KR20180059551A - 브로모도메인 억제제로서 2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드 화합물 - Google Patents

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스티븐 존 앳킨슨
엠마누엘 휴버트 데몬트
리 앤드류 해리슨
토마스 조지 크리스토퍼 헤이호우
매튜 제이. 린던
알렉산더 지. 프레스턴
조나단 토마스 실
이안 데이비드 월
로베르트 제이. 왓슨
제임스 미카엘 울벤
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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 화합물 및 이의 염, 이러한 화합물을 함유하는 약제 조성물 및 이의 치료에서의 용도에 관한 것이다:

Description

브로모도메인 억제제로서 2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드 화합물
발명의 분야
본 발명은 브로모도메인 억제제인 특정 화합물, 이의 제조 방법, 이러한 화합물을 포함하는 약제 조성물 및 여러 질병 또는 질환의 치료에서의 이러한 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것이다. 브로모도메인 억제제인 화합물은 여러 질병 및 질환, 예를 들어, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환, 바이러스 감염 및 암의 치료에 유용할 수 있다.
발명의 배경
진핵생물 유기체의 유전체는 세포의 핵 내에서 고도로 유기체화되어 있다. 듀플렉스 DNA의 긴 가닥은 히스톤 단백질 (가장 일반적으로 히스톤 H2A, H2B H3 및 H4 중 두 개의 복사체 포함)의 십량체(octomer)에 둘러싸여 뉴클레오솜을 형성한다. 이후, 뉴클레오솜의 응집 및 폴딩에 의해 이러한 기본 단위가 추가로 압박되어 고도로 축합된 염색질 구조가 형성된다. 다수의 상이한 축합 상태가 가능하며, 이러한 구조의 견고함은 세포 주기 동안 변화되고, 세포 분열 과정 동안 가장 조밀하다. 염색질 구조는 유전자 전사를 조절하는데 중요한 역할을 하는데, 이는 고도로 축합된 염색질로부터 효율적으로 발생할 수 없다. 염색질 구조는 히스톤 단백질, 그 중에서도 특히 히스톤 H3 및 H4에 대한 일련의 전사후 변형에 의해, 그리고 가장 일반적으로 코어 뉴클레오솜 구조를 지나 연장되는 히스톤 테일 내에서 조절된다. 이러한 변형은 아세틸화, 메틸화, 포스포릴화, 유비퀴티닐화 및 SUMO일화를 포함한다. 이러한 후성적 표시는 특수한 효소에 의해 쓰여지고 지워지는데, 이러한 효소는 히스톤 테일 내 특정 잔기 상에 태그를 배치함으로써 후성적 코드를 형성한 후, 염색질 구조의 유전자 특이적 조절 및 이에 의한 전사를 허용하도록 세포에 의해 해석된다.
히스톤 아세틸화는 유전자 전사의 활성화와 가장 일반적으로 관련되는데 그 이유는 변형이 정전학을 변화시킴으로써 DNA와 히스톤 십량체의 상호작용을 느슨하게 하기 때문이다. 이러한 물리적 변화 외에, 특정 단백질은 히스톤 내 아세틸화된 리신 잔기를 인식하고 이에 결합하여 후성적 코드를 판독한다. 브로모도메인은 보통 아세틸화된 리신 잔기에 결합하나 히스톤과 관련해서 배타적이지 않은 단백질내 별개의 소형 (~110개 아미노산) 도메인이다. 브로모도메인을 함유하는 것으로 공지된 약 50개 단백질의 패밀리가 존재하고, 이들은 세포 내에서 다수의 기능을 지닌다.
브로모도메인 함유 단백질의 BET 패밀리는 아주 근접한 두 개의 아세틸화된 리신 잔기에 결합할 수 있는 탠덤(tandem) 브로모도메인을 함유하여 상호작용의 특이성을 증가시키는 4개의 단백질 (BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDT)을 포함한다. 각 BET 단백질의 N-종결 단부로부터의 넘버링(numbering)으로, 탠덤 브로모도메인은 전형적으로 결합 도메인(Binding Domain) 1 (BD1) 및 결합 도메인(Binding Domain) 2 (BD2) (Chung et al, J Med. Chem., 2011, 54, 3827-3838)로 라벨링된다.
Chan 등은 BET 브로모도메인 억제가 인간 단핵구에서 유전자-특이적 방식으로 신호전달하는 시토카인-Jak-STAT에 대한 전사 반응을 억제하고, 이는 BET 억제가 시토카인 활성 억제를 통해 부분적으로 염증을 감소시킴을 암시한다고 보고하고 있다. (Chan et al., Eur. J. Immunol., 2015, 45: 287-297).
Klein 등은 브로모도메인 단백질 억제제 I-BET151가 류마티스 관절염 활액 섬유 아세포에서 염증 유전자 및 기질 분해 효소의 발현을 억제하는데, 이는 류마티스 관절염에서 후생적 리더 단백질(reader protein)의 표적화에 치료적 잠재력을 제시한다고 보고하고 있다. (Klein et al., Ann. Rheum. Dis., 2014, 0:1-8).
Park-Min 등은 아세틸화된 히스톤에 결합함으로써 염색질 상태를 '판독하는'브로모 및 엑스트라-종결 (BET) 단백질을 표적화하는 I-BET151가 파골세포형성(osteoclastogenesis)을 강력하게 억제한다고 보고하고 있다. (Park-Min et al. Nature Communications, 2014, 5, 5418).
Funabashi 등은 1,2,3,4,-테트라하이드로퀴놀린을 개시하고 있으며, 구성 및 형태 분석을 수행하였다 (Funabashi et al, Bulletin of the Chemical Society of Japan, 1969, 42, 2885-2894).
WO2014/140076는 2,3-이치환된 1-아실-4-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 유도체 및 이들의 브로모도메인 억제제로서의 용도를 개시하고 있다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 C1-3알킬 또는 사이클로프로필이고;
R2는 -CH3, 5개 이하의 플루오로에 의해 임의로 치환되는 -C2- 6알킬, -C2- 6알킬OR5, -C2- 6알킬NR5R6, -(CH2)mSO2C1 - 3알킬, -(CH2)mC(O)NR5R6, -(CH2)mCN, -(CH2)mCO2R5, -(CH2)mNHCO2C(CH3)3 또는 -(CH2)nC5-6헤테로아릴이고, 여기서 C5-6헤테로아릴은 할로, C1-4알킬, C3- 4사이클로알킬 및 -OR5로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3는 a) 페닐(동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 R9 기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있음); b) C5- 6헤테로아릴 기 (C1- 3알킬, C3- 4사이클로알킬, C1-3알콕시 또는 할로에 의해 치환되거나 비치환될 수 있음); c) C9-11헤테로아릴 기 (-C1-3알킬R10, -OCH3, -OCHF2, -OCF3, -OC2-3알킬R10, 할로, 옥소 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있음); 또는 d) -(CH2)1q-페닐이고;
R4는 -H, C1- 4알킬, 사이클로프로필, -CH2OR11 또는 -CH2CH2OR11이고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 -H, -C1-3알킬 및 C2-4알킬OC0-3알킬로부터 선택되고;
R9는 -NR12R13, 플루오로, -CN, -CH2CN, -CO2R11, -C(O)C1-3알킬, -OH, -OCHF2, -OCF3, -O-C2-6알킬R10, -OCH3, -OCH2CH2NR12R13, -C1-6알킬R10, -OC4-7헤테로사이클릴, -OCH2C4-7헤테로사이클릴, -CH2C4-7헤테로사이클릴, -CH2CH2C4-7헤테로사이클릴, -NHC(O)R11, -SO2R11 또는 -SOR11이고;
R10은 -H, -OR11 또는 -NR12R13이고;
R11은 -H 또는 C1-3알킬이고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 -H 및 C1-3알킬로부터 선택되거나; R12 및 R13은 이들이 결합되는 질소와 함께 결합하여, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고 C1- 3알킬, -OH 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 C4- 7헤테로사이클릴을 형성할 수 있고;
m은 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이고;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이고;
q는 1 및 2로부터 선택된 정수이다.
본 발명의 특정 화합물은 특히 BD2 선택적인 브로모도메인 억제제인 것으로 나타났으며, 여러 질병 또는 질환, 예를 들어, 급성 또는 만성 자가 면역 및/또는 염증 질환, 예를 들어, 류마티스 관절염의 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가로 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물을 사용하여 이와 관련된 질병 또는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
화학식(I)의 화합물 및 이의 염은 본원에서 "본 발명의 화합물"로서 지칭된다.
"BD2"는 단백질 BRD2, BRD3, BRD4 또는 BRDT의 BET 패밀리 중 어느 하나의 결합 도메인 2를 나타낸다.
"알킬"은 특정 수의 탄소 원자를 갖는 포화된 탄화수소 사슬을 나타낸다. 예를 들어, 본원에서 사용되는 용어 "C1- 6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자, 예를 들어, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, 용어 "C0- 3알킬"은 0 (즉, 없음) 내지 3개의 탄소 원자, 예를 들어, 0 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 기를 나타낸다. 대표적인 분지형 알킬 기는 1개, 2개, 또는 3개의 분지를 갖는다. "알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 이소-프로필, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
"사이클로알킬"은 고리에 특정 수의 구성원 원자를 갖는 포화된 탄화수소 고리 또는 포화된 스피로-결합된 바이사이클릭 탄화수소 고리를 나타낸다. 예를 들어, 본원에서 사용되는 용어 "C3- 4사이클로알킬"은 3 내지 4개의 구성원 원자, 예를 들어 3개의 구성원 원자를 갖는 사이클로알킬 기를 나타낸다. C3 - 4사이클로알킬 기의 예는 사이클로프로필 및 사이클로부틸을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
"거울상이성질체 과량" (ee)은 다른 표현된 거울상이성질체에 대한 하나의 거울상이성질체의 초과분을 백분율로 나타낸 것이다. 라세미 변형에서, 두 거울상이성질체는 동일량으로 존재하기 때문에, 거울상이성질체 과량은 제로(0% ee)이다. 그러나, 하나의 거울상이성질체가 풍부하여 생성물의 95% 차지할 경우라면, 거울상이성질체 과량은 90% ee (풍부한 거울상이성질체의 양인 95%에서 다른 거울상이성질체의 양인 5%를 공제한 양)일 것이다.
"거울상이성질체적으로 풍부한"은 거울상이성질체 과량 (ee)이 제로보다 큰 생성물을 나타낸다. 예를 들어, "거울상이성질체적으로 풍부한"은 거울상이성질체 과량이 50% 초과의 ee, 75% 초과의 ee, 및 90% 초과의 ee인 생성물을 나타낸다.
본원에서 사용되는 "거울상이성질체적으로 순수한"은 거울상이성질체 과량이 99% 또는 그 초과인 생성물을 나타낸다.
"반감기" (또는 "반감기들")는 물질의 양의 절반이 시험관내 또는 생체내에서 화학적으로 다른 구분되는 종으로 변환되는데 요구되는 시간을 나타낸다.
"할로"는 할로겐 라디칼, 예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도를 나타낸다.
"헤테로아릴"은 기의 적어도 한 부분이 방향족인 특정 수의 구성원 원자를 갖는 사이클릭 또는 바이사이클릭 기를 나타낸다. 분자의 나머지에 대한 결합점은 어떠한 적합한 탄소 또는 질소 원자에 의해서일 수 있다. 예를 들어, 본원에서 사용되는 용어 "C5- 6헤테로아릴"은 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 5 또는 6개의 구성원 원자를 갖는 헤테로아릴 기를 나타낸다. "C5 - 6구성된 헤테로아릴" 기의 예는 이미다졸릴, 피라졸릴 및 피리디닐을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 본원에서 사용되는 용어 "C9-11헤테로아릴"은 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 9, 10 또는 11개의 구성원 원자를 갖는 바이사이클릭 구조를 나타낸다. "C9 -11헤테로아릴" 기의 예는 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥시닐, 1H-벤조[d]이미다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤즈아제피닐, 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제피닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 인다졸릴, 인돌릴, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 인돌리닐, 벤조푸라닐, 이소퀴놀리닐, 및 2,3-디하이드로벤조푸라닐을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
"헤테로원자"는 질소, 황, 또는 산소 원자, 예를 들어, 질소 원자 또는 산소 원자를 나타낸다.
"헤테로사이클릴"은 특정 수의 구성원 원자를 갖는 지방족 사이클릭 기를 나타낸다. 결합점은 어떠한 적합한 탄소 또는 질소 원자에 의해서일 수 있다. 예를 들어, 본원에서 사용되는 용어 "C4- 7헤테로사이클릴"은 질소인 하나의 헤테로원자를 포함하고, 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 4, 5, 6 또는 7개의 구성원 원자를 갖는 헤테로사이클 기를 나타낸다. "C4 - 7헤테로사이클릴" 기의 예는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 아제파닐을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. "C6헤테로사이클릴" 기의 예는 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
"구성원 원자"는 사슬 또는 고리를 형성하는 원자 또는 원자들을 나타낸다. 하나 초과의 원자가 사슬에, 그리고 고리 내에 존재하는 경우, 각각의 구성원 원자는 사슬 또는 고리 내 인접하는 구성원 원자에 공유적으로 결합된다. 사슬 또는 고리 상의 치환기를 구성하는 원자는 사슬 또는 고리 내의 구성원 원자가 아니다.
기와 관련하여 "치환된"은 기 내 구성원 원자에 결합된 수소 원자가 치환되는 것을 나타낸다. 용어 "치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따르고, 치환이 안정한 화합물(즉, 자발적으로 변형, 예컨대 재배치, 고리화 또는 제거를 거치지 않는 화합물)을 형성한다는 암묵적인 조항을 포함하는 것으로 이해해야 한다. 특정 구체예에서, 단일 원자는 이러한 치환이 허용된 원자가에 따르는 한, 하나 초과의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 적합한 치환기는 치환되거나 임의로 치환되는 기 각각에 대해 본원에서 정의된다.
"약제학적으로 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 합당한 유익성/위험성 비에 비례하는, 과도한 독성, 자극 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 사람 및 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합한 그러한 화합물, 물질, 조성물 및 투여형을 나타낸다.
"약제학적으로 허용되는 부형제"는 약제 조성물에 형태 또는 컨시스턴시(consistency)를 부여하는 것과 관련된 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 나타낸다. 각각의 부형제는 환자에게 투여되었을 때 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 효능을 실질적으로 감소시키지 않을 상호작용 및 약제학적으로 허용되지 않는 약제 조성물을 야기할 상호작용이 피해지도록 혼합되었을 때 약제 조성물의 다른 성분들과 상용성이어야 한다. 또한, 각각의 부형제는 물론 약제학적으로 허용되는, 예를 들어, 충분히 높은 순도여야 한다.
"rac"는 화학식(I)의 화합물의 라세미 혼합물을 나타낸다. 예를 들어, "rac-(2S,3R,4R)"은 (2S,3R,4R) 거울상이성질체와 (2R,3S,4S) 거울상이성질체의 라세미 혼합물을 의미한다.
문맥이 달리 요구하지 않는 한, 이하의 상세한 설명 및 청구 범위에 걸쳐, 용어 "포함한다" 및 "포함하는" 및 "포함"과 같은 변이형은 명시된 정수 또는 단계 또는 정수 그룹을 포함하나, 다른 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계 그룹을 제외하지 않는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 화합물은 고체 또는 액체 형태로 존재할 수 있다. 고체 상태에서, 본 발명의 화합물은 결정질 또는 비결정질 형태로, 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 결정질 형태로 존재하는 본 발명의 화합물의 경우, 당업자들은 용매 분자가 결정화 동안 결정질 격자내로 혼입되는 경우, 약제학적으로 허용되는 용매화물이 형성될 수 있음을 인지할 것이다. 용매화물은 비수성 용매, 예컨대 에탄올, 이소-프로필 알코올, 디메틸설폭사이드 (DMSO), 아세트산, 에탄올아민, 및 에틸 아세테이트를 포함할 수 있거나, 결정질 격자에 혼입되는 용매로서 물을 포함할 수 있다. 물이 결정질 격자에 혼입되는 용매인 용매화물은 전형적으로 "수화물"로서 언급된다. 수화물은 화학량론적 수화물 뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 조성물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 용매화된 형태 또는 비용매화된 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 특정 화합물의 다양한 용매화물을 포함하는, 결정질 형태로 존재하는 본 발명의 특정 화합물은 다형성(즉, 상이한 결정질 구조에서 생기는 능력)을 나타낼 수 있는 것으로 추가로 인지될 것이다. 이들 상이한 결정질 형태는 전형적으로 "다형체(polymorph)"로서 알려져 있다. 다형체는 동일한 화학 조성을 갖지만, 패킹, 기하학적 배열 및 결정질 고체 상태의 그 밖의 기술적 성질(descriptive property)이 다르다. 그러므로, 다형체는 상이한 물리적 성질, 예컨대, 형상, 밀도, 경도, 변형성, 안정성 및 용해 성질을 가질 수 있다. 다형체는 전형적으로 식별을 위해 사용될 수 있는, 상이한 융점, IR 스펙트럼, 및 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 상이한 다형체는 예를 들어 화합물의 제조에 사용되는 반응 조건 또는 시약을 변경하거나 조절함으로써 생성될 수 있는 것으로 인지될 것이다. 예를 들어, 온도, 압력 또는 용매의 변경이 다형체를 야기할 수 있다. 또한, 하나의 다형체는 특정 조건 하에서 다른 다형체로 자발적으로 변환될 수 있다. 화학식(I)의 화합물의 다형체 형태는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴, 적외선 (IR) 스펙트럼, Raman 스펙트럼, 시차 주사 열량측정법 (DSC), 열중량 분석 (TGA) 및 고체상 핵자기 공명 (SSNMR)을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아닌 다수의 통상적인 분석 기술을 사용하여 특징화되고 차별화될 수 있다.
화학식(I)에 따른 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심(키랄 중심으로서 또한 언급됨)을 함유할 수 있으며, 이에 따라 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 다른 입체이성질체 형태, 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 키랄 중심, 예컨대 키랄 탄소 원자는 또한 알킬 기와 같은 치환기에 존재할 수 있다. 화학식(I)에 또는 본원에서 예시되는 어떠한 화학 구조에 존재하는 키랄 중심의 입체화학이 명시되지 않은 경우, 구조는 어떠한 입체이성질체 및 이들의 모든 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 화학식(I)에 따른 화합물은 라세미 혼합물 및 라세메이트를 포함하는 라세미 변형체, 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물, 또는 거울상이성질체적으로-순수한 개별 입체이성질체로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 다른 이성질체가 실질적으로 없는 것과 같이 분리된 개별 이성질체(즉, 순수)이든, 또는 혼합물(즉, 라세메이트 및 라세미 혼합물)이든 간에 화학식(I)의 화합물의 모든 이성질체를 포함한다. 다른 이성질체가 실질적으로 없는 것과 같이 분리된 개별 이성질체(즉, 순수)는 다른 이성질체가 10% 미만, 특히 약 1% 미만, 예를 들어, 약 0.1% 미만으로 존재하도록 분리될 수 있다.
단일 입체 중심을 지닌 라세미 화합물은 입체화학(단일 결합)이 없거나 부호 (+/-) 또는 rac를 갖는 것으로 표시된다. 상대 입체화학이 알려져 있는 둘 이상의 입체중심을 갖는 라세미 화합물은 구조에 묘사되는 바와 같이 시스 또는 트랜스로 표시된다. 절대 입체 화학은 알려져 있지 않지만 상대 입체화학은 알려져 있는 분해된 단일 거울상이성질체는 묘사되는 적합한 상대 입체화학과 함께 (R* 또는 S*)와 같이 언급된다.
부분입체이성질체가 표현되고, 상대 입체화학만 언급되는 경우, 진한(bold) 또는 해시드 솔리드(hashed solid) 결합 부호(
Figure pct00002
)가 사용된다. 절대 입체화학이 알려져 있고, 화합물이 단일 거울상이성질체인 경우, 진한 또는 해시드 ?지 부호(
Figure pct00003
)가 경우에 따라 사용된다.
하나 이상의 비대칭 중심을 함유하는 화학식(I)에 따른 화합물의 개별 입체이성질체는 당업자들에게 공지되어 있는 방법에 의해 분해될 수 있다. 예를 들어, 이러한 분해는 (1) 부분입체이성질체 염, 착물 또는 그 밖의 유도체의 형성에 의해; (2) 입체이성질체-특이적 시약과의 선택적 반응에 의해, 예를 들어, 효소적 산화 또는 환원에 의해; 또는 (3) 키랄 환경에서, 예를 들어 결합된 키랄 리간드를 갖는 실리카와 같은 키랄 지지체 상에서 또는 키랄 용매의 존재 하에서 가스-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다. 요망하는 입체이성질체가 상기 기술된 분리 절차 중 어느 하나에 의해 또 다른 화학적 실체로 변환되는 경우, 요망하는 형태를 유리시키기 위해 추가 단계가 요구되는 것이 이해될 것이다. 대안적으로, 특정 입체이성질체는 광학 활성 시약, 기재, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의해, 또는 하나의 거울상이성질체를 비대칭 변환에 의해 다른 것으로 변환시킴으로써 합성될 수 있다.
화학식(I)의 화합물의 경우, 호변이성질체(tautomer)가 관찰될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 호변이성질체의 생물학적 활성과 관련된 어떠한 언급은 호변 이성질체 둘 모두를 포함하는 것으로 간주되어야 한다.
본원에서 화학식(I)의 화합물 및 이의 염에 대한 언급은 화학식(I)의 화합물을 유리 염기로서, 또는 이의 염으로서, 예를 들어 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 일 구체예에서, 본 발명은 유리 염기로서의 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다. 추가의 구체예에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식(I)의 화합물의 염은 약제에서의 이들의 잠재적인 용도로 인해 바람직하게는 약제학적으로 허용된다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 산 부가염 또는 염기 부가염을 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염에 대한 검토를 위해, 문헌[Berge et al., J. Pharm. Sci ., 66:1-19, (1977)]을 참고한다. 전형적으로, 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 요망되는 산 또는 염기를 이용하여 용이하게 제조될 수 있다. 생성된 염은 용액으로부터 침전될 수 있고 여과에 의해 수집되거나 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 산 부가염은, 화학식(I)의 화합물을 임의로 유기 용매와 같은 적합한 용매 중에서 적합한 무기산 또는 유기산 (예컨대 브롬화수소산, 염산, 황산, 질산, 인산, 숙신산, 말레산, 아세트산, 프로피온산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 벤조산, 살리실산, 글루탐산, 아스파르트산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 예컨대 2-나프탈렌설폰산, 또는 헥산산)과 반응시켜 대개, 예를 들어 결정화 및 여과에 의해, 또는 증발에 의한 분쇄에 의해 분리되는 염을 제공함으로써 형성될 수 있다. 화학식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가염은, 예를 들어 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 석시네이트, 말레에이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 글루타메이트, 아스파르테이트, p-톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트 (예컨대, 2-나프탈렌설포네이트) 또는 헥사노에이트 염일 수 있거나, 이들을 포함할 수 있다.
