ES2938341T3 - Agentes antivirales contra la hepatitis B - Google Patents

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Hui Cao
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    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
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    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
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Abstract

La presente invención describe compuestos de Fórmula (I), o sales, ésteres o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos: XA -Y -LR (I) que inhiben la(s) proteína(s) codificada(s) por el virus de la hepatitis B (VHB) o interfieren con la función del ciclo de vida del VHB del virus de la hepatitis B y también son útiles como agentes antivirales. La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos antes mencionados para la administración a un sujeto que padece infección por VHB. La invención también se refiere a métodos para tratar una infección por VHB en un sujeto mediante la administración de una composición farmacéutica que comprende los compuestos de la presente invención. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Agentes antivirales contra la hepatitis B
Campo técnico
La presente invención se refiere, en general, a nuevos agentes antivíricos. Específicamente, la presente invención se refiere a compuestos que pueden inhibir la(s) proteína(s) codificada(s) por el virus de la hepatitis B (VHB) o interferir con la función del ciclo de vida del VHB, composiciones que comprenden tales compuestos y su uso en métodos para inhibir la replicación viral del VHB, y en métodos para tratar o prevenir la infección por VHB.
Antecedentes de la invención
La infección por VHB sigue siendo un importante problema de salud pública, que afecta a aproximadamente 2.000 millones de personas en todo el mundo. Entre ellos, 350 millones de personas en todo el mundo y 1,4 millones en los EE. UU. desarrollan una infección crónica, que puede provocar hepatitis crónica persistente, cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular (HCC). Cada año, entre 500.000 y 1 millón de personas mueren a causa de la etapa final de enfermedades hepáticas causadas por la infección por el VHB.
A pesar de la disponibilidad de una vacuna de VHB profiláctica, la carga de infección crónica por VHB sigue siendo un problema médico mundial no resuelto significativo, debido a que las opciones de tratamiento no llegan a ser óptimas y a las tasas sostenidas de nuevas infecciones en la mayor parte del mundo en vías de desarrollo. Los tratamientos actuales no proporcionan una curación y están limitadas a solo dos clases de agentes (interferón y análogos de nucleósidos/inhibidores de la polimerasa viral); resistencia a fármacos, baja eficacia, y cuestiones de tolerabilidad limitan su impacto. Las bajas tasas de curación del VHB se atribuyen, al menos en parte, a la presencia y persistencia de ADN circular cerrado covalentemente (ADNccc) en el núcleo de los hepatocitos infectados. Sin embargo, la supresión persistente del ADN de VHB ralentiza la progresión de la enfermedad hepática y ayuda a prevenir el HCCC. Los objetivos actuales de la terapia para los pacientes infectados por VHB están orientados a reducir los niveles de ADN de VHB en suero hasta niveles bajos o indetectables y, en última instancia, a reducir o prevenir el desarrollo de cirrosis y CHC.
El VHB es un virus de ADN parcialmente bicatenario (ADNds), envuelto de la familia hepadnavirus (Hepadnaviridae). La cápside o proteína central (PC) del VHB desempeña funciones esenciales en la replicación del v Hb . La función biológica predominante de la proteína de la cápside es actuar como una proteína estructural para encapsular el ARN pregenómico y formar partículas inmaduras de la cápside, que se autoensamblan espontáneamente a partir de muchas copias de dímeros centrales en el citoplasma. La proteína de la cápside también regula la síntesis de ADN viral a través de diferentes estados de fosforilación de sus sitios de fosforilación C-terminal. Además, la proteína de la cápside podría facilitar la translocación nuclear del genoma circular relajado viral por medio de las señales de localización nuclear ubicadas en el dominio rico en arginina de la región C-terminal de la proteína de la cápside. En el núcleo, componente del minicromosoma viral ADNccc, la proteína de la cápside podría desempeñar un papel estructural y regulador en la funcionalidad de los minicromosomas ADNccc. La proteína de la cápside también interactúa con la proteína de la envoltura grande viral en el retículo endoplásmico (RE) y desencadena la liberación de partículas virales intactas de los hepatocitos.
Se han notificado inhibidores anti-VHB relacionados con la cápside. Por ejemplo, se demostró que derivados de fenilpropenamida, que incluyen los compuestos llamados AT-61 y AT-130 (Feld J. et al. Antiviral Res. 2007, 76, 168), y una clase de tiazolidin-4-onas de Valeant (documento WO2006/033995), inhiben el empaquetamiento del ARN pregenómico (ARNpg). Las heteroarildihidropirimidinas o HAP se descubrieron en un cribado basado en el cultivo de tejidos (Weber et al., Antiviral Res. 2002, 54, 69). Estos análogos de HAP actúan como activadores alostéricos sintéticos y pueden inducir la formación anómala de cápsides que conducen a la degradación de la proteína central. Una subclase de sulfamoilarilamidas muestra actividad contra el VHB (documentos WO2013/006394, WO2013/096744 y WO2014/184365). También se demostró que la molécula pequeña bis-ANS actúa como una "cuña" molecular e interfiere con la geometría normal de la proteína de la cápside y la formación de la cápside (Zlotnick A. et al. J. Virol. 2002, 4848).
Hay una necesidad en la técnica de nuevos agentes terapéuticos que traten, mejoren o prevengan la infección por VHB. La administración de estos agentes terapéuticos a un paciente infectado por VHB, ya sea como monoterapia o en combinación con otros tratamientos contra el VHB o tratamientos complementarios, conducirá a un pronóstico significativamente mejorado, una progresión disminuida de la enfermedad y tasas de seroconversión mejoradas.
El documento WO 2014/106019 divulga compuestos para uso en el tratamiento del VHB. El documento US 2015/274653 divulga inhibidores de la replicación del VHB y su uso en la terapia del VHB.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos antivirales, composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, así como su uso en métodos para tratar o prevenir la infección por VHB en un sujeto que necesita dicha terapia. Los compuestos de la presente invención inhiben la(s) proteína(s) codificada(s) por el virus de la hepatitis B (VHB) o interfieren con el ciclo de vida del VHB y también son útiles como agentes antivirales.
En su aspecto principal, la presente invención proporciona un compuesto representado por la Fórmula (VIIIb), (VIIIc) o (VIIId) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000003_0001
en donde m en cada aparición es independientemente 1, 2, 3 o 4; n en cada aparición se selecciona independientemente entre 0, 1, 2 o 3; R11 en cada aparición se selecciona independientemente entre un grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, amino, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -alquenilo C2-C8 opcionalmente sustituido, -alquinilo C2-C8 opcionalmente sustituido, -cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, -alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, -NH-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -N(alquilo C1-C6)2 opcionalmente sustituido, -CO2H, -C(O)2-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -C(O)NH-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido y -C(O)-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R14 en cada aparición, se selecciona independientemente entre los grupos que consiste en hidroxi, halógeno, -CN, -NO2 , amino opcionalmente sustituido, N3 , arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -alquenilo C2-C8 opcionalmente sustituido, -alquinilo C2-C8 opcionalmente sustituido, -cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, -alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, -C(O)2-alquilo C1-C6, -C(O)NH-alquilo C1-C6 y -C(O)-alquilo C1-C6 ; T en cada aparición se selecciona independientemente entre C(R10) y N; E en cada aparición se selecciona independientemente entre -C(R10)2-, -N(R10)-, O, S, S(O) y S(O)2 ; R10 en cada aparición se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, -CN, -NO2 , -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -alquenilo C2-C8 opcionalmente sustituido, -alquinilo C2-C8 opcionalmente sustituido, -cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -L1-R1; en donde L1 es -O-, -S-, -NR1-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)-, -OC(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)O-, -N(R1)C(O)N(R1)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R1)-, -N(R1)S(O)2-; R1 en cada aparición se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -alquenilo C2-C8 opcionalmente sustituido, -alquinilo C2-C8 opcionalmente sustituido, -cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; como alternativa, dos grupos R10 adyacentes se toman junto con los átomos de carbono o nitrógeno a los que están unidos para formar un doble enlace olefínico o imínico o un anillo condensado; dos grupos geminales R10 juntos forman un oxo, una olefina opcionalmente sustituida, una oxima opcionalmente sustituida o un anillo espiro adicional; y/o dos grupos R10 remotos se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un resto puente.
Descripción detallada de la invención
En una realización de la presente invención es un compuesto de Fórmula (Vlllb), (VIIIc) o (Vllld) descrito anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, el compuesto se representa por la Fórmula (Vc), (Vd) o (Ve) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000004_0001
en donde mi en cada aparición es independientemente 1, 2 o 3; m2 en cada aparición es independientemente 1 o 2; m3 en cada aparición es independientemente 0, 1, 2 o 3; R21, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido y cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido; R22, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido y -alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido; E, n y R10 son como se han definido anteriormente.
En otra realización, el compuesto se representa por la Fórmula (Vg), (Vh) o (Vj) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000004_0002
en donde m4 en cada aparición es independientemente 0, 1 o 2; R30 es hidrógeno o -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; m1, m2, n, E, R10, R21 y R22 son como se han definido anteriormente.
En otra realización, el compuesto se representa por la Fórmula (VIb), (VIc), (VId), (VIe) o (VIf) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000004_0003
en donde mi en cada aparición es independientemente 1, 2 o 3; m2 en cada aparición es independientemente 1 o 2; n, R21, R22 y R30 son como se han definido anteriormente.
En otra realización, el compuesto se representa por la Fórmula (Vllc), (Vlld) o (VIle) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000005_0001
en donde m1, m3, n, E, R10, R21 y R22 son como se han definido anteriormente.
En otra realización, el compuesto se representa por la Fórmula (Vllc-1), (Vlld-1) o (Vlle-1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000005_0002
en donde R23 en cada aparición se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, CN, -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido y cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido; m3, n, E, R10, R21 y R22 son como se han definido anteriormente.
En otra realización, el compuesto se representa por la Fórmula (Vllb-2), (Vllc-2) o (Vlld-2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000005_0003
en donde m4, n, E, R10, R11, R21, R22, R23 y R30 son como se han definido previamente. En determinadas realizaciones, R30 es hidrógeno.
En otra realización, el compuesto se representa por la Fórmula (VIIb-2), (VIIc-2) o (VIId-2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n en cada aparición es independientemente 0, 1 o 2; R21 en cada aparición es independientemente halógeno, CN, metilo, metoxi o ciclopropilo; R22 es halógeno, CN, metilo o metoxi; R23 o halógeno; R10 es halógeno, hidroxilo o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido; R30 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R21 en cada aparición es flúor. En determinadas realizaciones, R22 es flúor o cloro. En determinadas realizaciones, R10 es halógeno, hidroxilo, hidroximetilo, fluorometilo, trifluorometilo o metoximetilo. En determinadas realizaciones, R23 es flúor.
En otra realización, el compuesto se representa por la Fórmula (Vlllb), (VIIIc) o (Vllld) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: los grupos R11 incluyen hidrógeno, halógeno, hidroxi, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -CO2H, -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, NHC(O)2-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido y -alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R11 es -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido.
En otra realización, el compuesto se representa por la Fórmula (Vlllb-1), (Vlllc-1) o (Vllld-1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000006_0001
(Vllld-1)
en donde m, n, E, R10, R10 y R14 son como se han definido anteriormente.
Se apreciará que la descripción de la presente invención debe interpretarse en conformidad con las leyes y principios de los enlaces químicos. En algunos casos, puede ser necesario retirar un átomo de hidrógeno para acomodar un sustituyente en cualquier lugar dado.
Todavía se apreciará que los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en formas racémicas, diastereoisómeras y ópticamente activas. Todavía se apreciará que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas tautoméricas. Se contempla que todos los tautómeros estén dentro del alcance de la presente invención.
En un aspecto, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento del VHB al interrumpir, acelerar, reducir, retrasar y/o inhibir las funciones normales de la proteína central viral, incluidas, pero no se limita a, interacción directa o indirecta con el ADN viral circular relajado (rc), ADNccc o transcriptasa inversa, interacción directa o indirecta con proteínas del huésped como las histonas o socios del huésped, tal como la cinasa, montaje y/o desmontaje de la cápside de partículas inmaduras o maduras, lo que induce una morfología anómala de la cápside y conduce a efectos antivirales como la interrupción del ensamblaje y/o desensamblaje del virión, maduración del virión y/o salida del virus. En una realización, un disruptor del ensamblaje de la cápside interactúa con la cápside viral madura o inmadura para perturbar la estabilidad de la cápside, lo que afecta el ensamblaje y/o el desensamblaje. En otra realización, un disruptor del ensamblaje de la cápside perturba el plegamiento de proteínas y/o los puentes salinos requeridos para la estabilidad, función y/o morfología normal de la cápside viral, interrumpiendo y/o acelerando así el ensamblaje y/o desensamblaje de la cápside. En otra realización más, los compuestos de la invención se unen a la cápside y alteran el metabolismo de las poliproteínas y precursores celulares, lo que conduce a una acumulación anormal de monómeros y/u oligómeros de proteínas y/o partículas anormales, lo que provoca toxicidad celular y muerte de las células infectadas. En otra realización, los compuestos de la invención provocan fallos en la formación de la cápside de estabilidad óptima, lo que afecta al desmontaje y/o desmontaje eficaz de los virus (por ejemplo, durante la infectividad).
En una realización, los compuestos de la invención interrumpen y/o aceleran el ensamblaje y/o desensamblaje de la cápside cuando la proteína de la cápside está inmadura. En otra realización, los compuestos de la invención interrumpen y/o aceleran el ensamblaje y/o desensamblaje de la cápside cuando la proteína de la cápside está madura.
En otra realización más, los compuestos de la invención interrumpen y/o aceleran el ensamblaje y/o desensamblaje de la cápside durante la infectividad del vial. En otra realización más, la interrupción y/o aceleración del ensamblaje y/o desensamblaje de la cápside atenúa la infectividad viral del VHB y/o reduce la carga viral. En otra realización más, ruptura, aceleración, inhibición, retraso y/o reducción del ensamblaje y/o desensamblaje de la cápside erradica el virus del organismo huésped. En otra realización más, los compuestos de la invención interrumpen y/o modulan la interacción entre la proteína central y el ADNrc viral, el ADNccc o la transcriptasa inversa durante la infectividad del vial. En otra realización más, los compuestos de la invención interrumpen y/o modulan la interacción entre la proteína central y los socios o proteínas del huésped durante la infectividad del vial. En otra realización más, la erradicación del VHB de un huésped evita ventajosamente la necesidad de una terapia crónica a largo plazo y/o reduce la duración de la terapia a largo plazo.
En una realización, los compuestos descritos en el presente documento son adecuados para monoterapia y son efectivos contra cepas de v Hb naturales o nativas y contra cepas de VHB resistentes a los fármacos actualmente conocidos. En otra realización, los compuestos descritos en el presente documento son adecuados para su uso en terapia de combinación.
En otra realización, los compuestos de la invención se pueden usar en métodos de modulación (por ejemplo, inhibir, interrumpir o acelerar) la actividad del ADNccc del VHB. En otra realización más, los compuestos de la invención se pueden usar en métodos para disminuir o prevenir la formación de ADNccc de VHB. En otra realización, el agente terapéutico adicional se selecciona de terapias inmunomoduladoras o inmunoestimuladoras, que incluye el activador de respuesta de células T AIC649 y agentes biológicos pertenecientes a la clase de interferón, tales como el interferón alfa 2a o 2b o interferones modificados como el interferón pegilado, alfa 2a, alfa 2b, lamda; o moduladores de TLR tales como agonistas de TLR-7 o agonistas de TLR-9; o vacunas terapéuticas para estimular una respuesta inmunitaria específica contra el VHB, como partículas similares a virus compuestas de HBcAg y HBsAg, inmunocomplejos de HBsAg y HBsAb, o proteínas recombinantes que comprenden HBx, HBsAg y HBcAg en el contexto de un vector de levadura; o activador de la inmunidad como s B-9200 de ciertos sensores de ARN viral celular como la proteína RIG-I, NOD2 y MDA5; o ARN de interferencia (ARNi) o ARN de interferencia pequeño (ARNpi), tales como a Rc -520, ARC-521, ARB-1467 y ALN-VHB ARNi; u otro inhibidor o modulador de proteína central; o agentes antivirales que bloquean la entrada o la maduración viral o se dirigen a la polimerasa del VHB, como los inhibidores de la polimerasa nucleósidos o nucleótidos o no nucleósidos, y agentes de mecanismo distinto o desconocido, incluidos los agentes que interrumpen la función de otra(s) proteína(s) viral(es) esencial(es) o proteínas del huésped necesarias para la replicación o persistencia del VHB, como REP 2139. En una realización de la terapia de combinación, el inhibidor de la transcriptasa inversa es al menos uno de Zidovudina, Didanosina, Zalcitabina, ddA, Estavudina, Lamivudina, Aba-cavir, Emtricitabina, Entecavir, Apricitabina, Atevirapina, ribavirin, aciclovir, famciclovir, valaciclovir, ganciclovir, valganciclovir, Tenofovir, Adefovir, PMPA, cidofovir, Efavirenz, Nevirapina, Delavirdina o Etravirina.
En otra realización de la terapia de combinación, el agonista de TLR-7 se selecciona entre el grupo que consiste en SM360320 (9-bencil-8-hidroxi-2-(2-metoxi-etoxi)adenina), AZD 8848 ([3-({[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)propil][3-(4-morfolinil)propil]aminoImetil)fenil]acetato de metilo), GS-9620 (4-Amino-2-butoxi-8-[3-(1-pirrolidinilmetil)bencil]-7,8-dihidro-6(5H)-pteridinona) y RO6864018.
En una realización de estas terapias de combinación, el compuesto y el agente terapéutico adicional están coformulados. En otra realización, el compuesto y el agente terapéutico adicional están coadministrados.
En otra realización de la terapia de combinación, la administración del compuesto de la invención permite la administración del agente terapéutico adicional a una dosis o frecuencia más baja en comparación con la administración de al menos un agente terapéutico adicional solo que se requiere para lograr resultados similares en el tratamiento profiláctico de una infección por VHB en un individuo en necesidad de ello.
En otra realización de la terapia de combinación, antes de administrar la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención, se sabe que el individuo es refractario a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de la polimerasa del VHB, interferón, inhibidor de entrada viral, inhibidor de la maduración viral, modulador de ensamblaje de cápside distinto, compuestos antivirales de mecanismo distinto o desconocido, y combinaciones de los mismos.
En aún otra realización, la administración del compuesto de la invención reduce la carga viral en el individuo en mayor medida en comparación con la administración de un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en un inhibidor de la polimerasa del VHB, interferón, inhibidor de entrada viral, inhibidor de la maduración viral, modulador de ensamblaje de cápside distinto, compuestos antivirales de mecanismo distinto o desconocido, y combinaciones de los mismos.
En otra realización, la administración del compuesto de la invención provoca una menor incidencia de mutación viral y/o resistencia viral que la administración de un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en un inhibidor de la polimerasa del VHB, interferón, inhibidor de entrada viral, inhibidor de la maduración viral, modulador de ensamblaje de cápside distinto, compuestos antivirales de mecanismo distinto o desconocido, y combinaciones de los mismos.
Debe entenderse que los compuestos abarcados por la presente invención son aquellos que son estables de forma adecuada para su uso como agente farmacéutico.
Definiciones
A continuación se presentan definiciones de diversos términos usados para describir la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos según se usan a lo largo de la presente memoria descriptiva y reivindicaciones, salvo que se limiten de otro modo en casos específicos, tanto individualmente o como parte de un grupo más grande.
El término "arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillo carbocíclico mono o policíclico que comprende al menos un anillo aromático, que incluye, pero no se limita a, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo e indenilo. Un arilo policíclico es un sistema de anillo policíclico que comprende al menos un anillo aromático. Los arilos policíclicos pueden comprender anillos condensados, anillos unidos covalentemente o una combinación de los mismos.
El término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical aromático mono o policíclico que tiene uno o más átomos de anillo seleccionados entre S, O y N; y los demás átomos del anillo son carbono, en donde cualquier N o S contenido en el anillo puede estar opcionalmente oxidado. Heteroarilo incluye, pero no se limita a, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, quinoxalinilo. Un heteroarilo policíclico puede comprender anillos condensados, anillos unidos covalentemente o una combinación de los mismos.
De acuerdo con la invención, los grupos aromáticos pueden estar sustituidos o sin sustituir.
La expresión "arilo bicíclico" o "heteroarilo bicíclico" se refiere a un sistema de anillos que consta de dos anillos en los que al menos un anillo es aromático; y los dos anillos se pueden condensar o unir covalentemente.
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a radicales de hidrocarburos saturados de cadena lineal o ramificada. "Alquilo C1-C3 ", "alquilo C1-C6", "alquilo C1-C10", "alquilo C2-C4" o "alquilo C3-C6", se refieren a grupos alquilo que contienen de uno a tres, de uno a seis, de uno a diez átomos de carbono, de 2 a 4 y de 3 a 6 átomos de carbono respectivamente. Ejemplos de radicales alquilo C1-C8 incluyen, pero no se limitan a, radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, tere-butilo, neopentilo, n-hexilo, heptilo y octilo.
El término "alquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a radicales de hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono mediante la retirada de un solo átomo de hidrógeno. "Alquenilo C2-C10", "alquenilo C2-C8", "alquenilo C2-C4" o "alquenilo C3-C6", se refieren a grupos alquenilo que contienen de dos a diez, dos a ocho, dos a cuatro o tres a seis átomos de carbono respectivamente. Los grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, 1-metil-2-buten-1-ilo, heptenilo, octenilo y similares.
El término "alquinilo", como se usa en el presente documento, se refiere a radicales de hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono mediante la retirada de un solo átomo de hidrógeno. "Alquinilo C2-C10", "alquinilo C2-C8", "alquinilo C2-C4" o "alquinilo C3-C6", se refieren a grupos alquinilo que contienen de dos a diez, dos a ocho, dos a cuatro o tres a seis átomos de carbono respectivamente. Los grupos alquinilo representativos incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 1-butinilo, heptinilo, octinilo y similares.
El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo carbocíclico saturado monocíclico o policíclico o un grupo bi o tricíclico condensado, puenteado o espiro, y los átomos de carbono pueden estar opcionalmente oxo-sustituidos u opcionalmente sustituidos con un doble enlace exocíclico olefínico, imínico u oximático. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen cicloalquilo C3-C12, cicloalquilo C3-C6 , cicloalquilo C3-C8 y cicloalquilo C4-C7. Los ejemplos de cicloalquilo C3-C12 incluyen, pero no se limita a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclooctilo, 4-metileno-ciclohexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[3.1.0]hexilo, espiro[2.5]octilo, 3-metilenobiciclo[3.2.1]octilo, espiro[4.4]nonanilo y similares.
El término "cicloalquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo carbocíclico monocíclico o policíclico o un grupo bi o tricíclico condensado, puenteado o sistema espiro que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono y los átomos de carbono pueden estar opcionalmente oxo-sustituidos u opcionalmente sustituidos con exocíclicos olefínicos, imínicos o doble enlace oxímico. Los grupos cicloalquenilo preferidos incluyen grupos cicloalquienilo C3-C12, cicloalquenilo C3-C8 o cicloalquenilo C5-C7. Los ejemplos de cicloalquenilo C3-C12 incluyen, pero no se limita a, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, biciclo[2.2.1]hept-2-enilo, biciclo[3.1.0]hex-2-enilo, espiro[2.5]oct-4-enilo, espiro[4.4]non-1-enilo, biciclo[4.2.1]non-3-en-9-ilo y similares.
Como se usa en el presente documento, el término "arilalquilo" significa un grupo funcional en el que una cadena de alquileno está unida a un grupo arilo, por ejemplo, -CH2CH2-fenilo. La expresión "arilalquilo sustituido" significa un grupo funcional arilalquilo en el que el grupo arilo está sustituido. De forma similar, el término "heteroarilalquilo" significa un grupo funcional en donde una cadena de alquileno está unida a un grupo heteroarilo. La expresión "heteroarilalquilo sustituido" significa un grupo funcional heteroarilalquilo en el que el grupo heteroarilo está sustituido.
Como se usa en el presente documento, el término "alcoxi" empleado solo o en combinación con otros términos significa, a menos que se indique lo contrario, un grupo alquilo que tiene el número designado de átomos de carbono conectados al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno, tales como, por ejemplo, metoxi, etoxi, 1-propoxi, 2-propoxi (isopropoxi) y los homólogos e isómeros superiores. Los alcoxi preferidos son alcoxi (C1-C3).
Se entiende que cualquier resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocíclico y cicloalquenilo descrito en el presente documento también puede ser un grupo alifático o un grupo alicíclico.
Un grupo "alifático" es un resto no aromático compuesto por cualquier combinación de átomos de carbono, átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, oxígeno, nitrógeno u otros átomos, y opcionalmente contiene una o más unidades de insaturación, por ejemplo, enlaces dobles y/o triples. Ejemplos de grupos alifáticos son grupos funcionales, tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, O, OH, NH, NH2 , C(O), S(O)2, C(O)O, C(O)NH, OC(O)O, OC(O)NH, OC(O)NH2 , S(O)2NH, S(O)2NH2 , NHC(O)NH2 , NHC(O)C(O)NH, NHS(O)2NH, NHS(O)2NH2 , C(O)NHS(O)2C(O)NHS(O)2NH o c (O)NHS(O)2NH2 y similares, grupos que comprenden uno o más grupos funcionales, hidrocarburos no aromáticos (opcionalmente sustituidos) y grupos en donde uno o más carbonos de un hidrocarburo no aromático (opcionalmente sustituido) está reemplazado por un grupo funcional. Los átomos de carbono de un grupo alifático pueden estar opcionalmente sustituidos con oxo. Un grupo alifático puede ser de cadena lineal, ramificado, cíclico o una combinación de los mismos y preferentemente contiene entre aproximadamente 1 y aproximadamente 24 átomos de carbono, más normalmente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono. Además de grupos de hidrocarburos alifáticos, como se usa en el presente documento, los grupos alifáticos incluyen expresamente, por ejemplo, alcoxialquilos, polialcoxialquilos, tales como polialquilenglicoles, poliaminas y poliiminas, por ejemplo. Los grupos alifáticos pueden estar opcionalmente sustituidos.
Los términos "heterocíclico" o "heterocicloalquilo" se pueden usar indistintamente y se refieren a un anillo no aromático o a un grupo bi o tricíclico condensado, puenteado o sistema espiro, en donde (i) cada sistema de anillo contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, (ii) cada sistema de anillo puede estar saturado o insaturado (iii) los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente, (iv) el heteroátomo de nitrógeno se puede cuaternizar opcionalmente, (v) cualquiera de los anillos anteriores puede condensarse con un anillo aromático, y (vi) los átomos restantes del anillo son átomos de carbono que pueden estar opcionalmente sustituidos con oxo u opcionalmente sustituidos con un doble enlace exocíclico olefínico, imínico u oximático. Los grupos heterocicloalquilo representativos incluyen, pero no se limitan a, 1,3-dioxolano, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinoxalinilo, piridazinonilo, 2-azabiciclo[2.2.1]-heptilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octilo, 5-azaespiro[2.5]octilo, 1-oxa-7-azaespiro[4.4]nonanilo, 7-oxooxepan-4-ilo y tetrahidrofurilo. Tales grupos heterocíclicos pueden estar sustituidos adicionalmente. Los grupos heteroarilo o heterocíclicos pueden estar unidos por C o por N (cuando sea posible).
