基的情况，
[21]一种式(I)化合物库：
Figure A0182284700291
其中R1为由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1为单键；Y2为-C(＝O)-NRb-；Y3为单键或任选取代的亚烷基；Ra为任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；Rb为氢；
R2为氢；
R3为式-Y5-Rd表示的基团，其中Y5为单键；Rd为任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；
R4为氢或烷基；
R5为C3或更大的烷基或由式-Y6-Re表示的基团，其中Y6为任选取代的亚烷基；Re为任选取代的芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂芳基；
X为S或O，
[22]根据[21]的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，
[23]一种含有作为活性成分的[14]-[18]、[20]或[22]的化合物的药用组合物，
[24]根据[23]的药用组合物，它对2型大麻素受体具有结合活性，
[25]根据[23]的药用组合物，它用作抗炎药物，
[26]根据[23]的药用组合物，它用作免疫抑制药物，
[27]根据[23]的药用组合物，它用作肾炎治疗药，
[28]根据[23]的药用组合物，它用作镇痛药，
短语“结合在一起形成任选取代的亚烷基，所述亚烷基可具有杂原子和/或不饱和键”意指“与相邻的原子结合在一起形成任选取代的环基，所述环基可具有杂原子和/或不饱和键”。
本发明包括治疗炎症或肾炎的方法，该方法包括给予本发明化合物；免疫抑制的方法，该方法包括给予本发明化合物；包括止痛的方法，该方法包括给予本发明化合物，以及本发明化合物在制备抗炎药物、免疫抑制药物、肾炎治疗药物或镇痛药物中的用途。
另外，本发明包括用于与2型大麻素受体相关的疾病的治疗药物，所述药物含有作为活性成分的本发明化合物；包括治疗与2型大麻素受体相关的疾病的方法，该方法包括给予本发明化合物，以及包括本发明化合物在制备与2型大麻素受体相关的疾病的治疗药物中的用途。
本发明化合物为由下式(I)表示的吡啶酮衍生物。如下显示吡啶酮衍生物的位置编号。
其中R1为氢、卤素、氰基、甲酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、异硫氰酸根、任选取代的氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、链烯基氧基、炔基氧基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、硝基或者由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1和Y3每个独立为单键或者任选取代的亚烷基；Y2为单键、-O-、-O-C(＝O)-、-O-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-NRb-、-O-SO2-、-NRb-、-NRb-C(＝O)-、-NRb-SO2-、-NRb-C(＝NH)-、-NRb-C(＝O)-O-、-NRb-C(＝O)-NRb-、-NRb-C(＝O)-NRb-SO2-、-NRb-C(＝S)-、-NRb-C(＝S)-NRb-、-NRb-SO2-NRb-、-NRb-C(＝NH)-NRb-、-S-、-SO2-O-、-SO2-NRb-、-SO2-NRb-C(＝O)-NRb-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-NRb、-C(＝O)-NRb-C(＝O)-、-C(＝O)-NRb-C(＝S)-、-C(＝S)-NRb-、-C(＝S)-NRb-C(＝O)-、-C(＝NH)-NRb-、-C(＝O)-、-C(＝O)-NRb-C(＝NRb)-或者-C(＝O)-NRb-NRb-；Ra为任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基或者酰基；Rb每一个独立为氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、酰基、羟基或者烷氧基；
R2为氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、卤素、氰基、甲酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、异硫氰酸根、任选取代的氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、链烯基氧基、炔基氧基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、硝基或者由式-Y4-Rc表示的基团，其中Y4为单键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-C(＝O)-、-CH2-、-C(＝O)-NH-或者-NH-C(＝O)-；Rc为任选取代的碳环基或者任选取代的杂环基；
R3和R4每个独立为氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、卤素、氰基、甲酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、异硫氰酸根、任选取代的氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、链烯基氧基、炔基氧基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、硝基或者由式-Y5-Rd表示的基团，其中Y5为单键、任选取代的亚烷基、亚链烯基、亚炔基、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-C(＝O)-、-CH2-、-C(＝O)-NH-E-或者-NH-C(＝O)-；E为单键或者任选取代的亚烷基；Rd为任选取代的碳环基或者任选取代的杂环基；
R5为氢、任选取代的烷基，后者可以具有杂原子和/或不饱和键或由式-Y6-Re表示的基团，其中Y6为单键、任选取代的亚烷基、亚链烯基、亚炔基、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-C(＝O)-、-CH2-、-C(＝O)-NH-E-或者-NH-C(＝O)-；E为单键或者任选取代的亚烷基；Re为任选取代的碳环基或者任选取代的杂环基；或者
R2和R3、R3和R4以及R4和R5的组合中任一种与相邻的原子结合在一起形成任选取代的环基，后者可以具有杂原子和/或不饱和键；
X为S或者O；
前提是不包括其中R3和R4与相邻的原子结合在一起形成由烷氧基二取代的苯环和R5为氢或者甲基的情况，
其特征在于本发明化合物具有吡啶酮骨架，尤其是具有一个或更多个R2、R3、R4和R5的取代。
如下举例说明本发明化合物的优选实施方案。
在R1的情况中，
1)R1为由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1、Y2、Y3、Ra和Rb如在(1)中定义；
2)R1为氢、氰基、甲酰基、羧基、异硫氰酸根、氨基、羟基、氨基甲酰基或由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1和Y3每个独立为单键或任选取代的亚烷基(取代基为卤素、亚链烯基、羟基、叠氮化物、氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、链烯基氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、链烯基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、氰基、烷氧基、烷基磺酰氧基、三烷基甲硅烷氧基、氧代、亚甲基、卤代烷氧基羰氧基、甲酰氧基和/或酰硫基；Y2为单键、-O-、-O-C(＝O)-、-O-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-NH-、-NH-、-NRb-C(＝O)-、-NH-C(＝O)-O-、-NH-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝S)-NH-、-S-、-SO2-O-、-SO2-NH-、-SO2-NH-C(＝O)-NH-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-NRb-、-C(＝S)-NH-、-C(＝O)-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-C(＝S)-、-C(＝O)-、-C(＝O)-NRb-C(＝NRb)-或-C(＝O)-NH-NRb-；Ra为任选取代的烷基(取代基为羟基和/或芳烷基)、链烯基、任选取代的芳基(取代基为羧基、任选取代的氨基、烷氧基、烷硫基、亚烷二氧基、卤素、烷基、羟基、卤代烷基和/或卤代烷氧基)、任选取代的环烷基(取代基为芳基和/或羟基)、任选取代的环烯基(取代基为亚链烯基、羟基、烷基磺酰氧基、叠氮化物、氨基和/或酰氨基)、任选取代的杂芳基(取代基为氧代、杂芳基、卤素、芳基和/或烷基)或任选取代的杂环基(取代基为卤素任选取代的芳基、芳烷基、酰基、芳基羰基、环烷基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基和/或卤代烷基羰基)；Rb为氢、烷基、酰基、羟基和/或烷氧基；
3)R1为由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1、Y3和Ra如在(1)中定义；Y2为-O-、-NRb-C(＝O)-或-C(＝O)-NRb-；Rb为氢或任选取代的烷基；
4)R1为由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1、Y2、Y3和Rb如在(1)中定义；Ra为任选取代的碳环基、任选取代的杂环基或酰基；
5)R1为由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1为单键；Y3为任选取代的亚烷基；Y2为-O-、-NH-C(＝O)-或-C(＝O)-NH-；Ra为任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；
6)R1为由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1为单键；Y3为单键或任选取代的亚烷基；Y2为-C(＝O)-NRb-；Ra为任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；Rb为氢；
7)R1为由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1为单键；Y3为任选取代的亚烷基；Y2为-C(＝O)-NRb-或-NRb-C(＝O)-；Ra为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；Rb为氢；
8)R1为由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1为单键；Y3为任选取代的分枝亚烷基；Y2为-O-、-NH-C(＝O)-或-C(＝O)-NH-；Ra为任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；
在R2的情况中，
1)R2为氢、烷基、链烯基或由式-Y4-Rc表示的基团，其中Y4为-O-；
Rc为杂芳基；
2)R2为氢或任选取代的烷基；
3)R2为氢；
在R3的情况中，
1)R3为由式-Y5-Rd表示的基团，其中Y5为单键；Rd为任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；
2)R3为氢、任选取代的烷基、卤素或由式-Y5-Rd表示的基团，其中Y5为单键、任选取代的亚烷基、亚链烯基或亚炔基；Rd为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
3)R3为烷基、卤素或由式-Y5-Rd表示的基团，其中Y5为单键；Rd为任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；
4)R3为氢、烷基、卤素或由式-Y5-Rd表示的基团，其中Y5为单键、亚烷基或-C(＝O)-NH-亚烷基；Rd为任选取代的芳基(例如取代基卤素、烷基、烷氧基、亚烷二氧基和/或卤代烷基)或任选取代的杂芳基(如取代基卤素、烷基、烷氧基、亚烷二氧基和/或卤代烷基)；
5)R3为任选取代的烷基、卤素或由式-Y5-Rd表示的基团，其中Y5为单键或亚烷基；Rd如在(1)中定义；
6)R3为氢、烷基或由式-Y5-Rd表示的基团，其中Y5为单键或亚烷基；Rd为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
7)R3为烷基；
在R4的情况中，
1)R4为氢或任选取代的烷基；
2)R4为氢、烷基或由式-Y5-Rd表示的基团，其中Y5为单键；Rd为芳基；
3)R4为氢；
4)R4为烷基；
在R5的情况中，
1)R5为任选取代的C2或更大的烷基，后者可具有杂原子和/或不饱和键或由式-Y6-Re表示的基团，其中Y6和Re如在(1)中定义；
2)R5为C3或更大的烷基或由式-Y6-Re表示的基团，其中Y6为任选取代的亚烷基；Re为任选取代的芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂芳基；
3)R5为任选取代的C3或更大的或由式-Y6-Re表示的基团，其中Y6为任选取代的亚烷基；Re为任选取代的芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂芳基；
4)R5为任选取代的C3或更大的烷基，后者可具有杂原子和/或不饱和键或由式-Y6-Re表示的基团，其中Y6为任选取代的亚烷基；Re为任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
5)R5为氢、任选取代的C3或更大的烷基，后者可具有杂原子和/或不饱和键(取代基为卤素、羟基、叠氮化物、氨基、烷氧基、链烯基氧基、烷基磺酰氧基、酰硫基、酰氨基、芳基羰基氨基、环烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、甲酰基、氧代和/或氰基)或由式-Y6-Re表示的基团，其中Y6为亚烷基；Re为任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
6)R5为C3或更大的烷基，后者可具有杂原子和/或不饱和键或由式-Y6-Re表示的基团，其中Y6和Re如在(1)中定义；
7)R5为C3或更大的烷基或由式-Y6-Re表示的基因，其中Y6为亚烷基；Re为任选取代的芳基；
8)R5为C3或更大的烷基；
9)R5为由式-Y6-Re表示的基团，其中Y6为亚烷基；Re为任选取代的芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂芳基；
在R3和R4的情况中，
1)R3和R4连接在一起；
2)R3和R4与相邻的原子结合在一起形成任选取代的环基，后者可具有杂原子和/或不饱和键，前提是环基不为任选取代的苯环；
3)R3和R4与相邻的原子结合在一起形成碳环基，前提是在用R3取代的碳原子和用R4取代的碳原子之间的一个键只能为双键，在另一个碳原子之间的其它键为单键；
4)R3和R4与相邻的原子结合在一起形成任选取代的环基(取代基为酰基、芳烷基、亚链烯基和/或亚烷基)，后者可具有杂原子和/或不饱和键；
5)R3和R4与相邻的原子结合在一起形成任选取代的环基，后者可具有杂原子和/或不饱和键；
6)R3和R4与相邻的原子结合在一起形成任选取代的环基，后者可具有杂原子，前提是在用R3取代的碳原子和用R4取代的碳原子之间的一个键只能为双键，在另一个碳原子之间的其它键为单键；
7)R3和R4与相邻的原子结合在一起形成未取代的碳环基，前提是在用R3取代的碳原子和用R4取代的碳原子之间的一个键只能为双键，在另一个碳原子之间的其它键为单键；
在R2和R3的情况中，
1)R2和R3与相邻的原子结合在一起形成任选取代的碳环基(取代基为氧代和/或羟基)；
在R4和R5的情况中，
1)R4和R5与相邻的原子结合在一起形成任选取代的环基(取代基为亚链烯基)，后者可具有不饱和键；
在X的情况中，
1)X为氧原子；
2)X为硫原子。
另外，作为本发明的化合物，尤其是以上(25)-(28)为优选条款。
以下阐明本说明书中使用的每个术语的含义。单独或与其它术语联合使用的每个术语在本说明书中表示相同的含义。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
术语“杂原子”包括氮原子、氧原子或硫原子。
术语“环基(或烷基)，它可具有杂原子”包括环基(或烷基)，它可被插入一个或者更多个选自-NR-、-N＝、＝N-、-O-和-S-的基团，其中R为氢或有机残基(例如烷基)。
术语“不饱和键”包括双键或三键。
术语“环基(或烷基)，它可具有不饱和键”包括环基(或烷基)，它可被插入一个或者更多个选自-CR＝CR-、-C＝N-、-C≡C-的基团，其中R每个独立为有机残基(例如烷基)。
术语“烷基”包括C1-C12直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。优选为C1-C4直链或支链烷基作为Ra、Rb、R2、R3和R4的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
术语“可具有杂原子和/或不饱和键R5的烷基”包括可具有杂原子和/或不饱和键的以上“烷基”，尤其优选为C2或更大的烷基，更优选为C3或更大的烷基。例如正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、十一烷基、十二烷基等。
作为“以上含有杂原子的烷基”优选为含有1-3个杂原子的C3-C12直链或支链烷基。尤其优选为含有1个杂原子的C3-C8烷基，例如“烷氧基烷基”、“烷硫基烷基”、“烷基氨基烷基”等。
术语“烷氧基”包括用以上“烷基”取代的氧原子，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基、正辛氧基等。优选为C1-C4直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
术语“烷硫基”包括用以上“烷基”取代的硫原子，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、正己硫基等。优选为C1-C4直链或支链烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基和叔丁硫基。
术语“烷基氨基”包括用以上“烷基”取代的氨基，例如甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、正戊氨基、正己氨基等。优选为C1-C4直链或支链烷基氨基，例如甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基和叔丁氨基。
术语“烷氧基烷基”包括用以上“烷氧基”取代的以上“烷基”，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、2-乙氧基乙基、1-正丙氧基乙基、2-正丙氧基乙基、1-甲氧基正丙基、2-甲氧基正丙基、3-甲氧基正丙基、1-乙氧基正丙基、2-乙氧基正丙基、3-乙氧基正丙基、1-正丙氧基正丙基、2-正丙氧基正丙基、3-正丙氧基正丙基等。
术语“烷硫基烷基”包括用以上“烷硫基”取代的以上“烷基”，例如甲硫基甲基、乙硫基甲基、正丙硫基甲基、1-甲硫基乙基、2-甲硫基乙基、1-乙硫基乙基、2-乙硫基乙基、1-正丙硫基乙基、2-正丙硫基乙基、3-正丙硫基乙基、1-甲硫基正丙基、2-甲硫基正丙基、3-甲硫基正丙基、1-乙硫基正丙基、2-乙硫基正丙基、3-乙硫基正丙基、1-正丙硫基正丙基、2-正丙硫基正丙基、3-正丙硫基正丙基等。
术语“烷基氨基烷基”包括用以上“烷基氨基”取代的以上“烷基”，例如甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、正丙基氨基甲基、1-甲基氨基乙基、2-甲基氨基乙基、1-乙基氨基乙基、2-乙基氨基乙基、1-正丙基氨基乙基、2-正丙基氨基乙基、3-正丙基氨基乙基、1-甲基氨基正丙基、2-甲基氨基正丙基、3-甲基氨基正丙基、1-乙基氨基正丙基、2-乙基氨基正丙基、3-乙基氨基正丙基、1-正丙基氨基正丙基、2-正丙基氨基正丙基、3-正丙基氨基正丙基等。
作为“以上含有不饱和键的烷基”优选为含有1或2个不饱和键的C3-C12直链或支链烷基。尤其优选为含有1个不饱和键的C3-C8烷基，例如“链烯基”、“炔基”等。
术语“链烯基”包括为具有一或更多个双键的以上“烷基”的C2-C12直链或支链链烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基、3-甲基-2-丁烯基等。
术语“炔基”包括为具有一或更多个三键的以上“烷基”的C2-C12直链或支链炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。
术语“卤代烷基”包括用一或更多个卤素取代的以上“烷基”，例如氯代甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯代乙基(例如1-氯乙基、2-氯乙基等)、二氯乙基(例如1，1-二氯乙基、1，2-二氯乙基、2，2-二氯乙基等)等。
术语“卤代烷氧基”包括用一或更多个卤素取代的以上“烷氧基”，例如二氯甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基(例如2，2，2-三氟乙氧基等)等。
术语“亚烷基”包括C1-C12直链或支链亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、七亚甲基、1-甲基亚乙基、1-乙基亚乙基、1，1-二甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、1，1-二乙基亚乙基、1，2-二乙基亚乙基、1-乙基-2-甲基亚乙基、1-甲基三亚甲基、2-甲基三亚甲基、1，1-二甲基三亚甲基、1，2-二甲基三亚甲基、2，2-二甲基三亚甲基、1-乙基三亚甲基、2-乙基三亚甲基、1，1-二乙基三亚甲基、1，2-二乙基三亚甲基、2，2-二乙基三亚甲基、2-乙基-2-甲基三亚甲基、1-甲基四亚甲基、2-甲基四亚甲基、1，1-二甲基四亚甲基、1，2-二甲基四亚甲基、2，2-二甲基四亚甲基、2，2-二正丙基三亚甲基等。
作为“Y1、Y3、Y5、Y6、-C(＝O)-NH-亚烷基-的亚烷基”包括C1-C10直形亚烷基，尤其优选为C1-C4直形亚烷基(例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基)，更优选为C1或C2直形亚烷基(例如亚甲基、亚乙基)。
在R2和R3、R3和R4、R4和R5的组合中任何一种与相邻的原子结合在一起形成任选取代的环基，后者可以具有杂原子和/或不饱和键的情况中，术语“环基”包括可以具有杂原子和/或不饱和键的以上“烷基”。尤其优选为C2或更大的亚烷基，更优选为C3或更大的亚烷基。尤其优选为C3或更大的直形亚烷基。
即，术语“含有杂原子”和“含有不饱和键”意指如上的定义。
术语“亚链烯基”包括为以上具有一或更多个双键的“亚烷基”的C2-C12直链或支链亚链烯基，例如亚乙烯基、亚丙烯基或亚丁烯基。优选为C2-C6直形亚链烯基，例如亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基或、亚丁二烯基等。
术语“亚炔基”包括为以上具有一或更多个三键的“亚烷基”的C2-C12直链或支链亚炔基。
术语“酰基”包括用除了氢以外的基团取代的羰基，例如烷基羰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、辛酰基、月桂酰等)、链烯基羰基(例如丙烯酰基、甲基丙烯酰)、环烷基羰基(例如环丙烷羰基、环丁烷羰基、环戊烷羰基、环己烷羰基等)、芳基羰基(例如苯甲酰基、萘甲酰基等)、杂芳基羰基(例如吡啶羰基等)。这些基团可用烷基、卤素等任选取代。例如，作为用烷基取代的芳基羰基为甲苯酰基和作为用卤素取代的烷基羰基为三氟乙酰基等。
术语“链烯基氧基”包括用以上“链烯基”取代的氧原子，例如乙烯氧基、1-丙烯氧基、2-丙烯氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、1，3-丁二烯氧基、3-甲基-2-丁烯氧基等。
术语“炔基氧基”包括用以上“炔基”取代的氧原子，例如乙炔基氧基、1-丙炔基氧基、2-丙炔基氧基、1-丁炔基氧基、2-丁炔基氧基、3-丁炔基氧基等。
术语“烷氧基羰基”包括用以上“烷氧基”取代的羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、1-丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基、正己氧基羰基、正庚氧基羰基、正辛氧基羰基等。尤其优选为甲氧基羰基、乙氧基羰基等。
术语“烷基亚硫酰基”包括用以上“烷基”取代的亚硫酰基。尤其优选为甲亚硫酰基、乙亚硫酰基等。
术语“烷基磺酰基”包括用以上“烷基”取代的磺酰基。尤其优选为甲磺酰基、乙磺酰基等。
“酰氨基”的酰基如上定义的“酰基”。尤其是，作为“酰氨基”优选为乙酰氨基、丙酰氨基或苯甲酰氨基。
“烷基磺酰氨基”的烷基磺酰基如上定义的“烷基磺酰基”。尤其是，作为“烷基磺酰氨基”，优选为甲磺酰氨基或乙磺酰氨基。
“链烯基氧基羰基氨基”的链烯基氧基为如上定义的“链烯基氧基”。尤其是，作为“链烯基氧基羰基氨基”，优选为乙烯氧基羰基氨基或烯丙氧基羰基氨基。
“烷氧基羰基氨基”的烷氧基羰基为如上定义的“烷氧基羰基”。尤其是，作为“烷氧基羰基氨基”，优选为甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基或叔丁氧基羰基氨基。
“链烯基氨基”的链烯基为如上定义的“链烯基”。尤其是，作为“链烯基氨基”，优选为乙烯基氨基或烯丙基氨基。
“芳基羰基氨基”的芳基为如上定义的“芳基”。尤其是，作为“芳基羰基氨基”，优选为苯甲酰氨基或萘甲酰氨基。
“杂芳基羰基氨基”的杂芳基为如上定义的“杂芳基”。尤其是，作为“杂芳基羰基氨基”，优选为吡啶羰基氨基。
“烷基磺酰氧基”的烷基磺酰基为如上定义的“烷基磺酰基”。尤其是，作为“烷基磺酰氧基”，优选为甲磺酰氧基或乙磺酰氧基。
作为“三烷基甲硅烷氧基”，优选为叔丁基二甲基甲硅烷氧基。
“卤代烷氧基羰氧基”的卤代烷氧基为如上定义的“卤代烷氧基”。尤其是，作为“卤代烷氧基羰氧基”，优选为三氟甲氧基羰氧基或三氯甲氧基羰氧基。
“酰硫基”的酰基为如上定义的“酰基”。尤其是，作为“酰硫基”，优选为乙酰硫基。
“芳基羰基”的芳基为如上定义的“芳基”。尤其是，作为“芳基羰基”，优选为苯甲酰基或萘甲酰基。
“环烷基羰基”的环烷基为如上定义的“环烷基”。尤其是，作为“环烷基羰基”优选为环丙基羰基、环丁基羰基或环己基羰基。
“芳基磺酰基”的芳基为如上定义的“芳基”。尤其是，作为“芳基磺酰基”，优选为苯磺酰基。
“卤代烷基羰基”的卤代烷基为如上定义的“卤代烷基”。尤其是，作为“卤代烷基羰基”，优选为三氟甲基羰基。
“亚烷二氧基”的亚烷基为如上定义的“亚烷基”。尤其是，作为“亚烷二氧基”，优选为亚甲二氧基、亚乙二氧基、三亚甲二氧基或四亚甲二氧基。
术语“芳烷基”包括用以上“芳基”取代的以上“烷基”，例如苄基、苯乙基、苯丙基、萘甲基、萘乙基等。
“环烷基羰基氨基”的环烷基为如上定义的“环烷基”。尤其是，作为“环烷基羰基氨基”，优选为环丙基羰基氨基、环丁基羰基氨基或环己基羰基氨基。
“卤代烷基羰基氨基”的卤代烷基为如上定义的“卤代烷基”。尤其是，作为“卤代烷基羰基氨基”优选为三氟甲基羰基氨基。
“芳基磺酰氨基”的芳基为如上定义的“芳基”。尤其是，作为“芳基磺酰氨基”，优选为苯磺酰氨基。
“任选取代的氨基”的取代基的实例包括烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基等)、酰基(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基等)、芳烷基(例如苄基、苯乙基、苯丙基、萘甲基等)等。氨基的氮原子可用这些基团单-或二取代。
“任选取代的氨基”的实例包括未取代的氨基、烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙基甲基氨基、丙基甲基氨基)、酰氨基(例如乙酰氨基、甲酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基)、酰基烷基氨基(例如N-乙酰基甲基氨基)、芳烷基氨基(例如苄基氨基、1-苯乙基氨基、2-苯乙基氨基、3-苯乙基氨基、1-萘甲基氨基、2-萘甲基氨基、二苄基氨基等)、烷基磺酰氨基(例如甲磺酰氨基、乙磺酰氨基等)、链烯基氧基羰基氨基(例如乙烯氧基羰基氨基、烯丙氧基羰基氨基等)、烷氧基羰基氨基(例如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基等)、链烯基氨基(例如乙烯基氨基、烯丙基氨基等)、芳基羰基氨基(例如苯甲酰氨基等)、杂芳基羰基氨基(例如吡啶羰基氨基)。
“任选取代的氨基甲酰基”的取代基的实例包括烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基等)、酰基(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基等)等。氨基甲酰基的氮原子可用这些基团单-或二取代。
作为“任选取代的氨基甲酰基”，优选为氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基等。
术语“碳环基”包括由碳原子和氢原子组成的环状取代基并且环部分可为饱和环或不饱和环，例如芳基、环烷基、环烯基等。优选为C3-C14环基。
术语“芳基”包括C6-C14芳族碳环基，例如苯基、萘基、蒽基、菲基等。
术语“环烷基”包括C3-C7环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“环烯基”包括为以上具有一或更多个双键的“环烷基”的C3-C12链烯基，例如环丙烯基(例如1-环丙烯基)、环丁烯基(例如1-环丁烯基)、环戊烯基(例如1-环戊烯-1-基、2-环戊烯-1-基和3-环戊烯-1-基)、环己烯基(例如1-环己烯-1-基、2-环己烯-1-基和3-环己烯-1-基)、环庚烯基(例如1-环庚烯基)、环辛烯基(例如1-环辛烯基)等。尤其优选为1-环己烯-1-基、2-环己烯-1-基或3-环己烯-1-基。
术语“杂环基”包括衍生于其中以上“碳环基”的环部分的碳原子和氢原子由1-5个杂原子取代并且环部分可为饱和环或不饱和环的基团，例如杂芳基、杂环等。
术语“杂芳基”包括具有1-4个氮原子、氧原子和/或硫原子的C1-C9杂芳基，例如呋喃基(例如2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基)、吡咯基(例如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例如1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-4-基)、四唑基(例如1-四唑基、2-四唑基、5-四唑基)、噁唑基(例如2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、异噁唑基(例如3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基)、噻唑基(例如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、噻二唑基、异噻唑基(例如3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、哒嗪基(例如3-哒嗪基、4-哒嗪基)、嘧啶基(例如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、呋咱基(例如3-呋咱基)、吡嗪基(例如2-吡嗪基)、噁二唑基(例如1，3，4-噁二唑-2-基)、苯并呋喃基(例如2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、苯并噻吩基(例如2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基)、苯并咪唑基(例如1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基)、二苯并呋喃基、苯并噁唑基(例如2-苯并噁唑基、4-苯并噁唑基、5-苯并噁唑基、6-苯并噁唑基、7-苯并噁唑基、8-苯并噁唑基)、喹喔啉基(例如2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基)、噌啉基(例如3-噌啉基、4-噌啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基)、喹唑啉基(例如2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基)、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、2，3-二氮杂萘基(例如1-2，3-二氮杂萘基、5-2，3-二氮杂萘基、6-2，3-二氮杂萘基)、异喹啉基(例如1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基)、嘌呤基、蝶啶基(例如2-蝶啶基、4-蝶啶基、6-蝶啶基、7-蝶啶基)、咔唑基、菲啶基、吖啶基(例如1-吖啶基、2-吖啶基、3-吖啶基、4-吖啶基、9-吖啶基)、吲哚基(例如1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、异吲哚基、吩嗪基(例如1-吩嗪基、2-吩嗪基)、吩噻嗪基(例如1-吩噻嗪基、2-吩噻嗪基、3-吩噻嗪基、4-吩噻嗪基)等。
术语“杂环”包括具有1-4个氮原子、氧原子和/或硫原子的C1-C9非芳族环，例如1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、1-吡唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、哌嗪基、2-哌嗪基、2-吗啉基、3-吗啉基、吗啉代、四氢吡喃基等。尤其优选为吗啉代、吡咯烷基、哌啶子基或哌嗪基。
当“任选取代的亚烷基”、“任选取代的烷基”、“任选取代的链烯基”、“任选取代的炔基”、“任选取代的碳环基”、“任选取代的杂环基”、“可具有杂原子和/或不饱和键的任选取代的烷基”或“可具有杂原子和/或不饱和键的任选取代的环基”具有取代基时，这些基团可在任何位置由相同或不同的1-4个取代基取代。
这些取代基的实例包括羟基、羧基、卤素(氟、氯、溴、碘)、卤代烷基(例如CF3、CH2CF3、CH2CCl3等)、烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基等)、链烯基(例如乙烯基)、甲酰基、酰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、新戊酰基、苯甲酰基、吡啶羰基、环戊烷羰基、环己烷羰基等)、炔基(例如乙炔基)、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)、环烯基(例如环丙烯基等)、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等)、硝基、亚硝基、氧代、任选取代的氨基(例如氨基、烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、二甲氨基等)、甲酰氨基、酰氨基(例如乙酰氨基、苯甲酰氨基等)、芳烷基氨基(例如苄基氨基、三苯甲基氨基)、羟基氨基、烷基磺酰氨基、链烯基氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、链烯基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基等)、叠氮化物、芳基(例如苯基等)、芳氧基(例如苯氧基)、芳烷基(例如苄基、苯乙基、苯丙基等)、亚烷二氧基(例如亚甲二氧基)、亚烷基(例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基等)、亚链烯基(例如亚丙烯基、亚丁烯基、亚丁二烯基等)、氰基、异氰基、异氰酸根、硫氰酸根、异硫氰酸根、巯基、烷硫基(例如甲硫基、乙硫基等)、烷基磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基)、芳基磺酰基(例如苯磺酰基等)、任选取代的氨基甲酰基、氨磺酰基、甲酰氧基、卤代甲酰基、乙二酸一酰基、巯基、硫醛基、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨基甲酰基、亚磺基、磺基、磺氨基、酰肼基(hydrazido)、脲基、脒基、胍基、烷基磺酰氧基、三烷基甲硅烷氧基、卤代烷氧基羰氧基、甲酰氧基、酰硫基、硫代等。
另外，在取代基为二价例如亚烷基、亚链烯基或亚烷二氧基情况下，并且当这样的取代基位于相同的原子上时可形成螺环，并且当这样的取代基位于不同的原子上时可形成稠合环。
作为Y1或Y3的“任选取代的亚烷基”的取代基，例如优选为卤素、亚链烯基、羟基、叠氮化物、任选取代的氨基(例如氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、链烯基氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、链烯基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基)、氰基、烷氧基、烷基磺酰氧基、三烷基甲硅烷氧基、氧代、亚甲基、卤代烷氧基羰氧基、甲酰氧基或酰硫基。
作为Ra或Rb的“任选取代的烷基”、“任选取代的链烯基”或“任选取代的炔基”的取代基，例如优选为羟基或芳烷基。
“任选取代的碳环基”或“任选取代的杂环基”的优选取代基的实例包括羧基、任选取代的氨基(例如氨基、烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、二甲氨基等)、酰氨基(例如乙酰氨基、苯甲酰氨基等)、芳烷基氨基(例如苄基氨基、三苯甲基氨基、羟基氨基等)、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)、烷硫基(例如甲硫基、乙硫基等)、亚烷基(例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基等)、亚烷二氧基(例如亚甲二氧基等)、卤素(氟、氯、溴、碘)、烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基等)、羟基、氧代、硫代等。
作为Ra的“任选取代的碳环基”优选为任选取代的芳基(取代基为羧基、任选取代的氨基、烷氧基、烷硫基、亚烷二氧基、卤素、烷基、羟基、卤代烷基和/或卤代烷氧基)、任选取代的环烷基(取代基为芳基和/或羟基)或任选取代的环烯基(取代基为亚链烯基、羟基、烷基磺酰氧基、叠氮化物、氨基和/或酰氨基)。
作为Ra的“任选取代的杂环基”优选为任选取代的杂芳基(取代基为氧代、杂芳基、卤素、芳基和/或烷基)或任选取代的杂环(取代基为用卤素任选取代的芳基、芳烷基、酰基、芳基羰基、环烷基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基和/或卤代烷基羰基)。
“任选含有杂原子和/或不饱和键的环基”的优选取代基的实例包括氧代、羟基、亚链烯基(例如亚丙烯基、亚丁烯基、亚丁二烯基)、酰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、新戊酰基、苯甲酰基、吡啶羰基、环戊烷羰基、环己烷羰基等)、芳烷基(例如苄基等)、亚烷基(例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基等)。