예를 들어, 화학식(I)의 화합물의 분리를 위해 그 밖의 비-약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 포르메이트, 옥살레이트 또는 트리플루오로아세테이트가 사용될 수 있고, 이들은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명은 그 범위 내에 화학식(I)의 화합물의 염의 모든 가능한 화학량론적 및 비-화학량론적 형태를 포함한다.
본 발명은 화학식(I)의 화합물 및 이의 염의 용매화물, 이성질체 및 다형체 형태를 포함하는 것으로 상기로부터 이해될 것이다.
제 1양태에서, 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염이 제공된다:
Figure pct00004
상기 식에서,
R1은 C1-3알킬 또는 사이클로프로필이고;
R2는 -CH3, 5개 이하의 플루오로에 의해 임의로 치환되는 -C2- 6알킬, -C2- 6알킬OR5, -C2- 6알킬NR5R6, -(CH2)mSO2C1 - 3알킬, -(CH2)mC(O)NR5R6, -(CH2)mCN, -(CH2)mCO2R5, -(CH2)mNHCO2C(CH3)3 또는 -(CH2)nC5 - 6헤테로아릴이고, 여기서 C5- 6헤테로아릴은 할로, C1-4알킬, C3- 4사이클로알킬 및 -OR5로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3는 a) 페닐(동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 R9 기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있음); b) C5-6헤테로아릴 기 (C1-3알킬, C3-4사이클로알킬, C1-3알콕시 또는 할로에 의해 치환되거나 비치환될 수 있음); c) C9-11헤테로아릴 기 (-C1-3알킬R10, -OCH3, -OCHF2, -OCF3, -OC2-3알킬R10, 할로, 옥소 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있음); 또는 d) -(CH2)1q-페닐이고;
R4는 -H, C1- 4알킬, 사이클로프로필, -CH2OR11 또는 -CH2CH2OR11이고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 -H, -C1-3알킬 및 C2-4알킬OC0-3알킬로부터 선택되고;
R9는 -NR12R13, 플루오로, -CN, -CH2CN, -CO2R11, -C(O)C1-3알킬, -OH, -OCHF2, -OCF3, -O-C2-6알킬R10, -OCH3, -OCH2CH2NR12R13, -C1-6알킬R10, -OC4-7헤테로사이클릴, -OCH2C4-7헤테로사이클릴, -CH2C4-7헤테로사이클릴, -CH2CH2C4-7헤테로사이클릴, -NHC(O)R11, -SO2R11 또는 -SOR11이고;
R10은 -H, -OR11 또는 -NR12R13이고;
R11은 -H 또는 C1-3알킬이고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 -H 및 C1-3알킬로부터 선택되거나; R12 및 R13은 이들이 결합되는 질소와 함께 결합하여, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고 C1- 3알킬, -OH 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 C4- 7헤테로사이클릴을 형성할 수 있고;
m은 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이고;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이고;
q는 1 및 2로부터 선택된 정수이다.
일 구체예에서, R1은 C1-3알킬 또는 사이클로프로필이고;
R2는 -CH3, 5개 이하의 플루오로에 의해 임의로 치환되는 -C2- 6알킬, -C2- 6알킬OR5, -C2- 6알킬NR5R6, -(CH2)mSO2C1 - 3알킬, -(CH2)mC(O)NR5R6, -(CH2)mCN, -(CH2)mCO2R5, -(CH2)mNHCO2C(CH3)3 또는 -(CH2)nC5-6헤테로아릴이고, 여기서 C5-6헤테로아릴은 할로, C1-4알킬, C3- 4사이클로알킬 및 -OR5로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3는 a) 페닐(동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 R9 기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있음); b) C5-6헤테로아릴 기 (C1-3알킬, C3-4사이클로알킬, C1-3알콕시 또는 할로에 의해 치환되거나 비치환될 수 있음); c) C9-11헤테로아릴 기 (-C1-3알킬R10, -OCH3, -OCHF2, -OCF3, -OC2-3알킬R10, 할로, 옥소 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있음); 또는 d) -(CH2)1q-페닐이고;
R4는 -H, C1- 4알킬, 사이클로프로필, -CH2OR11 또는 -CH2CH2OR11이고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 -H, -C1-3알킬 및 C2-4알킬OC0-3알킬로부터 선택되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 -H 및 C1-3알킬로부터 선택되거나; R7 및 R8은 이들이 결합되는 질소와 함께 결합하여, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고 C1- 3알킬, -OH 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 C4-7헤테로사이클릴을 형성하고;
R9는 -NR12R13, 플루오로, 옥소, -CN, -CH2CN, -CO2R11, -C(O)C1- 3알킬, -OH, -OCHF2, -OCF3, -O-C2- 6알킬R10, -OCH3, -OCH2CH2NR12R13, -C1- 6알킬R10, -OC6헤테로사이클릴, -OCH2C6헤테로사이클릴, -CH2C6헤테로사이클릴, -CH2CH2C6헤테로사이클릴, -NHC(O)R11, -SO2R11 또는 -SOR11이고;
R10은 -H, -OR11 또는 -NR12R13이고;
R11은 -H 또는 C1-3알킬이고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 -H 및 C1-3알킬로부터 선택되거나; R12 및 R13은 이들이 결합되는 질소와 함께 결합하여, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고 C1- 3알킬, -OH 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 C4- 7헤테로사이클릴을 형성할 수 있고;
m은 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이고;
n은 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이고;
q는 1 및 2로부터 선택된 정수인 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염이 제공된다.
일 구체예에서, 하기 화학식(Ia)의 화합물 또는 이의 염이 제공된다:
Figure pct00005
상기 식에서,
R1은 메틸 또는 사이클로프로필이고;
R2는 메틸, 에틸, 이소-프로필, n-프로필, 부틸, -CH2CH2CH(CH2)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2C(O)NHCH3, -CH2CH2CH2NHCO2C(CH3)3, -CH2CH2CH2CO2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CF3, -CH2CH(CH3)OH, -CH2CH2CH(CH3)OH, -CH2CH(CH3)OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2CO2H, -CH2CH2CH(CH3)N(CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2C(O)NHCH3, -CH2CH2SO2CH3, -CH2CH2CH2SO2CH3, -CH2CH2-이미다졸릴, -CH2CH2-피리디닐 또는 -CH2CH2-피라졸릴이고;
R3는 a) 페닐 (메틸, -OCH3, -OCH2CH2OH, 플루오로 및 -CN로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있음); 또는 c) 비치환된 인돌릴이고;
R4는 -H 또는 메틸이다.
일 구체예에서, R1은 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이다. 또 다른 구체예에서, R1은 메틸이다.
일 구체예에서, R2는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2OR5, -CH2CH2CH2OR5, -CH2CH(CH3)OR5, -CH2CH2CH(CH3)OR5, -CH2CH2CH(CH3)NR5R6, -CH2CH2CH2NR5R6, -(CH2)mSO2CH3, -(CH2)mC(O)NHCH3, -(CH2)mCN, -(CH2)mCO2R5, -(CH2)mCF3 및 -(CH2)mNHCO2C(CH3)3로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, R2는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, -CH2CH2CH(CH3)2 및 -CH2CH(CH3)2로부터 선택된 -C1-6알킬이다. 또 다른 구체예에서, R2는 -CH2CH2OR5, -CH2CH2CH2OR5, -CH2CH(CH3)OR5 및 -CH2CH2CH(CH3)OR5로부터 선택된 -C1-6알킬OR5이다. 또 다른 구체예에서, R2는 -CH2CH2CH(CH3)NR5R6 및 -CH2CH2CH2NR5R6로부터 선택된 -C1- 6알킬NR5R6이다. 또 다른 구체예에서, R2는 -(CH2)mSO2CH3이다. 또 다른 구체예에서, R2는 -(CH2)mC(O)NHCH3이다. 또 다른 구체예에서, R2는 -(CH2)mCN이다. 또 다른 구체예에서, R2는 -(CH2)mCO2R5이다. 또 다른 구체예에서, R2는 -(CH2)mCF3이다. 또 다른 구체예에서, R2는 -(CH2)mNHCO2C(CH3)3이다. 또 다른 구체예에서, R2는 C5-10헤테로아릴이 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피라졸릴인 -(CH2)nC5-10헤테로아릴이다. 추가의 구체예에서, R2는
Figure pct00006
로부터 선택되고, 여기서, *는 알킬 잔기에 대한 결합점을 나타낸다.
또 다른 구체예에서, R2가 -(CH2)nC5-10헤테로아릴이고, C5-10헤테로아릴이 이미다졸릴, 피리디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 이속사졸릴, 티아졸릴 또는 트리아졸릴이고, 상기 기는 C1-4알킬에 의해 임의로 치환되는, 화학식(I)의 화합물이 제공된다.
일 구체예에서, R3는 플루오로, -CN, -OCH3 및 -OC1-6알킬R10으로부터 선택된 1개 또는 2개의 R9 기에 의해 임의로 치환된 페닐이다. 또 다른 구체예에서, R3는 플루오로, -CN, -OCH3 및 -OCH2CH2OH로부터 선택된 1개 또는 2개의 R9 기에 의해 임의로 치환된 페닐이다. 또 다른 구체예에서, R3는 비치환된 페닐이다. 또 다른 구체예에서, R3는 비치환된 인돌릴이다. 또 다른 구체예에서, R3는
Figure pct00007
로부터 선택되고, 여기서, *는 알킬 잔기에 대한 결합점을 나타낸다.
또 다른 구체예에서, R3는
Figure pct00008
이고, 여기서, *는 알킬 잔기에 대한 결합점을 나타낸다.
일 구체예에서, R4는 -H 또는 메틸이다. 또 다른 구체예에서, R4는 -H이다. 추가의 구체예에서, R4는 메틸이다.
일 구체예에서, R5는 -H 또는 메틸이다. 또 다른 구체예에서, R5는 -H이다. 추가의 구체예에서, R5는 메틸이다.
일 구체예에서, R6은 -H 또는 메틸이다. 또 다른 구체예에서, R6은 -H이다. 추가의 구체예에서, R6은 메틸이다.
일 구체예에서, R5 및 R6 둘 모두 -H이다. 또 다른 구체예에서, R5 및 R6 둘 모두 메틸이다.
일 구체예에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 -H 및 메틸로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, R7 및 R8은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 결합하여 -C1- 3알킬, -OH 및 불소로부터 독립적으로 선택된 1 개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되는, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 아제파닐로부터 선택되는 C4-7헤테로사이클릴을 형성한다.
일 구체예에서, R9는 -NR12R13, 플루오로, -CN, -CH2CN, -CO2R11, -C(O)C1- 3알킬, -OH, -OCHF2, -OCF3, -O-C2- 6알킬R10, -OCH3, -OCH2CH2NR12R13, -C1- 6알킬R10, -OC6헤테로사이클릴, -OCH2C6헤테로사이클릴, -CH2C6헤테로사이클릴, -CH2CH2C6헤테로사이클릴, -NHC(O)R11, -SO2R11 또는 -SOR11이다.
일 구체예에서, R10은 -H이다. 또 다른 구체예에서, R10은 -OR11이다. 추가의 구체예에서, R10은 -NR12R13이다.
일 구체예에서, R11은 -H 또는 메틸이다. 또 다른 구체예에서, R11은 -H이다. 추가의 구체예에서, R11은 메틸이다.
일 구체예에서, R12 및 R13은 각각 독립적으로 -H 및 메틸로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, R12 및 R13은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 결합하여 -C1- 3알킬, -OH 및 불소로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되는, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 아제파닐로부터 선택되는 C4-7헤테로사이클릴을 형성한다.
일 구체예에서, m은 2 또는 3이다. 또 다른 구체예에서, m은 2이다. 추가의 구체예에서, m은 3이다.
일 구체예에서, n은 2 또는 3이다. 또 다른 구체예에서, n은 2이다. 추가의 구체예에서, n은 3이다.
본 발명은 상기에서 기술된 치환기들의 모든 조합을 포함하는 것으로 이해해야 한다.
본 발명의 화합물은 실시예 1 내지 58의 화합물 및 이들의 염을 포함한다.
일 구체예에서, 실시예 1 내지 49의 화합물 및 이들의 염이 제공된다
일 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은
1-벤질-N5-에틸-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-프로필-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
1-벤질-N5-부틸-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
1-벤질-N5-이소펜틸-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
1-벤질-N3-메틸-N5-(4-(메틸아미노)-4-옥소부틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
3차-부틸 (3-(1-벤질-5-(메틸카바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복스아미도)프로필)카바메이트;
1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
N5-(2-(1H-이미다졸-5-일)에틸)-1-벤질-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
메틸 4-(1-벤질-5-(메틸카바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복스아미도)부타노에이트;
1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-(2-(피리딘-2-일)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
N5-(3-(1H-이미다졸-2-일)프로필)-1-벤질-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
N5-(2-(1H-피라졸-4-일)에틸)-1-벤질-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
N5-(2-(1H-피라졸-4-일)에틸)-N3-메틸-1-(3-메틸벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
N5-에틸-N3-메틸-1-(3-메틸벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
(R)-N5-(2-(1H-피라졸-4-일)에틸)-N3-메틸-2-옥소-1-(1-페닐에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
(R)-N5-에틸-N3-메틸-2-옥소-1-(1-페닐에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
N5-(2-(1H-피라졸-4-일)에틸)-1-(3-메톡시벤질)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
N5-에틸-1-(3-메톡시벤질)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
N5-(2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-1-(3-(2-하이드록시에톡시)벤질)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
N5-에틸-1-(3-(2-하이드록시에톡시)벤질)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
N5-(2-(1H-피라졸-4-일)에틸)-1-(3-(2-하이드록시에톡시)벤질)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
N5-에틸-1-(2-플루오로-3-메틸벤질)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
N5-(2-(1H-피라졸-4-일)에틸)-1-(2-플루오로-3-메틸벤질)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
N5-(2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-1-((1H-인돌-4-일)메틸)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
1-((1H-인돌-4-일)메틸)-N5-에틸-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
1-((1H-인돌-4-일)메틸)-N5-(2-(1H-피라졸-4-일)에틸)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
1-벤질-N3,N5-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
1-벤질-N5-이소부틸-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
1-벤질-N5-(2-메톡시프로필)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
1-벤질-N5-이소프로필-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
1-벤질-N5-(2-하이드록시프로필)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
1-벤질-N5-(3-하이드록시프로필)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
1-벤질-N5-(3-(디메틸아미노)부틸)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-(2-(피리딘-4-일)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
1-벤질-N3-메틸-N5-(3-(메틸아미노)-3-옥소프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
1-벤질-N5-(3-시아노프로필)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
1-벤질-N5-(2-시아노에틸)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
N5-(3-아미노프로필)-1-벤질-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
1-벤질-N5-(3-하이드록시부틸)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-(2-(피리딘-3-일)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
1-벤질-N5-(2-메톡시에틸)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
1-벤질-N5-(3-메톡시프로필)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
1-(3-시아노벤질)-N3,N5-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
4-(1-벤질-5-(메틸카바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복스아미도)부탄산;
1-벤질-N3-메틸-N5-(2-(메틸설포닐)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
1-벤질-N5-(2-하이드록시에틸)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
1-벤질-N5-(3-(디메틸아미노)프로필)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
1-벤질-N3-메틸-N5-(3-(메틸설포닐)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
N5-(2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-1-(2-플루오로-3-메틸벤질)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
N5-(2-(1H-피라졸-5-일)에틸)-1-벤질-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
1-벤질-N3-메틸-N5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
1-벤질-N3-메틸-N5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
1-벤질-N3-메틸-N5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
1-벤질-N3-메틸-N5-(2-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
1-벤질-N3-메틸-N5-(2-(4-메틸티아졸-5-일)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-(2-(티아졸-4-일)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드;
1-벤질-N5-(2-(이속사졸-4-일)에틸)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드; 및
1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-(피리다진-4-일)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드
또는 이들의 염이다.
일 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-프로필-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드 또는 이의 염이다. 또 다른 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-프로필-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 또 다른 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-프로필-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드이다. 추가의 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-프로필-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은
Figure pct00009
또는 이의 염이다. 또 다른 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은
Figure pct00010
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 또 다른 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은
Figure pct00011
이다.
추가의 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은
Figure pct00012
의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 N5-(2-(1H-피라졸-4-일)에틸)-N3-메틸-1-(3-메틸벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드 또는 이의 염이다. 또 다른 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 N5-(2-(1H-피라졸-4-일)에틸)-N3-메틸-1-(3-메틸벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 또 다른 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 N5-(2-(1H-피라졸-4-일)에틸)-N3-메틸-1-(3-메틸벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드이다. 추가의 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 N5-(2-(1H-피라졸-4-일)에틸)-N3-메틸-1-(3-메틸벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은
Figure pct00013
또는 이의 염이다. 또 다른 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은
Figure pct00014
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 또 다른 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은
Figure pct00015
이다.
추가의 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은
Figure pct00016
의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 N5-에틸-1-(3-(2-하이드록시에톡시)벤질)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드 또는 이의 염이다. 또 다른 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 N5-에틸-1-(3-(2-하이드록시에톡시)벤질)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 또 다른 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 N5-에틸-1-(3-(2-하이드록시에톡시)벤질)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드이다. 추가의 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 N5-에틸-1-(3-(2-하이드록시에톡시)벤질)-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은
Figure pct00017
또는 이의 염이다. 또 다른 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은
Figure pct00018
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 또 다른 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은
Figure pct00019
이다.
추가의 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은
Figure pct00020
의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 제2 양태에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물이 제공된다.
본 발명의 제3 양태에서, 치료, 특히 브로모도메인 억제제가 처방되는 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 제4 양태에서, 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 브로모도메인 억제제가 처방되는 질병 또는 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게서 그러한 질병 또는 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 제5 양태에서, 브로모도메인 억제제가 처방되는 질병 또는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
용도의 진술
화학식(I)의 화합물 및 이의 염은 브로모도메인 억제제이고, 이에 따라 브로모도메인 억제제가 처방되는 질병 또는 질환의 치료에 잠재적 유용성을 갖는 것으로 여겨진다.
브로모도메인 억제제는 전신 또는 조직 염증, 감염 또는 저산소증에 대한 염증 반응, 세포 활성화 및 증식, 지질 대사, 섬유증과 관련된 다양한 질병 또는 질환의 치료 및 바이러스 감염의 예방 및 치료에 유용한 것으로 여겨진다.
브로모도메인 억제제는 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 골관절염, 급성 통풍, 건선, 전신홍반루푸스, 다발성경화증, 염증성 창자병 (크론병 및 궤양 대장염), 천식, 만성 폐쇄 기도병, 폐렴, 심근염, 심장막염, 근육염, 습진, 피부염(예컨대, 아토피성 피부염 포함), 탈모증, 백반증, 수포성 피부 질환, 신장염, 맥관염, 고콜레스테롤혈증, 죽상동맥경화증, 알츠하이머병, 쇼그렌 증후군, 타액선염, 중심성 망막정맥폐쇄, 분지 망막정맥폐쇄, 어바인-가스 증후군(백내장후 및 수술후), 망막색소변성증, 평면부염, 산탁맥락망막병증, 망막앞막, 낭포황반부종, 중심와부근 모세혈관확장증, 견인성 황반변증, 유리체 황반견인 증후군, 망막박리, 시신경망막염, 특발성 황반부종, 망막염, 안구 건조(건성 각결막염), 봄철 각결막염, 아토피성 각결막염, 포도막염(예컨대, 앞포도막염, 전체포도막염, 후포도막염, 포도막염 관련 황반부종), 공막염, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 황반 부종, 나이 관련 황반 이영양증, 간염, 췌장염, 원발쓸개관간경화증, 경화쓸개관염, 애디슨병, 뇌하수체염, 갑상샘염, 타입 I 당뇨병, 타입 II 당뇨병, 거세포 동맥염, 루푸스 신장염을 포함하는 신장염, 사구체신염과 같은 기관 관련 맥관염, 거세포 동맥염을 포함하는 맥관염, 베게너 육아종, 결절다발동맥염, 베체트병, 가와사키병, 타카야수 동맥염, 괴저성 농피증, 및 기관 침범을 동반한 혈관염, 및 이식 기관의 급성 거부반응과 같은 광범위한 범위의 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환의 치료에 유용할 수 있다.
일 구체예에서, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환은 고콜레스테롤혈증, 아테롬성동맥경화증 또는 알츠하이머병과 같은 APO-A1의 조절을 통해 매개되는 지질 대사의 장애이다.
또 다른 구체예에서, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환은 호흡기 장애, 예컨대 천식 또는 만성 폐쇄 기도병이다.
또 다른 구체예에서, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환은 전신성 염증 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 골관절염, 급성 통풍, 건선, 전신홍반성루푸스, 다발성경화증, 또는 염증성 창자병(크론병 또는 궤양대장염)이다.
또 다른 구체예에서, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환은 다발성 경화증이다.
또 다른 구체예에서, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환은 타입 I 당뇨병이다.
또 다른 구체예에서, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환은 류마티스 관절염이다.
브로모도메인 억제제는 우울증 치료에 유용할 수 있다.
브로모도메인 억제제는 박테리아, 바이러스, 진균, 기생충 또는 이들의 독소로의 감염에 대한 염증 반응을 수반하는 질병 또는 질환, 예컨대 패혈증, 급성 패혈증, 패혈증 증후군, 패혈 쇼크, 내독소혈증, 전신염증반응증후군 (SIRS), 다발성 장기 기능이상 증후군, 독소충격증후군, 급성 폐 손상, ARDS (성인 호흡곤란증후군), 급성 신부전, 전격간염, 화상, 급성 췌장염, 수술후 증후군, 사르코이드증, 헤르크스하이머 반응, 뇌염, 척수염, 수막염, 말라리아, 및 인플루엔자, 대상포진, 단순 포진 및 코로나바이러스로의 바이러스 감염과 관련된 SIRS의 치료에 유용할 수 있다. 일 구체예에서, 박테리아, 바이러스, 진균, 기생충 또는 이들의 독소로의 감염에 대한 염증 반응을 수반하는 질병 또는 질환은 급성 패혈증이다.
브로모도메인 억제제는 심근경색증, 뇌혈관 허혈 (뇌졸중), 급성 관동맥 증후군, 신장 재관류 손상, 기관 이식, 관상동맥 우회술, 심폐우회술, 폐, 신장, 간, 위창자 또는 말초 사지 색전증과 같은 허혈-재관류 손상과 관련된 질환의 치료에 유용할 수 있다.