Se entiende que cualquier resto alquilo, alquenilo, alquinilo, alicíclico, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico, alifático o similar, descrito en el presente documento también puede ser un grupo divalente o multivalente cuando se usa como enlace para conectar dos o más grupos o sustituyentes, que pueden estar en el mismo o en diferentes átomos. Un experto en la materia puede determinar fácilmente la valencia de cualquiera de estos grupos a partir del contexto en el que se produce.
El término "sustituido" se refiere a la sustitución por reemplazo independiente de uno, dos o tres o más de los átomos de hidrógeno con sustituyentes que incluyen, pero no se limita a, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, alquilo C1-C12; alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12,
-NO2 , -N3 , -CN, -NH2 , oxo, tioxo, -NH-alquilo C1-C12, -NH-alquenilo C2-C8 , -NH-alquinilo C2-C8 , -NH-cicloalquilo C3-C12, -NH-arilo, -NH-heteroarilo, -NH-heterocicloalquilo, -dialquilamino, -diarilamino, -diheteroarilamino, -O-alquilo C1-C12, -O-alquenilo C2-C8 , -O-alquinilo C2-C8 , -O-cicloalquilo C3-C12, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-heterocicloalquilo, -C(O)-alquilo C1-C12, -C(O)-alquenilo C2-C8 , -C(O)-alquinilo C2-C8 , -C(O)-cicloalquilo C3-C12, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)-heterocicloalquilo, -CONH2,
-CONH-alquilo C1-C12, -CONH-alquenilo C2-C8 , -CONH-alquinilo C2-C8 , -CONH-cicloalquilo C3-C12, -CONH-arilo, -CONH-heteroarilo, -CONH-heterocicloalquilo, -OCO2-alquilo C1-C12, -OCO2-alquenilo C2-C8 , -OCO2-alquinilo C2-C8, -OCO2-cicloalquilo C3-C12, -OCO2-arilo, -OCO2-heteroarilo, -OCO2-heterocicloalquilo, -CO2-alquilo C1-C12, -CO2-alquenilo C2-C8 , -CO2-alquinilo C2-C8 , CO2-cicloalquilo C3-C12, -CO2-arilo, CO2-heteroarilo, CO2-heterocicloalquilo, -OCONH2 , -OCONH-alquilo C1-C12, -OCONH-alquenilo C2-C8 , -OCONH-alquinilo C2-C8 , -OCONH-cicloalquilo C3-C12, -OCONH-arilo, -OCONH-heteroarilo, -OCONH-heterocicloalquilo, -NHC(O)H, -NHC(O)-alquilo C1-C12, -NHC(O)-alquenilo C2-C8, -NHC(O)-alquinilo C2-C8 , -NHC(O)-cicloalquilo C3-C12, -NHC(O)-arilo, -NHC(O)-heteroarilo, -NHC(O)-heterocicloalquilo, -NHCO2-alquilo C1-C12, -NHCO2-alquenilo C2-C8 , -NHCO2-alquinilo C2-C8 , -NHCO2-cicloalquilo C3-C12, -NHCO2-arilo, -NHCO2-heteroarilo, -NHCO2-heterocicloalquilo, -NHC(O)NH2 , -NHC(O)NH-alquilo C1-C12, -NHC(O)NH-alquenilo C2-C8 , -NHC(O)NH-alquinilo C2-C8 , -NHC(O)NH-cicloalquilo C3-C12, -NHC(O)NH-arilo, -NHC(O)NH-heteroarilo, -NHC(O)NH-heterocicloalquilo, NHC(S)NH2 , NHC(S)NH-alquilo C1-C12, -NHC(S)NH-alquenilo C2-C8 , -NHC(S)NH-alquinilo C2-C8 , -NHC(S)NH-cicloalquilo C3-C12, -NHC(S)NH-arilo, -NHC(S)NH-heteroarilo, -NHC(S)NH-heterocicloalquilo, -NHC(NH)NH2 , -NHC(NH)NH-alquilo C1-C12, -NHC(NH)NH-alquenilo C2-C8 , -NHC(NH)NH-alquinilo C2-C8 , -NHC(NH)NH-cicloalquilo C3-C12, -NHC(NH)NH-arilo, -NHC(NH)NH-heteroarilo, -NHC(NH)NH-heterocicloalquilo, -NHC(NH)-alquilo C1-C12, -NHC(NH)-alquenilo C2-C8 , -NHC(NH)-alquinilo C2-C8 , -NHC(NH)-cicloalquilo C3-C12, -NHC(NH)-arilo, -NHC(NH)-heteroarilo, -NHC(NH)-heterocicloalquilo, -C(NH)NH-alquilo C1-C12, -C(NH)NH-alquenilo C2-C8 , -C(NH)NH-alquinilo C2-C8 , -C(NH)NH-cicloalquilo C3-C12, -C(NH)NH-arilo, -C(NH)NH-heteroarilo, -C(NH)NH-heterocicloalquilo, -S(O)-alquilo C1-C12, -S(O)-alquenilo C2-C8 , -S(O)-alquinilo C2-C8 , -S(O)-cicloalquilo C3-C12, -S(O)-arilo, -S(O)-heteroarilo, -S(O)-heterocicloalquilo, -SO2NH2 , -SO2NH-alquilo C1-C12, -SO2NH-alquenilo C2-C8 , -SO2NH-alquinilo C2-C8 , -So 2NH-cicloalquilo C3-C12, -SO2NH-arilo, -SO2NH-heteroarilo, -SO2 NH-heterocicloalquilo, -NHSO2-alquilo C1-C12, -NHsO2-alquenilo C2-C8 , -NHSO2-alquinilo C2-C8 , -NHSO2-cicloalquilo C3-C12, -NHSO2-arilo, -NHSO2-heteroarilo, -NHSO2-heterocicloalquilo, -CH2NH2 , -CH2SO2CH3 , -arilo, -arilalquilo, -heteroarilo, -heteroarilalquilo, -heterocicloalquilo, -cicloalquilo C3-C12, polialcoxialquilo, polialcoxi, -metoximetoxi, -metoxietoxi, -SH, -S-alquilo C1-C12, -S-alquenilo C2-C8 , -S-alquinilo C2-C8 , -S-cicloalquilo C3-C12, -S-arilo, -S-heteroarilo, -S-heterocicloalquilo o metiltio-metilo. Se entiende que los arilos, heteroarilos, alquilos, cicloalquilos y similares pueden estar sustituidos adicionalmente.
El término "halo" o halógeno" solo o como parte de otro sustituyente, como se usa en el presente documento, se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
La expresión "opcionalmente sustituido", como se usa en el presente documento, significa que el grupo al que se hace referencia puede estar sustituido o sin sustituir. En una realización, el grupo al que se hace referencia está opcionalmente sustituido con cero sustituyentes, es decir, el grupo al que se hace referencia está sin sustituir. En otra realización, el grupo al que se hace referencia está opcionalmente sustituido con uno o más grupos adicionales seleccionados individual e independientemente entre los grupos descritos en el presente documento.
El término "hidrógeno" incluye hidrógeno y deuterio. Además, la enumeración de un átomo incluye otros isótopos de ese átomo siempre que el compuesto resultante sea farmacéuticamente aceptable.
En determinadas realizaciones, los compuestos de cada fórmula en el presente documento se definen para incluir compuestos marcados isotópicamente. Un "compuesto marcado isotópicamente" es un compuesto en el que al menos una posición atómica está enriquecida en un isótopo específico del elemento designado a un nivel que es significativamente mayor que la abundancia natural de ese isótopo. Por ejemplo, una o más posiciones de átomos de hidrógeno en un compuesto pueden enriquecerse con deuterio a un nivel que es significativamente mayor que la abundancia natural de deuterio, por ejemplo, enriquecimiento a un nivel de al menos el 1 %, preferentemente al menos el 20 % o al menos el 50 %. Tal compuesto deuterado puede, por ejemplo, metabolizarse más lentamente que su análogo no deuterado y, por lo tanto, exhibir una vida media más larga cuando se administra a un sujeto. Tales compuestos pueden sintetizarse usando métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, empleando materiales de partida deuterados. A menos que se indique lo contrario, los compuestos marcados isotópicamente son farmacéuticamente aceptables.
La expresión "grupo activador de hidroxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un resto químico lábil que se sabe en la técnica que activa un grupo hidroxilo para que se vaya durante los procedimientos sintéticos tales como una sustitución o una reacción de eliminación. Los ejemplos de grupos activadores de hidroxilo incluyen, pero no se limita a, mesilato, tosilato, triflato, p-nitrobenzoato, fosfonato y similares.
La expresión "hidroxilo activado", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidroxilo activado con un grupo activador de hidroxilo, como se ha definido anteriormente, que incluye mesilato, tosilato, triflato, pnitrobenzoato, grupos fosfonato, por ejemplo.
La expresión "grupo protector de hidroxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un resto químico lábil que se conoce en la técnica para proteger un grupo hidroxilo contra reacciones no deseadas durante los procedimientos de síntesis. Después de dicho(s) procedimiento(s) sintético(s), el grupo protector de hidroxi como se describe en el presente documento puede retirarse selectivamente. Los grupos protectores de hidroxi como se conocen en la técnica se describen generalmente en T.H. Greene and P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1999). Los ejemplos de grupos protectores de hidroxilo incluyen benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, ferc-butoxi-carbonilo, isopropoxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, benzoílo, metilo, t-butilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, alilo, bencilo, trifenil-metilo (tritilo), metoximetilo, metiltiometilo, benciloximetilo, 2-(trimetilsilil)-etoximetilo, metanosulfonilo, trimetilsililo, triisopropilsililo y similares.
La expresión "grupo profármaco hidroxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo promotor que se sabe en la técnica que cambia las propiedades fisicoquímicas y, por lo tanto, biológicas de un fármaco original de manera transitoria cubriendo o enmascarando el grupo hidroxi. Después de dicho(s) procedimiento(s) sintético(s), el grupo profármaco hidroxi tal como se describe en el presente documento debe ser capaz de volver a convertirse en un grupo hidroxi in vivo. Los grupos profármacos hidroxi como se conocen en la técnica se describen generalmente en Kenneth B. Sloan, Prodrugs, Topical and Ocular Drug Delivery, (Drugs and the Pharmaceutical Sciences; volumen 53), Marcel Dekker, Inc., Nueva York (1992) y en "Prodrugs of Alcohols and Phenols" de S. S. Dhareshwar y V. J. Stella, en Prodrugs Challenges and Rewards Parte 2, (Biotechnology: Pharmaceutical Aspects), editado por V. J. Stella, et al, Springer and AAPSPress, 2007, pág. 31-99.
La expresión "grupo protector de amino", como se usa en el presente documento, se refiere a un resto químico lábil que se conoce en la técnica para proteger un grupo amino frente a reacciones no deseadas durante los procedimientos de síntesis. Después de dicho(s) procedimiento(s) sintético(s), el grupo protector de amino como se describe en el presente documento puede retirarse selectivamente. Los grupos protectores de amino como se conocen en la técnica se describen generalmente en T.H. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1999). Los ejemplos de grupos amino protectores incluyen, pero no se limitan a, metoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, 9-fluorenil-metoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y similares.
El término "aminoácido" se refiere a aminoácidos a, p, y o 8 naturales y sintéticos, e incluye, entre otros, aminoácidos que se encuentran en proteínas o intermediarios en el metabolismo de aminoácidos o proteínas, es decir, glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, triptófano, prolina, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, aspartato, glutamato, lisina, citrulina, arginina e histidina. En determinadas realizaciones, el aminoácido está en la configuración L. En determinadas realizaciones, el aminoácido está en la configuración D. En determinadas realizaciones, el aminoácido se proporciona como un sustituyente de un compuesto descrito en el presente documento, en donde el aminoácido es un residuo seleccionado entre el grupo que consiste en alanilo, valinilo, leucinilo, isoleucinilo, prolinilo, fenilalaninilo, triptofanilo, metioninilo, glicinilo, serinilo, treoninilo, cisteinilo, tirosinilo, asparaginilo, glutaminilo, aspartoílo, glutaroílo, lisinilo, argininilo, histidinilo, p-alanilo, p-valinilo, p-leucinilo, p-isoleucinilo, p-prolinilo, p-fenilalaninilo, p-triptofanilo, p-metioninilo, p-glicinilo, p-serinilo, p-treoninilo, p-cisteinilo, ptirosinilo, p-asparaginilo, p-glutaminilo, p-aspartoílo, p-glutaroílo, p-lisinilo, p-argininilo y p-histidinilo.
La expresión "derivado de aminoácido" se refiere a un grupo derivable de un aminoácido de origen natural o no natural, como se describe y se muestra a modo de ejemplo en el presente documento. Los derivados de aminoácidos son evidentes para los expertos en la técnica e incluyen, pero no se limitan a, éster, amino alcohol, amino aldehído, amino lactona y derivados N-metilo de aminoácidos de origen natural y no natural. En una realización, se proporciona un derivado de aminoácido como un sustituyente de un compuesto descrito en el presente documento, en donde el sustituyente es -NRu-G(Sc)-C(O)-Q1, en donde Q1 es -SRv, -NRvRv o alcoxilo, Rv es hidrógeno o alquilo, Sc es una cadena lateral de un aminoácido natural o no natural, G es alquilo C1-C2 y Ru es hidrógeno; o Ru y Sc se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo heterocíclico de cinco miembros. En una realización, se proporciona un derivado de aminoácido como un sustituyente de un compuesto descrito en el presente documento, en donde el sustituyente es -O-C(O)-G(Sc)-NH-Q2, en donde Q2 es hidrógeno o alcoxilo, Sc s una cadena lateral de un aminoácido natural o no natural y G es alquilo C1-C2. En determinadas realizaciones, Q2 y Sc se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo heterocíclico de cinco miembros. En determinadas realizaciones, G es un metileno opcionalmente sustituido y Sc se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilalquilo, heterocicloalquilo, carboxialquilo, heteroarilalquilo, aminoalquilo, hidroxilalquilo, aminoiminoaminoalquilo, aminocarbonilalquilo, sulfanilalquilo, carbamoilalquilo, alquilsulfanilalquilo e hidroxilarilalquilo. En una realización, se proporciona un derivado de aminoácido como un sustituyente de un compuesto descrito en el presente documento, en donde el derivado de aminoácido está en la configuración D. En una realización, se proporciona un derivado de aminoácido como un sustituyente de un compuesto descrito en el presente documento, en donde el derivado de aminoácido está en la configuración L.
La expresión "grupo saliente" significa un grupo funcional o átomo que puede ser desplazado por otro grupo funcional o átomo en una reacción de sustitución, tal como una reacción de sustitución nucleófila. A modo de ejemplo, los grupos salientes representativos incluyen grupos cloro, bromo y yodo; grupos de éster sulfónico, tales como mesilato, tosilato, brosilato, nosilato y similareslike; y grupos aciloxi, tales como acetoxi, trifluoroacetoxi y similares.
La expresión "disolvente aprótico", como se usa en el presente documento, se refiere a un disolvente que es relativamente inerte a la actividad de protones, es decir, que no actúa como donante de protones. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, hidrocarburos, tales como hexano y tolueno, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, tales como, por ejemplo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, cloroformo y similares, compuestos heterocíclicos, tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano y N-metilpirrolidinona, y éteres, tales como, éter dietílico, bis-metoximetil éter. Tales compuestos son bien conocidos por los expertos en la materia, y será obvio para los expertos en la materia que se pueden preferir los disolventes individuales o sus mezclas para compuestos específicos y condiciones de reacción, dependiendo de factores tales como la solubilidad de los reactivos, la reactividad de reactivos e intervalos de temperatura preferidos, por ejemplo. Se pueden encontrar discusiones adicionales sobre disolventes apróticos en libros de texto de química orgánica o en monografías especializadas, por ejemplo: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4 a ed., editado por John A. Riddick et al., vol. II, en Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.
La expresión "disolvente prótico", como se usa en el presente documento, se refiere a un disolvente que tiende a proporcionar protones, tales como un alcohol, por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol y similares. Tales disolventes son bien conocidos por los expertos en la materia, y será obvio para los expertos en la materia que se pueden preferir los disolventes individuales o sus mezclas para compuestos específicos y condiciones de reacción, dependiendo de factores tales como la solubilidad de los reactivos, la reactividad de reactivos e intervalos de temperatura preferidos, por ejemplo. Se pueden encontrar discusiones adicionales sobre disolventes protogénicos en libros de texto de química orgánica o en monografías especializadas, por ejemplo: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4a ed., editado por John A. Riddick et al., vol. II, en Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.
Las combinaciones de sustituyentes y variables previstas por la presente invención son solamente aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables. El término "estable", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que poseen suficiente estabilidad para permitir la fabricación y que mantienen la integridad del compuesto durante un período de tiempo suficiente para ser útiles para los fines detallados en el presente documento (por ejemplo, administración terapéutica o profiláctica a un sujeto).
Los compuestos sintetizados pueden separarse de una mezcla de reacción y purificarse aún más mediante un método como la cromatografía en columna, cromatografía líquida de alta presión o recristalización. Como puede apreciar el experto en la materia, otros métodos para sintetizar los compuestos de la fórmula de la presente invención serán evidentes para los expertos en la materia. De manera adicional, las diversas etapas sintéticas pueden realizarse en una secuencia u orden alternativo para dar los compuestos deseados. En la técnica se conocen transformaciones de química sintética y metodologías de grupo protector (protección y desprotección) útiles en la síntesis de los compuestos descritos en el presente documento e incluyen, por ejemplo, aquellas como las descritas en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2a Ed. Wiley-VCH (1999); T. W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), y ediciones posteriores de los mismos.
El término "sujeto", como se usa en el presente documento, se refiere a un animal. Preferentemente, el animal es un mamífero. Más preferentemente, el mamífero es un ser humano. Un sujeto también se refiere a, por ejemplo, perros, gatos, caballos, vacas, cerdos, cobayas, pescado, aves y similares.
Los compuestos de esta invención pueden modificarse agregando funcionalidades apropiadas para mejorar las propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones son conocidas en la técnica y pueden incluir aquellas que aumentan la penetración biológica en un sistema biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), aumentar la disponibilidad oral, aumentar la solubilidad para permitir la administración por inyección, alterar el metabolismo y alterar la tasa de excreción.
Los compuestos descritos en el presente documento contienen uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, dan lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-, o como (D)- o (L)- para aminoácidos. La presente invención pretende incluir todos estos isómeros posibles, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Pueden prepararse isómeros ópticos a partir de sus precursores ópticamente activos respectivos mediante los procedimientos descritos anteriormente o resolviendo las mezclas racémicas. La resolución puede realizarse en presencia de un agente de resolución, por cromatografía o mediante cristalización repetida o mediante alguna combinación de estas técnicas que son conocidas para los expertos en la materia. Pueden encontrarse detalles adicionales con respecto a resoluciones en Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981). Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces olefínicos, otra insaturación u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique otra cosa, se pretende que los compuestos incluyan isómeros geométricos E y Z o isómeros cis y trans. De forma análoga, también se tiene por objeto que se incluyan todas las formas tautoméricas. Los tautómeros pueden estar en forma cíclica o acíclica. La configuración de cualquier doble enlace carbono-carbono que aparece aquí se selecciona solo por conveniencia y no pretende designar una configuración particular a menos que el texto así lo indique; así, un doble enlace carbono-carbono o un doble enlace carbonoheteroátomo representado arbitrariamente en el presente documento como trans puede ser cis, trans o una mezcla de los dos en cualquier proporción.
Determinados compuestos de la presente invención también pueden existir en diferentes formas estables. La asimetría de torsión debida a rotación restringida alrededor de un enlace simple asimétrico, por ejemplo debida a impedimento estérico o tensión en el anillo, puede permitir la separación de los diferentes confórmeros. La presente invención incluye cada isómero conformacional de estos compuestos y mezclas de los mismos.
Como se usa en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos o animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y son proporcionadas con una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge, et al. describen con detalle sales farmacéuticamente aceptables en J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y la purificación final de los compuestos de la invención o por separado haciendo reaccionar la función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, no tóxicas son las sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o usando otros métodos usados en la técnica, tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentano-propionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares. Sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando sea adecuado, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina formados usando contraiones, tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, sulfonato y aril sulfonato.
Como se usa en el presente documento, la expresión "éster farmacéuticamente aceptables" se refiere a ésteres que se hidrolizan in vivo e incluyen aquellos que se rompen con facilidad en el cuerpo humano para dejar el compuesto precursor o una sal del mismo. Los grupos éster adecuados incluyen, por ejemplo, los obtenidos a partir de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, particularmente los ácidos alcanoico, alquenoico, cicloalcanoico y alcanodioico, en los que cada resto alquilo o alquenilo ventajosamente no tiene más de 6 átomos de carbono. Los ejemplos de ésteres particulares incluyen, pero no se limitan a, ésteres de ácidos alcanoicos C1-C6 , tales como ésteres de acetato, propionato, butirato y pivalato.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención formulado junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Como se usa en el presente documento, la expresión "vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un relleno, diluyente, material de encapsulación o auxiliar de formulación de cualquier tipo, sólido, semisólido o líquido, inerte y no tóxico. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como transportadores farmacéuticamente aceptables son azúcares tal como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles, tales como propilenglicol; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponantes, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua apirógena; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones de tampón fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos, tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, agentes aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el criterio del formulador.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, por pulverización por inhalación, tópicamente, por vía rectal, nasalmente, bucalmente, por vía vaginal o por medio de un depósito implantado, preferentemente por administración oral o administración por inyección. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden contener cualquier portador, adyuvante o vehículo convencional no tóxico farmacéuticamente aceptable. En algunos casos, el pH de la formulación se puede ajustar con ácidos, bases o tampones farmacéuticamente aceptables para mejorar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de administración. El término parenteral como se usa en el presente documento incluye subcutáneo, intracutáneas, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal o técnicas de infusión.
Las formas líquidas de dosificación para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas farmacéuticas líquidas pueden contener diluyentes inertes usados habitualmente en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, semillas de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, saporíferos y perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente atóxico por vía parenteral aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, convencionalmente se usan aceites no volátiles estériles como disolvente o medio de suspensión. Con este fin, se puede emplear cualquier aceite no volátil suave, que incluye mono o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o mediante incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
Con el fin de prolongar el efecto de un fármaco, con frecuencia es deseable ralentizar la absorción del fármaco desde la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo poco hidrosoluble. La velocidad de absorción del fármaco depende por tanto de su velocidad de disolución, que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Como alternativa, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada por vía parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se preparan mediante la formación de matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la relación de fármaco a polímero y la naturaleza del polímero particular, puede controlarse la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejidos corporales.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son, preferentemente, supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de la presente invención con excipientes o vehículos adecuados no irritantes tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y, por lo tanto, se derretirán en el recto o en la cavidad vaginal y liberarán el compuesto activo.
Las formas farmacéuticas sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pastillas, polvos y gránulos. En dichas formas farmacéuticas sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o: a) cargas o expansores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polvinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes, tales como glicerol, d) agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato sódico, e) agentes retardantes de la solución, tales como parafina, f) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes, tales como caolín y arcilla bentonítica e i) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma farmacéutica también puede comprender agentes tamponantes.
También pueden emplearse composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina de relleno blando y duro usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Las formas farmacéuticas sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Opcionalmente, pueden contener agentes opacificantes y también pueden tener una composición que libere el principio o los principios activos solo, o preferentemente, en una parte determinada del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas farmacéuticas para administración tópica o transdérmica de un compuesto de la presente invención incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizadores, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario, según sea necesario. Las formulaciones oftálmicas, gotas óticas, pomadas oculares, los polvos y las soluciones también se contemplan dentro del alcance de esta invención.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, además del compuesto activo de la presente invención, excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc o mezclas de los mismos.
Los polvos y pulverizaciones pueden contener, además de los compuestos de la presente invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida o mezclas de estas sustancias. Las pulverizaciones pueden contener además propelentes habituales tal como clorofluorohidrocarburos.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar un suministro controlado de un compuesto al organismo. Dichas formas de dosificación pueden prepararse disolviendo o dispensando el compuesto en el medio adecuado. También pueden usarse potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse proporcionando una membrana de control de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.
Para la administración pulmonar, se formula una composición terapéutica de la invención y se administra al paciente en forma de partículas sólidas o líquidas mediante administración directa, por ejemplo, inhalación en el sistema respiratorio. Las formas de partículas sólidas o líquidas del compuesto activo preparadas para poner en práctica la presente invención incluyen partículas de tamaño respirable: es decir, partículas de un tamaño suficientemente pequeño para pasar a través de la boca y la laringe al inhalar y hacia los bronquios y alvéolos de los pulmones. La administración de agentes terapéuticos en aerosol, particularmente antibióticos en aerosol, es conocida en la técnica (véase, por ejemplo la Pat. de EE. UU n.° 5.767.068 de Van Devanter et al., Pat. de EE. UU n.° 5.508.269 de Smith et al., y el documento WO 98/43650 de Montgomery).
ACTIVIDAD ANTIVÍRICA
Una cantidad inhibidora o dosis de los compuestos de la presente invención puede variar de aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 500 mg/kg, alternativamente de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50 mg/kg. Las cantidades o dosis inhibitorias también variarán dependiendo de la vía de administración, así como la posibilidad de uso conjunto con otros agentes.
De acuerdo con la presente invención, infecciones víricas, las afecciones se tratan o previenen en un paciente, tal como un ser humano u otro animal, mediante la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, en dichas cantidades y durante el tiempo que sean necesarios para conseguir el resultado deseado.
Por "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la invención se entiende una cantidad del compuesto que confiere un efecto terapéutico al sujeto tratado, con una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. El efecto terapéuticamente eficaz puede ser objetivo (es decir, medible mediante alguna prueba o marcador) o subjetivo (es decir, el sujeto proporciona una indicación de o percibe un efecto). Una cantidad eficaz del compuesto descrito anteriormente puede oscilar entre aproximadamente 0,1 mg/Kg a aproximadamente 500 mg/Kg, preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/Kg. Las dosis efectivas también variarán dependiendo de la vía de administración, así como la posibilidad de uso conjunto con otros agentes. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención será decidido por el médico tratante dentro del alcance del buen juicio médico. El nivel de dosis terapéuticamente eficaz específico para cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de factores, incluyendo el trastorno que se esté tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la dieta del paciente; el momento de la administración, la vía de administración y la tasa de secreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o simultáneamente con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en la técnica médica.