作为R5的“可具有杂原子和/或不饱和键的烷基”的取代基，优选为卤素、羟基、叠氮化物、氨基、烷氧基、链烯基氧基、烷基磺酰氧基、酰硫基、酰氨基、芳基羰基氨基、环烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、环烷磺酰氨基、芳基磺酰氨基、甲酰基、氧代或氰基。
“R2和R3、R3和R4以及R4和R5的组合中任一种与相邻的原子结合在一起形成可具有杂原子和/或不饱和键的任选取代的环基”的实例包括以下结构：
Figure A0182284700481
其中R1、R2、R3、R4和R5如上定义；-R2a-A-R3a-、-R3a-A-R4a-和-R4a-A-R5a-每个独立为可具有杂原子和/或不饱和键的任选取代的亚烷基。
尤其优选连接于吡啶酮环的原子为碳原子，即R2a、R3a、R4a和R5a为碳原子。另外，该碳原子可连接于以上取代基(例如烷基、烷氧基、羟基、氧代、卤素、氨基等)。
术语“环基”包括4-12元环，尤其优选为5-10元环，更优选为5-8元环。构成环的原子包括碳原子、杂原子(氮原子、硫原子、氧原子)、氢原子等。
R2和R3与相邻的原子结合在一起形成可具有杂原子和/或不饱和键的任选取代的环基，例如包括以下化合物。
Figure A0182284700482
尤其优选为以下化合物。
Figure A0182284700491
其中R1、R4、R5和X如以上定义；Y为氧原子、硫原子或-NR-；R、R’和R”为氢、烷基、芳烷基等。
当R3和R4与相邻的原子结合在一起形成可具有杂原子(尤其为氧原子、氮原子)和/或不饱和键(尤其为双键)任选取代的的环基时，尤其优选为以下化合物：
1)环基为未取代的碳环基，
2)环基的不同位置由亚链烯基取代，
3)环基含有氧原子或氮原子，
4)环基含有氮原子并且氮原子被取代基(尤其烷基、酰基、芳烷基等)取代，
5)环基为未取代的碳环基，前提是被R3取代的碳原子和被R4取代的碳原子之间的键为双键并且碳原子之间的其它键为单键，
6)环基为含有杂原子的未取代的环，前提是被R3取代的碳原子和被R4取代的碳原子之间的键为双键并且碳原子之间的其它键为单键。
实例包括以下化合物。
尤其优选为以下结构。
Figure A0182284700502
其中R1、R2、R5和X如以上定义；Y为氧原子或硫原子；R、Ra和Rb为酰基、芳烷基、烷基、烷氧基、氧代等；n为0-5的整数。
另外，本发明包括R3和R4与相邻的原子结合在一起形成可具有不饱和键的环基的情况。在该情况下，作为不饱和键优选为双键和优选为在由R3取代的碳原子和由R4取代的碳原子之间具有双键和另一个双键的环基。
R3和R4与相邻的原子结合在一起形成苯环的情况包括在本发明中，前提是不包括其中苯环由二烷氧基取代和R5为氢或甲基的化合物。
当R4和R5与相邻的原子结合在一起形成可具有杂原子(尤其为氧原子、氮原子)和/或不饱和键(尤其为双键)的任选取代的环基时，尤其优选为以下化合物。
1)环基为可具有不饱和键(尤其为双键)的任选取代的碳环基，
2)环基为未取代的，
3)环基的不同位置被取代基(尤其为亚链烯基等)取代。实施例包括以下化合物。
另外，在R2和R3、R3和R4以及R4和R5的组合之间，优选为R3和R4的组合与相邻的原子结合在一起形成可具有杂原子和/或不饱和键的任选取代的环基。
当R1由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示，其中Y1、Y2、Y3和Ra如上定义时，尤其优选为式-Y1-Y2-Y3-Ra，其中Y1为单键；Y2为-O-、-NRb-C(＝O)-或-C(＝O)-NRb-；Y3为任选取代的亚烷基；Ra为任选取代的芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂芳基。
术语“R3和R4不连接在一起”包括R3和R4不与相邻的原子连接在一起并且不形成可具有杂原子和不饱和键的任选取代的环基，并且R3和R4每个独立为氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、卤素、氰基、甲酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、异硫氰酸根、任选取代的氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、链烯基氧基、炔基氧基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、硝基或由式-Y5-Rd表示的基团，其中Y5为单键、任选取代的亚烷基、亚链烯基、亚炔基、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-C(＝O)-、-CH2-、-C(＝O)-NH-E-或-NH-C(＝O)-；E为单键或任选取代的亚烷基；Rd为任选取代的碳环基或任选取代的杂环基。
实施本发明的最佳模式
如下显示通法制备
Figure A0182284700521
其中R1、R3、R4、R5和X如上定义；Rx为烷基等；Hal为卤素。
步骤A-1
这是一个用于制备由式(A-2)表示的化合物的步骤，步骤包括使由式(A-1)表示的化合物和由式R5NH2表示的化合物反应，其中R5如上定义。
由式(A-1)表示的化合物的实例包括乙酸乙酯、2-甲基乙酸乙酯、2-乙基乙酸乙酯等。由式R5NH2表示的化合物的实例包括烷基胺(例如甲胺、乙胺、正丙胺、正丁胺等)、芳烷基胺(例如苄胺、苯乙胺等)。反应溶剂的实例包括苯、甲苯、二甲苯等，尤其优选为甲苯或二甲苯。反应温度的实例包括室温-200℃，尤其优选为80-180℃。该步骤可通过共沸脱水实施并且所得到的由式(A-2)表示的产物可通过在减压或大气压等类似条件下蒸馏纯化。
步骤A-2
这是一个用于制备由式(A-4)表示的化合物的步骤，步骤包括在碱存在下，使由式(A-2)表示的化合物和由式(A-3)表示的化合物反应。
碱的实例包括吡啶、二甲基氨基吡啶、三乙胺等，尤其优选为吡啶。反应溶剂的实例包括乙醚、四氢呋喃、二氯乙烷、甲苯等，尤其优选为乙醚。反应温度的实例包括0-200℃，尤其优选为室温-100℃。
步骤A-3
这是一个用于制备由式(A-5)表示的化合物的步骤，步骤包括在碱存在下，使由式(A-4)表示的化合物环合。
所使用的碱的实例包括钠金属、金属烷氧化物(例如甲醇钠等)。作为反应溶剂，优选为醇(例如甲醇或乙醇)和苯、甲苯等的混合物。反应温度的实例包括0-200℃，尤其优选为室温-100℃。
Figure A0182284700531
其中R1、R2、R3和R4如上定义；Rx为烷基等。
步骤B-1
这是一个用于制备由式(B-2)表示的化合物的步骤，步骤包括使由式(B-1)表示的化合物与卤化剂反应。
卤化剂的实例包括氯气、溴、碘等，尤其优选为碘。优选是在酸存在下进行。酸的实例包括盐酸(浓盐酸或稀盐酸)、氢溴酸、硫酸等。另外，该步骤可在碱存在下进行。可使用的碱的实例包括碳酸钾、碳酸钠等。另外，该步骤可在卤化钾盐存在下进行。当使用碘作为卤化剂时，优选是在碘化钾存在下进行。反应溶剂的实例包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等。反应温度的实例包括-10至150℃，尤其优选为室温-100℃。
另外，可使用N-卤代琥珀酰亚胺作为卤化剂。N-卤代琥珀酰亚胺的实例包括N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺等，尤其优选为N-溴代琥珀酰亚胺。反应溶剂的实例包括苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等。
步骤B-2
这是一个用于制备由式(B-3)表示的化合物的步骤，步骤包括使由式(B-2)表示的化合物与醇钠反应。
醇钠的实例包括甲醇钠、乙醇钠等，尤其优选为甲醇钠。作为反应溶剂，优选为醇(例如甲醇、乙醇等)。反应温度的实例包括0-200℃，尤其优选为室温-170℃。优选是在加热下在密封管中进行。
步骤B-3
这是一个用于制备由式(B-4)表示的化合物的步骤，步骤包括在氯化苯基偶氮二氨基吡啶存在下，加热由式(B-3)表示的化合物。
该步骤在不使用反应溶剂，使用氯化苯基偶氮二氨基吡啶作为反应溶剂的情况下进行。反应温度的实例包括80-250℃，尤其优选为100-210℃。另外，该步骤使用三溴化硼进行。在该情况下，可使用二氯甲烷等作为反应溶剂。
Figure A0182284700551
其中R1、R2、R3、R4和R5如上定义；Hal为卤素。
步骤C-1
这是一个用于制备由式(C-2)表示的化合物的步骤，步骤包括使由式(C-1)表示的化合物与由式R5Hal表示的化合物反应，其中R5如上定义；Hal为卤素。
反应温度的实例包括0-200℃，尤其优选为100-150℃。另外，可不使用反应溶剂。优选在密封管中进行。
步骤C-2
这是一个用于由式(C-2)表示的化合物制备式(C-3)表示的化合物的步骤，
当其中X为S时，制备的化合物为1，3-二苯脲。反应溶剂的实例包括乙腈、甲苯、二氯甲烷等。反应温度的实例包括室温-100℃，尤其优选为在回流下加热。另外，优选为在碱存在下进行。可使用三乙胺等作为碱。
其中R2、R3、R4和R5如上定义。
步骤D-1
这是一个用于从式(D-1)表示的化合物制备式(D-2)表示的化合物的步骤。
该步骤可经通常的氢化反应(催化还原)进行。催化剂的实例包括钯炭、氧化铂、二氧化钯等。反应溶剂的实例包括醇(甲醇或乙醇)。作为反应温度优选为室温。另外，该还原可在大气压或中等压力下进行。
步骤D-2
这是一个用于制备由式(D-3)表示的化合物的步骤，步骤包括使由式(D-2)表示的化合物重氮化，随后硫代羰基化。
重氮化可在-40至20℃下进行，优选为0-10℃，并且在酸性条件下可得到重氮盐。作为反应溶剂优选为水或醇(甲醇等)。与乙基黄原酸钾反应，并且优选在水中反应，可进行所得到的重氮盐的硫代羰基化。反应温度的实例包括室温-80℃，优选为40℃。
步骤D-3
这是一个用于制备由式(D-4)表示的化合物的步骤，步骤包括在碱存在下使由式(D-3)表示的化合物反应，随后用二甲基亚砜氧化。
碱的实例包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等，尤其优选为氢氧化钠。反应溶剂的实例包括醇(乙醇、丙醇、丁醇等)、四氢呋喃等，优选为乙醇。反应温度的实例包括0-60℃，优选为室温。
步骤D-4
这是一个用于制备由式(D-5)表示的化合物的步骤，步骤包括在氯化苯基偶氮二氨基吡啶存在下，加热由式(D-4)表示的化合物。该步骤以与步骤B-3相似的方法进行。
步骤D-5
这是一个用于制备由式(D-6)表示的化合物的步骤，步骤包括在碱存在下使由式(D-5)表示的化合物与由式R5Hal表示的化合物反应，其中R5如上定义；Hal为卤素。
当使用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、DBU等作为碱时，可使用二甲基甲酰胺、四氢呋喃、醇(例如甲醇、乙醇或正丁醇)等作为反应溶剂。另外，当氢化锂等作为碱，优选为氢化钠，可使用二甲基甲酰胺、四氢呋喃等作为反应溶剂。由式R5Hal表示的化合物的实例包括卤代烷基(例如碘甲烷、碘乙烷、碘丙烷、碘丁烷等)、卤代芳烷基(例如苄基溴、苯乙基溴等)等。反应温度的实例包括0-200℃，优选为室温-150℃。
步骤D-6
这是一个用于制备由式(D-7)表示的化合物的步骤，步骤包括将由式(D-6)表示的化合物还原。
该步骤可在三烷基膦(例如三正丁基膦)、三苯基膦等存在下进行。反应溶剂的实例包括含水的有机溶剂(例如丙酮、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷等)。反应温度的实例包括0-150℃，优选为室温-100℃。
Figure A0182284700581
其中R1、R4和R5如上定义；n为1或更大；Hal为卤素。
步骤E-1
这是一个用于制备由式(E-2)表示的化合物的步骤，步骤包括使由式(E-1)表示的化合物与甲磺酰卤(例如甲磺酰氯)反应。
反应溶剂的实例包括二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃，尤其优选为二氯甲烷。反应温度的实例包括0-150℃，优选为室温-100℃。
步骤E-2
这是一个用于制备由式(E-3)表示的化合物的步骤，步骤包括在三氟化硼乙醚复合物(BF3·Et2O)存在下，使由式(E-2)表示的化合物与苄基三烷基铵卤化物反应。
苄基三烷基铵卤化物的实例包括苄基三乙基铵氯化物、苄基三丁基铵氯化物等，尤其优选为苄基三乙基铵氯化物。反应温度的实例包括0-180℃，优选为室温。反应溶剂的实例包括二氯甲烷、甲苯等。TMS三氟甲磺酸盐等可用于替代三氟化硼乙醚复合物(BF3·Et2O)。
步骤E-3
这是一个用于制备由式(E-4)表示的化合物的步骤，步骤包括在碱存在下，使由式(E-3)表示的化合物与由式R1CH2C(＝O)NH2表示的化合物反应。
碱的实例包括氢化锂、氢化钠等，尤其优选为氢化钠。反应溶剂的实例包括二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、二甘醇二甲醚等，尤其优选为二甘醇二甲醚。反应温度的实例包括0-150℃，优选为室温-100℃。
步骤E-4
这是一个用于制备由式(E-5)表示的化合物的步骤，步骤包括使由式(E-4)表示的化合物与由式CR4(OR)2N(CH3)2表示的化合物反应，其中R4如上定义；R为烷基等。
由式CR4(OR)2N(CH3)2表示的化合物的实例包括N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇、N，N-二甲基甲酰胺缩二乙醇、N，N-二甲基甲酰胺缩二丙醇、N，N-二甲基乙酰胺缩二丁醇等。反应溶剂的实例包括二甲基甲酰胺、四氢呋喃等。反应温度的实例包括0-150℃，优选为室温-100℃。
步骤E-5
这是一个用于制备由式(E-6)表示的化合物的步骤，步骤包括在碱存在下使由式(E-5)表示的化合物与由式R5Hal表示的化合物反应，其中R5如上定义；Hal为卤素。该步骤可以与步骤D-5相似的方法进行。
步骤E-6
这是一个用于制备由式(E-7)表示的化合物的步骤，步骤包括使由式(E-6)表示的化合物与还原剂反应。
反应溶剂的实例包括乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷等。当还原剂为氰基硼氢化钠或三烷基硅烷时，可制备由式(E-7)表示的化合物，其中Rx为氢，并且反应可在三氟化硼乙醚复合物存在下进行。当还原剂为硼氢化钠时，可制备由式(E-7)表示的化合物，其中Rx为羟基。
其中R1、R2和R5如上定义；n为1或更大。
步骤F-1
这是一个用于制备由式(F-2)表示的化合物的步骤，步骤包括使由式(F-1)表示的化合物与由式MeOCR2＝C(COOMe)R1表示的化合物反应。
由式MeOCR2＝C(COOMe)R1表示的化合物的实例包括甲氧基亚甲基丙二酸二甲酯、甲氧基亚甲基丙二酸二乙酯等。反应溶剂的实例包括二甘醇二甲醚、甲苯等。反应温度的实例包括室温-200℃，优选为100-150℃。
步骤F-2
这是一个用于制备由式(F-3)表示的化合物的步骤，步骤包括加热由式(F-2)表示的化合物。
该步骤使用二甘醇二甲醚或甲苯作为反应溶剂，在室温-200℃下，优选在100-150℃下进行。步骤F-1和步骤F-2可连续进行，无须分离由式(F-2)表示的化合物。
Figure A0182284700602
其中R1、R3和X如上定义。
步骤G-1
这是一个用于制备由式(G-2)表示的化合物的步骤，步骤包括使由式(G-1)表示的化合物与由式EtOCH＝C(COOEt)R1表示的化合物反应。
由式EtOCH＝C(COOEt)R1表示的化合物的实例包括乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯等。作为反应溶剂优选为四氢呋喃或乙醚。反应温度的实例包括-100℃-室温，优选为-78至0℃。可使用LDA或丁基锂作为碱。反应后，可用乙酸等中和反应混合物。
Figure A0182284700611
其中R1、R2、R3和X如上定义；n为1或更大的整数；Hal为卤素。
步骤H-1
这是一个用于制备由式(H-2)表示的化合物的步骤，步骤包括使由式(H-1)表示的化合物与邻-卤代芳烷基卤反应。
邻-卤代芳烷基卤的实例包括邻-溴苄基溴、邻-溴苯乙基溴、邻-溴苯丙基溴等。反应溶剂的实例包括四氢呋喃、二甲基甲酰胺等，尤其优选为二甲基甲酰胺。所使用的碱的实例包括氢化钠、碳酸钾等。反应温度的实例包括0-200℃，优选为室温-100℃。
步骤H-2
这是一个用于制备由式(H-3)表示的化合物的步骤，步骤包括在钯催化剂、三苯基膦、碱和季铵盐存在下使由式(H-2)表示的化合物反应。
钯催化剂的实例包括二亚苄基丙酮钯(或其氯仿复合物)或四三苯基膦(tetraxistriphenylphosphine)钯。碱的实例包括碳酸钾、碳酸钠、三乙胺等，尤其是碳酸钾。尤其优选在季铵氯化物的存在下进行，季铵氯化物的实例包括四乙基铵氯化物、四丁基铵氯化物等。氯化锂可用于替代它。反应溶剂的实例包括二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、四氢呋喃等。反应温度的实例包括0-150℃，优选为80-130℃。
如下通过转化以上得到的本发明化合物的官能团可制备各种本发明化合物。
Figure A0182284700621
步骤J-1
这是一个用于制备由式(J-2)表示的化合物的步骤，步骤包括在碱存在下，使由式(J-1)表示的化合物与由式RcHal表示的化合物反应，其中Rc如上定义；Hal为卤素。
由式RcHal表示的化合物的实例包括烷基卤化物(例如碘甲烷或碘乙烷)、酰氯(例如乙酰氯、丙酰氯)、芳基卤化物(例如溴代苯)、杂芳基卤化物(例如2-氯苯并噁唑等)、芳烷基卤化物(例如苄基溴、苯乙基溴等)、杂芳烷基卤化物(例如2-吡啶甲基氯、3-吡啶甲基氯等)、芳基磺酰卤(例如苯磺酰氯等)等。碱的实例包括氢化锂、氢化钠等，尤其是氢化钠。反应溶剂的实例包括四氢呋喃、二甲基甲酰胺等，尤其优选为二甲基甲酰胺。
Figure A0182284700631
步骤K-1
这是一个用于制备由式(K-2)表示的化合物的步骤，步骤包括在碱存在下，使由式(K-1)表示的化合物与氯-1-苯基-1H-四唑反应。
碱的实例包括碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠等，尤其为碳酸钾。反应溶剂的实例包括二甲基甲酰胺、四氢呋喃等，尤其优选为二甲基甲酰胺。反应温度的实例包括0-100℃，优选为室温。
步骤K-2
这是一个用于制备由式(K-3)表示的化合物的步骤，步骤包括在催化剂存在下，催化还原由式(K-2)表示的化合物。
催化剂的实例包括钯炭、氧化铂等，尤其是10％披钯炭。反应溶剂的实例包括醇(例如乙醇)、二甲基甲酰胺、这些和水的混合物，尤其优选为二甲基甲酰胺和水的混合物。反应可在大气压或中等压力(例如5kg/cm2)下进行，尤其优选为中等压力(例如5kg/cm2)。
Figure A0182284700632
其中R1、R2、R3、R4和R5如上定义；Hal为卤素。
步骤L-1
这是一个用于制备由式(L-2)表示的化合物的步骤，步骤包括在碱存在下，使由式(L-1)表示的化合物与由式R5Hal表示的化合物反应，其中R5如上定义；Hal为卤素。该步骤可以与步骤D-5相似的方法进行。
Figure A0182284700641
其中R2、R3、R4、R5和X如上定义；Rx为烷基等。
步骤M-1
这是一个用于制备由式(M-2)表示的化合物的步骤，步骤包括在氯化苯基偶氮二氨基吡啶存在下加热由式(M-1)表示的化合物。该步骤可以与步骤B-3相似的方法进行。
步骤N-1
这是一个用于制备由式(N-2)表示的化合物的步骤，步骤包括使由式(N-1)表示的化合物与多种试剂反应。
在该步骤中，可使用任何种类的试剂，所述试剂可与由式(N-1)表示的化合物的酚式羟基反应。另外，如果必要，可使用碱、缩合剂、催化剂等。可按照反应种类、所使用试剂、碱、缩合剂、催化剂等选择反应温度。
Figure A0182284700651
其中R1、R2、R4和R5如上定义。
步骤O-1
这是一个用于制备由式(O-2)表示的化合物的步骤，步骤包括使由式(O-1)表示的化合物与N，N，N’，N’-四甲基二氨基甲烷反应。
反应溶剂的实例包括甲苯、乙醇、含水乙醇等，尤其优选为含水乙醇。反应温度的实例包括室温-100℃，尤其优选为60-80℃。尤其为在回流加热下进行。
步骤O-2
这是一个用于制备由式(O-3)表示的化合物的步骤，步骤包括使由式(O-2)表示的化合物与卤代烷基反应，随后与三苯基膦反应并且最后用氢氧化钠处理。
卤代烷基的实例包括溴乙烷、碘甲烷等。作为反应溶剂优选为二氯甲烷、乙醇、甲苯，并且作为反应温度优选为室温。
在与三苯基膦反应转化为磷鎓盐的步骤中，使用醇(乙醇)或四氢呋喃作为反应溶剂，并且作为反应温度为50-100℃，尤其优选为70℃。
通过用碱处理，以上得到的磷鎓盐可转化为甲基衍生物。碱的实例包括氢氧化钠或氢氧化钾。
Figure A0182284700661
其中R1、R3、R4和R5如上定义。
以与步骤O-1相似的方法，通过使由式(P-1)表示的化合物与N，N，N’，N’-四甲基二氨基甲烷反应，随后用碘甲烷处理，得到由式(P-2)表示的化合物。
以与步骤O-2相似的方法，通过用三苯基膦处理，随后用碱处理，可制备由式(P-3)表示的化合物。
Figure A0182284700662
其中R1、R2、R3、R4和R5如上定义。
步骤Q-1
这是一个用于制备由式(Q-2)表示的化合物的步骤，步骤包括使由式(Q-1)表示的化合物与Lawesson’s试剂反应。
反应溶剂的实例包括苯、甲苯、二甲苯等，尤其优选为甲苯。反应温度的实例包括80-250℃，尤其优选于甲苯中在回流加热下进行。
Figure A0182284700671
其中R2、R3、R4、R5、X、Ra、Y3和Y2如上定义。
步骤R-1
这是一个用于制备由式(R-2)表示的化合物的步骤，步骤包括使由式(R-1)表示的化合物与二异丁基铝氢化物反应。
反应溶剂的实例包括甲苯、四氢呋喃等。优选在冰冷却下进行。
步骤R-2
这是一个用于制备由式(R-3)表示的化合物的步骤，步骤包括使由式(R-2)表示的化合物与硼氢化钠反应。
反应溶剂的实例包括醇(例如乙醇、甲醇等)。反应可在室温下进行。
步骤R-3
这是一个用于制备由式(R-4)表示的化合物的步骤，步骤包括使由式(R-3)表示的化合物与各种试剂反应。
在该步骤中，可使用任何种类的试剂，它们可与由式(R-3)表示的化合物的酚式羟基反应。另外，如果必要，可使用碱、缩合剂、催化剂等。可按照反应种类、所使用试剂、碱、缩合剂、催化剂等选择反应温度。
Figure A0182284700681
其中R2、R3、R4、R5、X、Ra、X、Y2和Y3如上定义。
步骤S-1
这是一个用于制备由式(S-2)表示的化合物的步骤，步骤包括使由式(S-1)表示的化合物与各种试剂反应。
在该步骤中，可使用任何种类的试剂，后者可与由式(S-1)表示的化合物的巯基反应。另外，需要时，可使用碱、缩合剂、催化剂等。可按照反应种类、所使用试剂、碱、缩合剂、催化剂等选择反应温度。
其中R2、R3、R4、R5、X、Ra、X、Y2和Y3如上定义。
步骤T-1
这是一个用于制备由式(T-2)表示的化合物的步骤，步骤包括用硼氢化钠水解由式(T-1)表示的化合物。
在该步骤的水解中，可使用碱或酸。碱的实例包括氢氧化钠或氢氧化钾。酸的实例包括浓盐酸或浓硫酸。反应溶剂的实例包括乙醇、水或它们的混合物。反应温度的实例包括80-150℃，尤其优选为100℃。
步骤T-2
这是一个用于制备由式(T-3)表示的化合物的步骤，步骤包括使由式(T-2)表示的化合物与各种试剂反应。
在该步骤中，可使用任何种类的试剂，它们可与由式(T-2)表示的化合物的羧基反应。另外，需要时，可使用碱、缩合剂、催化剂等。可按照反应种类、所使用试剂、碱、缩合剂、催化剂等选择反应温度。
例如，如下阐明当Y2为-C(＝O)-NH-；Y3为亚烷基；Ra为芳基或杂芳基时的反应。
通过在碱存在下，由式(T-2)表示的化合物与甲磺酰氯反应，随后与由式RaY3NH2表示的化合物反应，可制备由式(T-3)表示的化合物。碱的实例包括三烷基胺(例如三乙胺)、吡啶等，尤其优选为三乙胺。反应溶剂的实例包括二甲基甲酰胺等。反应温度的实例包括0-150℃，尤其优选为室温-100℃。
Figure A0182284700691
其中R2、R3、R4、R5和X如上定义；Rx为甲基、甲磺酰基、三甲基甲硅烷基等。
步骤U-1
这是一个用于制备由式(U-2)表示的化合物的步骤，步骤包括使由式(U-1)表示的化合物酯化。
作为酯，优选为甲酯、甲磺酸酯(mesyl ester)、三烷基甲硅烷基酯(例如三甲基甲硅烷基酯等)。它可在通常的酯化条件下进行。
例如，当制备三烷基甲硅烷基酯时，通过使由式(U-1)表示的化合物与三烷基甲硅烷基卤化物反应，可制备由式(U-2)表示的化合物。三烷基甲硅烷基卤化物的实例包括三甲基甲硅烷基氯化物等。在该步骤中，优选在六甲基二硅胺烷存在下进行。反应溶剂的实例包括苯、甲苯、二甲苯等，尤其优选为甲苯。反应温度的实例包括室温-200℃，尤其优选在回流加热下于甲苯中进行。
步骤U-2
这是一个用于制备由式(U-3)表示的化合物的步骤，步骤包括使由式(U-2)表示的化合物与还原剂反应。
还原剂的实例包括氢化铝锂、硼氢化锂、DIBAL等。该步骤可在氯化铈存在下进行。反应溶剂的实例包括醇(甲醇或乙醇)、四氢呋喃、乙醚。作为反应温度优选为室温。
Figure A0182284700701
其中R2、R3、R4、R5、X、Ra、Y2和Y3如上定义；Rx为烷基等。
步骤V-1
这是一个用于制备由式(V-2)表示的化合物的步骤，步骤包括使由式(V-1)表示的化合物与各种试剂反应。
在该步骤中，可使用任何种类的试剂，它们可与由式(V-2)表示的化合物的由式-C(＝O)-ORx表示的基团反应。另外，需要时，可使用碱、缩合剂、催化剂等。可按照反应种类、所使用试剂、碱、缩合剂、催化剂等选择反应温度。
Figure A0182284700711
其中R2、R3、R4、R5、X、Ra和Y3如上定义。
步骤W-1
这是一个用于制备由式(W-2)表示的化合物的步骤，步骤包括使由式(W-1)表示的化合物与由式RaY3NH2表示的化合物反应。
由式RaY3NH2表示的化合物的实例包括任选取代的芳烷基胺(例如苄胺、苯乙胺、对氨基苯乙胺等)、任选取代的杂芳烷基胺(例如2-(吡啶-4-基)乙胺等)等。反应溶剂的实例包括二甲苯、二甘醇二甲醚等，尤其优选为二甘醇二甲醚。反应温度的实例包括100-250℃，尤其优选为150-200℃。
Figure A0182284700712
其中R2、R3、R4、R5、X、Ra和Y2如上定义；Hal为卤素。
步骤X-1
这是一个用于制备由式(X-2)表示的化合物的步骤，步骤包括使由式(X-1)表示的化合物与亚硫酰卤反应。
亚硫酰卤的实例包括噻吩基溴化物、噻吩基氯化物等。反应溶剂的实例包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等，尤其优选为二氯甲烷。反应温度的实例包括0-100℃，尤其优选为10℃-室温。
作为另一个方法，通过在三苯基膦存在下，使由式(X-1)表示的化合物与N-卤代琥珀酰亚胺反应，可制备由式(X-2)表示的化合物。N-卤代琥珀酰亚胺的实例包括N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺等，尤其优选为N-溴代琥珀酰亚胺。反应溶剂的实例包括苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等。
步骤X-2
这是一个用于制备由式(X-3)表示的化合物的步骤，步骤包括使由式(X-2)表示的化合物与多种试剂反应。
在该步骤中，可使用任何种类的试剂，它们可与由式(X-2)表示的化合物的卤代甲基反应。另外，如果必要，可使用碱、缩合剂、催化剂等。可按照反应种类、所使用试剂、碱、缩合剂、催化剂等选择反应温度。
例如，如下阐明当Y2为-S-；Y3为单键，Ra为芳基或杂芳基时的反应。
在碱存在下，通过使由式(X-2)表示的化合物与芳基硫醇(例如苯硫醇等)或杂芳基硫醇(例如2-巯基苯并噁唑等)反应，可制备由式(X-3)表示的化合物。
碱的实例包括碳酸钠、碳酸钾等，尤其优选为碳酸钾。反应溶剂的实例包括二甲基甲酰胺等。反应温度的实例包括0-100℃，尤其优选为室温-100℃。
Figure A0182284700721
其中R2、R3、R4、R5和X如上定义。
步骤Y-1
这是一个用于制备由式(Y-2)表示的化合物的步骤，步骤包括使由式(Y-1)表示的化合物与二甲基亚砜和草酰卤进行Swern氧化反应。
草酰卤的实例包括草酰氯等。反应溶剂的实例包括二氯甲烷等。反应温度的实例包括-78至0℃，尤其优选为-60至-40℃。
步骤Y-2
这是一个用于制备由式(Y-3)表示的化合物的步骤，步骤包括使由式(Y-2)表示的化合物与氧化剂反应。
氧化剂的实例包括间氯过氧苯甲酸等。在该步骤中，可加入磷酸氢钠。反应溶剂的实例包括二氯甲烷、四氢呋喃等。该反应可在室温下进行。
其中R2、R3、R4、X、Ra、Y2和Y3如上定义。
步骤Z-1
这是一个用于从由式(Z-1)表示的化合物制备由式(Z-2)表示的化合物的步骤。可进行通常的硝化反应。例如，使用硝化酸(硫酸和硝酸)可进行硝化反应。
步骤Z-2
这是一个用于制备由式(Z-3)表示的化合物的步骤，步骤包括还原由式(Z-2)表示的化合物。该步骤可以与步骤D-1相似的方法进行。
步骤Z-3
这是一个用于制备由式(Z-4)表示的化合物的步骤，步骤包括使由式(Z-3)表示的化合物与各种试剂反应。
在该步骤中，可使用任何种类的试剂，它们可与由式(Z-3)表示的化合物的氨基反应。另外，如果必要，可使用碱、缩合剂、催化剂等。可按照反应种类、所使用试剂、碱、缩合剂、催化剂等选择反应温度。
例如，如下阐明当Y2为-NH-C(＝O)-时；Y3为单键，Ra为烷基或芳基的情况。
通过使由式(Z-3)表示的化合物与酰化剂(例如乙酰氯、苯甲酰氯等)反应，可制备由式(Z-4)表示的化合物。
在该步骤中，优选为在碱存在下进行。例如可使用吡啶等。反应溶剂的实例包括二甲基甲酰胺等。反应温度的实例包括0-150℃，尤其优选为室温-100℃。
Figure A0182284700741
其中R1、R2、R3、R4、R5和X如上定义；Hal为卤素。
步骤Z-4
这是一个用于制备由式(Z-6)表示的化合物的步骤，步骤包括使由式(Z-5)表示的化合物与N-卤代琥珀酰亚胺反应。
该步骤可以与步骤B-1相似的方法进行。
步骤Z-5
这是一个用于制备由式(Z-7)表示的化合物的步骤，步骤包括在钯催化剂存在下，使由式(Z-6)表示的化合物与由式R3-B(OH)2表示的化合物反应。
由式R3-B(OH)2表示的化合物的R3的实例包括任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基链烯基、任选取代的芳基炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基等。钯催化剂的实例包括Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2等。在该步骤中，优选在碱存在下进行。碱的实例包括三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、醇钠(例如NaOMe、NaOEt等)。反应溶剂的实例包括二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二甲苯等，尤其优选为二甲基甲酰胺。反应温度的实例包括室温-200℃，尤其优选为50-100℃。
步骤Z-6
这是一个用于制备由式(Z-8)表示的化合物的步骤，步骤包括在钯催化剂存在下，使由式(Z-6)表示的化合物与由式R3C≡CH表示的化合物反应。
由式R3C≡CH表示的化合物的R3的实例包括任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基链烯基、任选取代的芳基炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基等。该步骤可以与步骤Z-5相似的方法进行。该步骤可在碘化铜等存在下进行。
当制备本发明化合物时，可使用如下的固相反应。
Figure A0182284700761
其中R2、R3、R4、R5和Ra如上定义。
树脂A-02的制备
这是用于把树脂与羧酸结合的步骤。
树脂的实例包括4-氨磺酰丁酰AM树脂等。可使用的羧酸的实例包括由A-01表示的化合物。在该情况中，可选择R2、R4、R5、X和羧酸。
例如，可使用4-正丁基-5-碘-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸(羧酸X-1，其中R2和R4为氢；R5为正丁基；X为氧原子)。反应溶剂的实例包括二氯甲烷等。作为反应温度优选为室温。在该步骤中，优选在N，N-二异丙基乙胺和PyBOP存在下进行。反应时间的实例包括几小时-几十小时，尤其优选为十几个小时。反应后，经过滤树脂，随后用洗涤溶剂(例如水、THF、二氯甲烷、乙醚等)连续洗涤，可制备树脂(A-02)。
树脂A-03的制备
这是用于从以上得到的树脂A-02制备树脂A-03的步骤。通过在钯催化剂和碱存在下，使树脂A-02与由式R3-B(OH)2表示的化合物反应制备树脂A-03。
反应溶剂的实例包括DME等。钯催化剂的实例包括PdCl2(dpPf)等。对固体颗粒使用约5个化学当量的由式R3-B(OH)2表示的化合物是合乎需要的。由式R3-B(OH)2表示的化合物的实例包括由式R3-B(OH)2表示的化合物，其中R3为任选取代的芳基或任选取代的芳基。在该情况中，可广泛选择取代基。碱的实例包括碳酸钾等。作为反应温度优选为约80℃。反应时间的实例包括几小时-几十小时，尤其优选为十几个小时。反应后，经过滤树脂，随后用洗涤溶剂(例如水、THF、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、乙醚等)连续洗涤，可制备树脂(A-03)。
树脂A-04的制备
这是用于通过在碱存在下使树脂A-03与碘代乙腈反应制备树脂A-04的步骤。
反应溶剂的实例包括N-甲基吡咯烷酮等。碱的实例包括N，N-二异丙基乙基胺等。作为反应温度优选为室温。反应时间的实例包括几小时-几十小时，尤其优选为十几小时。反应后，经过滤树脂，随后用洗涤溶剂(例如N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、乙醚等)连续洗涤，可制备树脂(A-04)。
本发明化合物(A-05)的制备
这是用于通过使树脂A-04与胺反应，反应后，随后从固体颗粒中分离化合物制备本发明化合物(A-05)的步骤。
反应溶剂的实例包括THF等。在该步骤中，可使用多种胺。通过该方法，可制备具有各种Ra的本发明化合物。反应进行大约24小时，向其中加入大分子固定的异氰酸酯树脂。把混合物振摇几小时后，滤除过量的胺并可从固体颗粒中分离化合物(A-05)。通过滤出树脂，随后用洗脱溶剂(例如二氯甲烷)洗脱，减压蒸发滤液，可制备化合物(A-05)。
通过以下显示的另一个固相合成可制备本发明化合物。
Figure A0182284700781
其中R2、R5和Ra如上定义；n为1或以上的整数
化合物B-02的制备
这是用于通过使化合物(B-01)与亚硫酰氯反应制备化合物(B-02)的步骤。
化合物(B-01)的实例包括1-丁基-2-氧代-1，2，5，6，7，8，9，10-八氢环辛并[b]吡啶-3-羧酸，其中R2为氢；R5为正丁基等。反应溶剂的实例包括甲苯等。作为反应温度，优选为大约65℃。反应进行比较短的时间，例如约20分钟。通过减压蒸发反应化合物可制备化合物(B-02)。化合物B-03的制备
这是用于通过在大分子固定的N-甲基吗啉树脂(1.93mmol/g)存在下，使胺(Ra-NH2)与化合物(B-02)反应制备本发明化合物(B-03)的步骤。
反应溶剂的实例包括二氯甲烷等。在该步骤中，可使用各种胺。通过该方法，可制备本发明具有各种Ra的化合物。反应进行约24小时，向其中加入大分子固定的异氰酸酯树脂。振摇几小时后，滤除过量的胺并可从固体颗粒中分离化合物(B-03)。也就是说，通过滤出树脂，随后用洗脱溶剂(例如二氯甲烷)洗脱，减压蒸发滤液，可制备化合物(B-03)。
在上述的反应中，R3和R4与相邻的原子结合在一起形成环的情况被举例说明，尽管也可进行R3和R4不连接在一起的另一种情况。
通过以下显示的另一种固相合成，可制备本发明化合物。
Figure A0182284700791
其中R2、R3、R4、R5和Ra如上定义；n为1或以上的整数。
化合物C-02的制备
这是用于通过在大分子固定的N-甲基吗啉树脂(1.93mmol/g)存在下，使酰氯(Ra-COCl)与化合物(C-01)反应制备本发明化合物(C-02)的步骤。
反应溶剂的实例包括二氯甲烷等。在该步骤中，可使用各种酰氯。通过该方法，可制备本发明具有各种Ra的化合物。反应进行约24小时，向其中加入大分子固定的碳酸酯树脂(MP-Carbonate)。振摇几小时后，滤除过量的胺并可从固体颗粒中分离化合物(C-02)。也就是说，通过滤出树脂，随后用洗脱溶剂(例如二氯甲烷)洗脱，减压蒸发滤液，可制备化合物(C-02)。另外，通过把这些得到的产物填充到全自动纯化器等上，可得到具有更高纯度的化合物。
在以上叙述的反应中，R3和R4与相邻的原子结合在一起形成环的情况被举例说明，另外当R3和R4不连接在一起时，可进行该固相合成。
在这些固相合成中使用的由式R3-B(OH)2表示的化合物和由式RaNH2表示的化合物可以是市场上可得到的化合物或可以被合成。
因为该制备是固相合成，纯化操作是洗涤固体颗粒。这通常可作为常规作业进行，并且该合成用于短时间内制备许多具有各种取代基的化合物。因此，利用固相合成，具有固定骨架等的化合物可与各种由式R3-B(OH)2或RaNH2表示的化合物反应，得到几十至几万种化合物。在它们中，具有最适宜取代基的化合物可被选择以发现具有高活性的本发明化合物。
另外，从两种或更多种通过该制备得到的化合物可制备本发明的化合物库。在该情况中，可进行以上描述的裂解合成或平行合成。另外，可使用常规有机合成制备化合物。化合物库的术语指具有共同的部分结构的两种或更多种化合物。
本发明化合物的共同的部分结构的实例包括吡啶酮骨架。另外，更优选的实施方案包括吡啶酮骨架的氮原子由C2或更大的烷基等取代。另外，更优选的共同的方案包括酰氨基键(-C(＝O)-NH或-NH-C(＝O)-)在吡啶酮骨架的3-位。
具有这样常见部分结构的这些化合物对2型大麻素受体呈现结合活性，并且它的库可用于寻找抗炎药物、镇痛药物、治疗肾炎的药物等。
另外，本发明的化合物库不仅能够用于寻找对2型大麻素受体呈现结合活性的化合物(尤其是对2型大麻素受体呈现激动活性的化合物)，而且可以用于筛选其它的医疗用途。为得到特别有用的结构活性关系(SAR)，所述库优选为至少10个化合物组成的组，更优选为至少50个化合物组成的组。
以上提及的库包括由至少一种本发明化合物组成的库。
对2型大麻素受体的结合活性的术语指通过结合于2型大麻素受体对该受体的激动活性或者拮抗活性。对2型大麻素受体的激动活性的术语指呈现激动作用。对2型大麻素受体的拮抗活性的术语指呈现拮抗作用。
前药为在生理条件下体内转变为本发明的药用活性化合物的衍生物。在文献例如Design of Prodrugs，Elsevier，Amsterdam 1985中描述了合适的前药衍生物的选择和生产的方法。
通过把离去基团引入到可被取代的A环的取代基(例如氨基、羟基等)，可以制备本发明的前药。衍生自具有氨基的化合物的前药的实例包括氨基甲酸酯衍生物(例如氨基甲酸甲酯、氨基甲酸环丙基甲酯、氨基甲酸叔丁酯、氨基甲酸苄酯等)、酰胺衍生物(例如甲酰胺、乙酰胺等)、N-烷基衍生物(例如N-烯丙基胺、N-甲氧基甲胺等)等。衍生自具有羟基的化合物的前药的实例包括醚衍生物(甲氧基甲基醚、甲氧基乙氧基甲基醚等)、酯衍生物(例如乙酸酯、新戊酸酯、苯甲酸酯等)等。
药学上可接受的盐的实例包括碱盐(例如碱金属盐例如钠或者钾盐、碱土金属盐例如钙或者镁盐、铵盐、脂肪胺盐例如三甲胺、三乙胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺或者普鲁卡因盐、芳烷基胺盐例如N，N-二苄基乙二胺盐、杂环芳族胺盐例如吡啶盐、甲基吡啶盐、喹啉盐或者异喹啉盐、季铵盐例如四甲基铵盐、四乙基铵盐、苄基三甲基铵盐、苄基三乙基铵盐、苄基三丁基铵盐、甲基三辛基铵盐或者四丁基铵盐、及碱性氢基酸盐例如精氨酸盐或者赖氨酸盐)。酸加成盐包括例如矿物酸盐如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐、氢碳酸盐或者高氯酸盐；有机酸盐例如乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐或者抗坏血酸盐、磺酸盐例如甲磺酸盐、羟乙磺酸盐、苯磺酸盐、或者对甲苯磺酸盐和酸性氨基酸盐例如天冬氨酸盐或者谷氨酸盐。