브로모도메인 억제제는 심혈관 질환, 예컨대 관상 동맥 질환(예를 들어, 협심증 또는 심근경색), 뇌혈관 허혈 (뇌졸중), 고혈압성 심장병, 류마티스성 심장 질환, 심근병증, 심방세동, 선천성 심장 질환, 심내막염, 대동맥 동맥류 또는 말초 동맥 질환의 치료에 유용할 수 있다.
브로모도메인 억제제는 특발폐섬유증, 신장 섬유증, 외상후 협착, 켈로이드 흉터 형성, 공피증(국소피부경화증(morphea) 포함) 또는 심장 섬유증과 같은 섬유증 질환의 치료에 유용할 수 있다.
브로모도메인 억제제는 바이러스 감염, 예컨대 단순 포진 감염 및 재활성화, 입술 발진, 대상 포진 감염 및 재활성화, 수두, 띠헤르페스, 인간 파필로마 바이러스(HPV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 자궁 신생물, 급성 호흡기병을 포함하는 아데노바이러스 감염, 또는 우두 또는 천연두 및 아프리카 돼지열 바이러스와 같은 폭스바이러스 감염의 치료에 유용할 수 있다. 일 구체예에서, 바이러스 감염은 피부 또는 자궁 상피의 HPV 감염이다. 또 다른 구체예에서, 바이러스 감염은 잠재적 HIV 감염이다.
브로모도메인 억제제는 매우 다양한 골 질환, 예컨대 골다공증, 골감소증, 골관절염 및 강직성 척추염의 치료에 유용할 수 있다.
브로모도메인 억제제는 혈액 암 (예컨대 백혈병, 림프종, 다발성 골수종), 상피 암(폐, 유방 또는 결장 암종을 포함), 정중선 암종, 또는 중간엽, 간, 신장 또는 신경학적 종양을 포함하는 암의 치료에 유용할 수 있다.
브로모도메인 억제제는 뇌종양 (신경 교종), 아교 모세포종, 바나얀-조나나(Bannayan-Zonana) 증후군, 코웬(Cowden)병, 레미트-두크로스(Lhermitte-Duclos)병, 유방암, 염증성 유방암, 대장 암, 윌름(Wilm) 종양, 유잉(Ewing) 육종, 횡문근 육종, 상의세포종, 수모세포종, 대장암, 두경부암, 신장암, 폐암, 간암, 흑색종, 편평 상피 세포암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종암, 골육종, 뼈의 거대 세포 종양, 갑상선암, 림프성 T 세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 모양세포성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 호중 구성 백혈병, 급성 림프성 T 세포 백혈병, 형질 세포종, 면역아세포 대세포 백혈병, 맨틀 세포 백혈병, 다발성 골수종, 거대아구성(megakaryoblastic) 백혈병, 급성 거핵 세포성 백혈병, 골수성 백혈병, 혼합 계통 백혈병, 백혈병, 악성 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 림프성 T 세포 림프종, 버킷 림프종, 난포 림프종, 신경 모세포종, 방광암, 상피암, 외음부암, 자궁 경부암, 자궁 내막암, 신장암, 중피종, 식도암, 타액선암, 간세포암, 위암, 인두암, 구강암, 입암(cancer of the mouth), GIST (위장관 기질 종양), NUT-중심선 육아종 및 고환암으로부터 선택된 하나 이상의 암의 치료에 유용할 수 있다.
일 구체예에서, 암은 백혈병, 예를 들어, 급성 단구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 및 혼합 계통 백혈병(MLL)으로부터 선택된 백혈병이다. 또 다른 구체예에서, 암은 NUT-중심선 육아종이다. 또 다른 구체예에서, 암은 다발성 골수종이다. 또 다른 구체예에서, 암은 폐암, 예컨대 소세포 폐암(SCLC)이다. 또 다른 구체예에서, 암은 신경모세포종이다. 또 다른 구체예에서, 암은 버킷 림프종이다. 또 다른 구체예에서, 암은 자궁 경부암이다. 또 다른 구체예에서, 암은 식도암이다. 또 다른 구체예에서, 암은 난소암이다. 또 다른 구체예에서, 암은 유방암이다. 또 다른 구체예에서, 암은 결장직장암이다.
브로모도메인 억제제는 전신 염증 반응 증후군과 관련된 질병, 예컨대, 혈증, 화상, 췌장염, 주요 외상, 출혈 및 허혈과 관련된 질병의 치료에 유용할 수 있다. 이러한 구체예에서, 브로모도메인 억제제는 급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 급성 신장, 간, 심장이나 위장 부상 및 사망의 발생을 포함하는 SIRS, 쇼크, 다발성 기관 부전 증후군의 발병을 감소시키기 위해 진단 시점에서 투여될 것이다. 또 다른 구체예에서, 브로모도메인 억제제는 패혈증, 출혈, 광범위한 조직 손상, SIRS 또는 MODS (다발성 기관 부전 증후군)의 고 위험과 관련된 외과적 또는 그 밖의 처치 전에 투여될 것이다. 특정 구체예에서, 브로모도메인 억제제가 처방되는 질병 또는 질환은 패혈증, 패혈증 증후군, 패혈성 쇼크 및 내독소혈증(endotoxaemia)이다. 또 다른 구체예에서, 브로모도메인 억제제는 급성 또는 만성 췌장염의 치료를 위해 처방된다. 또 다른 구체예에서, 브로모도메인은 화상의 치료를 위해 처방된다.
따라서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 브로모도메인 억제제가 처방되는 질병 또는 질환의 치료에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 브로모도메인 억제제가 처방되는 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 일 구체예에서, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 일 구체예에서, 류마티스 관절염의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 박테리아, 바이러스, 진균, 기생충 또는 이들의 독소로의 감염에 대한 염증 반응을 포함하는 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 허혈-재관류 손상과 관련된 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 심혈관 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 섬유증 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 뼈 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 추가의 구체예에서, 전신 염증 반응 증후군과 관련된 질병의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
또한, 브로모도메인 억제제가 처방되는 질병 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 일 구체예에서, 급성 또는 만성 자가 면역 및/또는 염증 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 일 구체예에서, 류마티스 관절염의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 또 다른 구체예에서, 박테리아, 바이러스, 진균, 기생충 또는 이들의 독소로의 감염에 대한 염증 반응을 포함하는 질병 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 또 다른 구체예에서, 허혈-재관류 손상과 관련된 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 또 다른 구체예에서, 심혈관 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 또 다른 구체예에서, 섬유증 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 또 다른 구체예에서, 바이러스 감염의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 또 다른 구체예에서, 암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 추가의 구체예에서, 전신 염증 반응 증후군과 관련된 질병의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
또한, 치료를 필요로 하는 피검체에게서 브로모도메인 억제제가 처방된 질병 또는 질환을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 일 구체예에서, 치료를 필요로 하는 피검체에게서 급성 또는 만성 자가 면역 및/또는 염증 질환을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 일 구체예에서, 치료를 필요로 하는 피검체에게서 류마티스 관절염을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 치료를 필요로 하는 피검체에게서 박테리아, 바이러스, 진균, 기생충 또는 이들의 독소로의 감염에 대한 염증 반응을 포함하는 질병 또는 질환을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 치료를 필요로 하는 피검체에게서 허혈-재관류 손상과 관련된 질환을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 치료를 필요로 하는 피검체에게서 심현관 질환을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 치료를 필요로 하는 피검체에게서 섬유증 질환을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 치료를 필요로 하는 피검체에게서 바이러스 감염을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 치료를 필요로 하는 피검체에게서 암을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 추가의 구체예에서, 치료를 필요로 하는 피검체에게서 전신 염증 반응 증후군과 관련된 질병을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
적합하게는, 이러한 치료를 필요로 하는 피검체는 포유동물, 특히 사람이다.
본 발명은 브로모도메인을 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 브로모도메인을 억제시키는 방법을 추가로 제공한다.
본원에서 사용되는 특정 질병 또는 질환의 "치료"에 대한 언급은 이러한 질병 또는 질환의 방지 또는 예방을 포함한다.
약제 조성물/투여 경로/용량
조성물
치료에 사용하기 위해, 화학식(I)의 화합물 뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용되는 염이 미가공 화학물질로서 투여될 수 있는 것이 가능하기는 하지만, 활성 성분을 약제 조성물로서 제공하는 것이 일반적이다. 화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 일반적으로, 그러나 비필수적으로, 환자에게 투여하기 전에 약제 조성물로 제형화될 것이다. 따라서, 또 다른 양태에서, 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물이 제공된다. 화학식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염은 상기 기술된 바와 같다. 부형제(들)은 조성물의 다른 성분들과 상용성이고, 이의 수혜자에 대해 유해하지 않다는 측면에서 허용가능해야 한다. 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 또한 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합함을 포함하여 약제 조성물을 제조하는 방법이 제공된다. 약제 조성물은 본원에서 기술된 질환 중 어느 하나를 치료하는데 사용될 수 있다.
추가의 양태에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 브로모도메인 억제제가 처방된 질병 또는 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제 조성물에 관한 것이다.
화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약제 조성물에 사용하기 위한 것이므로, 이들은 각각 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태로, 예를 들어, 적어도 85%의 순도, 특히 적어도 98%의 순도(중량 기준의 경우 중량 %)로 제공되는 것으로 용이하게 이해될 것이다.
약제 조성물은 단위 투여량(unit dose) 당 소정량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량 형태로 제시될 수 있다. 바람직한 단위 투여 조성물은 활성 성분의 1일 투여량 또는 서브 투여량(sub-dose), 또는 이의 적절한 분획을 함유하는 것들이다. 따라서, 그러한 단위 투여량은 1일 1회 초과로 투여될 수 있다. 바람직한 단위 투여 조성물은 본원에서 상기 언급된 바와 같이, 활성 성분의 1일 투여량 또는 서브 투여량 (1일 1회 초과의 투여에 대해), 또는 이의 적절한 분획을 함유하는 것들이다.
약제 조성물은 어떠한 적절한 경로, 예를 들어, 경구(구강 또는 설하 포함), 직장, 흡입, 비강내, 국소(구강, 설하 또는 경피를 포함), 안구(국소, 안구내, 결막하, 공막상, 또는 테논하(sub-Tenon) 포함), 질 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 경로에 의한 투여를 위해 구성될 수 있다. 이 조성물은 약학 분야에 알려진 어떠한 방법에 의해, 예를 들어, 활성 성분을 담체(들) 또는 부형제(들)와 회합시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 안전하고 효과적인 양의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 추출될 수 있고, 이후 환자에게 예컨대 분말 또는 시럽을 제공될 수 있는 벌크 형태로 제조되고 포장될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 약제 조성물은 각각의 물리적으로 이산된 단위가 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 단위 투여 형태로 제조되고 포장될 수 있다. 단위 투여 형태로 제조되는 경우, 본 발명의 약제 조성물은 전형적으로 예를 들어, 0.25 mg 내지 1 g, 또는 0.5 mg 내지 500 mg, 또는 1 mg 내지 100 mg의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 전형적으로 화학식(I)의 어느 한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유한다.
화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 부형제들은 전형적으로 요망하는 투여 경로에 의해 환자에게 투여하기에 적합한 투여 형태로 제형화될 것이다. 예를 들어, 투여 형태는 (1) 정제, 캡슐, 당의정, 환제, 트로키제, 분말, 시럽, 엘릭시르제, 현탁액, 용액, 에멀젼, 사세 및 카세트와 같은 경구 투여; (2) 멸균 용액, 현탁액 및 재구성 용 분말과 같은 비경구 투여; (3) 경피 패치와 같은 경피 투여; (4) 좌약과 같은 직장 투여; (5) 에어로졸, 용액 및 건조 분말과 같은 흡입; 및 (6) 크림, 연고, 로션, 용액, 페이스트, 스프레이, 포움 및 겔과 같은 국소 투여에 적합한 것들을 포함한다.
적합한 약제학적으로 허용되는 부형제는 선택된 특정 투여 형태에 의거하여 다를 것이다. 또한, 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제는 조성물에 제공될 수 있는 특정 기능을 위해 선택될 수 있다. 예를 들어, 특정 약제학적으로 허용되는 부형제는 균일한 투여 형태의 생산을 용이하게 하는 능력으로 선택될 수 있다. 특정 약제학적으로 허용되는 부형제는 안정한 투여 형태의 생산을 용이하게 하는 능력으로 선택될 수 있다. 특정 약제학적으로 허용되는 부형제는 기관, 또는 몸의 일부로부터 피검체에 투여되면 화학식(I)의 화합물 또는 화합물들 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 또 다른 기관 또는 몸의 일부로의 운반 또는 전달을 용이하게 하는 능력으로 선택될 수 있다. 특정 약제학적으로 허용되는 부형제는 피검체 순응성을 증진시키는 능력으로 선택될 수 있다.
적합한 약제학적으로 허용되는 부형제는 하기 유형의 부형제를 포함한다: 희석제, 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 과립화제, 코팅제, 습윤제, 용매, 조용매, 현탁제, 유화제, 감미제, 향료, 향미 차단제, 착색제, 고결 방지제, 습윤제, 킬레이트제, 가소제, 점도 증가제, 항산화제, 방부제, 안정제, 계면 활성제 및 완충제. 당업자는 특정 약제학적으로 허용되는 부형제가 하나 이상의 기능을 제공할 수 있고, 부형제가 제형 내에 얼마나 많이 존재하고, 다른 부형제가 제형에 존재하는 지에 따라 대체 기능을 수행할 수 있음을 인지할 것이다.
숙련된 기술자는 본 발명에서 사용하기에 적합한 양으로 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 선택할 수 있도록 당업계의 지식 및 기술을 보유한다. 또한, 약제학적으로 허용되는 부형제를 기술하고 있고, 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 선택하는데 유용할 수 있는, 숙련된 기술자가 이용할 수 있는 많은 자료가 있다. 예는 Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives ( Gower Publishing Limited), 및 The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)를 포함한다.
본 발명의 약제 조성물은 당업자에게 공지되어 있는 기술 및 방법을 사용하여 제조된다. 당업계에서 일반적으로 사용되는 일부 방법이 Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)에 기술되어 있다.
따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 성분들을 혼합하는 것을 포함하는, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물은 예를 들어, 주위 온도 및 대기압에서의 혼합에 의해 제조될 수 있다.
일 구체예에서, 약제 조성물은 비경구 투여, 특히 정맥내 투여를 위해 구성된다.
일 구체예에서, 약제 조성물은 경구 투여를 위해 구성된다.
일 구체예에서, 약제 조성물은 국소 투여를 위해 구성된다.
비경구 투여용으로 구성된 약제 조성물은 조성물이 의도된 수혜자의 혈액과 등장성이 되도록 항산화제, 완충제, 세균발육저지제(bacteriostat) 및 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현택액을 포함한다. 조성물은 단위 투여량 또는 다회 투여량 용기(container), 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어, 주입을 위한 물의 첨가만이 요구되는 냉동-건조(동결건조) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제(tablet)로부터 제조될 수 있다.
경구 투여용으로 구성된 약제 조성물은 개별 단위, 예컨대, 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 식용 포움(foam) 또는 휘프(whip); 또는 수중유형 액체 에멀젼 또는 유중수형 액체 에멀젼으로 제공될 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 활성 약물 성분은 경구용 비독성 약제학적으로 허용되는 불활성 담체, 예컨대, 에탄올, 글리세롤 및 물 등과 조합될 수 있다. 정제 또는 캡슐 내에 혼입시키기에 적합한 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 감소시키고(예를 들어, 마이크론화(micronisation)에 의해), 유사하게 제조된 약제학적 담체, 예컨대, 식용 탄수화물, 예를 들어, 전분 또는 만니톨과 혼합함으로써 제조될 수 있다. 풍미제, 보존제, 분산제 및 착색제가 또한 제공될 수 있다.
캡슐은 상기 기재된 분말 혼합물을 제조하고, 형성된 젤라틴 시스(sheath)를 충전시킴으로써 제조될 수 있다. 활택제(glidant) 및 윤활제, 예컨대, 콜로이드 실리카, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 고형 폴리에틸렌 글리콜은 충전 작업 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 붕해제 또는 가용화제, 예컨대, 아가-아가, 칼슘 카보네이트 또는 소듐 카보네이트가 또한 캡슐이 섭취될 때 약제의 이용율(availability)을 개선시키기 위해 첨가될 수 있다.
더구나, 요망되거나 필요한 경우, 적합한 결합제(binder), 활택제, 윤활제, 감미제, 풍미제, 붕해제(붕괴제) 및 착색제가 또한 혼합물 내에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대, 글루코스 또는 베타-락토오스, 옥수수 감미료, 천연 및 합성 검, 예컨대, 아카시아, 트래거캔스 또는 소듐 알기네이트, 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 및 왁스 등을 포함한다. 이러한 투여 형태로 사용된 윤활제는 소듐 올레에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트 및 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트 및 잔탄 검 등을 포함한다. 정제는 예를 들어, 분말 혼합물을 제조하고, 과립화시키거나 슬러깅(slugging)시키고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 압착(pressing)시킴으로써 제형화된다. 분말 혼합물은 적합하게 빻아진(comminuted) 화합물을 상기 기재된 희석제 또는 염기와, 임의로, 결합제, 예컨대, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용해 지연제(retardant), 예컨대, 파라핀, 재흡수 촉진제(resorption accelerator), 예컨대, 4차 염 및/또는 흡수제, 예컨대, 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 혼합시킴으로써 제조된다. 분말 혼합물은 결합제, 예컨대, 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액질(acadia mucilage) 또는 셀룰로스성 또는 폴리머성 물질의 용액으로 습윤시키고, 스크린(screen)에 통과시킴으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합이 타정기를 통해 실행될 수 있고, 결과물은 과립으로 파쇄된 불완전하게 형성된 슬러그이다. 과립은 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 미네랄 오일의 첨가에 의해 윤활되어 정제 형성 다이(die)에 고착하는 것을 예방할 수 있다. 이후, 윤활된 혼합물은 정제로 압착된다. 화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 자유 유동 불활성 담체와 함께 조합되고, 과립화 또는 슬러깅 단계를 거치지 않고 곧바로 정제로 압착될 수 있다. 쉘락(shellac)의 실링 코팅제(sealing coat), 당 또는 폴리머성 물질의 코팅 및 왁스의 폴리쉬 코팅(polish coating)으로 이루어진 투명하거나 불투명한 보호 코팅이 제공될 수 있다. 염료는 상이한 단위 투여량을 구별하기 위해 이러한 코팅에 첨가될 수 있다.
경구용 유체, 예컨대, 용액, 시럽 및 엘릭시르제(elixir)는 제시되는 양이 소정량의 화합물을 함유하도록 하는 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 적합하게 풍미가 가해진 수용액 중에 화합물을 용해시킴으로써 제조될 수 있지만, 엘릭시르제는 비독성 알코올성 비히클(vehicle)의 사용을 통해 제조된다. 현택액은 비독성 비히클 중에 화합물을 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 가용화제 및 유화제, 예컨대, 에톡실화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제 및 풍미 첨가제, 예컨대, 페퍼민트 오일 또는 천연 감미료 또는 사카린 또는 그 밖의 인공 감미료 등이 또한 첨가될 수 있다.
경구 투여용 조성물은 치료 활성제의 방출을 지연하거나 달리 제어하기 위해 변형된 방출 프로파일을 제공하도록 설계될 수 있다.
경우에 따라, 경구 투여용 투여 단위 조성물은 마이크로캡슐화될 수 있다. 조성물은 또한 예를 들어, 폴리머, 또는 왁스 등으로 미립 물질을 코팅 또는 임베딩시킴으로써 방출을 연장 또는 지속시키도록 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합하고/거나 경우 투여를 위해 구성되는 조성물의 경우, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어 마이크론화(micronisation)에 의해 얻어진 입도 감소된 형태일 수 있다. 입도 감소된 (예를 들어, 마이크론화된) 화합물 또는 염의 바람직한 입도는 약 0.5 내지 약 10 마이크론의 D50 값 (예를 들어, 레이저 회절을 사용하여 측정되는 경우)으로 정의될 수 있다.
화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 리포솜 전달 시스템, 예컨대, 소형 단일박막 소포체(unilamellar vesicle), 대형 단일박막 소포체 및 다중박막 소포체(multilamellar vesicle)의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
국소 투여용으로 구성된 약제 조성물은 연고, 크림, 현탁액, 에멀젼, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 포움, 스프레이, 에어로졸(aerosol) 또는 오일로 제형화될 수 있다. 이러한 약제 조성물은 보존제, 약물 침투를 보조하기 위한 용매, 조용매, 연화제, 분사제, 점도 조절제(겔화제), 계면활성제 및 담체를 포함하나, 이로 제한되지 않는 통상적인 첨가제를 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 조성물에 대해 0.01 내지 10 중량%, 또는 0.01 내지 1 중량%의 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 국소 투여용으로 구성된 약제 조성물이 제공된다.
눈 또는 그 밖의 외부 조직, 예를 들어, 입 및 피부의 치료의 경우, 조성물은 바람직하게는 국소용 연고, 크림, 겔, 스프레이 또는 포움으로서 적용된다. 연고로 제형화될 경우, 활성 성분은 파라핀 또는 수혼화성 연고 기재와 함께 사용될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 수중유형 크림 기재 또는 유중수형 기재의 크림으로 제형화될 수 있다.
눈에 대한 국소 투여용으로 구성된 약제 조성물은 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해되어 있거나 현탁되어 있는 점안액을 포함한다. 눈에 투여되어야 하는 조성물은 안과적으로 상용가능한 pH 및 삼투질 농도(osmolality)를 가질 것이다. 산, 예컨대, 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산; 염기, 예컨대, 수산화나트륨, 소듐 포스페이트, 소듐 보레이트, 소듐 시트레이트, 소듐 아세테이트, 및 소듐 락테이트; 및 완충제, 예컨대 시트레이트/덱스트로스, 중탄산나트륨 및 염화암모늄을 포함하는, 하나 이상의 안과적으로 허용되는 pH 조절제 및/또는 완충제가 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 이러한 산, 염기, 및 완충제는 안과적으로 허용되는 범위 내에서 조성물의 pH를 유지하는데 필요한 양으로 포함될 수 있다. 하나 이상의 안과적으로 허용되는 염은 조성물의 삼투질 농도가 안과적으로 허용되는 범위가 되도록 하기에 충분한 양으로 조성물에 포함될 수 있다. 이러한 염은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 바이카보네이트, 설페이트, 티오설페이트 또는 바이설파이트 음이온을 지닌 것들을 포함한다.