La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrados a un ser humano u otro animal en dosis únicas o divididas puede estar en cantidades, por ejemplo, de 0,01 a 50 mg/kg de peso corporal o más usualmente de 0,1 a 25 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de dosis única pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para completar la dosis diaria. En general, los regímenes de tratamiento de acuerdo con la presente invención comprenden la administración a un paciente que necesita dicho tratamiento de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg del compuesto o compuestos de esta invención por día en dosis únicas o múltiples.
Los compuestos de la presente invención descritos en el presente documento, pueden, por ejemplo, administrarse por inyección, intravenosa, intraarterial, por vía subdérmica, intraperitoneal, por vía intramuscular o subcutánea; o por vía oral, bucalmente, nasalmente, transmucosa, tópicamente, en una preparación oftálmica o por inhalación, con una dosificación que oscila entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal, dosis alternativas entre 1 mg y 1000 mg/dosis, cada 4 a 120 horas o de acuerdo con los requisitos del fármaco en particular. Los métodos en el presente documento contemplan la administración de una cantidad eficaz de compuesto o composición de compuesto para lograr el efecto deseado o indicado. Normalmente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se administrarán de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 veces al día o como alternativa, como una infusión continua. Tal administración puede usarse como una terapia crónica o aguda. La cantidad de principio activo que puede combinarse con excipientes o vehículos farmacéuticos para producir una única forma de dosificación variará según el huésped tratado y el modo particular de administración. Una preparación típica contendrá de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 95 % de compuesto activo (p/p). Como alternativa, tales preparaciones pueden contener de aproximadamente 20 % a aproximadamente 80 % de compuesto activo.
Pueden ser necesarias dosis menores o mayores que las citadas anteriormente. La dosificación y los regímenes de tratamiento específicos para cualquier paciente concreto dependerán de una variedad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, sexo, la dieta, el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, de la gravedad y de la evolución de la enfermedad, afección o los síntomas, la disposición del paciente a la enfermedad, afección o los síntomas y el criterio del médico tratante.
Tras la mejora de la condición de un paciente, se puede administrar una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de esta invención, si es necesario. Posteriormente, la dosis o la frecuencia de administración, o ambas, puede reducirse, en función de los síntomas, hasta un nivel en el cual se mantiene el estado mejorado cuando los síntomas se han aliviado hasta el nivel deseado. Los pacientes pueden, sin embargo, requerir tratamiento intermitente a largo plazo ante cualquier recurrencia de los síntomas de la enfermedad.
Cuando las composiciones de esta invención comprenden una combinación de un compuesto de la fórmula descrita en el presente documento y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional deben estar presentes en niveles de dosificación de entre aproximadamente 1 y 100 % y más preferentemente entre aproximadamente el 5 y el 95 % de la dosis normalmente administrada en un régimen de monoterapia. Los agentes adicionales pueden administrarse por separado, como parte de un régimen de dosificación múltiple, de los compuestos de la presente invención. Como alternativa, esos agentes pueden ser parte de una forma de dosificación individual, mezclados junto con los compuestos de la presente invención en una única composición.
Dichos "agentes terapéuticos o profilácticos adicionales" incluyen, entre otros, inmunoterapias (por ejemplo, interferón), vacunas terapéuticas, agentes antifibróticos, agentes antiinflamatorios como corticosteroides o AINE, broncodilatadores, tales como agonistas beta-2 adrenérgicos y xantinas (por ejemplo, teofilina), agentes mucolíticos, antimuscarínicos, antileucotrienos, inhibidores de la adhesión celular (por ejemplo, antagonistas de ICAM), antioxidantes (por ejemplo, N-acetilcisteína), agonistas de citoquinas, antagonistas de citocinas, tensioactivos pulmonares y/o agentes antimicrobianos y antivirales (por ejemplo, ribavirina y amantidina). Las composiciones de acuerdo con la invención también se pueden usar en combinación con la terapia de reemplazo génico.
Terapia de combinación y alternancia para el VHB
Se ha reconocido que pueden surgir variantes de VIH, VHB y VHC resistentes a los medicamentos después de un tratamiento prolongado con un agente antiviral. La resistencia a los medicamentos generalmente ocurre por mutación de un gen que codifica una proteína, como una enzima utilizada en la replicación viral, y más típicamente en el caso del VIH, transcriptasa inversa, proteasa o ADN polimerasa, y en el caso de VHB, ADN polimerasa, o en el caso de HCV, ARN polimerasa, proteasa o helicasa. Recientemente, se ha demostrado que la eficacia de un fármaco contra la infección por el VIH puede prolongarse, aumentarse o restaurarse administrando el compuesto en combinación o alternando con un segundo, y quizás un tercer compuesto antiviral que induce una mutación diferente de la causada por el fármaco principal. Los compuestos se pueden usar para combinaciones y se seleccionan entre el grupo que consiste en un inhibidor de la polimerasa del VHB, interferón, moduladores de t Lr , tales como agonistas de TLR-7 o agonistas de TLR-9, vacunas terapéuticas, activador inmunológico de ciertos sensores de ARN viral celular, inhibidor de entrada viral, inhibidor de la maduración viral, modulador de ensamblaje de cápside distinto, compuestos antivirales de mecanismo distinto o desconocido, y combinaciones de los mismos. Como alternativa, la farmacocinética, la biodistribución u otros parámetros del fármaco pueden verse alterados por dicha terapia de combinación o alternancia. En general, la terapia de combinación normalmente se prefiere a la terapia de alternancia porque induce múltiples estreses simultáneos en el virus.
Los compuestos preferidos para la terapia de combinación o alternancia para el tratamiento del VHB incluyen 3TC, FTC, L-FMAU, interferón, adefovir dipivoxilo, entecavir, telbivudina (L-dT), valtorcitabina (3'-valinil L-dC), p-D-dioxolanil-guanina (DXG), p-D-dioxolanil-2,6-diaminopurina (DAPD) y p-D-dioxolanil-6-cloropurina (ACP), famciclovir, penciclovir, lobucavir, ganciclovir y ribavirin.
Abreviaturas
Las abreviaturas que se pueden usar en las descripciones del esquema y los ejemplos que siguen son: Ac para acetilo; AcOH para ácido acético; AIBN para azobisisobutironitrilo; BINAP para 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo; Boc2O para di-ferc-butil-dicarbonato; Boc para f-butoxicarbonilo; Bpoc para 1-metil-1-(4-bifenilil)etil carbonilo; Bz para benzoílo; Bn para bencilo; BocNHOH para N-hidroxicarbamato de ferc-butilo; t-BuOK para ferc-butóxido potásico; Bu3SnH para hidruro de tributilestaño; BOP para hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio; Salmuera para solución de cloruro sódico en agua; BSA para N,O-bis-(trimetilsilil)acetamida; CDI para carbonildiimidazol; CH2Cb para diclorometano; CH3 para metilo; CH3CN para acetonitrilo; Cs2CO3 para carbonato de cesio; CuCl para cloruro de cobre (I); CuI para yoduro de cobre (I); dba para dibencilideno acetona; dppb para di fenilfosfinobutano; DBU para 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-undec-7-eno; DCC para N,N'-diciclohexil-carbodiimida; DEAD para dietilazodicarboxilato; DIAD para azodicarboxilato de diisopropilo; DIPEA o (i-Pr)2EtN para N,N,-diisopropiletil amina; peryodinano de Dess-Martin para 1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3-(lH)-ona; DMAP para 4-dimetilamino-piridina; DME para 1,2-dimetoxietano; DMF para N,N-dimetilformamida; DMSO para dimetilsulfóxido; DMT para di(p-metoxifenil)-fenilmetilo o dimetoxitritilo; DPPA para difenilfosforil azida; EDC para N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida; EDC HCl para clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida; EtOAc para acetato de etilo; EtOH para etanol; Et2O para éter dietílico; HATU para hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N',-tetrametiluronio; HCl para cloruro de hidrógeno; HOBT para 1-hidroxibenzotriazol; K2CO3 para carbonato potásico; n-BuLi para n-butillitio; i-BuLi para ibutiNitio; f-BuLi para f-butillitio; PhLi para fenilitio; LDA para diisopropilamida de litio; LiTMP para 2,2,6,6-tetrametilpiperidinato de litio; MeOH para metanol; Mg para magnesio; MOM para metoximetilo; Ms para mesilo o -SO2-CH3 ; MS2O para metanosulfónico anhídrido o mesil-anhídrido; MTBE para t-butil metil éter; NaN(TMS)2 para bis(trimetilsilil)amida de sodio; NaCl para cloruro sódico; NaH para hidruro sódico; NaHCO3 para bicarbonato sódico o hidrogenocarbonato sódico; Na2CO3 para carbonato sódico; NaOH para hidróxido sódico; Na2SO4 para sulfato sódico; NaHSO3 para bisulfito sódico o hidrogenosulfito sódico; Na2S2O3 para tiosulfato sódico; NH2NH2 para hidrazina; NH4HCO3 para amonio bicarbonato; NH4Cl para cloruro de amonio; NMO para N-óxido de N-metil-morfolina; NaIO4 para peryodato sódico; Ni para níquel; NSFI para N-fluorobenceno-sulfonimida; OH para hidroxilo; OsO4 para tetraóxido de osmio; PTSA para ácido p-toluenosulfónico; PPTS para p-toluenosulfonato de piridinio; TBAF para fluoruro de tetrabutilamonio; TEA o Et3N para trietilamina; TES para trietilsililo; TESCl para cloruro de trietilsililo; TESOTf para trifluorometanosulfonato de trietilsililo; TFA para ácido trifluoroacético; THF para tetrahidrofurano; TMEDA para N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina; TPP o PPh3 para trifenilfosfina; Troc para 2,2,2-tricloroetil carbonilo; Ts para tosilo o -SO2-C6H4CH3 ; Ts2O para tolilsulfónico anhídrido o tosilanhídrido; TsOH para ácido p-tolilsulfónico; Pd para paladio; Ph para fenilo; POPd para dihidrógeno diclorobis(di-ferc-butilfosfinito-KP)paladato (II); Pd2(dba)3 para tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0); Pd(PPh3)4 para tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0); PdCb(PPh3)2 para transdiclorobis-(trifenilfosfina)paladio (II); Pt para platino; Rh para rodio; ta para temperatura ambiente; Ru para rutenio; TBS para ferc-butil dimetilsililo; TMS para trimetilsililo; o TMSCl para cloruro de trimetilsililo.
Métodos sintéticos
Los compuestos de la presente invención se entenderán mejor en relación con los siguientes esquemas sintéticos que ilustran los métodos mediante los cuales se pueden preparar los compuestos de la invención. Estos esquemas tienen fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención. Los disolventes, reactivos o condiciones de reacción equivalentes, similares o adecuados pueden sustituirse por aquellos disolventes, reactivos o condiciones de reacción particulares descritos en el presente documento sin apartarse del alcance general del método de síntesis. Los siguientes esquemas se refieren a métodos mediante los cuales se pueden preparar compuestos de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos de Fórmula I no forman parte de la invención, pero los métodos para su preparación se extienden a los compuestos según la invención. Los compuestos de Fórmula I son aquellos que tienen la siguiente estructura:
X-A-Y-L-R (I),
en donde:
X e Y cada uno de se selecciona independientemente entre arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; A se selecciona entre el grupo que consiste en -NHC(O)-,
Figure imgf000017_0001
y
L es S(O)2 , S(O), S u O; y
R está conectado a L a través de un átomo de carbono y se selecciona entre el grupo que consiste en -alquilo Ci-C10 opcionalmente sustituido, -alquenilo C2-C10 opcionalmente sustituido, -alquinilo C2-C10 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido, -cicloalquenilo C3-C12 opcionalmente sustituido y heterocíclico de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido.
Los compuestos de Fórmula I se pueden preparar a través de varias rutas sintéticas diferentes a partir de una variedad de precursores de fenilo, heteroarilo o arilo o heteroarilo bicíclico condensado opcionalmente sustituido usando las transformaciones químicas que son conocidas por los expertos en la materia. Estratégicamente, se puede construir un compuesto de Fórmula I para formar el grupo sulfonilo en el extremo derecho seguido de la formación del grupo A en el extremo izquierdo. Como alternativa, se puede construir un compuesto de Fórmula I para formar el grupo A en el extremo izquierdo seguido de la formación de un grupo sulfonilo en el extremo derecho. La preparación de sulfonas se puede realizar por oxidación de sulfuro (revisado por K. Schank, The Chemistry of Sulfones and Sulfoxides, Wiley, Nueva York, 1988, Cap. 7) o alquilación/arilación de una especie de azufre de baja valencia, tales como las sales de sulfinato (revisado por G. Liu, C. Fan, J. Wu, Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 1592). Un sulfuro se puede sintetizar a partir de un precursor de tiol a través de una sustitución nucleófila a un haluro orgánico o un éster de sulfonato, o una adición nucleófila a un epóxido, aziridina o sustrato insaturado (revisado por G. Solladie, Comprehensive Organic Synthesis, 1991, vol. 6, 133), o una adición radical de tiol a un sustrato insaturado. Se puede acceder a una sal de sulfinato mediante la reducción de un haluro de sulfonilo (revisado por Schubart, R. Sulfic Acids and Derivatives, Ullmann's Enciclopedia of Industrial Chemistry, 2000, 677) o por reacción catalizada por metales de transición de haluro de arilo o heteroarilo (A. Shavnya, S. S. Coffey, A. C. Smith, V. Mascitti, Org. Lett., 2013, 15, 6226) o ácido borónico (A. Shavnya, K. D. Hesp, V. Mascitti, A. C. Smith, Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 13571) con metabisulfito potásico. Un compuesto de sulfona puede funcionalizarse aún más mediante la desprotonación con una base fuerte seguida de la reacción del anión resultante con un electrófilo como un haluro orgánico, aldehído, cetona, reactivo de halogenación electrófilo o un sustrato insaturado como un aceptor de adición de Michael; se puede preparar una sulfona terciaria a partir de una sulfona primaria mediante una desprotonación secuencial de dos vueltas y una reacción nucleófila aniónica. Un enlace amida puede formarse por reacción de un haluro o anhídrido de ácido con una amina o por acoplamiento directo de un ácido carboxílico con una amina en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como DCC, EDC o HATU.
Como se ilustra en el Esquema 1, en donde X, Y y R son como se han definido anteriormente; LG1, LG2 en cada aparición son grupos salientes y cada uno de se selecciona independientemente entre halógeno, tosilato, mesilato y triflato. En un enfoque, una amina de arilo o heteroarilo opcionalmente sustituida 1-1 puede reaccionar selectivamente con varios cloruros de ácido 1-2 en un disolvente tal como, entre otros, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano o una mezcla de los mismos, opcionalmente en presencia de una base, tal como pero sin limitación, trietilamina, DIPEA o piridina, para proporcionar una variedad de intermedios de amida 1-3. Después, 1-3 se trata con un reactivo reductor como, entre otros, trifenilfosfina, SnCb, Sn/HCl, Zn/HCl o Pd/HCOOH, para proporcionar el intermedio tiol 1-4, que reacciona con el intermedio 1-5 mediante un desplazamiento nucleofílico, opcionalmente en presencia de una base tal como, entre otros, carbonato potásico, carbonato sódico, trietilamina o DIPEA para proporcionar un intermedio de sulfuro que se transforma en un compuesto de fórmula Ila en un disolvente adecuado en presencia de un reactivo oxidante tal como, entre otros, peróxido de hidrógeno, ácido meta-cloroperbenzoico, ácido perbenzoico o peróxido de tere-butilo. Como alternativa, el éster carboxílico 1-6 se convierte en el intermedio de sulfona 1-7 utilizando una química similar a la descrita anteriormente o mediante sustitución nucleófila con un agente organometálico (R-M, en donde M es una especie de Mg o Zn). 1-7 se puede saponificar con una base, tal como pero sin limitación, hidróxido de litio, hidróxido sódico o hidróxido potásico, para producir ácido carboxílico 1-8. El ácido 1-8 puede reaccionar con la amina 1-1 en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como pero sin limitación DCC, EDC o HATU, en un disolvente adecuado, opcionalmente en presencia de una base, tal como pero sin limitación, trietilamina, DIPEA o piridina, para producir el compuesto de Fórmula Ila.
Figure imgf000018_0003
lia
R' V
Figure imgf000018_0001
1 -£> 1-7 1-8
La preparación del compuesto de Fórmula Ilb se describe a continuación en el Esquema 2. Se hace reaccionar un aldehído 2-1 con TMSCF3 para dar un alcohol trifluoroetílico 2-2, que se convierte en un triflato al reaccionar con Tf2O en presencia de una base. tal como DIPEA, seguido de desplazamiento con amina X-NH2 para producir el compuesto de Fórmula Ilb.
Esquema 2
Figure imgf000018_0002
La síntesis del compuesto de Fórmula IIc que contiene un resto aminooxetanilo se ejemplifica en el Esquema 3. Una arilamina o heteroarilamina 3-1 se condensa con oxetan-3-ona en presencia de un ácido, tal como ácido acético o p-TsA para dar la imina 3-2, que se trata con un nucleófilo 3-3, en el que M1 es un especies organometálicas que incluyen, pero no se limitan a, las relacionadas con ácido/éster borónico, organoestaño, organocinc, organolitio u organomagesio, para proporcionar el compuesto de fórmula llc.
Esquema 3
Figure imgf000019_0001
Como se muestra en el esquema 4, el compuesto de Fórmula Ild se puede preparar a partir del compuesto de fórmula Ila. Ila puede reaccionar con bromuro de bencilo en presencia de una base como, por ejemplo, NaH o LDA, para dar el compuesto 4-1, que se convierte en un compuesto 4-2 al reaccionar con cloruro de oxalilo, seguido de tratamiento con un compuesto fluorado. reactivo tal como pero no limitado a DAST, SF4 o Et3N-HF. El compuesto 4-2 se puede tratar con hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador adecuado tal como, pero sin limitarse a, Pd/C, PtO2 o Pd(OH)2/C, para producir el compuesto de Fórmula Ild.
Esquema 4
Figure imgf000019_0002
Se apreciará que, con la manipulación y protección apropiadas de cualquier funcionalidad química, la síntesis de compuestos de Fórmula I se logra mediante métodos análogos a los anteriores ya los descritos en la sección Experimental. Se pueden encontrar grupos protectores adecuados, pero no se limitan a, los que se encuentran en TW Greene y PGM Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a ed. (1999), J Wiley and Sons.
Ejemplos
Los compuestos de la presente invención se comprenderán mejor en conexión con los siguientes ejemplos, que están destinados únicamente ilustrar y no limitar el alcance de la invención. Diversos cambios y modificaciones a las realizaciones divulgadas serán evidentes para los expertos en la materia y tales cambios y modificaciones que incluyen, sin limitación, los relacionados con las estructuras químicas, sustituyentes, derivados, formulaciones y/o métodos de la invención pueden hacerse sin alejarse del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Los compuestos de los Ejemplos n.° 2-43, 45-48, 50-59, 61-105, 107-118, 121-125, 134, 138, 157, 158, 165, 166, 174, 175, 189-191, 196, 199, 201-205, 224, 227-238, 287, 405 y 412 no forman parte de la invención reivindicada.
Ejemplo 1
Figure imgf000019_0003
Etapa 1a. Una mezcla de ácido 4-cloro-3-(clorosulfonil)-benzoico (0,86 g, 3,4 mmol) en SOCb (5,0 ml) se calentó a reflujo durante una noche. Se concentró para dar el producto en bruto deseado, que se usó para la siguiente etapa directamente.
Etapa 1b. El compuesto de la Etapa 1a (0,91 g, 3,3 mmol) y 3,4,5-trifluoroanilina (0,49 g, 3,3 mmol) en tolueno (10 ml) se agitó a 90 °C durante una noche. Se concentró para dar el compuesto en bruto deseado, que se usó para la siguiente etapa directamente.
Etapa 1c. El compuesto de la Etapa 1b (0,89 g, 2,3 mmol) y trifenilfosfina (3,4 g, 13 mmol) en tolueno (12 ml) se agitó a 80 °C durante 4 h. Se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 ac. sat. y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco (0,49 g, 71 %). IEN-EM m/z = 316,0, 318,0 [M-H]-.
Etapa 1d. A una mezcla del compuesto de la Etapa 1c (0,49 g, 1,5 mmol) y carbonato potásico (0,43 g, 3,1 mmol) en DMF (7,0 ml) a ta, se le añadió 8-yodo-1,4-dioxaespiro[4,5]-decano (0,62 g, 2,3 mmol). Se agitó a ta durante una noche. Se diluyó con acetato de etilo, se filtró y el filtrado se lavó con agua y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco (0,63 g, 89 %). IEN-EM m/z = 456,1, 458,1 [M-H]-.
Etapa 1e. Una mezcla del compuesto de la Etapa 1d (0,63 g, 1,4 mmol) en DCM (30 ml) a 0 °C, se trató con mCPBA (0,92 g 77 %, 4,2 mmol) a ta durante una noche. Se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una mezcla de NaHCO3 acuoso sat., Na2S2O3 y salmuera. El producto orgánico se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, hexanos/ EtOAc) para dar el compuesto del título (0,56 g, 83 %). IEN-EM m/z = 488,05, 490,05 [M-H].
Ejemplo 2
Figure imgf000020_0001
Una mezcla agitada del compuesto de la Etapa 1e (0,56 g, 1,1 mmol) en acetona (15 ml) a ta, se trató con HCl acuoso 3 N (3,5 ml, 10,5 mmol) a 50 °C durante 30 minutos. Se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa sat. de NaHCO3, salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, hexanos/ EtOAc) para dar el compuesto del título (0,41 g, 80 %). IEN-EM m/z = 444,06, 446,06 [M-H]-.
Ejemplo 3
Figure imgf000020_0002
A una mezcla agitada del compuesto del Ejemplo 2 (0,32 g, 0,72 mmol) en MeOH (10 ml) a 0 °C, se le añadió NaBH4 (0,041 g, 1,1 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos. La reacción se interrumpió con una solución acuosa de NH4Cl, y se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera. El producto orgánico se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto del título (0,21 g, 65 %). IEN-EM m/z = 446,08, 448,08 [M-H]-.
Ejemplo 4
Figure imgf000020_0003
El compuesto del título (0,068 g, 21 %) se aisló de la reacción del ejemplo 3. IEN-EM m/z = 446,08, 448,08 [M-H]'.
Ejemplo 5
Figure imgf000020_0004
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 3 (0,10 g, 0,23 mmol) y (f-butoxicarbonil)-L-alanina (0,066 g, 0,35 mmol) en DCM (6,0 ml) y DMF (0,50 ml), se trató con EDC (0,056 g, 0,29 mmol) y DMAP (0,057 g, 0,46 mmol) a ta durante una noche antes de diluirse con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. El producto orgánico se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el producto del título (0,14 g, 95 %). IEN-EM m/z = 617,16, 619,16 [M-H]-.
Ejemplo 6
Figure imgf000021_0001
El compuesto del Ejemplo 5 (0,11 g, 0,17 mmol) se trató con HCl en dioxano (4 N, 2,0 ml) a 0 °C. Después, se calentó lentamente hasta ta en 30 min. Los volátiles se retiraron para dar el compuesto del título como sal HCl (90 mg, 93 %). IEN-EM m/z = 519,17, 521,17 [M+H]+.
Ejemplo 7
Figure imgf000021_0002
Etapa 7a. Una solución del compuesto de la Etapa 1c (0,14 g, 0,44 mmol) en DMF, se trató con /Pr2NEt (0,23 g, 1,8 mmol) y 3-bromopropan-1-ol (0,15 g, 1,1 mmol) a ta durante 5 minutos. Se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera. Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco (0,14 g, 85 %). IEN-EM m/z = 376,0 [M+H]-.
Etapa 7b. Una mezcla del compuesto de la Etapa 7a (87 mg, 0,23 mmol) en DCM/MeCN (2:1, 11 ml) a ta, se trató con mCPBA (77 % p/p, 0,16 g, 0,70 mmol) a ta durante una noche. Se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una mezcla de NaHCO3 acuoso sat., Na2S2O3 y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El producto en bruto se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el producto del título (70 mg, 74 %). IEN-EM m/z = 408,0 [M+H].
Ejemplo 8
Figure imgf000021_0003
Etapa 8a. A una mezcla agitada del compuesto del Ejemplo 3 (0,15 g, 0,34 mmol) e imidazol (0,057 g, 0,84 mmol) en DMF (3,0 ml) a ta, se le añadió TBSCl (0,06 g, 0,40 mmol). Se agitó a ta durante una noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco (0,15 g, 79 %). IEN-EM m/z = 560,13, 562,13 [M-H]-.
Etapa 8b. A una mezcla agitada del compuesto de la Etapa 8a (0,070 g, 0,12 mmol) en THF (2 ml) a -78 °C, se le añadió LDA (1 M en THF/hexanos, 0,31 ml, 0,31 mmol). Después de 30 min, se añadió N-fluorobencenosulfonimida (0,049 g, 0,16 mmol) en THF (1 ml). Se calentó hasta -10 °C durante 1 h y se inactivó con NH4Cl acuoso. Se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera. El producto orgánico se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar una mezcla de dos diastereómeros (0,049 g, 68 %). IEN-EM m/z = 578,13, 580,12 [M-H]-.
Etapa 8c. Una mezcla agitada del compuesto de la Etapa 8b (0,039 g, 0,067 mmol) en MeOH (4 ml) se trató HCl conc. (5 gotas) a 0 °C durante 1 h y ta durante 6 h. Se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO3 ac. sat., agua y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto del título (0,012 g, 30 %). IEN-EM m/z = 464,03, 466,03 [M-H]-.
Ejemplo 9
Figure imgf000022_0001
El compuesto del título (0,006 g, 15 %) se aisló a partir de la etapa 8c. IEN-EM m/z = 464,03, 466,03 [M-H]-.
Ejemplo 10
Figure imgf000022_0002
Etapa 10a. Una mezcla agitada del compuesto de la Etapa 1c (0,79 g, 2,5 mmol) y frans-1-terc-butildimetilsililoxi-4-yodo-ciclohexano (1,1 g, 3,25 mmol) en DMF (10 ml) se trató con carbonato potás¡co (0,69 g, 5,0 mmol) a ta durante una noche. Se diluyó con acetato de etilo, se filtró y el filtrado se lavó con agua, salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco (1,33 g, 56 %). IEN-EM m/z = 528,15, 530,14 [M-H]-.