溶剂合物包括本发明化合物、其前药或者药学上可接受的盐的溶剂合物，例如单溶剂合物、二溶剂合物、单水合物、二水合物等。
本发明的化合物对2型大麻素受体具有结合活性，并且结合于2型大麻素受体以对2型大麻素受体呈现拮抗活性或者激动活性，特别是对2型大麻素受体的激动活性。
因此，本发明的化合物可以用于治疗或者预防与2型大麻素受体相关的疾病。例如，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96，14228-14233公开了2型大麻素受体激动剂具有抗炎活性和镇痛活性。Nature，1998，349，277-281公开了2型大麻素受体激动剂具有镇痛活性。CancerResearch 61(2001)5784-5789公开了2型大麻素受体激动剂对脑瘤具有退化活性。European Journal of Pharmacology 396(2000)85-92公开了2型大麻素受体拮抗剂具有镇痛活性。另外，J.Pharmacol Exp.Ther.，2001，296，420-425公开了对2型大麻素受体具有结合活性(激动活性和/或拮抗活性)的化合物具有抗炎活性。
本发明的化合物被认为抑制免疫细胞，炎性细胞和外周神经元的活化以呈现对外周细胞系统的活性(例如免疫抑制活性、抗炎活性和镇痛活性)。因此，本发明化合物可以用作抗炎药物、抗变态药物、镇痛药物、免疫缺陷治疗药物、免疫抑制剂、免疫调节剂、自身免疫性疾病治疗药物、慢性类风湿性关节炎治疗药物、多发性硬化症治疗药物、脑瘤治疗药物、青光眼治疗药物等。
在WO 97/29079中已知2型大麻素受体的激动剂抑制由大鼠Thy-1抗体引起的肾炎。因此，本发明化合物可用作肾炎治疗药物。
当治疗中采用本发明的化合物时，它可以配制成口服和非肠道给药的常规制剂。一种含本发明化合物的药用组合物可以以口服和非肠道给药的形式存在。具体地说，它可以配制成用于口服给药的制剂，例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、糖浆剂等，用于非肠道给药的制剂，例如用于静脉、肌内或者皮下注射的注射液或者混悬液、吸入剂、滴眼剂、滴鼻剂、栓剂或者经皮制剂例如软膏剂。
在制备制剂中，可以采用本领域技术人员已知的载体、赋形剂、溶剂和基质。通过使活性成分与辅助成分压制或者配制在一起，可制备片剂。可采用的辅助成分的实例包括药学上可接受的赋形剂，例如粘合剂(例如玉米淀粉)、填充剂(例如乳糖、微晶纤维素)、崩解剂(例如淀粉羟乙酸酸钠)或者润滑剂(例如硬脂酸镁)。片剂可以适宜包衣。在液体制剂例如糖浆剂、溶液剂或者混悬剂的情况下，它们可以包含悬浮剂(例如甲基纤维素)、乳化剂(例如卵磷脂)、防腐剂等。在注射制剂的情况下，它可以以溶液剂或混悬剂、或者油状或水状乳剂的形式存在，它们可以包含悬浮稳定剂或者分散剂等。在吸入剂的情况下，它可以配制成适于吸入者的液体制剂。在眼滴剂的情况下，它可以配制成溶液剂或混悬剂。
尽管本发明化合物的合适的剂量依给药途径、患者的年龄、体重、性别或者症状和一同使用的药物种类而变化，如果需要，并且应该最终由医生确定，在口服给药的情况下，每天剂量一般介于每公斤体重约0.01-100mg之间，优选约0.01-10mg，更优选约0.1-10mg。在非肠道给药的情况下，每天剂量一般可介于每公斤体重约0.001-100mg之间，优选约0.001-1mg，更优选约0.01-1mg。每天剂量可以分为1-4次给予。
实施例
提供以下实施例以进一步阐明本发明并将不构成对其范围的限制。实施例编号与在表中显示的化合物编号相同。
如下显示每一个缩写的含义。
Me：甲基，Et：乙基，nPr：正丙基，iPr：异丙基，nBu：正丁基，iBu：异丁基，sBu：仲丁基，tBu：叔丁基，Ph：苯基，Ac：乙酰基，Bn：苄基，DMF：N，N-二甲基甲酰胺，THF：四氢呋喃，Ms：甲磺酰基，TBDMD：叔丁基二甲基甲硅烷基。
<实施例1-004>
a)3-苄基氨基-2-甲基巴豆酸乙酯(1-004-02)的制备
在氮气氛下，将2-甲基乙酰乙酸乙酯(1-004-01)(115.34g)和苄胺(85.73g)在甲苯(1.6L)中的溶液在145℃下的油浴中共沸脱水8小时。向反应混合物中加入苄胺并把反应混合物再次脱水。6小时后，将反应混合物在大气压下蒸馏以除去大约600mL溶剂，减压蒸发，得到3-苄基氨基-2-甲基巴豆酸乙酯(1-004-02)(195.66g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，1.80(s，3H)，1.93(s，3H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，4.43(d，J＝6.3Hz，2H)，7.20-7.40(m，5H)，9.65(br s，1H)。
b)N-苄基甲氧基乙酰胺-2-甲基巴豆酸乙酯(1-004-03)的制备
将3-苄基氨基-2-甲基巴豆酸乙酯(1-004-02)(97.83g)溶于乙醚(2L)中。在冰冷却和氮气氛下搅拌反应混合物。向反应混合物中加入吡啶(35.6mL)后，在内部温度5-6℃下，把甲氧基乙酰氯(40.2mL)在乙醚中的溶液向反应混合物中滴加45分钟。2小时后，将反应混合物倾入到冰水(1.5L)中，用乙醚提取两次，用水(1L)和碳酸氢钠水溶液洗涤。经硫酸镁干燥提取液，减压蒸发，得到为油的1-苄基甲氧基乙酰胺-2-甲基巴豆酸乙酯(1-004-03)(111.47g，91.3％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.21(t，J＝7.2Hz，3H)，1.74(s，3H)，1.89(s，3H)，3.44(s，3H)，3.97(d，J＝14.7Hz，1H)，3.98(q，J＝7.2Hz，2H)，4.12(d，J＝14.7 Hz，1H)，4.3 1(d，J＝14.4Hz，1H)，4.95(d，J＝14.4Hz，1H)，7.20-7.40(m，5H)。
c)1-苄基-5，6-二甲基-4-羟基-3-甲氧基-2-吡啶酮(1-004-04)的制备
在氮气氛下，向甲苯(1.39L)和乙醇(2.08mL)的溶液中加入钠金属(7.98g)并在140℃下的油浴中搅拌反应混合物。于1小时20分钟内，将1-苄基甲氧基乙酰胺-2-甲基巴豆酸乙酯(1-004-03)(105.93g)在甲苯(340mL)中的溶液滴加入到反应混合物中并在回流下搅拌反应混合物。2小时后，在冰冷却下搅拌反应混合物并于10分钟内向反应混合物中滴加4mole/L盐酸/二噁烷(86.8mL)，在室温下搅拌反应混合物。2小时后，过滤生成的沉淀并用甲苯洗涤，得到沉淀(73.16g)。向所得到的沉淀(73.16g)中加入氯仿(500mL)和水(500mL)并把反应混合物在65℃下的水浴中溶解，振摇以分离。用氯仿(250mL)进一步提取反应混合物，用水(250mL)洗涤，经硫酸镁干燥，减压蒸发，得到残余物(54.95g)。将得到的残余物(54.95g)用乙酸乙酯(50mL)和乙醚(50mL)洗涤，得到为皮肤色结晶的1-苄基-5，6-二甲基-4-羟基-3-甲氧基-2-吡啶酮(1-004-04)(53.95g，60.0％)。
m.p.：212℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.03(s，3H)，2.19(s，3H)，3.99(s，3H)，5.38(br s，2H)，6.41(br s，1H)，7.11-7.33(m，5H)。
d)1-苄基-5，6-二甲基-3-甲氧基-4-O-(1-苯基-1H-四唑基)-2-吡啶酮(1-004-05)的制备
在氮气氛下，将DMF(300mL)加入到1-苄基-5，6-二甲基-4-羟基-3-甲氧基-2-吡啶酮(1-004-04)(25.93g)、5-氯-1-苯基-1H-四唑(21.67g)和碳酸钾(27.64g)的混合物中并在室温下搅拌悬浮液。4个半小时后，把反应混合物倾入到冰水(1L)中，用乙酸乙酯(500mL)提取三次，用水(500mL)洗涤两次，经硫酸镁干燥，减压蒸发。将得到的残余物(42.4g)溶于丙酮(300mL)中。减压浓缩后，向残余物中加入乙醚(300mL)。过滤生成的结晶，得到1-苄基-5，6-二甲基-3-甲氧基-4-O-(1-苯基-1H-四唑基)-2-吡啶酮(1-004-05)(29.87g，74.0％，m.p.：178℃)。经硅胶柱层析法进一步纯化滤液(150g，CHCl3)，得到另外的1-004-05(4.3g，10.7％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.07(s，3H)，2.28(s，3H)，3.79(s，3H)，5.41(br s，2H)，7.15-7.84(m，10H)。
e)5，6-二甲基-3-甲氧基-2-吡啶酮(1-004-06)的制备
向1-苄基-5，6-二甲基-3-甲氧基-4-O-(1-苯基-1H-四唑基)-2-吡啶酮(1-004-05)(27.15g)在DMF(272mL)中的溶液中加入10％钯炭(5.43g)在水(27mL)中的悬浮液。在室温下，于中等氢气压(5kg/cm2)下将反应混合物还原。在反应过程中，向反应混合物中加入10％披钯炭(2.72g)。48小时后，在硅藻土上滤出结晶并用甲醇洗涤，减压蒸发滤液。向得到的残余物中加入水(160mL)并在85℃下于水浴中加热反应混合物后，滤出不溶性物质。用热水洗涤不溶性物质，得到不溶性物质(8.77g)。减压蒸发滤液并向得到的残余物(11.55g)中加入丙酮(110mL)。在室温下搅拌混合物后，过滤无色粉末，得到1-004-06(8.23g，79.8％，m.p.：215-9℃)。以与以上描述的处理相似的方法，从滤液中得到1-004-06(0.31g，3.0％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.07(s，3H)，2.28(s，3H)，3.79(s，3H)，5.41(br s，2H)，7.15-7.84(m，10H)。
f)1-丁基-5，6-二甲基-3-甲氧基-2-吡啶酮(1-004-07)的制备
将正丁醇(13 mL)加入到5，6-二甲基-3-甲氧基-2-吡啶酮(1-004-06)(306mg)和氢氧化钾(157mg)的混合物中。向悬浮液中加入1-碘丁烷(0.44mL)并在氮气氛下，于85℃下的油浴中，伴随搅拌下加热反应混合物。24小时后，减压蒸发反应混合物并将残余物溶于乙酸乙酯和水中。把反应混合物用乙酸乙酯提取两次，用水提取一次，经硫酸镁干燥，减压蒸发。经硅胶柱层析法(Lobar柱B，甲苯/丙酮(3/1))纯化得到的残余物(300mg)，得到1-丁基-5，6-二甲基-3-甲氧基-2-吡啶酮(1-004-07)(124mg，29.6％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，1.36-1.48(m，2H)，1.60-1.70(m，2H)，2.09(s，3H)，2.26(s，3H)，3.78(s，3H)，4.08(t，J＝7.8Hz，2H)，6.44(s，2H)。
g)1-丁基-5，6-二甲基-3-羟基-2-吡啶酮(1-004-08)的制备
将氯化苯基偶氮二氨基吡啶(293 mg)加入到1-丁基-5，6-二甲基-3-甲氧基-2-吡啶酮(1-004-07)(124mg)中并在氮气氛下，于200℃下的油浴中，伴随搅拌下加热反应混合物。30分钟后，把反应混合物溶于乙醚和水中，用乙醚提取两次，用水洗涤一次并经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到1-丁基-5，6-二甲基-3-羟基-2-吡啶酮(1-004-08)(94mg，81％，m.p.：112-116℃)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.98(t，J＝7.2 Hz，3H)，1.37-1.50(m，2H)，1.61-1.72(m，2H)，2.08(s，3H)，2.26(s，3H)，4.10(t，J＝7.8 Hz，2H)，6.66(br s，2H)。
h)3-(苯并噁唑-2-基氧基)-1-丁基-5，6-二甲基-1H-吡啶-2-酮(1-004)的制备
以与1-015的制备相似的方法合成3-(苯并噁唑-2-基氧基)-1-丁基-5，6-二甲基-1H-吡啶-2-酮(1-004)(66.7％，m.p.106-8℃)。
以与实施例1-004相似的方法合成实施例1-001至1-003和1-005。
<实施例1-013>
Figure A0182284700881
a)2-甲基-3-氧代丁醛钠盐(1-013-01)的制备
将28％甲醇钠/甲醇的溶液(138mL)用乙醚(920mL)稀释并在冰冷却下搅拌反应混合物，在4-6℃的内部温度下，将2-丁酮(51.2g)和甲酸乙酯(57.2g)的混合物向反应混合物中滴加45分钟。把反应混合物在相同的温度下搅拌另外30分钟后并于室温下搅拌过夜。过滤生成的无色粉末，得到2-甲基-3-氧代丁醛钠盐(1-013-01)(60.66g，70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.62(s，3H)，2.13(s，3H)，8.99(s，1H)。
b)3-氰基-5，6-二甲基-2-吡啶酮(1-013-02)的制备
将水加入到2-甲基-3-氧代丁醛钠盐(1-013-01)(34.73g)中，向反应混合物中加入2-氰基乙酰胺(23.91g)和1.76mol/L乙酸哌啶鎓(119.4mL)并在127℃下的油浴中，于回流下搅拌反应混合物。21小时后，在65℃的内部温度下，将乙酸(42.7mL)向反应混合物中逐渐滴加15分钟。继续搅拌直到内部温度变为24℃后，过滤生成的结晶并用水洗涤，得到3-氰基-5，6-二甲基-2-吡啶酮(1-013-02)(27.76g，65.9％，m.p.258-263℃)。
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.98(s，3H)，2.23(s，3H)，7.95(s，1H)，12.45(br s，1H)。
c)5，6-二甲基-2-吡啶酮(1-013-03)的制备
向3-氰基-5，6-二甲基-2-吡啶酮(1-013-02)(12.0g)在水(293mL)中的悬浮液中加入浓盐酸(293mL)并把反应混合物在135℃下的油浴中伴随搅拌下回流。3天后，冷却反应混合物，减压蒸发。向残余物(24.75g)中加入氯仿(300mL)和甲醇(15mL)并在65℃下的水浴中加热反应混合物，滤除不溶性物料。另外，以与以上描述相似的方法用氯仿(200mL)和甲醇(10mL)处理不溶性物料。减压蒸发合并的滤液。向得到的残余物(13.26g)中加入甲醇(150mL)和碳酸钾(10g)。在室温下搅拌30分钟后，滤除不溶性物质。减压蒸发滤液。向得到的残余物(14.7g)中加入氯仿(200mL)并再次滤除不溶性物料。减压蒸发滤液，得到5，6-二甲基-2-吡啶酮(1-013-03)(9.41g，94.3％，m.p.：202-207℃)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.05(s，3H)，2.31(s，3H)，6.38(d，J＝9.0Hz，1H)，7.26(d，J＝9.0Hz，1H)，13.17(br s，1H)。
d)5，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶酮(1-013-04)的制备
在冰冷却下，将5，6-二甲基-2-吡啶酮(1-013-03)(3.695 g)溶于浓硫酸(38mL)中并在冰冷却下搅拌反应混合物，然后在3-5℃的内部温度下将70％硝酸(3.53mL)向反应混合物中滴加50分钟，然后搅拌反应混合物。2小时后，把反应混合物逐渐倾入到冰中并过滤生成的结晶。用水洗涤结晶，得到5，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶酮(1-013-04)(3.102g，61.5％，m.p.：251-257℃(分解))。用氯仿把水层进一步提取五次，经硫酸镁干燥有机层，减压蒸发。过滤生成的结晶，得到另外的5，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶酮(1-013-04)(271mg，5.4％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO)：2.06(s，3H)，2.29(s，3H)，8.35(s，1H)，12.79(br s，1H)。
e)2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(1-013-05)的制备
在氮气氛下，将5，6-二甲基-3-硝基-2-吡啶酮(1-013-04)(841mg)和五氯化磷(1.25g)在140℃下的油浴中伴随搅拌下加热。35分钟后，在冰冷却下冷却反应混合物，倾入到冰水中，用氯仿提取两次并用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次。向提取液中加入脱色炭并经硫酸镁干燥提取液，减压蒸发，得到为结晶残余物的2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(1-013-05)(842mg，90.2％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.38(s，3H)，2.58(s，3H)，8.01(s，1H)。
f)5，6-二甲基-2-甲氧基-3-硝基吡啶(1-013-06)的制备
在氮气氛下，于室温下，将2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(1-013-05)(837mg)在甲醇(6.6mL)溶液向28％甲醇钠(1.11mL)和甲醇(5.5mL)的溶液中滴加5分钟并在50℃下的油浴中伴随搅拌下把反应混合物加热7小时。向反应混合物中加入乙醚并把反应混合物倾入到水中，用乙醚提取两次，用水洗涤一次并经硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到为橙色结晶的5，6-二甲基-2-甲氧基-3-硝基吡啶(1-013-06)(675mg，82.6％，m.p.：71-73℃)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.28(s，3H)，2.48(s，3H)，4.08(s，3H)，8.07(s，1H)。
g)3-氨基-5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶(1-013-07)的制备
将5，6-二甲基-2-甲氧基-3-硝基吡啶(1-013-06)(2.56g)溶于四氢呋喃(41mL)中并向反应混合物中加入5％披钯炭(450mg)在甲醇(41mL)中的悬浮液，然后进行催化还原。3小时后，滤除催化剂，减压蒸发滤液，得到为深棕色结晶的3-氨基-5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶(1-013-07)(2.096g，97.9％，m.p.：56-58℃)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.12(s，3H)，2.30(s，3H)，2.48-3.49(br s，2H)，3.95(s，3H)，6.70(s，1H)。
h)5，6-二甲基-3-[[乙氧基(硫代羰基)]硫代]-2-甲氧基吡啶(1-013-08)的制备
将3-氨基-5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶(1-013-07)(1.787g)溶于水(3mL)和浓盐酸(3mL)中并把反应混合物在冰-丙酮浴中冷却，于冷却下搅拌。在4-5℃的内部温度下，将亚硝酸钠(4.81g)在水(27.1mL)中的溶液向反应混合物中滴加45分钟并在相同温度下搅拌反应混合物。另一方面，将乙基黄原酸钾(12.64g)溶于水(17.3mL)中并把反应混合物在40℃下的油浴中伴随搅拌下加热。将以上制备的重氮盐的冷却的溶液向反应混合物中滴加35分钟并伴随搅拌下把反应混合物加热40分钟。冷却反应混合物，用氯仿提取三次，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤一次并经硫酸镁干燥。减压蒸发提取液。经硅胶柱层析法(300g，甲苯/己烷＝2/3)纯化红色油状残余物(12.49g)，得到为红色油的5，6-二甲基-3-[[乙氧基(硫代羰基)]硫代]-2-甲氧基吡啶(1-013-08)(6.281g，36％)。所得到的化合物含有由旋转位阻引起的2个异构体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.45(t，J＝7.2Hz，3H)，2.18(s，3H)，2.39(s，3H)，3.98(s，3H)，4.70(q，J＝7.2Hz，2H)，7.47(s，1H)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.33(t，J＝7.2Hz，3H)，2.21(s，3H)，2.44(s，3H)，3.94(s，3H)，4.60(q，J＝7.2Hz，2H)，7.43(s，1H)。
i)(5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-基)二硫化物(1-013-09)的制备
将5，6-二甲基-3-[[乙氧基(硫代羰基)]硫代]-2-甲氧基吡啶(1-013-08)(6.275g)溶于乙醇(200mL)中并在室温下搅拌反应混合物。在氮气氛下，向反应混合物中一次加入1mole/L氢氧化钠溶液(67mL)并把反应混合物搅拌过夜。15小时后，过滤生成的沉淀并用水洗涤，得到沉淀(543mg)。另外，用5mole/L盐酸把滤液调节至pH3，减压蒸发。向残余物中加入二氯甲烷(100mL)并在室温下搅拌混合物。滤除不溶性物料，减压蒸发滤液，得到残余物(2.00g)。
将合并的残余物(2.00g+543mg)用二甲基亚砜(20mL)悬浮并在氮气氛下，把混合物在85℃下的油浴中伴随搅拌下加热。7小时后，在室温下搅拌反应混合物并向反应混合物中加入水(100mL)。在冰冷却下将反应混合物搅拌30分钟，得到为黄色粉末的(5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-基)二硫化物(1-013-09)(2.23g，54.4％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.16(s，3H)，2.36(s，3H)，3.96(s，3H)，7.53(s，1H)。
j)(5，6-二甲基-2-吡啶酮-3-基)二硫化物(1-013-10)的制备
将氯化苯基偶氮二氨基吡啶(7.69g)加入到(5，6-二甲基-2-甲氧基吡啶-3-基)二硫化物(1-013-09)(2.225g)中并在氮气氛下，在160℃下的油浴中伴随搅拌下加热反应混合物。40分钟后，冷却反应混合物并向反应混合物中加入水(100mL)。在室温下搅拌反应混合物并过滤生成的沉淀，用水洗涤，得到为深棕色粉末的(5，6-二甲基-2-吡啶酮-3-基)二硫化物(1-013-10)(1.736g，85.1％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.95(s，3H)，2.13(s，3H)，7.42(s，1H)，11.89(br s，1H)。
k)(1-丁基-5，6-二甲基-2-吡啶酮-3-基)二硫化物(1-013-11)的制备
将(5，6-二甲基-2-吡啶酮-3-基)二硫化物(1-013-10)(31mg)用DMF(1mL)悬浮并向反应混合物中加入1-碘丁烷(78mg)和碳酸钾(42mg)。在氮气氛下，于室温下将反应混合物搅拌3天。向反应混合物中加入乙酸乙酯并把反应混合物倾入到水中，用乙酸乙酯提取两次，用水洗涤一次，经硫酸镁干燥并蒸发，得到残余物(39mg，92.9％)。从NMR数据判断，所得到的化合物含20％比率的1-丁基衍生物(1-013-11)。
l)(1-丁基-5，6-二甲基-3-巯基-2-吡啶酮(1-013-12)的制备
将(1-丁基-5，6-二甲基-2-吡啶酮-3-基)二硫化物(1-013-11)(123mg)溶于丙酮(8mL)中并在室温下搅拌反应混合物，向反应混合物中加入三-正丁基膦(0.16mL)并逐渐加入水(4ml)。在相同温度下把反应混合物搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜。把反应混合物用二氯甲烷和水稀释，用二氯甲烷提取两次，用水洗涤一次，经硫酸镁干燥，减压蒸发。使得到的残余物(277mg)经制备型薄层层析法(甲苯/丙酮＝39/1)，得到为结晶的(1-丁基-5，6-二甲基-3-巯基-2-吡啶酮(1-013-12)(11mg，8.9％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.93(t，J＝7.2Hz，3H)，1.32-1.45(m，2H)，1.62-1.72(m，2H)，2.11(s，3H)，2.32(s，3H)，4.20(t，J＝7.8Hz，2H)，7.68(s，1H)。
m)N-1-丁基-5，6-二甲基-3-(苯并噁唑-2-基)硫代-2-吡啶酮(1-013)的制备
以与实施例1-015相似的方法，从(1-丁基-5，6-二甲基-3-巯基-2-吡啶酮(11mg)得到为结晶的1-013(4.5mg，26.5％)。
以与实施例1-013相似的方法，合成实施例1-012。
<实施例1-014>
a)2-氯-3-羟基-6-甲基吡啶(1-014-02)的制备
将5-羟基-2-甲基吡啶(1-014-01)(27.01g)溶于浓盐酸(200mL)中并在68-74℃下向反应混合物中鼓泡通入氯气。在反应混合物放置过夜后，通过鼓泡通入氮气除去挥发物。减压蒸发反应混合物，得到结晶残余物。把结晶残余物溶于甲醇中并用活性炭处理。重结晶后，得到所需的2-氯-3-羟基-6-甲基吡啶(1-014-02)(23.96g，67.3％)。
b)2-甲氧基-3-羟基-6-甲基吡啶(1-014-03)的制备
在金属密封管中加入2-氯-3-羟基-6-甲基吡啶(1-014-02)(22.91g)和28％甲醇钠/甲醇溶液(120mL)并在150℃下使反应混合物反应3天。向反应混合物中加入冰和水(100mL)并用乙酸中和反应混合物，完全蒸发。经硅胶柱层析法(氯仿)纯化残余物，得到所需的2-甲氧基-3-羟基-6-甲基吡啶(1-014-03)(10.44g，48.1％)。另外，含有起始原料的部分在密封管中再次反应。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.35(s，3H)，3.97(s，3H)，6.60(d，J＝7.8Hz，1H)，6.98(d，J＝7.8Hz，1H)。
c)2，3-二羟基-6-甲基吡啶(1-014-04)的制备
将吡啶盐酸盐(43.3g)加入到以上得到的2-甲氧基-3-羟基-6-甲基吡啶(1-014-03)中，把反应混合物在160℃下加热1小时并在170℃下加热20分钟。向反应混合物中加入水(50mL)并用5％甲醇/乙酸乙酯和乙酸乙酯反复提取反应混合物。完全蒸发合并的提取液，得到浅灰色残余物。该2，3-二羟基-6-甲基吡啶(1-014-04)无须纯化即可用于下一步反应。
d)1-丁基-3-丁基-6-甲基-2-吡啶酮(1-014-05)的制备
将粗品2，3-二羟基-6-甲基吡啶(1-014-04)(16.04g)溶于干燥DMF(70mL)中并向反应混合物中逐渐加入60％固体氢化钠(10.25g)。在氮气氛下，把反应混合物于室温下搅拌30分钟。将1-碘丁烷(29.1mL)在DMF(30mL)中的溶液向反应混合物中滴加20分钟并在室温下把反应混合物搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液并将反应混合物用150ml乙酸乙酯提取三次。用氯仿重复提取水层并用活性炭处理合并的有机层，减压蒸发。经硅胶柱层析法(正己烷/乙酸乙酯)纯化得到的残余物，得到1-丁基-3-O-丁基-6-甲基-2-吡啶酮(1-014)(8.915g)。两步总收率为50.1％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.96(t，J＝7.5Hz，6H)，1.43(m，4H)，1.67(m，2H)，1.82(m，2H)，2.31(s，3H)，3.88(t，J＝6.6Hz，2H)，4.01(t，J＝7.8Hz，2H)，5.87(d，J＝7.8Hz，1H)，6.52(d，J＝7.8Hz，1H)。
<实施例1-015>
Figure A0182284700951
a)丁基-亚环己基胺(1-015-01)的制备
将1-丁基胺(9.88mL，0.1mol)和甲苯(15mL)加入到环己酮(10.36mL，0.1mol)中并通过使用填充分子筛4A的Dienstark回流冷凝器，在脱水条件下，把反应混合物于回流下加热24小时。把反应混合物冷却至室温后，减压蒸发。将残余物在64℃下减压蒸馏(2mmHg)，得到为无色油的丁基-亚环己基胺(1-015-01)(12.8g，84％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.93(t，J＝7.5Hz，3H)，1.35(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.58(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.61-1.70(m，4H)，1.71-1.77(m，2H)，2.30(t，J＝6.0Hz，2H)，2.34(t，J＝6.0Hz，2H)，3.30(t，J＝7.5Hz，2H)。
b)1-丁基-2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-3-羧酸甲酯(1-015-02)的制备
将丁基-亚环己基胺(1-015-01)(12.8g，83.6mmol)溶于二甘醇二甲醚(75mL)中并在120℃下加热反应混合物。将甲氧基亚甲基丙二酸二甲酯(14g，80.4mmol)在二甘醇二甲醚(75mL)中的溶液向反应混合物中滴加1小时并使反应混合物在120℃下反应3小时。冷却后，减压蒸发二甘醇二甲醚。经硅胶柱层析法(甲苯/乙酸乙酯)纯化得到的残余物，得到为黄色油的1-丁基-2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-3-羧酸甲酯(1-015-02)(15g，71％)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.97(t，J＝7.5Hz，3H)，1.43(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.63-1.78(m，4H)，1.87(五重峰，J＝6.0Hz，2H)，2.57(t，J＝6.0Hz，2H)，2.73(t，J＝6.0Hz，2H)，3.90(s，3H)，4.02(t，J＝7.8Hz，2H)，7.92(s，1H)。
c)1-丁基-3-羟基甲基-5，6，7，8-四氢-1H-喹啉-2-酮(1-015-03)的制备
将1-丁基-2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢异喹啉-3-羧酸甲酯(1-015-02)(130mg，0.5mmol)溶于THF(12mL)中并向反应混合物中加入CeCl3·7H2O(372.6mg，1mmol)和硼氢化锂(21.8mg，1mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌20分钟并向反应混合物中加入1mol/L稀盐酸(20mL)。把反应混合物用乙酸乙酯(40mL)提取，用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发。将残余物在以上描述的相同条件下再反应一次并实施相同的后处理。经硅胶柱层析法(甲苯/乙酸乙酯)纯化得到的残余物，得到为无色油的1-丁基-3-羟基甲基-5，6，7，8-四氢-1H-喹啉-2-酮(1-015-03)(80mg，68％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.98(t，J＝7.5Hz，3H)，1.43(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.65(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.71(五重峰，J＝6.0Hz，2H)，1.85(五重峰，J＝6.0Hz，2H)，2.52(t，J＝6.0Hz，2H)，2.68(t，J＝6.0Hz，2H)，4.00(t，J＝7.8Hz，2H)，4.53(s，2H)，7.02(s，1H)。
d)1-丁基-2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-甲醛(1-015-04)的制备
将DMSO(0.54mL，7.64mmol)溶于二氯甲烷(27mL)中并在-78℃下冷却溶剂。向溶剂中滴加草酰氯(0.4mL，4.58mL)、1-丁基-3-羟基甲基-5，6，7，8-四氢-1H-喹啉-2-酮(1-015-03)(0.9g，3.82mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液和三乙胺(1.33mL，9.55mmol)，然后在-78℃下把反应混合物搅拌5分钟。将反应混合物逐渐温热至室温并在室温下搅拌20分钟。向反应混合物中加入1mol/L稀盐酸(50mL)并用乙酸乙酯(200mL)提取反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发。经硅胶柱层析法(甲苯/乙酸乙酯)纯化得到的残余物，得到为浅黄色气泡状物质的1-丁基-2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-甲醛(1-015-04)(0.5g，56％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.99(t，J＝7.5Hz；3H)，1.46(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.68(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.74(五重峰，J＝6.0Hz，2H)，1.88(五重峰，J＝6.0Hz，2H)，2.59(t，J＝6.0Hz，2H)，2.76(t，J＝6.0Hz，2H)，4.05(t，J＝7.8Hz，2H)，7.76(s，1H)，10.34(s，1H)。
e)1-丁基-3-羟基-5，6，7，8-四氢-1H-喹啉-2-酮(1-015-05)的制备
将1-丁基-2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-甲醛(1-015-04)(160mg，0.69mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中并向反应混合物中加入NaH2PO4·H2O(190mg，1.38mmol)和间氯过苯甲酸(237mg，1.38mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌30分钟并向反应混合物中加入5％硫代硫酸钠水溶液(20mL)。把反应混合物用乙酸乙酯(50mL)提取，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发。把残余物溶于乙醇(5mL)中，向反应混合物中加入2mol/L氢氧化钠水溶液(0.35mL，0.7mmol)并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入0.2mol/L稀盐酸(7mL)并把反应混合物用乙酸乙酯(25mL)提取，用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发。经硅胶柱层析法(甲苯/乙酸乙酯)纯化得到的残余物，得到为浅棕色结晶的1-丁基-3-羟基-5，6，7，8-四氢-1H-喹啉-2-酮(1-015-05)(82mg，54％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.97(t，J＝7.5Hz，3H)，1.42(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.60-1.74(m，4H)，1.83(五重峰，J＝6.0Hz，2H)，2.50(t，J＝6.0Hz，2H)，2.62(t，J＝6.0Hz，2H)，4.02(t，J＝7.8Hz，2H)，6.57(s，1H)。
f)3-(苯并噁唑-2-基氧基)-1-丁基-5，6，7，8-四氢-1H-喹啉-2-酮(1-015)的制备
将1-丁基-3-羟基-5，6，7，8-四氢-1H-喹啉-2-酮(1-015-05)(10mg，0.045mmol)溶于DMF(1mL)中并向反应混合物中加入氢化钠(60％油悬浮液，2.7mg，0.068mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌5分钟并向反应混合物中加入2-氯代苯并噁唑(7.7μL，0.068mmol)。把反应混合物在室温下搅拌20分钟并用乙酸乙酯(50mL)提取，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发。将残余物溶于乙醇(5mL)中，向反应混合物中加入2mol/L氢氧化钠水溶液(0.35mL，0.7mmol)并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入0.2mol/L稀盐酸(7mL)并把反应混合物用乙酸乙酯(25mL)提取，用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发。经硅胶柱层析法(甲苯/乙酸乙酯)纯化得到的残余物，得到为浅棕色结晶的1-丁基-3-羟基-5，6，7，8-四氢-1H-喹啉-2-酮(1-015-05)(82mg，54％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.94(t，J＝7.5Hz，3H)，1.40(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.66(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.74(五重峰，J＝6.0Hz，2H)，1.87(五重峰，J＝6.0Hz，2H)，2.58(t，J＝6.0Hz，2H)，2.69(t，J＝6.0Hz，2H)，4.02(t，J＝7.8Hz，2H)，7.16-7.26(m，2H)，7.24(s，1H)，7.40(dd，J＝6.9Hz，2.4Hz，1H)，7.48(dd，J＝6.9Hz，2.4Hz，1H)。
<实施例1-017>
Figure A0182284700991
a)1-(2-溴苯乙基)-3-甲氧基-2-吡啶酮(1-017-01)的制备
以与2-034-02的制备相似的方法合成1-(2-溴苯乙基)-3-甲氧基-2-吡啶酮(1-017-01)(44％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.22(t，J＝7.3Hz，2H)，3.83(s，3H)，4.21(t，J＝7.6Hz，2H)，5.96(t，J＝7.3Hz，1H)，6.60(m，2H)，7.07-7.22(m，3H)，7.55(d，J＝7.6Hz，1H)。
b)1-(2-溴苯乙基)-3-羟基-2-吡啶酮(1-017-02)的制备
以与1-004-08的制备相似的方法合成1-(2-溴苯乙基)-3-羟基-2-吡啶酮(1-017-02)(100％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.23(t，J＝7.3Hz，2H)，4.23(t，J＝7.3Hz，2H)，6.02(t，J＝7.0Hz，1H)，6.57(dd，J＝7.0，1.2Hz，1H)，6.78(dd，J＝7.3，1.8Hz，1H)，7.08-7.14(m，2H)，7.18-7.23(m，1H)，7.56(dd，J＝7.0，1.2Hz，1H)。