안구 전달 장치는 다수의 규정된 방출 속도 및 지속된 투여 동력학 및 침투성을 지닌 하나 이상의 치료제의 제어 방출을 위해 설계될 수 있다. 제어 방출은 약물 확산, 침식, 용해 및 삼투를 증진시킬 폴리머 분자량, 폴리머 결정화도, 코폴리머 비, 가공 조건, 표면 피니쉬, 기하형태, 부형제 첨가 및 폴리머 코팅의, 생분해성/생부식성 폴리머(예를 들어, 폴리(에틸렌 비닐) 아세테이트 (EVA), 수퍼가수분해된(superhydrolyzed) PVA), 하이드록시알킬 셀룰로즈(HPC), 메틸셀룰로즈 (MC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 (HPMC), 폴리카프롤락톤, 폴리(글리콜)산, 폴리(락트)산, 다가무수물의 상이한 선택 및 특성을 포함하는 폴리머 매트릭스의 설계를 통해 얻어질 수 있다.
또한, 안구 전달을 위한 약제 조성물은 상피내 겔화가능한 수성 조성물을 포함한다. 이러한 조성물은 눈 또는 눈물과의 접촉시 겔화를 촉진하는데 효과적인 농도로 겔화제를 포함한다. 적합한 겔화제는 열경화성 폴리머를 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "동일계 겔화가능한"은 눈 또는 눈물과의 접촉시 겔을 형성하는 저 점도의 액체를 포함할 뿐만 아니라 눈으로의 투여시 실질적으로 증가된 점도 또는 겔 강성을 나타내는 세미-유체(semi-fluid) 및 틱소트로프 겔(thixotropic gel)과 같은 보다 점성의 액체를 포함한다. 예를 들어, 안구 약물 전달에 사용하기 위한 폴리머의 예에 대한 교시를 위해 본원에서 참고로 포함되는 문헌(Ludwig (2005) Adv. Drug Deliv. Rev. 3;57: 1595-639)을 참조한다.
코 또는 흡입 투여용 투여 형태는 에어로졸, 용액, 현탁액, 겔 또는 건조 분말로 편리하게 제형화될 수 있다.
흡입 투여용으로 적합하고/거나 흡입 투여용으로 구성된 조성물의 경우, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 마이크론화에 의해 얻어진 크기-감소된 형태인 것이 바람직하다. 크기-감소된(예를 들어, 마이크론화된) 화합물 또는 염의 바람직한 입도는 약 0.5 내지 약 10 마이크론(예를 들어, 레이저 회절을 사용하여 측정된 바와 같은)의 D50 값으로 정의된다.
예를 들어, 흡입 투여용의 에어로졸 제형은 약제학적으로 허용되는 수성 또는 비수성 용매 중의 활성 물질의 용액 또는 미세 현탁액을 포함할 수 있다. 에어로졸 제형은 밀봉된 용기에 무균 형태로 1회 또는 다회 투여량으로 제공될 수 있고, 이것은 분무 장치(atomising device) 또는 흡입기(inhaler)로의 사용을 위해 카트리지(catridge) 또는 리필(refill)의 형태를 취할 수 있다. 다르게는, 밀봉된 용기는 용기의 내용물이 소진되면 폐기의 목적으로 정량 밸브(metering valve)(정량식 흡입기(metered dose inhaler))가 장착된 1회 투여량 코용 흡입기 또는 에어로졸 디스펜서와 같은 일원화 분배 장치(unitary dispensing device)일 수 있다.
투여 형태가 에어로졸 디스펜서를 포함하는 경우, 바람직하게는 가압 하에 있는 적합한 분사제(propellant), 예컨대, 압축 공기, 이산화탄소 또는 유기 분사제, 예컨대, 하이드로플루오로카본(HFC)을 함유한다. 적합한 HFC 분사제는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄을 포함한다. 에어로졸 투여 형태는 또한 펌프-분무기(pump-atomiser)의 형태를 취할 수 있다. 가압 에어로졸은 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 이것은 현탁 제형의 분산 특징 및 균질성을 개선시키기 위해 추가 부형제, 예를 들어, 보조 용매 및/또는 계면활성제의 혼입을 필요로 할 수 있다. 용액 제형은 또한 에탄올과 같은 보조 용매의 첨가를 필요로 할 수 있다.
흡입 투여용으로 적합하고/거나 흡입 투여용으로 구성된 약제 조성물의 경우, 약제 조성물은 건조 분말 흡입가능한 조성물일 수 있다. 그러한 조성물은 분말 기재, 예컨대, 락토오스, 글루코스, 트레할로스, 만니톨 또는 전분, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(바람직하게는, 입도가 감소된 형태, 예를 들어, 마이크론화 형태), 및 임의로 성능 개질제, 예컨대, L-류신 또는 또 다른 아미노산 및/또는 스테아르산의 금속 염, 예컨대, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 건조 분말 흡입가능한 조성물은 락토오스, 예를 들어, 락토오스 일수화물과 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염의 건조 분말 블렌드(blend)를 포함한다. 그러한 조성물은 예를 들어, GB 2242134 A호에 기재된 GlaxoSmithKline에 의해 판매되는 DISKUS? 장치와 같은 적합한 장치를 사용하여 환자에게 투여될 수 있다.
화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 유체 디스펜서, 예를 들어, 유체 디스펜서의 펌프 메카니즘에 사용자에 의해 가해진 힘의 적용시 유체 제형의 정량된 투여량이 분배되는 디스펜싱 노즐 또는 디스펜싱 오리피스(orifice)를 갖는 유체 디스펜서로부터 전달하기 위해 유체 제형으로서 제형화될 수 있다. 그러한 유체 디스펜서에는 일반적으로 다회 정량된 투여량의 유체 제형의 저장소가 제공되고, 투여량은 후속의 펌프 작동시 분배가능하다. 디스펜싱 노즐 또는 오리피스는 비강으로 유체 제형의 스프레이 분배를 위해 사용자의 콧구멍 내의 삽입을 위해 구성될 수 있다. 상기 언급된 유형의 유체 디스펜서는 WO-A-2005/044354호에 기재되고 예시된다.
치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 환자의 나이 및 체중, 정확히 치료를 요하는 질환 및 이의 중증도, 제형의 성질, 및 투여 경로를 포함하는 다수 인자에 좌우될 것이고, 최종적으로 주치의 또는 수의사의 재량에 좌우될 것이다. 약제 조성물에서, 경구 또는 비경구 투여를 위한 각각의 투여 단위는 유리 염기로서 계산하여 0.01 mg 내지 3000 mg, 더욱 바람직하게는 0.5 mg 내지 1000 mg의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 것이 바람직하다. 코 또는 흡입 투여를 위한 각각의 투여 단위는 유리 염기로서 계산하여, 0.001 mg 내지 50 mg, 더욱 바람직하게는 0.01 mg 내지 5 mg의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 것이 바람직하다.
약제학적으로 허용되는 화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 유리 염기로서 계산하여, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 예를 들어 일당 0.01 mg 내지 3000 mg, 또는 일당 0.5 mg 내지 1000 mg 또는 일당 100 mg 내지 2500mg의 경구 또는 비경구 투여량의, 또는 일당 0.001 mg 내지 50 mg 또는 일당 0.01 내지 5 mg의 비강 또는 흡입 투여량의 일일 투여량(성인 환자에 대해)으로 투여될 수 있다. 이러한 양은 일당 단일 투여량으로 또는 보다 일반적으로 전체 일일 투여량이 동일하도록 일당 소정 회수(예컨대, 2, 3, 4, 5 또는 6회)의 서브-투여량으로 제시될 수 있다. 이의 염의 효과적인 양은 화학식(I)의 화합물 자체의 효과적인 양의 소정 비율로서 결정될 수 있다.
화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 단독으로 또는 다른 치료제와 병용하여 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 병용 요법(combination therapy)은 적어도 하나의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여, 및 적어도 하나의 다른 치료학적 활성제의 사용을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 병용 요법은 적어도 하나의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 다른 치료학적 활성제의 투여를 포함한다. 화학식(I)의 화합물(들) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 다른 치료학적 활성제(들)는 단일 약제 조성물에 함께 또는 따로 투여될 수 있고, 따로 투여될 경우, 이것은 동시에 또는 어떠한 순서로 순차적으로 일어날 수 있다. 화학식(I)의 화합물(들) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 다른 치료학적 활성제(들)의 양 및 상대적인 투여 타이밍(timing)은 요망되는 조합된 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다. 따라서, 추가의 양태에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 다른 치료학적 활성제와 함께 포함하는 조합물(combination)이 제공된다.
따라서, 일 양태에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물은 하나 이상의 그 밖의 치료제, 예를 들어, 항생제, 항바이러스제, 글루코코르티코스테로이드, 무스카린성 길항제, 베타-2 효능제, 및 비타민 D3 유사체로부터 선택된 치료제를 포함하거나 그러한 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 추가의 구체예에서, 본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 암 치료에 적합한 추가의 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 추가의 치료제에 대한 예는 문헌(Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers)에 기술되어 있다. 당업자들은 제제의 조합이 약물의 특정 특징 및 관련된 암을 기반으로 하여 유용할 수 있음을 파악할 수 있을 것이다. 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합하여 사용되는 추가의 치료제는 미세소관 저해제(anti-microtubule agent)(예컨대, 디터페노이드(diterpenoid) 및 빈카 알카로이드(vinca alkaloid)); 백금 배위 착물; 알킬화제(예컨대, 질소 머스타드, 옥사자포스포린, 알킬설포네이트, 니트로소우레아, 및 트리아젠); 항생제(예컨대, 안트라사이클린(anthracyclin), 악티노마이신(actinomycin) 및 블레오마이신(bleomycins)); 토포아이소모라제 II 억제제(예컨대, 에피포도필로톡신(epipodophyllotoxin)); 항대사물질(예컨대, 푸린 및 피리미딘 유사체 및 안티-폴레이트(anti-folate) 화합물); 토포아이소머라제 I 억제제 (예컨대, 캄프토테신(camptothecin); 호르몬 및 호르몬 유사체); 신호 전달 경로 억제제 (예컨대, 티로신 수용체 억제제); 비-수용체 티로신 키나제 혈관신생 억제제; 면역치료제; 프로아폽토틱제(proapoptotic agent); 후생적 또는 전사 조절제(예컨대, 히스톤 탈아세틸라제 억제제) 및 세포주기 신호전달 억제제를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 일반적으로 흡입, 정맥내, 경구 또는 비내 경로에 의해 투여되는 다른 치료제와 함f께 투여될 때, 형성되는 약제 조성물은 동일한 경로에 의해 투여될 수 있음이 이해될 것이다. 다르게는, 조성물의 개별 성분은 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구체예는 하나 또는 두 개의 다른 치료제를 포함하는 조합물을 포함한다.
치료 성분의 활성 및/또는 안정성 및/또는 물리적 특성, 예컨대 용해성을 최적화시키기 위해, 다른 치료 성분(들)은 경우에 따라 염의 형태, 예를 들어, 알칼리 금속 또는 아민 염 또는 산 부가염, 또는 전구약물로서, 또는 에스테르, 예를 들어, 저급 알킬 에스테르로서, 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물로서 사용될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 또한, 경우에 따라, 치료 성분은 광학적으로 순수한 형태로 사용될 수 있음이 명백할 것이다.
상기 언급된 조합물은 약제 조성물의 형태로 사용하는데 편리하게 제공될 수 있고, 따라서 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 상기 명시된 조합물을 포함하는 약제 조성물은 본 발명의 추가 양태를 나타낸다.
일반적인 합성 경로
본 발명의 화합물은 표준 화학을 포함하는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 이전에 정의된 어떠한 변수는 달리 명시되지 않는 한 계속해서 이전에 정의된 의미를 가질 것이다. 예시적인 일반적 합성 방법은 하기 반응식에 나타나 있으며, 본 발명의 다른 화합물을 제조하는데 용이하게 적용될 수 있다. 본 발명의 특정 화합물은 실시예 부분에서 제조된다.
화학식(I)의 화합물은 하기 반응식 중 어느 하나에서 기술되는 바와 같이 제조될 수 있다:
반응식 1:
Figure pct00021
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 상기에서 기술되는 바와 같고, Hal은 염소 또는 브롬이고, X는 C1- 6알킬 기이다.
상기 반응식 1에서 보여진 단계와 관련하여, 하기 반응 조건이 사용될 수 있다:
단계 1: 알킬화이고, 무기 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재 하에, 적합한 용매, 바람직하게는 비양성자성 용매, 예컨대 DMF, THF 또는 2-MeTHF 중에서, 적합한 온도, 예컨대 0℃에서, 화학식 R4CH(R3)Hal의 알킬 또는 벤질 할라이드, 예컨대 화학식 R4CH(R3)Br의 알킬 브로마이드를 사용하여 수행될 수 있다.
단계 2: 염기 가수분해이고, 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 메탄올과 THF의 혼합물 중에서, 적합한 온도, 예컨대 실온에서, 어떠한 적합한 무기 염기, 예컨대 LiOH를 사용하여 수행될 수 있다.
단계 3: 두 단계로 이루어진 아미드 커플링 반응이다. 산 클로라이드를 생성하기 위한 단계 3a는 적합한 촉매, 예컨대 DMF의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 DCM 중에서, 적합한 온도, 예컨대 실온에서 염소화제, 예컨대 옥살릴 클로라이드를 사용하여 수행될 수 있다. 단계 3b는 임의로 3차 아민, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서, 적합한 온도, 예컨대 0℃에서 아민 시약, R1-NH2을 사용하여 수행될 수 있다.
단계 4: 아민 치환 반응이고, 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 물과 메탄올의 혼합물 중에서, 적합한 온도, 예컨대 50℃에서 아민 시약, R1-NH2을 사용하여 수행될 수 있다.
단계 5: 카보닐화 반응이고, 3차 아민, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에, 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐 아세테이트의 존재 하에, 포스핀 리간드, 예컨대 dppb의 존재 하에, 일산화탄소의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 DMSO 중에서, 적합한 온도, 예컨대 100℃에서 알코올 시약, XOH (X는 C1- 6알킬 기임)를 사용하여 수행될 수 있다.
단계 6: 가수분해 단계이고, 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 메탄올 및 THF 중에서, 적합한 온도, 예컨대 실온에서 무기 염기, 예컨대 NaOH 또는 LiOH 를 사용하여 수행될 수 있다.
단계 7: 아미드 커플링 반응이고, 적합한 3차 아민, 예컨대 트리에틸아민 또는 DIPEA의 존재 하에, 적합한 아미드 커플링 반응물, 예컨대 HATU의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 DCM 또는 DMF 중에서, 적합한 온도, 예컨대 실온에서 아민 시약, R2-NH2을 사용하여 수행될 수 있다.
단계 8: 카보닐화 반응이고, 포스핀 리간드, 예컨대 잔포스(Xantphos)의 존재 하에, 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐 (II) 아세테이트의 존재 하에, 친핵성 촉매, 예컨대 DMAP의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 THF의 존재 하에, 적합한 온도, 예컨대 80℃에서 금속 카보닐 착물, 예컨대 디코발트 옥타카보닐을 사용하여 수행될 수 있다.
단계 9: 치환 반응이고, 친핵성 촉매, 예컨대 DMAP의 존재 하에, 3차 아민, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 THF의 존재 하에, 적합한 온도, 예컨대 45℃에서, 아민 시약, R2-NH2을 사용하여 수행될 수 있다.
단계 10: 피리돈 형성이고, 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 DMF 및 THF 중에서 적합한 아미드 커플링 시약, EDC, 적합한 친핵성 촉매, 예컨대 DMAP, 및 적합한 온도, 예컨대 실온을 부가하면서, 알킬 또는 벤질 아민, 예컨대 R4CH(R3)NH2를 사용하여 수행될 수 있다.
단계 11: 브롬화 단계이고, 적합한 용매, 예컨대 2-MeTHF, 적합한 온도, 예컨대 실온에서, 적합한 브롬화 반응물, 예컨대 NBS를 사용하여 수행될 수 있다.
반응식 2:
Figure pct00022
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 상기에서 기술되는 바와 같고, Y는 C1- 6알킬 기이고, Hal은 브롬 또는 염소이다.
상기 반응식 2에서 보여진 단계와 관련하여, 하기 반응 조건이 사용될 수 있다:
단계 1: 산 클로라이드 형성이고, 적합한 촉매, 예컨대 DMF의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 DCM 중에서, 적합한 온도, 예컨대 실온에서 염소화제, 예컨대 옥살릴 클로라이드를 사용하여 수행될 수 있다.
단계 2: 아민 치환 반응이고, 3차 아민, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서, 적합한 온도, 예컨대 0℃에서 아민 시약, R1-NH2을 사용하여 수행될 수 있다.
단계 3: 카보닐화 반응이고, 3차 아민, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에, 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐 (II) 아세테이트의 존재 하에, 포스핀 리간드, 예컨대 dppb의 존재 하에, 일산화탄소의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 DMSO 중에서, 적합한 온도, 예컨대 100℃에서 알코올 시약, YOH (Y는 C1- 6알킬 기임)을 사용하여 수행될 수 있다.
단계 4: 탈메틸화 반응이고, 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴, 적합한 온도, 예컨대 실온에서 탈메틸화제, 예컨대 TMS-Cl와 함께 NaI를 사용하여 수행될 수 있다.
단계 5: 알킬화이고, 무기 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서, 적합한 온도, 예컨대 90℃에서 알킬 또는 벤질 할라이드, 예컨대 R4CH(R3)Br 또는 R4CH(R3)Cl을 사용하여 수행될 수 있다.
단계 6: 가수분해 단계이고, 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 메탄올 및 THF 또는 1,4-디옥산 및 물 중에서, 적합한 온도, 예컨대 실온에서 무기 염기, 예컨대 NaOH 또는 LiOH 사용하여 수행될 수 있다.
단계 7: 아미드 커플링 반응이고, 적합한 3차 아민, 예컨대 트리에틸아민 또는 DIPEA의 존재 하에, 아미드 커플링 반응물, 예컨대 HATU의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 DCM 또는 DMF 중에서, 적합한 온도, 예컨대 실온에서 아민 시약, R2-NH2을 사용하여 수행될 수 있다.
반응식 3:
Figure pct00023
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 상기에서 기술되는 바와 같고, Hal은 브롬 또는 염소이다.
상기 반응식 3에서 보여진 단계와 관련하여, 하기 반응 조건이 사용될 수 있다:
단계 1: 아민 치환 반응이고, 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서, 적합한 온도, 예컨대 환류 하에 아민 시약, R1-NH2을 사용하여 수행될 수 있다.
단계 2: 알킬화이고, 무기 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 메탄올 또는 DMF 중에서, 적합한 온도, 예컨대 65℃ 또는 90℃에서 알킬 또는 벤질 할라이드, 예컨대 R4CH(R3)Br 또는 R4CH(R3)Cl를 사용하여 수행될 수 있다.
단계 3: 아미노 카보닐화 반응이고, 포스핀 리간드, 예컨대 잔포스 또는 Catacxium A의 존재 하에, 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐 (II) 아세테이트의 존재 하에, 적합한 친핵성 촉매, 예컨대 DMAP의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 1,4 디옥산 또는 THF의 존재 하에, 적합한 온도, 예컨대 80℃에서 아민 시약, 예컨대 R2-NH2, 금속 카보닐 착물, 예컨대 디코발트 옥타카보닐을 사용하여 수행될 수 있다.
화학식(VIII), (XIII), (XX), (XXIII) 및 (XXIX)의 화합물은 예를 들어, Sigma Aldrich, Fluorochem, Apollo Scientific 또는 CombiBlocks로부터 상업적으로 입수가능하다. 화학식 R1-NH2, XOH, R2-NH2 R4CH(R3)OH, R3CH(R3)NH2 및 R4CH(R3)Hal의 화합물은 상기 언급된 공급처로부터 상업적으로 입수가능하거나, 당해 널리 공지되어 있거나 본원에서 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
따라서, 일 구체예에서, 친핵성 촉매, 예컨대 DMAP의 존재 하에, 3차 아민, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 THF의 존재 하에, 적합한 온도, 예컨대 45℃에서, 화학식(II)의 화합물을 화학식(XXVI)의 아민과 반응시켜 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
Figure pct00024
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 앞서 정의된 바와 같다. 이 단계는 필요에 따라 어떠한 보호기의 제거가 뒤따르고, 필요에 따라 염의 제조가 뒤따를 수 있다.
두번째 구체예에서, 금속 카보닐 착물, 예컨대 디코발트 옥타카보닐의 존재 하에, 포스핀 리간드, 예컨대 잔포스 또는 Catacxium A의 존재 하에, 적합한 친핵성 촉매, 예컨대 DMAP의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 1,4 디옥산 또는 THF의 존재 하에, 적합한 온도, 예컨대 80℃에서, 화학식(III)의 화합물을 화학식(XXVI)의 아민과 반응시킴으로써 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
Figure pct00025
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 앞서 정의된 바와 같다. 이 단계는 필요에 따라 어떠한 보호기의 제거가 뒤따르고, 필요에 따라 염의 제조가 뒤따를 수 있다.
세번째 구체예에서, 아미드 커플링 시약, 예컨대 HATU, 3차 아민, 예컨대 트리에틸아민 또는 DIPEA의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 DCM 또는 DMF의 존재 하에, 적합한 온도, 예컨대 실온에서 화학식(IV)의 화합물을 화학식(XXVI)의 아민과 반응시킴으로써 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
Figure pct00026
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 앞서 정의된 바와 같다. 이 단계는 필요에 따라 어떠한 보호기의 제거가 뒤따르고, 필요에 따라 염의 제조가 뒤따를 수 있다.
네번째 구체예에서, 무기 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서, 적합한 온도, 예컨대 90℃에서 화학식(XIV)의 화합물을 화학식(XXVII)의 화합물과 반응시킴으로써 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
Figure pct00027
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 앞서 정의된 바와 같고, Hal은 염소 또는 브롬이다. 이 단계는 필요에 따라 어떠한 보호기의 제거가 뒤따르고, 필요에 따라 염의 제조가 뒤따를 수 있다.
다섯번째 구체예에서, Mitsunobu 시약, 예컨대 2-(트리부틸포스포르아닐리덴)아세토니트릴 또는 DIAD의 존재 하에, 포스핀, 예컨대 트리페닐 포스핀의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서, 적합한 온도, 예컨대 120℃ 또는 실온에서, 화학식(XIV)의 화합물을 화학식(XXVIII)의 화합물과 반응시킴으로써 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
Figure pct00028
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 앞서 정의된 바와 같다. 이 단계는 필요에 따라 어떠한 보호기의 제거가 뒤따르고, 필요에 따라 염의 제조가 뒤따를 수 있다.
상기 기술된 화합물의 하나 이상의 작용기를 보호하는 것이 유리할 수 있다는 것이 당업자에게 이해될 것이다. 보호기의 예 및 그의 제거 방법은 문헌(T. W. Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis'(4th edition, J. Wiley and Sons, 2006)에서 찾을 수 있으며, 이는 이 절차와 관련하여 본 명세서에서 참고 문헌으로 인용된다.