Etapa 10b. Una mezcla agitada del compuesto de la Etapa 10a (0,033 g, 0,062 mmol) en MeOH (4 ml) a 0 °C se trató con HCl conc. (5 gotas) a 0 °C durante 1 h y ta durante 6 h. Se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO3 ac. sat., agua, salmuera. El producto orgánico se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto del título (0,025 g, 97 %). IEN-EM m/z = 414,06, 416,05 [M-H]-. Ejemplo 14
Figure imgf000022_0003
A una solución agitada de ácido 4-cloro-3-metoxibenzoico (500 mg, 2,68 mmol), 3,4,5-trifluoroanilina (591 mg, 4,02 mmol) y HATU (1172 mg, 3,08 mmol) en DMF (3,0 ml) y DCM (15,00 ml), se le añadió DIPEA (1,404 ml, 8,04 mmol) a 0 °C. Se agitó a ta durante 3 h antes de diluirse con EtOAC (30 ml) y se lavó con salmuera. El orgánico se secó y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, EtOAc-hexanos) para dar el compuesto del título (Rendimiento: 66 %). IEN-EM m/z = 314,07, 316,02 [M-H]-. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 67,75 (s, 1H), 7,58 -7,46 (m, 2H), 7,46 - 7,33 (m, 2H), 4,01 (s, 3H).
Ejemplo 16
Figure imgf000022_0004
Etapa 16a. A una mezcla agitada del compuesto de la Etapa 8a (0,12 g, 0,22 mmol) en THF (3 ml) a -78 °C, se le añadió LDA (1 M en THF/hexanos, 0,55 ml, 0,55 mmol). Después de 30 min, Se añadió MeI (0,039 g, 0,28 mmol) en THF (1 ml) y se calentó hasta -10 °C durante 1 h. Se inactivó con NH4Cl acuoso. Se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera. El producto orgánico se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar los compuestos deseados como una mezcla de diasterómeros (0,089 g, 70 %). IEN-EM m/z = 578,13, 580,12 [M-H]-.
Etapa 16b. Una mezcla agitada del compuesto de la Etapa 16a (0,089 g, 0,15 mmol) en MeOH (4 ml) a 0 °C se trató con HCl conc. (5 gotas) a 0 °C durante 1 h y ta durante 6 h. Se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO3 ac. sat., agua, salmuera. El producto orgánico se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) y se purificó por HPLC prep. usando una columna C18 y acetonitrilo/ agua como eluyente para dar el compuesto del título (0,014 g, 20 %). IEN-EM m/z = 460,07, 462,06 [M-H]-.
Ejemplo 17
Figure imgf000023_0001
El compuesto del título (0,025 g, 35 %) se aisló a partir de la etapa 16b. IEN-EM m/z = 460,06, 462,06 [M-H]-.
Ejemplo 18
Figure imgf000023_0002
El compuesto del título (0,007 g, 9,5 %) se aisló a partir de la etapa 16b. IEN-EM m/z = 474,07, 476,07 [M-H]'.
Ejemplo 19
Figure imgf000023_0003
El compuesto del título (0,009 g, 12 %) se aisló a partir de la etapa 16b. IEN-EM m/z = 474,08, 476,07 [M-H]v Ejemplo 20
Figure imgf000023_0004
Una mezcla agitada del compuesto del Ejemplo 4 (0,032 g, 0,071 mmol) en DCM (4 ml) a 0 °C, se trató con DAST (81 mg, 0,50 mmol) a 0 °C durante 1 h y ta durante 16 h. Se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO3 ac. sat., agua, salmuera. El producto orgánico se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto del título (0,0098 g, 32 %). IEN-EM m/z = 428,03430,03 [M-H]\ Ejemplo 21
Figure imgf000023_0005
El compuesto (0,0038 g, 12 %) se aisló en ejemplo 20. IEN-EM m/z = 448,04, 450,04 [M-H]\
Ejemplo 22
Figure imgf000024_0001
En una solución agitada del compuesto del Ejemplo 2 (0,045 g, 0,10 mmol) en THF (2,5 ml) a 0 °C, se añadió bromuro de metilmagnesio (3 M en éter dietílico, 0,13 ml, 0,40 mmol). Después de 1 h a ta, se inactivó con NH4Cl acuoso. Se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera. El producto orgánico se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto del título (0,082 g, 18 %). IEN-EM m/z = 460,06, 462,06 [M-H]-.
Ejemplo 23
Figure imgf000024_0002
El compuesto del título se aisló en el ejemplo 22 (0,018 g, 39 %) IEN-EM m/z = 460,06, 462,06 [M-H]-.
Ejemplo 24
Figure imgf000024_0003
Etapa 24a. A una solución agitada de 3-((trans-4-((tercbutildimetilsilil)oxi)ciclohexil)-sulfonil)-4-clorobenzoato de metilo (20,0 mg, 0,045 mmol) y 2-cloropiridin-4-amina (17,2 mg, 0,134 mmol) en tolueno (0,8 ml), se le añadió trimetilaluminio ( 2 M en tolueno, 0,067 ml, 0,134 mmol) a ta. Después, se inactivó a 90 °C durante 2 h. Se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con una solución acuosa sat. de sal de Rachelle (10 ml). El orgánico se secó y se concentró. El producto en bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 24b. A una solución agitada del compuesto de la etapa 24a (0,134 mmol como máximo) en MeOH (2 ml), se le añadió HCl (4 N en agua, 0,2 ml) a 0 °C. Se agitó a ta durante 1 h antes de diluirse con EtOAc (20 ml), se lavó con Na2S2O3 acuoso (10 ml), y salmuera (10 ml). El orgánico se secó y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, MeOH-DCM) para dar el compuesto deseado (79 %). IEN-EM m/z = 411,09, 413,06 [M-H]-. RMN 1H (400 MHz, Metanold4j 68,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,36 - 8,21 (m, 2H), 8,00 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 5,7, 1,9 Hz, 1H), 3,57 (ct, J = 10,8, 3,9 Hz, 2H), 2,14 - 1,94 (m, 4H), 1,71 (cd, J = 13,1, 3,5 Hz, 2H), 1,41 - 1,25 (m, 2H).
Ejemplo 25
Figure imgf000024_0004
Etapa 25a. A una solución agitada del compuesto del ejemplo 14 (105 mg, 0,333 mmol) en DCM (5,00 ml), se le añadió BBr3 (0,499 ml, 0,499 mmol) a 0 °C. Se calentó lentamente hasta ta y se agitó a ta durante una noche. Se añadió BBr3 adicional (1,5 equiv.) a ta. Se agitó a ta durante 3 h. Se añadió hielo (10 g). Se diluyó con EtOAC (30 ml) y se lavó con salmuera. El orgánico se secó y se concentró. El producto en bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. IEN-EM m/z = 300,02, 302,00 [M-H]'.
Etapa 25b. A una solución agitada de trifenilfosfina (54,3 mg, 0,207 mmol) y c/s-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)ciclohexan-1-ol (38,2 mg, 0,166 mmol) en THF (2,00 ml), se le añadió DIAD (0,032 ml, 0,166 mmol) a 0 °C. Se agitó a 0 °C durante 10 min, después se añadió 4-cloro-3-hidroxi-N-(3,4,5-trifluorofenil)benzamida (25 mg, 0,083 mmol) a la mezcla.
Después, la mezcla se agitó a ta durante 2 h. Después se añadieron trifenilfosfina (54,3 mg, 0,207 mmol), DIAD (0,032 ml, 0,166 mmol) y c/s-4-((tercbutildimetilsilil)oxi)cidohexan-1-ol (38,2 mg, 0,166 mmol) adicionales a la mezcla de reacción a ta, la mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante una noche. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar un producto en bruto, que se purificó por cromatografía ISCO sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc al 0^-60 % en hexano) para dar el compuesto deseado (84 %). IEN-EM m/z = 512,23, 514,17 [M-H]-.
Etapa 25c. A una solución agitada del compuesto de la etapa 25b (26 mg, 0,051 mmol en MeOH (2,00 ml), se le añadió HCl acuoso (4,0 M, 0,05 ml. Se agitó a ta durante 1 h, después se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 ac. (10 ml) y salmuera. El orgánico se secó y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, EtOAc-hexanos) para dar el compuesto del título (79 %). RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 67,68 - 7,56 (m, 3H), 7,56 - 7,43 (m, 2H), 4,56 (tt, J = 8,5, 3,7 Hz, 1H), 3,78 (tt, J = 8,5, 3,8 Hz, 1H), 2,26 - 2,10 (m, 2H), 2,11 - 1,98 (m, 2H), 1,70 - 1,60 (m, 2H), 1,61 -1,44 (m, 2H). IEN-EM m/z = 398,11,400,08 [M-H]-.
Ejemplo 30
Figure imgf000025_0001
Etapa 30a. En una solución agitada del compuesto de la Etapa 1c (30 mg, 0,095 mmol) en MeOH (1,0 ml) a ta, se le añadieron trietilamina (40 pl, 0,28 mmol) y ciclohex-2-en-1-ona (18 mg, 0,19 mmol). Se agitó a ta durante 2 h. Se concentró y el residuo se cromatografió (EtOAc/hexanos) para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco (35 mg, 89 %), IENEM m/z = 414,06, 416,06 [M+H]+.
Etapa 30b. Una solución agitada del compuesto de la Etapa 30a (35 mg, 0,084 mmol) en CH2Cl2 (4,2 ml) a ta, se trató con mCPBA (pureza: 77 % p/p, 76 mg, 0,34 mmol) durante una noche. Se inactivó con Na2S2O3 acuoso saturado. Después de 10 minutos, se diluyó y se extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se cromatografió (acetona/hexanos) para dar el producto del título en forma de un sólido de color blanco (10 mg, 26 %), IENEM m/z = 460,02, 462,02 [M-H]'.
Ejemplo 31
Figure imgf000025_0002
Etapa 31a. Una solución agitada del compuesto de la Etapa 1c (30 mg, 0,095 mmol) en MeOH (0,93 ml) a ta, se trató con trietilamina (39 pl, 0,28 mmol) y ciclopent-2-en-1-ona (15 mg, 0,19 mmol) a ta durante 2 horas antes de la concentración. El residuo se cromatografió (EtOAc/hexanos) para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco (37 mg), IENEM m/z = 400,04, 402,04 [M+H]+.
Etapa 31b. Una solución agitada del compuesto de la Etapa 31a (37 mg, 0,093 mmol) en CH2Cl2 (4,6 ml) a ta, se trató con mCPBA (77 % p/p, 83 mg, 0,37 mmol) durante una noche. Se inactivó con Na2S2O3 acuoso saturado durante 10 minutos. Después de la separación, el acuoso se extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y el producto en bruto se cromatografió (acetona/hexanos) para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco (22 mg, 55 %), IENEM m/z = 430,01,430,01 [M-H]-.
Etapa 31c. Una solución agitada del compuesto de la Etapa 30b (13 mg, 0,030 mmol) en metanol (3,0 ml) a 0 °C, se trató con NaBH4 (1,7 mg, 0,045 mmol) durante 3 horas. Se inactivó mediante el NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y el producto en bruto se cromatografió (acetona/hexanos) para dar el compuesto del título (11 mg, 86 %) en forma de un sólido de color blanco. IENEM m/z = 432,03, 434,03 [M-H]-.
Ejemplo 37
Figure imgf000026_0001
Etapa 37a. A una solución agitada del compuesto de la Etapa 1c (40 mg, 0,13 mmol) en DMF (2,5 ml) a ta, se le añadieron N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,11 ml, 0,64 mmol) y bromhidrato de 2-(bromometil)piridina (48 mg, 0,19 mmol). Se agitó a ta durante 5 minutos antes de inactivarse con NaHCO3 ac. saturado. El acuoso se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y el producto en bruto se cromatografió (EtOAc/hexanos) para dar el compuesto deseado (42 mg, 81 %) en forma de un sólido de color blanco, IEN EM m/z = 409,04, 411,04 [M+H]+.
Etapa 37b. Una solución agitada del compuesto de la Etapa 37a (32 mg, 0,079 mmol) en CH2Ch (3,9 ml) a ta, se trató con mCPBA (77 % p/p, 70 mg, 0,31 mmol) a ta durante una noche. Después de inactivarse con Na2S2O3 ac. saturado a ta durante 10 minutos, se extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron. El producto en bruto se cromatografió (acetona/hexanos) para dar el producto del título en forma de un sólido de color blanco (29 mg, 81 %), IENEM m/z = 455,00, 457,00 [M-H]-.
Ejemplo 39
Figure imgf000026_0002
Etapa 39a. Una mezcla de diacetato de 2-metilenopropano-1,3-diilo (2,69 g, 15,62 mmol), Pd(OAc)2 (0,210 g, 0,937 mmol), Ph3P (0,983 g, 3,75 mmol) y 1-(ciclopent-1-en-1-il)pirrolidina (3,19 ml, 21,86 mmol) en acetonitrilo (89 ml) se calentó y se mantuvo a 65 °C durante 18 horas. Se añadió agua (45 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Se añadió salmuera saturada y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto deseado (1,53 g, rendimiento del 71,9 %) en forma de un aceite incoloro.
Etapa 39b. Una solución del compuesto de la etapa 39a (477 mg, 3,50 mmol) en THF (18 ml), se enfrió a -78 °C seguido de la adición de LiAlH4 (1 M en THF, 4,20 ml, 4,20 mmol). Después de agitarse durante 30 minutos, se inactivó mediante agua (0,5 ml), NaOH (1 M, 0,5 ml) y agua (1,5 ml). El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró sobre Celite y se concentró para dar el compuesto en bruto deseado (477 mg, 99 %), que se usó durante la siguiente etapa.
Etapa 39c. En una solución del compuesto de la etapa 39b (131 mg, 0,944 mmol) y Ph3P (413 mg, 1,574 mmol) en THF (1,6 ml), se le añadieron DIAD (245 pl, 1,259 mmol) y 4-cloro-3-mercapto-N-(3,4,5-trifluorofenil)benzamida (100 mg, 0,315 mmol). Se calentó y se mantuvo a 65 °C durante 18 horas. Se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 ac. sat. y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto del título (60 mg, 0,137 mmol, rendimiento del 43,5 %) en forma de un sólido de color blanco. IEN-EM m/z = 436,08, 438,07[M-H]-.
Ejemplo 44
Figure imgf000026_0003
Etapa 44a. Se burbujeó una corriente de ozono de un ozonizador en una solución del compuesto de la Etapa 39c (32 mg, 0,073 mmol) en DCM (2 ml) a -78 °C hasta que persistió el color azul; después se burbujeó oxígeno hasta que la mezcla era incolora. Se añadió sulfuro de dimetilo (1 ml, 13,52 mmol); la mezcla se calentó a ta y se agitó durante 1 hora. Después, se añadieron MeOH (2 ml) y NaBH4 (55,3 mg, 1,462 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se diluyó con diclorometano y después se lavó con H2O y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para dar los compuestos en bruto deseados que se usaron durante la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 44b. Una solución de los compuestos de la Etapa 44a (33 mg, 0,072 mmol) en DCM (2 ml) se trató con m-CPBA (77 % p/p, 81 mg, 0,280 mmol) a ta durante 18 horas. Se diluyó con diclorometano y después se lavó con NaHCO3 y salmuera. El orgánico se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título (8 mg, 23,4 %) en forma de un sólido de color blanco. IEN-EM m/z = 470,05, 472,05 [M-H]-.
Ejemplo 49
Figure imgf000027_0001
Una solución del compuesto de la Etapa 39c en etanol (1 ml) se trató con tetrahidrato de molibdato de amonio (2,8 mg, 2,28 |jmol) y peróxido de hidrógeno (0,095 ml, 1,14 mmol) durante 5 días a ta antes de añadirse tetrahidrato de molibdato de amonio (2,82 mg, 2,284 jm ol) y peróxido de hidrógeno (1 ml) adicionales. Se añadió NaCl saturado a la mezcla seguido de la extracción con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se cromatografió (sílice, acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título (3 mg, 6,38 jmol, rendimiento del 28,0 %) en forma de un sólido de color blanco. lEN-EM m/z = 468,06, 470,06[M-H]-.
Ejemplo 50
Figure imgf000027_0002
Etapa 50a. Una solución de 3,4,5-trifluoroanilina (766 mg, 5,21 mmol) y ácido 5,6-dicloropicolínico (500 mg, 2,60 mmol) en DMF (13 ml), se trató con HATU (1485 mg, 3,91 mmol) y base de Hunig (1,365 ml, 7,81 mmol) a ta durante 1 hora. Se diluyó con acetato de etilo y se lavó con H2O y NaCl saturado. El orgánico se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto deseado (696 mg, 2,168 mmol, rendimiento del 83 %) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 50b. Una solución del compuesto de la etapa 50a (109 mg, 0,339 mmol) en DMF (1,7 ml), se trató con base de Hunig (119 jl, 0,679 mmol) y ciclohexanotiol (83 jl, 0,679 mmol) a 80 °C durante 18 horas. Se diluyó con acetato de etilo y se lavó con H2O y NaCl saturado. El orgánico se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto deseado (6 mg, 0,015 mmol, rendimiento del 4,41 %) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 50c. Una mezcla del compuesto de la etapa 50b (6 mg, 0,015 mmol) y m-CPBA (77 % p/p, 25,8 mg, 0,115 mmol) en DCM (1 ml) se agitó a ta durante 2 horas, después se evaporó. El residuo se cromatografió (sílice, acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título (5 mg, 77 %) en forma de un sólido de color blanco. IEN-EM m/z = 431,06, 433,04[M-H]-.
Ejemplo 53
Figure imgf000027_0003
Una solución agitada del compuesto del Ejemplo 3 (0,034 g, 0,076 mmol) en THF (0,5 ml), se trató con DIPEA (0,020 g, 0,15 mmol) y CDI (0,013 g, 0,084 mmol) durante 16 h a ta. Se añadieron metanosulfonamida (0,014 g, 0,15 mmol) en DMF (0,15 ml) y carbonato potásico (0,039 g, 0,28 mmol). La mezcla se calentó a 65 °C durante 16 h. Se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera. El producto orgánico se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. usando una columna C18 con acetonitrilo/agua como eluyente para dar el compuesto del título (6,5 mg, 15 %). IEN-EM m/z = 567,02, 569,02 [M-H]-.
Ejemplo 54
Figure imgf000028_0001
Etapa 54a. Una mezcla agitada del compuesto de la Etapa 1c (0,64 g, 2,0 mmol) y carbonato de cesio (0,78 g, 2,4 mmol) en DMF (7,0 ml) a ta, se trató con cis-4-yodo(ciclohexil)carbamato de ferc-butilo (0,98 g, 3,0 mmol) durante una noche. Se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco (0,48 g, 47 %). IEN-EM m/z = 513,12, 515,12 [M-H]-. Etapa 54b. A una mezcla agitada del compuesto de la Etapa 54a (0,19 g, 0,37 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C, se le añadió mCPBA (0,25 g 77 %, 1,1 mmol). Se agitó a ta durante una noche. Se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una mezcla de una solución saturado sat. de NaHCO3, solución de Na2S2O3 y salmuera. El producto orgánico se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto del título (0,20 g, 76 %). IEN-EM m/z = 545,11, 547,11 [M-H].
Ejemplo 55
Figure imgf000028_0002
El compuesto del título (0,041 g, 16 %) se aisló a partir de la etapa 54b. IEN-EM m/z = 529,11, 531,11 [M-H]'.
Ejemplo 60
Figure imgf000028_0003
Método A: El compuesto de la Etapa 39c (125 mg, 0,285 mmol) se disolvió en acetona (3,42 ml) y agua (0,18 ml) a ta, seguido de la adición de tetraóxido de osmio (2,5 % en tBuOH, 0,179 ml, 0,014 mmol) y NMO (167 mg, 1,427 mmol). Después de 2 horas, se añadió NMO adicional (167 mg, 1,427 mmol). Se agitó durante otras 2 horas antes de añadirse m-CPBA (77 % p/p, 246 mg, 1,099 mmol) y la agitación se continuó durante 18 horas. Se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO3 y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título (97 mg, 0,192 mmol, rendimiento del 67,4 %) en forma de un sólido de color blanco. IEN-EM m/z = 502,09, 504,07[M-H]-.
Método B: A la solución del compuesto de la etapa 138c (1,80 g, 3,81 mmol) en NMP (5 ml), se le añadió m-CPBA (77 % en peso, 2,14 g, 9,54 mmol). Se agitó a ta durante 20 horas, antes de añadirse NaS2O3 ac. (3 ml) seguido de NaHCO3 ac. (3 ml) y MeOH (5 ml). El sólido de color blanco se recogió al vacío y se lavó con NaHCO3 ac., agua. Además, esta mezcla se volvió a cristalizar a partir de para dar el compuesto del título (1,7 g, 87 %). IEN-EM m/z = 502,07, 504,07 [M-H]-.
Ejemplo 61
Figure imgf000028_0004
Etapa 61a. Una mezcla del compuesto de la Etapa 50a (100 mg, 0,311 mmol) e hidrogenosulfuro sódico (20,95 mg, 0,374 mmol) en DMF (1,6 ml) se agitó a ta durante 2 horas antes de añadirse H2O. Se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se usó para la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 61b. Una mezcla del compuesto de la Etapa 61a (63 mg, 0,198 mmol), terc-butil-(((1s,4s)-4-yodociclohexil)oxi)dimetilsilano (80 mg, 0,235 mmol) y carbonato potásico (54,6 mg, 0,395 mmol) en DMF (988 jl), se calentó a 80 °C durante 1 hora. Se diluyó con acetato de etilo y se lavó con H2O y NaCl saturado. El orgánico se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, acetato de etilo -hexanos) para dar el compuesto deseado (8 mg, 0,015 mmol, rendimiento del 7,81 %) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 61c. Una solución del compuesto de la Etapa 61b (8 mg, 0,015 mmol) en MeOH (1 ml) se trató con HCl (12 M, 3,86 jl, 0,015 mmol) a ta durante 1 hora. Se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO3 saturado y NaCl saturado. El orgánico se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título (6 mg, 0,014 mmol, rendimiento del 93 %) en forma de un sólido de color blanco. IEN-EM m/z = 415,05, 417,04[M-H]-.
Ejemplo 62
Figure imgf000029_0001
Una mezcla del compuesto de la Etapa 61c (6 mg, 0,014 mmol) y m-CPBA (77 % p/p, 20 mg, 0,089 mmol) en DCM (1 ml) se agitó a ta durante 1 hora. Se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO3 saturado y NaCl saturado. El orgánico se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, acetato de etilo/ hexanos) para dar el compuesto del título (3,5 mg, 54 %) en forma de un sólido de color blanco. IEN-EM m/z = 447,07, 449,04[M-H]-.
Ejemplo 63
Figure imgf000029_0002
Etapa 63a. En una solución agitada de pent-4-enal (5 g, 59,4 mmol) en THF (50 ml) se añadió una solución de bromuro de but-3- en-1-ilmagnesio (78 ml, 77,3 mmol) a -78 °C. Se calentó y se mantuvo a ta durante 1 hora y se inactivó con NH4Cl antes de la partición (EtOAc/H2O). El producto orgánico se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, acetato de etilo/éter de petróleo) para dar el compuesto deseado en forma de un aceite de color amarillo (6,1 g, 73,35 %). RMN H (CDCb, a): 5,91-5,75 (m, 2 H), 5,15-4,95 (m, 4 H), 3,71-3,60 (m 1 H), 2,26-2,05 (m, 4 H), 1,62-1,49 (m, 4H).
Etapa 63b. En la solución del compuesto de la etapa 63a (5 g, 35,71 mmol) en DCM (120 ml), se añadió un catalizador Grubbs de 2a generación (910,71 mg, 1,07 mmol) a ta. Se agitó a ta durante 16 horas antes de concentrarse. El producto en bruto se cromatografió (sílice, acetato de etilo/ éter de petróleo) para dar el compuesto deseado en forma de un aceite de color pardo (2,4 g, 60,0 %). RMN H (CDCb): 5,85-5,77 (m, 2 H), 4,90-4,82 (m, 1 H), 2,31-2,18 (m, 2 H), 2,10-1,85 (m 4 H), 1,55-1,35 (m, 2H).
Etapa 63c. Una solución del compuesto de la etapa 63b (2 g, 17,85 mmol), cloruro de metilsulfonilo (2,44 g, 21,42 mmol) y Et3N (3,61 g, 35,7 mmol) en DCM (200 ml) se agitó durante 1 hora a ta. Se diluyó con H2O y se extrajo con DCM. El orgánico se lavó con NaHCO3 ac., se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se pasó a través de una columna corta de sílice para dar el compuesto deseado en forma de un aceite de color amarillo (3,2 g, 94,3 %), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 63d. Una mezcla de los compuestos de la etapa 63c (72 mg, 0,37 mmol), ejemplo 1c (100 mg, 0,32 mmol) y K2CO3 (88 mg, 0,64 mmol) en DMF (3 ml) se agitó durante 3 horas a 100 °C. Después de enfriarse a ta, se concentró y el residuo se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (11,4 mg, 8,6 %). IEN-EM m/z = 411,85, 413,85 [M+H]+.
Ejemplo 64
Figure imgf000030_0001
Una solución del compuesto del ejemplo 63 (50 mg, 0,12 mmol) y m-CPBA (77 % p/p, 22 g, 0,1 mmol) en DCM (2 ml) se agitó durante 3 horas a ta. Se concentró y el residuo se purificó por HPLC prep. (MeCN/H2O, FA al 0,1 %) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,1 mg, 4,1 %). IENEM m/z = 427,90, 429,90 [M+H]+; RMN 1H (300 MHz, CDCla) 89,15 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,09 (m, 1 H), 7,54 (m, 3 H), 5,77 (m, 2 H), 3,08 (m, 1 H), 2,21 (m, 5 H), 1,75 (m, 1 H), 1,55 (m, 2H).
Ejemplo 70
Figure imgf000030_0002
A una mezcla del compuesto del Ejemplo 20 (0,022 g, 0,051 mmol) y NMO (0,024 g, 0,21 mmol) en acetona (2,5 ml) y agua (0,3 ml), se le añadió OsO4 (2,5 % en f-BuOH, 0,16 ml, 0,013 mmol). Se agitó a ta durante una noche antes de diluirse con acetato de etilo y se lavó con Na2S2O3 acuoso sat. y salmuera. El producto orgánico se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto del título como una mezcla 1:1 de diastereómeros (0,015 g, 63 %). IEN-EM m/z = 462,04, 464,04 [M-H].
Ejemplo 71
Figure imgf000030_0003
A una solución agitada del compuesto de la etapa 1c (40 mg, 0,126 mmol) en 2-propanol (1,5 ml) a ta, se le añadieron K2CO3 (52,2 mg, 0,378 mmol) y yodobenceno (51,4 mg, 0,252 mmol), seguido de etilenglicol (0,014 ml, 0,252 mmol) y yoduro de cobre (I) (11,99 mg, 0,063 mmol). Después se calentó y se mantuvo a 60 °C durante 3 días. Después de un periodo de refrigeración, se diluyó con EtOAC (30 ml) y se lavó con salmuera. El orgánico se secó y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, EtOAc-hexanos) para dar el compuesto del título (38 mg, 77 %). IEN-EM m/z = 392,09, 394,08 [M-H]'. RMN 1H (400 MHz, Metanol-c/4) 87,73 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,65 - 7,55 (m, 2H), 7,54 -7,39 (m, 7H).