c)3-(苯并噁唑-2-基氧基)-1-(2-溴苯乙基)-3-羟基-2-吡啶酮(1-017)的制备
以与1-015的制备相似的方法合成3-(苯并噁唑-2-基氧基)-1-(2-溴苯乙基)-3-羟基-2-吡啶酮(1-017-02)(70％)。
<实施例1-018>
a)3-甲氧基-6，7-二羟基吡啶并[2，1，a]异喹啉-4-酮(1-018-01)的制备
在室温下，向1-(2-溴苯乙基)-3-甲氧基-2-吡啶酮(1-017-01)(100mg)在DMF(4mL)中的溶液中加入Pd(dba)·CHCl3(30mg)、Et3NCl(54mg)和碳酸钾(67mg)。在120℃下将反应混合物搅拌3小时后，蒸发溶剂。向残余物中加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯并分离有机层。把水层用乙酸乙酯提取三次并连续用水和盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发。经制备型薄层层析法(甲苯/丙酮＝1/1)纯化得到的粗产物，得到为油的3-甲氧基-6，7-二羟基吡啶并[2，1，a]异喹啉-4-酮(1-018-01)(50.6mg，69％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.97(t，J＝6.4Hz，2H)，3.88(s，3H)，4.34(t，J＝6.3Hz，2H)，6.64(d，J＝7.9Hz，1H)，6.74(d，J＝7.9Hz，1H)，7.23-7.34(m，3H)，7.64-7.67(m，1H)。
b)3-羟基-6，7-二羟基吡啶并[2，1，a]异喹啉-4-酮(1-018-02)的制备
以与1-004-08的制备相似的方法合成3-羟基-6，7-二羟基吡啶并[2，1，a]异喹啉-4-酮(1-018-02)(98％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.00(t，J＝6.6Hz，2H)，4.35(t，J＝6.6Hz，2H)，6.71(d，J＝7.8Hz，1H)，6.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.23-7.34(m，3H)，7.64-7.68(m，1H)。
d)3-(苯并噁唑-2-基氧基)-6，7-二羟基吡啶并[2，1，a]异喹啉-4-酮(1-018)的制备
以与1-004的制备相似的方法合成3-(苯并噁唑-2-基氧基)-6，7-二羟基吡啶并[2，1，a]异喹啉-4-酮(1-018)(47％)。
<实施例2-004>
a)1-丁基-5，6-二甲基-3-甲氧基-2-硫代吡啶酮(2-004-01)的制备
向1-丁基-5，6-二甲基-3-甲氧基-2-吡啶酮(1-004-07)(222mg)和Lawesson’s试剂(502mg)的混合物中加入甲苯(8mL)并在氮气氛下，伴随搅拌下把悬浮液回流7小时。向反应混合物中加入甲醇(25mL)并把反应混合物在室温下搅拌1小时，减压蒸发。使用Lobar柱B，经硅胶柱层析法(甲苯/丙酮＝4/1)纯化残余物(0.80g)，得到1-丁基-5，6-二甲基-3-甲氧基-2-硫代吡啶酮(2-004-01)(177mg，74.1％，m.p.：111-112℃)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.00(t，J＝7.2Hz，3H)，1.43-1.55(m，2H)，1.70-1.95(br s，2H)，2.22(s，3H)，2.46(s，3H)，3.89(s，3H)，4.90(br s，2H)，6.54(s，1H)。
b)N-1-丁基-5，6-二甲基-3-羟基-2-硫代吡啶酮(2-004-02)的制备
以与1-013-10的制备相似的方法，从2-004-01(170mg)合成N-1-丁基-5，6-二甲基-3-羟基-2-硫代吡啶酮(2-004-02)(118mg，74.2％，m.p.：81-88℃)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.02(t，J＝7.2Hz，3H)，1.45-1.57(m，2H)，1.70-1.90(m，2H)，2.21(s，3H)，2.45(s，3H)，4.72(br s，2H)，6.87(s，1H)，8.44(br s，1H)。
c)1-丁基-5，6-二甲基-3-O-(苯并噁唑-2-基)-2-硫代吡啶酮(2-004)的制备
以与实施例1-004的制备相似的方法，从2-004-02(118mg)合成1-丁基-5，6-二甲基-3-O-(苯并噁唑-2-基)-2-硫代吡啶酮(2-004)(84mg，45.9％，m.p.：185-187℃)。
以与实施例2-004的制备相似的方法，合成实施例2-001至2-013。
<实施例2-014>
Figure A0182284701021
a)2-碘-3-羟基-6-甲基吡啶(2-014-01)的制备
将碳酸钠(68.0g)和水(810mL)加入到5-羟基-2-甲基吡啶(1-014-01)(36.11g)中并在室温下把反应混合物搅拌，溶解。将碘(117g)和碘化钾(117g)在水(810mL)中的溶液向反应混合物中滴加35分钟。过滤生成的黄红色结晶，减压干燥，得到2-碘-3-羟基-6-甲基吡啶(2-014-01)(34.1g，43.9％，m.p.：187-190℃)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)：δ2.45(s，3H)，6.45(d，J＝6.9Hz，1H)，7.02(dd，J＝6.6，1.5Hz，1H)。
b)3-羟基-2-碘-1，6-二甲基吡啶鎓碘化物(2-014-02)的制备
将2-碘-3-羟基-6-甲基吡啶(835mg)和碘甲烷(3mL)加入到玻璃封管中，并在130℃下使反应混合物反应4小时和在180℃下反应1小时。将反应混合物完全蒸发，得到3-羟基-2-碘-1，6-二甲基吡啶鎓碘化物(2-014-02)(1.42g)。
c)1，6-二甲基-3-羟基-2-硫代吡啶酮(2-014-03)的制备
向3-羟基-2-碘-1，6-二甲基吡啶鎓碘化物(2-014-02)(852mg)和三乙胺(457mg)在乙腈(10mL)中的溶液中加入1，3-二苯基硫脲(517mg)并把反应混合物回流2小时，蒸发。经硅胶柱层析法(正己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到1，6-二甲基-3-羟基-2-硫代吡啶酮(2-014-03)(279mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.47(s，3H)，4.12(s，3H)，6.53(d，J＝8.1Hz，1H)，6.95(d，J＝8.1Hz，1H)，8.35(br s，1H)。
d)3-(苯并噁唑-2-基氧基)-1，6-二甲基-1H-吡啶-2-硫酮(2-014)的制备
将1，6-二甲基-3-羟基-2-硫代吡啶酮(2-014-03)(157mg)溶于DMF(3mL)中并向反应混合物中加入60％氢化钠(52mg)，使反应混合物在室温下反应7分钟。通过用DMF(0.5mL)洗涤向反应混合物中加入2-氯代苯并噁唑(184mg)并使反应混合物在室温下反应2小时。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯重复提取，减压蒸发。经硅胶柱层析法纯化残余物并从氯仿中重结晶，得到3-(苯并噁唑-2-基氧基)-1，6-二甲基-1H-吡啶-2-硫酮(2-014)(182mg，66.8％，m.p.：245-247℃)。
<实施例2-015、2-018、2-026>
a)1-丁基-3-丁基-6-甲基-2-硫代吡啶酮(2-026)的制备
将1-丁基-3-丁基-6-甲基-2-吡啶酮(1-014)(8.91g)溶于干燥甲苯(200mL)中并向反应混合物中加入Lawesson’s试剂(19.41g)，在氮气氛下，将反应混合物于回流下反应3.5小时。向反应混合物中加入甲醇(80mL)并将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，蒸发。经硅胶柱层析法(正己烷/乙酸乙酯)纯化残余的溶液，得到1-丁基-3-丁基-6-甲基-2-硫代吡啶酮(2-026)(12.97g)。产物无须进一步纯化即可用于下一步反应。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.94(t，J＝7.5Hz，3H)，0.99(t，J＝7.5Hz，3H)，1.46(m，4H)，1.87(m，4H)，2.50(s，3H)，3.98(t，J＝6.9Hz，2H)，4.75(brs，2H)，6.40(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)。
b)1-丁基-3-羟基-6-甲基-2-硫代吡啶酮(2-018)的制备
将1-丁基-3-丁基-6-甲基-2-硫代吡啶酮(2-026)(12.97g)溶于干燥二氯甲烷(200mL)中并向反应混合物中缓慢加入1mmol/mL三溴化硼在二氯甲烷(5.6mL)中的溶液，把反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物倾入到冰和水中，用浓氨水调节至pH8-9，用氯仿提取，用盐水洗涤，用氧化铝(150g)柱层析法纯化，用氯仿洗脱，得到为橙色油的1-丁基-3-羟基-6-甲基-2-硫代吡啶酮(2-018)(5.439g，73.4％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.02(t，J＝7.8Hz)，1.50(m，2H)，1.85(m，2H)，2.51(s，3H)，4.66(br s，2H)，6.49(d，J＝7.8Hz，1H)，6.91(d，J＝7.8Hz，1H)，8.44(brs，1H)。
c)1-丁基-3-(苯并噁唑-2-基)-6-甲基-2-硫代吡啶酮(2-014)的制备
将1-丁基-3-羟基-6-甲基-2-硫代吡啶酮(2-018)(113mg)溶于干燥DMF(1.1mL)中并向反应混合物中加入60％氢化钠(36mg)，把反应混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入2-氯代苯并噁唑(112mg)并使反应混合物反应2小时40分钟。将反应混合物倾入到冰-水(20mL)中，用乙酸乙酯(30mL)提取两次，用盐水洗涤并蒸发。经制备型薄层层析法纯化残余物，使用氯仿作为展开剂，得到1-丁基-3-(苯并噁唑-2-基)-6-甲基-2-硫代吡啶酮(2-014)(117mg，m.p.125-127.5℃)。
以与实施例2-014的制备相似的方法合成实施例2-025至2-029。
<实施例2-034>
a)1-丁基-3-甲氧基-2-吡啶酮(2-034-02)的制备
在室温下，向3-甲氧基-2(1H)-吡啶酮(2-034-01)(5.0g)在DMF(40mL)中的溶液中加入氢化钠(60％wt，2.2g)。将反应混合物搅拌20分钟后，向反应混合物中加入1-碘丁烷(15.5g)并把反应混合物搅拌40分钟。用水猝灭反应物后，除去溶剂。向残余物中加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯并分离有机层，把水层用乙酸乙酯提取三次。用水和盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发。经硅胶柱层析法(甲苯/丙酮＝4/1)纯化粗产物，得到为油的1-丁基-3-甲氧基-2-吡啶酮(2-034-02)(6.7g，93％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.93(t，J＝7.2Hz，2H)，1.30-1.42(m，2H)，1.68-1.78(m，2H)，3.81(s，3H)，3.97(t，J＝7.2Hz，2H)，6.09(t，J＝7.2Hz，1H)，6.59(dd，J＝7.2，1.5Hz，1H)，6.88(dd，J＝7.2，1.5Hz，1H)。
b)1-丁基-3-甲氧基吡啶-2-硫酮(2-034-03)的制备
向1-丁基-3-甲氧基-2-吡啶酮(2-034-02)(6.4g)在甲苯(150mL)中的溶液中加入Lawesson’s试剂(16.8g)并在回流下加热反应混合物。将反应混合物搅拌3小时后，向反应混合物中加入甲醇(100mL)并把反应混合物搅拌30分钟。减压蒸发溶剂后，向反应混合物中加入水和乙酸乙酯并分离有机层。将水层用乙酸乙酯提取三次并用水和盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发。经硅胶柱层析法纯化粗产物，得到为油的1-丁基-3-甲氧基吡啶-2-硫酮(2-034-03)(5.6g，80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.98(t，J＝7.3Hz，3H)，1.36-1.48(m，2H)，1.84-1.94(m，2H)，3.92(s，3H)，4.62(t，J＝7.6Hz，2H)，6.61(dd，J＝7.9，6.2Hz，1H)，6.69(dd，J＝7.9，1.2Hz，1H)，7.38(dd，J＝6.2，1.2Hz，1H)。
c)1-丁基-3-羟基吡啶-2-硫酮(2-034-04)的制备
将吡啶盐酸盐(3.6g)加入到1-丁基-3-甲氧基吡啶-2-硫酮(2-034-03)(1.4g)中并把反应混合物在190℃下搅拌40分钟。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯并分离有机层，将有机层用乙酸乙酯提取三次。用水和盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发，得到为油的1-丁基-3-羟基吡啶-2-硫酮(2-034-04)(1.02g，78％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.99(t，J＝7.3Hz，3H)，1.43(m，2H)，1.91(m，2H)，4.53(t，J＝7.6Hz，2H)，6.66(dd，J＝7.6，6.7Hz，1H)，6.97(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.34(dd，J＝6.7，1.2Hz，1H)，8.61(br s，1H)。
d)1-丁基-3-羟基-4-(N，N-二甲基氨基甲基)吡啶-2-硫酮(2-034-05)的制备
在室温下，向1-丁基-3-羟基吡啶-2-硫酮(2-034-04)(1.0g)在含有10％水的乙醇(20mL)中的溶液中加入N，N，N’，N’-四甲基二氨基甲烷(1.70g)。在75℃下将反应混合物搅拌24小时后，减压蒸发溶剂，得到为油的1-丁基-3-羟基-4-(N，N-二甲基氨基甲基)吡啶-2-硫酮(2-034-05)(1.3g，95％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.99(t，J＝7.3Hz，3H)，1.39-1.47(m，2H)，1.86-1.93(m，2H)，2.29(s，6H)，3.48(s，2H)，4.51(t，J＝7.3Hz，2H)，6.87(d，J＝6.7Hz，1H)，7.32(d，J＝6.7Hz，1H)。
e)1-丁基-3-羟基-4-甲基吡啶-2-硫酮(2-034-06)的制备
在室温下，向1-丁基-3-羟基-4-(N，N-二甲基氨基甲基)吡啶-2-硫酮(2-034-05)(1.0g)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入碘甲烷(2.1g)。将反应混合物搅拌1小时后，减压蒸发溶剂。向残余物中加入乙醇(20mL)和三苯基膦(1.6g)并在75℃下将反应混合物搅拌20小时，减压蒸发。向残余物中加入甲醇(10mL)和1mol/L氢氧化钠水溶液(8mL)并将反应混合物在60℃下搅拌2小时，减压蒸发。经硅胶柱层析法(甲苯/丙酮＝4/1)纯化粗产物，得到为油的1-丁基-3-羟基-4-甲基吡啶-2-硫酮(2-034-06)(0.57g，70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.98(t，J＝7.3Hz，3H)，1.36-1.48(m，2H)，1.84-1.94(m，2H)，2.25(s，3H)，4.50(t，J＝7.6Hz，2H)，6.55(d，J＝6.7Hz，1H)，7.25(d，J＝6.7Hz，1H)，8.67(s，1H)。
f)3-(苯并噁唑-2-基氧基)-1-丁基-4-甲氧基吡啶-2-硫酮(2-034)的制备
在室温下，向1-丁基-3-羟基-4-甲基吡啶-2-硫酮(2-034-06)(50mg)在DMF(1.0mL)中的溶液中加入氢化钠(60％wt，15mg)。将反应混合物搅拌20分钟后，向反应混合物中加入2-氯代苯并噁唑(85mg)并在75℃下将反应混合物搅拌17小时。用水猝灭反应物后，蒸发溶剂。向残余物中加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯并分离有机层，把水层用乙酸乙酯提取三次。用水和盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发。经柱层析法(甲苯/丙酮＝4/1)纯化粗产物，得到为黄色结晶的3-(苯并噁唑-2-基氧基)-1-丁基-4-甲氧基吡啶-2-硫酮(2-034)(73mg，92％)。通过从二氯甲烷和乙醚中重结晶纯化得到的结晶。
<实施例2-035>
a)5-(N，N-二甲基氨基甲基)-3-甲氧基-2(1H)-吡啶酮(2-035-01)的制备
在室温下，向3-甲氧基-2(1H)-吡啶酮(2-034-01)(5.0g)在含有10％水的乙醇(150mL)中的溶液中加入N，N，N’，N’-四甲基二氨基甲烷(54mL)并在回流下加热反应混合物。将反应混合物搅拌48小时后，减压除去溶剂并经硅胶柱层析法(氯仿/甲醇/水＝6/4/1)纯化得到的粗产物，得到为油的5-(N，N-二甲基氨基甲基)-3-甲氧基-2(1H)-吡啶酮(2-035-01)(4.5g，53％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.21(s，6H)，3.17(s，2H)，3.87(s，3H)，6.86(d，J＝1.8Hz，1H)，6.90(d，J＝1.8Hz，1H)。
b)3-甲氧基-5-甲基-2(1H)-吡啶酮(2-035-02)的制备
以与2-034-06的制备相似的方法合成3-甲氧基-5-甲基-2(1H)-吡啶酮(2-035-02)(71％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.11(d，J＝1.2Hz，3H)，3.84(s，3H)，6.62(d，J＝2.1Hz，1H)，6.80(dd，J＝2.1，1.2Hz，1H)。
c)1-丁基-3-甲氧基-5-甲基-2-吡啶酮(2-035-03)的制备
以与2-034-02的制备相似的方法合成1-丁基-3-甲氧基-5-甲基-2-吡啶酮(2-035-03)(63％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.94(t，J＝7.3Hz，3H)，1.29-1.42(m，2H)，1.66-1.76(m，2H)，2.08(d，J＝1.2Hz，3H)，3.80(s，3H)，3.92(t，J＝7.3Hz，2H)，6.45(d，J＝1.2Hz，1H)，6.65(dd，J＝2.1，1.2Hz，1H)。
d)1-丁基-3-甲氧基-5-甲基吡啶-2-硫酮(2-035-04)的制备
以与2-034-03的制备相似的方法合成1-丁基-3-甲氧基-5-甲基吡啶-2-硫酮(2-035-04)(100％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.97(t，J＝7.4Hz，3H)，1.35-1.48(m，2H)，1.83-1.93(m，2H)，2.21(s，3H)，3.91(s，3H)，4.59(t，J＝7.7Hz，2H)，6.55(s，1H)，7.21(s，1H)。
d)1-丁基-3-羟基-5-甲基吡啶-2-硫酮(2-035-05)的制备
以与2-034-04的制备相似的方法合成1-丁基-3-羟基-5-甲基吡啶-2-硫酮(2-035-05)(76％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.99(t，J＝7.3Hz，3H)，1.37-1.50(m，2H)，1.85-1.95(m，2H)，2.19(d，J＝0.9Hz，3H)，4.49(t，J＝7.6Hz，2H)，6.86(d，J＝1.2Hz，1H)，7.16(dd，J＝1.9，0.9Hz，1H)，8.55(s，1H)。
f)3-(苯并噁唑-2-基氧基)-1-丁基-5-甲基吡啶-2-硫酮(2-035)的制备
在室温下，向1-丁基-3-羟基-5-甲基吡啶-2-硫酮(2-035-05)(300mg)在DMF(6.0mL)中的溶液中加入氢化钠(60％wt，79mg)。将反应混合物搅拌20分钟后，向反应混合物中加入2-氯代苯并噁唑(432mg)并把反应混合物在室温下搅拌2小时。用水猝灭反应物后，除去溶剂。向残余物中加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯并分离有机层，把水层用乙酸乙酯提取三次。用水和盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发。经硅胶柱层析法(甲苯/丙酮＝4/1)纯化粗产物，得到为黄色结晶的3-(苯并噁唑-2-基氧基)-1-丁基-4-甲基吡啶-2-硫酮(2-035)(372mg，73％)。经从二氯甲烷和乙醚中重结晶纯化得到的结晶。
以与实施例2-034和2-035相似的方法合成实施例2-030至2-037。
<实施例3-003>
Figure A0182284701101
a)N-乙基氰基乙酰胺(3-003-02)的制备
在室温下，将70％乙胺水溶液(15.5mL)滴加入到氰基乙酸乙酯(3-003-01)(11.31g)中。因为内部温度升至44℃，在冰冷却下把反应混合物于32-37℃下搅拌15分钟。将反应混合物于相同温度下搅拌9小时后，放置过夜。减压蒸发反应混合物并向得到的棕色类晶体残余物(11.93g)中加入乙醚(20mL)和正己烷(10mL)。过滤橙色结晶，得到N-乙基氰基乙酰胺(3-003-02)(9.05g，80.7％，m.p.：54-59℃)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.20(t，J＝7.2Hz，3H)，3.31-3.40(m，4H)，6.22(br s，1H)。
b)1-乙基-3-氰基-5，6-二甲基-2-吡啶酮(3-003-03)的制备
在室温下，向2-甲基-3-氧代丁醛钠盐(3.18g)和N-乙基氰基乙酰胺(3-0003-02)(2.243g)在DMF(20mL)中的悬浮液中加入乙酸(1.49mL)和哌啶(0.40mL)并在135℃下的油浴中伴随搅拌下把反应混合物回流5小时。将反应混合物溶于氯仿和水中，用氯仿提取三次，经硫酸镁干燥，减压蒸发。把所得到的结晶残余物(4.07g)用正己烷(1mL)洗涤三次，得到为棕色结晶的1-乙基-3-氰基-5，6-二甲基-2-吡啶酮(3-003-03)(3.38g，96％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.33(t，J＝7.2Hz，3H)，2.13(s，3H)，2.43(s，3H)，4.19(q，J＝7.2Hz，2H)，7.59(s，1H)。
c)1-乙基-3-羧基-5，6-二甲基-2-吡啶酮(3-003-04)的制备
将1-乙基-3-氰基-5，6-二甲基-2-吡啶酮(3-003-03)(3.37g)溶于80％乙醇(65mL)中并向反应混合物中加入氢氧化钾(7.96g)，在102℃下的油浴中伴随搅拌下把反应混合物回流24小时。减压蒸发反应混合物并向残余物中加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)。把反应混合物在冰冷却下搅拌后，通过振摇分离并向水层中加入浓盐酸(13mL)。过滤生成的结晶并用冷水洗涤，得到为赭黄色结晶的1-乙基-3-羧基-5，6-二甲基-2-吡啶酮(3-003-04)(2.734g，73.3％，m.p.164-165℃)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，2.20(s，3H)，2.49(s，3H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，8.28(s，1H)，14.73(br s，1H)。
d)1-乙基-2-氧代-5，6-二甲基-1，2-二氢吡啶-3-羧酸苄基酰胺(3-003)的制备
将1-乙基-3-羧基-5，6-二甲基-2-吡啶酮(3-003-04)(195mg)溶于DMF(3mL)中并向反应混合物中加入苄胺(0.17mL)、二异丙基乙基胺(0.35mL)和苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐(PyBOP，624mg)并把反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，分别用盐酸和碳酸氢钠水溶液和水洗涤两次，经硫酸镁干燥，减压蒸发。使残余物(0.40g)经硅胶(30g)柱层析法(氯仿)，得到为结晶的1-乙基-2-氧代-5，6-二甲基-1，2-二氢吡啶-3-羧酸苄基酰胺(3-003)(259mg，91.1％)，随后从二氯甲烷/正己烷中重结晶，得到无色针状结晶(207mg，72.9％，m.p.117℃)。
以与实施例3-004相似的方法合成实施例3-001至3-036。
<实施例3-067、3-068、3-069>
a)2-羟基烟酸甲酯(3-067-02)的制备
在室温下，向2-羟基烟酸(3-067-01)(50g)在甲醇(500ml)中的溶液中加入浓硫酸(15ml)和甲苯(100mL)。在反应混合物搅拌28小时后，连接Dienstark回流管并用碳酸钾水溶液中和，蒸发溶剂。向残余物中加入饱和氯化铵水溶液和氯仿并分离有机层，用氯仿提取水层。经无水硫酸镁干燥合并的有机层，减压蒸发，得到为白色固体的2-羟基烟酸甲酯(3-067-02)(4.6g，84％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.92(s，3H)，6.45(dd，J＝7.3，6.4Hz，1H)，7.78(dd，J＝6.4，2.4Hz，1H)，8.29(dd，J＝7.3，2.4Hz，1H)。
b)2-羟基-5-碘代烟酸甲酯(3-067-03)的制备
在室温下，向2-羟基烟酸甲酯(3-067-02)(20g)在二氯甲烷(500mL)中的溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(NIS，38g)并把反应混合物在回流下加热16小时，蒸发。向残余物中加入乙酸乙酯(200mL)并把反应混合物在回流下加热2小时。过滤不溶性固体，得到为白色固体的2-羟基-5-碘代烟酸甲酯(3-067-03)(30g，81％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.97(s，3H)，8.33(brs，1H)，8.43(d，J＝2.4Hz，1H)。
c)1-丁基-5-碘-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(3-067-04)的制备
以与2-034-02的制备相似的方法合成1-丁基-5-碘-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(3-067-04)(89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.96(t，J＝7.4Hz，3H)，1.31-1.44(m，2H)，1.69-1.79(m，2H)，3.90(s，3H)，3.94(t，J＝7.4Hz，2H)，7.71(d，J＝2.8Hz，1H)，8.24(d，J＝2.8Hz，1H)。
c)1-丁基-5-碘-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸(3-067-05)的制备
以与3-003-04的制备相似的方法合成1-丁基-5-碘-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸(3-067-05)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.99(t，J＝7.4Hz，3H)，1.35-1.47(m，2H)，1.74-1.84(m，2H)，4.05(t，J＝7.5Hz，2H)，7.83(d，J＝2.7Hz，1H)，8.63(d，J＝2.7Hz，1H)，14.13(s，1H)。
d)N-苯甲基-1-丁基-5-碘-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(3-067)的制备
以与3-003的制备相似的方法合成N-苯甲基-1-丁基-5-碘-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(3-067)(82％)。
e)N-苯甲基-1-丁基-2-氧代-5-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(3-068)的制备
在室温下，向N-苯甲基-1-丁基-5-碘-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(3-067)(100mg)在DMF(2.0mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(20mg)、苯基硼酸(89mg)和碳酸钾水溶液(2mole/L，0.24mL)。在90℃下搅拌18小时后，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯。分离有机层并把水层用乙酸乙酯提取三次，用水和盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发。经制备型薄层层析法(甲苯/丙酮＝7/1)纯化粗品产物，得到为油的N-苯甲基-1-丁基-2-氧代-5-苯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(3-068)(77mg，88％)。
f)N-苯甲基-1-丁基-2-氧代-5-苯基乙炔基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(3-069)的制备
在室温下，向N-苯甲基-1-丁基-5-碘-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(3-067)(78mg)在DMF(2.0mL)中的溶液中加入PdCl2(PPh3)2(15mg)、苯乙炔(89mg)、CuI(11mg)和三乙胺(48mg)。在90℃下搅拌18小时后，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯。分离有机层并把水层用乙酸乙酯提取三次，用水和盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发。经制备型薄层层析法(甲苯/丙酮＝7/1)纯化得到的粗产物，得到为油的N-苯甲基-1-丁基-2-氧代-5-苯基乙炔基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(3-069)(65mg，89％)。
以与实施例3-067和3-068相似的方法合成实施例3-039至3-044和3-061至3-066。
<实施例3-101>
Figure A0182284701151
a)2-羟基-1-(2-溴苯乙基)烟酸甲酯(3-101-01)的制备
以与2-034-02的制备相似的方法合成2-羟基-1-(2-溴苯乙基)烟酸甲酯(3-101-01)(59％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.25(t，J＝7.2Hz，2H)，3.93(s，3H)，4.23(t，J＝7.2Hz，2H)，6.09(t，J＝7.5Hz，1H)，7.08-7.23(m，4H)，7.56(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，8.15(dd，J＝7.5，2.4Hz，1H)。
b)4-氧代-6，7-二氢吡啶并[2，1，a]异喹啉-3-羧酸甲酯(3-101-02)的制备
以与1-018-01的制备相似的方法合成4-氧代-6，7-二氢吡啶并[2，1，a]异喹啉-3-羧酸甲酯(3-101-02)(42％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.01(t，J＝6.7Hz，2H)，3.93(s，3H)，4.35(t，J＝6.7Hz，2H)，6.76(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.3，1.2Hz，1H)，7.39(ddd，J＝7.6，7.3，1.5Hz，1H)，7.46(ddd，J＝7.9，7.6，1.2Hz，1H)，7.78(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，8.25(d，J＝7.6Hz，1H)。
c)4-氧代-6，7-二氢吡啶并[2，1，a]异喹啉-3-羧酸(3-101-03)的制备
在室温下，向4-氧代-6，7-二氢吡啶并[2，1，a]异喹啉-3-羧酸甲酯(3-101-02)在二噁烷(2.0mL)中的溶液中加入2mol/L氢氧化钠水溶液(2.0mL)。把反应混合物搅拌1小时并用乙醚洗涤后，用浓盐酸调节至酸性。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯并分离有机层。把水层用乙酸乙酯提取三次并用水和盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发，得到为白色固体的4-氧代-6，7-二氢吡啶并[2，1，a]异喹啉-3-羧酸(3-101-03)(209mg，88％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.10(t，J＝6.7Hz，2H)，4.42(t，J＝6.7Hz，2H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36(d，J＝7.3Hz，1H)，7.41-7.56(m，2H)，7.84(d，J＝7.3Hz，1H)，8.56(d，J＝7.6Hz，1H)，14.40(s，1H)。
d)N-苯乙基-4-氧代-6，7-二氢吡啶并[2，1，a]异喹啉-3-甲酰胺(3-101)的制备
在室温下，向4-氧代-6，7-二氢吡啶并[2，1，a]异喹啉-3-羧酸(3-101-03)(76mg)在DMF(2.0mL)中的溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC，83mg)、1-羟基苯并三唑(HOBt，58mg)和苯乙胺(80mg)。把反应混合物搅拌18小时后，用0.5mol/L盐酸猝灭反应物。向反应混合物中加入乙酸乙酯并分离有机层。把水层用乙酸乙酯提取三次并用水和盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发。将所得到的粗品结晶重结晶，得到为黄色结晶的N-苯乙基-4-氧代-6，7-二氢吡啶并[2，1，a]异喹啉-3-甲酰胺(3-101)(84mg，74％)。
<实施例4-002>
Figure A0182284701161
a)1-丁基-2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸(4-002-01)的制备
将1-丁基-2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸甲酯(1-01 5-02)(263mg，1mmol)溶于乙醇(6mL)中并向反应混合物中加入氢氧化钠水溶液(2mol/L，0.6mL，1.2mmol)，把反应混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入稀盐酸(0.4N，6mL)并用乙酸乙酯(25mL)提取反应混合物。向水层中加入氯化钠，随后用乙酸乙酯(25mL)提取并经无水硫酸镁干燥合并的有机层，减压蒸发。把得到的结晶残余物从己烷中重结晶，得到为白色结晶的1-丁基-2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸(4-002-01)(220mg，88％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.00(t，J＝7.5Hz，3H)，1.46(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.68-1.73(m，2H)，1.77(五重峰，J＝6.0Hz，2H)，1.92(五重峰，J＝6.0Hz，2H)，2.65(t，J＝6.0Hz，2H)，2.80(t，J＝6.0Hz，2H)，4.10(t，J＝7.8Hz，2H)，8.22(s，1H)，14.82(s，1H)。
b)N-苯乙基-1-丁基-2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-甲酰胺(4-002)的制备
将1-丁基-2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸(4-002-01)(100mg，0.38mmol)溶于甲苯(10mL)中并向反应混合物中加入亚硫酰氯(83μL，1.14mmol)和催化量的DMF，使反应混合物在75℃下反应30分钟。减压蒸发反应混合物并把残余物溶于二氯甲烷(5mL)中。向反应混合物中加入苯乙胺(143μL，1.14mmol)并将反应混合物在室温下搅拌10分钟。向反应混合物中加入稀盐酸(1mol/L，10mL)并把反应混合物用乙酸乙酯(30mL)提取，用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发。经硅胶柱层析法(甲苯/乙酸乙酯)纯化残余物，随后从乙醚中重结晶，得到为白色结晶的N-苯乙基-1-丁基-2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-甲酰胺(4-002)(100mg，74％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.99(t，J＝7.5Hz，3H)，1.45(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.63(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.74(五重峰，J＝6.0Hz，2H)，1.88(五重峰，J＝6.0Hz，2H)，2.62(t，J＝6.0Hz，2H)，2.74(t，J＝6.0Hz，2H)，2.93(t，J＝7.8Hz，2H)，3.66(dt，J＝9.0Hz，6.0Hz，2H)，4.03(t，J＝7.8Hz，2H)，7.20-7.33(m，5H)，8.25(s，1H)，10.05(br t，J＝6.0Hz，1H)。
以与实施例3-002相似的方法合成实施例4-001至4-310。
<实施例4-501>
Figure A0182284701181
a)3-氯-2-环己烯-1-酮(4-501-03)的制备