적합한 아민 보호기는 아실 (예를 들어, 아세틸, 카바메이트 (예를 들어, 2',2',2'-트리클로로에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 또는 t-부톡시카보닐) 및 아릴알킬 (예를 들어, 벤질)을 포함하며, 이는 경우에 따라 산 매개 분해 (예를 들어, 산, 예컨대 디옥산 중 염산 또는 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산을 사용하여) 또는 환원적으로 (예를 들어, 벤질 또는 벤질옥시카보닐 기의 수소화분해 또는 아세트산 중의 아연을 사용하는 2',2',2'-트리클로로에톡시카보닐 기의 환원적 제거)에 의해 제거될 수 있다. 그 밖의 적합한 아민 보호기는 트리플루오로아세틸 (-C(O)CF3)을 포함하며, 이는 염기 촉매작용 가수분해에 의해 제거될 수 있다.
상기 기술된 경로 중 어느 하나에서, 여러 기 및 모이어티가 분자에 도입되는 합성 단계의 정확한 순서는 달라질 수 있는 것으로 이해될 것이다. 공정의 한 단계에 도입된 기 또는 모이어티가 후속하는 변형 및 반응에 영향을 받지 않도록 하고, 이에 따라 합성 단계의 순서를 선택하는 것은 당업자의 기술 범위 내에 있을 것이다.
상기 기술된 특정 중간체 화합물은 본 발명의 추가의 양태를 형성한다.
앞서 기술된 반응 또는 공정 중 어느 하나에 대해, 예를 들어, 온도 조절된 오일조 또는 온도 조절된 핫-블록(hot-block) 및 각각의 얼음/염 배쓰(bath) 또는 드라이 아이스/아세톤 배쓰와 같은 통상적인 가열 및 냉각 방법이 사용될 수 있다. 통상적인 분리 방법, 예를 들어, 수성 또는 비수성 용매로부터 또는 이로의 추출이 사용될 수 있다. 유기 용매, 용액, 또는 추출물을 건조시키는 통상적인 방법, 예컨대 무수 황산마그네슘, 또는 무수 황산나트륨과의 진탕 또는 소수성 프릿의 통과가 사용될 수 있다. 통상적인 정제 방법, 예를 들어, 결정화 및 크로마토그래피, 예를 들어, 실리카 크로마토그래피 또는 역상 크로마토그래피가 필요에 따라 사용될 수 있다. 결정화는 통상적인 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 또는 부탄올, 또는 이의 수성 혼합물을 사용하여 수행될 수 있다. 특정 반응 시간 및 온도는 전형적으로 반응-모니터링 기술, 예를 들어, 박층 크로마토그래피 및 LC-MS에 의해 결정될 수 있는 것으로 인지될 것이다.
실시예
일반적인 실험 세부사항
표시되는 모든 온도는 ℃이다.
하기 화합물의 명칭은 화합물 명명 프로그램인 "ACD Name Pro 6.02" 또는 ChemDraw Ultra 12.0을 사용하여 얻어졌다.
약어
AcOH 아세트산
BBr3 보론 트리브로마이드
BOC / Boc 3차-부틸옥시카보닐
BuLi 부틸리튬
Cs2CO3 탄산세슘
CHCl3 클로로포름
코발트 카보닐 디코발트 옥타카보닐
CV 컬럼 용량
D6-DMSO 중수소화된 디메틸설폭사이드
DCM 디클로로메탄
DIAD 디이소프로필 아조디카복실레이트
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
DPPA 디페닐포스포릴 아지드
EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드
Et3N 트리에틸아민
EtOAc 에틸 아세테이트
h 시간(들)
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl 염산
HCO2H 포름산
IPA 이소프로필 알코올
Isolera Biotage 플래시 정제 시스템
K2CO3 탄산칼륨
KOH 수산화칼륨
LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분석
LiOH 수산화리튬
M 몰(농도)
MDAP 질량 특이적 자가-분취(mass directed autoprep)
MeCN 아세토니트릴
MeI 메틸 아이오다이드
MeOH 메탄올
min 분(들)
MTBE 메틸 3차-부틸 에테르
N 노말 (농도)
N2 질소
Na2CO3 소듐 카보네이트
NaI 아이오드화나트륨
NaH 수소화나트륨
Na(OAc)3BH 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드
Na2SO4 황산나트륨
NBS N-브로모석신이미드
NEt3 트리에틸아민
NMP N-메틸-2-피롤리돈
Pd/C 탄소 상 팔라듐
PPh3 트리페닐포스핀
RBF 둥근 바닥 플라스크
Rt 체류 시간
rt 실온
sat 포화된
SCX Isolute 강력 양이온 교환 흡수성 SPE
SNAP Biotage (실리카) 플래시 크로마토그래피 카트리지
SP4 Biotage 플래시 정제 시스템
SPE 고체상 추출
TBME 3차-부틸 메틸 에테르
Tf2O 트리플루오로메탄설폰산 무수물
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TMSCl / TMS-Cl 트리메틸실릴 클로라이드
TLC 박층 크로마토그래피
UPLC 초고성능 액체 크로마토그래피
잔포스 1,1'-(9,9-디메틸-9H-잔텐-4,5-디일)비스[1,1-디페닐포스핀
LCMS 방법
포믹 방법
LC 조건
UPLC 분석을 40℃에서 Acquity UPLC CSH C18 컬럼 (50 mm x 2.1 mm, i.d. 1.7 ㎛ 패킹 직경)으로 수행하였다.
사용된 용매는 다음과 같았다:
A = 수중 0.1% v/v 포름산 용액
B = 아세토니트릴 중 0.1% v/v 포름산 용액
사용된 구배는 다음과 같았다:
Figure pct00029
UV 검출은 210 nm 내지 350 nm의 파장으로부터 합산된 신호였다.
MS 조건
MS: Waters ZQ
이온화 모드 : 대체-스캔 양성 및 음성 전기분무
스캔 범위: 100 내지 1000 AMU
스캔 시간: 0.27초
스캔 간 지연: 0.10초
고 pH 방법
LC 조건
UPLC 분석을 40℃에서 Acquity UPLC CSH C18 컬럼 (50 mm x 2.1 mm, i.d. 1.7 ㎛ 패킹 직경)으로 수행하였다.
사용된 용매는 다음과 같았다:
A = 암모니아 용액을 사용하여 pH 10으로 조절된 수중 10 mM 탄산수소암모늄
B = 아세토니트릴
사용된 구배는 다음과 같았다:
Figure pct00030
UV 검출은 210 nm 내지 350 nm의 파장으로부터 합산된 신호였다.
MS 조건
MS : Waters ZQ
이온화 모드 : 대체-스캔 양성 및 음성 전기분무
스캔 범위: 100 내지 1000 AMU
스캔 시간: 0.27초
스캔 간 지연: 0.10초
TFA 방법
LC 조건
UPLC 분석을 40℃에서 Acquity UPLC CSH C18 컬럼 (50 mm x 2.1 mm, i.d. 1.7 ㎛ 패킹 직경)으로 수행하였다.
사용된 용매는 다음과 같았다:
A = 수중 0.1% v/v 트리플루오로아세트산 용액
B = 아세토니트릴 중 0.1% v/v 트리플루오로아세트산 용액
사용된 구배는 다음과 같았다:
Figure pct00031
UV 검출은 210 nm 내지 350 nm의 파장으로부터 합산된 신호였다.
MS 조건
MS: Waters ZQ
이온화 모드 : 대체-스캔 양성 및 음성 전기분무
스캔 범위: 100 내지 1000 AMU
스캔 시간: 0.27초
스캔 간 지연: 0.10초
일반적인 MDAP 정제 방법
하기에 열거된 것은 화합물 정제에 사용되었거나 사용될 수 있는 질량 특이적 자동 분취 크로마토그래피 (MDAP) 방법의 예이다.
MDAP (고 pH). 15분 또는 25분에 걸쳐 0 내지 100% 용매 B의 용리 구배를 사용하여, 암모니아 용액 (용매 A) 및 아세토니트릴 (용매 B)에 의해 pH 10으로 조절된 수중 10 mM 중탄산암모늄으로 용리되는, Xselect CSH C18 컬럼 (150 mm x 30 mm i.d. 5 ㎛ 패킹 직경) 상에서 HPLC 분석을 주위 온도에서 수행하였다.
UV 검출은 210 nm 내지 350 nm의 파장으로부터의 평균 신호였다. 질량 스펙트럼은 대체 스캔 양성 및 음성 전기 분무를 사용하여 Waters ZQ 질량 분광계로 기록하였다. 이온화 데이터는 가장 가까운 정수로 반올림하였다.
MDAP ( 포믹). 15분 또는 25분에 걸쳐 0 내지 100% 용매 B의 용리 구배를 사용하여, 수중 0.1% 포름산 (용매 A) 및 아세토니트릴 중 0.1% 포름산(용매 B)으로 용리되는, Xselect CSH C18 컬럼 (150 mm x 30 mm i.d. 5 ㎛ 패킹 직경) 상에서 HPLC 분석을 주위 온도에서 수행하였다.
UV 검출은 210 nm 내지 350 nm의 파장으로부터의 평균 신호였다. 질량 스펙트럼은 대체 스캔 양성 및 음성 전기 분무를 사용하여 Waters ZQ 질량 분광계로 기록하였다. 이온화 데이터는 가장 가까운 정수로 반올림하였다.
MDAP ( TFA). 15분 또는 25분에 걸쳐 0 내지 100% 용매 B의 용리 구배를 사용하여, 수중 0.1% v/v 트리플루오로아세트산 용액 (용매 A) 및 아세토니트릴 중 0.1% v/v 트리플루오로아세트산 용액 (용매 B)으로 용리되는, Xselect CSH C18 컬럼 (150 mm x 30 mm i.d. 5 ㎛ 패킹 직경) 상에서 HPLC 분석을 주위 온도에서 수행하였다.
UV 검출은 210 nm 내지 350 nm의 파장으로부터의 평균 신호였다. 질량 스펙트럼은 대체 스캔 양성 및 음성 전기 분무를 사용하여 Waters ZQ 질량 분광계로 기록하였다. 이온화 데이터는 가장 가까운 정수로 반올림하였다.
NMR
스펙트럼을, 302 K에서 400 MHz 또는 600 MHz NMR 기계로 또는 392-393 K에서 4VT 스펙트럼으로 실행하였다.
중간체 1: 2 ,4,6- 트리클로로페닐 포르메이트
Figure pct00032
포름산 (57.3 mL, 1519 mmol) 및 아세트산 무수물 (115 mL, 1216 mmol)을 교반하고, 1.5시간 동안 60℃로 가열한 후, 주위 온도로 냉각되게 하였다. 형성된 용액을 2,4,6-트리클로로페놀 (30 g, 152 mmol, 예를 들어, Sigma-Aldrich로부터 상업적으로 입수가능함) 및 소듐 아세테이트 (12.46 g, 152 mmol)를 함유하는 플라스크에 부었다. 혼합물을 3.5 시간 동안 교반하고, 톨루엔 (300 mL)으로 희석하고, 물 (2 x 200 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발 건조시켜 백색의 침상형 결정 (32.45 g)을 얻었다.
LCMS (2 min 포믹): Rt = 1.15 min, [M+Na]+ = 249.8.
중간체 2: 메틸 1-토실-1H-인돌-4- 카복실레이트
Figure pct00033
메틸 1H-인돌-4-카복실레이트 (750 mg, 4.28 mmol, 예를 들어, Sigma-Aldrich로부터 상업적으로 입수가능함)를 질소 하에 0℃에서 DMF (13.591 mL) 중에 용해시켰다. 소듐 하이드라이드 (205 mg, 5.14 mmol, 광유 중 60% 분산물)를 나누어 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 0℃에서 교반한 후 실온으로 가온시키고 30분 동안 교반하였다. 토실-Cl (979 mg, 5.14 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물 (3.86 mL, 214 mmol)을 적가함으로써 켄칭시킨 후, 포화된 수성 염화리튬 (140 mL)에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하고, 합한 유기 부분을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 미정제 생성물 (2056 mg)을 얻었다. 잔류물을 50 g SNAP 실리카 카트리지에 건식 로딩하고, 0-25% 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로부터 용리되는 Biotage SP4 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 관련 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 순수한 생성물 - 메틸 1-토실-1H-인돌-4-카복실레이트 (1039 mg, 3.15 mmol, 73.7 % 수율)를 백색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2 min 포믹): Rt = 1.29 min, [MH]+ = 330.0.
중간체 3: (1-토실-1H-인돌-4-일)메탄올
Figure pct00034
DCM (30.361 mL) 중의 메틸 1-토실-1H-인돌-4-카복실레이트 (1016 mg, 3.08 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, DIBAL-H (톨루엔 중 1M, 13.57 mL, 13.57 mmol)를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 추가 1.5 시간 동안 교반하고, 이어서 추가 40분간 교반하였다. 반응물을 여전히 -78℃에 있을 때, 메탄올 (0.125 mL, 3.08 mmol)로 켄칭시킨 후, 주위 온도로 가온되게 하였다. 반응물을 포화된 Rochelle의 염 용액 (60 mL)으로 희석하고, 16 시간 동안 교반하였다. 층을 분리시키고, 수성 상을 디클로로메탄 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 미정제 생성물 (913 mg)을 얻었다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 상태로 50 g SNAP 카트리지 상에 로딩하고, 15-75% 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로부터 용리되는 Biotage SP4를 통해 정제하였다. 관련 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 순수한 생성물 - (1-토실-1H-인돌-4-일)메탄올 (901 mg, 2.84 mmol, 92 % 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2 min 포믹): Rt = 1.07 min, [M+Na]+ = 324.0.
중간체 4: 4 -( 브로모메틸 )-1-토실-1H-인돌
Figure pct00035
(1-토실-1H-인돌-4-일)메탄올 (500 mg, 1.659 mmol) 및 HBr (3995 μL, 수중 48%, 33.2 mmol)을 LCMS에 의해 모니터링하면서 80℃로 가열하였다. 초기 LCMS가 생성물의 형성을 나타냈고, 반응물을추가 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고, 생성물을 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 부분을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 미정제 생성물 - 4-(브로모메틸)-1-토실-1H-인돌 (564 mg, 1.316 mmol, 79 % 수율)을 자주색 고형물로서 얻고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
LCMS (2 min 포믹): Rt = 1.35 min, [M-H]- = 362.0, 364.0.
중간체 5: 5 - 브로모 -2- 메톡시니코티노일 클로라이드
Figure pct00036
5-브로모-2-메톡시니코틴산 (15 g, 64.6 mmol, 예를 들어, Apollo Scientific로부터 상업적으로 입수가능함)을 DCM (100 mL) 중에 현탁시킨 후, 옥살릴 클로라이드 (16.98 mL, 194 mmol)를 첨가하고, 이어서 DMF (5.01 mL, 64.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 DCM (100 mL)에 재용해시키고, 증발 건조시켜 5-브로모-2-메톡시니코티노일 클로라이드 (16.33 g, 65.2 mmol, 101 % 수율)를 얻고, 이를 다음 단계에서 즉시 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.49 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 4.06 (s, 3 H).
중간체 6: 5 - 브로모 -2- 메톡시 -N- 메틸니코틴아미드
Figure pct00037
5-브로모-2-메톡시니코티노일 클로라이드 (16 g, 63.9 mmol)를 2-메틸테트라하이드로푸란 (100 mL) 중에 용해시키고, Et3N (8.90 mL, 63.9 mmol)을 첨가하고, 이어서 메탄아민 (31.9 mL, THF 중 2M, 63.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반한 후, 물 (200 mL)을 첨가하고, EtOAc (200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 5-브로모-2-메톡시-N-메틸니코틴아미드(14.8 g, 60.4 mmol, 95 % 수율)를 연한 황색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2 min 고 pH): Rt = 0.83 min, [MH]+ = 245.1, 247.1.
중간체 7: 메틸 6- 메톡시 -5-( 메틸카바모일 ) 니코티네이트
Figure pct00038
황색/녹색 현탁액이 형성될 때까지 일산화탄소를 DMF (150 mL) 중의 5-브로모-2-메톡시-N-메틸니코틴아미드(10.6 g, 43.3 mmol), 잔포스 (1.502 g, 2.60 mmol), 트리에틸아민 (12.06 mL, 87 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (0.486 g, 2.163 mmol) 및 메탄올 (17.50 mL, 433 mmol)의 혼합물을 통해 약하게 버블링시켰다. 현탁액을 일산화탄소의 벌룬 하에 유지시키고, 5시간 동안 60℃로 가열하였다. LCMS는 유의한 SM을 나타냈고, 이에 따라 반응물을 밤새(16 시간) 두었다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하였다. 용액을 물 (300 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 300 mL)로 추출하고, 합한 유기물질을 염수 (3 x 100 mL)로 역추출하였다. 이후, 합한 유기물질을 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 갈색 고형물로 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 340 g Biotage 실리카 SNAP 컬럼 상에 로딩하고, 20 -> 80% EtOAc/사이클로헥산으로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 진공 하에 진공 하에 황색 고형물 - 메틸 6-메톡시-5-(메틸카바모일)니코티네이트 (4 g, 17.84 mmol, 41.2 % 수율)로 증발시켰다.
수율이 예상보다 낮았기 때문에, 보유된 수성 층을 LCMS에 의해 분석하였고, 추가의 생성물을 함유함을 알아냈다. 이에 따라, 이를 DCM (3 x 100 mL)으로 추가로 추출하고, 합한 유기물질을 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다(DMF를 제거하기 위해 연장된 기간 동안). 수성 층을 LCMS에 의해 재분석하고, 더 이상 생성물을 함유하지 않는 것으로 나타났다. 유기 상으로부터 미정제 생성물인, 황색 고형물을 DCM 중에 흡수시키고, SNAP 실리카 카트리지 (100 g)에 첨가하고, 20 -> 80% EtOAc/사이클로헥산으로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 진공 하에 황색 고형물 - 메틸 6-메톡시-5-(메틸카바모일)니코티네이트 (1.9 g, 8.47 mmol, 19.59 % 수율)로 증발시켰다.
LCMS (2 min 포믹): Rt = 0.67 min, [MH]+ = 225.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.82 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.30 (br. d, J=3.9 Hz, 1 H) 4.05 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.6 Hz, 3 H).
중간체 8: 부틸 6- 메톡시 -5-( 메틸카바모일 ) 니코티네이트
Figure pct00039
(9,9-디메틸-9H-잔텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀) (2.479 g, 4.28 mmol), 트리에틸아민 (18.58 g, 184 mmol), 디아세톡시팔라듐 (0.962 g, 4.28 mmol) 및 5-브로모-2-메톡시-N-메틸니코틴아미드(15 g, 61.2 mmol)를 500 mL RBF 중에서, 이후 DMF (100 mL) 중에서 배합하고, 1-부탄올 (28.0 mL, 306 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 일산화탄소로 퍼징시킨 후, 대략 1.5 리터의 CO를 함유하는 벌룬을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 물 (500 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 500 mL)로 추출하였다. 유기물질을 물 (200 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 증발시키고, 형성된 흑색 오일을 0-100% EtOAc/사이클로헥산으로 용리되는 340 g 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 부틸 6-메톡시-5-(메틸카바모일)니코티네이트 (11 g, 41.3 mmol, 67.5 % 수율)를 연한 황색 결정질 고형물로서 얻었다.
LCMS (2 min 고 pH): Rt = 1.04 min, [MH]+ = 267.2.
중간체 9: 메틸 5-( 메틸카바모일 )-6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3- 카복실레이트
Figure pct00040
소듐 아이오다이드 (4.88 g, 32.6 mmol)를 아세토니트릴 (100 mL) 중의 메틸 6-메톡시-5-(메틸카바모일)니코티네이트 (3.65 g, 16.28 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 용액을 질소 하에 10분 동안 교반하였다. TMS-Cl (10.40 mL, 81 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물 (100 mL)로 켄칭시키고, 혼합물을 DCM/MeOH의 믹스로 5회 추출하고, 합한 유기 상을 소수성 프릿 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 미정제 물질을 DCM 중에 용해시키고, 100 g SNAP 실리카 카트리지 상에 로딩하고, EtOAc 중의 0-100% 에탄올로 용리시켰다. 적합한 분획을 진공 하에 증발시키고, 요망하는 생성물 - 메틸 5-(메틸카바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (1.5 g, 7.14 mmol, 43.8 % 수율)을 얻었다.
LCMS (2 min 포믹): Rt = 0.47 min, [MH]+ = 211.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.25 (br. s, 1 H) 9.55 (br. d, J=4.4 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.9 Hz, 3 H).
중간체 10: 부틸 5-( 메틸카바모일 )-6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3- 카복실레이트
Figure pct00041
TMSCl (15.84 mL, 124 mmol) 및 소듐 아이오다이드 (18.58 g, 124 mmol)를 실온에서 아세토니트릴 (200 mL) 중의 부틸 6-메톡시-5-(메틸카바모일)니코티네이트 (11 g, 41.3 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc (200 mL)과 포화된 소듐 티오설페이트 용액 (200 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 부틸 5-(메틸카바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (6.5 g, 25.8 mmol, 62.4 % 수율)를 연한 황색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2 min 고 pH): Rt = 0.66 min, [MH]+ = 253.2.
중간체 11: ( R)- 메틸 2-옥소-1-(1- 페닐에틸 )-1,2- 디하이드로피리딘 -3- 카복실레이트
Figure pct00042
(R)-1-페닐에탄아민 (8.93 mL, 70.2 mmol)을 무수 DMF (43 mL)와 무수 THF (173 mL)의 혼합물 중의 메틸 2-옥소-2H-피란-3-카복실레이트 (10.3 g, 66.8 mmol, 예를 들어, Sigma-Aldrich로부터 상업적으로 입수가능함)의 교반된 용액에 첨가하였다. 형성된 암적색 용액을 30분 동안 N2 하에 교반하였다. EDC (16.66 g, 87 mmol) 및 DMAP (0.506 g, 4.14 mmol)를 첨가하고, 형성된 현탁액을 주말 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 갈색 슬러리로 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배시키고, 수성 층을 제거하였다. 유기 층을 세척하고(3x 2 M aq. HCl, 1x 염수), MgSO4 상에서 건조시키고, EtOAc로 용리되는 실리카를 통해 여과하였다. 여액을 진공 하에 증발시켜 생성물을 갈색 오일 (12.94 g)로서 얻었다.
LCMS (2 min TFA): Rt = 0.84 min, [MH]+ = 258.1
중간체 12: (R)- 메틸 5- 브로모 -2-옥소-1-(1- 페닐에틸 )-1,2- 디하이드로피리딘 -3-카복실레이트
Figure pct00043
NBS (10.74 g, 60.4 mmol)를 (R)-메틸 2-옥소-1-(1-페닐에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (12.94 g, 50.3 mmol)의 암갈색 용액에 한번에 첨가하였다. 초기 현탁액이 밝은 갈색 용액이 되었고, 15분 동안 교반하였으며, 이때 암갈색 용액이었다. 반응 혼합물을 세척하고[3x sat. aq. NaHCO3 (40 mL), 1x aq. 10% 소듐 티오설페이트 (20 mL), 1x 염수 (10 mL)], MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 흑색 오일로 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔 (40 mL) 중에 용해시키고, 톨루엔 (80 mL)으로 세척되는 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 증발시켜 생성물 (19.62 g)을 흑색 오일로서 얻었다.