Ejemplo 72
Figure imgf000030_0004
El compuesto del Ejemplo 54 (0,12 g, 0,22 mmol) se trató con HCl en dioxano (4 N, 2,0 ml) a 0 °C. Después, se calentó lentamente hasta ta en 30 min. Los volátiles se retiraron para dar el compuesto del título como sal HCl (0,10 g, 97 %). IEN-EM m/z = 445,06, 447,06 [M-H]-.
Ejemplo 73
Figure imgf000031_0001
A una mezcla agitada del compuesto del Ejemplo 72 (0,033 g, 0,068 mmol) y formaldehído (37 % en agua, 0,057 g, 0,69 mmol) en MeOH (2 ml), se le trató con NaBHaCN (0,013 g, 0,21 mmol) a ta durante 1 h. Se inactivó con NaHCO3 acuoso sat. y se extrajo con acetato de etilo, después se lavó con agua y salmuera. El producto orgánico se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto del título (0,028 g, 86 %). IEN-EM m/z = 473,16, 475,16 [M-H]-.
Ejemplo 75
Figure imgf000031_0002
Una solución del compuesto del ejemplo 76 (135 mg, 0,209 mmol) en dioxano (2 ml) se trató con HCl (4 M en dioxano, 2 ml, 65,8 mmol) a ta durante 1 hora, antes de añadirse HCl adicional (4 M en dioxano, 2 ml, 65,8 mmol). Se calentó y se mantuvo a 50 °C durante 2 horas. Se evaporó y se liofilizó para dar el compuesto del título (110 mg, 0,189 mmol, 90 %) en forma de un polvo de color blanco. iEn -e M m/z = 545,11, 547,11[M-H]\
Ejemplo 76
Figure imgf000031_0003
Una solución del compuesto de ejemplo 3 (150 mg, 0,335 mmol) en DCM (3,04 ml) y DMF (0,30 ml) se trató con (terc-butoxicarbonil)-L-valina (109 mg, 0,502 mmol), EDC (80 mg, 0,419 mmol) y d MAp (82 mg, 0,670 mmol) durante 3 horas a ta. Se diluyó con acetato de etilo y después se lavó con H2O y NaCl saturado. El orgánico se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título (175 mg, 0,270 mmol, rendimiento del 81 %) en forma de un sólido de color blanco. lEN-EM m/z = 645,17, 647,15 [M-H]-.
Ejemplo 77
Figure imgf000031_0004
Etapa 77a. A una mezcla agitada del compuesto de la Etapa 1c (0,93 g, 2,9 mmol) y carbonato de cesio (1,1 g, 3,5 mmol) en DMF (10 ml) a ta, se le añadió 2-bromoacetato de etilo (0,51 g, 3,1 mmol). Se agitó a ta durante 1 h. Se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco (1,1 g, 93 %). IEN-EM m/z = 402,02, 404,02 [M-H]-.
Etapa 77b. A una mezcla agitada del compuesto de la Etapa 77a (1,1 g, 2,7 mmol) en DCM (20 ml) a 0 °C, se le añadió mCPBA (77 %, 1,8 g, 8,1 mmol). Se agitó a ta durante una noche. Se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una mezcla de una solución saturado sat. de NaHCO3, solución de Na2S2O3 y salmuera. El producto orgánico se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto del título (1,1 g, 91 %). IEN-EM m/z = 473,16, 475,16 [M-H]-.
Ejemplo 78
Figure imgf000032_0001
Etapa 78a. Se disolvieron (1s,3s,5s)-ciclohexano-1,3,5-triol (500 mg, 3,78 mmol) y tetrabromuro de carbono (1062 mg, 3,20 mmol) en DMF (2 ml). Se añadió Ph3P (763 mg, 2,91 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 3 horas, después la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y después se lavó con H2O y NaCl saturado. El orgánico se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, metanol/diclorometano) para dar (1R,3S,5r)-5-bromociclohexano-1,3-diol (78 mg, rendimiento del 13,74 %) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 78b. Una solución del compuesto de la Etapa 78a (78 mg, 0,400 mmol) en DMF (2,0 ml) se trató con imidazol (109 mg, 1,600 mmol) y TBSCl (181 mg, 1,200 mmol) a ta durante 18 horas. Se diluyó con acetato de etilo y después se lavó con H2O y NaCl saturado. El orgánico se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto deseado (212 mg, 100 %) en forma de un aceite incoloro.
Etapa 78c. Una mezcla del compuesto de la etapa 1c (59 mg, 0,186 mmol), K2CO3 (51,3 mg, 0,371 mmol) y un compuesto de la Etapa 78a (282 mg, 0,533 mmol) en DMF (929 pl), se calentó a 80 °C durante 3 horas. Se diluyó con acetato de etilo y después se lavó con H2O y NaCl saturado. El orgánico se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto deseado (107 mg, 0,162 mmol, 87 %) en forma de un aceite incoloro.
Etapa 78d. Una solución del compuesto de la Etapa 78c en MeOH (1620 pl), se trató con HCl (12 M, 81 pl, 0,324 mmol), se agitó a ta durante 1,5 horas. Se diluyó con acetato de etilo y después se lavó con NaHCO3 saturado y NaCl saturado. El orgánico se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, metanol/diclorometano) para dar el compuesto del título (62 mg, 0,144 mmol, rendimiento del 89 %) en forma de un sólido de color blanco. IEN-EM m/z = 430,05, 432,05 [M-H]-.
Ejemplo 79
Figure imgf000032_0002
Una solución del compuesto de la Etapa 78d (47 mg, 0,109 mmol) en DCM (2 ml) y MeOH (2 ml), se trató con m-CPBA (77 % p/p, 188 mg, 0,838 mmol) a ta durante 3 horas. Se diluyó con diclorometano y después se lavó con NaHCO3 saturado y NaCl saturado. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, metanol/diclorometano) para dar el compuesto del título (24 mg, 47,5 %) en forma de un sólido de color blanco. IEN-EM m/z = 462,04, 464,04 [M-H]'.
Ejemplo 80
Figure imgf000032_0003
Etapa 80a. Una mezcla de 4-cloro-3-mercaptobenzoato de metilo (202 mg, 1,0 mmol), bromhidrato de 4-(bromometil)piridina (378 mg, 1,5 mmol) y DIPEA (0,53 l, 3 mmol) se agitó a ta durante una noche. Se concentró y se repartió (EtOAc/H2O). El producto orgánico se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, acetato de etilo/ hexanos) para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color amarillo (230 mg, 78 %). IEN EM m/z = 294,04, 296,04 [M+H]+.
Etapa 80b. En una solución del compuesto de la etapa 80a (210 mg, 0,715 mmol) en CH2CI2 (8 ml), se le añadió pTSA (204 mg, 1,08 mmol). Se agitó 3 horas, antes de añadirse mCPBA (77 %, 481 mg, 2,15 mmol). Se agitó adicionalmente durante 16 horas a ta y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color amarillo (65 mg, 30 %). IENEM m/z = 326,02, 328,02 [M+H]+.
Etapa 80c. En una solución de LDA recién preparada (0,26 mmol) en THF, se le añadió una solución del compuesto del 80b (65 mg, 0,2 mmol) a -78 °C. Se agitó 15 minutos, antes de añadirse MeI (0,04 ml, 0,6 mmol). Se calentó lentamente hasta -30 °C en 2 horas, antes de inactivarse (NH4Cl ac.). Se extrajo con EtOAc y el orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color amarillo (35 mg, 52 %). IENEM m/z = 340,11, 342,11[M+H]+.
Etapa 80d. En una solución del compuesto de la etapa 80c (25 mg, 0,074 mmol) y 3,4,5-trifluoroanilina (32,5 mg, 0,221 mmol) en tolueno (2 ml), se añadió Me3Al (2,0 M en tolueno, 0,15 ml, 0,30 mmol) a ta. Se calentó a 90 °C durante 1 h y se enfrió. Se añadió tartrato de sodio y potasio ac. (5 ml) y se agitó 2 horas, antes de la extracción con EtOAc. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (12 mg, 36 %). IENEM m/z = 455,09, 457,09 [M+H]+.
Ejemplo 81
Figure imgf000033_0001
En una solución de LDA recién preparada (0,84 mmol) en THF, se añadió una solución del compuesto del ejemplo 12 (121 mg, 0,28 mmol) a -78 °C. Se agitó 20 minutos, antes de añadirse bromuro de alilo (0,03 ml, 0,34 mmol). Se calentó lentamente hasta -30 °C, antes de inactivarse (NH4Cl ac.) y se extrajo con EtOAc. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (49 mg, 45 %). IENEM m/z = 470,08, 472,08[M-H]'.
Ejemplo 82
Figure imgf000033_0002
En una solución agitada del compuesto del ejemplo 71 (2 mg, 5,08 pmol) en DCM (1,0 ml), se añadió ácido 3-clorobenzoperoxoico (pureza 77 %, 3,98 mg, 0,018 mmol) a 0 °C. Después, se calentó lentamente y se mantuvo a ta durante una noche. Se diluyó con EtOAc, se lavó con Na2S2O3 ac. y salmuera. El orgánico se secó y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, EtOAc-hexanos) para dar el compuesto del título (1,8 mg, 83 %). IEN-EM m/z = 424,08, 426,07 [M-H]-. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 68,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,96 - 7,86(m, 2H), 7,66 - 7,59 (m, 2H), 7,56 - 7,49 (m, 4H).
Ejemplo 83
Figure imgf000033_0003
Se añadió OsO4 (33 mg/ ml, 0,02 ml) en una solución de compuestos del ejemplo 63 (50 mg, 0,12 mmol) y NMO (58 mg, 0,50 mmol) en f-BuOH (1 ml). Se agitó durante una noche a ta y se inactivó (Na2S2O3 ac.), se extrajo con DCM. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. (MeCN/H2O, ácido fórmico al 0,1 %) para dar el compuesto del título como una mezcla diastereomérica 1:1 y un sólido de color blanco (19,7 mg, 34 %). IENEM m/z = 475,85, 4477,85 [M-H]-; RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 10,91 (s, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,27 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,72 (m, 2H), 4,52 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 1,90 (m, 3H), 1,63 (m, 4H), 1,43 (m, 1H).
Ejemplo 84
Figure imgf000034_0001
Etapa 84a. Una solución del compuesto del ejemplo 63 (250 mg, 0,61 mmol) y mCPBA (629,52 mg, 3,66 mmol) en DCM (2 ml) se agitó durante 16 horas a ta. Se concentró y el residuo se cromatografió (sílice, acetato de etilo/éter de petróleo) para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color amarillo (150 mg, 51,55 %). IENEM m/z = 460,25, 462,25 [M+H]+.
Etapa 84b. Una solución del compuesto de la etapa 84a (50 mg, 0,11 mmol) en THF (3 ml) y H2SO4 (10 % en agua, 0,3 ml), se agitó durante 4 horas a ta antes de ajustarse el pH de la solución a 8 con NaHCO3 ac. Se extrajo con EtOAc y el orgánico se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. ultrarrápida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (16,9 mg, 32,2 %). IENEM m/z = 476,20, 478,20 [M-H]-.
Ejemplo 86
Figure imgf000034_0002
Etapa 86a. A una solución agitada de ciclopent-3-en-1-ol (236 mg, 2,81 mmol) en CH2Cl2 (14 ml), se le añadieron trietilamina (0,59 ml, 4,21 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,26 ml, 3,37 mmol) a 0 °C, después se calentó hasta ta y se agitó durante una noche. Se inactivó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron. El producto en bruto se cromatografió (sílice, EtOAc/hexanos) para dar el compuesto deseado (295 mg, 65 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H, 400 MHz (CDCb): 55,77-5,71 (m, 2H), 5,38 (tt, J = 6,6, 2,6 Hz, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,86 - 2,75 (m, 2H), 2,72 - 2,62 (m, 2H).
Etapa 86b. Una solución agitada del compuesto de la Etapa 1c (191 mg, 0,60 mmol) y el compuesto de la Etapa 86a (195 mg, 1,2 mmol) en DMF (6,0 ml), se trató con K2CO3 (125 mg, 0,90 mmol) a ta durante una noche. Se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (EtOAc/hexanos) para dar el compuesto deseado (189 mg, 82 %) en forma de un sólido de color blanco. IENEM m/z = 383,03, 384,03 [M-H]-.
Etapa 86c. A una solución agitada del compuesto de la Etapa 86b (70 mg, 0,18 mmol) en CH2Cl2 (6,1 ml) a ta, se la trató con mCPBA (77 % p/p, 247 mg, 1,1 mmol) a ta durante una noche. Se inactivó con Na2S2O3 acuoso saturado y se extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron. El producto en bruto se cromatografió (acetona/ hexanos) para dar el compuesto del título (14 mg, 18 %) en forma de un sólido de color blanco. IENEM m/z = 430,00, 432,00 [M-H]'.
Ejemplo 87
Figure imgf000034_0003
El compuesto del título (37 mg, 47 %) se aisló a partir de la etapa 86c en forma de un sólido de color blanco. IEN-EM m/z = 430,00, 432,00 [M-H]-.
Ejemplo 88
Figure imgf000035_0001
En una solución del compuesto del ejemplo 81 (25 mg, 0,053 mmol) en THF (2 ml), se añadió BH3*DMS (2,0 M en THF, 0,05 ml, 0,1 mmol) a ta. Se agitó durante 3 horas antes de añadirse agua, seguido de NaBO3*4H2O (170 mg, 0,71 mmol). Se agitó 2 horas antes de extraerse con EtOAc y secarse (Na2SO4). Después de la filtración y la concentración, el residuo se cromatografió (sílice, acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (5 mg, 20 %). IENEM m/z = 488,08, 490,08 [M-H]\
Ejemplo 89
Figure imgf000035_0002
En una solución del compuesto del ejemplo 81 (25 mg, 0,053 mmol) en DCM (4 ml), se burbujeó O3 a -78 °C durante 15 minutos antes de elevarse a ta. Se añadió sulfuro de dimetilo (2 ml) y se agitó d/n antes de concentrarse. Se añadió NaBH4 (4 mg, 0,1 mmol) a la solución de este producto en bruto en EtOH (2 ml). Se agitó 2 horas a ta antes de añadirse NH4Cl ac. (2 ml). Se repartió (EtOAc/H2O). El orgánico se secó (Na2SO4). Después de la filtración y la concentración, el residuo se cromatografió (sílice, acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (6 mg, 20 %). IENEM m/z = 474,08, 476,07 [M-H]-.
Ejemplo 90
Figure imgf000035_0003
Etapa 90a. Una solución de (3R,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)-3-metildihidro-furan-2(3H)-ona (0,5 g, 3.08 mmol) en acetonitrilo (10 ml), se trató con 2,2-dimetoxi-propano (3,79 ml, 30,8 mmol) y pTSA (0,587 g, 3.08 mmol) a ta durante 48 horas antes de verterse en NaHCO3 ac. Se diluyó con acetato de etilo y después se lavó con H2O y NaCl saturado. El orgánico se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto deseado (438 mg, rendimiento del 70,2 %) en forma de una goma amarilla.
Etapa 90b. Una solución del compuesto de la Etapa 90a (438 mg, 2,166 mmol) en DCM (10,831 ml) se enfrió a 0 °C seguido de la adición de base de Hunig (0,567 ml, 3,25 mmol) y MsCl (0,203 ml, 2,60 mmol) y se agitó a ta durante 3 horas. Se diluyó con diclorometano y después se lavó con H2O y NaCl saturado. El orgánico se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto deseado (596 mg, rendimiento del 98 %) en forma de una goma amarilla. Etapa 90c. Una solución del compuesto de la etapa 1c (50 mg, 0,157 mmol) y el compuesto de la Etapa 90b (88 mg, 0,315 mmol) en DMF (0,79 ml) se trató con K2CO3 (43,5 mg, 0,315 mmol) a 80 °C durante 30 minutos. Se diluyó con acetato de etilo y después se lavó con H2O y NaCl saturado. El orgánico se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título (78 mg, rendimiento del 99 %) en forma de un sólido de color blanco. IEN-EM m/z = 500,05, 502,05 [M-H]-
Ejemplo 91
Figure imgf000035_0004
Una solución agitada del compuesto de la etapa 1c (50 mg, 0,157 mmol) en DMF (2,0 ml), se trató con K2CO3 (47,9 mg, 0,346 mmol) y 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etilo (96 mg, 0,472 mmol) a ta durante 30 min. Se diluyó con EtOAC (30 ml) y se lavó con salmuera. El orgánico se secó y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, EtOAc-hexanos) para dar el compuesto del título (50 mg, 72 %). IEN-EM m/z = 438,04, 440,00 [M-H]-. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,01-7,77 (m, 2H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,51-7,35 (m, 2H), 4,36 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 92
Figure imgf000036_0001
A una mezcla agitada del compuesto del Ejemplo 77 (0,070 g, 0,16 mmol) y NaH (0,0096 g 60 %, 0,24 mmol) en DMF (1,5 ml) a ta, se le añadió Mel (0,045 g, 0,24 mmol). Se agitó a ta durante 16 h. Se inactivó con NH4Cl acuoso sat. Se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera. El producto orgánico se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto del título (0,031 g, 43 %), IEN-EM m/z = 462,04, 464,04 [M-H]\
Ejemplo 95
Figure imgf000036_0002
Etapa 95a. Una solución agitada del compuesto de la Etapa 1c (128 mg, 0,41 mmol) y 4-yodopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (252 mg, 0,81 mmol) en DMF (4,0 ml), se trató con K2CO3 (112 mg, 0,81 mmol) a ta durante una noche. Se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, EtOAc/ hexanos) para dar el compuesto deseado (195 mg, 96 %) en forma de un aceite incoloro, IENEM m/z = 499,11, 501,11 [M+H]+.
Etapa 95b. Una solución agitada del compuesto de la Etapa 95a (195 mg, 0,39 mmol) en CH2Cl2 (7,8 ml) se trató con mCPBA (77 % p/p, 349 mg, 1,6 mmol) a ta durante una noche. Se inactivó con Na2S2O3 ac. saturado y se agitó a ta durante 10 minutos. El acuoso se extrajo con CH2Cl2. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se concentraron y el producto en bruto se cromatografió (sílice, acetona/hexanos) para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco (144 mg, 70 %), Ie Ne M m/z = 531,10, 533,10 [M-H]-
Etapa 95c. Una solución agitada del compuesto de la Etapa 95b (144 mg, 0,27 mmol) en CH2Cl2 (2,7 ml), se trató con TFA (0,62 ml, 8,1 mmol) a 0 °C durante 3 horas. Se concentró y el producto en bruto se usó en la siguiente etapa directamente. IENEM m/z = 433,06, 435,06 [M+H]+.
Etapa 95d. Una solución agitada del compuesto de la Etapa 95c (33 mg, 0,077 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,14 ml, 0,77 mmol) y 2-fluoropiridina (75 mg, 0,77 mmol) en DMSO (1,5 ml) se calentó a 140 °C durante 3 horas en un microondas. Se enfrió a ta y se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, EtOAc/hexanos) para dar el compuesto del título (2,1 mg, 5,3 %) en forma de un sólido de color blanco. IEN-Em m/z = 508,07, 510,07 [M-H]-.
Ejemplo 97
Figure imgf000036_0003
Una solución del compuesto de la Etapa 90c (16 mg, 0,032 mmol) en HOAc (0,5 ml, 80 % en H2O), se trató con TFA (200 |jl, 2,60 mmol) a 80 °C durante 2 horas. El volátil se eliminó por evaporación y el residuo se cromatografió (sílice, metanol/diclorometano) para dar el compuesto del título (9,5 mg, 64,5 %) en forma de un sólido de color blanco. IENEM m/z = 460,02, 462,02 [M-H]-.
Ejemplo 98
Figure imgf000037_0001
Una solución del compuesto de la Etapa 90c (52 mg, 0,104 mmol) en DCM (518 j l ) se trató con mCPBA (77 % p/p, 89 mg, 0,399 mmol) a ta durante 18 horas. Se diluyó con acetato de etilo y después se lavó con NaHCO3 saturado y NaCl saturado. El orgánico se secó con Na2SO4 , se filtró y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, acetato de etilo/ hexanos) para dar el producto del título (35 mg, 63,3 %) en forma de un sólido de color. IEN-EM m/z = 532,04, 534,04 [M-H]-.
Ejemplo 99
Figure imgf000037_0002
Una solución del compuesto de ejemplo 98 (25 mg, 0,047 mmol) en HOAc (0,5 ml) y agua (125 j l) se trató con TFA (100 jl, 1,298 mmol) a 80 °C durante 3 horas. Se evaporó y el residuo se cromatografió (sílice, metanol/diclorometano) para dar el producto del título (10,4 mg, 45,0 %) en forma de un sólido de color blanco. IEN-EM m/z = 492,01, 494,01 [M-H]-.
Ejemplo 100
Figure imgf000037_0003
Etapa 100a. Una solución de (3aR,6R,6aR)-6-(hidroximetil)-2,2-dimetildihidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4(3aH)-ona (250 mg, 1,329 mmol) en DCM (6 , 6 ml) se enfrió a 0 °C antes de cargar la base de Hunig (348 jl, 1,993 mmol) y MsCl (124 jl, 1,594 mmol). Se agitó a ta durante 18 horas antes de diluirse con acetato de etilo y se lavó con H2O y NaCl saturado. El orgánico se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto deseado (298 mg, 84 %) en forma de un aceite incoloro.
Etapa 100b. Una solución del compuesto de la etapa 1c (50 mg, 0,157 mmol) y el compuesto de la Etapa 100a (84 mg, 0,315 mmol) en DMF (787 jl), se trató con K2CO3 (43,5 mg, 0,315 mmol) a 80 °C durante 30 minutos. Se diluyó con acetato de etilo y después se lavó con H2O y NaCl saturado. El orgánico se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto deseado (37 mg, 48,2 %) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 100c. Una solución del compuesto de la Etapa 100b (37 mg, 0,076 mmol) en DCM se trató con mCPBA (77 % p/p, 65,4 mg, 0,292 mmol) a ta durante 18 horas. Se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3 ac. saturado y NaCl. El orgánico se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título (28 mg, 71,0 %) en forma de un sólido de color blanco. IEN-EM m/z = 518,10, 520,08 [M-H]-.
Ejemplo 101
Figure imgf000038_0001
Una solución del compuesto de la Etapa 100c (15 mg, 0,029 mmol) en HOAc (0,400 ml) y agua (0,1 ml), se trató con TFA (0,1 ml, 1,298 mmol) a 80 °C durante 2 horas. El volátil se eliminó por evaporación y el residuo se cromatografió (sílice, metanol/diclorometano) para dar el compuesto del título (10 mg, 72,2 %) en forma de un sólido de color blanco. IEN-EM m/z = 477,99, 479,99 [M-H]-.
Ejemplo 103
Figure imgf000038_0002
A una mezcla agitada del compuesto del Ejemplo 77 (0,050 g, 0,12 mmol) y NaH (60 %, 9,2 mg 0,24 mmol) en DMF (1,5 ml) a ta, se le añadió bromhidrato de 4-(bromometil)piridina (0,029 g, 0,15 mmol). Se agitó a ta durante 16 h y se inactivó con NH4Cl acuoso sat. Se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera. El producto orgánico se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto del título (0,022 g, 36 %). IEN-EM m/z = 525,05, 527,05 [M-H]-.
Ejemplo 104
Figure imgf000038_0003
Una suspensión de bromuro de metiltrifenilfosfonio (0,45 g, 1,3 mmol) en THF (3 ml) se trató con n-BuLi (1,6 M en hexanos, 0,86 ml, 1,4 mmol) gota a gota a 0 °C durante 30 min antes de añadirse el compuesto del Ejemplo 2 (0,22 g, 0,50 mmol) en THF (1 ml). Se agitó a ta durante 24 h, después se inactivó con NH4Cl acuoso sat. Se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera. El producto orgánico se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto del título (0,078 g, 35 %). IEN-EM m/z = 442,05, 444,05 [M-H]-.
Ejemplo 106
Figure imgf000038_0004
Etapa 106a. En una solución agitada del compuesto de la Etapa 39c (38 mg, 0,087 mmol) en THF (0,5 ml) a 0 °C, se cargó un complejo de borano-sulfuro de metilo (2 M, 0,087 ml, 0,174 mmol). Se agitó durante 2 horas a ta. Se enfrió a 0 °C, se añadió agua (0,2 ml) y después tetrahidrato de perborato sódico (53,4 mg, 0,347 mmol). Se agitó durante 2 horas antes de calentarse a ta y diluirse con acetato de etilo y se lavó con H2O y NaCl saturado. El orgánico se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto deseado (24 mg, 60,7 %) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 106b. Una solución del compuesto de la Etapa 106a (16 mg, 0,035 mmol) en DCM (1,3 ml) se trató con mCPBA (77 % p/p, 30,3 mg, 0,135 mmol) a ta durante 3 horas. Se cargó con NaHCO3 saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se cromatografió (sílice, acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título (11,5 mg, 67,2 %) en forma de un sólido de color blanco. IEN-EM m/z = 486,09, 488,07 [M-H]-.
Ejemplo 107
Figure imgf000039_0001
Etapa 107a. Una mezcla de adonitol (1,00 g, 6,57 mmol) y clorhidrato de piridina (1,215 g, 10,52 mmol) se calentó a 150 °C durante 4 horas. Después de un periodo de refrigeración, el producto en bruto se cromatografió (sílice, EtOAc-MeOH) para dar el compuesto deseado (1,111 g, 97 %) en forma de una goma incolora.
Etapa 107b. Una solución agitada del compuesto de la Etapa 107a (1,111 g, 6,38 mmol) en acetona (6,4 ml), se trató con 2,2-dimetoxipropano (3,14 ml, 25,5 mmol) y pTSA (3,03 g, 15,94 mmol) a ta durante 18 horas. Se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO3 saturado y NaCl saturado. El orgánico se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto deseado (377 mg, 33,9 %) en forma de un aceite de color amarillo claro.
Etapa 107c. Una solución del compuesto de la Etapa 107b (377 mg, 2,164 mmol) en DCM (10 ml), se trató con base de Hunig (0,567 ml, 3,25 mmol) y MsCl (0,202 ml, 2,60 mmol) a ta durante 1 hora. Se diluyó con DCM y se lavó con H2O y NaCl saturado. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto deseado (430 mg, 79 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 107d. Una mezcla de los compuestos de la etapa 1c (50 mg, 0,157 mmol) y de la Etapa 107c (79 mg, 0,315 mmol) y K2CO3 (43,5 mg, 0,315 mmol) en DMF (787 pl), se agitó a 80 °C durante 1 hora. Se diluyó con acetato de etilo y después se lavó con H2O y NaCl saturado. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto deseado (67 mg, 90 %) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 107e. Una solución del compuesto de la Etapa 107d (53 mg, 0,112 mmol) en DCM (2 ml) se trató con mCPBA (77 % p/p, 96 mg, 0,43 mmol) a ta durante 18 horas. Se añadió NaHCO3 saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se cromatografió (sílice, acetato de etilo/hexanos) para dar el producto del título (17,7 mg, 31,3 %). IEN-EM m/z = 504,05, 506,05 [M-H]-.