将1，3-环己二酮(4-501-01)(8.72g，77.6mmol)溶于二氯甲烷(400mL)中并向反应混合物中加入甲磺酰氯(6mL，77.6mmol)和碳酸钾(32g，232mmol)，把反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倾入到二氯甲烷(1.4L)和水(400mL)的混合物中，分离并用盐水(400mL)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发，直到总量变为300mL。向甲磺酸酯衍生物(4-501-02)的溶液中加入苄基三乙基铵氯化物(25g，110mmol)和三氟化硼乙醚复合物(1.9mL，15.4mmol)并把反应混合物在室温下搅拌1.5小时，倾入到二氯甲烷(0.8L)和水(400mL)的混合物中并分离。用盐水(400mL)洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发。使得到的残余物经硅胶柱层析法(甲苯/乙酸乙酯)，得到为黄色油的3-氯-2-环己烯-1-酮(4-501-03)(7.24g，72％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.09(五重峰，J＝6.0Hz，2H)，2.40(t，J＝6.6Hz，2H)，2.69(td，J＝6.0Hz，1.5Hz，2H)，6.23(t，J＝1.5Hz，1H)。
b)3-氰基乙酰胺-2-环己烯-1-酮(4-501-04)的制备
将2-氰基乙酰胺(4.42g，52.8mmol)溶于二甘醇二甲醚(50mL)中并向反应混合物中加入氢化钠(60％油悬浮液，2.1g，52.8mmol)，把反应混合物在室温下剧烈搅拌5分钟。向反应混合物中逐渐加入3-氯-2-环己烯-1-酮(4-501-03)(6.24g，48mmol)在二甘醇二甲醚(60ml)中的溶液并把反应混合物在室温下搅拌2.5小时。然后向反应混合物中加入2-氰基乙酰胺(1.6g，19.2mmol)和氢化钠(60％油悬浮液，0.76g，19.2mmol)并把反应混合物在室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入稀盐酸(1mol/L，100mL)并用乙酸乙酯(300mL)提取反应混合物。向水层中加入氯化钠，随后用乙酸乙酯(300mL)提取。经无水硫酸镁干燥合并的有机层，减压蒸发。经硅胶柱层析法(甲苯/乙酸乙酯)纯化得到的结晶残余物，随后从己烷中重结晶，得到为白色结晶的3-氰基乙酰胺-2-环己烯-1-酮(4-501-04)(6.5g，76％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.71(五重峰，J＝6.0Hz，2H)，1.79(五重峰，J＝6.0Hz，2H)，2.78(t，J＝6.0Hz，2H)，5.90(s，1H)，6.90(s，1H)，11.16(br d，J＝1.5Hz，2H)。
c)3，8-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-腈(7-010)的制备
将3-氰基乙酰胺-2-环己烯-1-酮(4-501-04)(1.25g，7mmol)溶于DMF(25mL)中并向反应混合物中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.1mL，8.4mmol)，把反应混合物在室温下搅拌70小时。向反应混合物中加入稀盐酸(1mol/L，100mL)，用乙酸乙酯(300mL)提取反应混合物。向水层中加入氯化钠，随后用乙酸乙酯(300mL)提取。经无水硫酸镁干燥合并的有机层，减压蒸发。经硅胶柱层析法(甲苯/乙酸乙酯)纯化得到的结晶残余物，随后从甲苯中重结晶，得到为白色结晶的3，8-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-腈(7-010)(0.92g，70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3+(少量的CD3OD))：δ2.17(五重峰，J＝6.3Hz，2H)，2.63(t，J＝6.3Hz，2H)，3.09(t，J＝6.3Hz，2H)，8.34(s，1H)。
d)2-丁基-3，8-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-腈(7-011)的制备
将3，8-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-腈(7-010)(770mg，4.1mmol)溶于DMF(15mL)中并向反应混合物中加入1-碘丁烷(0.51mL，4.5mmol)和氢化钠(60％油悬浮液，180mg，4.5mmol)，把反应混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入稀盐酸(1mol/L，60mL)并用乙酸乙酯(150mL)提取反应混合物，用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发。使得到的残余物经硅胶柱层析法(甲苯/乙酸乙酯)，得到为白色结晶的2-丁基-3，8-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-腈(7-011)(610mg，61％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.97(t，J＝7.5Hz，3H)，1.38(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.76(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，2.15(五重峰，J＝6.3Hz，2H)，2.61(t，J＝6.3Hz，2H)，3.06(t，J＝6.3Hz，2H)，4.03(t，J＝7.5Hz，2H)，8.39(s，1H)。
e)2-丁基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-腈(7-012)的制备
将2-丁基-3，8-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-腈(7-011)(100mg，0.41mmol)溶于THF(7mL)中并向反应混合物中加入三氟化硼乙醚复合物(0.21mL，1.64mmol)和氰基硼氢化钠(90mg，1.44mmol)，把反应混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)并把反应混合物用乙酸乙酯(60mL)提取，用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发。使得到的残余物经硅胶柱层析法(甲苯/乙酸乙酯)，得到为白色固体的2-丁基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-腈(7-012)(70mg，75％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.96(t，J＝7.5Hz，3H)，1.37(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.67-1.86(m，6H)，2.54(t，J＝6.3Hz，2H)，2.87(t，J＝6.3Hz，2H)，3.93(t，J＝7.5Hz，2H)，7.22(s，1H)。
f)2-丁基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-羧酸(4-50 1-05)的制备
将2-丁基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-腈(7-012)(260mg，1.13mmol)溶于水(6mL)/乙醇(26mL)中，向反应混合物中加入氢氧化钾(444mg，7.91mmol)并把反应混合物在回流下加热24小时，然后在冰冷却下冷却。向反应混合物中滴加稀盐酸(2mol/L，8mL)并用乙酸乙酯(70 mL)提取反应混合物，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发。把结晶残余物从己烷中重结晶，得到为白色结晶的2-丁基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-羧酸(7-501-05)(197mg，70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.97(t，J＝7.5Hz，3H)，1.37(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.70-1.82(m，6H)，2.56(t，J＝6.0Hz，2H)，2.87(t，J＝6.0Hz，2H)，3.95(t，J＝7.5Hz，2H)，7.27(s，1H)。
g)N-苯甲基-2-丁基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-甲酰胺(4-501)的制备
将2-丁基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-羧酸(7-501-05)(5mg，0.02mmol)溶于甲苯(1mL)中并向反应混合物中加入亚硫酰氯(4.4μL，0.06mmol)和催化量的DMF，使反应混合物在75℃下反应30分钟。减压浓缩反应混合物后，把残余物溶于二氯甲烷(1mL)中，然后向反应混合物中加入苄胺(6.2μL，0.06mmol)并把反应混合物在室温下搅拌10分钟。向反应混合物中加入稀盐酸(1mol/L，3mL)并把反应混合物用乙酸乙酯(8mL)提取，用盐水(4mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发。把得到的残余物经硅胶柱层析法(甲苯/乙酸乙酯)纯化，得到为白色结晶的N-苯甲基-2-丁基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-甲酰胺(4-501)(5mg，74％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.95(t，J＝7.5Hz，3H)，1.37(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.66-1.77(m，6H)，2.57(br t，J＝6.3Hz，2H)，3.27(br t，J＝6.3Hz，2H)，3.92(t，J＝7.5Hz，2H)，4.60(d，J＝5.7Hz，2H)，7.12(s，1H)，7.23-7.40(m，5H)，9.58(br t，J＝5.7Hz，1H)。
以与实施例4-501相似的方法合成实施例4-502至4-504。
<实施例5-004>
a)3-苄氧基羰基氨基-1-丁基-5，6-二甲基-2-吡啶酮(5-017)的制备
将1-丁基-3-羧基-5，6-二甲基-2-吡啶酮(5-004-01)(2.233g)溶于二噁烷(50mL)中并向反应混合物中加入三乙胺(4.2mL)和二苯基磷酰基叠氮化物(2.4mL)，在氮气氛下，将反应混合物在110℃下的油浴中伴随搅拌下回流。4小时后，把反应混合物倾入到冰水中并向反应混合物中加入乙酸乙酯和盐酸水溶液，然后振摇以分离。用碳酸氢钠水溶液和水洗涤有机层各一次，经硫酸镁干燥，减压蒸发。把得到的残余物经硅胶柱层析法(Labor柱B，甲苯/丙酮＝29/1)纯化，得到为黄色结晶的3-苄氧基羰基氨基-1-丁基-5，6-二甲基-2-吡啶酮(5-017)(2.477g，75.4％，m.p.65-66℃)。
b)3-氨基-1-丁基-5，6-二甲基-2-吡啶酮(5-004-02)的制备
将3-苄氧基羰基氨基-1-丁基-5，6-二甲基-2-吡啶酮(5-017)(2.487g)溶于甲醇(25mL)中并向反应混合物中加入10％披钯炭(373mg)在水(2.5mL)中的悬浮液，使反应混合物在大气压下发生催化还原反应。4小时后，经硅藻土滤除反应混合物，用甲醇洗涤，减压蒸发。得到为棕色结晶的3-氨基-1-丁基-5，6-二甲基-2-吡啶酮(5-004-02)(1.438g，97.8％，m.p.94-97℃)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.97(t，J＝7.2Hz，3H)，1.37-1.49(m，2H)，1.60-1.71(m，2H)，4.08(d，J＝7.8Hz，2H)，6.42(s，1H)。
c)N-1-丁基-3-(4-氟苯甲酰基)氨基-5，6-二甲基-2-吡啶酮(5-004)的制备
将3-氨基-1-丁基-5，6-二甲基-2-吡啶酮(5-004-02)(117mg)溶于吡啶(1mL)中并在氮气氛和冰冷却下搅拌反应混合物，在10分钟内向反应混合物中滴加4-氟苯甲酰氯(0.08mL)在四氢呋喃(1mL)中的溶液，随后在相同的条件下搅拌。3小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并倾入到冰水中，用乙酸乙酯提取一次，用盐酸水溶液、水、碳酸氢钠水溶液和水洗涤，经硫酸镁干燥，减压蒸发。将得到的结晶残余物(202mg)从二氯甲烷/正己烷中重结晶，得到为无色针晶的1-丁基-3-(4-氟苯甲酰基)氨基-5，6-二甲基-2-吡啶酮(5-004)(103mg，54.2％，m.p.129-130℃)。
以与实施例5-001相似的方法合成实施例5-001至5-017。
<实施例5-018>
a)4-(苯并噁唑-2-基氧基)-1-苄基-3-甲氧基-5，6-二甲基-1H-吡啶-2-酮(5-018)的制备
在氮气氛下，将异氰酸2-溴苯基酯(80mg)溶于四氢呋喃(2mL)中并在室温下搅拌反应混合物，于10分钟内向反应混合物中滴加3-氨基-1-丁基-5，6-二甲基-2-吡啶酮(5-004-02)(78mg)在四氢呋喃(2mL)中的溶液并把反应混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发反应混合物并把得到的结晶从二氯甲烷/乙醚中重结晶，得到4-(苯并噁唑-2-基氧基)-1-苄基-3-甲氧基-5，6-二甲基-1H-吡啶-2-酮(5-018)(142mg，89.9％，m.p.197-8℃)。
以与实施例5-018相似的方法合成实施例5-019。
<实施例6-001、6-005、6-007>
a)(1-丁基-2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-基)氨基甲酸苄酯(6-007)的制备
将1-丁基-2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-羧酸(4-002-01)(100mg，0.38mmol)溶于甲苯(5mL)中并向反应混合物中加入亚硫酰氯(57μL，0.76mmol)和催化量的DMF，使反应混合物在75℃下反应30分钟。减压浓缩反应混合物并把残余物溶于丙酮(5mL)中，然后向反应混合物中加入叠氮化钠水溶液(29mg，0.42mmol)(0.5mL)并把反应混合物在室温下搅拌15分钟。向反应混合物中加入水(5mL)，用乙酸乙酯(10mL)提取反应混合物，用盐水(5mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发。把残余物溶于甲苯(5mL)中并使反应混合物在120℃下反应30分钟，然后向反应混合物中加入苄醇(46μL，0.44mmol)并将反应混合物在120℃下搅拌2小时。经硅胶柱层析法(甲苯/乙酸乙酯)纯化反应混合物，得到为白色泡沫状物质的(1-丁基-2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-基)氨基甲酸苄基酯(6-007)(90mg，63％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.96(t，J＝7.5Hz，3H)，1.41(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.63(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.70(五重峰，J＝6.0Hz，2H)，1.83(五重峰，J＝6.0Hz，2H)，2.53(t，J＝6.0Hz，2H)，2.63(t，J＝6.0Hz，2H)，4.01(t，J＝7.8Hz，2H)，5.19(s，2H)，7.29-7.41(m，5H)，7.76(s，1H)，7.86(br s，1H)。
b)3-氨基-1-丁基-5，6，7，8-四氢喹啉-2-酮乙酸盐(6-001-01)的制备
将(1-丁基-2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-基)氨基甲酸苄基酯(6-007)(100mg，0.28mmol)溶于甲醇(7mL)中并向反应混合物中加入乙酸(16μL 0.28mmol)和披钯炭(10％，30mg)，在氢气氛下，将反应混合物剧烈搅拌1.5小时。滤除披钯炭，减压浓缩滤液并把类晶体残余物从己烷中重结晶，得到为白色结晶的3-氨基-1-丁基-5，6，7，8-四氢-1H-喹啉-2-酮乙酸盐(6-001-01)(60mg，76％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.98(t，J＝7.5Hz，3H)，1.43(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.67(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.76(五重峰，J＝6.0Hz，2H)，1.88(五重峰，J＝6.0Hz，2H)，2.05(s，3H)，2.58(t，J＝6.0Hz，2H)，2.67(t，J＝6.0Hz，2H)，4.04(t，J＝7.8Hz，2H)，8.27(s，1H)。
c)N-(1-丁基-2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-基)苯甲酰胺(6-001)的制备
将3-氨基-1-丁基-5，6，7，8-四氢喹啉-2-酮乙酸盐(6-001-01)(5mg，0.018mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中并向反应混合物中加入苯甲酰氯(2.3μL，0.02mmol)和三乙胺(5.6μL，0.04mmol)，随后在室温下搅拌10分钟。向反应混合物中加入稀盐酸(0.1mol/L，3mL)并把反应混合物用乙酸乙酯(10mL)提取，用盐水(3mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发。将得到的残余物经硅胶柱层析法(甲苯/乙酸乙酯)纯化，得到为白色泡沫状结晶的N-(1-丁基-2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-基)苯甲酰胺(6-001)(4.9mg，83％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.99(t，J＝7.5Hz，3H)，1.45(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.66(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.74(五重峰，J＝6.0Hz，2H)，1.87(五重峰，J＝6.0Hz，2H)，2.60(t，J＝6.0Hz，2H)，2.69(t，J＝6.0Hz，2H)，4.06(t，J＝7.8Hz，2H)，7.43-7.56(m，3H)，7.94(d，J＝6.9Hz，2H)，8.31(s，1H)，9.26(br s，1H)。
以与实施例6-001相似的方法合成实施例6-002至6-004。
d)1-苄基-3-(1-丁基-2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-基)脲(6-005)的制备
将3-氨基-1-丁基-5，6，7，8-四氢-1H-喹啉-2-酮乙酸盐(6-001-01)(5mg，0.018mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中并向反应混合物中加入苄基异氰酸酯(2.5μL，0.02mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2.4mg，0.02mmol)，把反应混合物在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入稀盐酸(0.1mol/L，3mL)并把反应混合物用乙酸乙酯(10mL)提取，用盐水(3mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发。将得到的残余物经硅胶柱层析法(甲苯/乙酸乙酯)纯化，得到为白色结晶的1-苄基-3-(1-丁基-2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-基)脲(6-005)(5.0mg，79％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.92(t，J＝7.5Hz，3H)，1.32(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.57-1.65(m，2H)，1.69(五重峰，J＝6.0Hz，2H)，1.82(五重峰，J＝6.0Hz，2H)，2.55(t，J＝6.0Hz，2H)，2.59(t，J＝6.0Hz，2H)，3.90(t，J＝7.8Hz，2H)，4.46(d，J＝6.0Hz，2H)，5.72(br s，1H)，7.24-7.32(m，5H)，7.95(s，1H)，8.00(br s，1H)。
<实施例7-004>
Figure A0182284701261
a)1-(2-溴苯基)-3-(1-丁基-5，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)脲(7-004)的制备
将1-苄基-5，6-二甲基-4-羟基-3-甲氧基-2-吡啶酮(1-004-04)(259mg)溶于DMF(3mL)中并向反应混合物中一次加入60％氢化钠(48mg)，10分钟后，加入2-氯代苯并噁唑(261mg)在DMF(0.5mL)中的溶液并把反应混合物在室温下搅拌5小时，过夜。将反应混合物倾入到冰水中，用乙酸乙酯提取两次，用水洗涤两次，经硫酸镁干燥，减压蒸发。将得到的结晶残余物溶于丙酮中，脱色处理后，向反应混合物中加入乙醚，随后室温放置。过滤生成的结晶，得到为无色棱晶的1-(2-溴苯基)-3-(1-丁基-5，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)脲(7-004)(144mg，38.3％，m.p.154-155℃)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.07(s，3H)，2.28(s，3H)，3.88(s，3H)，5.42(brs，2H)，7.19-7.54(m，9H)。
<实施例7-008>
a)3-羟基甲基-2(1H)-吡啶酮(7-008-01)的制备
向2-羟基烟酸(3-067-01)(5.0g)在甲苯(70mL)中的溶液中和反应混合物中加入六甲基二硅胺烷(HMDS，19mL)和氯代三甲基硅烷(TMSCl，0.23mL)并把反应混合物在回流下加热。搅拌2小时后，除去溶剂并将甲苯加入到残余物中。在-78℃下，向反应混合物中加入二异丁基氢化铝(DIBAL，2M甲苯溶液，90mL)，搅拌4小时后，用甲醇猝灭反应物。经硅藻土滤除不溶性物料，减压蒸发滤液。向残余物中加入水和乙酸乙酯并分离有机层，然后把水层用乙酸乙酯提取三次。用水、盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥并蒸发，得到为白色固体的3-羟基甲基-2(1H)-吡啶酮(7-008-01)(2.6g，59％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.50(s，2H)，6.43(t，J＝6.7Hz，1H)，7.33-7.36(m，1H)，7.64-7.67(m，1H)。
b)1-丁基-3-羟基甲基-2-吡啶酮(7-008-02)的制备
向3-羟基甲基-2(1H)-吡啶酮(7-008-01)(0.63g)在DMF(15mL)中的溶液中和反应混合物中加入碳酸钾(1.4g)和1-碘丁烷(1.86g)。在70℃下搅拌2小时后，除去溶剂。向残余物中加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯并分离有机层，然后把水层用乙酸乙酯提取三次。用水和盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发。经柱层析法(甲苯/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到的粗品产物，得到为油的1-丁基-3-羟基甲基-2-吡啶酮(7-008-02)(0.56g，61％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.96(t，J＝7.3Hz，3H)，1.32-1.45(m，2H)，1.69-1.79(m，2H)，3.95(t，J＝7.6Hz，2H)，4.57(s，2H)，6.20(t，J＝6.7Hz，1H)，7.24(dd，J＝6.7，1.2Hz，1H)，7.28-7.31(m，1H)。
c)3-(苯并噁唑-2-基氧基甲基)-1-丁基-2-吡啶酮(7-008-03)的制备
以与2-034-03的制备相似的方法合成3-(苯并噁唑-2-基氧基甲基)-1-丁基-2-吡啶酮(7-008-03)(50％)。
d)1-丁基-3-氯甲基-2-吡啶酮(7-008-04)的制备
在室温下，向3-(苯并噁唑-2-基氧基甲基)-1-丁基-2-吡啶酮(7-008-03)(169mg)在二氯甲烷(4.0mL)中的溶液中加入亚硫酰氯(122mg)。搅拌1小时后，除去溶剂，得到为油的1-丁基-3-氯甲基-2-吡啶酮(7-008-04)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.96(t，J＝7.3Hz，3H)，1.32-1.45(m，2H)，1.69-1.79(m，2H)，3.96(t，J＝7.3Hz，2H)，6.19(t，J＝6.7Hz，1H)，7.27(dd，J＝6.7，2.1Hz，1H)，7.49-7.53(m，1H)。
e)3-(苯并噁唑-2-基硫基甲基)-1-丁基-2-吡啶酮(7-008)的制备
以与2-035的制备相似的方法合成3-(苯并噁唑-2-基硫基(sulfanyl)甲基)-1-丁基-2-吡啶酮(7-008)(97％)。
<实施例7-009>
Figure A0182284701291
a)3-(苯并噁唑-2-基氧基甲基)-1-丁基-2-吡啶酮(7-009)的制备
以与2-035的制备相似的方法合成3-(苯并噁唑-2-基氧基甲基)-1-丁基-2-吡啶酮(7-009)(50％)。
<实施例7-013至实施例7-017>
Figure A0182284701292
a)2-丁基-8-羟基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-腈(7-013)的制备
将2-丁基-3，8-二氧代-2，3，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-腈(7-011)(10mg，0.04mmol)溶于THF(1mL)中并向反应混合物中加入硼氢化钠(2.1mg，0.056mmol)，把反应混合物在室温下搅拌10分钟。向反应混合物中加入稀盐酸(1mol/L，3mL)并把反应混合物用乙酸乙酯(10mL)提取，用盐水(5mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发。将得到的类晶体残余物从二氯甲烷中重结晶，得到为白色结晶的2-丁基-8-羟基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-腈(7-013)(7.4mg，75％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.97(t，J＝7.5Hz，3H)，1.38(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.76(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，2.15(五重峰，J＝6.0Hz，2H)，2.61(t，J＝6.0Hz，2H)，3.06(t，J＝6.0Hz，2H)，3.45-3.58(m，1H)，4.03(t，J＝7.5Hz，2H)，8.39(s，1H)。
b)2-丁基-3-硫代-2，3，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-腈(7-014)的制备
将2-丁基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-腈(7-013)(80mg，0.35mmol)溶于甲苯(8mL)中并向反应混合物中加入Lawesson’s试剂(169mg，0.42mmol)，把反应混合物在回流下加热12小时。将反应混合物冷却至室温并向反应混合物中加入甲醇，把反应混合物在室温下搅拌1小时，减压蒸发。经硅胶柱层析法纯化得到的残余物，得到为浅棕色粉末的2-丁基-3-硫代(thioxo)-2，3，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-腈(7-014)(63mg，73％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.98(t，J＝7.5Hz，3H)，1.41(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.75-1.90(m，6H)，2.60(t，J＝6.3 Hz，2H)，2.87(t，J＝6.3Hz，2H)，4.81(t，J＝7.5Hz，2H)，7.50(s，1H)。
c)2-丁基-3-硫代-2，3，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-甲醛(7-015)的制备
将2-丁基-3-硫代-2，3，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-腈(7-014)(220mg，0.89mmol)溶于甲苯(20mL)中并在冰冷却下向反应混合物中加入1M二异丁基氢化铝甲苯溶液(1.7mL，1.7mmol)，把反应混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入1mol/L稀盐酸(5mL)，并用乙酸乙酯(10mL)提取反应混合物，用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发。经硅胶柱层析法(甲苯/乙酸乙酯)纯化得到的残余物，得到为浅棕色结晶的2-丁基-3-硫代-2，3，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-甲醛(7-015)(44mg，20％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.99(t，J＝7.5Hz，3H)，1.44(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.74(五重峰，J＝3.3Hz，4H)，1.87(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，2.62(br t，J＝6.3Hz，2H)，2.95(br t，J＝6.3Hz，2H)，4.51(t，J＝7.5Hz，2H)，7.53(s，1H)，10.60(s，1H)。
d)2-丁基-3-羟基甲基-5，6，7，8-四氢异喹啉-3-硫酮(7-016)的制备
将2-丁基-3-硫代-2，3，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-甲醛(7-015)(10mg，0.04mmol)溶于甲醇(2mL)中并向反应混合物中加入硼氢化钠(4.6mg，0.12mmol)，把反应混合物在室温下搅拌10分钟。向反应混合物中加入1mol/L稀盐酸(4mL)并用乙酸乙酯(10mL)提取反应混合物，用盐水(5mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发。经硅胶柱层析法(甲苯/乙酸乙酯)纯化得到的残余物，得到为浅棕色粉末的2-丁基-3-羟基甲基-5，6，7，8-四氢异喹啉-3-硫酮(7-016)(9mg，90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.99(t，J＝7.2Hz，3H)，1.43(六重峰，J＝7.2Hz，2H)，1.71-1.95(m，6H)，2.66(br t，J＝6.3Hz，2H)，2.83(t，J＝6.3Hz，2H)，4.58(br t，J＝7.2Hz，2H)，4.79(s，2H)，7.61(s，1H)。
e)4-(苯并噁唑-2-基硫代甲基)-2-丁基-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-3-硫酮(7-017)的制备
将2-丁基-3-羟基甲基-5，6，7，8-四氢异喹啉-3-硫酮(7-016)(14mg，0.056mmol)溶于THF(1mL)中并向反应混合物中加入2-巯基苯并噁唑(16.3mg，0.11mmol)、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(28.1mg，0.11mmol)、咪唑(7.6mg，0.11mmol)和1M三甲基膦甲苯溶液(0.11mL，0.11mmol)并把反应混合物在室温下搅拌18小时。减压浓缩反应混合物并向反应混合物中加入甲苯(2mL)。滤除生成的不溶性物质后，经硅胶柱层析法(甲苯/乙酸乙酯)纯化滤液，得到为浅棕色粉末的4-(苯并噁唑-2-基硫代甲基)-2-丁基-5，6，7，8-四氢-2H-异喹啉-3-硫酮(7-017)(6.5mg，30％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.99(t，J＝7.5Hz，3H)，1.43(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.70-1.95(m，6H)，2.62(t，J＝6.3Hz，2H)，3.01(t，J＝6.3Hz，2H)，4.58(t，J＝7.5Hz，2H)，5.05(s，2H)，7.15-7.30(m，2H)，7.42(dd，J＝7.2Hz，J＝1.8Hz，1H)，7.48(br s，1H)，7.60(dd，J＝7.2Hz，J＝1.8Hz，1H)。
<实施例7-018>
Figure A0182284701321
a)2-丁基-3-氧代-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉-4-腈(7-018)的制备
将2-丁基-3-氧代-2，3，5，6，7，8-六氢异喹啉-4-腈(7-012)(100mg，0.43mmol)溶于甲苯(10mL)中并在冰冷却下向反应混合物中加入1M二异丁基氢化铝甲苯溶液(0.8mL，0.8mmol)，把反应混合物搅拌10分钟。向反应混合物中加入1mol/L稀盐酸(5mL)并用乙酸乙酯(10mL)提取反应混合物，用盐水(5mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发。经硅胶柱层析法(甲苯/乙酸乙酯)纯化得到的残余物，得到为白色粉末的2-丁基-3-氧代-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉-4-腈(7-018)(70mg，70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.93(t，J＝7.5Hz，3H)，1.32(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.42-1.59(m，5H)，1.88(s，1H)，1.97-2.08(m，2H)，2.20-2.32(m，1H)，2.54-2.66(m，1H)，3.06-3.19(m，2H)，3.33-3.43(m，3H)。
化合物的结构和NMR数据描述在下表中。
                                表1
Figure A0182284701331
                                表2
Figure A0182284701341
                                表3
Figure A0182284701351
                                表4
    化合物号     R3     R5 1H-NMR(CDCl3)
    2-001     Me     Me 2.28(s，3H)，2.49(s，3H)，4.17(s，3H)，7.19-7.24(m，2H)，7.40(s，1H)，7.43-7.49(m，2H).
2-002 Me Et 1.46(t，J＝7.2Hz，3H)，2.25(s，3H)，2.55(s，3H)，4.92(br s，2H)，7.18-7.24(m，2H)，7.37(s，1H)，7.42-7.49(m，2H).
2-003 Me nPr 1.04(t，J＝7.2Hz，3H)，1.89(br s，2H)，2.25(s，3H)，2.52(s，3H)，4.71(br s，2H)，7.19-7.26(m，2H)，7.36(s，1H)，7.42-7.49(m，2H).
2-004 Me nBu 0.99(t，J＝7.2Hz，3H)，1.42-1.54(m，2H)，1.83(br s，2H)，2.25(s，3H)，2.53(s，3H)，4.80(br s，2H)，7.18-7.26(m，2H)，7.36(s，1H)，7.42-7.49(m，2H).
2-005 Me iBu 0.97-0.99(m，6H)，2.27(s，3H)，2.51(s，3H)，2.51-2.66(m，1H)，3.81(br s，1H)，5.64(br s，1H)，7.20-7.24(m，2H)，7.39(s，1H)，7.42-7.48(m，2H).
2-006 Me nPent 0.92(t，J＝7.2Hz，3H)，1.36-1.48(m，4H)，1.85(br s，2H)，2.25(s，3H)，2.53(s，3H)，4.76(br s，2H)，7.18-7.26(m，2H)，7.36(s，1H)，7.42-7.49(m，2H).
2-007 Me nHexyl 0.89(t，J＝7.2 Hz，3H)，1.30-1.50(m，6H)，1.84(br s，2H)，2.25(s，3H)，2.52(s，3H)，4.79(br s，2H)，7.17-7.26(m，2H)，7.35(s，1H)，7.42-7.49(m，2H).
    2-008     Me     Bn 2.24(s，3H)，2.38(s，3H)，6.27(br s，2H)，7.14-7.52(m，10H).
2-009 Et Me 1.23(t，J＝7.8Hz，3H)，2.50(s，3H)，2.61(q，J＝7.8Hz，2H)，4.17(s，3H)，7.19-7.24(m，2H)，7.42(s，1H)，7.42-7.49(m，2H).
2-010 Et Et 1.23(t，J＝7.5Hz，3H)，1.47(t，J＝7.2Hz，3H)，2.57(s，3H)，2.59(q，J＝7.5Hz，2H)，4.92(br s，2H)，7.18-7.24(m，2H)，7.39(s，1H)，7.43-7.49(m，2H).
2-011 Et nPr 1.04(t，J＝7.2Hz，3H)，1.22(t，J＝7.5Hz，3H)，1.89(br s，2H)，2.54(s，3H)，2.59(q，J＝7.5Hz，2H)，4.72 (br s，2H)，7.18-7.24(m，2H)，7.38(s，1H)，7.42-7.49(m，2H).
2-012 Et nBu 0.99(t，J＝7.2Hz，3H)，1.22(t，J＝7.5Hz，3H)，1.42-1.54(m，2H)，1.83(br s，2H)，2.55(s，3H)，2.59(q，J＝7.5Hz，2H)，4.77(br s，2H)，7.20-7.24(m，2H)，7.38(s，1H)，7.42-7.49(m，2H).
    2-013     Et     Bn 1.22(t，J＝7.5Hz，3H)，2.40(s，3H)，2.57(q，J＝7.5Hz，2H)，6.26(br s，2H)，7.13-7.51(m，10H).