LCMS (2 min TFA): Rt = 1.02 min, [MH]+ = 336.0 & 337.9.
중간체 13: 메틸 1- 벤질 -5- 브로모 -2-옥소-1,2- 디하이드로피리딘 -3- 카복실레이트
Figure pct00044
소듐 하이드라이드 (5.17 g, 광유 중 60% 분산물 129 mmol)을 0℃에서 DMF (200 mL) 및 THF (200 mL) 중의 메틸 5-브로모-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카복실레이트 (25 g, 108 mmol, 예를 들어, Fluorochem으로부터 상업적으로 입수가능함)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하여, 진한 현탁액을 얻었다. 벤질 브로마이드(14.10 mL, 119 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가 2시간 동안 교반하고, 실온으로 가온되게 한 후, 형성된 등명한 갈색 용액을 물 (400 mL)에 첨가하고, EtOAc (2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기물질을 물 (2 x 200 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 메틸 1-벤질-5-브로모-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (31 g, 96 mmol, 89 % 수율)를 베이지색 고형물로서 얻었다. 이 물질은 정제 없이 다음 단계를 이행하였다.
LCMS (2 min 고 pH): Rt = 0.98 min, [MH]+ = 322.0 & 324.1.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm 8.16 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 7.30 - 7.43 (m, 5 H) 5.15 (s, 2 H) 3.92 (s, 3 H).
중간체 14: 1 - 벤질 -5- 브로모 -2-옥소-1,2- 디하이드로피리딘 -3- 카복실산
Figure pct00045
물 (200 mL) 중 수산화리튬 (6.91 g, 289 mmol)을 메틸 1-벤질-5-브로모-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (31 g, 96 mmol), THF (200 mL) 및 메탄올 (200 mL)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공 하에 약 절반 부피로 증발시켜 진한 현탁액을 얻었다. 이를 물 (200 mL)로 희석하고, 아세트산에 의해 pH 5로 산성화시킨 후, EtOAc (2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기물질을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 오프-화이트 고형물 생성물을 에테르 (200 mL) 중에 현탁시키고, 초음파처리하고, 사이클로헥산 (100 mL)으로 희석하고, 여과에 의해 수거하여 1-벤질-5-브로모-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산 (23 g, 74.6 mmol, 78 % 수율)을 얻었다.
LCMS (2 min 포믹): Rt = 1.01 min, [MH]+ = 308.0 & 310.1.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) d ppm 14.02 (br. s., 1 H) 8.55 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 3 H) 7.31 - 7.37 (m, 2 H) 5.25 (s, 2 H).
중간체 15: 1 - 벤질 -5- 브로모 -N- 메틸 -2-옥소-1,2- 디하이드로피리딘 -3- 카복스아미드
Figure pct00046
1-벤질-5-브로모-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산 (28 g, 91 mmol)을 DCM (300 mL) 중에 현탁시키고, 옥살릴 클로라이드 (23.86 mL, 273 mmol) 및 DMF (0.352 mL, 4.54 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 갈색 잔류물을 얻고, 이후 이를 THF (300 mL) 중에 용해시키고, Et3N (12.67 mL, 91 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 얼음조에서 냉각시킨 후, 메탄아민 (91 mL, THF 중 2M, 182 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 추가 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 고체 잔류물을 물 (300 mL)과 DCM (300 mL) 사이에 분배시키고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 1-벤질-5-브로모-N-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드 (27.6 g, 86 mmol, 95 % 수율)를 갈색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2 min 포믹): Rt = 0.97 min, [MH]+ = 321.0 & 323.1.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm 9.57 (br. s., 1 H) 8.60 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 7.34 - 7.48 (m, 3 H) 7.29 - 7.33 (m, 2 H) 5.20 (s, 2 H) 3.00 (d, J=4.9 Hz, 3 H).
중간체 16: (R)-5- 브로모 -N- 메틸 -2-옥소-1-(1- 페닐에틸 )-1,2- 디하이드로피리딘 -3-카복스아미드
Figure pct00047
메틸아민 용액 (74 mL, 40% aq., 855 mmol)을 메탄올 (133 mL) 중의 (R)-메틸 5-브로모-2-옥소-1-(1-페닐에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (19.2 g, 40.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 형성된 용액을 벌룬을 응축기의 상부에 고정시킨 채 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 흑색 검으로 증발시키고, 이를 EtOAc 중에 현탁시켰다. 현탁액을 EtOAc로 용리되는 실리카를 통해 여과하고, 여액을 증발시켜 생성물 (13.1 g)을 갈색 검으로서 얻었다.
LCMS (2 min TFA):Rt = 1.01 min, [MH]+ = 335.1 & 337.1.
중간체 17: 2 ,4,6- 트리클로로페닐 1- 벤질 -5-( 메틸카바모일 )-6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-카복실레이트
Figure pct00048
1-벤질-5-브로모-N-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드 (2 g, 6.23 mmol), 잔포스 (0.360 g, 0.623 mmol), 팔라듐 아세테이트 (0.070 g, 0.311 mmol) 및 Et3N (1.302 mL, 9.34 mmol)을 적하 깔때기 및 그 상부에 질소 버블러가 있는 응축기가 구비된 삼목 플라스크에서 배합하였다. 톨루엔 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 질소 하에 80℃에서 가열한 후, 톨루엔 (20 mL) 중의 2,4,6-트리클로로페닐 포르메이트 (2.106 g, 9.34 mmol)의 용액을 30분 도안 적가하고, 2시간 동안 계속 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 이를 DCM (10 mL) 중에 용해시키고, 50 g 실리카 컬럼 상에 로딩한 후, 0-50% EtOAc/사이클로헥산으로 용리시키고, 생성물-함유 분획을 진공 하에 증발시켜 2,4,6-트리클로로페닐 1-벤질-5-(메틸카바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (2.52 g, 5.41 mmol, 87 % 수율)를 베이지색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2 min 포믹): Rt=1.36 min, [MH]+ = 465, 467.
중간체 18: 에틸 1- 벤질 -5-( 메틸카바모일 )-6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-카복실레이트
Figure pct00049
1-벤질-5-브로모-N-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드 (23 g, 71.6 mmol), DMSO (60 mL), 에탄올 (70 g, 1519 mmol), Et3N (19.96 mL, 143 mmol), dppb (3.05 g, 7.16 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (1.608 g, 7.16 mmol)를 스틸 Parr 용기에 넣고, 이후 이를 50 psi로 충전함으로써 일산화탄소로 퍼징한 후, 압력을 해제하고, 이후 50 psi로 다시 충전하고, 밤새 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 300 mL)로 추출하고, 유기 층을 물 (2 x 300 mL)로 세척한 후, 건조시키고, 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 에테르 (200 mL)로 분쇄시키고, 여과에 의해 고형물을 수거하여 에틸 1-벤질-5-(메틸카바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (21.2 g, 67.4 mmol, 94 % 수율)를 얻었다.
LCMS (2 min 포믹): Rt = 0.99 min, [MH]+ = 315.2.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm 9.37 (br. s., 1 H) 9.03 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.38 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.34 - 7.42 (m, 3 H) 7.28 - 7.34 (m, 2 H) 5.25 (s, 2 H) 4.35 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 2.99 (d, J=4.9 Hz, 3 H) 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3 H).
중간체 19: 1 - 벤질 -5-( 메틸카바모일 )-6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3- 카복실산
Figure pct00050
수산화나트륨 (99 mL, 199 mmol)을 메탄올 (100 mL)과 THF (100 mL)의 혼합물 중의 에틸 1-벤질-5-(메틸카바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (20.8 g, 66.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 형성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공 하에 대략 100 mL 부피로 증발시켰다. 혼합물을 물 (200 mL)로 희석한 후, 여과하여 암회색 고형물을 제거하고, 여액을 MTBE (200 mL)로 세척한 후, 2M HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, 형성된 현탁액을 2시간 동안 교반하고, 이후 여과하고, 생성물을 물로 세척하고, 이후 진공 오븐에서 건조시켜 1-벤질-5-(메틸카바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (15.2 g, 53.1 mmol, 80 % 수율)을 얻었다.
LCMS (2 min 고 pH): Rt = 0.58 min, [MH]+ = 287.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.19 (br. s., 1 H) 9.14 - 9.34 (m, 1 H) 8.88 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.25 - 7.42 (m, 5 H) 5.33 (s, 2 H) 2.82 (d, J=4.6 Hz, 3 H).
중간체 20: 메틸 1-(3- 메틸벤질 )-5-( 메틸카바모일 )-6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-카복실레이트
Figure pct00051
메틸 5-(메틸카바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (500.2 mg, 2.380 mmol), 1-(브로모메틸)-3-메틸벤젠 (0.354 mL, 2.62 mmol) 및 탄산칼륨 (140 mg, 1.013 mmol)을 4시간 동안 질소 하에 실온에서 무수 DMF (10 mL) 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 후, 물 (20 mL)과 에틸 아세테이트 (20 mL) 사이에 분배시켰다. 수성 상을 추가의 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 소수성 프릿이 장착된 카트리지를 통해 여과함으로써 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 진공 하에 건조시켜 요망하는 생성물을 연한 황색 검 (588.2 mg)으로서 얻었다. 생성물을 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.
LCMS (2 min 포믹): Rt = 1.00 min, [MH]+ = 315.2
중간체 21: 1 -(3- 메틸벤질 )-5-( 메틸카바모일 )-6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-카복실산
Figure pct00052
THF (10 mL) 및 물 (5.00 mL) 중의 메틸 1-(3-메틸벤질)-5-(메틸카바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (583.9 mg, 1.858 mmol) 및 수산화리튬 (92.4 mg, 3.86 mmol)의 혼합물을 16.75시간 동안 질소 하에 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 2M 염산 용액(2 mL)에 의해 pH 0으로 산성화시켰다. 물 (30 mL)을 첨가하고, 형성된 침전물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 층을 분리시키고, 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 소수성 프릿을 함유하는 카트리지를 통해 여과한 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중의 현탁액으로서 25 g SNAP 실리카 카트리지에 적용시켰다. 카트리지의 상부에 남아있는 침전물이 제거되었고, 요망하는 생성물의 일부로서 잔류하였다. 카트리지를 에틸 아세테이트 중의 0-7.5% 에탄올 (0.3% 아세트산과 함께)의 구배로 용리시켰다. 요구되는 분획을 이전에 얻은 고형물과 합하고, 증발시키고, 진공 하에 건조시켜 요망하는 생성물을 백색 고형물 (355.4 mg)로서 얻었다.
LCMS (2 min 포믹): Rt = 0.88 min, [MH]+ = 301.2.
중간체 22: (R)- 메틸 5-( 메틸카바모일 )-6-옥소-1-(1- 페닐에틸 )-1,6- 디하이드로피리딘 -3-카복실레이트
Figure pct00053
잔포스 (1.65 g, 2.85 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트 (0.877 g, 3.91 mmol)를 DMF (220 mL) 중의 (R)-5-브로모-N-메틸-2-옥소-1-(1-페닐에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드 (13.1 g, 39.1 mmol), 트리에틸아민 (16.34 mL, 117 mmol) 및 메탄올 (15.81 mL, 391 mmol)의 용액에 첨가하였다. 일산화탄소를 갈색 현탁액이 형성할 때까지 혼합물을 통해 살포시켰다. 반응물을 일산화탄소의 벌룬 하에 유지시키고, 4시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, N2로 살포하여 어떠한 잔류 일산화탄소를 제거하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 헹구고, 여액을 진공 하에 흑색 슬러리로 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (350 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 제거하고, 유기 층을 세척하고 (2x 물 [50 mL], 1x 염수 [50 mL]), MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 흑색 검으로 증발시켰다. 이 검을 톨루엔 (60 mL) 중에 용해시키고, Biotage 340 g 실리카 컬럼 상에 로딩시켰다. 컬럼을 사이클로헥산:EtOAc (20 -> 66%)로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 생성물 (7.43 g)을 갈색 검으로서 얻었다.
LCMS (2 min TFA): Rt = 0.94 min, [MH]+ = 315.2.
중간체 23: (R)-5-( 메틸카바모일 )-6-옥소-1-(1- 페닐에틸 )-1,6- 디하이드로피리딘 -3-카복실산
Figure pct00054
수산화나트륨 (1.891 g, 47.3 mmol)을 메탄올 (70 mL) 중의 (R)-메틸 5-(메틸카바모일)-6-옥소-1-(1-페닐에틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (7.43 g, 23.64 mmol)의 용액에 첨가하였다. 물을 교반된 현탁액에 첨가하고, 형성된 용액을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 연한 갈색 고형물로 증발시키고, 2M aq. HCl (100 mL)로 산성화시켰다. 아세톤 (10 mL)을 첨가하고, 현탁액을 15분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터케이크를 세척하고[물:아세톤 (1:1, 20 mL), 아세톤 (20 mL)], 진공 하에 건조시켜 생성물 (6.40 g)을 베이지색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2 min TFA):Rt = 0.82 min, [MH]+ = 301.0.
중간체 24: 메틸 1-(3-메톡시벤질)-5-( 메틸카바모일 )-6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-카복실레이트
Figure pct00055
메틸 5-(메틸카바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (580 mg, 2.76 mmol), 1-(브로모메틸)-3-메톡시벤젠 (0.580 mL, 4.14 mmol), 탄산칼륨 (770 mg, 5.57 mmol) 및 DMF (5 mL)를 1시간 동안 90℃에서 교반하였다. 이를 LiCl (20 mL)로 세척하고, EtOAc (40 mL)와 물 (40 mL) 사이에 분배시키고, 수성 상을 EtOAc (2 x 40 mL)로 추출하고, 소수성 프릿 상에서 건조시키고, 농축시켜 무색 오일을 얻었다. 이를 SiO2 상에서 크로마토그래피(Biotage SNAP 100 g 카트리지, 0-100% EtOAc/사이클로헥산으로 용리)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 농축시켜 메틸 1-(3-메톡시벤질)-5-(메틸카바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (683 mg, 1.861 mmol, 67.4 % 수율)를 백색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2 min 포믹): Rt = 0.91 min, [MH]+ = 331.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.22 (br. d, J=4.6 Hz, 1 H) 8.93 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.27 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 6.92 (m, J=1.7 Hz, 1 H) 6.84 - 6.90 (m, 2 H) 5.30 (s, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 2.83 (s, 3 H).
중간체 25: 1 -(3-메톡시벤질)-5-( 메틸카바모일 )-6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-카복실산
Figure pct00056
메틸 1-(3-메톡시벤질)-5-(메틸카바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (670 mg, 2.028 mmol), 수산화리튬 (146 mg, 6.08 mmol), 1,4-디옥산 (3 mL) 및 물 (3 mL)을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 아세트산 (1 mL, 17.47 mmol)을 첨가하고, 용액을 EtOAc (20 mL)와 물 (20 mL) 사이에서 분배시키고, 수성 상을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하고, 소수성 프릿 상에서 건조시키고, 농축시켜 1-(3-메톡시벤질)-5-(메틸카바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (641 mg, 1.824 mmol, 90% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2 min 포믹): Rt = 0.81 min, [MH]+ = 317.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.09 (br. s, 1 H) 9.26 (br. q, J=4.4, 4.4, 4.4 Hz, 1 H) 8.84 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.27 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 6.91 - 6.94 (m, 1 H) 6.84 - 6.90 (m, 2 H) 5.29 (s, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 2.82 (d, J=4.9 Hz, 3 H).
중간체 26: 메틸 1-(3- 하이드록시벤질 )-5-( 메틸카바모일 )-6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-카복실레이트
Figure pct00057
DCM (5 mL) 중의 메틸 1-(3-메톡시벤질)-5-(메틸카바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (0.990 g, 3.00 mmol)를 N2 하에 0℃로 냉각시키고, BBr3 (15 mL, DCM 중 1 M, 15 mmol)을 적가하고, 반응물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (30 mL)로 켄칭시키고, DCM (2 x 30 mL)로 추출한 후, 수성 층을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 소수성 프릿 상에서 건조시키고, 농축시켜 675 mg의 황색 고형물을 얻었다. 이를 SiO2 상에서 크로마토그래피 (Biotage SNAP 50 g 카트리지, 40-100% EtOAc/사이클로헥산으로 용리)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 농축시켜 메틸 1-(3-하이드록시벤질)-5-(메틸카바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (473 mg, 1.346 mmol, 44.9 % 수율)를 백색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2 min 포믹): Rt = 0.74 min, [MH]+ = 317.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.46 (br. s, 1 H) 9.23 (br. d, J=4.6 Hz, 1 H) 8.90 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.05 - 7.20 (m, 1 H) 6.65 - 6.76 (m, 3 H) 5.26 (s, 2 H) 3.78 - 3.90 (m, 3 H) 2.82 (d, J=4.9 Hz, 3 H).
중간체 27: 메틸 1-(3-(2- 하이드록시에톡시 ) 벤질 )-5-( 메틸카바모일 )-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트
Figure pct00058
메틸 1-(3-하이드록시벤질)-5-(메틸카바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (450 mg, 1.423 mmol), 1,3-디옥솔란-2-온 (475 mg, 5.39 mmol), 탄산칼륨 (600 mg, 4.34 mmol) 및 DMF (10 mL)을 5시간 동안 90℃에서 가열하였다. 용액을 EtOAc (40 mL)과 LiCl 용액 (40 mL) 사이에 분배시키고, 수성 상을 EtOAc (2 x 40 mL)로 추출하고, 소수성 프릿 상에서 건조시키고, 농축시켜 900 mg의 황색 오일을 얻었다. 이를 SiO2 상에서 크로마토그래피 (Biotage SNAP 10 g 카트리지, 0-100% (EtOAc 중의 25% EtOH)/사이클로헥산으로 용리)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 농축시켜 메틸 1-(3-(2-하이드록시에톡시)벤질)-5-(메틸카바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (446 mg, 1.114 mmol, 78 % 수율)를 무색 오일로서 얻었다.
LCMS (2 min 포믹): Rt = 0.74 min, [MH]+ = 361.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.22 (br. q, J=4.9, 4.9, 4.9 Hz, 1 H) 8.94 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.25 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 6.82 - 6.94 (m, 3 H) 5.30 (s, 2 H) 4.81 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 3.95 (t, J=5.0 Hz, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 3.69 (q, J=5.3 Hz, 2 H) 2.82 (d, J=4.6 Hz, 3 H).
중간체 28: 1 -(3-(2- 하이드록시에톡시 ) 벤질 )-5-( 메틸카바모일 )-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산
Figure pct00059
메틸 1-(3-(2-하이드록시에톡시)벤질)-5-(메틸카바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (440 mg, 1.221 mmol), 수산화리튬 (86 mg, 3.59 mmol), 1,4-디옥산(3 mL) 및 물 (3 mL)을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 아세트산 (1 mL, 17.47 mmol)을 첨가하고, 용액을 EtOAc (20 mL)와 물 (20 mL) 사이에서 분배시키고, 수성 상을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하고, 소수성 프릿 상에서 건조시키고, 농축시켜 1-(3-(2-하이드록시에톡시)벤질)-5-(메틸카바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (343 mg, 0.891 mmol, 73.0 % 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2 min 포믹): Rt = 0.66 min, [MH]+ = 347.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.27 (br. q, J=4.2, 4.2, 4.2 Hz, 1 H) 8.85 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.71 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.27 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 6.80 - 6.99 (m, 3 H) 5.30 (s, 2 H) 4.82 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 3.96 (app. t, J=5.0 Hz, 2 H) 3.70 (ABq, J=5.1 Hz, 2 H) 2.83 (d, J=4.9 Hz, 3 H).
중간체 29: 부틸 1-(2- 플루오로 -3- 메틸벤질 )-5-( 메틸카바모일 )-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트
Figure pct00060
실온에서 DMF (4 mL) 중의 부틸 5-(메틸카바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (695.9 mg, 2.76 mmol) 및 탄산칼륨 (769.4 mg, 5.57 mmol)의 교반된 현탁액은 이에 첨가되는 DMF (6 mL) 중의 1-(브로모메틸)-2-플루오로-3-메틸벤젠 (607.4 mg, 2.99 mmol)의 용액을 지녔다. 혼합물을 질소 하에 73시간 동안 실온에서 교반한 후, 물 (20 mL)과 에틸 아세테이트 (25 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 추가의 물 (20 mL)로 세척하고, 합한 수성 상을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 역추출하였다. 합한 유기 상을 소수성 프릿이 장착된 카트리지를 통해 여과시킴으로써 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켜 연한 황색 오일을 얻고, 이를 밤새 방치하자 연한 황색 고형물로 결정화되었다. 고형물을 디클로로메탄 (ca. 5 mL) 중에 재용해되게 하고, 사이클로헥산 중의 20-60% 에틸 아세테이트의 구배로 용리되는 50 g SNAP 실리카 카트리지에 적용되게 함으로써 정제하였다. 요구되는 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 요망하는 생성물을 백색 고형물 (958.7 mg)로서 얻었다.
LCMS (2 min 포믹): Rt = 1.26 min, [MH]+ = 375.2.
중간체 30: 1 -(2- 플루오로 -3- 메틸벤질 )-5-( 메틸카바모일 )-6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-카복실산
Figure pct00061
질소 하에 아세토니트릴 (10 mL) 및 THF (10 mL) 중의 부틸 1-(2-플루오로-3-메틸벤질)-5-(메틸카바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (953.7 mg, 2.55 mmol)의 교반된 용액에 수산화리튬 (1.0 M 수용액) (5.1 mL, 5.10 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 혼합물로부터 증발시키고, 잔류물을 진공 하에 건조시킨 후, 2 M 염산 수용액 (20 mL)과 에틸 아세테이트 (150 mL) 사이에 분배시켰다[고형물은 두 상에 잘 녹지 않았다]. 수성 상을 추가의 에틸 아세테이트 (75 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 물 (20 mL) 및 포화된 염수 용액 (30 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 소수성 프릿이 장착된 카트리지를 통해 여과시킴으로써 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 고체 잔류물을 메탄올 (10 mL + 5 mL)로 2회 분쇄하고, 고형물을 진공 하에 건조시켜 요망하는 생성물을 백색 고형물 (621.7 mg)로서 얻었다.
LCMS (2 min 포믹): Rt = 0.90 min, [MH]+ = 319.1.