Ejemplo 108
Figure imgf000039_0002
El compuesto del título (16,4 mg, 31,5 %) se aisló a partir de la etapa 107e. IEN-EM m/z = 464,00, 466,06 [M-H]-.
Ejemplo 109
Figure imgf000039_0003
A una mezcla agitada del compuesto del Ejemplo 104 (0,052 g, 0,12 mmol) y NMO (0,048 g, 0,41 mmol) en acetona (3,5 ml) y agua (0,4 ml), se le añadió OsO4 (2,5 % en f-BuOH, 0,15 ml, 0,012 mmol). Se agitó a ta durante una noche. Se diluyó con acetato de etilo y se lavó con Na2S2O3 acuoso sat. y salmuera. El producto orgánico se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) y se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título (0,015 g, 27 %), IEN-EM m/z = 476,05, 478,05 [M-H]-.
Ejemplo 110
Figure imgf000040_0001
El compuesto del título (0,035 g, 62 %) se aisló a partir del ejemplo 109. IEN-EM m/z = 476,05, 478,05 [M-H]-.
Ejemplo 111
Figure imgf000040_0002
Etapa 111a. En una mezcla agitada de 4-(hidroximetil)cidohexan-1-ol (0,13 g, 1,0 mmol) y Ph3P (0,39 g, 1,5 mmol) en THF (5 ml) a 0 °C, se añadió DIAD (0,22 g, 1,1 mmol). Después de 10 min a 0 °C, se añadió el compuesto de la Etapa 1c (0,32 g, 1,0 mmol) y se agitó a ta durante 18 h. Se concentró y el producto en bruto se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar los compuestos deseados como una mezcla de dos diastereómeros (0,22 g, 51 %). IEN-EM m/z = 428,07, 430,07 [M-H]-.
Etapa 111b. A una solución agitada de compuestos de la Etapa 111a (0,18 g, 0,42 mmol) en DCM (2,5 ml) a 0 °C, se le añadió mCPBA (0,28 g 77 %, 1,3 mmol). Se agitó a ta durante una noche. Se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una mezcla de una solución acuosa saturada de NaHCO3, solución de Na2S2O3 y salmuera. El producto orgánico se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el producto del título (0,078 g, 40 %), IEN-EM m/z = 460,11, 462,11 [M-H]-.
Ejemplo 112
Figure imgf000040_0003
El compuesto del título (0,028 g, 14 %) se aisló a partir del ejemplo 111. IEN-EM m/z = 460,11,462,11 [M-H]\ Ejemplo 113
Figure imgf000040_0004
Etapa 113a. Una mezcla del compuesto de la Etapa 1c (0,075 g, 0,24 mmol), 4-bromometiltetra-hidropirano (0,063 g, 0,35 mmol) y carbonato de cesio (0,12 g, 0,37 mmol) en DMF (1,5 ml), se agitó a ta durante 16 h. Se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco (0,098 g, 100 %). IEN-EM m/z = 414,05, 416,05 [M-H]-.
Etapa 113b. En una solución agitada del compuesto de la Etapa 113a (0,10 g, 0,24 mmol) en DCM (2,5 ml) a 0 °C, se añadió mCPBA (77 %, 0,18 g, 0,80 mmol). Se agitó a ta durante una noche. Se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una mezcla de una solución saturado sat. de NaHCO3, solución de Na2S2O3 y salmuera. El producto orgánico se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto del título (0,076 g, 74 %). IEN-EM m/z = 446,04, 448,04 [M-H]-.
Ejemplo 114
Figure imgf000041_0001
En una mezcla agitada del compuesto del Ejemplo 104 (0,025 g, 0,056 mmol) en THF (0,5 ml) a 0 °C, se añadió BH3-DMS (2 M en THF, 0,070 ml, 0,14 mmol). Después de 2 h a ta, se añadieron agua (0,5 ml) y NaBO3.4H2O (0,15 g, 1,0 mmol) y se agitó a ta durante una noche. Se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera. El producto orgánico se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el producto del título (8,7 mg, 33 %), IEN-EM m/z = 460,11, 462,11 [M-H]-.
Ejemplo 115
Figure imgf000041_0002
El compuesto del título (6,5 mg, 25 %) se aisló a partir del ejemplo 114. IEN-EM m/z = 460,11, 462,11 [M-H]-.
Ejemplo 116
Figure imgf000041_0003
En una mezcla agitada del compuesto del Ejemplo 77 (0,065 g, 0,15 mmol) y NaH (60 %, 9,0 mg, 0,23 mmol) en DMF (1,5 ml) a ta, se añadió 4-bromometiltetrahidropirano (0,032 g, 0,18 mmol). Se agitó a 80 °C durante 24 h. Se inactivó con NH4Cl ac. saturado a ta. Se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera. El producto orgánico se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto del título (0,041 g, 51 %). IEN-EM m/z = 532,08, 534,08 [M-H]-.
Ejemplo 119
Figure imgf000041_0004
Etapa 119a. A una solución de (1R,3r,5S)-3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de tere-butilo (670 mg, 2,95 mmol) y DIAD (764 pl, 3,93 mmol) en Th F (4,9 ml), se le añadieron trifenilfosfina (1,289 g, 4,91 mmol) y 4-cloro-3-mercapto-N-(3,4,5-trifluorofenil)-benzamida (312 mg, 0,982 mmol). Se calentó y se mantuvo a 65 °C durante 18 horas. Se repartió entre EtOAc y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto deseado (303 mg, rendimiento del 58 %) en forma de un sólido de color blanco. IEN-EM m/z = 525,12, 527,12[M-H]-.
Etapa 119b. A una solución agitada del compuesto de la Etapa 119a (531 mg, 1,00 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C, se le añadió mCPBA (77 %, 904 mg, 4,00 mmol). Se agitó a ta durante una noche. Se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una mezcla de una solución saturado sat. de NaHCO3, solución de Na2S2O3 y salmuera. El producto orgánico se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto del título (379 mg, 67 %). IEN-EM m/z = 557,11, 559,11[M-H]-.
Ejemplo 120
Figure imgf000042_0001
Etapa 120a. A una solución de buta-1,3-dieno (11,36 g, 210 mmol) y 2-clorociclopentan-1-ona (2,49 g, 21 mmol) en trifluoroetanol (21 ml) a -30 °C, se le añadió 2,2,2-trifluoroetanolato sódico (1 M, 42 ml, 42 mmol) durante 4 h. La mezcla resultante se agitó a -25 °C durante 18 h. Se repartió entre DCM y HCl 1 M. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se usó sin purificación adicional.
Etapa 120b. Una solución del compuesto de la etapa 120a (550 mg, 3,63 mmol) en THF (30 ml), se enfrió a -78 °C seguido de la adición de LiAlH4 (1 M en THF, 4,36 ml, 4,36 mmol). Después de agitarse durante 30 minutos, se inactivó mediante agua (0,5 ml), NaOH (1 M, 0,5 ml) y agua (1,5 ml). El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró sobre Celite y se concentró para dar el compuesto en bruto deseado (502 mg, 99 %), que se usó durante la siguiente etapa.
Etapa 120c. En una solución del compuesto de la etapa 120b (131 mg, 0,944 mmol) y Ph3P (413 mg, 1,574 mmol) en THF (1,6 ml), se le añadieron DIAD (245 |jl, 1,259 mmol) y 4-cloro-3-mercapto-N-(3,4,5-trifluorofenil)benzamida (100 mg, 0,315 mmol). Se calentó y se mantuvo a 65 °C durante 18 horas. Se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 ac. sat. y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto deseado (51 mg, 0,116 mmol, rendimiento del 37 %) en forma de un sólido de color blanco. IEN-EM m/z = 436,08, 438,07[M-H]-. Etapa 120d. El compuesto de la Etapa 120c (30 mg, 0,069 mmol) se disolvió en acetona (2 ml) y agua (0,1 ml) a ta, seguido de la adición de tetraóxido de osmio (2,5 % en tBuOH, 0,086 ml, 0,007 mmol) y NMO (20 mg, 0,171 mmol). Se agitó durante 3 h a ta. Se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO3 y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró sobre Celite y se concentró para dar el compuesto en bruto deseado (32 mg, 0,068 mmol, 99 %), que se usó durante la siguiente etapa.
Etapa 120e. A una solución del compuesto de la Etapa 120d (32 mg, 0,068 mmol) en acetona (2 ml) y agua (0,1 ml), se le añadió m-CPBA (77 %, 53 mg, 0,237 mmol) a 0 °C. La mezcla se calentó a ta y se agitó 18 h. Se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 ac. sat. y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto del título (22 mg, 0,116 mmol, rendimiento del 64 %) en forma de un sólido de color blanco. IEN-EM m/z = 502,07, 504,07[M-H]-.
Ejemplo 121
Figure imgf000042_0002
Etapa 121a. A una solución del compuesto de la Etapa 80c (48,0 mg, 0,141 mmol) y yodometano (35,2 j l, 0,565 mmol) en THF (4,7 ml) a -40 °C, se le añadió una solución de KHMDS 0,5 M (1130 jl, 0,565 mmol), después la mezcla se mantuvo a -40 °C durante 10 minutos. Se repartió entre EtOAc y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto deseado (31 mg, rendimiento del 62 %) en forma de un sólido de color blanco. IEN-EM m/z = 354,06, 356,06[M-H]-.
Etapa 121b. A una solución del compuesto de la Etapa 121a (29,1 mg, 0,082 mmol) y 3,4,5-trifluoroanilina (36,3 mg, 0,247 mmol) en tolueno (2,7 ml) a ta, se le añadió trimetil-aluminio (164 jl, 0,329 mmol). Se calentó a 90 °C y se mantuvo durante 1 h. Se repartió entre EtOAc y una solución de Rochelle. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/acetona) para dar el compuesto del título (21,7 mg, rendimiento del 56 %) en forma de un sólido de color blanco. IEN-EM m/z = 469,06, 471,06 [M-H]-.
Ejemplo 124
Figure imgf000043_0001
A una solución de los compuestos del ejemplo 92 (48 mg, 0,11 mmol) en THF (1,0 ml) a 0 °C, se le añadió LÍBH4 (7,0 mg, 0,32 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante 16 h. La reacción se interrumpió con NH4Cl acuoso y la mezcla se extrajo con MBTE, se lavó con agua, salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco (33 mg, 73 %). IEN-EM m/z 420,03, 422,02 [M-H]-.
Ejemplo 125
Figure imgf000043_0002
Etapa 125a. Una mezcla del compuesto de la etapa 63a (4,4 g, 31,38 mmol), imidazol (6,41 g, 94,15 mmol) y TBSCl (5,2 g, 34,50 mmol), se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se concentró al vacío. El residuo se cromatografió (sílice, éter de petróleo) para dar el compuesto deseado en forma de un aceite incoloro (7,65 g, 96 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 5,83 (m, 2H), 4,99 (m, 4H), 3,72 (m, 2H), 2,06 (m, 4H), 1,50 (m, 4H), 0,88 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).
Etapa 125b. Una mezcla del compuesto de la etapa 125a (8,25 g, 32,42 mmol) y cat. de Grubbs (827 mg, 0,97 mmol) en DCM (80 ml) en una atmósfera de nitrógeno se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, éter de petróleo) para dar el compuesto deseado en forma de un aceite incoloro (7,3 g, 99 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 5,80 (m, 2H), 3,91 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 1,87 (m, 3H), 1,55 (m, 2H), 1,30 (m, 1H), 0,92 (s, 9H), 0,09 (s, 6H).
Etapa 125c. Una mezcla del compuesto de la etapa 125b (7,3 g, 32,24 mmol) y m-CPBA (16,69 g, 96,71 mmol) en DCM (70 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con éter de petróleo (70 ml) y los sólidos se retiraron por filtración. El filtrado se evaporó en al vacío y se cromatografió (sílice, acetato de etilo/éter de petróleo) para dar el compuesto deseado en forma de un aceite de color amarillo (4,67 g, 60 %). IENEM m/z = 243,00 [M+H]+.
Etapa 125d. En la mezcla de LiAlH4 (2,195 g, 57,84 mmol) y AlCb (2,57 g, 19,27 mmol) se añadieron en pociones el compuesto de la etapa 125c (4,674 g, 19,28 mmol) en THF (100 ml) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua (20 ml), se filtró y se extrajo con acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaHCO3 (3x200 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto en bruto deseado en forma de un aceite de color amarillo (3,0 g, 64 %). Este material se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 125e. Se añadieron gota a gota Et3N (3,4 ml) y MsCl (1,2 ml) en la solución del compuesto de la etapa 125d (3 g, 12,27 mmol) en DCM (50 ml) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con DCM (50 ml) y se lavó con salmuera (100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió (sílice, acetato de etilo/éter de petróleo) para dar el compuesto deseado en forma de un aceite de color amarillo (625 mg, 16 %).
Etapa 125f. Una mezcla de los compuestos de la etapa 1c (421 mg, 1,33 mmol), de la etapa 125e (513 mg, 1,59 mmol) y K2CO3 (366 mg, 2,63 mmol) en DMF (8 ml) se agitó durante 2 horas a 100 °C. La reacción se diluyó con DCM (100 ml) y se lavó con agua (100 ml) y salmuera (3x100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió (sílice, acetato de etilo /éter de petróleo) para dar el compuesto deseado en forma de un aceite de color amarillo (240 mg, 33 %). IENEM m/z = 544,40 [M+H]+.
Etapa 125 g. Una mezcla del compuesto de la 125f (200 mg, 0,37 mmol) y m-CPBA (77 % p/p, 254 mg, 1,47 mmol) en DCM (4 ml), se agitó durante 2 horas a ta. La reacción se diluyó con DCM (50 ml) y se lavó con una solución saturada de NaHCO3 (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió (Pre-TLC, acetato de etilo/éter de petróleo) y se purificó además por HPLC prep. (MeCN/H2O, que contenía NH4HCO3 al 0,1 %) para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco (45 mg, 21 %). IENEM m/z = 576,40 [M+H]+.
Ejemplo 128
Figure imgf000044_0001
A una solución del compuesto del título del Ejemplo 60 (452 mg, 0,897 mmol) en THF (4,5 ml), se le añadieron 2,2-dimetoxipropano (5 ml, 40,7 mmol) y PPTS (45,1 mg, 0,179 mmol), después la mezcla se calentó a 60 °C y se mantuvo durante 3 h. Se repartió entre EtOAc y una solución acuosa de NaHCO3. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/acetona) para dar el compuesto del título (457 mg, rendimiento del 94 %) en forma de un sólido de color blanco. IEN-EM m/z = 542,10, 544,10 [M-H]-.
Ejemplo 129
Figure imgf000044_0002
A una mezcla del compuesto de la etapa 60 (2,00 g, 3,97 mmol), DIPEA (3,47 ml, 19,84 mmol) y DMSO (6,2 ml, 87 mmol) en DCM (12 ml), se le añadió un complejo de SO3 piridina (1,895 g, 11,9 mmol). La reacción se agitó a ta durante 3 h. Se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1 M y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/acetona) para dar el compuesto del título (1,59 g, 3,18 mmol, rendimiento del 80 %). IEN-EM m/z = 500,055, 502,053 [M-H]-.
Ejemplo 130
Figure imgf000044_0003
A una mezcla del compuesto de la etapa 60 (1,70 g, 3,37 mmol) y NaHCO3 (1 M, 3,37 ml, 3,37 mmol) en DCM (17 ml) y THF (17 ml), se le añadió NaIO4 (1,443 g, 6,75 mmol). La reacción se agitó a ta durante 1 h. Se diluyó con EtOAc y se filtró. El filtrado se lavó con agua y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cristalizó (metanol caliente) para dar el compuesto del título (1,45 g, 3,07 mmol, rendimiento del 91 %). IEN-EM m/z = 470,045, 472,042 [M-H]'.
Ejemplo 131
Figure imgf000044_0004
A una mezcla del compuesto de la etapa 129 (45 mg, 0,09 mmol), m KH2PO4 (85 mg, 0,628 mmol) y 2-metil-2-buteno (0,237 ml, 2,24 mmol) en f-BuOH (1,0 ml) y agua (0,33 ml), se le añadió cloruro sódico (80 %, 91 mg, 0,807 mmol). La reacción se agitó a ta durante 18 h. Se diluyó con EtOAc y se extrajo con una capa acuosa con NaOH 0,5 M. Se acidificó con HCl 1 M a pH 2, después se extrajo con EtOAc. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (26 mg, 0,050 mmol, rendimiento del 56 %). IEN-e M m/z = 516,082, 517,9 [M-H]-.
Ejemplo 132
Figure imgf000045_0001
A una solución de compuestos del ejemplo 128 (123 mg, 0,226 mmol) en ácido acético/agua (1,6/0,4 ml), se agitó a 95 °C durante 60 h. Se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco (12 mg, 10 %). IEN-EM m/z = 544,08, 546,08.
Ejemplo 133
Figure imgf000045_0002
Etapa 133a. Una mezcla de diacetato de 2-metilenopropano-1,3-diilo (0,781 g, 4,53 mmol), Pd(OAc)2 (0,061 g, 0,272 mmol), Ph3P (0,285 g, 1,088 mmol) y 1-(ciclohex-1-en-1-il)-pirrolidina (1,0 ml, 6,35 mmol) en acetonitrilo (26 ml) se calentó y se mantuvo a 65 °C durante 3 horas. Se añadió agua (13 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 65 °C. Se añadió salmuera saturada y se extrajo con MTBE. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/ MTBE) para dar el compuesto deseado (0,545 g, rendimiento del 80 %) en forma de un aceite incoloro.
Etapa 133b. Una solución del compuesto de la etapa a (545 mg, 3,63 mmol) en THF (18 ml) se enfrió a -78 °C seguido de la adición de LiAlH4 (1 M en THF, 4,35 ml, 4,35 mmol). Después de agitarse durante 10 minutos, se inactivó mediante agua (0,2 ml), NaOH (1 M, 0,2 ml) y agua (0,6 ml). El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró sobre Celite y se concentró para dar el compuesto en bruto deseado (440 mg, 80 %), como una mezcla de diastereómeros que se usó durante la siguiente etapa.
Etapa 133c. En una solución del compuesto de la etapa b (96 mg, 0,630 mmol) y Ph3P (413 mg, 1,574 mmol) en THF (1,6 ml), se le añadieron DIAD (245 |jl, 1,259 mmol) y 4-cloro-3-mercapto-N-(3,4,5-trifluorofenil)benzamida (100 mg, 0,315 mmol). Se calentó y se mantuvo a 65° durante 18 horas. Se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 ac. sat. y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto deseado (125 mg, 0,277 mmol, rendimiento del 88 %) como una mezcla de diastereómeros. Etapa 133d. En una solución del compuesto de la etapa c (54 mg, 0,119 mmol) en DMF (1,4 ml) y agua (0,075 ml), se añadieron OsO4 (2,5 % en í-BuOH, 0,075 ml, 5,97 jmol) y NMO (70 mg, 0,597 mmol). La reacción se agitó a ta durante 18 h. Se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 0,1 M y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para dar el compuesto en bruto deseado (62 mg) como una mezcla de diastereómeros, que se usó durante la siguiente etapa.
Etapa 133e. A una solución del compuesto de la etapa d (62 mg, 0,128 mmol) en DMF (1 ml) y agua (0,05 ml), se le añadió m-CPBA (77 %, 143 mg, 0,638 mmol). La reacción se agitó a ta durante 18 h. Se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 ac. sat. y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/acetona) para dar el compuesto del título (20 mg, 0,042 mmol, rendimiento del 33 %) como una mezcla de diastereómeros. IEN-EM m/z = 516,09, 518,09 [M-H]-.
Ejemplo 134
Figure imgf000045_0003
Etapa 134a. A una solución del compuesto de la etapa 39b (7,7 g, 77,18 % en THF, 43 mmol) en diclorometano anhidro (20 ml) a 0 °C, se le añadieron DBU (7,9 g, 5,2 mmol) y fluoruro de 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutano-1-sulfonilo (14,4 g, 48 mmol). La reacción se mantuvo a 0 °C durante 0,5 h, antes de concentrarse a sequedad. El residuo se disolvió en hexano (70 ml). La solución se lavó con HCl (0,5 M), agua, NaHCO3, salmuera y se secó (Na2SO4). Se filtró a través de una capa de gel de sílice, se lavó con hexano (300 ml) y se concentró para dar un aceite incoloro (16,8 g 92 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 85,13 (t, 1H), 4,85 (s, 2H), 2,67 (d, 2H), 2,46 (s a, 2H), 2,04 (dd, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,58 (m, 2H).
Etapa 134b. A una mezcla del compuesto de la etapa 134a (2,101 g, 5 mmol) y 4-óxido de 4-metilmorfolina (0,703 g, 6,00 mmol) en acetona-agua (4,5 ml /0,5 ml) a ta, se le añadió óxido de osmio (VlII)oxide (0,628 ml, 2,5 % en f-BuOH) y se agitó a ta d/n. Se añadieron Na2S2O3 (1,58 g, 10 mmol) y agua (2 ml), se agitaron a ta durante 30 min. Se repartió (EtOAc/agua). El orgánico se lavó con HCl 1 N, NaHCO3 ac., salmuera y se secó (Na2SO4). Después de filtrarse, el producto en bruto se concentró para dar el producto deseado (2,24 g, 99 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 85,03 (t, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,44 (s a, 2H), 1,99 (ddd, 4H), 1,82 (m, 4H), 1,61 (m, 2H).
Etapa 134c. A una suspensión de los compuestos de la etapa 134b (1,84 g, 5,81 mmol), trifenilfosfina (0,063 g, 0,024 mmol) en THF (4 ml) a ta, se la desgasificó seguido de la adición de t-butóxido potásico (1 M en THF, 5,32 ml, 5,32 mmol). En 5 minutos, se añadió el compuesto de la etapa 1c (2,2 g, 4,84 mmol) en THF (9 ml) y se agitó a 60 °C durante 24 h. Después de enfriarse, se diluyó con MBTE (60 ml), se filtró y se lavó con MTBE. La solución combinada se lavó con NaOH 0,5 N, salmuera y se secó (Na2SO4). Se filtró a través de un lecho corto de sílice (10 g de gel de sílice) y se lavó con EtOAc (50 ml). El orgánico combinado se concentró al vacío para dar el producto en bruto y se volvió a cristalizar a partir de MeoH para dar el compuesto del título (1,91 g, 84 %). IEN-EM m/z = 470,08, 472,08.
Ejemplo 135
Figure imgf000046_0001
A una mezcla del compuesto de la etapa 60 (50 mg, 0,099 mmol), DIPEA (87 pl, 0,496 mmol) y DBU (50 pl, 0,332 mmol) en DMF (0,5 ml), se le añadió etilisocianato (78 pl, 0,992 mmol). La reacción se agitó a 80 °C durante 18 h. Se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/acetona) para dar el compuesto del título (5 mg, 8,70 pmol, rendimiento del 33 %). IEN-EM m/z = 573,11, 575,11 [M-H]-.
Ejemplo 136
Figure imgf000046_0002
A una mezcla del compuesto de la etapa 129 (14 mg, 0,027 mmol) en THF (0,3 ml) a -78 °C, se le añadió bromuro de metilmagnesio (3 M en Et2O, 50 pl, 0,15 mmol). La reacción se agitó a ta durante 1 h. Se diluyó con EtOAc y se lavó con NH4Cl ac. sat. y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/acetona) para dar el compuesto del título (10 mg, 0,019 mmol, rendimiento del 71 %). IEN-EM m/z = 516,09, 518,09 [M-H]-.
Ejemplo 137
Figure imgf000046_0003
Etapa 137a. En una solución del compuesto de la etapa 39b (1,00 g, 7,24 mmol), Ph3P (3,23 g, 12,30 mmol) y ácido 4-nitrobenzoico (1,814 g, 10,85 mmol) en tolueno (14,5 ml), se añadió DIAD (2,11 ml, 10,85 mmol). Se calentó y se mantuvo a 90° durante 18 horas. Se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 ac. sat. y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/ EtOAc) para dar el compuesto deseado (1,795 g, 6,25 mmol, rendimiento del 86 %).
Etapa 137b. En una solución del compuesto de la etapa 137a (1,795 g, 6,25 mmol) en MeOH (30 ml) DCM (10 ml) se añadió K2CO3 (0,863 g, 6,25 mmol). La reacción se agitó a ta durante 2 h. Se diluyó con MTBE y se lavó con agua y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/ MTBE) para dar el compuesto deseado (688 g, 4,98 mmol, rendimiento del 80 %) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 137c. En una solución del compuesto de la etapa 137b (0,688 g, 4,98 mmol) y 4-cloro-3-mercapto-N-(3,4,5-trifluorofenil)benzamida (1,582 g, 4,98 mmol) en tolueno (12,4 ml), se añadió 2-(tributil-l5-fosfaniliden)acetonitrilo (1,567 ml, 5,97 mmol). Se calentó y se mantuvo a 105° durante 18 horas. La mezcla de reacción en bruto se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/MTBE) para dar el compuesto deseado (0,673 g, 1,54 mmol, rendimiento del 31 %).
Etapa 137d. En una solución del compuesto de la etapa 137c (100 mg, 0,228 mmol) en acetona (0,95 ml) y agua (0,05 ml), se añadió OsO4 (2,5 % en t-BuOH, 0,072 ml, 5,71 pmol) y NMO (134 mg, 1,142 mmol). La reacción se agitó a ta durante 18 h. Se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 0,1 M y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para dar el compuesto en bruto deseado (115 mg), que se usó durante la siguiente etapa.
Etapa 137e. A una solución del compuesto de la etapa 137d (115 mg, 0,236 mmol) en DMF (1 ml), se le añadió m-Cp Ba (77 %, 264 mg, 1,178 mmol). La reacción se agitó a ta durante 18 h. Se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 ac. sat. y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/acetona) para dar el compuesto del título (80 mg, 0,159 mmol, rendimiento del 67 %). IEN-EM m/z = 502,12, 504,07 [M-H]-
Ejemplo 138
Figure imgf000047_0001
Etapa 138a. A una solución del compuesto de la etapa 39b (7,7 g, 77,18 % en THF, 43 mmol) en diclorometano anhidro (20 ml) a 0 °C, se le añadieron d Bu (7,9 g, 5,2 mmol) y fluoruro de 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutano-1-sulfonilo (14,4 g, 48 mmol). La reacción se mantuvo a 0 °C durante 0,5 h, antes de concentrarse a sequedad. El residuo se disolvió en hexano (70 ml). La solución se lavó con HCl (0,5 M), agua, NaHCO3, salmuera y se secó (Na2SO4). Se filtró a través de una capa de gel de sílice, se lavó con hexano (300 ml) y se concentró para dar un aceite incoloro (16,8 g 92 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 85,13 (t, 1H), 4,85 (s, 2H), 2,67 (d, 2H), 2,46 (s a, 2H), 2,04 (dd, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,58 (m, 2H).