                                表5
Figure A0182284701371
                                表6
                                表7
Figure A0182284701391
                                表8
Figure A0182284701401
                                表9
Figure A0182284701411
                               表10
                               表11
                               表12
Figure A0182284701441
                               表13
Figure A0182284701451
                               表14
                               表15
Figure A0182284701471
                               表16
Figure A0182284701481
                               表17
                               表18
                               表19
                                表20
Figure A0182284701521
                                表21
                                表22
Figure A0182284701541
                                表23
Figure A0182284701551
                                表24
                                表25
Figure A0182284701571
                                表26
Figure A0182284701581
                                表27
                                表28
Figure A0182284701601
                                表29
Figure A0182284701611
                                表30
                                表31
                                表32
Figure A0182284701641
                                表33
Figure A0182284701651
                                表34
                                表35
                                表36
Figure A0182284701681
                                表37
                                表38
                                表39
                                表40
                                表41
                                表42
Figure A0182284701741
                                表43
Figure A0182284701751
                                表43
                                表45
Figure A0182284701771
                                表46
                                表47
                                表48
Figure A0182284701801
                                表49
                                表50
                                表51
Figure A0182284701831
                                表52
                                表53
Figure A0182284701851
                                表54
                                表55
                                表56
Figure A0182284701881
                                表57
Figure A0182284701891
                                表58
Figure A0182284701901
                                表59
Figure A0182284701911
                                表60
Figure A0182284701921
                                表61
                                表62
Figure A0182284701941
                                表63
                                表64
                                表65
Figure A0182284701971
                                表66
                                表67
                                表68
Figure A0182284702001
                                表69
                                表70
Figure A0182284702021
                                表71
Figure A0182284702031
                                表72
                                表73
Figure A0182284702051
                                表74
                                表75
                                表76
                                表77
Figure A0182284702091
                                表78
Figure A0182284702101
                                表79
                                表80
                                表81
Figure A0182284702131
                                表82
Figure A0182284702141
                                表83
                                表84
下列化合物也包括在本发明中。
                                表85
                                表86
                                表87
                                表88
Figure A0182284702201
                                表89
Figure A0182284702211
    化合物号     R9     R10     n
    9-001     (4-Cl)C6H4CH2-     n-Bu     3
    9-002     (3-Cl)C6H4CH2-     n-Bu     3
    9-003     (2-Cl)C6H4CH2-     n-Bu     3
    9-004     (4-F)C6H4CH2-     n-Bu     3
    9-005     (3-F)C6H4CH2-     n-Bu     3
    9-006     (2-F)C6H4CH2-     n-Bu     3
    9-007     (4-Me)C6H4CH2-     n-Bu     3
    9-008     (3-Me)C6H4CH2-     n-Bu     3
    9-009     (2-Me)C6H4CH2-     n-Bu     3
    9-010     (4-MeO)C6H4CH2-     n-Bu     3
    9-011     (3-MeO)C6H4CH2-     n-Bu     3
    9-012     (2-MeO)C6H4CH2-     n-Bu     3
    9-013     (4-Me2N)C6H4CH2-     n-Bu     3
    9-014     (3-Me2N)C6H4CH2-     n-Bu     3
    9-015     (2-Me2N)C6H4CH2-     n-Bu     3
    9-016     (4-MeOCO)C6H4CH2-     n-Bu     3
    9-017     (3-MeOCO)C6H4CH2-     n-Bu     3
    9-018     (2-MeOCO)C6H4CH2-     n-Bu     3
    9-019     (4-CN)C6H4CH2-     n-Bu     3
    9-020     (3-CN)C6H4CH2-     n-Bu     3
    9-021     (2CN)C6H4CH2-     n-Bu     3
    9-022     (4NO2)C6H4CH2-     n-Bu     3
    9-023     (3NO2)C6H4CH2-     n-Bu     3
    9-024     (2NO2)C6H4CH2-     n-Bu     3
    9-025     (4-Cl)C6H4CH2-     n-Bu     4
    9-026     (3-Cl)C6H4CH2-     n-Bu     4
    9-027     (2-Cl)C6H4CH2-     n-Bu     4
    9-028     (4-F)C6H4CH2-     n-Bu     4
    9-029     (3-F)C6H4CH2-     n-Bu     4
    9-030     (2-F)C6H4CH2-     n-Bu     4
    9-031     (4-Me)C6H4CH2-     n-Bu     4
    9-032     (3-Me)C6H4CH2-     n-Bu     4
    9-033     (2-Me)C6H4CH2-     n-Bu     4
    9-034     (4-MeO)C6H4CH2-     n-Bu     4
    9-035     (3-MeO)C6H4CH2-     n-Bu     4
    9-036     (2-MeO)C6H4CH2-     n-Bu     4
    9-037     (4-Me2N)C6H4CH2-     n-Bu     4
    9-038     (3-Me2N)C6H4CH2-     n-Bu     4
    9-039     (2-Me2N)C6H4CH2-     n-Bu     4
    9-040     (4-MeOCO)C6H4CH2-     n-Bu     4
                                表90
    化合物号     R9     R10     n
    9-041     (3-MeOCO)C6H4CH2-     n-Bu     4
    9-042     (2-MeOCO)C6H4CH2-     n-Bu     4
    9-043     (4-CN)C6H4CH2-     n-Bu     4
    9-044     (3-CN)C6H4CH2-     n-Bu     4
    9-045     (2CN)C6H4CH2-     n-Bu     4
    9-046     (4NO2)C6H4CH2-     n-Bu     4
    9-047     (3NO2)C6H4CH2-     n-Bu     4
    9-048     (2NO2)C6H4CH2-     n-Bu     4
    9-049     (4-Cl)C6H4CH2-     n-Bu     5
    9-050     (3-Cl)C6H4CH2-     n-Bu     5
    9-051     (2-Cl)C6H4CH2-     n-Bu     5
    9-052     (4-F)C6H4CH2-     n-Bu     5
    9-053     (3-F)C6H4CH2-     n-Bu     5
    9-054     (2-F)C6H4CH2-     n-Bu     5
    9-055     (4-Me)C6H4CH2-     n-Bu     5
    9-056     (3-Me)C6H4CH2-     n-Bu     5
    9-057     (2-Me)C6H4CH2-     n-Bu     5
    9-058     (4-MeO)C6H4CH2-     n-Bu     5
    9-059     (3-MeO)C6H4CH2-     n-Bu     5
    9-060     (2-MeO)C6H4CH2-     n-Bu     5
    9-061     (4-Me2N)C6H4CH2-     n-Bu     5
    9-062     (3-Me2N)C6H4CH2-     n-Bu     5
    9-063     (2-Me2N)C6H4CH2-     n-Bu     5
    9-064     (4-MeOCO)C6H4CH2-     n-Bu     5
    9-065     (3-MeOCO)C6H4CH2-     n-Bu     5
    9-066     (2-MeOCO)C6H4CH2-     n-Bu     5
    9-067     (4-CN)C6H4CH2-     n-Bu     5
    9-068     (3-CN)C6H4CH2-     n-Bu     5
    9-069     (2CN)C6H4CH2-     n-Bu     5
    9-070     (4NO2)C6H4CH2-     n-Bu     5
    9-071     (3NO2)C6H4CH2-     n-Bu     5
    9-072     (2NO2)C6H4CH2-     n-Bu     5
    9-073     (4-Cl)C6H4CH2-     n-Bu     6
    9-074     (3-Cl)C6H4CH2-     n-Bu     6
    9-075     (2-Cl)C6H4CH2-     n-Bu     6
    9-076     (4-F)C6H4CH2-     n-Bu     6
    9-077     (3-F)C6H4CH2-     n-Bu     6
    9-078     (2-F)C6H4CH2-     n-Bu     6
    9-079     (4-Me)C6H4CH2-     n-Bu     6
    9-080     (3-Me)C6H4CH2-     n-Bu     6
                                表91
    化合物号     R9     R10     n
    9-081     (2-Me)C6H4CH2-     n-Bu     6
    9-082     (4-MeO)C6H4CH2-     n-Bu     6
    9-083     (3-MeO)C6H4CH2-     n-Bu     6
    9-084     (2-MeO)C6H4CH2-     n-Bu     6
    9-085     (4-Me2N)C6H4CH2-     n-Bu     6
    9-086     (3-Me2N)C6H4CH2-     n-Bu     6
    9-087     (2-Me2N)C6H4CH2-     n-Bu     6
    9-088     (4-MeOCO)C6H4CH2-     n-Bu     6
    9-089     (3-MeOCO)C6H4CH2-     n-Bu     6
    9-090     (2-MeOCO)C6H4CH2-     n-Bu     6
    9-091     (4-CN)C6H4CH2-     n-Bu     6
    9-092     (3-CN)C6H4CH2-     n-Bu     6
    9-093     (2CN)C6H4CH2-     n-Bu     6
    9-094     (4NO2)C6H4CH2-     n-Bu     6
    9-095     (3NO2)C6H4CH2-     n-Bu     6
    9-096     (2NO2)C6H4CH2-     n-Bu     6
    9-097     (4-Cl)C6H4CH2-     苄基     3
    9-098     (3-Cl)C6H4CH2-     苄基     3
    9-099     (2-Cl)C6H4CH2-     苄基     3
    9-100     (4-F)C6H4CH2-     苄基     3
    9-101     (3-F)C6H4CH2-     苄基     3
    9-102     (2-F)C6H4CH2-     苄基     3
    9-103     (4-Me)C6H4CH2-     苄基     3
    9-104     (3-Me)C6H4CH2-     苄基     3
    9-105     (2-Me)C6H4CH2-     苄基     3
    9-106     (4-MeO)C6H4CH2-     苄基     3
    9-107     (3-MeO)C6H4CH2-     苄基     3
    9-108     (2-MeO)C6H4CH2-     苄基     3
    9-109     (4-Me2N)C6H4CH2-     苄基     3
    9-110     (3-Me2N)C6H4CH2-     苄基     3
    9-111     (2-Me2N)C6H4CH2-     苄基     3
    9-112     (4-MeOCO)C6H4CH2-     苄基     3
    9-113     (3-MeOCO)C6H4CH2-     苄基     3
    9-114     (2-MeOCO)C6H4CH2-     苄基     3
    9-115     (4-CN)C6H4CH2-     苄基     3
    9-116     (3-CN)C6H4CH2-     苄基     3
    9-117     (2CN)C6H4CH2-     苄基     3
    9-118     (4NO2)C6H4CH2-     苄基     3
    9-119     (3NO2)C6H4CH2-     苄基     3
    9-120     (2NO2)C6H4CH2-     苄基     3
                                表92
Figure A0182284702241
    化合物号     R9     R10     n
    9-121     (4-Cl)C6H4CH2-     苄基     4
    9-122     (3-Cl)C6H4CH2-     苄基     4
    9-123     (2-Cl)C6H4CH2-     苄基     4
    9-124     (4-F)C6H4CH2-     苄基     4
    9-125     (3-F)C6H4CH2-     苄基     4
    9-126     (2-F)C6H4CH2-     苄基     4
    9-127     (4-Me)C6H4CH2-     苄基     4
    9-128     (3-Me)C6H4CH2-     苄基     4
    9-129     (2-Me)C6H4CH2-     苄基     4
    9-130     (4-MeO)C6H4CH2-     苄基     4
    9-131     (3-MeO)C6H4CH2-     苄基     4
    9-132     (2-MeO)C6H4CH2-     苄基     4
    9-133     (4-Me2N)C6H4CH2-     苄基     4
    9-134     (3-Me2N)C6H4CH2-     苄基     4
    9-135     (2-Me2N)C6H4CH2-     苄基     4
    9-136     (4-MeOCO)C6H4CH2-     苄基     4
    9-137     (3-MeOCO)C6H4CH2-     苄基     4
    9-138     (2-MeOCO)C6H4CH2-     苄基     4
    9-139     (4-CN)C6H4CH2-     苄基     4
    9-140     (3-CN)C6H4CH2-     苄基     4
    9-141     (2CN)C6H4CH2-     苄基     4
    9-142     (4NO2)C6H4CH2-     苄基     4
    9-143     (3NO2)C6H4CH2-     苄基     4
    9-144     (2NO2)C6H4CH2-     苄基     4
    9-145     (4-Cl)C6H4CH2-     苄基     5
    9-146     (3-Cl)C6H4CH2-     苄基     5
    9-147     (2-Cl)C6H4CH2-     苄基     5
    9-148     (4-F)C6H4CH2-     苄基     5
    9-149     (3-F)C6H4CH2-     苄基     5
    9-150     (2-F)C6H4CH2-     苄基     5
    9-151     (4-Me)C6H4CH2-     苄基     5
    9-152     (3-Me)C6H4CH2-     苄基     5
    9-153     (2-Me)C6H4CH2-     苄基     5
    9-154     (4-MeO)C6H4CH2-     苄基     5
    9-155     (3-MeO)C6H4CH2-     苄基     5
    9-156     (2-MeO)C6H4CH2-     苄基     5
    9-157     (4-Me2N)C6H4CH2-     苄基     5
    9-158     (3-Me2N)C6H4CH2-     苄基     5
    9-159     (2-Me2N)C6H4CH2-     苄基     5
    9-160     (4-MeOCO)C6H4CH2-     苄基     5
                                表93
    化合物号     R9     R10     n
    9-161     (3-MeOCO)C6H4CH2-     苄基     5
    9-162     (2-MeOCO)C6H4CH2-     苄基     5
    9-163     (4-CN)C6H4CH2-     苄基     5
    9-164     (3-CN)C6H4CH2-     苄基     5
    9-165     (2CN)C6H4CH2-     苄基     5
    9-166     (4NO2)C6H4CH2-     苄基     5
    9-167     (3NO2)C6H4CH2-     苄基     5
    9-168     (2NO2)C6H4CH2-     苄基     5
    9-169     (4-Cl)C6H4CH2-     苄基     6
    9-170     (3-Cl)C6H4CH2-     苄基     6
    9-171     (2-Cl)C6H4CH2-     苄基     6
    9-172     (4-F)C6H4CH2-     苄基     6
    9-173     (3-F)C6H4CH2-     苄基     6
    9-174     (2-F)C6H4CH2-     苄基     6
    9-175     (4-Me)C6H4CH2-     苄基     6
    9-176     (3-Me)C6H4CH2-     苄基     6
    9-177     (2-Me)C6H4CH2-     苄基     6
    9-178     (4-MeO)C6H4CH2-     苄基     6
    9-179     (3-MeO)C6H4CH2-     苄基     6
    9-180     (2-MeO)C6H4CH2-     苄基     6
    9-181     (4-Me2N)C6H4CH2-     苄基     6
    9-182     (3-Me2N)C6H4CH2-     苄基     6
    9-183     (2-Me2N)C6H4CH2-     苄基     6
    9-184     (4-MeOCO)C6H4CH2-     苄基     6
    9-185     (3-MeOCO)C6H4CH2-     苄基     6
    9-186     (2-MeOCO)C6H4CH2-     苄基     6
    9-187     (4-CN)C6H4CH2-     苄基     6
    9-188     (3-CN)C6H4CH2-     苄基     6
    9-189     (2CN)C6H4CH2-     苄基     6
    9-190     (4NO2)C6H4CH2-     苄基     6
    9-191     (3NO2)C6H4CH2-     苄基     6
    9-192     (2NO2)C6H4CH2-     苄基     6
    9-193     (4-Cl)C6H4CH2-     4-吡啶基-CH2-     3
    9-194     (3-Cl)C6H4CH2-     4-吡啶基-CH2-     3
    9-195     (2-Cl)C6H4CH2-     4-吡啶基-CH2-     3
    9-196     (4-F)C6H4CH2-     4-吡啶基-CH2-     3
    9-197     (3-F)C6H4CH2-     4-吡啶基-CH2-     3
    9-198     (2-F)C6H4CH2-     4-吡啶基-CH2-     3
    9-199     (4-Me)C6H4CH2-     4-吡啶基-CH2-     3
    9-200     (3-Me)C6H4CH2-     4-吡啶基-CH2-     3
                                表94
    化合物号     R9 R10     n
    9-201     (2-Me)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-202     (4-MeO)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-203     (3-MeO)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-204     (2-MeO)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-205     (4-Me2N)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-206     (3-Me2N)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-207     (2-Me2N)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-208     (4-MeOCO)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-209     (3-MeOCO)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-210     (2-MeOCO)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-211     (4-CN)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-212     (3-CN)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-213     (2CN)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-214     (4NO2)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-215     (3NO2)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-216     (2NO2)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-217     (4-Cl)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     4
    9-218     (3-Cl)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     4
    9-219     (2-Cl)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     4
    9-220     (4-F)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     4
    9-221     (3-F)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     4
    9-222     (2-F)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     4
    9-223     (4-Me)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     4
    9-224     (3-Me)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     4
    9-225     (2-Me)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     4
    9-226     (4-MeO)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     4
    9-227     (3-MeO)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     4
    9-228     (2-MeO)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     4
    9-229     (4-Me2N)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     4
    9-230     (3-Me2N)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     4
    9-231     (2-Me2N)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     4
    9-232     (4-MeOCO)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     4
    9-233     (3-MeOCO)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     4
    9-234     (2-MeOCO)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     4
    9-235     (4-CN)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     4
    9-236     (3-CN)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     4
    9-237     (2CN)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     4
    9-238     (4NO2)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     4
    9-239     (3NO2)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     4
    9-240     (2NO2)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     4
                                表95
Figure A0182284702271
    化合物号     R9 R10     n
    9-241     (4-Cl)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     5
    9-242     (3-Cl)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     5
    9-243     (2-Cl)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     5
    9-244     (4-F)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     5
    9-245     (3-F)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     5
    9-246     (2-F)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     5
    9-247     (4-Me)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     5
    9-248     (3-Me)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     5
    9-249     (2-Me)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     5
    9-250     (4-MeO)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     5
    9-251     (3-MeO)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     5
    9-252     (2-MeO)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     5
    9-253     (4-Me2N)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     5
    9-254     (3-Me2N)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     5
    9-255     (2-Me2N)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     5
    9-256     (4-MeOCO)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     5
    9-257     (3-MeOCO)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     5
    9-258     (2-MeOCO)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     5
    9-259     (4-CN)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     5
    9-260     (3-CN)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     5
    9-261     (2CN)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     5
    9-262     (4NO2)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     5
    9-263     (3NO2)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     5
    9-264     (2NO2)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     5
    9-265     (4-Cl)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     6
    9-266     (3-Cl)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     6
    9-267     (2-Cl)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     6
    9-268     (4-F)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     6
    9-269     (3-F)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     6
    9-270     (2-F)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     6
    9-271     (4-Me)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     6
    9-272     (3-Me)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     6
    9-273     (2-Me)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     6
    9-274     (4-MeO)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     6
    9-275     (3-MeO)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     6
    9-276     (2-MeO)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     6
    9-277     (4-Me2N)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     6
    9-278     (3-Me2N)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     6
    9-279     (2-Me2N)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     6
    9-280     (4-MeOCO)C6H4CH2- 4-吡啶基-CH2-     6
                                表96
Figure A0182284702281
    化合物号     R9     R10     n
    9-281     (3-MeOCO)C6H4CH2-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-282     (2-MeOCO)C6H4CH2-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-283     (4-CN)C6H4CH2-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-284     (3-CN)C6H4CH2-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-285     (2CN)C6H4CH2-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-286     (4NO2)C6H4CH2-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-287     (3NO2)C6H4CH2-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-288     (2NO2)C6H4CH2-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-289     (4-Cl)C6H4CH2CH2-     n-Bu     3
    9-290     (3-Cl)C6H4CH2CH2-     n-Bu     3
    9-291     (2-Cl)C6H4CH2CH2-     n-Bu     3
    9-292     (4-F)C6H4CH2CH2-     n-Bu     3
    9-293     (3-F)C6H4CH2CH2-     n-Bu     3
    9-294     (2-F)C6H4CH2CH2-     n-Bu     3
    9-295     (4-Me)C6H4CH2CH2-     n-Bu     3
    9-296     (3-Me)C6H4CH2CH2-     n-Bu     3
    9-297     (2-Me)C6H4CH2CH2-     n-Bu     3
    9-298     (4-MeO)C6H4CH2CH2-     n-Bu     3
    9-299     (3-MeO)C6H4CH2CH2-     n-Bu     3
    9-300     (2-MeO)C6H4CH2CH2-     n-Bu     3
    9-301     (4-Me2N)C6H4CH2CH2-     n-Bu     3
    9-302     (3-Me2N)C6H4CH2CH2-     n-Bu     3
    9-303     (2-Me2N)C6H4CH2C H2-     n-Bu     3
    9-304     (4-MeOCO)C6H4CH2CH2-     n-Bu     3
    9-305     (3-MeOCO)C6H4CH2CH2-     n-Bu     3
    9-306     (2-MeOCO)C6H4CH2CH2-     n-Bu     3
    9-307     (4-CN)C6H4CH2CH2-     n-Bu     3
    9-308     (3-CN)C6H4CH2CH2-     n-Bu     3
    9-309     (2CN)C6H4CH2CH2-     n-Bu     3
    9-310     (4NO2)C6H4CH2CH2-     n-Bu     3
    9-311     (3NO2)C6H4CH2CH2-     n-Bu     3
    9-312     (2NO2)C6H4CH2CH2-     n-Bu     3
    9-313     (4-Cl)C6H4CH2CH2-     n-Bu     4
    9-314     (3-Cl)C6H4CH2CH2-     n-Bu     4
    9-315     (2-Cl)C6H4CH2CH2-     n-Bu     4
    9-316     (4-F)C6H4CH2CH2-     n-Bu     4
    9-317     (3-F)C6H4CH2CH2-     n-Bu     4
    9-318     (2-F)C6H4CH2CH2-     n-Bu     4
    9-319     (4-Me)C6H4CH2CH2-     n-Bu     4
    9-320     (3-Me)C6H4CH2CH2-     n-Bu     4
                                表97
    化合物号     R9     R10     n
    9-321     (2-Me)C6H4CH2CH2-     n-Bu     4
    9-322     (4-MeO)C6H4CH2CH2-     n-Bu     4
    9-323     (3-MeO)C6H4CH2CH2-     n-Bu     4
    9-324     (2-MeO)C6H4CH2CH2-     n-Bu     4
    9-325     (4-Me2N)C6H4CH2CH2-     n-Bu     4
    9-326     (3-Me2N)C6H4CH2CH2-     n-Bu     4
    9-327     (2-Me2N)C6H4CH2CH2-     n-Bu     4
    9-328     (4-MeOCO)C6H4CH2CH2-     n-Bu     4
    9-329     (3-MeOCO)C6H4CH2CH2-     n-Bu     4
    9-330     (2-MeOCO)C6H4CH2CH2-     n-Bu     4
    9-331     (4-CN)C6H4CH2CH2-     n-Bu     4
    9-332     (3-CN)C6H4CH2CH2-     n-Bu     4
    9-333     (2CN)C6H4CH2CH2-     n-Bu     4
    9-334     (4NO2)C6H4CH2CH2-     n-Bu     4
    9-335     (3NO2)C6H4CH2CH2-     n-Bu     4
    9-336     (2NO2)C6H4CH2CH2-     n-Bu     4
    9-337     (4-Cl)C6H4CH2CH2-     n-Bu     5
    9-338     (3-Cl)C6H4CH2CH2-     n-Bu     5
    9-339     (2-Cl)C6H4CH2CH2-     n-Bu     5
    9-340     (4-F)C6H4CH2CH2-     n-Bu     5
    9-341     (3-F)C6H4CH2CH2-     n-Bu     5
    9-342     (2-F)C6H4CH2CH2-     n-Bu     5
    9-343     (4-Me)C6H4CH2CH2-     n-Bu     5
    9-344     (3-Me)C6H4CH2CH2-     n-Bu     5
    9-345     (2-Me)C6H4CH2CH2-     n-Bu     5
    9-346     (4-MeO)C6H4CH2CH2-     n-Bu     5
    9-347     (3-MeO)C6H4CH2CH2-     n-Bu     5
    9-348     (2-MeO)C6H4CH2CH2-     n-Bu     5
    9-349     (4-Me2N)C6H4CH2CH2-     n-Bu     5
    9-350     (3-Me2N)C6H4CH2CH2-     n-Bu     5
    9-351     (2-Me2N)C6H4CH2CH2-     n-Bu     5
    9-352     (4-MeOCO)C6H4CH2CH2-     n-Bu     5
    9-353     (3-MeOCO)C6H4CH2CH2-     n-Bu     5
    9-354     (2-MeOCO)C6H4CH2CH2-     n-Bu     5
    9-355     (4-CN)C6H4CH2CH2-     n-Bu     5
    9-356     (3-CN)C6H4CH2CH2-     n-Bu     5
    9-357     (2CN)C6H4CH2CH2-     n-Bu     5
    9-358     (4NO2)C6H4CH2CH2-     n-Bu     5
    9-359     (3NO2)C6H4CH2CH2-     n-Bu     5
    9-360     (2NO2)C6H4CH2CH2-     n-Bu     5
                                表98
Figure A0182284702301
    化合物号     R9     R10     n
    9-361     (4-Cl)C6H4CH2CH2-     n-Bu     6
    9-362     (3-C1)C6H4CH2CH2-     n-Bu     6
    9-363     (2-Cl)C6H4CH2CH2-     n-Bu     6
    9-364     (4-F)C6H4CH2CH2-     n-Bu     6
    9-365     (3-F)C6H4CH2CH2-     n-Bu     6
    9-366     (2-F)C6H4CH2CH2-     n-Bu     6
    9-367     (4-Me)C6H4CH2CH2-     n-Bu     6
    9-368     (3-Me)C6H4CH2CH2-     n-Bu     6
    9-369     (2-Me)C6H4CH2CH2-     n-Bu     6
    9-370     (4-MeO)C6H4CH2CH2-     n-Bu     6
    9-371     (3-MeO)C6H4CH2CH2-     n-Bu     6
    9-372     (2-MeO)C6H4CH2CH2-     n-Bu     6
    9-373     (4-Me2N)C6H4CH2CH2-     n-Bu     6
    9-374     (3-Me2N)C6H4CH2CH2-     n-Bu     6
    9-375     (2-Me2N)C6H4CH2CH2-     n-Bu     6
    9-376     (4-MeOCO)C6H4CH2CH2-     n-Bu     6
    9-377     (3-MeOCO)C6H4CH2CH2-     n-Bu     6
    9-378     (2-MeOCO)C6H4CH2CH2-     n-Bu     6
    9-379     (4-CN)C6H4CH2CH2-     n-Bu     6
    9-380     (3-CN)C6H4CH2CH2-     n-Bu     6
    9-381     (2CN)C6H4CH2CH2-     n-Bu     6
    9-382     (4NO2)C6H4CH2CH2-     n-Bu     6
    9-383     (3NO2)C6H4CH2CH2-     n-Bu     6
    9-384     (2NO2)C6H4CH2CH2-     n-Bu     6
    9-385     (4-Cl)C6H4CH2CH2-     苄基     3
    9-386     (3-Cl)C6H4CH2CH2-     苄基     3
    9-387     (2-Cl)C6H4CH2CH2-     苄基     3
    9-388     (4-F)C6H4CH2CH2-     苄基     3
    9-389     (3-F)C6H4CH2CH2-     苄基     3
    9-390     (2-F)C6H4CH2CH2-     苄基     3
    9-391     (4-Me)C6H4CH2CH2-     苄基     3
    9-392     (3-Me)C6H4CH2CH2-     苄基     3
    9-393     (2-Me)C6H4CH2CH2-     苄基     3
    9-394     (4-MeO)C6H4CH2CH2-     苄基     3
    9-395     (3-MeO)C6H4CH2CH2-     苄基     3
    9-396     (2-MeO)C6H4CH2CH2-     苄基     3
    9-397     (4-Me2N)C6H4CH2CH2-     苄基     3
    9-398     (3-Me2N)C6H4CH2CH2-     苄基     3
    9-399     (2-Me2N)C6H4CH2CH2-     苄基     3
    9-400     (4-MeOCO)C6H4CH2CH2-     苄基     3
                                表99
Figure A0182284702311
    化合物号     R9     R10     n
    9-401     (3-MeOCO)C6H4CH2CH2-     苄基     3
    9-402     (2-MeOCO)C6H4CH2CH2-     苄基     3
    9-403     (4-CN)C6H4CH2CH2-     苄基     3
    9-404     (3-CN)C6H4CH2CH2-     苄基     3
    9-405     (2CN)C6H4CH2CH2-     苄基     3
    9-406     (4NO2)C6H4CH2CH2-     苄基     3
    9-407     (3NO2)C6H4CH2CH2-     苄基     3
    9-408     (2NO2)C6H4CH2CH2-     苄基     3
    9-409     (4-Cl)C6H4CH2CH2-     苄基     4
    9-410     (3-Cl)C6H4CH2CH2-     苄基     4
    9-411     (2-Cl)C6H4CH2CH2-     苄基     4
    9-412     (4-F)C6H4CH2CH2-     苄基     4
    9-413     (3-F)C6H4CH2CH2-     苄基     4
    9-414     (2-F)C6H4CH2CH2-     苄基     4
    9-415     (4-Me)C6H4CH2CH2-     苄基     4
    9-416     (3-Me)C6H4CH2CH2-     苄基     4
    9-417     (2-Me)C6H4CH2CH2-     苄基     4
    9-418     (4-MeO)C6H4CH2CH2-     苄基     4
    9-419     (3-MeO)C6H4CH2CH2-     苄基     4
    9-420     (2-MeO)C6H4CH2CH2-     苄基     4
    9-421     (4-Me2N)C6H4CH2CH2-     苄基     4
    9-422     (3-Me2N)C6H4CH2CH2-     苄基     4
    9-423     (2-Me2N)C6H4CH2CH2-     苄基     4
    9-424     (4-MeOCO)C6H4CH2CH2-     苄基     4
    9-425     (3-MeOCO)C6H4CH2CH2-     苄基     4
    9-426     (2-MeOCO)C6H4CH2CH2-     苄基     4
    9-427     (4-CN)C6H4CH2CH2-     苄基     4
    9-428     (3-CN)C6H4CH2CH2-     苄基     4
    9-429     (2CN)C6H4CH2CH2-     苄基     4
    9-430     (4NO2)C6H4CH2CH2-     苄基     4
    9-431     (3NO2)C6H4CH2CH2-     苄基     4
    9-432     (2NO2)C6H4CH2CH2-     苄基     4
    9-433     (4-Cl)C6H4CH2CH2-     苄基     5
    9-434     (3-Cl)C6H4CH2CH2-     苄基     5
    9-435     (2-Cl)C6H4CH2CH2-     苄基     5
    9-436     (4-F)C6H4CH2CH2-     苄基     5
    9-437     (3-F)C6H4CH2CH2-     苄基     5
    9-438     (2-F)C6H4CH2CH2-     苄基     5
    9-439     (4-Me)C6H4CH2CH2-     苄基     5
    9-440     (3-Me)C6H4CH2CH2-     苄基     5
                                表100
    化合物号     R9     R10     n
    9-441     (2-Me)C6H4CH2CH2-     苄基     5
    9-442     (4-MeO)C6H4CH2CH2-     苄基     5
    9-443     (3-MeO)C6H4CH2CH2-     苄基     5
    9-444     (2-MeO)C6H4CH2CH2-     苄基     5
    9-445     (4-Me2N)C6H4CH2CH2-     苄基     5
    9-446     (3-Me2N)C6H4CH2CH2-     苄基     5
    9-447     (2-Me2N)C6H4CH2CH2-     苄基     5
    9-448     (4-MeOCO)C6H4CH2CH2-     苄基     5
    9-449     (3-MeOCO)C6H4CH2CH2-     苄基     5
    9-450     (2-MeOCO)C6H4CH2CH2-     苄基     5
    9-451     (4-CN)C6H4CH2CH2-     苄基     5
    9-452     (3-CN)C6H4CH2CH2-     苄基     5
    9-453     (2CN)C6H4CH2CH2-     苄基     5
    9-454     (4NO2)C6H4CH2CH2-     苄基     5
    9-456     (3NO2)C6H4CH2CH2-     苄基     5
    9-456     (2NO2)C6H4CH2CH2-     苄基     5
    9-457     (4-Cl)C6H4CH2CH2-     苄基     6
    9-458     (3-Cl)C6H4CH2CH2-     苄基     6
    9-459     (2-Cl)C6H4CH2CH2-     苄基     6
    9-460     (4-F)C6H4CH2CH2-     苄基     6
    9-461     (3-F)C6H4CH2CH2-     苄基     6
    9-462     (2-F)C6H4CH2CH2-     苄基     6
    9-463     (4-Me)C6H4CH2CH2-     苄基     6
    9-464     (3-Me)C6H4CH2CH2-     苄基     6
    9-465     (2-Me)C6H4CH2CH2-     苄基     6
    9-466     (4-MeO)C6H4CH2CH2-     苄基     6
    9-467     (3-MeO)C6H4CH2CH2-     苄基     6
    9-468     (2-MeO)C6H4CH2CH2-     苄基     6
    9-469     (4-Me2N)C6H4CH2CH2-     苄基     6
    9-470     (3-Me2N)C6H4CH2CH2-     苄基     6
    9-471     (2-Me2N)C6H4CH2CH2-     苄基     6
    9-472     (4-MeOCO)C6H4CH2CH2-     苄基     6
    9-473     (3-MeOCO)C6H4CH2CH2-     苄基     6
    9-474     (2-MeOCO)C6H4CH2CH2-     苄基     6
    9-475     (4-CN)C6H4CH2CH2-     苄基     6
    9-476     (3-CN)C6H4CH2CH2-     苄基     6
    9-477     (2CN)C6H4CH2CH2-     苄基     6
    9-478     (4NO2)C6H4CH2CH2-     苄基     6
    9-479     (3NO2)C6H4CH2CH2-     苄基     6
    9-480     (2NO2)C6H4CH2CH2-     苄基     6
                                表101
    化合物号     R9 R10     n
    9-481     (4-Cl)C6H4CH2CH2- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-482     (3-Cl)C6H4CH2CH2- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-483     (2-Cl)C6H4CH2CH2- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-484     (4-F)C6H4CH2CH2- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-485     (3-F)C6H4CH2CH2- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-486     (2-F)C6H4CH2CH2- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-487     (4-Me)C6H4CH2CH2- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-488     (3-Me)C6H4CH2CH2- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-489     (2-Me)C6H4CH2CH2- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-490     (4-MeO)C6H4CH2CH2- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-491     (3-MeO)C6H4CH2CH2- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-492     (2-MeO)C6H4CH2CH2- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-493     (4-Me2N)C6H4CH2CH2- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-494     (3-Me2N)C6H4CH2CH2- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-495     (2-Me2N)C6H4CH2CH2- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-496     (4-MeOCO)C6H4CH2CH2- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-497     (3-MeOCO)C6H4CH2CH2- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-498     (2-MeOCO)C6H4CH2CH2- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-499     (4-CN)C6H4CH2CH2- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-500     (3-CN)C6H4CH2CH2- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-501     (2CN)C6H4CH2CH2- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-502     (4NO2)C6H4CH2CH2- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-503     (3NO2)C6H4CH2CH2- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-504     (2NO2)C6H4CH2CH2- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-505     (4-Cl)C6H4CH2CH2- 4-吡啶基-CH2-     4
    9-506     (3-Cl)C6H4CH2CH2- 4-吡啶基-CH2-     4
    9-507     (2-Cl)C6H4CH2CH2- 4-吡啶基-CH2-     4
    9-508     (4-F)C6H4CH2CH2- 4-吡啶基-CH2-     4
    9-509     (3-F)C6H4CH2CH2- 4-吡啶基-CH2-     4
    9-510     (2-F)C6H4CH2CH2- 4-吡啶基-CH2-     4
    9-511     (4-Me)C6H4CH2CH2- 4-吡啶基-CH2-     4
    9-512     (3-Me)C6H4CH2CH2- 4-吡啶基-CH2-     4
    9-513     (2-Me)C6H4CH2CH2- 4-吡啶基-CH2-     4
    9-514     (4-MeO)C6H4CH2CH2- 4-吡啶基-CH2-     4
    9-515     (3-MeO)C6H4CH2CH2- 4-吡啶基-CH2-     4
    9-516     (2-MeO)C6H4CH2CH2- 4-吡啶基-CH2-     4
    9-517     (4-Me2N)C6H4CH2CH2- 4-吡啶基-CH2-     4
    9-518     (3-Me2N)C6H4CH2CH2- 4-吡啶基-CH2-     4
    9-519     (2-Me2N)C6H4CH2CH2- 4-吡啶基-CH2-     4
    9-520     (4-MeOCO)C6H4CH2CH2- 4-吡啶基-CH2-     4
                                表102
Figure A0182284702341
    化合物号     R9   R10     n
    9-521     (3-MeOCO)C6H4CH2CH2-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-522     (2-MeOCO)C6H4CH2CH2-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-523     (4-CN)C6H4CH2CH2-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-524     (3-CN)C6H4CH2CH2-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-525     (2CN)C6H4CH2CH2-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-526     (4NO2)C6H4CH2CH2-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-527     (3NO2)C6H4CH2CH2-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-528     (2NO2)C6H4CH2CH2-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-529     (4-Cl)C6H4CH2CH2-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-530     (3-Cl)C6H4CH2CH2-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-531     (2-Cl)C6H4CH2CH2-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-532     (4-F)C6H4CH2CH2-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-533     (3-F)C6H4CH2CH2-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-534     (2-F)C6H4CH2CH2-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-535     (4-Me)C6H4CH2CH2-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-536     (3-Me)C6H4CH2CH2-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-537     (2-Me)C6H4CH2CH2-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-538     (4-MeO)C6H4CH2CH2-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-539     (3-MeO)C6H4CH2CH2-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-540     (2-MeO)C6H4CH2CH2-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-541     (4-Me2N)C6H4CH2CH2-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-542     (3-Me2N)C6H4CH2CH2-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-543     (2-Me2N)C6H4CH2CH2-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-544     (4-MeOCO)C6H4CH2CH2-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-545     (3-MeOCO)C6H4CH2CH2-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-546     (2-MeOCO)C6H4CH2CH2-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-547     (4-CN)C6H4CH2CH2-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-548     (3-CN)C6H4CH2CH2-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-549     (2CN)C6H4CH2CH2-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-550     (4NO2)C6H4CH2CH2-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-551     (3NO2)C6H4CH2CH2-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-552     (2NO2)C6H4CH2CH2-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-553     (4-Cl)C6H4CH2CH2-   4-吡啶基-CH2-     6
    9-554     (3-Cl)C6H4CH2CH2-   4-吡啶基-CH2-     6
    9-555     (2-Cl)C6H4CH2CH2-   4-吡啶基-CH2-     6
    9-556     (4-F)C6H4CH2CH2-   4-吡啶基-CH2-     6
    9-557     (3-F)C6H4CH2CH2-   4-吡啶基-CH2-     6
    9-558     (2-F)C6H4CH2CH2-   4-吡啶基-CH2-     6
    9-559     (4-Me)C6H4CH2CH2-   4-吡啶基-CH2-     6
    9-560     (3-Me)C6H4CH2CH2-   4-吡啶基-CH2-     6
                                表103
Figure A0182284702351
    化合物号     R9     R10     n