중간체 31: 부틸 5-( 메틸카바모일 )-6-옥소-1-((1-토실-1H-인돌-4-일) 메틸 )-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트
Figure pct00062
DMF (11.8 mL) 중의 부틸 5-(메틸카바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (447 mg, 1.772 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (490 mg, 3.54 mmol) 및 4-(브로모메틸)-1-토실-1H-인돌 (1033 mg, 2.84 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (1.596 mL, 89 mmol)로 켄칭시키고, 물 (100 mL) 및 포화된 수성 염화리튬 (20 mL)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하고, 합한 유기물질을 염수 (10 mL)로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 미정제 생성물 (1.74 g)을 얻었다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 상태로 50 g SNAP 실리카 카트리지 상에 로딩하고, 20 - 100% 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리되는, Biotage SP4 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 관련 분획을 합하고, 진공 하에 증발시켜 순수한 생성물 - 부틸 5-(메틸카바모일)-6-옥소-1-((1-토실-1H-인돌-4-일)메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (907 mg, 1.609 mmol, 91 % 수율)를 백색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2 min 포믹): Rt = 1.34 min, [MH]+ = 536.1.
중간체 32: 1 -((1H-인돌-4-일) 메틸 )-5-( 메틸카바모일 )-6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-카복실산
Figure pct00063
질소 하에 실온에서 교반된 메탄올 (1.703 mL) 및 THF (3.406 mL) 중의 부틸 5-(메틸카바모일)-6-옥소-1-((1-토실-1H-인돌-4-일)메틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (821 mg, 1.533 mmol)의 용액에 고체 세슘 카보네이트 (3995 mg, 12.26 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 후, 1,4-디옥산(1.703 mL) 및 물 (1.703 mL)로 희석하였다. 혼합물을 70℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 (30 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 수성 상을 2M HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (8 x 30 mL)로 추출하였다. 추출 후, 고형 침전물이 유기 상에 잔류하였고, 이를 여과해 내어 소정의 요망하는 미정제 생성물 (251 mg)을 얻었다. 후처리로부터의 여액을 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 갈색 고형물을 얻었다. 고형물을 에테르 (30 mL)로 분쇄시키고, 여과하여 추가의 생성물 (539 mg)을 얻었다. 이 잔류물을 물 (20 mL)에 현탁시키고, 2M HCl에 의해 pH 4가 되게 하였다. 현탁액을 여과하고, 물 (2 x 5 mL) 및 디에틸 에테르 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 수거된 고형물 (213 mg)을 디클로로메탄 (10 mL) 중에 현탁시키고, 이전의 미정제 생성물의 배치(batch)와 합하였다. 합한 현탁액을 초음파처리하고, 질소의 스트림 하에 블로운 다운(blown down)시키고, 진공 하에 건조시켜 최종 생성물 1-((1H-인돌-4-일)메틸)-5-(메틸카바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (432 mg, 1.222 mmol, 80 % 수율)을 얻었다.
LCMS (2 min 포믹): Rt = 0.77 min, [MH]+ = 326.2.
실시예 :
실시예 1: 1 - 벤질 -N 5 -에틸-N 3 - 메틸 -2-옥소-1,2- 디하이드로피리딘 -3,5- 디카복스아미드
Figure pct00064
DMF (2.5 mL) 중의 1-벤질-5-(메틸카바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (250 mg, 0.873 mmol)의 용액에 HATU (365 mg, 0.961 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.305 mL, 1.747 mmol)를 첨가하였다. 형성된 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 15분 동안 교반하였다. 이후, 에탄아민 (THF 중 2M) (0.873 mL, 1.747 mmol)을 첨가하고, 반응물을 ~1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 추가의 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기물질을 물 (2 x 10 mL) 및 염수 (10 mL)로 역추출하였다. 유기물질을 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM 중에 흡수시키고, SP4 플래시 크로마토그래피 (10 -> 50% (25% EtOH/EtOAc)/사이클로헥산)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 수거하고, 진공 하에 농축시켜 크림색 고형물로서 요망하는 생성물 - 1-벤질-N5-에틸-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드 (242 mg, 0.772 mmol, 88 % 수율)를 얻었다.
LCMS (2 min 포믹): Rt = 0.80 min, [MH]+ = 314.1.
실시예 2: 1 - 벤질 -N 3 - 메틸 -2-옥소-N 5 -프로필-1,2- 디하이드로피리딘 -3,5- 디카복스아미드
Figure pct00065
2,4,6-트리클로로페닐 1-벤질-5-(메틸카바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (50 mg, 0.107 mmol), 프로판-1-아민 (0.02 mL, 0.243 mmol), N,N-디메틸피리딘-4-아민 (5 mg, 0.041 mmol), 트리에틸아민 (0.05 mL, 0.359 mmol) 및 THF (1 mL)를 45℃에서 N2 하에 1시간 동안 교반하였다. 형성된 백색 현탁액을 80 mg의 백색 고형물로 농축시켰다. 이를 SiO2 상에서 크로마토그래피 (Biotage SNAP 10 g 카트리지, 0-100% 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 용리)에 의해 정제하였다. 요망하는 분획을 농축시켜 1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-프로필-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드 (33 mg, 0.091 mmol, 84 % 수율)를 백색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2min 포믹): Rt = 0.92 min, [MH]+ = 328.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.85 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 7.23 - 7.43 (m, 5 H) 5.32 (s, 2 H) 3.27 - 3.33 (obs, 2 H) 2.95 (s, 3 H) 1.61 (sxt, J=7.3 Hz, 2 H) 0.96 (t, J=7.3 Hz, 3 H).
실시예 3: 1 - 벤질 -N 5 -부틸-N 3 - 메틸 -2-옥소-1,2- 디하이드로피리딘 -3,5- 디카복스아미드
Figure pct00066
2,4,6-트리클로로페닐 1-벤질-5-(메틸카바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (51 mg, 0.110 mmol), N,N-디메틸피리딘-4-아민 (2.68 mg, 0.022 mmol), 부탄-1-아민 (0.03 mL, 0.304 mmol), 트리에틸아민 (0.06 mL, 0.430 mmol) 및 THF (1 mL)를 45℃에서 N2 하에 3시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켜 ~90 mg의 오프 화이트(off white) 잔류물을 얻고, 이를 SiO2 상에서 크로마토그래피 (Biotage SNAP 10 g 카트리지, 0-50% (EtOAc 중의 25% EtOH)/사이클로헥산으로 용리)에 의해 정제하였다. 요망하는 분획을 농축시켜 1-벤질-N5-부틸-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드 (35 mg, 0.092 mmol, 84 % 수율)를 백색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2min 포믹): Rt = 0.96 min, [MH]+ = 342.
실시예 4: 1 - 벤질 -N 5 - 이소펜틸 -N 3 - 메틸 -2-옥소-1,2- 디하이드로피리딘 -3,5-디카복스아미드
Figure pct00067
트리에틸아민 (0.060 mL, 0.429 mmol), DMAP (6.56 mg, 0.054 mmol), 2,4,6-트리클로로페닐 1-벤질-5-(메틸카바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (50 mg, 0.107 mmol) 및 3-메틸부탄-1-아민 (18.72 mg, 0.215 mmol)을 THF (1.5 mL) 중에 용해시키고, 45℃에서 질소 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, DCM 중에 로딩하고, 0-100% 사이클로헥산/에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 Biotage Isolera SNAP 25 g 실리카 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, MDAP (고 pH)에 의해 정제하고, 생성물 함유 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물 (6 mg)을 얻었다.
LCMS (2 min 포믹): Rt = 1.04 min, [MH]+ = 356.3
실시예 5: 1 - 벤질 -N 3 - 메틸 -N 5 -(4-( 메틸아미노 )-4- 옥소부틸 )-2-옥소-1,2- 디하이드로피리딘 -3,5-디카복스아미드
Figure pct00068
1-벤질-5-브로모-N-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복스아미드 (150 mg, 0.467 mmol), 코발트 카보닐 (39.9 mg, 0.117 mmol), DMAP (114 mg, 0.934 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (5.24 mg, 0.023 mmol), 4-아미노-N-메틸부탄아미드 하이드로클로라이드 (86 mg, 0.560 mmol, 예를 들어, ChemBridge로부터 상업적으로 입수가능함) 및 잔포스 (13.51 mg, 0.023 mmol)를 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, THF (3 mL)를 첨가하고, Biotage Initiator 마이크로웨이브에서 40분 동안 80℃에서 가열하였다. 형성된 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, DMSO 중에 용해시키고, MDAP (고 pH)에 의해 추가로 정제하고, 생성물 함유 분획 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물 (63 mg)을 백색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2 min 포믹): Rt = 0.72 min, [MH]+ = 385.4.
실시예 6: 3차 -부틸 (3-(1- 벤질 -5-( 메틸카바모일 )-6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-카복스아미도)프로필)카바메이트
Figure pct00069
1-벤질-5-(메틸카바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (120 mg, 0.419 mmol)을 DMF (2 mL) 중에 흡수시키고, HATU (175 mg, 0.461 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.146 mL, 0.838 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반되게 한 후, 3차-부틸 (3-아미노프로필)카바메이트 (0.073 mL, 0.419 mmol, 예를 들어, Sigma-Aldrich로부터 상업적으로 입수가능함)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반되게 하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (15 mL) 중에 용해시키고, 시트르산 (1 M, 3 x 10 mL), 포화된 NaHCO3 (3 x 10 mL), 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 용액을 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 오렌지색 고형물을 SNAP 10 g 실리카 카트리지 및 0-100% 에틸 아세테이트/사이클로헥산의 구배를 사용하는 Biotage Isolera 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물 (120 mg, 0.271 mmol, 64.7% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2 min 포믹): Rt = 0.98 min, [MH]+ = 443.2.
실시예 7: 1 - 벤질 -N 3 - 메틸 -2-옥소-N 5 -(3,3,3- 트리플루오로프로필 )-1,2- 디하이드로피리딘 -3,5-디카복스아미드
Figure pct00070
1-벤질-5-(메틸카바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (50 mg, 0.175 mmol)을 DMF (2 mL) 중에 흡수시키고, HATU (73.0 mg, 0.192 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.061 mL, 0.349 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반되게 한 후, 3,3,3-트리플루오로프로판-1-아민 (0.017 mL, 0.175 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반되게 하였다. 추가의 3,3,3-트리플루오로프로판-1-아민 (0.017 mL, 0.175 mmol)을 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반되게 하였다. HATU (73.0 mg, 0.192 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반되게 하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, MDAP (고 pH)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물 (60 mg, 0.157 mmol, 90% 수율)을 얻었다.
LCMS (2 min 포믹):Rt = 0.94 min, [MH]+ = 382.1.
실시예 8: N 5 -(2-(1H-이미다졸-5-일)에틸)-1- 벤질 -N 3 - 메틸 -2-옥소-1,2- 디하이드로피리딘 -3,5-디카복스아미드
Figure pct00071
DMF (1 mL) 중의 HATU (83.8 mg, 0.220 mmol), 2-(1H-이미다졸-5-일)에탄아민 (41.2 mg, 0.371 mmol, 예를 들어, Sigma-Aldrich로부터 상업적으로 입수가능함) 및 1-벤질-5-(메틸카바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (52.8 mg, 0.184 mmol)의 용액에 DIPEA (64 μL, 0.369 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가의 HATU (79.9 mg, 0.210 mmol) 및 DIPEA (64 μL, 0.369 mmol)를 첨가하고, 1.25시간 동안 계속 교반한 후, 질소 스트림 하에 농축시켰다. 용액을 메탄올을 사용하여 1 mL의 부피로 희석하고, 직접 MDAP (포믹)에 의해 정제하였다. 요구되는 분획을 질소의 스트림 하에 증발시킨 후, 디클로로메탄/메탄올 (3 x 4 mL)의 1:1 혼합물 중에 용해시키고, 합하고, 질소의 스트림 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 무색 고형물로서 요망하는 생성물 - N5-(2-(1H-이미다졸-5-일)에틸)-1-벤질-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드 (46.5 mg, 0.123 mmol, 66.5 % 수율)을 얻었다.
LCMS (2 min 포믹): Rt = 0.51 min, [MH]+ = 380.4.
실시예 9: 메틸 4-(1- 벤질 -5-( 메틸카바모일 )-6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-카복스아미도)부타노에이트
Figure pct00072
DMF (1 mL) 중의 1-벤질-5-(메틸카바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (48.2 mg, 0.168 mmol), 메틸 4-아미노부타노에이트, 하이드로클로라이드 (41.1 mg, 0.268 mmol) 및 HATU (80.1 mg, 0.211 mmol)의 용액에 DIPEA (0.059 mL, 0.337 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 질소 스트림 하에서 농축시켰다. 용액을 메탄올을 사용하여 1 mL로 만들고, MDAP (포믹)에 의해 직접 정제하였다. 요구되는 분획을 질소의 스트림 하에 증발시킨 후, 디클로로메탄/메탄올 (4 mL)의 1:1 혼합물 중에 용해시키고, 질소의 스트림 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 백색 고형물로서 요망하는 생성물 - 메틸 4-(1-벤질-5-(메틸카바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복스아미도)부타노에이트 (45.4 mg, 0.118 mmol, 70.0 % 수율)를 얻었다.
LCMS (포믹) [MH]+ = 0.85 min, [MH]+ = 386.3.
실시예 10: 1 - 벤질 -N 3 - 메틸 -2-옥소-N 5 -(2-(피리딘-2-일)에틸)-1,2- 디하이드로피리딘 -3,5-디카복스아미드
Figure pct00073
DMF (1 mL) 중의 1-벤질-5-(메틸카바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (50.8 mg, 0.177 mmol), 2-(피리딘-2-일)에탄아민 (0.042 mL, 0.355 mmol, 예를 들어, Sigma-Aldrich로부터 상업적으로 입수가능함) 및 HATU (82.1 mg, 0.216 mmol)의 용액에 DIPEA (0.062 mL, 0.355 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 질소 스트림 하에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올을 사용하여 1 mL로 만들고, MDAP (포믹)에 의해 직접 정제하였다. 요구되는 분획을 질소의 스트림 하에 증발시킨 후, 디클로로메탄/메탄올 (4 mL)의 1:1 혼합물 중에 용해시키고, 질소의 스트림 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 백색 고형물로서 요망하는 생성물 - 1-벤질-N3-메틸-2-옥소-N5-(2-(피리딘-2-일)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드 (49.4 mg, 0.127 mmol, 71.3 % 수율)를 얻었다.
LCMS (2 min 포믹): Rt = 0.55 min, [MH]+ = 391.3.
실시예 11: N 5 -(3-(1H-이미다졸-2-일)프로필)-1- 벤질 -N 3 - 메틸 -2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드
Figure pct00074
DMF (1 mL) 중의 1-벤질-5-(메틸카바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (52.7 mg, 0.184 mmol), 3-(1H-이미다졸-2-일)프로판-1-아민 (47.7 mg, 0.381 mmol) 및 HATU (85.2 mg, 0.224 mmol)의 용액에 DIPEA (0.064 mL, 0.368 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.75시간 동안 교반하였다. 추가의 DIPEA (0.064 mL, 0.368 mmol) 및 HATU (82.3 mg, 0.216 mmol)를 첨가하고, 0.75시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 질소의 스트림 하에 농축시키고, 메탄올을 사용하여 1 mL로 만들고, MDAP (포믹)에 의해 직접 정제하였다. 요구되는 분획을 개별적으로 질소의 스트림 하에 증발시킨 후, 디클로로메탄/메탄올 (2x 4 mL)의 1:1 혼합물 중에 용해시키고, 합하고, 질소의 스트림 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 백색 고형물로서 요망하는 생성물 - N5-(3-(1H-이미다졸-2-일)프로필)-1-벤질-N3-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드 (35.9 mg, 0.091 mmol, 49.6 % 수율)를 얻었다.
LCMS (2 min 포믹): Rt = 0.53 min, [MH]+ = 394.3.
실시예 12: - N 5 -(2-(1H- 피라졸 -4-일)에틸)-1- 벤질 -N 3 - 메틸 -2-옥소-1,2- 디하이드로피리딘 -3,5-디카복스아미드
Figure pct00075
1-벤질-5-(메틸카바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (50 mg, 0.175 mmol)을 DMF (2 mL) 중에 흡수시키고, HATU (73.0 mg, 0.192 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.183 mL, 1.048 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반되게 한 후, 2-(1H-피라졸-4-일)에탄아민 (19.41 mg, 0.175 mmol, 예를 들어, Fluorochem으로부터 상업적으로 입수가능함)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반되게 하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, MDAP (고 pH)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 요망하는 생성물 (42 mg, 0.111 mmol, 63.4% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
LCMS (2 min 포믹): Rt = 0.74 min, [MH]+ = 380.2
실시예 13: N 5 -(2-(1H- 피라졸 -4-일)에틸)-N 3 - 메틸 -1-(3- 메틸벤질 )-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드
Figure pct00076
DMF (3 mL) 중의 1-(3-메틸벤질)-5-(메틸카바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (104.7 mg, 0.349 mmol), 2-(1H-피라졸-4-일)에탄아민, 디하이드로클로라이드 (81.8 mg, 0.444 mmol, 예를 들어, Fluorochem으로부터 상업적으로 입수가능함) 및 HATU (162 mg, 0.426 mmol)의 용액에 DIPEA (0.244 mL, 1.395 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 실온에서 교반한 후, 질소 스트림 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DMSO/메탄올의 1:1 혼합물을 사용하여 2 mL로 만들고, MDAP (포믹)에 의해 직접 정제하였다. 요구되는 분획을 개별적으로 질소의 스트림 하에 농축시킨 후, 디클로로메탄/메탄올 (2 x 4 mL)의 1:1 혼합물 중에 용해시키고, 합하고, 질소의 스트림 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 백색 고형물로서 요망하는 생성물 - N5-(2-(1H-피라졸-4-일)에틸)-N3-메틸-1-(3-메틸벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드 (58.5 mg, 0.149 mmol, 42.6 % 수율)를 얻었다.
LCMS (2 min 포믹) Rt = 0.82 min, [MH]+ = 394.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.38 (br. q, J=4.4, 4.4, 4.4 Hz, 1 H) 8.83 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.71 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.66 (br. t, J=5.5, 5.5 Hz, 1 H) 7.48 (s, 2 H) 7.25 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.09 - 7.16 (m, 3 H) 5.26 (s, 2 H) 3.36 - 3.45 (m, 2 H) 2.84 (d, J=4.9 Hz, 3 H) 2.69 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 2.29 (s, 3 H).
실시예 14: N 5 -에틸-N 3 - 메틸 -1-(3- 메틸벤질 )-2-옥소-1,2- 디하이드로피리딘 -3,5-디카복스아미드
Figure pct00077
DMF (3 mL) 중의 1-(3-메틸벤질)-5-(메틸카바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (120.7 mg, 0.402 mmol) 및 HATU (184.8 mg, 0.486 mmol)의 용액에 에탄아민 (THF 중 2M 용액) (0.402 mL, 0.804 mmol) 및 DIPEA (0.140 mL, 0.804 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 실온에서 교반한 후, 질소 스트림 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DMSO/메탄올의 1:1 혼합물을 사용하여 2 mL로 만들고, MDAP (포믹)에 의해 직접 정제하였다. 요구되는 분획을 개별적으로 질소의 스트림 하에 농축시킨 후, 디클로로메탄/메탄올 (2 x 4 mL)의 1:1 혼합물 중에 용해시키고, 합하고, 질소의 스트림 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 백색 고형물로서 요망하는 생성물 - N5-에틸-N3-메틸-1-(3-메틸벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3,5-디카복스아미드 (114.1 mg, 0.349 mmol, 87% 수율)를 얻었다.
LCMS (2 min 포믹): Rt = 0.89 min, [MH]+ = 328.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.34 - 9.42 (m, 1 H) 8.82 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.56 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 7.24 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.07 - 7.16 (m, 3 H) 5.25 (s, 2 H) 3.21 - 3.29 (obs, 2 H) 2.83 (d, J=4.9 Hz, 3 H) 2.28 (s, 3 H) 1.11 (t, J=7.2 Hz, 3 H)
실시예 15-16: (R)-5-(메틸카바모일)-6-옥소-1-(1-페닐에틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (중간체 XX)의 아미드 어레이
DMF (5 mL) 중의 (R)-5-(메틸카바모일)-6-옥소-1-(1-페닐에틸)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (30 mg, 0.1 mmol) 및 HATU (380 mg)의 스톡(stock) 용액에 DIPEA (520 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 쉐이킹하고, 분산을 돕기 위해 초음파처리하였다. 혼합물을 마이크론 바이알 내 일련의 사전칭량된 아민(0.100 mmol)으로 분취하였다(0.5 mL). 이들을 캡핑하고, 쉐이킹하고, 18 시간 동안 실온에 방치되게 두었다. 샘플을 MDAP (고 pH)에 의해 정제하였다. 용매를 질소의 스트림 하에 건조시켜 요구되는 생성물을 얻었다. 실시예 15는 DIPEA의 첨가 시 반응 혼합물에 첨가되는 추가의 DIPEA (100 μL)를 가졌다.
Figure pct00078
모든 LCMS은 2 min 포믹 방법을 사용하여 수행되었다.
실시예 17- 18: 1 -(3-메톡시벤질)-5-( 메틸카바모일 )-6-옥소-1,6- 디하이드로 피리딘-3-카복실산의 아미드 어레이
DMF (5 mL) 중의 1-(3-메톡시벤질)-5-(메틸카바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (316 mg, 1 mmol) 및 HATU (380 mg)의 스톡 용액에 DIPEA (520 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 쉐이킹하고, 분산을 돕기 위해 초음파처리하였다. 혼합물을 일련의 사전 칭량된 아민(하기 표에 기재되는 바와 같음)으로 분취하였다 (0.55 mL). 이들을 캡핑하고, 쉐이킹하고, 실온에서 18시간 동안 방치되게 두었다. 샘플을 MDAP (고 pH)에 의해 정제하였다. 용매를 질소의 스트림 하에 건조시켜 요구되는 생성물(하기 표에 기재되는 바와 같음)을 얻었다.
모노머
Figure pct00079
실시예
Figure pct00080
모든 LCMS는 2min 포믹 방법을 사용하여 수행되었다.
실시예 19- 21: 1 -(3-(2- 하이드록시에톡시 ) 벤질 )-5-( 메틸카바모일 )-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산의 아미드 어레이
DMF (5.5 mL) 중의 1-(3-(2-하이드록시에톡시)벤질)-5-(메틸카바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (337 mg, 0.97 mmol) 및 HATU (374 mg)의 스톡 용액에 DIPEA (550 μL)를 첨가하였다. 용액을 쉐이킹하고, 분산을 돕기 위해 초음파처리하고, 일련의 사전 칭량된 아민(하기 표에 기재되어 있는 바와 같음)으로 분취하였다(0.55 mL). 추가의 DIPEA (55 μL)를 실시예 21 반응 혼합물에 첨가하여 아민 모노머의 HCl 염을 보충하였다. 샘플을 그대로 주입하고, MDAP (고 pH)에 의해 정제하였다. 용매를 질소의 스트림 하에 건조시켜 요구되는 생성물(하기 표에 기재되어 있는 바와 같음)을 얻었다.