Etapa 138b. A una mezcla del compuesto de la etapa 138a (2,101 g, 5 mmol) y 4-óxido de 4-metilmorfolina (0,703 g, 6,00 mmol) en acetona-agua (4,5 ml /0,5 ml) a ta, se le añadió óxido de osmio (VlII)oxide (0,628 ml, 2,5 % en f-BuOH) y se agitó a ta d/n. Se añadieron Na2S2O3 (1,58 g, 10 mmol) y agua (2 ml), se agitaron a ta durante 30 min. Se repartió (EtOAc/agua). El orgánico se lavó con HCl 1 N, NaHCO3 ac., salmuera y se secó (Na2SO4). Después de filtrarse, el producto en bruto se concentró para dar el producto deseado (2,24 g, 99 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 85,03 (t, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,44 (s a, 2H), 1,99 (ddd, 4H), 1,82 (m, 4H), 1,61 (m, 2H).
Etapa 138c. A una suspensión de los compuestos de la etapa 138b (1,84 g, 5,81 mmol), trifenilfosfina (0,063 g, 0,024 mmol) en THF (4 ml) a ta, se la desgasificó seguido de la adición de t-butóxido potásico (1 M en THF, 5,32 ml, 5,32 mmol). En 5 minutos, se añadió el compuesto de la etapa 1c (2,2 g, 4,84 mmol) en THF (9 ml) y se agitó a 60 °C durante 24 h. Después de enfriarse, se diluyó con MBTE (60 ml), se filtró y se lavó con MTBE. La solución combinada se lavó con NaOH 0,5 N, salmuera y se secó (Na2SO4). Se filtró a través de un lecho corto de sílice (10 g de gel de sílice) y se lavó con EtOAc (50 ml). El orgánico combinado se concentró al vacío para dar 2,5 g de producto en bruto (110 %).
Etapa 138d. A la solución del compuesto de la etapa 138c (20 mg, 0,042 mmol), se le añadió NBS (15 mg, 0,085 mmol). Se agitó a ta d/n antes de añadirse NaS2O3 ac. (3 ml). El sólido de color blanco se recogió al vacío y se lavó con NaHCO3 ac., agua y MTBE. Además, esta mezcla se volvió a cristalizar a partir de MeOH caliente para dar el compuesto del título (7,7 mg, 37 %). IEN-EM m/z = 486,08, 488,08 [M-H]-.
Ejemplo 139
Figure imgf000048_0001
A una solución del compuesto del ejemplo 60 (3,02 g, 6,0 mmol) y DBU (1,83 g, 12,0 mmol) en THF anhidro (40 ml) a 0 °C, se le añadió fluoruro de 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutano-1-sulfonilo (3,26 g, 10,8 mmol) lentamente durante 30 minutos. La reacción se agitó a ta durante 1 h, antes de concentrarse a sequedad. Este producto en bruto se cromatografió (sílice, acetona /hexanos) para dar el compuesto del título (2,55 g, 88 %), IEN-EM m/z = 484,08, 486,06 [M-H]-.
Ejemplo 140
Figure imgf000048_0002
El compuesto del título (2,4 mg, 2 %) se aisló a partir del ejemplo 132. IEN-EM m/z = 526,08, 528,08 [M-H]'.
Ejemplo 141
Figure imgf000048_0003
A una solución del compuesto del título del Ejemplo 60 (113 mg, 0,224 mmol) en tolueno (11 ml), se le añadió ácido ((1S,4R)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metanosulfónico (26,0 mg, 0,112 mmol), después se calentó a 90 °C y se mantuvo durante una noche. Se repartió entre EtOAc y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto del título (11 mg, rendimiento del 10 %) en forma de un sólido de color blanco. EM-IEM, M/Z = 484,06, 486,06 [M-H]-.
Ejemplo 142
Figure imgf000048_0004
A una mezcla del compuesto de la etapa 60 (1,00 g, 1,984 mmol), DIPEA (1,04 ml, 5,95 mmol) y DMAP (0,97 g, 7,94 mmol) en DMF (10 ml) a ta, se le añadió metanosulfónico anhídrido (0,691 g, 3,97 mmol). La reacción se agitó a ta durante 1 h. Se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/acetona) para dar el compuesto del título (452 mg, 0,777 mmol, rendimiento del 39 %). IEN-EM m/z = 580,05, 582,05 [M-H]-.
Ejemplo 143
Figure imgf000048_0005
A una mezcla del compuesto de la etapa 139 (20 mg, 0,041 mmol) en etanol (0,9 ml) a ta, se le añadió dimetilamina (2 M en THF, 103 pl, 0,206 mmol). La reacción se agitó a 70 °C durante 18 h. La reacción en bruto se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/acetona) para dar el compuesto del título ( 8 mg, 0,016 mmol, rendimiento del 39 %). IEN-EM m/z = 493,14, 494,15 [M-H]-.
Ejemplo 144
Figure imgf000049_0001
Al compuesto del ejemplo 142 (21 mg, 0,036 mmol), se le añadió dimetilamina (2 M en THF, 540 pl, 1,08 mmol). La reacción se agitó a 70 °C durante 18 h. La reacción en bruto se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/acetona) para dar el compuesto del título (10 mg, 0,017 mmol, rendimiento del 47 %). IEN-EM m/z = 589,14, 590,13 [M-H]-.
Ejemplo 146
Figure imgf000049_0002
Etapa 146a. A una solución del compuesto del título (209 mg, 0,444 mmol) del Ejemplo 130 en CH2Cl2 (15 ml) a 0 °C, se le añadieron iPr2NEt (574 mg, 4,44 mmol) y TBSOTf (661 mg, 2,66 mmol), después la mezcla se mantuvo a 0 °C durante 1 h. Se repartió entre EtOAc y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto deseado (218 mg, 84 %) en forma de un sólido de color blanco. EM-IEM, M/Z = 584,13, 586,13 [M-H]-.
Etapa 146b. A una mezcla del compuesto de la Etapa 146a (73,6 mg, 0,126 mmol) en acetona (3,5 ml) y agua (0,70 ml) a ta, se le añadieron NMO (44,1 mg, 0,377 mmol) y tetraóxido de osmio (31,5 pl, 2,51 pmol). La solución se mantuvo a ta durante una noche. Se repartió entre CH2Cl2 y una solución acuosa de Na2S2O3. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/acetona) para dar el compuesto del título (47 mg, 77 %) en forma de un sólido de color blanco. EM-Ie M, M/Z = 486,04, 488,04 [M-H]-.
Ejemplo 150
Figure imgf000049_0003
A una mezcla del compuesto del ejemplo 136 (75 mg, 3,97 mmol), DIPEA (0,132 ml, 0,753 mmol) y DMSO (0,439 ml, 3,19 mmol) en DCM (0,439 ml) a 0 °C, se le añadió un complejo de SO3 piridina (71 mg, 0,449 mmol). La reacción se agitó a ta durante 3 h. Se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1 M y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/acetona) para dar el compuesto del título (44 mg, 0,085 mmol, 59 %). IEN-EM m/z = 514,07, 516,07 [M-H]'
Ejemplo 151
Figure imgf000049_0004
A una mezcla del compuesto del ejemplo 150 (42 mg, 0,081 mmol) en THF (1,0 ml) a -78 °C, se le añadió bromuro de metilmagnesio (3 M en Et2O, 0,136 ml, 0,407 mmol). La reacción se agitó a ta durante 1 h. Se diluyó con EtOAc y se lavó con NH4Cl ac. sat. y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/acetona) para dar el compuesto del título (40 mg, 0,075 mmol, rendimiento del 93 %). IEN-EM m/z = 530,10, 532,11 [M-H]-.
Ejemplo 152
Figure imgf000050_0001
A una mezcla del compuesto del ejemplo 139 (30 mg, 0,062 mmol) en THF (0,5 ml) y MeOH (1,0 ml) a ta, se le añadió TFA (0,1 ml, 1,298 mmol). La reacción se agitó a ta durante 18 h. Se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 ac. sat. y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/acetona) para dar el compuesto del título (20 mg, 0,039 mmol, rendimiento del 63 %). IEN-EM m/z = 516,09, 518,09 [M-H]-.
Ejemplo 153
Figure imgf000050_0002
A una mezcla del compuesto del ejemplo 131 (10 mg, 0,019 mmol) en THF (0,5 ml) y MeOH (1,0 ml) a ta, se le añadió HCl (4 M en dioxano, 0,05 ml, 0,20 mmol). La reacción se agitó a ta durante 2 h. Se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 ac. sat. y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (8 mg, 0,015 mmol, rendimiento del 78 %). IEN-EM m/z = 530,08, 532,07 [M-H]-.
Ejemplo 154
Figure imgf000050_0003
A una mezcla del compuesto del ejemplo 129 (100 mg, 0,199 mmol) y dimetilamina (2 M en THF, 0,1 ml, 0,20 mmol) en THF (3 ml) a ta, se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (68 mg, 0,319 mmol). La reacción se agitó a ta durante 1 h. Se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 ac. sat. y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/acetona) para dar el compuesto del título (20 mg, 0,038 mmol, rendimiento del 19 %). IEN-EM m/z = 529,12, 531,12 [M-H]-.
Ejemplo 155
Figure imgf000050_0004
A una mezcla del compuesto del ejemplo 60 (50 mg, 0,099 mmol), DIPEA (0,035 ml, 0,198 mmol) y DMAP (2,4 mg, 0,198 mmol) en THF (1 ml) a ta, se le añadió trifosgeno (35 mg, 0,119 mmol). La reacción se agitó a ta durante 5 min. Se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 ac. sat. y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/acetona) para dar el compuesto del título (15 mg, 0,028 mmol, rendimiento del 29 %). IEN-EM m/z = 528,05, 530,05 [M-H]'.
Ejemplo 157
Figure imgf000051_0001
A una mezcla del compuesto del Ejemplo 129 (50 mg, 0,10 mmol) en piridina (1 ml) a ta, se le añadió clorhidrato de O-fenilhidroxilamina (22 mg, 0,149 mmol). La reacción se agitó a ta durante 4 h. Después, la reacción se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/acetona) para dar el compuesto del título (16 mg, 0,027 mmol, 27 %). IEN-EM m/z = 591,10, 593,10 [M-H]\
Ejemplo 159
Figure imgf000051_0002
Etapa 159a. Se añadieron ciclopentanona-3,3,4,4-d4 (10 g, 113 mmol), pirrolidina (10,36 ml, 8,84 g, 124 mmol) y tolueno (30 ml) en un RBF de 100 ml equipado con un separador de agua Dean-Stark. Después, se añadió p-TsOH.H2O (0,107 g, 0,565 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó a 118 °C durante 4 h después de condensarse a la mitad del volumen a presión reducida. La mezcla se destiló al vacío (93-98 °C/22~26 hPa (22~26 mbar)) para dar el producto deseado en forma de un aceite incoloro (8,1 g, 50 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 8 4,22 (s, 1H), 2,80 (t, 4H), 2,36 (s, 2H), 1,51 (t, 4H).
Etapa 159b. En la mezcla de diacetato de 2-metilenopropano-1,3-diilo (10,96 g, ~90 % p/p, 9,87 g, 57,3 mmol), Ph3P (301 mg, 1,147 mmol) y diacetato de paladio (129 mg, 0,573 mmol), se añadió el compuesto de la etapa 159a (8,1 g, 57,3 mmol). La reacción se desgasificó y se rellenó con nitrógeno y se calentó a 65 °C durante 2 h. Se añadió lentamente HCl (0,5 M, 20 ml). Se agitó a 65 °C durante 2 h antes de enfriarse. Se repartió (agua / hexano). La fase acuosa se extrajo dos veces con hexanos. El orgánico se lavó con HCl (0,5 M), agua y salmuera y se secó (Na2SO4). Después de filtrarse y concentrarse, el residuo se destiló (p.e. 75-82 °C/10 hPa (10 mbar)), para proporcionar el producto deseado en forma de un aceite incoloro (4,1 g, 51 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 84,99 (s, 2 H), 2,72 (dd, 2H), 2,45 (dd, 2H), 2,25 (t, 2H).
Etapa 159c. El compuesto deseado se sintetizó a partir de la etapa 159b y LiAlD4 siguiendo las condiciones descritas en la etapa 39b y se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 159d. El compuesto del título se preparó a partir del compuesto a partir de la etapa 159c mediante las siguientes secuencias a partir de la etapa 138a a 138c, después las condiciones en la etapa 133e. IEN-EM m/z = 507,10, 509,10 [M-H]-.
Ejemplo 160
Figure imgf000051_0003
A una solución de etiniltrimetilsilano (0,15 ml, 1,06 mmol) en THF (1 ml) a -78 °C, se le añadió n-BuLi (1,6 M en hexano, 0,66 ml, 1,06 mmol). Esta se mantuvo a -78 °C durante 1 h. A esta, se le añadió una solución del compuesto del ejemplo 129 (100 mg, 0,212 mmol) en THF (1 ml) a ta. La reacción se calentó a ta y se mantuvo durante 2 h. Se diluyó con EtOAc y se lavó con NH4Cl ac. sat. y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos /acetona) para dar el compuesto del título (46 mg, 0,028 mmol, rendimiento del 38 %). IEN-EM m/z = 568,11, 570,10 [M-H]-.
Ejemplo 161
Figure imgf000052_0001
Etapa 161. A una mezcla del compuesto de la etapa 160 (42 mg, 0,074 mmol) en THF (1 ml) y MeOH (1 ml) a ta, se le añadió K2CO3 (20 mg, 0,147 mmol). La reacción se agitó a ta durante 4 h. Se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/ acetona) para dar el compuesto del título (33 mg, 0 , 0 66 mmol, rendimiento del 90 %). IEN-EM m/z = 496,10, 498,06 [M-H]-.
Ejemplo 162
Figure imgf000052_0002
Etapa 162. A una solución del compuesto del ejemplo 129 (175 mg, 0,349 mmol) y (1-diazo-2-oxopropil)fosfonato de dimetilo (0,105 ml, 0,697 mmol) en THF (4 ml) y MeOH (2 ml) a 0 °C, se le añadió Cs2CO3 (454 mg, 1,395 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. Se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/acetona) para dar el compuesto del título (74 mg, 0,149 mmol, rendimiento del 43 %). IEN-EM m/z = 496,06, 498,06 [M-H]-.
Ejemplo 163
Figure imgf000052_0003
Etapa 163. A una solución de pivalato de yodometilo (0,1 ml, 0,642 mmol) en THF (1 ml) a -78 °C, se le añadió un complejo de cloruro de isopropilmagnesio - cloruro de litio (1,3 M en THF, 0,6 ml, 0,771 mmol). Después de agitar durante 15 minutos, se añadió una solución del compuesto de la etapa EP-025336 (121 mg, 0,257 mmol) en THF (1,5 ml). La reacción se calentó a ta y se agitó durante 2 h. Se diluyó con EtOAc y se lavó con NH4Cl ac. sat. y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/acetona) para dar el compuesto del título (25 mg, 0,049 mmol, rendimiento del 19 %). IEN-EM m/z = 500,06, 502,05 [M-H]-.
Ejemplo 164
Figure imgf000052_0004
A una solución del compuesto de la etapa EP-025538 (48 mg, 0,098 mmol) en THF (1 ml) y agua (1 ml) a ta, se le añadió TFA (0,1 ml, 1,298 mmol). La reacción se agitó a ta durante 18 h. Se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 ac. sat. y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/acetona) para dar el compuesto del título (33 mg, 0,064 mmol, rendimiento del 66 %). IEN-EM m/z = 502,08, 504,07 [M-H]-.
Ejemplo 165
Figure imgf000053_0001
El compuesto del título se aisló a partir del Ejemplo 60 (Método B). IEN-EM m/z = 574,13, 576,13 [M-H]\
Ejemplo 167
Figure imgf000053_0002
A una solución del compuesto del ejemplo 162 (20 mg, 0,040 mmol), DIPEA (0,1 ml, 0,702 mmol), y yodobenceno (9 |jl, 0,08 mmol) en DMF (0,4 ml) a ta, se le añadieron PdCb(PPh3)2 (2,8 mg, 4,0 jmol), Cul (1,5 mg, 8,0 jm ol) y PPh3 (8,0 jmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 18 h. Se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 ac. sat. y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/acetona) para dar el compuesto del título (11 mg, 0,019 mmol, rendimiento del 48 %). IEN-EM m/z = 572,09, 574,10 [M-H]-.
Ejemplo 173
Figure imgf000053_0003
A una solución del ejemplo 130 (50 mg, 0,106 mmol) en THF (1 ml) a 0 °C, se le añadió una solución de bromuro de alilmagnesio (1 M en THF, 0,5 ml, 0,5 mmol). La reacción se calentó a ta y se agitó durante 1 h. Se diluyó con EtOAc y se lavó con NH4Cl ac. sat. y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. (acetonitrilo/agua) para dar el compuesto del título (24 mg, rendimiento del 44 %). IEN-EM m/z = [M-H]-.
Ejemplo 177
Figure imgf000053_0004
Etapa 177a. A una suspensión de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (3,89 g, 11,3 mmol) THF (5,0 ml) a 0 °C, se le añadió f-BuOK (1,70 g, 15,1 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante 30 min. Se añadió una solución del compuesto de la etapa 39a (1,03 g, 7,56 mmol) y se agitó a ta durante 16 h. La reacción se interrumpió con NH4Cl acuoso y la mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, hexanos/MBTE) para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco (1,21 g, 97 %).
Etapa 177b. A una solución del compuesto de la etapa 177a (1,21 g, 7,37 mmol) en THF (10 ml) a ta, se le añadió HCl (3 ml 3 N, 9,0 mmol) y se agitó a ta durante 2 h. Se concentró al vacío para retirar la mayoría del THF y el residuo se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con el agua, K2CO3 al 10 %, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró para dar una mezcla de dos diastereómeros (~2,5/1) (0,97 g, 88 %).
Etapa 177c. A una solución de compuestos de la etapa 177b (0,97 g, 6,46 mmol) en MeOH (10 ml) a 0 °C, se le añadió NaBH4 (0,24 g, 6,46 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante 1 h. La reacción se interrumpió con NH4Cl acuoso y la mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para dar una mezcla de dos diastereómeros (0,98 g, 100 %).
Etapa 177d. A una solución agitada del compuesto de la Etapa 1c (0,856 g, 2,69 mmol) y compuestos de la etapa 177c (0,41 g, 2,69 mmol) en tolueno-THF (5,0 ml/5,0 ml), se le añadió 2-(tributil-l5-fosfaniliden)acetonitrilo (0,78 g, 3,23 mmol), y la mezcla se agitó a 65 °C durante 16 h. Se enfrió a ta, se diluyó con MBTE, se lavó con NaOH (0,5 N) y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró en columna de sílice hasta los productos deseados como una mezcla de dos diasterómeros (1,02 g, 84 %). IEN-EM m/z = 450,09, 452,09 [M-H]-. Etapa 177e. A una suspensión de compuestos de la etapa 177d (0,88 g, 1,95 mmol), NMO (1,14 g, 9,74 mmol) en acetona-agua (7,0 ml/1,0 ml) a ta, se le añadió tetraóxido de osmio (0,76 ml solución al 2,5 % en f-BuOH, 0,049 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 24 h. Se inactivó con Na2SO3 acuoso, se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, HCl 3 N, NaHCO3, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar una mezcla de dos diastereómeros en forma de un sólido de color blanco (0,85 g, 84 %) y se separaron dos diastereómeros (100 mg) por HPLC prep. usando una columna C18 y acetonitrilo/ agua como eluyente para dar el compuesto del título (0,024 g). IEN-EM m/z = 516,08, 518,08 [M-H]-.
Ejemplo 178
Figure imgf000054_0001
El compuesto del título (0,061 g) se aisló a partir del ejemplo 177. IEN-EM m/z = 516,08, 518,08 [M-H]'.
Ejemplo 179
Figure imgf000054_0002
A los compuestos del ejemplo 177 y el 178 (0,75 g, 1,448 mmol) en THF-agua (20 ml/5,0 ml), se les añadió peryodato sódico (0,619 g, 2,90 mmol) y se agitaron a ta durante 16 h. Se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró, se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar una mezcla de dos diastereómeros en forma de un sólido de color blanco (0,67 g, 95 %) y se separaron dos diastereómeros (100 mg) por HPLC prep. usando una columna C18 y acetonitrilo/agua como eluyente para dar el compuesto del título (0,059 g ). IEN-EM m/z = 484,06, 486,06 [M-H]-.
Ejemplo 180
Figure imgf000054_0003
El compuesto del título (0,024 g) se aisló a partir del ejemplo 179. IEN-EM m/z = 484,06, 486,06 [M-H]-.
Ejemplo 181
Figure imgf000055_0001
A una mezcla agitada del compuesto del Ejemplo 179 (50 mg, 0,10 mmol) en MeOH (2,0 ml) a 0 °C, se le añadió NaBH4 (7,8 mg, 0,21 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos. La reacción se interrumpió con una solución acuosa de NH4Cl, y se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera. El producto orgánico se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se separó por HPLc prep. usando una columna C18 y acetonitrilo/ agua como eluyente para dar el compuesto del título (24 mg, 48 %). IEN-Em m/z = 486,07, 488,07 [M-H]-.
Ejemplo 183
Figure imgf000055_0002
Al compuesto del ejemplo 191 (0,32 g, 0,72 mmol) en THF (3,0 ml), se le añadió mCPBA (0,45 g 77 %, 2,0 mmol) y se agitó a ta durante una noche. Se añadieron Na2S2O3 acuoso, NaHCO3 y unas pocas gotas de Et3N y se agitaron a ta durante 1 h. Se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se volvió a cristalizar a partir de metanol para dar el compuesto del título (0,26 g, 75 %). IEN-EM m/z =472,06, 474,06 [M-H]-.
Ejemplo 184
Figure imgf000055_0003
El compuesto del título se aisló a partir del ejemplo 183. IEN-EM m/z = 542,10, 544,10 [M-H]-
Ejemplo 185
Figure imgf000055_0004
A una solución del compuesto del Ejemplo 60 (213 mg, 0,423 mmol) en CH2Cb (4,2 ml) a 0 °C, se le añadieron /Pr2EtN (369 |jl, 2,11 mmol), Ac2O (120 jl, 1,27 mmol) y DMAP (51,6 mg, 0,423 mmol), después la mezcla se calentó a ta y se mantuvo durante una noche. Se repartió entre EtOAc y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto del título (79 mg, rendimiento del 32 %) en forma de un sólido de color blanco. EM-IEM, M/Z = 586,09, 588,09 [M-H]-.
Ejemplo 188
Figure imgf000056_0001
Etapa 188a: A una solución de la etapa 39c (200 mg, 0,106 mmol), nitrato de etilo (45 mg, 0,60 mmol) y 3 gotas de TEA en benceno, se le añadió gota a gota isocinato de fenilo y se agitó 2 h a ta antes de concentrarse. El producto en bruto se cromatografió (sílice, hexanos/acetona) para dar el compuesto del título (22 mg, 10 %). IEN-EM m/z = 493,09, 495,09 [M-H]-
Etapa 188b: En la solución del compuesto de la etapa 188a (22 mg, 0,044 mmol) en NMP (1 ml), m-CPBA (77 % p/p, 50 mg, 0,22 mmol) y se agitó a ta durante d/n. El producto en bruto se purificó directamente en HPLC prep. (tampón NH4HCO320 nm y ACN) para dar el compuesto del título (17 mg, 73 %) en forma de un sólido de color blanco. IEN-EM m/z = 525,08, 527,08 [M-H]-.
Ejemplo 189
Figure imgf000056_0002
A una solución agitada del compuesto de la Etapa 1c (2,478 g, 7,80 mmol), diastereoisómero polar de la etapa 191c (2,0 g, 7,80 mmol) en tolueno (50 ml), se le añadió 2-(tributil-15-fosfaniliden)acetonitrilo (4,09 ml, 15,60 mmol) y la mezcla se agitó a 85 °C durante 16 h. Se enfrió a ta, se diluyó con MBTE, se lavó con NaOH (0,5 N), salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró, columna de sílice del compuesto deseado (3,9 g, 90 %). IEN-EM m/z = 554,15, 556,15 [M-H]'.
Ejemplo 190
Figure imgf000056_0003
A una suspensión del compuesto del ejemplo 189 (7,1 g, 12,77 mmol) en MeOH (300 ml) a ta, se le añadió HCl conc. (30 ml) y se agitó a ta durante 60 h. Se concentró al vacío para retirar la mayoría del MeOH y el residuo se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con el agua, K2CO3 al 10 %, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se volvió a cristalizar a partir de EtOAc/hexanos para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (4,52 g, 80 %). IEN-EM m/z = 440,07, 442,07 [M-H]-.
Ejemplo 191
Figure imgf000056_0004
Etapa 191a. A un compuesto agitado de la etapa 39b (4,22 g, 23,5 mmol) e imidazol (4,00 g, 58,8 mmol) en DMF (45 ml) a 0 °C, se le añadió TBSCl (4,25 g, 28,2 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante 16 h. La reacción se diluyó con MBTE y la mezcla se lavó con agua, salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, hexanos/MBTE) para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco (5,94 g, 100 %).
Etapa 191b. A un compuesto en suspensión de la etapa 191a (5,94 g, 23,53 mmol) en dioxano-agua (72 ml/24 ml) a ta, se le añadieron 2,6-dimetilpiridina (5,48 ml, 47,1 mmol), óxido de osmio (VIII) (5,91 ml, 0,471 mmol) y peryodato sódico (20,13 g, 94 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se inactivó con Na2S2Ü3 acuoso, se extrajo con MBTE, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se cromatografió en una columna de sílice para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (5,03 g, 84 %). Etapa 191c. A una solución del compuesto de la etapa 191b (5,0 g, 19,7 mmol) en MeOH (50 ml) a 0 °C, se le añadió NaBH4 (1,12 g, 29,6 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante 1 h. La reacción se interrumpió con NH4Cl acuoso y la mezcla se extrajo con MBTE, se lavó con agua, salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, hexanos/MBTE) para dar el diastereoisómero menos polar (1,83 g, 36 %) y otro diastereómero en forma de sólidos de color blanco (2,0 g, 39 %).
Etapa 191d. A una solución agitada del diastereoisómero menos polar del paso 191c (315 mg, 1,23 mmol) y el compuesto de la etapa 1c (390 mg, 1,23 mmol) en tolueno (5 ml), se le añadió 2-(tributil-l5-fosfaniliden)acetonitrilo ( 0,81 ml, 3,07 mmol) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 60 h. Se enfrió a ta, se diluyó con MBTE, se lavó con NaOH (0,5 N), salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró en columna de sílice hasta el compuesto deseado (362 mg, 53 %). IEN-EM m/z = 554,15, 556,15 [M-H]-.