    9-561     (2-Me)C6H4CH2CH2-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-562     (4-MeO)C6H4CH2CH2-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-563     (3-MeO)C6H4CH2CH2-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-564     (2-MeO)C6H4CH2CH2-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-565     (4-Me2N)C6H4CH2CH2-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-566     (3-Me2N)C6H4CH2CH2-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-567     (2-Me2N)C6H4CH2CH2-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-568     (4-MeOCO)C6H4CH2CH2-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-569     (3-MeOCO)C6H4CH2CH2-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-570     (2-MeOCO)C6H4CH2CH2-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-571     (4-CN)C6H4CH2CH2-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-572     (3-CN)C6H4CH2CH2-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-573     (2CN)C6H4CH2CH2-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-574     (4NO2)C6H4CH2CH2-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-575     (3NO2)C6H4CH2CH2-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-576     (2NO2)C6H4CH2CH2-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-577     (4-Cl)C6H4CH(Me)-     n-Bu     3
    9-578     (3-Cl)C6H4CH(Me)-     n-Bu     3
    9-579     (2-Cl)C6H4CH(Me)-     n-Bu     3
    9-580     (4-F)C6H4CH(Me)-     n-Bu     3
    9-581     (3-F)C6H4CH(Me)-     n-Bu     3
    9-582     (2-F)C6H4CH(Me)-     n-Bu     3
    9-583     (4-Me)C6H4CH(Me)-     n-Bu     3
    9-584     (3-Me)C6H4CH(Me)-     n-Bu     3
    9-585     (2-Me)C6H4CH(Me)-     n-Bu     3
    9-586     (4-MeO)C6H4CH(Me)-     n-Bu     3
    9-587     (3-MeO)C6H4CH(Me)-     n-Bu     3
    9-588     (2-MeO)C6H4CH(Me)-     n-Bu     3
    9-589     (4-Me2N)C6H4CH(Me)-     n-Bu     3
    9-590     (3-Me2N)C6H4CH(Me)-     n-Bu     3
    9-591     (2-Me2N)C6H4CH(Me)-     n-Bu     3
    9-592     (4-MeOCO)C6H4CH(Me)-     n-Bu     3
    9-593     (3-MeOCO)C6H4CH(Me)-     n-Bu     3
    9-594     (2-MeOCO)C6H4CH(Me)-     n-Bu     3
    9-595     (4-CN)C6H4CH(Me)-     n-Bu     3
    9-596     (3-CN)C6H4CH(Me)-     n-Bu     3
    9-597     (2CN)C6H4CH(Me)-     n-Bu     3
    9-598     (4NO2)C6H4CH(Me)-     n-Bu     3
    9-599     (3NO2)C6H4CH(Me)-     n-Bu     3
    9-600     (2NO2)C6H4CH(Me)-     n-Bu     3
                                表104
    化合物号     R9     R10     n
    9-601     (4-Cl)C6H4CH(Me)-     n-Bu     4
    9-602     (3-Cl)C6H4CH(Me)-     n-Bu     4
    9-603     (2-Cl)C6H4CH(Me)-     n-Bu     4
    9-604     (4-F)C6H4CH(Me)-     n-Bu     4
    9-605     (3-F)C6H4CH(Me)-     n-Bu     4
    9-606     (2-F)C6H4CH(Me)-     n-Bu     4
    9-607     (4-Me)C6H4CH(Me)-     n-Bu     4
    9-608     (3-Me)C6H4CH(Me)-     n-Bu     4
    9-609     (2-Me)C6H4CH(Me)-     n-Bu     4
    9-610     (4-MeO)C6H4CH(Me)-     n-Bu     4
    9-611     (3-MeO)C6H4CH(Me)-     n-Bu     4
    9-612     (2-MeO)C6H4CH(Me)-     n-Bu     4
    9-613     (4-Me2N)C6H4CH(Me)-     n-Bu     4
    9-614     (3-Me2N)C6H4CH(Me)-     n-Bu     4
    9-615     (2-Me2N)C6H4CH(Me)-     n-Bu     4
    9-616     (4-MeOCO)C6H4CH(Me)-     n-Bu     4
    9-617     (3-MeOCO)C6H4CH(Me)-     n-Bu     4
    9-618     (2-MeOCO)C6H4CH(Me)-     n-Bu     4
    9-619     (4-CN)C6H4CH(Me)-     n-Bu     4
    9-620     (3-CN)C6H4CH(Me)-     n-Bu     4
    9-621     (2CN)C6H4CH(Me)-     n-Bu     4
    9-622     (4NO2)C6H4CH(Me)-     n-Bu     4
    9-623     (3NO2)C6H4CH(Me)-     n-Bu     4
    9-624     (2NO2)C6H4CH(Me)-     n-Bu     4
    9-625     (4-Cl)C6H4CH(Me)-     n-Bu     5
    9-626     (3-Cl)C6H4CH(Me)-     n-Bu     5
    9-627     (2-Cl)C6H4CH(Me)-     n-Bu     5
    9-628     (4-F)C6H4CH(Me)-     n-Bu     5
    9-629     (3-F)C6H4CH(Me)-     n-Bu     5
    9-630     (2-F)C6H4CH(Me)-     n-Bu     5
    9-631     (4-Me)C6H4CH(Me)-     n-Bu     5
    9-632     (3-Me)C6H4CH(Me)-     n-Bu     5
    9-633     (2-Me)C6H4CH(Me)-     n-Bu     6
    9-634     (4-MeO)C6H4CH(Me)-     n-Bu     5
    9-635     (3-MeO)C6H4CH(Me)-     n-Bu     5
    9-636     (2-MeO)C6H4CH(Me)-     n-Bu     5
    9-637     (4-Me2N)C6H4CH(Me)-     n-Bu     5
    9-638     (3-Me2N)C6H4CH(Me)-     n-Bu     5
    9-639     (2-Me2N)C6H4CH(Me)-     n-Bu     5
    9-640     (4-MeOCO)C6H4CH(Me)-     n-Bu     5
                                表105
Figure A0182284702371
    化合物号     R9     R10     n
    9-641     (3-MeOCO)C6H4CH(Me)-     n-Bu     5
    9-642     (2-MeOCO)C6H4CH(Me)-     n-Bu     5
    9-643     (4-CN)C6H4CH(Me)-     n-Bu     5
    9-644     (3-CN)C6H4CH(Me)-     n-Bu     5
    9-645     (2CN)C6H4CH(Me)-     n-Bu     5
    9-646     (4NO2)C6H4CH(Me)-     n-Bu     5
    9-647     (3NO2)C6H4CH(Me)-     n-Bu     5
    9-648     (2NO2)C6H4CH(Me)-     n-Bu     5
    9-649     (4-Cl)C6H4CH(Me)-     n-Bu     6
    9-650     (3-Cl)C6H4CH(Me)-     n-Bu     6
    9-651     (2-Cl)C6H4CH(Me)-     n-Bu     6
    9-652     (4-F)C6H4CH(Me)-     n-Bu     6
    9-653     (3-F)C6H4CH(Me)-     n-Bu     6
    9-654     (2-F)C6H4CH(Me)-     n-Bu     6
    9-655     (4-Me)C6H4CH(Me)-     n-Bu     6
    9-666     (3-Me)C6H4CH(Me)-     n-Bu     6
    9-657     (2-Me)C6H4CH(Me)-     n-Bu     6
    9-658     (4-MeO)C6H4CH(Me)-     n-Bu     6
    9-659     (3-MeO)C6H4CH(Me)-     n-Bu     6
    9-660     (2-MeO)C6H4CH(Me)-     n-Bu     6
    9-661     (4-Me2N)C6H4CH(Me)-     n-Bu     6
    9-662     (3-Me2N)C6H4CH(Me)-     n-Bu     6
    9-663     (2-Me2N)C6H4CH(Me)-     n-Bu     6
    9-664     (4-MeOCO)C6H4CH(Me)-     n-Bu     6
    9-665     (3-MeOCO)C6H4CH(Me)-     n-Bu     6
    9-666     (2-MeOCO)C6H4CH(Me)-     n-Bu     6
    9-667     (4-CN)C6H4CH(Me)-     n-Bu     6
    9-668     (3-CN)C6H4CH(Me)-     n-Bu     6
    9-669     (2CN)C6H4CH(Me)-     n-Bu     6
    9-670     (4NO2)C6H4CH(Me)-     n-Bu     6
    9-671     (3NO2)C6H4CH(Me)-     n-Bu     6
    9-672     (2NO2)C6H4CH(Me)-     n-Bu     6
    9-673     (4-Cl)C6H4CH(Me)-     苄基     3
    9-674     (3-Cl)C6H4CH(Me)-     苄基     3
    9-675     (2-Cl)C6H4CH(Me)-     苄基     3
    9-676     (4-F)C6H4CH(Me)-     苄基     3
    9-677     (3-F)C6H4CH(Me)-     苄基     3
    9-678     (2-F)C6H4CH(Me)-     苄基     3
    9-679     (4-Me)C6H4CH(Me)-     苄基     3
    9-680     (3-Me)C6H4CH(Me)-     苄基     3
                                表106
    化合物号     R9     R10     n
    9-681     (2-Me)C6H4CH(Me)-     苄基     3
    9-682     (4-MeO)C6H4CH(Me)-     苄基     3
    9-683     (3-MeO)C6H4CH(Me)-     苄基     3
    9-684     (2-MeO)C6H4CH(Me)-     苄基     3
    9-685     (4-Me2N)C6H4CH(Me)-     苄基     3
    9-686     (3-Me2N)C6H4CH(Me)-     苄基     3
    9-687     (2-Me2N)C6H4CH(Me)-     苄基     3
    9-688     (4-MeOCO)C6H4CH(Me)-     苄基     3
    9-689     (3-MeOCO)C6H4CH(Me)-     苄基     3
    9-690     (2-MeOCO)C6H4CH(Me)-     苄基     3
    9-691     (4-CN)C6H4CH(Me)-     苄基     3
    9-692     (3-CN)C6H4CH(Me)-     苄基     3
    9-693     (2CN)C6H4CH(Me)-     苄基     3
    9-694     (4NO2)C6H4CH(Me)-     苄基     3
    9-695     (3NO2)C6H4CH(Me)-     苄基     3
    9-696     (2NO2)C6H4CH(Me)-     苄基     3
    9-697     (4-Cl)C6H4CH(Me)-     苄基     4
    9-698     (3-Cl)C6H4CH(Me)-     苄基     4
    9-699     (2-Cl)C6H4CH(Me)-     苄基     4
    9-700     (4-F)C6H4CH(Me)-     苄基     4
    9-701     (3-F)C6H4CH(Me)-     苄基     4
    9-702     (2-F)C6H4CH(Me)-     苄基     4
    9-703     (4-Me)C6H4CH(Me)-     苄基     4
    9-704     (3-Me)C6H4CH(Me)-     苄基     4
    9-705     (2-Me)C6H4CH(Me)-     苄基     4
    9-706     (4-MeO)C6H4CH(Me)-     苄基     4
    9-707     (3-MeO)C6H4CH(Me)-     苄基     4
    9-708     (2-MeO)C6H4CH(Me)-     苄基     4
    9-709     (4-Me2N)C6H4CH(Me)-     苄基     4
    9-710     (3-Me2N)C6H4CH(Me)-     苄基     4
    9-711     (2-Me2N)C6H4CH(Me)-     苄基     4
    9-712     (4-MeOCO)C6H4CH(Me)-     苄基     4
    9-713     (3-MeOCO)C6H4CH(Me)-     苄基     4
    9-714     (2-MeOCO)C6H4CH(Me)-     苄基     4
    9-715     (4-CN)C6H4CH(Me)-     苄基     4
    9-716     (3-CN)C6H4CH(Me)-     苄基     4
    9-717     (2CN)C6H4CH(Me)-     苄基     4
    9-718     (4NO2)C6H4CH(Me)-     苄基     4
    9-719     (3NO2)C6H4CH(Me)-     苄基     4
    9-720     (2NO2)C6H4CH(Me)-     苄基     4
                                表107
    化合物号     R9     R10     n
    9-721     (4-Cl)C6H4CH(Me)-     苄基     5
    9-722     (3-Cl)C6H4CH(Me)-     苄基     5
    9-723     (2-Cl)C6H4CH(Me)-     苄基     5
    9-724     (4-F)C6H4CH(Me)-     苄基     5
    9-725     (3-F)C6H4CH(Me)-     苄基     5
    9-726     (2-F)C6H4CH(Me)-     苄基     5
    9-727     (4-Me)C6H4CH(Me)-     苄基     5
    9-728     (3-Me)C6H4CH(Me)-     苄基     5
    9-729     (2-Me)C6H4CH(Me)-     苄基     5
    9-730     (4-MeO)C6H4CH(Me)-     苄基     5
    9-731     (3-MeO)C6H4CH(Me)-     苄基     5
    9-732     (2-MeO)C6H4CH(Me)-     苄基     5
    9-733     (4-Me2N)C6H4CH(Me)-     苄基     5
    9-734     (3-Me2N)C6H4CH(Me)-     苄基     5
    9-735     (2-Me2N)C6H4CH(Me)-     苄基     5
    9-736     (4-MeOCO)C6H4CH(Me)-     苄基     5
    9-737     (3-MeOCO)C6H4CH(Me)-     苄基     5
    9-738     (2-MeOCO)C6H4CH(Me)-     苄基     5
    9-739     (4-CN)C6H4CH(Me)-     苄基     5
    9-740     (3-CN)C6H4CH(Me)-     苄基     5
    9-741     (2CN)C6H4CH(Me)-     苄基     5
    9-742     (4NO2)C6H4CH(Me)-     苄基     5
    9-743     (3NO2)C6H4CH(Me)-     苄基     5
    9-744     (2NO2)C6H4CH(Me)-     苄基     5
    9-745     (4-Cl)C6H4CH(Me)-     苄基     6
    9-746     (3-Cl)C6H4CH(Me)-     苄基     6
    9-747     (2-Cl)C6H4CH(Me)-     苄基     6
    9-748     (4-F)C6H4CH(Me)-     苄基     6
    9-749     (3-F)C6H4CH(Me)-     苄基     6
    9-750     (2-F)C6H4CH(Me)-     苄基     6
    9-751     (4-Me)C6H4CH(Me)-     苄基     6
    9-752     (3-Me)C6H4CH(Me)-     苄基     6
    9-753     (2-Me)C6H4CH(Me)-     苄基     6
    9-754     (4-MeO)C6H4CH(Me)-     苄基     6
    9-755     (3-MeO)C6H4CH(Me)-     苄基     6
    9-756     (2-MeO)C6H4CH(Me)-     苄基     6
    9-757     (4-Me2N)C6H4CH(Me)-     苄基     6
    9-758     (3-Me2N)C6H4CH(Me)-     苄基     6
    9-759     (2-Me2N)C6H4CH(Me)-     苄基     6
    9-760     (4-MeOCO)C6H4CH(Me)-     苄基     6
                                表108
    化合物号     R9   R10     n
    9-761     (3-MeOCO)C6H4CH(Me)-   苄基     6
    9-762     (2-MeOCO)C6H4CH(Me)-   苄基     6
    9-763     (4-CN)C6H4CH(Me)-   苄基     6
    9-764     (3-CN)C6H4CH(Me)-   苄基     6
    9-765     (2CN)C6H4CH(Me)-   苄基     6
    9-766     (4NO2)C6H4CH(Me)-   苄基     6
    9-767     (3NO2)C6H4CH(Me)-   苄基     6
    9-768     (2NO2)C6H4CH(Me)-   苄基     6
    9-769     (4-Cl)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     3
    9-770     (3-Cl)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     3
    9-771     (2-Cl)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     3
    9-772     (4-F)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     3
    9-773     (3-F)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     3
    9-774     (2-F)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     3
    9-775     (4-Me)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     3
    9-776     (3-Me)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     3
    9-777     (2-Me)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     3
    9-778     (4-MeO)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     3
    9-779     (3-MeO)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     3
    9-780     (2-MeO)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     3
    9-781     (4-Me2N)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     3
    9-782     (3-Me2N)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     3
    9-783     (2-Me2N)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     3
    9-784     (4-MeOCO)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     3
    9-785     (3-MeOCO)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     3
    9-786     (2-MeOCO)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     3
    9-787     (4-CN)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     3
    9-788     (3-CN)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     3
    9-789     (2CN)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     3
    9-790     (4NO2)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     3
    9-791     (3NO2)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     3
    9-792     (2NO2)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     3
    9-793     (4-Cl)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-794     (3-Cl)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-795     (2-Cl)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-796     (4-F)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-797     (3-F)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-798     (2-F)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-799     (4-Me)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-800     (3-Me)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     4
                                表109
Figure A0182284702411
    化合物号     R9   R10     n
    9-801     (2-Me)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-802     (4-MeO)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-803     (3-MeO)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-804     (2-MeO)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-805     (4-Me2N)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-806     (3-Me2N)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-807     (2-Me2N)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-808     (4-MeOCO)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-809     (3-MeOCO)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-810     (2-MeOCO)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-811     (4-CN)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-812     (3-CN)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-813     (2CN)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-814     (4NO2)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-815     (3NO2)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-816     (2NO2)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-817     (4-Cl)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-818     (3-Cl)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-819     (2-Cl)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-820     (4-F)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-821     (3-F)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-822     (2-F)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-823     (4-Me)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-824     (3-Me)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-825     (2-Me)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-826     (4-MeO)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-827     (3-MeO)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-828     (2-MeO)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-829     (4-Me2N)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-830     (3-Me2N)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-831     (2-Me2N)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-832     (4-MeOCO)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-833     (3-MeOCO)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-834     (2-MeOCO)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-835     (4-CN)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-836     (3-CN)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-837     (2CN)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-838     (4NO2)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-839     (3NO2)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-840     (2NO2)C6H4CH(Me)-   4-吡啶基-CH2-     5
                                表110
    化合物号     R9     R10     n
    9-841     (4-Cl)C6H4CH(Me)-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-842     (3-Cl)C6H4CH(Me)-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-843     (2-Cl)C6H4CH(Me)-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-844     (4-F)C6H4CH(Me)-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-845     (3-F)C6H4CH(Me)-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-846     (2-F)C6H4CH(Me)-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-847     (4-Me)C6H4CH(Me)-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-848     (3-Me)C6H4CH(Me)-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-849     (2-Me)C6H4CH(Me)-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-850     (4-MeO)C6H4CH(Me)-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-851     (3-MeO)C6H4CH(Me)-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-852     (2-MeO)C6H4CH(Me)-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-853     (4-Me2N)C6H4CH(Me)-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-854     (3-Me2N)C6H4CH(Me)-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-855     (2-Me2N)C6H4CH(Me)-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-856     (4-MeOCO)C6H4CH(Me)-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-857     (3-MeOCO)C6H4CH(Me)-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-858     (2-MeOCO)C6H4CH(Me)-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-859     (4-CN)C6H4CH(Me)-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-860     (3-CN)C6H4CH(Me)-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-861     (2CN)C6H4CH(Me)-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-862     (4NO2)C6H4CH(Me)-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-863     (3NO2)C6H4CH(Me)-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-864     (2NO2)C6H4CH(Me)-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-865     (4-Cl)C6H4C(Me2)-     n-Bu     3
    9-866     (3-Cl)C6H4C(Me2)-     n-Bu     3
    9-867     (2-Cl)C6H4C(Me2)-     n-Bu     3
    9-868     (4-F)C6H4C(Me2)-     n-Bu     3
    9-869     (3-F)C6H4C(Me2)-     n-Bu     3
    9-870     (2-F)C6H4C(Me2)-     n-Bu     3
    9-871     (4-Me)C6H4C(Me2)-     n-Bu     3
    9-872     (3-Me)C6H4C(Me2)-     n-Bu     3
    9-873     (2-Me)C6H4C(Me2)-     n-Bu     3
    9-874     (4-MeO)C6H4C(Me2)-     n-Bu     3
    9-875     (3-MeO)C6H4C(Me2)-     n-Bu     3
    9-876     (2-MeO)C6H4C(Me2)-     n-Bu     3
    9-877     (4-Me2N)C6H4C(Me2)-     n-Bu     3
    9-878     (3-Me2N)C6H4C(Me2)-     n-Bu     3
    9-879     (2-Me2N)C6H4C(Me2)-     n-Bu     3
    9-880     (4-MeOCO)C6H4C(Me2)-     n-Bu     3
                                表111
    化合物号     R9     R10     n
    9-881     (3-MeOCO)C6H4C(Me2)-     n-Bu     3
    9-882     (2-MeOCO)C6H4C(Me2)-     n-Bu     3
    9-883     (4-CN)C6H4C(Me2)-     n-Bu     3
    9-884     (3-CN)C6H4C(Me2)-     n-Bu     3
    9-885     (2CN)C6H4C(Me2)-     n-Bu     3
    9-886     (4NO2)C6H4C(Me2)-     n-Bu     3
    9-887     (3NO2)C6H4C(Me2)-     n-Bu     3
    9-888     (2NO2)C6H4C(Me2)-     n-Bu     3
    9-889     (4-Cl)C6H4C(Me2)-     n-Bu     4
    9-890     (3-Cl)C6H4C(Me2)-     n-Bu     4
    9-891     (2-Cl)C6H4C(Me2)-     n-Bu     4
    9-892     (4-F)C6H4C(Me2)-     n-Bu     4
    9-893     (3-F)C6H4C(Me2)-     n-Bu     4
    9-894     (2-F)C6H4C(Me2)-     n-Bu     4
    9-895     (4-Me)C6H4C(Me2)-     n-Bu     4
    9-896     (3-Me)C6H4C(Me2)-     n-Bu     4
    9-897     (2-Me)C6H4C(Me2)-     n-Bu     4
    9-898     (4-MeO)C6H4C(Me2)-     n-Bu     4
    9-899     (3-MeO)C6H4C(Me2)-     n-Bu     4
    9-900     (2-MeO)C6H4C(Me2)-     n-Bu     4
    9-901     (4-Me2N)C6H4C(Me2)-     n-Bu     4
    9-902     (3-Me2N)C6H4C(Me2)-     n-Bu     4
    9-903     (2-Me2N)C6H4C(Me2)-     n-Bu     4
    9-904     (4-MeOCO)C6H4C(Me2)-     n-Bu     4
    9-905     (3-MeOCO)C6H4C(Me2)-     n-Bu     4
    9-906     (2-MeOCO)C6H4C(Me2)-     n-Bu     4
    9-907     (4-CN)C6H4C(Me2)-     n-Bu     4
    9-908     (3-CN)C6H4C(Me2)-     n-Bu     4
    9-909     (2CN)C6H4C(Me2)-     n-Bu     4
    9-910     (4NO2)C6H4C(Me2)-     n-Bu     4
    9-911     (3NO2)C6H4C(Me2)-     n-Bu     4
    9-912     (2NO2)C6H4C(Me2)-     n-Bu     4
    9-913     (4-Cl)C6H4C(Me2)-     n-Bu     5
    9-914     (3-Cl)C6H4C(Me2)-     n-Bu     5
    9-915     (2-Cl)C6H4C(Me2)-     n-Bu     5
    9-916     (4-F)C6H4C(Me2)-     n-Bu     5
    9-917     (3-F)C6H4C(Me2)-     n-Bu     5
    9-918     (2-F)C6H4C(Me2)-     n-Bu     5
    9-919     (4-Me)C6H4C(Me2)-     n-Bu     5
    9-920     (3-Me)C6H4C(Me2)-     n-Bu     5
                                表112
    化合物号     R9     R10     n
    9-921     (2-Me)(6H4C(Me2)-     n-Bu     5
    9-922     (4-MeO)C6H4C(Me2)-     n-Bu     5
    9-923     (3-MeO)C6H4C(Me2)-     n-Bu     5
    9-924     (2-MeO)C6H4C(Me2)-     n-Bu     5
    9-925     (4-Me2N)C6H4C(Me2)-     n-Bu     5
    9-926     (3-Me2N)C6H4C(Me2)-     n-Bu     5
    9-927     (2-Me2N)C6H4C(Me2)-     n-Bu     5
    9-928     (4-MeOCO)C6H4C(Me2)-     n-Bu     5
    9-929     (3-MeOCO)C6H4C(Me2)-     n-Bu     5
    9-930     (2-MeOCO)C6H4C(Me2)-     n-Bu     5
    9-931     (4-CN)C6H4C(Me2)-     n-Bu     5
    9-932     (3-CN)C6H4C(Me2)-     n-Bu     5
    9-933     (2CN)C6H4C(Me2)-     n-Bu     5
    9-934     (4NO2)C6H4C(Me2)-     n-Bu     5
    9-935     (3NO2)C6H4C(Me2)-     n-Bu     5
    9-936     (2NO2)C6H4C(Me2)-     n-Bu     5
    9-937     (4-Cl)C6H4C(Me2)-     n-Bu     6
    9-938     (3-Cl)C6H4C(Me2)-     n-Bu     6
    9-939     (2-Cl)C6H4C(Me2)-     n-Bu     6
    9-940     (4-F)C6H4C(Me2)-     n-Bu     6
    9-941     (3-F)C6H4C(Me2)-     n-Bu     6
    9-942     (2-F)C6H4C(Me2)-     n-Bu     6
    9-943     (4-Me)C6H4C(Me2)-     n-Bu     6
    9-944     (3-Me)C6H4C(Me2)-     n-Bu     6
    9-945     (2-Me)C6H4C(Me2)-     n-Bu     6
    9-946     (4-MeO)C6H4C(Me2)-     n-Bu     6
    9-947     (3-MeO)C6H4C(Me2)-     n-Bu     6
    9-948     (2-MeO)C6H4C(Me2)-     n-Bu     6
    9-949     (4-Me2N)C6H4C(Me2)-     n-Bu     6
    9-950     (3-Me2N)C6H4C(Me2)-     n-Bu     6
    9-951     (2-Me2N)C6H4C(Me2)-     n-Bu     6
    9-952     (4-MeOCO)C6H4C(Me2)-     n-Bu     6
    9-953     (3-MeOCO)C6H4C(Me2)-     n-Bu     6
    9-954     (2-MeOCO)C6H4C(Me2)-     n-Bu     6
    9-955     (4-CN)C6H4C(Me2)-     n-Bu     6
    9-956     (3-CN)C6H4C(Me2)-     n-Bu     6
    9-957     (2CN)C6H4C(Me2)-     n-Bu     6
    9-958     (4NO2)C6H4C(Me2)-     n-Bu     6
    9-959     (3NO2)C6H4C(Me2)-     n-Bu     6
    9-960     (2NO2)C6H4C(Me2)-     n-Bu     6
                                表113
    化合物号     R9     R10     n
    9-961     (4-Cl)C6H4C(Me2)-     苄基     3
    9-962     (3-Cl)C6H4C(Me2)-     苄基     3
    9-963     (2-Cl)C6H4C(Me2)-     苄基     3
    9-964     (4-F)C6H4C(Me2)-     苄基     3
    9-965     (3-F)C6H4C(Me2)-     苄基     3
    9-966     (2-F)C6H4C(Me2)-     苄基     3
    9-967     (4-Me)C6H4C(Me2)-     苄基     3
    9-968     (3-Me)C6H4C(Me2)-     苄基     3
    9-969     (2-Me)C6H4C(Me2)-     苄基     3
    9-970     (4-MeO)C6H4C(Me2)-     苄基     3
    9-971     (3-MeO)C6H4C(Me2)-     苄基     3
    9-972     (2-MeO)C6H4C(Me2)-     苄基     3
    9-973     (4-Me2N)C6H4C(Me2)-     苄基     3
    9-974     (3-Me2N)C6H4C(Me2)-     苄基     3
    9-975     (2-Me2N)C6H4C(Me2)-     苄基     3
    9-976     (4-MeOCO)C6H4C(Me2)-     苄基     3
    9-977     (3-MeOCO)C6H4C(Me2)-     苄基     3
    9-978     (2-MeOCO)C6H4C(Me2)-     苄基     3
    9-979     (4-CN)C6H4C(Me2)-     苄基     3
    9-980     (3-CN)C6H4C(Me2)-     苄基     3
    9-981     (2CN)C6H4C(Me2)-     苄基     3
    9-982     (4NO2)C6H4C(Me2)-     苄基     3
    9-983     (3NO2)C6H4C(Me2)-     苄基     3
    9-984     (2NO2)C6H4C(Me2)-     苄基     3
    9-985     (4-Cl)C6H4C(Me2)-     苄基     4
    9-986     (3-Cl)C6H4C(Me2)-     苄基     4
    9-987     (2-Cl)C6H4C(Me2)-     苄基     4
    9-988     (4-F)C6H4C(Me2)-     苄基     4
    9-989     (3-F)C6H4C(Me2)-     苄基     4
    9-990     (2-F)C6H4C(Me2)-     苄基     4
    9-991     (4-Me)C6H4C(Me2)-     苄基     4
    9-992     (3-Me)C6H4C(Me2)-     苄基     4
    9-993     (2-Me)C6H4C(Me2)-     苄基     4
    9-994     (4-MeO)C6H4C(Me2)-     苄基     4
    9-995     (3-MeO)C6H4C(Me2)-     苄基     4
    9-996     (2-MeO)C6H4C(Me2)-     苄基     4
    9-997     (4-Me2N)C6H4C(Me2)-     苄基     4
    9-998     (3-Me2N)C6H4C(Me2)-     苄基     4
    9-999     (2-Me2N)C6H4C(Me2)-     苄基     4
    9-1000     (4-MeOCO)C6H4C(Me2)-     苄基     4
                                表114
Figure A0182284702461
    化合物号     R9     R10     n
    9-1001     (3-MeOCO)C6H4C(Me2)-     苄基     4
    9-1002     (2-MeOCO)C6H4C(Me2)-     苄基     4
    9-1003     (4-CN)C6H4C(Me2)-     苄基     4
    9-1004     (3-CN)C6H4C(Me2)-     苄基     4
    9-1005     (2CN)C6H4C(Me2)-     苄基     4
    9-1006     (4NO2)C6H4C(Me2)-     苄基     4
    9-1007     (3NO2)C6H4C(Me2)-     苄基     4
    9-1008     (2NO2)C6H4C(Me2)-     苄基     4
    9-1009     (4-Cl)C6H4C(Me2)-     苄基     5
    9-1010     (3-Cl)C6H4C(Me2)-     苄基     5
    9-1011     (2-Cl)C6H4C(Me2)-     苄基     5
    9-1012     (4-F)C6H4C(Me2)-     苄基     5
    9-1013     (3-F)C6H4C(Me2)-     苄基     5
    9-1014     (2-F)C6H4C(Me2)-     苄基     5
    9-1015     (4-Me)C6H4C(Me2)-     苄基     5
    9-1016     (3-Me)C6H4C(Me2)-     苄基     5
    9-1017     (2-Me)C6H4C(Me2)-     苄基     5
    9-1018     (4-MeO)C6H4C(Me2)-     苄基     5
    9-1019     (3-MeO)C6H4C(Me2)-     苄基     5
    9-1020     (2-MeO)C6H4C(Me2)-     苄基     5
    9-1021     (4-Me2N)C6H4C(Me2)-     苄基     5
    9-1022     (3-Me2N)C6H4C(Me2)-     苄基     5
    9-1023     (2-Me2N)C6H4C(Me2)-     苄基     5
    9-1024     (4-MeOCO)C6H4C(Me2)-     苄基     5
    9-1025     (3-MeOCO)C6H4C(Me2)-     苄基     5
    9-1026     (2-MeOCO)C6H4C(Me2)-     苄基     5
    9-1027     (4-CN)C6H4C(Me2)-     苄基     5
    9-1028     (3-CN)C6H4C(Me2)-     苄基     5
    9-1029     (2CN)C6H4C(Me2)-     苄基     5
    9-1030     (4NO2)C6H4C(Me2)-     苄基     5
    9-1031     (3NO2)C6H4C(Me2)-     苄基     5
    9-1032     (2NO2)C6H4C(Me2)-     苄基     5
    9-1033     (4-Cl)C6H4C(Me2)-     苄基     6
    9-1034     (3-Cl)C6H4C(Me2)-     苄基     6
    9-1035     (2-Cl)C6H4C(Me2)-     苄基     6
    9-1036     (4-F)C6H4C(Me2)-     苄基     6
    9-1037     (3-F)C6H4C(Me2)-     苄基     6
    9-1038     (2-F)C6H4C(Me2)-     苄基     6
    9-1039     (4-Me)C6H4C(Me2)-     苄基     6
    9-1040     (3-Me)C6H4C(Me2)-     苄基     6
                                表115
Figure A0182284702471
    化合物号     R9 R10     n
    9-1041     (2-Me)C6H4C(Me2)- 苄基     6
    9-1042     (4-MeO)C6H4C(Me2)- 苄基     6
    9-1043     (3-MeO)C6H4C(Me2)- 苄基     6
    9-1044     (2-MeO)C6H4C(Me2)- 苄基     6
    9-1045     (4-Me2N)C6H4C(Me2)- 苄基     6
    9-1046     (3-Me2N)C6H4C(Me2)- 苄基     6
    9-1047     (2-Me2N)C6H4C(Me2)- 苄基     6
    9-1048     (4-MeOCO)C6H4C(Me2)- 苄基     6
    9-1049     (3-MeOCO)C6H4C(Me2)- 苄基     6
    9-1050     (2-MeOCO)C6H4C(Me2)- 苄基     6
    9-1051     (4-CN)C6H4C(Me2)- 苄基     6
    9-1052     (3-CN)C6H4C(Me2)- 苄基     6
    9-1053     (2CN)C6H4C(Me2)- 苄基     6
    9-1054     (4NO2)C6H4C(Me2)- 苄基     6
    9-1055     (3NO2)C6H4C(Me2)- 苄基     6
    9-1056     (2NO2)C6H4C(Me2)- 苄基     6
    9-1057     (4-Cl)C6H4C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-1058     (3-Cl)C6H4C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-1059     (2-Cl)C6H4C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-1060     (4-F)C6H4C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-1061     (3-F)C6H4C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-1062     (2-F)C6H4C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-1063     (4-Me)C6H4C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-1064     (3-Me)C6H4C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-1065     (2-Me)C6H4C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-1066     (4-MeO)C6H4C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-1067     (3-MeO)C6H4C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-1068     (2-MeO)C6H4C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-1069     (4-Me2N)C6H4C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-1070     (3-Me2N)C6H4C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-1071     (2-Me2N)C6H4C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-1072     (4-MeOCO)C6H4C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-1073     (3-MeOCO)C6H4C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-1074     (2-MeOCO)C6H4C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-1075     (4-CN)C6H4C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-1076     (3-CN)C6H4C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-1077     (2CN)C6H4C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-1078     (4NO2)C6H4C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-1079     (3NO2)C6H4C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     3
    9-1080     (2NO2)C6H4C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     3
                                表116
Figure A0182284702481
    化合物号     R9   R10     n
    9-1081     (4-Cl)C6H4C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-1082     (3-Cl)C6H4C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-1083     (2-Cl)C6H4C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-1084     (4-F)C6H4C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-1085     (3-F)C6H4C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-1086     (2-F)C6H4C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-1087     (4-Me)C6H4C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-1088     (3-Me)C6H4C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-1089     (2-Me)C6H4C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-1090     (4-MeO)C6H4C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-1091     (3-MeO)C6H4C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-1092     (2-MeO)C6H4C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-1093     (4-Me2N)C6H4C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-1094     (3-Me2N)C6H4C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-1095     (2-Me2N)C6H4C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-1096     (4-MeOCO)C6H4C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-1097     (3-MeOCO)C6H4C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-1098     (2-MeOCO)C6H4C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-1099     (4-CN)C6H4C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-1100     (3-CN)C6H4C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-1101     (2CN)C6H4C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-1102     (4NO2)C6H4C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-1103     (3NO2)C6H4C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-1104     (2NO2)C6H4C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-1105     (4-Cl)C6H4C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-1106     (3-Cl)C6H4C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-1107     (2-Cl)C6H4C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-1108     (4-F)C6H4C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-1109     (3-F)C6H4C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-1110     (2-F)C6H4C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-1111     (4-Me)C6H4C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-1112     (3-Me)C6H4C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-1113     (2-Me)C6H4C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-1114     (4-MeO)C6H4C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-1115     (3-MeO)C6H4C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-1116     (2-MeO)C6H4C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-1117     (4-Me2N)C6H4C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-1118     (3-Me2N)C6H4C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-1119     (2-Me2N)C6H4C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-1120     (4-MeOCO)C6H4C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     5
                                               表117
    化合物号   R9     R10     n
    9-1121   (3-MeOCO)C6H4C(Me2)-     4-吡啶基-CH2-     5
    9-1122   (2-MeOCO)C6H4C(Me2)-     4-吡啶基-CH2-     5
    9-1123   (4-CN)C6H4C(Me2)-     4-吡啶基-CH2-     5
    9-1124   (3-CN)C6H4C(Me2)-     4-吡啶基-CH2-     5
    9-1125   (2CN)C6H4C(Me2)-     4-吡啶基-CH2-     5
    9-1126   (4NO2)C6H4C(Me2)-     4-吡啶基-CH2-     5
    9-1127   (3NO2)C6H4C(Me2)-     4-吡啶基-CH2-     5
    9-1128   (2NO2)C6H4C(Me2)-     4-吡啶基-CH2-     5
    9-1129   (4-Cl)C6H4C(Me2)-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-1130   (3-Cl)C6H4C(Me2)-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-1131   (2-Cl)C6H4C(Me2)-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-1132   (4-F)C6H4C(Me2)-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-1133   (3-F)C6H4C(Me2)-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-1134   (2-F)C6H4C(Me2)-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-1135   (4-Me)C6H4C(Me2)-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-1136   (3-Me)C6H4C(Me2)-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-1137   (2-Me)C6H4C(Me2)-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-1138   (4-MeO)C6H4C(Me2)-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-1139   (3-MeO)C6H4C(Me2)-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-1140   (2-MeO)C6H4C(Me2)-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-1141   (4-Me2N)C6H4C(Me2)-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-1142   (3-Me2N)C6H4C(Me2)-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-1143   (2-Me2N)C6H4C(Me2)-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-1144   (4-MeOCO)C6H4C(Me2)-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-1145   (3-MeOCO)C6H4C(Me2)-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-1146   (2-MeOCO)C6H4C(Me2)-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-1147   (4-CN)C6H4C(Me2)-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-1148   (3-CN)C6H4C(Me2)-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-1149   (2CN)C6H4C(Me2)-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-1150   (4NO2)C6H4C(Me2)-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-1151   (3NO2)C6H4C(Me2)-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-1152   (2NO2)C6H4C(Me2)-     4-吡啶基-CH2-     6
    9-1153   (4-C1)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     3
    9-1154   (3-Cl)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     3
    9-1155   (2-C1)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     3
    9-1156   (4-F)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     3
    9-1157   (3-F)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     3
    9-1158   (2-F)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     3
    9-1159   (4-Me)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     3
    9-1160   (3-Me)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     3
                                表118
  化合物号   R9     R10     n
  9-1161   (2-Me)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     3
  9-1162   (4-MeO)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     3
  9-1163   (3-MeO)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     3
  9-1164   (2-MeO)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     3
  9-1165   (4-Me2N)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     3
  9-1166   (3-Me2N)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     3
  9-1167   (2-Me2N)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     3
  9-1168   (4-MeOCO)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     3