모노머
Figure pct00081
실시예
Figure pct00082
모든 LCMS는 2min 포믹 방법을 사용하여 수행되었다.
실시예 20에 대한 1H NMR:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.37 (br. q, J=4.5, 4.5, 4.5 Hz, 1 H) 8.82 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.71 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.56 (br. t, J=5.3, 5.3 Hz, 1 H) 7.26 (dd, J=9.0, 7.3 Hz, 1 H) 6.84 - 6.92 (m, 3 H) 5.26 (s, 2 H) 4.81 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 3.95 (t, J=5.0 Hz, 2 H) 3.69 (q, J=5.2 Hz, 2 H) 3.21 - 3.29 (obs, 2 H) 2.83 (d, J=4.9 Hz, 3 H) 1.11 (t, J=7.2 Hz, 3 H)
실시예 22- 23: 1 -(2- 플루오로 -3- 메틸벤질 )-5-( 메틸카바모일 )-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산의 아미드 어레이
모노머
Figure pct00083
DMF (5.5 mL) 중에 용해된 1-(2-플루오로-3-메틸벤질)-5-(메틸카바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (350 mg, 1.1 mmol)의 스톡 용액에 HATU (502 mg, 2.13 mmol) 및 DIPEA (570 μL, 3.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 분산을 돕기 위해 초음파 처리하고, 추가의 DMF (5.5 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물의 분취물(1.0 mL)을 바이알내 DMF (0.3 mL) 중의 적합한 아민 (0.12 mmol)에 첨가하고, 이를 이어서 밀봉하고, 초음파처리하고, 실온에서 3시간 동안 방치되게 두었다. 실시예 22를 제조하기 위해 사용된 모노머 아민을 함유하는 반응물에 추가의 HATU (0.046 g, 0.196 mmol), DIPEA (0.052 mL, 0.300 mmol) 및 에틸아민 (THF 중 2M 용액) (대략 50μL)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 샘플을 1 mL로 감소시킨 후, 그대로 주입하고, MDAP (고 pH)에 의해 정제하였다. 용매를 판 건조기를 사용하여 제거하여 요구되는 생성물을 얻었다.
실시예
Figure pct00084
실시예 24- 26: 1 -((1H-인돌-4-일) 메틸 )-5-( 메틸카바모일 )-6-옥소-1,6- 디하 이드로피리딘-3-카복실산의 아미드 어레이
모노머
Figure pct00085
HATU (502 mg), 및 DIPEA (0.57 mL)과 함께 1-((1H-인돌-4-일)메틸)-5-(메틸카바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (358 mg)의 스톡 용액을 DMF (7.7 mL) 중에서 제조한 후, 캡핑하고, 초음파처리한 후, 열거된 아민 모노머(0.12 mmol)을 함유하는 바이알에 분취하였다(0.7 mL). 이들을 밀봉하고, 초음파처리한 후, 18시간 동안 실온에서 방치되게 하였다. (주의 - 예를 들어, 25 용액을 빈 바이알에 피펫팅한 후, 에탄아민을 그의 높은 휘발성으로 인해 과량(100 μL )으로 바이알에 첨가하였다. 이후, 샘플을 직접 주입하고, MDAP (고 pH)에 의해 정제하였다. 용매를 판 건조기를 사용하여 제거하여 실시예 표에 기재된 바와 같은 요구되는 생성물을 얻었다.
실시예
Figure pct00086
* 모든 LCMS는 2 min 포믹을 사용하여 수행되었다.
실시예 25에 대한 1H NMR:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.26 (br. s., 1 H) 9.47 (br. q, J=4.3, 4.3, 4.3 Hz, 1 H) 8.83 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.52 - 8.63 (m, 2 H) 7.34 - 7.43 (m, 2 H) 7.08 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 6.52 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 5.57 (s, 2 H) 3.19 - 3.27 (m, 2 H) 2.86 (d, J=4.6 Hz, 3 H) 1.09 (t, J=7.2 Hz, 3 H)
실시예 27 - 49:
실시예 27 - 49를 이전 실시예와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
실시예 50- 58: 1 -(3-메톡시벤질)-5-( 메틸카바모일 )-6-옥소-1,6- 디하이드로 피리딘-3-카복실산의 아미드 어레이
DMF (6 mL) 중에 용해된 1-벤질-5-(메틸카바모일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (0.029 g, 0.1 mmol) x 12 = 344 mg 및 HATU (502 mg)의 스톡 용액을 제조하고, DIPEA (624 uL)를 첨가하였다. 스톡 용액을 실온에서 매트릭스 바이알 내 일련의 사전 칭량된 아민 모노머 x 12 (0.120 mmol, 표 참조)로 분취하였다(0.5 mL). 실시예 53, 54, 56 및 57에 대해, 모노머가 HCl 염이기 때문에 추가의 DIPEA (25 uL)를 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 분산을 돕기 위해 쉐이킹하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에 방치하였다. 이후, 모든 반응 혼합물을 그대로 주입하고, MDAP (고 pH)에 의해 정제하였다. 용매를 판 블로우다운 장치에서 질소의 스트림 하에 건조시켜 표에 보여지는 바와 같은 요구되는 실시예를 얻었다.
모노머
Figure pct00092
실시예
Figure pct00093
Figure pct00094
모든 LC/MS는 2 min 포믹 방법을 사용하여 수행되었다.
생물학적 데이터
화학식(I)의 화합물은 하기 검정 중 하나 이상으로 시험될 수 있다:
시간 분해 형광 공명 에너지 전이(Time Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer)(TR-FRET) 검정
브로모도메인 결합을 시간 분해 형광 공명 에너지 전이 (time resolved fluorescent resonance energy transfer (TR-FRET)) 경합 분석을 이용하여 평가하였다. 이 접근법을 가능하게 하기 위해, 알려져 있는 고친화도의 pan-BET 상호작용 소분자를 원적외선 형광 염료(비교 화합물 X)인 Alexa Fluor? 647로 라벨링하였다. 비교 화합물 X는 브로모도메인 결합의 리포터(reporter)로서 작용하고, TR-FRET 쌍의 어셉터 형광단 성분(acceptor fluorophore component)이다. 안티-6*His 항체에 컨쥬게이션된 유로퓸 킬레이트를 TR-FRET 쌍의 도너 형광단으로서 사용하였다. 안티-6*His 항체는 본 연구에 사용된 각각의 BET 탠덤 브로모도메인 단백질 작제물의 아미노-말단에 첨가되는 6개의 히스티딘 정제 에피토프에 선택적으로 결합한다. 도너 및 어셉터 형광단이 20-80 Å 사이로 아주 근접하게 있을 때, TR-FRET 신호가 생성되며, 이는 비교 화합물 X가 브로모도메인 단백질에 결합함으로써 이 검정에서 가능하게 된다.
비교 화합물 X: 4-((Z)-3-(6-((5-(2-((4S)-6-(4-클로로페닐)-8-메톡시-1-메틸-4H-벤조[f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-4-일)아세트아미도)펜틸)아미노)-6-옥소헥실)-2-((2E,4E)-5-(3,3-디메틸-5-설포-1-(4-설포부틸)-3H-인돌-1-이움-2-일)펜타-2,4-디엔-1-일리덴)-3-메틸-5-설포인돌린-1-일)부탄-1-설포네이트)
Figure pct00095
DMF (40㎕) 중의 N-(5-아미노펜틸)-2-((4S)-6-(4-클로로페닐)-8-메톡시-1-메틸-4H-벤조[f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-4-일)아세트아미드 (제법에 대해, 비교 화합물 J, WO2011/054848A1 참조, 1.7 mg, 3.53 ㎛ol)의 용액에 또한 DMF (100㎕) 중의 AlexaFluor647-ONSu (2.16 mg, 1.966 ㎛ol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 DIPEA (1 ㎕, 5.73 ㎛ol)로 염기성화시키고, 볼텍스 믹서(vortex mixer)로 밤새 교반하였다.
반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 고형물을 아세토니트릴/물/아세트산 (5/4/1, <1ml) 중에 용해시키고, 여과하고, Phenomenex Jupiter C18 분취용 컬럼에 적용하고, 다음의 구배로 용리시켰다(A = 수중 0.1% 트리플루오로아세트산, B= 0.1% TFA/90% 아세토니트릴/10% 물): 유량 = 10ml/min., AU = 20/10 (214nm):
5-35%, t=0분: B = 5%; t=10분: B = 5%; t=100분: B = 35%; t=115분: B = 100% (분리 구배: 0.33%/분)
주 성분이 26-28%B 범위에 대해 용리되었지만, 두 개의 피크로 구성되는 것으로 나타났다. 성분 "둘 모두"를 함유해야 하는 중간 분획(F1.26)을 분석용 HPLC에 의해 분석하였다(Spherisorb ODS2, 60분에 걸쳐 1 내지 35%): 28%B에서 단일 성분 용리.
분획 F1.25/26&27을 합하고, 증발 건조시켰다. DMF와 함께 옮기고, 증발 건조시키고, 무수 에테르로 분쇄하고, 청색 고형물을 밤새 <0.2mbar에서 건조시켰다: 1.54mg.
분석용 HPLC (Sphersisorb ODS2, 60분에 걸쳐 1 내지 35%B): MSM10520-1: [M+H]+ (obs): M-29에 상응하는 661.8/-. 이는 M-29인 1320.984의 계산된 질량에 대해 [(M+2H)/2]+와 동일시된다. 이는 Alexa Fluor 647 염료로의 표준 발생률이고, 질량 분석기의 조건 하에서의 두 개의 메틸렌 기의 이론적 손실을 나타낸다.
검정 원리: TR-FRET 신호를 생성하기 위해, 도너 형광단을 λ337 nm에서 레이저에 의해 여기시키고, 이어서 λ618 nm에서 방출되게 하였다. 어셉터 형광단이 아주 인접하여 있다면, 에너지 전이가 일어날 수 있으며, 이는 λ665 nm에서 Alexa Fluor? 647의 방출을 유도한다. 경합 화합물의 존재 하에, 비교 화합물 X는 브로모도메인에 결합하는 것에서 벗어날 수 있다. 변위가 발생하면, 어셉터 형광단은 더 이상 도너 형광단에 근접하지 않는데, 이는 형광 에너지 전이를 막고, 이어서 λ665 nm에서 lexa Fluor? 647 방출의 손실을 막는다.
BET 패밀리 (BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDT)와의 결합에 대한 화학식(I)의 화합물의 비교 화합물 X와의 경합은 브로모도메인 1 (BD1) 및 브로모도메인 2 (BD2) 둘 모두에 걸친 단백질 절단체(protein truncate)를 사용하여 평가하였다. BD1 또는 BD2에 대한 차등 결합(differential binding)을 모니터링하기 위해, 주요 티로신의 알라닌으로의 단일 잔기 변이가 아세틸 리신 결합 포켓(pocket)에서 이루어졌다. 이 접근법을 검증하기 위해, BET 패밀리 구성원 각각에 대해 이중 잔기 변이체 탠덤 도메인 단백질을 생성시켰다. 형광 편광 접근법을 이용하여, 비교 화합물 X에 대한 단일 및 이중 변이체 각각에 대한 결합 친화도를 결정하였다. 비교 화합물 X에 대해 이중 변이체 탠덤 단백질의 친화도는 비변이 야생형 탠덤 BET 단백질과 비교하여 크게 감소되었다(Kd로 > 1000 배 감소). 비교 화합물 X에 대해 단일 변이체 브로모도메인 탠덤 단백질의 친화도는 상응하는 비변이 BET 단백질과 동등하였다. 이들 데이터는 티로신의 알라닌으로의 단일 변이가 변이된 브로모도메인과 비교 화합물 X 간의 상호작용의 Kd를 > 1000 배 만큼 감소시킴을 입증하였다. TR-FRET 경합 검정에서, 비교 화합물 X는 비-변이 브로모도메인에 대한 Kd와 동등한 농도로 사용되며, 이는 변이된 브로모도메인에서의 결합이 검출되지 않음을 보장한다.
단백질 생성: 재조합 인간 브로모도메인 [(BRD2 (1-473) (Y113A) 및 (Y386A), BRD3 (1-435) (Y73A) 및 (Y348A) BRD4 (1-477) (Y97A) 및 (Y390A) 및 BRDT (1-397) (Y66A) 및 (Y309A)]을 N-말단에 6-His 태그를 지니는 E. coli 세포(BRD2/3/4에 대해 pET15b 벡터에서, 그리고 BRDT에 대해 pET28a 벡터에서)에서 발현시켰다. His-태깅된 브로모도메인 펠릿을 50mM HEPES (pH7.5), 300mM NaCl, 10mM 이미다졸 & 1㎕/ml 프로테아제 억제제 칵테일(cocktail) 중에 재현탁시키고, 초음파 처리를 이용하여 E. coli 세포로부터 추출하고, 니켈 세파로즈 고성능 컬럼을 사용하여 정제하고, 단백질을 세척한 후, 20 컬럼 용량에 대해 완충제 50mM HEPES (pH7.5), 150mM NaCl, 500mM 이미다졸과 함께 0-500mM 이미다졸의 선형 구배로 용리시켰다. 최종 정제를 Superdex 200 분취 등급 크기 배제 컬럼에 의해 완료하였다. 정제된 단백질을 -80℃에서 20mM HEPES pH 7.5 및 100mM NaCl 중에 저장하였다. 단백질 실체를 펩티드 질량 지문법(peptide mass fingerprinting)에 의해 확인하고, 예상된 분자량을 질량 분광법에 의해 확인하였다.
브로모도메인 BRD2 , 3, 4 및 T, BD1 + BD2 변이체 TR-FRET 경합 검정에 대한 프로토콜: 모든 검정 성분을 50 mM HEPES pH7.4, 50mM NaCl, 5% 글리세롤, 1mM DTT 및 1mM CHAPS로 구성된 검정 완충액에 용해시켰다. 비교 화합물 X를 이 브로모도메인에 대해 2*Kd와 동일한 농도로, 20 nM 단일 변이체, 탠덤 브로모도메인 단백질을 함유하는 검정 완충제로 희석하였다. 브로모도메인 및 비교 화합물 X를 함유하는 용액을 Greiner 384 웰 블랙 저용적 미세역가 플레이트에서 시험 화합물 또는 DMSO 비히클 (이 검정에서 최대 0.5% DMSO가 사용됨)의 투여량 반응 희석물에 첨가하고, 이어서 30분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 3nM의 동일 용량의 항-6*His 유로퓸 킬레이트를 모든 웰에 첨가한 후, 실온에서 추가 30분 동안 인큐베이션을 수행하였다. λ337 nm에서 도너 형광단을 여기시키고, 이어서 50 ㎲ec의 지연 후, λ615 nm 및 λ665 nm에서 각각 도너 및 어셉터 형광단의 방출을 측정함으로써 Perkin Elmer Multimode 플레이트 판독기를 사용하여 TR-FRET를 검출하였다. 이들 검정을 제어하기 위해, 각각 비억제된 (DMSO 비히클) 및 억제된 (WO 2011/054846A1의 실시예 11의 10*IC50 농도) TR-FRET 검정의 16 개의 복제물을 각 미세역가 플레이트 상에 포함시켰다.
이후, 하기 형태의 cA 4 파라미터 커브 피트(four parameter curve fit)에 적용시켰다:
y = a + (( b - a) / ( 1 + ( 10 ^ × / 10 ^ c ) ^ d )
상기 식에서, 'a'는 최소값이고, 'b'는 힐 슬로프(Hill slope)이고, 'c'는 pIC50이고, 'd'는 최대값이다.
모든 화합물 (실시예 1-58)을 각각 상기 기술된 바와 같은 BRD4 BD1 및 BRD4 BD2 TR-FRET 검정에서 시험하였다.
모든 시험된 화합물은 적어도 하나의 검정에서 pIC50 ≥ 5.0인 것으로 나타났다.
실시예 29, 31 및 43은 BRD4 BD2 검정에서 pIC50 ≥ 4.0 및 < 6.0인 것으로 나타났다.
실시예 1-10, 14, 16-23, 27, 28, 30, 32-42, 44-52 및 54-58은 BRD4 BD2 검정에서 pIC50 ≥ 6.0 및 <7.0인 것으로 나타났다.
실시예 11-13, 15, 24-26 및 53은 BRD4 BD2 검정에서 pIC50 ≥ 7.0인 것으로 나타났다.
실시예의 선택을 위한 특정 데이터가 하기 표에 보여진다:
Figure pct00096
당업자들은 기능 활성에 대한 시험관내 결합 검정 및 세포-기반 검정이 실험적 다양성의 영향을 받음을 인식할 것이다. 따라서, 상기 주어진 pIC50 값은 단지 예시적인 것으로 이해해야 한다.
BRD4 BD1에 비한 BRD4 BD2에 대한 선택도 계산
BRD4 BD1에 비한 BRD4 BD2에 대한 선택도를 하기와 같이 계산하였다:
선택도 = BRD4 BD2 pIC50 - BRD4 BD1 pIC50
pIC50 값은 log10 단위로 표시된다.
실시예 44를 제외하고, 모든 시험 화합물은 상기 기술된 TR-FRET 검정 중 적어도 하나에서 ≥ 1 log 단위의 BRD4 BD1에 비해 BRD4 BD2에 대한 선택성을 갖는 것으로 나타났으며, 따라서 BRD4 BD1에 비해 BRD4 BD2가 적어도 10배 선택적이다.
실시예 1-26 및 50-56은 상기 기술된 TR-FRET 검정 중 적어도 하나에서 ≥ 2 log 단위의 BRD4 BD1에 비해 BRD4 BD2에 대한 선택성을 갖는 것으로 나타났으며, 따라서 BRD4 BD1에 비해 BRD4 BD2가 적어도 100배 선택적이다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00097

    상기 식에서,
    R1은 C1- 3알킬 또는 사이클로프로필이고;
    R2는 -CH3, 5개 이하의 플루오로에 의해 임의로 치환되는 -C2- 6알킬, -C2- 6알킬OR5, -C2- 6알킬NR5R6, -(CH2)mSO2C1 - 3알킬, -(CH2)mC(O)NR5R6, -(CH2)mCN, -(CH2)mCO2R5, -(CH2)mNHCO2C(CH3)3 또는 -(CH2)nC5 - 6헤테로아릴이고, 여기서 C5- 6헤테로아릴은 할로, C1-4알킬, C3- 4사이클로알킬 및 -OR5로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R3는 a) 페닐(동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 R9 기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있음); b) C5- 6헤테로아릴 기 (C1- 3알킬, C3- 4사이클로알킬, C1- 3알콕시 또는 할로에 의해 치환되거나 비치환될 수 있음); c) C9- 11헤테로아릴 기 (-C1- 3알킬R10, -OCH3, -OCHF2, -OCF3, -OC2- 3알킬R10, 할로, 옥소 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있음); 또는 d) -(CH2)1q-페닐이고;
    R4는 -H, C1- 4알킬, 사이클로프로필, -CH2OR11 또는 -CH2CH2OR11이고;
    R5 및 R6는 각각 독립적으로 -H, -C1- 3알킬 및 C2- 4알킬OC0 - 3알킬로부터 선택되고;
    R9는 -NR12R13, 플루오로, -CN, -CH2CN, -CO2R11, -C(O)C1- 3알킬, -OH, -OCHF2, -OCF3, -O-C2- 6알킬R10, -OCH3, -OCH2CH2NR12R13, -C1- 6알킬R10, -OC4- 7헤테로사이클릴, -OCH2C4-7헤테로사이클릴, -CH2C4 - 7헤테로사이클릴, -CH2CH2C4 - 7헤테로사이클릴, -NHC(O)R11, -SO2R11 또는 -SOR11이고;
    R10은 -H, -OR11 또는 -NR12R13이고;
    R11은 -H 또는 C1- 3알킬이고;
    R12 및 R13은 각각 독립적으로 -H 및 C1- 3알킬로부터 선택되거나; R12 및 R13은 이들이 결합되는 질소와 함께 결합하여, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고 C1- 3알킬, -OH 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 C4- 7헤테로사이클릴을 형성할 수 있고;
    m은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이고;
    n은 2, 3 및 4로부터 선택된 정수이고;
    q는 1 및 2로부터 선택된 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 메틸인, 화합물 또는 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2OR5, -CH2CH2CH2OR5, -CH2CH(CH3)OR5, -CH2CH2CH(CH3)OR5, -CH2CH2CH(CH3)NR5R6, -CH2CH2CH2NR5R6, -(CH2)mSO2CH3, -(CH2)mC(O)NHCH3, -(CH2)mCN, -(CH2)mCO2R5, -(CH2)mCF3 및 -(CH2)mNHCO2C(CH3)3로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 -(CH2)nC5 - 10헤테로아릴이고, C5- 10헤테로아릴이 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피라졸릴인, 화합물 또는 이의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 플루오로, -CN, -OCH3 및 -OC1-6알킬R10으로부터 선택된 1개 또는 2개의 R9 기에 의해 임의로 치환된 페닐인, 화합물 또는 이의 염.
  6. 제5항에 있어서, R3이 비치환된 페닐인, 화합물 또는 이의 염.
  7. 제5항에 있어서, R3이
    로부터 선택되고, 여기서, *는 알킬 잔기에 대한 결합점을 나타내는, 화합물 또는이의 염.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 비치환된 인돌릴인, 화합물 또는 이의 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -H 또는 메틸인, 화합물 또는 이의 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 -OR11인, 화합물 또는 이의 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 -H인, 화합물 또는 이의 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, n이 2 또는 3인, 화합물 또는 이의 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, m이 2 또는 3인, 화합물 또는 이의 염.
  14. 실시예 1 내지 58로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제15항에서 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 약제 조성물.
  17. 제15항에서 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 다른 치료학적 활성제와 함께 포함하는 조합물.
  18. 치료에 사용하기 위한, 제15항에서 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  19. 브로모도메인 억제제(bromodomain inhibitor)가 처방되는 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한, 제15항에서 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  20. 제19항에 있어서, 질병 또는 질환이 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환이 류마티스 관절염인 화합물.
  22. 브로모도메인 억제제가 처방되는 질병 또는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 제15항에서 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  23. 치료를 필요로 하는 피검체에게서 브로모도메인 억제제가 처방된 질병 또는 질환의 치료 방법으로서, 치료적 유효량의, 제15항에서 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 치료 방법.
  24. 제23항에 있어서, 질병 또는 질환이 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환인, 치료 방법.
  25. 제23항에 있어서, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환이 류마티스 관절염인, 치료 방법.
  26. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 피검체가 인간인, 치료 방법.
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