  9-1169   (3-MeOCO)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     3
  9-1170   (2-MeOCO)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     3
  9-1171   (4-CN)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     3
  9-1172   (3-CN)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     3
  9-1173   (2CN)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     3
  9-1174   (4NO2)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     3
  9-1175   (3NO2)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     3
  9-1176   (2NO2)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     3
  9-1177   (4-Cl)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     4
  9-1178   (3-Cl)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     4
  9-1179   (2-Cl)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     4
  9-1180   (4-F)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     4
  9-1181   (3-F)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     4
  9-1182   (2-F)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     4
  9-1183   (4-Me)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     4
  9-1184   (3-Me)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     4
  9-1185   (2-Me)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     4
  9-1186   (4-MeO)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     4
  9-1187   (3-MeO)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     4
  9-1188   (2-MeO)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     4
  9-1189   (4-Me2N)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     4
  9-1190   (3-Me2N)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     4
  9-1191   (2-Me2N)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     4
  9-1192   (4-MeOCO)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     4
  9-1193   (3-MeOCO)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     4
  9-1194   (2-MeOCO)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     4
  9-1195   (4-CN)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     4
  9-1196   (3-CN)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     4
  9-1197   (2CN)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     4
  9-1198   (4NO2)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     4
  9-1199   (3NO2)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     4
  9-1200   (2NO2)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     4
                                表119
    化合物号     R9     R10     n
    9-1201     (4-Cl)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     5
    9-1202     (3-Cl)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     5
    9-1203     (2-Cl)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     5
    9-1204     (4-F)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     5
    9-1205     (3-F)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     5
    9-1206     (2-F)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     5
    9-1207     (4-Me)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     5
    9-1208     (3-Me)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     5
    9-1209     (2-Me)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     5
    9-1210     (4-MeO)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     5
    9-1211     (3-MeO)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     5
    9-1212     (2-MeO)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     5
    9-1213     (4-Me2N)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     5
    9-1214     (3-Me2N)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     5
    9-1215     (2-Me2N)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     5
    9-1216     (4-MeOCO)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     5
    9-1217     3-MeOCO)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     5
    9-1218     (2-MeOCO)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     5
    9-1219     (4-CN)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     5
    9-1220     (3-CN)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     5
    9-1221     (2CN)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     5
    9-1222     (4NO2)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     5
    9-1223     (3NO2)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     5
    9-1224     (2NO2)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     5
    9-1225     (4-Cl)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     6
    9-1226     (3-Cl)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     6
    9-1227     (2-Cl)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     6
    9-1228     (4-F)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     6
    9-1229     (3-F)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     6
    9-1230     (2-F)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     6
    9-1231     (4-Me)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     6
    9-1232     (3-Me)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     6
    9-1233     (2-Me)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     6
    9-1234     (4-MeO)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     6
    9-1235     (3-MeO)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     6
    9-1236     (2-MeO)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     6
    9-1237     (4-Me2N)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     6
    9-1238     (3-Me2N)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     6
    9-1239     (2-Me2N)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     6
    9-1240     (4-MeOCO)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     6
                                表120
    化合物号     R9     R10     n
    9-1241     (3-MeOCO)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     6
    9-1242     (2-MeOCO)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     6
    9-1243     (4-CN)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     6
    9-1244     (3-CN)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     6
    9-1245     (2CN)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     6
    9-1246     (4NO2)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     6
    9-1247     (3NO2)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     6
    9-1248     (2NO2)C6H4CH2C(Me2)-     n-Bu     6
    9-1249     (4-Cl)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     3
    9-1250     (3-Cl)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     3
    9-1251     (2-Cl)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     3
    9-1252     (4-F)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     3
    9-1253     (3-F)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     3
    9-1254     (2-F)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     3
    9-1255     (4-Me)C6H4CH2C(Me2)-     苄基   3
    9-1256     (3-Me)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     3
    9-1257     (2-Me)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     3
    9-1258     (4-MeO)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     3
    9-1259     (3-MeO)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     3
    9-1260     (2-MeO)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     3
    9-1261     (4-Me2N)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     3
    9-1262     (3-Me2N)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     3
    9-1263     (2-Me2N)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     3
    9-1264     (4-MeOCO)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     3
    9-1265     (3-MeOCO)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     3
    9-1266     (2-MeOCO)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     3
    9-1267     (4-CN)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     3
    9-1268     (3-CN)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     3
    9-1269     (2CN)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     3
    9-1270     (4NO2)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     3
    9-1271     (3NO2)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     3
    9-1272     (2NO2)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     3
    9-1273     (4-Cl)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     4
    9-1274     (3-Cl)C6H4CH2C(Me2)-     苄基   4
    9-1275     (2-Cl)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     4
    9-1276     (4-F)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     4
    9-1277     (3-F)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     4
    9-1278     (2-F)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     4
    9-1279     (4-Me)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     4
    9-1280     (3-Me)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     4
                                表121
    化合物号     R9     R10     n
    9-1281     (2-Me)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     4
    9-1282     (4-MeO)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     4
    9-1283     (3-MeO)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     4
    9-1284     (2-MeO)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     4
    9-1285     (4-Me2N)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     4
    9-1286     (3-Me2N)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     4
    9-1287     (2-Me2N)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     4
    9-1288     (4-MeOCO)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     4
    9-1289     (3-MeOCO)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     4
    9-1290     (2-MeOCO)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     4
    9-1291     (4-CN)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     4
    9-1292     (3-CN)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     4
    9-1293     (2CN)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     4
    9-1294     (4NO2)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     4
    9-1295     (3NO2)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     4
    9-1296     (2NO2)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     4
    9-1297     (4-Cl)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     5
    9-1298     (3-Cl)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     5
    9-1299     (2-Cl)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     5
    9-1300     (4-F)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     5
    9-1301     (3-F)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     5
    9-1302     (2-F)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     5
    9-1303     (4-Me)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     5
    9-1304     (3-Me)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     5
    9-1305     (2-Me)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     5
    9-1306     (4-MeO)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     5
    9-1307     (3-MeO)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     5
    9-1308     (2-MeO)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     5
    9-1309     (4-Me2N)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     5
    9-1310     (3-Me2N)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     5
    9-1311     (2-Me2N)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     5
    9-1312     (4-MeOCO)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     5
    9-1313     (3-MeOCO)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     5
    9-1314     (2-MeOCO)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     5
    9-1315     (4-CN)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     5
    9-1316     (3-CN)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     5
    9-1317     (2CN)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     5
    9-1318     (4NO2)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     5
    9-1319     (3NO2)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     5
    9-1320     (2NO2)C6H4CH2C(Me2)-     苄基     5
                                表122
Figure A0182284702541
    化合物号     R9   R10     n
    9-1321     (4-Cl)C6H4CH2C(Me2)-   苄基     6
    9-1322     (3-Cl)C6H4CH2C(Me2)-   苄基     6
    9-1323     (2-Cl)C6H4CH2C(Me2)-   苄基     6
    9-1324     (4-F)C6H4CH2C(Me2)-   苄基     6
    9-1325     (3-F)C6H4CH2C(Me2)-   苄基     6
    9-1326     (2-F)C6H4CH2C(Me2)-   苄基     6
    9-1327     (4-Me)C6H4CH2C(Me2)-   苄基     6
    9-1328     (3-Me)C6H4CH2C(Me2)-   苄基     6
    9-1329     (2-Me)C6H4CH2C(Me2)-   苄基     6
    9-1330     (4-MeO)C6H4CH2C(Me2)-   苄基     6
    9-1331     (3-MeO)C6H4CH2C(Me2)-   苄基     6
    9-1332     (2-MeO)C6H4CH2C(Me2)-   苄基     6
    9-1333     (4-Me2N)C6H4CH2C(Me2)-   苄基     6
    9-1334     (3-Me2N)C6H4CH2C(Me2)-   苄基     6
    9-1335     (2-Me2N)C6H4CH2C(Me2)-   苄基     6
    9-1336     (4-MeOCO)C6H4CH2C(Me2)-   苄基     6
    9-1337     (3-MeOCO)C6H4CH2C(Me2)-   苄基     6
    9-1338     (2-MeOCO)C6H4CH2C(Me2)-   苄基     6
    9-1339     (4-CN)C6H4CH2C(Me2)-   苄基     6
    9-1340     (3-CN)C6H4CH2C(Me2)-   苄基     6
    9-1341     (2CN)C6H4CH2C(Me2)-   苄基     6
    9-1342     (4NO2)C6H4CH2C(Me2)-   苄基     6
    9-1343     (3NO2)C6H4CH2C(Me2)-   苄基     6
    9-1344     (2NO2)C6H4CH2C(Me2)-   苄基     6
    9-1345     (4-Cl)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     3
    9-1346     (3-Cl)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     3
    9-1347     (2-Cl)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CHz-     3
    9-1348     (4-F)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     3
    9-1349     (3-F)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     3
    9-1350     (2-F)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     3
    9-1351     (4-Me)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     3
    9-1352     (3-Me)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     3
    9-1353     (2-Me)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     3
    9-1354     (4-MeO)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     3
    9-1355     (3-MeO)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     3
    9-1356     (2-MeO)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     3
    9-1357     (4-Me2N)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     3
    9-1358     (3-Me2N)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     3
    9-1359     (2-Me2N)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     3
    9-1360     (4-MeOCO)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     3
                                表123
Figure A0182284702551
    化合物号     R9   R10     n
    9-1361     (3-MeOCO)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     3
    9-1362     (2-MeOCO)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     3
    9-1363     (4-CN)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     3
    9-1364     (3-CN)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     3
    9-1365     (2CN)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     3
    9-1366     (4NO2)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     3
    9-1367     (3NO2)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     3
    9-1368     (2NO2)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     3
    9-1369     (4-Cl)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-1370     (3-Cl)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-1371     (2-Cl)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-1372     (4-F)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-1373     (3-F)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-1374     (2-F)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-1375     (4-Me)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-1376     (3-Me)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-1377     (2-Me)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-1378     (4-MeO)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-1379     (3-MeO)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-1380     (2-MeO)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-1381     (4-Me2N)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-1382     (3-Me2N)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-1383     (2-Me2N)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-1384     (4-MeOCO)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-1385     (3-MeOCO)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-1386     (2-MeOCO)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-1387     (4-CN)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-1388     (3-CN)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-1389     (2CN)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-1390     (4NO2)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-1391     (3NO2)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-1392     (2NO2)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     4
    9-1393     (4-Cl)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-1394     (3-Cl)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-1395     (2-Cl)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-1396     (4-F)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-1397     (3-F)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-1398     (2-F)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-1399     (4-Me)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     5
    9-1400     (3-Me)C6H4CH2C(Me2)-   4-吡啶基-CH2-     5
                                表124
    化合物号     R9 R10     n
    9-1401     (2-Me)C6H4CH2C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     5
    9-1402     (4-MeO)C6H4CH2C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     5
    9-1403     (3-MeO)C6H4CH2C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     5
    9-1404     (2-MeO)C6H4CH2C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     5
    9-1405     (4-Me2N)C6H4CH2C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     5
    9-1406     (3-Me2N)C6H4CH2C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     5
    9-1407     (2-Me2N)C6H4CH2C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     5
    9-1408     (4-MeOCO)C6H4CH2C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     5
    9-1409     (3-MeOCO)C6H4CH2C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     5
    9-1410     (2-MeOCO)C6H4CH2C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     5
    9-1411     (4-CN)C6H4CH2C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     5
    9-1412     (3-CN)C6H4CH2C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     5
    9-1413     (2CN)C6H4CH2C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     5
    9-1414     (4NO2)C6H4CH2C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     5
    9-1415     (3NO2)C6H4CH2C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     5
    9-1416     (2NO2)C6H4CH2C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     5
    9-1417     (4-Cl)C6H4CH2C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     6
    9-1418     (3-Cl)C6H4CH2C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     6
    9-1419     (2-Cl)C6H4CH2C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     6
    9-1420     (4-F)C6H4CH2C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     6
    9-1421     (3-F)C6H4CH2C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     6
    9-1422     (2-F)C6H4CH2C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     6
    9-1423     (4-Me)C6H4CH2C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     6
    9-1424     (3-Me)C6H4CH2C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     6
    9-1425     (2-Me)C6H4CH2C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     6
    9-1426     (4-MeO)C6H4CH2C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     6
    9-1427     (3-MeO)C6H4CH2C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     6
    9-1428     (2-MeO)C6H4CH2C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     6
    9-1429     (4-Me2N)C6H4CH2C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     6
    9-1430     (3-Me2N)C6H4CH2C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     6
    9-1431     (2-Me2N)C6H4CH2C(Me2)- 4-呲啶基-CH2-     6
    9-1432     (4-MeOCO)C6H4CH2C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     6
    9-1433     (3-MeOCO)C6H4CH2C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     6
    9-1434     (2-MeOCO)C6H4CH2C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     6
    9-1435     (4-CN)C6H4CH2C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     6
    9-1436     (3-CN)C6H4CH2C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     6
    9-1437     (2CN)C6H4CH2C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     6
    9-1438     (4NO2)C6H4CH2C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     6
    9-1439     (3NO2)C6H4CH2C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     6
    9-1440     (2NO2)C6H4CH2C(Me2)- 4-吡啶基-CH2-     6
另外，如下显示的那样，使用固相反应进行本发明化合物的平行合成。此外，通过质谱对得到的化合物进行鉴定并进行那些生物实验。
<库A>
1-丁基-2-氧代-5-芳基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺衍生物的组合制备(Combi-A)
a)树脂A-02的制备
在室温下，向4-氨磺酰丁酰AM树脂(3.9g)在二氯甲烷(80mL)中的溶液中加入1-丁基-5-碘-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸(A-01)(4.1g)和N，N-二异丙基乙胺(3.7mL)。搅拌10分钟后，在室温下向反应混合物中加入PyBOP(6.6g)并把反应混合物搅拌另外18小时。滤出树脂，依次用水、THF、二氯甲烷和乙醚洗涤，得到树脂(A-02)[5.2g，92％经碘元素分析测定]。
b)树脂(A-03-01至A-03-24)的制备
将树脂A-02(150mg)均匀分布到24只烧瓶的每一个中并向每一个烧瓶中加入DME(2.5mL)、PdCl2(dppf)(35mg)、芳基硼酸(5当量)和2M碳酸钾水溶液(0.34mL)。在80℃下搅拌18小时后，滤出树脂，依次用水、THF、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷和乙醚洗涤，分别得到树脂A-03-01至A-03-24。
c)树脂A-04-01至A-04-24的制备
在室温下，向树脂A-03-01至A-03-24中加入N-甲基吡咯烷酮(2.0mL)、碘乙腈(0.16mL)和N，N-二异丙基乙胺(0.1mL)。搅拌24小时后，滤出树脂，依次用N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷和乙醚洗涤，分别得到树脂A-04-01至A-04-24。
d)1-丁基-2-氧代-5-芳基-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺衍生物A-05-01至A-05-96的制备
将树脂A-04-01至A-04-24每一个分为4份并均匀分布到96孔板上。把THF加入到每孔中后，将胺加入到24种树脂的每一种中。振摇24小时后，加入大分子固定的异氰酸酯并把板振摇另外3小时。滤出树脂，用二氯甲烷洗涤，减压蒸发滤液，得到1-丁基-2-氧代-5-芳基-1，2二氢吡啶-3-甲酰胺衍生物A-001至A-096。
以下描述A-001至A-096的结构。
表125
Figure A0182284702591
表126
Figure A0182284702601
表127
表128
Figure A0182284702621
表129
Figure A0182284702631
表130
表131
Figure A0182284702651
<库B>
Figure A0182284702661
a)1-丁基-2-氧代-1，2，5，6，7，8，9，10-八氢芳辛并[b]吡啶-3-碳酰氯(B-02)的制备
将1-丁基-2-氧代-1，2，5，6，7，8，9，10-八氢芳辛并[b]吡啶-3-羧酸(B-01)(416mg，1.50mmol)溶于甲苯(15ml)中并向反应混合物中加入亚硫酰氯(328μL，4.50mmol)，使反应混合物于65℃下反应20分钟。减压蒸发反应混合物，得到1-丁基-2-氧代-1，2，5，6，7，8，9，10-八氢芳辛并[b]吡啶-3-碳酰氯(B-02)。
b)1-丁基-2-氧代-1，2，5，6，7，8，9，10-八氢芳辛并[b]吡啶-3-甲酰胺衍生物(B-03-01至B-03-94)的制备
将大分子固定的N-甲基吗啉树脂(1.93mmol/g)向96孔反应板每孔中均匀分布15mg后，向96孔反应板的每一个孔中加入300μL的胺(R-NH2)的50mM二氯甲烷溶液、二氯甲烷(700μL)、100μL的1-丁基-2-氧代-1，2，5，6，7，8，9，10-八氢芳辛并[b]吡啶-3-碳酰氯(B-02)的30mg/mL二氯甲烷溶液。在室温下振摇15小时后，向96孔反应板中加入大分子固定的异氰酸酯树脂并把板振摇3小时。滤出树脂，用二氯甲烷洗涤，减压蒸发，得到B-001至B-094。
以下描述B-001至B-094的结构。
                                  表132
                                  表133
Figure A0182284702681
                                  表134
Figure A0182284702691
                                  表135
Figure A0182284702701
                                  表136
                                  表137
                                  表138
<库C>
Figure A0182284702741
a)N-(1-丁基-5，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)烷基酰胺衍生物(C-02-01至C-02-19)的制备
将大分子固定的N-甲基吗啉树脂(3.0mmol/g)向48孔反应板每孔中均匀分布50mg后，向48孔反应板的每一个孔中加入2mL的3-氨基-1-丁基-5，6-二甲基-1H-吡啶-2-酮(C-01)的25mM二氯甲烷溶液，随后加入酰氯(R-COCl，0.10mmol)。在室温下振摇15小时后，向48孔反应板中加入大分子固定的碳酸酯树脂(MP-Carbonate)并把板振摇12小时。滤出树脂，用二氯甲烷洗涤并蒸发。
                                 表139
Figure A0182284702751
表140
Figure A0182284702761
在表125-140中，在酰胺键氮原子上的氢被省略。
实验实施例
如下显示本发明以上化合物的实验-实施例。
实验实施例1：人CB2受体结合抑制实验
将人CB2受体(CB2R)cDNA的编码区(Munro等，Nature，1993，365，61-65)插入哺乳动物表达载体pSVL SV40 Late PromoterExpression Vector(Amersham Pharmacia Biotech Inc.)中。按照制造商的方法，用LipofectAMINE试剂(Gibco BRL)将制备的载体转染到中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，并且选择稳定的CB2R-表达的克隆。
自CB2R-表达的CHO细胞制备粗的膜部分。通过在含0.5％牛血清白蛋白(BSA)的试验缓冲液(50mM Tris-HCl，1mM EDTA，3mMMgCl2，pH7.4)中，于25℃用每个受试化合物和[3H]CP55940(0.5nM的最终浓度：NEN Life Science Products)温育膜2小时进行受体结合试验。通过1％聚乙烯亚胺处理的GF/C玻璃滤膜过滤温育的混合物并用含0.1％BSA的50mM Tris-HCl(pH7.4)冲洗。然后用液体闪烁计数器对放射活性计数。在10μM WIN 55212-2(在专利US508122中描述的大麻素受体激动剂，Research Biochemicals International)存在下，测定非特异性结合。通过从总结合减去非特异性结合来计算特异性结合。在50％的特异性结合被抑制的浓度下测定每个受试化合物的IC50值。
对人CB1受体(CB1R)的受体结合试验，如上描述制备稳定的CB1R-表达CHO细胞，并且采用它们的膜部分进行结合试验。作为这些研究的结果，可测定每个受试化合物对两种大麻素受体的Ki值，它们显示于表中。如在表中所示，发现本发明中描述的一系列化合物可阻断CP55940(在专利US 4371720中描述的大麻素受体激动剂)结合于CB2R。
表141
化合物    Ki(nM)           化合物       Ki(nM)
       CB1受体 CB2受体              CB1受体 CB2受体
2-004    nt    101         4-062    ＞5000    4
3-010    nt    57          4-101    890       1.5
3-038    1252  12          4-102    908       1.6
4-001    2851  28          4-104    54        6
4-002    746   17          4-105    91        2.1
4-003    680   44          4-301    1769      8
4-052    1497  24          4-302    ＞5000    10
4-053    254   6           4-310    512       9
4-054    482   6           5-005    391       16
4-056    551   8           5-006    390       14
4-061    124   2.5
n.t.：未测试
实验实施例2：CB2受体-诱导的cAMP合成的减少的抑制实验
CHO细胞表达的人CB2R与受试化合物温育15分钟。温育后，加入毛喉素(最终浓度4μM，Sigma)并于37℃把细胞温育20分钟。按照制造商的方法，通过加入1N HCl终止反应并采用EIA试剂盒(Amersham Pharmacia Biotech)测量细胞上清液中cAMP的量。经毛喉素增加的cAMP的量与毛喉素不存在下的量相比较定义为100％，在50％毛喉素刺激的cAMP合成被抑制的浓度下，测定每个受试化合物的IC50值。作为这些研究的结果，每个受试化合物的IC50值显示于表中。如在表中所示，发现本发明中描述的化合物对CB2受体具有激动活性。
每个受试化合物的拮抗活性也在这个试验中评价。
表142
                 化合物       IC50(nM)
                  3-038         28.6
                  4-001         64.2
                  4-053         7.9
                  4-054         4.2
                  4-056         4.3
                  4-061         2.3
                  4-062         1.3
                  4-101         1.4
                  4-102         1.7
                  4-104         9.8
另一方面，通过以下体内研究可以评价本发明的化合物的抗炎作用。
实验实施例：绵羊红血液细胞(SRBC)诱导的迟缓型过敏(DTH)反应实验
采用雌性ddY小鼠(7周龄)，通过把107个细胞的SRBC经皮注射到左后足爪(40μL)使小鼠致敏。5天后，通过将108个细胞的SRBC经皮注射到右后足爪(40μL)诱导DTH反应。诱导DTH反应1小时前和5小时后，口服(10ml/kg)给予对2型大麻素受体具有结合活性的本发明的化合物。注射SRBC 24小时后，通过水置换方法测量左和右后足爪体积。根据左和右后足爪之间体积的差异，可计算足爪肿胀，并且用作DTH反应的指数。
数据表示为每个化合物的抑制百分率。用Welch氏t-检验进行统计分析，其中P＜0.05的值被认为具有显著差异。
工业应用
本发明的化合物结合于2型大麻素受体对2型大麻素受体，呈现出拮抗活性或者激动活性。因此，本发明的化合物可用于治疗或者预防与2型大麻素受体有关的疾病。

Claims (36)

1.一种对2型大麻素受体具有结合活性的药用组合物，它含有作为活性成分的式(I)化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中R1为氢、卤素、氰基、甲酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、异硫氰酸根、任选取代的氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、链烯基氧基、炔基氧基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、硝基或者由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1和Y3每个独立为单键或者任选取代的亚烷基；Y2为单键、-O-、-O-C(＝O)-、-O-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-NRb、-O-SO2-、-NRb、-NRb-C(＝O)-、-NRb-SO2-、-NRb-C(＝NH)-、-NRb-C(＝O)-O-、-NRb-C(＝O)-NRb、-NRb-C(＝O)-NRb-SO2-、-NRb-C(＝S)-、-NRb-C(＝S)-NRb、-NRb-SO2-NRb、-NRb-C(＝NH)-NRb-、-S-、-SO2-O-、-SO2-NRb、-SO2-NRb-C(＝O)-NRb、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-NRb-、-C(＝O)-NRb-C(＝O)-、-C(＝O)-NRb-C(＝S)-、-C(＝S)-NRb、-C(＝S)-NRb-C(＝O)-、-C(＝NH)-NRb、-C(＝O)-、-C(＝O)-NRb-C(＝NRb)-或者-C(＝O)-NRb-NRb-；Ra为任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基或酰基；Rb每个独立为氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、酰基、羟基或者烷氧基；
R2为氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、卤素、氰基、甲酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、异硫氰酸根、任选取代的氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、链烯基氧基、炔基氧基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、硝基或者由式-Y4-Rc表示的基团，其中Y4为单键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-C(＝O)-、-CH2-、-C(＝O)-NH-或者-NH-C(＝O)-；Rc为任选取代的碳环基或者任选取代的杂环基；
R3和R4每个独立为氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、卤素、氰基、甲酰基、酰基、羧基、烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、异硫氰酸根、任选取代的氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、链烯基氧基、炔基氧基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、硝基或者由式-Y5-Rd表示的基团，其中Y5为单键、任选取代的亚烷基、亚链烯基、亚炔基、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-C(＝O)-、-CH2-、-C(＝O)-NH-E-或者-NH-C(＝O)-；E为单键或者任选取代的亚烷基；Rd为任选取代的碳环基或者任选取代的杂环基；
R5为氢、任选取代的烷基，所述烷基可以具有杂原子和/或不饱和键或由式-Y6-Re表示的基团，其中Y6为单键、任选取代的亚烷基、亚链烯基、亚炔基、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-C(＝O)-、-CH2-、-C(＝O)-NH-E-或者-NH-C(＝O)-；E为单键或者任选取代的亚烷基；Re为任选取代的碳环基或者任选取代的杂环基；或者
R2和R3、R3和R4、以及R4和R5的组合中任一种与相邻的原子结合在一起形成任选取代的环基，后者可以具有杂原子和/或不饱和键；
X为S或者O；
前提是不包括其中R3和R4与相邻的原子结合在一起形成被烷氧基二取代的苯环和R5为氢或者甲基的情况。
2.对2型大麻素受体具有结合活性的权利要求1的药用组合物，其中R5为任选取代的C2或者更大的烷基，后者可具有杂原子和/或不饱和键或者由式-Y6-Re表示的基团，其中Y6和Re如在权利要求1中定义。
3.对2型大麻素受体具有结合活性的权利要求2的药用组合物，其中R5为任选取代的C3或者更大的烷基，后者可具有杂原子和/或不饱和键或者由式-Y6-Re表示的基团，其中Y6为任选取代的亚烷基；Re为任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳基或者任选取代的杂环基。
4.对2型大麻素受体具有结合活性的权利要求1-3中任一项的药用组合物，其中R1为由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1、Y2、Y3、Ra和Rb如在权利要求1中定义。
5.对2型大麻素受体具有结合活性的权利要求4的药用组合物，其中R1为由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1、Y2、Y3和Ra如在权利要求1中定义；Y2为-O-、-NRb-C(＝O)-或者-C(＝O)-NRb-；Rb为氢或任选取代的烷基。
6.对2型大麻素受体具有结合活性的权利要求1-5中任一项的药用组合物，其中R3和R4不连接在一起。
7.对2型大麻素受体具有结合活性的权利要求6的药用组合物，其中R3为氢、任选取代的烷基、卤素或者由式-Y5-Rd表示的基团，其中Y5为单键、任选取代的亚烷基、亚链烯基、亚炔基；Rd为任选取代的芳基或者任选取代的杂芳基；
R4为氢或任选取代的烷基；
前提是不包括其中R3和R4同时为氢的情况。
8.对2型大麻素受体具有结合活性的权利要求1-5中任一项的药用组合物，其中R3和R4与相邻的原子结合在一起形成任选取代的环基，所述环基可具有杂原子和/或不饱和键；
前提是不包括其中任选取代的环基为任选取代的苯环的情况。
9.对2型大麻素受体具有结合活性的权利要求1的药用组合物，其中R1为氢、氰基、甲酰基、羧基、异硫氰酸根、氨基、羟基、氨基甲酰基或由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1和Y3每个独立为单键或任选取代的亚烷基(取代基为卤素、亚链烯基、羟基、叠氮化物、氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、链烯基氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、链烯基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、氰基、烷氧基、烷基磺酰氧基、三烷基甲硅烷氧基、氧代、亚甲基、卤代烷氧基羰氧基、甲酰氧基和/或酰硫基)；Y2为单键、-O-、-O-C(＝O)-、-O-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-NH-、-NH-、-NRb-C(＝O)-、-NH-C(＝O)-O-、-NH-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝S)-NH-、-S-、-SO2-O-、-SO2-NH-、-SO2-NH-C(＝O)-NH-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-NRb-、-C(＝S)-NH-、-C(＝O)-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-C(＝S)-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)-NRb-C(＝NRb)-或-C(＝O)-NH-NRb-；Ra为任选取代的烷基(取代基为羟基和/或芳烷基)、链烯基、任选取代的芳基(取代基为羧基、任选取代的氨基、烷氧基、烷硫基、亚烷二氧基、卤素、烷基、羟基、卤代烷基和/或卤代烷氧基)、任选取代的环烷基(取代基为芳基和/或羟基)、任选取代的环烯基(取代基为亚链烯基、羟基、烷基磺酰氧基、叠氮化物、氨基和/或酰氨基)、任选取代的杂芳基(取代基为氧代、杂芳基、卤素、芳基和/或烷基)或者任选取代的杂环基(取代基为用卤素任选取代的芳基、芳烷基、酰基、芳基羰基、环烷基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基和/或卤代烷基羰基)；Rb为氢、烷基、酰基、羟基和/或烷氧基；
R2为氢、烷基、链烯基或由式-Y4-Rc表示的基团，其中Y4为-O-；Rc为杂芳基；
R3为氢、烷基、卤素或由式-Y5-Rd表示的基团，其中Y5为单键、亚烷基、-C(＝O)-NH-亚烷基-；Rd为任选取代的芳基(取代基为卤素、烷基、烷氧基、亚烷二氧基和/或卤代烷基)或任选取代的杂芳基(取代基为卤素、烷基、烷氧基、亚烷二氧基和/或卤代烷基)；
R4为氢或烷基；
R5为氢、任选取代的C3或更大的烷基，所述烷基可具有杂原子和/或不饱和键(取代基为卤素、羟基、叠氮化物、氨基、烷氧基、链烯基氧基、烷基磺酰氧基、酰硫基、酰氨基、芳基羰基氨基、环烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、甲酰基、氧代和/或氰基)或由式-Y6-Re表示的基团，其中Y6为亚烷基；Re为任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；或者
R2和R3与相邻的原子结合在一起形成任选取代的环基(取代基为氧代和/或羟基)，R3和R4与相邻的原子结合在一起形成任选取代的环基，所述环基可具有杂原子和/或不饱和键(取代基为酰基、芳烷基、亚链烯基和/或亚烷基)，或者R4和R5与相邻的原子结合在一起形成任选取代的碳环基，后者可具有不饱和键(取代基为亚链烯基)。
10.权利要求1-9中任一项的药用组合物，它作为抗炎药物对2型大麻素受体具有结合活性。
11.权利要求1-9中任一项的药用组合物，它作为免疫抑制药物对2型大麻素受体具有结合活性。
12.权利要求1-9中任一项的药用组合物，它作为肾炎治疗药物对2型大麻素受体具有结合活性。
13.权利要求1-9中任一项的药用组合物，它作为镇痛药对权利要求1-9中任一项的2型大麻素受体具有结合活性。
14.一种式(I)化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中R1为由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1、Y2、Y3和Rb如在权利要求1中定义；Ra为任选取代的碳环基、任选取代的杂环基或酰基；
R2为氢或任选取代的烷基；
R3为任选取代的烷基、卤素或由式-Y5-Rd表示的基团，其中Y5为单键或亚烷基；Rd如在权利要求1中定义；
R4为氢或任选取代的烷基；
R5为任选取代的C3或更大的烷基，所述烷基可具有杂原子和/或不饱和键或由式-Y6-Re表示的基团，其中Y6和Re如在权利要求1中定义；或者
R3和R4与相邻的原子结合在一起形成任选取代的环基，所述环基可具有杂原子和/或不饱和键；
X如在权利要求1中定义；
前提是当R3和R4与相邻的原子结合在一起形成任选取代的苯环时，R1为由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1为单键；Y3为任选取代的亚烷基；Y2为-NRb-C(＝O)-、-C(＝O)-NRb-；Ra为任选取代的碳环基、任选取代的杂环基和Rb为氢或任选取代的烷基；和
不包括以下情况：其中R3和R4与相邻的原子结合在一起形成未取代的碳环基(前提是在用R3取代的碳原子和用R4取代的碳原子之间的键为双键并且碳原子之间的其它键为单键)和R1为由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1和Y3为单键；Y2为-O-；Ra为苯基)的情况，及R3和R4与相邻的原子结合在一起形成苯和R1为由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1为单键；Y3为亚乙基；Y2为-C(＝O)-NRb-和Ra为由氨磺酰基取代的苯基的情况。
15.权利要求14的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1为由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1、Y3、Ra如在权利要求14中定义；Y2为-O-、-NRb-C(＝O)-或-C(＝O)-NRb-；Rb为氢或任选取代的烷基。
16.权利要求14或15的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R3为R4不连接在一起。
17.权利要求14或15的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R3和R4与相邻的原子结合在一起形成环基，所述环基可具有杂原子和/或不饱和键。
18.权利要求14的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1为由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1为单键；Y3为任选取代的亚烷基；Y2为-O-、-NH-C(＝O)-或-C(＝O)-NH-；Ra为任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；
R2为氢；
R3为烷基、卤素或由式-Y5-Rd表示的基团，其中Y5为单键；Rd为任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；
R4为氢或烷基；
R5为任选取代的C3或更大的烷基或由式-Y6-Re表示的基团，其中Y6为任选取代的亚烷基；Re为任选取代的芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂芳基；或者
R3和R4与相邻的原子结合在一起形成环基，所述环基可具有杂原子和/或不饱和键。
19.一种式(I)化合物库：
其中R1为由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1为单键；Y3为单键或任选取代的亚烷基；Y2为-C(＝O)-NRb-；Ra为任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；Rb为氢；
R2为氢；
R3和R4与相邻的原子结合在一起形成未取代的碳环基(前提是在被R3取代的碳原子和被R4取代的碳原子之间的键为双键并且碳原子之间的其它键为单键)
R5为C3或更大的烷基或由式-Y6-Re表示的基团，其中Y6为任选取代的亚烷基；Re为任选取代的芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂芳基；
X为S或O。
20.权利要求19的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，
前提是不包括其中R3和R4与相邻的原子结合在一起形成6-元碳环基(前提是在由R3取代的碳原子和由R4取代的碳原子之间的键为双键并且碳原子之间的其它键为单键)和R1为由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1和Y3为单键；Y2为-O-；Ra为苯基的情况。
21.一种式(I)化合物库：
Figure A0182284700091
其中R1为由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1为单键；Y2为-C(＝O)-NRb-；Y3为单键或任选取代的亚烷基；Ra为任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；Rb为氢；
R2为氢；
R3为式-Y5-Rd表示的基团，其中Y5为单键；Rd为任选取代的芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂芳基；
R4为氢或烷基；
R5为C3或更大的烷基或由式-Y6-Re表示的基团，其中Y6为任选取代的亚烷基；Re为任选取代的芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂芳基；
X为S或O。
22.权利要求21的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物。
23.一种式(I)化合物库：
Figure A0182284700092
其中R1为由式-Y1-Y2-Y3-Ra表示的基团，其中Y1和Y3为单键；Y2为-NRb-C(＝O)-；Ra为任选取代的碳环基；Rb为氢；
R2为氢；
R3和R4每个独立为烷基；
R5为C3或更大的烷基；
X为O。
24.权利要求23的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物。
25.一种下式的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中Y为单键、-NH-、-O-或-(CH2)1-5-；
Y2为-C(＝O)-NH-或-NH-C(＝O)-；
Y3为单键或任选取代的亚烷基；
Ra为任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
R5为C3或更大的烷基或由式-Y6-Re表示的基团，其中Y6为亚烷基；Re为任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基。
26.权利要求25的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Y为-(CH2)3-。
27.一种下式的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中R3和R4每个独立为烷基；
Y2为-C(＝O)-NH-或-NH-C(＝O)-；
Y3为单键或任选取代的亚烷基；
Ra为任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
R5为C3或更大的烷基或由式-Y6-Re表示的基团，其中Y6为亚烷基；Re为任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基。
28.权利要求25-27中任何一项的化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Y3为任选取代的亚烷基。
29.一种药用组合物，它含有作为活性成分的权利要求14-18、20、22和24-28的化合物。
30.对2型大麻素受体具有结合活性的权利要求29的药用组合物。
31.用作抗炎药物的权利要求29的药用组合物。
32.用作免疫抑制药物的权利要求29的药用组合物。
33.用作肾炎治疗药物的权利要求29的药用组合物。
34.用作镇痛药物的权利要求29的药用组合物。
35.一种用于治疗与2型大麻素受体相关疾病的方法，该方法包括给予权利要求1-13中任何一项的化合物。
36.权利要求1-13的化合物在制备与2型大麻素受体相关疾病的治疗药物中的用途。
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