Etapa 191e. A una suspensión del compuesto de la etapa 191d (0,53 g, 0,95 mmol) en MeOH (11 ml) a ta, se le añadió HCl con. (1,0 ml) y se agitó a ta durante 24 h. Se concentró al vacío para retirar la mayoría del MeOH y el residuo se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con el agua, K2CO3 al 10 %, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se volvió a cristalizar a partir de EtOAc/hexanos para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (0,33 g, 78 %). IEN-EM m/z = 440,07, 442,07 [M-H]-.
Ejemplo 192
Figure imgf000057_0001
A una solución del compuesto del ejemplo 190 (0,32 g, 0,72 mmol) NMP (3,0 ml), se le añadió mCPBA (0,45 g 77 %, 2,0 mmol) y se agitó a ta 20 h. Se añadieron Na2S2O3 acuoso, NaHCO3 y una pocas gotas de Et3N y se agitó a ta durante 1 h. Se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se volvió a cristalizar a partir de metanol para dar el compuesto del título (0,26 g, 75 %). IEN-EM m/z =472,06, 474,06 [M-H]-.
Ejemplo 193
Figure imgf000057_0002
El compuesto del título (18 mg, 36 %) se aisló a partir del ejemplo 181. IEN-EM m/z = 484,06, 486,06 [M-H]'.
Ejemplo 194
Figure imgf000057_0003
El compuesto del título se aisló a partir del ejemplo 182. IEN-EM m/z = 484,06, 486,06 [M-H]
Ejemplo 195
Figure imgf000058_0001
A una solución del compuesto del ejemplo 189 en (96 mg, 0,172 mmol) THF (2,0 ml), se le añadió mCPBA (0,11 g 77 %, 0,48 mmol) y se agitó a ta durante 2 h. Se añadieron Na2S2O3 acuoso, NaHCO3 y unas pocas gotas de Et3N y se agitó a ta durante 1 h. Se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se volvió a cristalizar a partir de metanol para dar el compuesto del título (65 mg, 68 %). IEN-EM m/z =586,15, 588,15 [M-H]-.
Ejemplo 197
Figure imgf000058_0002
Una solución del ejemplo 129 (35 mg, 0,07 mmol), N-metilhidroxilamina (6 mg, 0,07 mmol) en EtOH (3 ml), se agitó 2 h a 55 °C antes de concentrarse. El producto en bruto se cromatografió (sílice, hexanos/acetona) para dar el compuesto del título (11 mg, 30 %). IEN-EM m/z = 574,12, 576,12 [M-H]-.
Ejemplo 200
Figure imgf000058_0003
Una solución del compuesto del ejemplo 196 (30 mg, 0,057 mmol) y acrilato de metilo (0,5 ml, 5,55 mmol) en tolueno (2 ml) se calentó a 80 °C durante 3 h. La mezcla de reacción en bruto se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/acetona) para dar el compuesto del título (19 mg, 0,031 mmol, rendimiento del 55 %). IEN-EM m/z = 582,16, 584,16 [M-H]-.
Ejemplo 206
Figure imgf000058_0004
A una solución del compuesto del ejemplo 183 (1,8 g, 3,8 mmol) en DMSO (10 ml) a ta, se le añadió IBX (4,3 g, 15,3 mmol) y la mezcla se agitó a 45 °C durante 20 h. Se añadieron Na2S2O3 acuoso, NaHCO3 y unas pocas gotas de Et3N y se agitó a ta durante 1 h. Se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (1,65 g, 92 %). IEN-EM m/z = 470,04, 472,04 [M-H]'.
Ejemplo 207
Figure imgf000058_0005
A una suspensión de bromuro de metiltrifenilfosfonio (0,47 g, 1,3 mmol) THF (1,1 ml) a 0 °C, se le añadió f-BuOK (0,20 g, 1,8 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante 30 min. Se añadió una solución del compuesto del ejemplo 206 (0,21 g, 0,44 mmol) en THF (3,0 ml) y se agitó a ta durante 20 h. La reacción se interrumpió con NH4Cl acuoso y la mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco (90 mg, 43 %). IEN-EM m/z = 468,06,08, 470,06 [M-H]-.
Ejemplo 208
Figure imgf000059_0001
A una suspensión del compuesto del ejemplo 207 (89 mg, 0,19 mmol) y NMO (67 mg, 0,57 mmol) en acetona/agua (3 ml/0,5 ml) a ta, se le añadió tetraóxido de osmio (0,24 ml de solución al 2,5 % en f-BuOH, 0,019 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 24 h. Se inactivó con Na2SO3 acuoso, se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, HCl 3 N, NaHCO3, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se volvió a cristalizar a partir del MeOH para dar el compuesto del título (40 mg, 42 %). IEN-EM m/z = 502,07, 504,07 [M-H]-.
Ejemplo 211
Figure imgf000059_0002
La solución del ejemplo 130 (100 mg, 0,21 mmol) y N-bencilhidroxilamina HCl (68 mg, 0,42 mmol) se agitó en piridina durante 3 horas, antes de concentrarse y se mantuvo al vacío d/n. A esta mezcla, se le añadieron acrilato de metilo (91 mg, 1,05 mmol) y tolueno (2 ml). Se calentó a 90 °C durante 3 horas antes de concentrarse. El producto en bruto se cromatografió (sílice, acetona/hexanos) para dar el compuesto del título (11 mg, 30 %). IEN-EM m/z = 661,14, 663,13 [M-H]-.
Ejemplo 212
Figure imgf000059_0003
El compuesto del título se aisló a partir de la misma reacción de preparación del Ejemplo 211. IEN-EM m/z = 661,13, 663,13 [M-H]-.
Ejemplo 220
Figure imgf000059_0004
En la solución ejemplo 129 (38 mg, 0,074 mmol) y fenilacetileno (0,5 ml) en MeOH (1 ml), agua (0,2 ml) y THF (0,5 ml), se añadió bis(2,2,2-trifluoroacetato) de fenil-13-yodanodiilo. Se agitó a ta durante 1,5 h antes de concentrarse. El producto en bruto se cromatografió (sílice, acetona/hexanos) para dar el compuesto del título (12 mg, 26 %). IEN-EM m/z = 615,09, 617,09 [M-H]-.
Ejemplo 221
Figure imgf000060_0001
En la solución de 2-(dietoxifosforil)acetato de etilo (100 mg, 0,64 mmol) en THF (2 ml), se añadió NaH (60 % p/p, 26 mg, 0,64 mmol) y se agitó 30 minutos. Se añadió el Ejemplo 130 (100 mg, 0,21 mmol) y se agitó d/n a ta. Se diluyó con EtOAc y se lavó con NH4Cl ac. y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/acetona) para dar el compuesto del título (73 mg, 63 %). IEN-EM m/z = 540,08, 542,08 [M-H]-.
Ejemplo 223
Figure imgf000060_0002
Etapa 223a. A una solución del compuesto del ejemplo 190 (4,52 g, 10,2 mmol) en DMSO (30 ml) a ta, se le añadió IBX (4,3 g, 15,3 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 24 h. Se añadieron Na2S2O3 acuoso, NaHCO3 y unas pocas gotas de Et3N y se agitó a ta durante 1 h. Se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar la cetona deseada (4,42 g, 98 %). IEN-EM m/z = 438,05, 440,05 [M-H]-.
Etapa 223b. A una suspensión de bromuro de metiltrifenilfosfonio (0,24 g, 0,67 mmol) THF (1,0 ml) a 0 °C, se le añadió f-BuOK (0,11 g, 1,0 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante 30 min. Se añadió una solución del compuesto de la etapa 223 a (0,15 g, 0,34 mmol) en THF (1,0 ml) y se agitó a ta durante 24 h. La reacción se interrumpió con NH4Cl acuoso y la mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco (1,36 g, 75 %). IEN-e M m/z = 436,08, 438,07 [M-H]\
Etapa 223c. A una suspensión del compuesto de la etapa 223b (0,14 g, 0,298 mmol) y NMO (0,209 g, 1,788 mmol) en acetona-agua (3 ml/0,5 ml) a ta, se le añadió tetraóxido de osmio (0,374 ml, 0,030 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 3 días. Se inactivó con Na2SO3 acuoso, se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, HCl 3 N, NaHCO3, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró para dar una mezcla de sulfona y sulfóxido. A una mezcla de sulfona y sulfóxido en NMP (2 ml), se le añadió mCPBA (0,16 g 77 %, 0,72 mmol) y se agitó a ta durante 20 h. Se añadieron Na2S2O3 acuoso, NaHCO3 y unas pocas gotas de Et3N y se agitó a ta durante 1 h. Se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se volvió a cristalizar a partir de metanol para dar el compuesto del título (78 mg, 54 %). IEN-EM m/z =502,07, 504,07 [M-H]-.
Ejemplo 225
Figure imgf000060_0003
En la solución del ejemplo 222 (27 mg, 0,047 mmol) en THF (1 ml), se añadió LiOH ac. (1 M, 1 ml) y se agitó a ta d/n. Se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1 M y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. (acetonitrilo/agua) para dar el compuesto del título (7 mg, 27 %). IEN-EM m/z = 542,06, 544,06 [M-H]-.
Ejemplo 227
Figure imgf000061_0001
En la solución del ejemplo 222 (17,5 mg, 0,03 mmol) en MeOH (2 ml), se añadió Pd/C (10 % p/p, 3 mg). La mezcla se agitó a ta en atmósfera de hidrógeno (globo) d/n. Se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se concentró y se purificó por HPLC prep. (acetonitrilo/agua) para proporcionar el compuesto del título (11 mg, 63 %). IEN-EM m/z = 492,11 [M-H]-.
Ejemplo 239
Figure imgf000061_0002
Etapa 239a. En la solución del ejemplo de la etapa 106 (500 mg, 1,0 mmol) en THF, se añadió DMP (522 mg, 1,2 mmol). Se agitó a ta durante 2 horas antes de la adición de EtOAc y agua. La mezcla resultante se filtró y se lavó con EtOAc. El filtrado se repartió (EtOAc/agua). El orgánico se lavó con NaHCO3 ac., salmuera y se secó (Na2SO4). Después de la concentración, el producto en bruto se cromatografió (sílice, acetona/hexanos) para dar el compuesto deseado (410 mg, 82 %).
Etapa 239b. En la solución del ejemplo de la etapa 239a (310 mg, 0,64 mmol) en piridina, se añadió HCl hidroxilamina (89 mg, 1,28 mmol). Se agitó a ta durante 1 h antes de concentrarse. El producto en bruto se cromatografió (sílice, acetona/hexanos) para dar el compuesto deseado (45 mg, 14 %). IEN-EM m/z = 499,07, 501,07 [M-H]'.
Etapa 239c. En la solución de la etapa 239b (38 mg, 0,074 mmol) y fenilacetileno (0,5 ml) en MeOH (1 ml) agua (0,2 ml) y THF (0,5 ml), se añadió bis(2,2,2-trifluoroacetato) de fenil-13-yodanodiilo (64 mg, 0,15 mmol). Se agitó a ta durante 1,5 h antes de concentrarse. El producto en bruto se cromatografió (sílice, acetona/hexanos) para dar el compuesto del título (9 mg, 21 %). IEN-EM m/z = 599,10, 601,10[M-H]-.
Ejemplo 241
Figure imgf000061_0003
Etapa 241a. A (biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)metil metanosulfonato (1,6 g, 7,91 mmol) y NMO (1,85 g, 15,82 mmol) en acetona-agua (12 ml/3 ml), se le añadió tetraóxido de osmio (4,97 ml de solución al 2,5 % de en f-BuOH, 0,396 mmol) y se agitó a ta durante 20 h. Se inactivó con Na2S2O3 acuoso, se extrajo con EtOAc, se lavó con HCl 1 N, NaHCO3 acuoso sat., salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró se concentró para dar metanosulfonato de ((1S,4S,5S,6R)-5,6-dihidroxibiciclo[2.2.1]heptan-2-il)metilo (1,4 g, rendimiento del 75 %).
Etapa 241b. A una solución agitada de los compuestos de la etapa 1c (0,89 g, 2,8 mmol) y la etapa 241a (0,63 g, 2,7 mmol) en THF (6,0 ml), se le añadió KOf-Bu (0,33 g, 2,9 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 24 h. Se inactivó con NaHCO3 acuoso sat., se extrajo con EtOAc, se lavó con NaOH 0,5 N, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró en columna hasta el compuesto deseado (1,07 g, 88 %). IEN-EM m/z =456,06, 458,06 [M-H]-.
Etapa 241c. A una solución del compuesto de la etapa 241b (0,36 g, 0,78 mmol) en NMP (4,0 ml), se le añadió mCPBA (0,49 g 77 %, 2,2 mmol) y se agitó a ta durante 53 h. Se añadieron Na2S2O3 acuoso, NaHCO3 y unas pocas gotas de Et3N y se agitó a ta durante 1 h. Se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y HPLC prep. para dar el compuesto del título (36 mg, 9,3 %). IEN-EM m/z =488,05, 490,05 [M-H]-.
Ejemplo 242
Figure imgf000062_0001
El compuesto del título (128 mg, 33 %) se aisló a partir del ejemplo 241. IEN-EM m/z = 488,05, 490,05 [M-H]-.
Ejemplo 243
Figure imgf000062_0002
El compuesto del título cuya estructura se asignó tentativamente se sintetizó usando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 241. IEN-EM m/z = 502,07, 504,07 [M-H]-Ejemplo 245
Figure imgf000062_0003
A una solución del compuesto del ejemplo 192 (1,8 g, 3,8 mmol) en DMSO (10 ml) a ta, se le añadió IBX (4,3 g, 15,3 mmol) y la mezcla se agitó a 45 °C durante 20 h. Se añadieron Na2S2O3 acuoso, NaHCO3 y unas pocas gotas de Et3N y se agitó a ta durante 1 h. Se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (1,65 g, 92 %). IEN-EM m/z = 470,04, 472,04 [M-H]\
Ejemplo 246
Figure imgf000062_0004
Etapa 246a. A una solución del compuesto del ejemplo 245 (0,17 g, 0,36 mmol) y yoduro de trimetilsulfoxonio (0,24 g, 1,1 mmol) en DMSO (2,0 ml) a 0 °C, se le añadió t-BuOK (0,12 g, 1,1 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante 1 h. La reacción se interrumpió con NH4Cl acuoso y la mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar los dos diastereómeros (0,12 g, 69 %). IEN-EM m/z = 484,06, 486,06 [M-H]-.
Etapa 246b. A una solución del compuesto de la etapa 264b (60 mg, 0,12 mmol) THF (1,0 ml) a 0 °C, se le añadió superhidruro (0,48 ml de solución 1 M en THF, 0,48 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante 1 h. Se añadió una solución de H2O2 al 50 % (0,40 g, 5,9 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 30 min. Se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, Na2SO3 acuoso y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco (23 mg, 38 %). IEN-EM m/z =486,07, 488,07 [M-H]-.
Ejemplo 247
Figure imgf000063_0001
El compuesto del título se aisló a partir del ejemplo 106. IEN-EM m/z = 486,09, 488,09 [M-H]-
Ejemplo 249
Figure imgf000063_0002
Etapa 249a. A una suspensión de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (0,47 g, 1,36 mmol) THF (2,0 ml) a 0 °C, se le añadió f-BuOK (0,23 g, 2,03 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante 30 min. Se añadió una solución del compuesto del ejemplo 206 (0,32 g, 0,68 mmol) en THF (4,0 ml) y se agitó a ta durante 20 h y 60 °C durante 5 h. La reacción se interrumpió con NH4C acuoso y la mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco (0,17 g, 50 %). IEN-EM m/z =498,08, 500,07 [M-H]-. Etapa 249b. A una solución del compuesto de la etapa 249 a (0,12 g, 0,24 mmol) en THF (5,0 ml) a ta, se le añadió HCl (2 ml 3 N, 6,0 mmol) y se agitó a ta durante 2 h. Se concentró al vacío para retirar la mayoría del THF y el residuo se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con el agua, K2CO3 al 10 %, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar dos diastereómeros (0,114 g, 98 %). IEN-EM m/z = 484,06, 486,06 [M-H]-.
Etapa 249c. A una solución de compuestos de la etapa 249b (76 mg, 0,16 mmol) en THF-MeOH (3,0 /1,0 ml) a 0 °C, se le añadió NaBH4 (12 mg, 0,32 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante 1 h. La reacción se interrumpió con NH4Cl acuoso y la mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. usando una columna C18 y acetonitrilo/agua como eluyente (8,0 mg, 10 %). IEN-EM m/z = 486,08, 488,07 [M-H]'.
Ejemplo 250
Figure imgf000063_0003
El compuesto del título (27 mg, 34 %) se aisló a partir del ejemplo 249. IEN-EM m/z = 486,07, 488,07 [M-H]-.
Ejemplo 251
Figure imgf000063_0004
El compuesto del título (18 mg, 30 %) se aisló a partir del ejemplo 246. IEN-EM m/z = 486,07, 488,07 [M-H]-.
Ejemplo 252
Figure imgf000064_0001
Etapa 252a. A una solución de compuesto de la etapa 223a (44 mg, 0,10 mmol) en THF (1,0 ml) a 0 °C, se le añadió EtMgBr (0,14 ml de solución 3 M en éter, 0,42 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante 0,5 h. La reacción se interrumpió con NH4Cl acuoso y la mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco (20 mg, 43 %). IEN-EM m/z = 468,10, 470,10 [M-H]-.
Etapa 252b. A una solución del compuesto de la etapa 252a (20 mg, 0,043 mmol) NMP (1,0 ml), se le añadió mCPBA (34 mg 77 %, 0,15 mmol) y se agitó a ta durante 20 h. Se añadieron Na2S2O3 acuoso, NaHCO3 y unas pocas gotas de Et3N y se agitó a ta durante 1 h. Se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por HPLC prep. usando una columna C18 y acetonitrilo/ agua como eluyente para dar el compuesto del título (12 mg, 56 %). IEN-EM m/z = 500,09, 502,09 [M-H]'.
Ejemplo 253
Figure imgf000064_0002
Etapa 253a. A una solución del compuesto del ejemplo 223 (72 mg, 0,14 mmol) y DMAP (69 mg, 0,56 mmol) en DMF (1,0 ml) a 0 °C, se le añadió metanosulfónico anhídrido (49 mg, 0,28 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante 2 h. La reacción se diluyó con EtOAc y la mezcla se lavó con agua, HCl 1 N y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró, que se usó en la siguiente etapa sin purificación. IEN-EM m/z =580,05, 582,04 [M-H]-.
Etapa 253b. Una solución del compuesto de la etapa 253a (83 mg, 0,14 mmol) y Cs2CO3 (0,19 g, 0,56 mmol) en DMF (1,0 ml) se agitó a ta durante 2 h. La reacción se diluyó con EtOAc y la mezcla se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró, que se usó en la siguiente etapa sin purificación. IEN-EM m/z =484,06, 486,06 [M-H]-.
Etapa 253c. A una solución del compuesto de la etapa 253b (60 mg, 0,12 mmol) THF (1,0 ml) a 0 °C, se le añadió superhidruro (0,48 ml de solución 1 M en THF, 0,48 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante 1 h. Se añadió una solución de H2O2 al 50 % (0,40 g, 5,9 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 30 min. Se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, Na2SO3 acuoso y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. usando una columna C18 y acetonitrilo/ agua como eluyente para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (29 mg, 48 %). IEN-EM m/z =486,07, 488,07 [M-H]-.
Ejemplo 255
Figure imgf000064_0003
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la Etapa 1c usando procedimientos similares al descrito en el Ejemplo 139. IEN-EM m/z = 557,11, 559,11[M-H]-.
Ejemplo 256
Figure imgf000065_0001
Etapa 256a. A una solución del compuesto de la etapa 223a (1,76 g, 4,0 mmol) y yoduro de trimetilsulfoxonio (1,76 g, 8,0 mmol) en DMSO (20 ml) a 0 °C, se le añadió f-BuOK (1,12 g, 10 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante 1 h. La reacción se interrumpió con NH4Cl acuoso y la mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco (1,36 g, 75 %). IEN-EM m/z = 452,07, 454,07 [M-H]-.
Etapa 256b. A una solución de pirazol (0,136 g, 2,0 mmol) en DMF (1,0 ml), se le añadió NaH (56 mg, 60 %, 1,4 mmol) y se agitó a ta durante 15 min. Se añadió una solución del compuesto de la etapa 256a (91 mg, 0,20 mmol) en DMF (0,5 ml) y se agitó a 60 °C durante 1 h. La reacción se interrumpió con NH4Cl acuoso y la mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco (94 mg, 90 %). IEN-EM m/z = 520,11, 522,11 [M-H]-. Etapa 256c. A una solución del compuesto de la etapa 256b (13 mg, 0,025 mmol) NMP (0,3 ml), se le añadió mCPBA (33 mg 77 %, 0,15 mmol) y se agitó a ta D/N. Se añadieron Na2S2O3 acuoso, NaHCO3 y unas pocas gotas de Et3N y se agitaron a ta durante 1 h. Se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró, se purificó por HPLC prep. usando una columna C18 y acetonitrilo/ agua como eluyente para dar el compuesto del título (8,2 mg, 59 % ). IEN-EM m/z = 552,09, 554,09 [M-H]-.
Ejemplo 257
Figure imgf000065_0002
Etapa 257a. A una solución agitada del compuesto de la etapa 256a (78 mg, 0,17 mmol) en DMF (2,5 ml), se le añadieron NH4Cl (17 mg, 0,32 mmol) y NaN3 (44 mg, 0,67 mmol), después se agitaron a 60 °C durante 24 h. Se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró, se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco (73 mg, 88 %). IEN-EM m/z = 495,08, 497,08 [M-H]-.
Etapa 257b. A una solución del compuesto de la etapa 257a (0,20 g, 0,40 mmol) en NMP (2,0 ml), se le añadió mCPBA (0,27 g 77 %, 1,2 mmol) y se agitó a ta D/N. Se añadieron Na2S2O3 acuoso, NaHCO3 y unas pocas gotas de Et3N y se agitaron a ta durante 1 h. Se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco (0,21 g, 98 %). IEN-EM m/z = 527,07, 529,07 [M-H]-.
Ejemplo 259
Figure imgf000065_0003
Etapa 259a. A una solución del compuesto de la etapa 257b (70 mg, 0,13 mmol) en THF-agua (1,0/0,1 ml) a ta, se le añadió trimetilfosfina (0,40 ml de solución 1 M en THF, 0,4 mmol) y se agitó a ta durante 1 h. Se concentró al vacío y se usó en la siguiente etapa sin purificación IEN-EM m/z = 501,08, 503,08 [M-H]'.
Etapa 259b. A una solución del compuesto de la etapa 259a (33 mg, 0,066 mmol) y DMAP (60 mg, 0,49 mmol) en THF-agua (1,0/0,1 ml) a ta, se le añadió MsCl (38 mg, 0,33 mmol) y se agitó a ta durante 1 h. Se concentró al vacío y se purificó por HPLC prep. usando una columna C18 y acetonitrilo/ agua como eluyente para dar el compuesto del título (11 mg, 29 %). IEN-EM m/z = 579,06, 581,06 [M-H]-.
Ejemplo 260
Figure imgf000066_0001
A una solución del compuesto de la etapa 259a (33 mg, 0,066 mmol) en THF (2,0 ml) a ta, se le añadió CDI (32 mg, 0,20 mmol) y se agitó a ta durante 16 h. Se concentró al vacío y se purificó por HPLC prep. usando una columna C18 y acetonitrilo/ agua como eluyente para dar el compuesto del título (12 mg, 34 %). Ie N-EM m/z = 527,06, 529,06 [M-H]-.
Ejemplo 262
Figure imgf000066_0002
A la solución ejemplo 139 (100 mg, 0,20 mmol) en THF (2 ml) en un baño de hielo seco/acetona, se le añadió gota a gota una solución de clorosulfonilisocianato (36 mg 0,23 mmol) en THF (1 ml). Se elevó a ta y se agitó 2 horas antes de diluirse con EtOAc y lavarse con HCl ac. (1 M), agua, salmuera. El producto orgánico se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, acetona/hexanos) para dar el compuesto del título (9 mg, 21 %). IEN-EM m/z = 527,06, 529,06 [M-H]-.
Ejemplo 263
Figure imgf000066_0003
Etapa 263. A una solución del Ejemplo 60 (3,000 g, 5,95 mmol) en THF (90 ml) a 0 °C, se le añadió trietilamina (2,489 ml, 17,86 mmol), seguido de cloruro de tionilo (0,521 ml, 7,14 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h antes de inactivarse con agua. La capa orgánica se lavó con salmuera (*2), se secó sobre Na2SO4 (s), se filtró y se concentró hasta ~5 ml. Se dejó asentar. La solución transparente superior se decantó. El sólido húmedo del matraz se lavó con THF (3 ml). La solución transparente superior se decantó de nuevo. El sólido residual de color blanco se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,430 g, 74 %). IEN-EM m/z = 548,02, 550,02 [M-H]-.
Ejemplo 266
Figure imgf000066_0004
A una solución del compuesto del título (131 mg, 0,234 mmol) del Ejemplo 255, se le añadió HCl 4 N en dioxano a ta, después la mezcla se mantuvo a ta durante 4 h. La solución se concentró para dar el compuesto del título (107 mg, 99 %) en forma de un sólido de color blanco. IEN-EM m/z = 457,06, 459,06 [M-HCl-H]-.
Ejemplo 267
Figure imgf000067_0001
Una solución del compuesto de la etapa 162 (25 mg, 0,05 mmol) y un catalizador de Lindlar (3 mg) en acetato de etilo (3 ml), se lavó abundantemente con nitrógeno, se evacuó al vacío, después se añadió un globo de hidrógeno. La reacción se agitó a ta durante 2 h. Se diluyó con EtOAc y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró. El residuo se cromatografió (HPLC prep., acetonitrilo/agua) para dar el compuesto del título 267 (5 mg, 0,01 mmol, rendimiento del 20 %). IEN-EM m/z = 497,6, 499,6 [M-H]-.
Ejemplo 268
Figure imgf000067_0002
El compuesto del título se aisló del ejemplo 267 IEN-EM m/z = 499,6, 501,6 [M-H]-.
Ejemplo 269
Figure imgf000067_0003
En la solución de yoduro de dimetilmetanosulfínico (330 mg, 1,5 mmol) en DMSO (3 ml), se le añadió ferc-butóxido potásico (250 mg, 2,22 mmol). Se agitó 15 minutos a ta antes de añadirse una solución del ejemplo 130 (350 mg, 0,74 mmol) en DMSO (3 ml). En dos horas, se diluyó con EtOAc y se lavó con NH4Cl ac., agua, salmuera. El producto orgánico se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, acetona/hexanos) para dar el compuesto del título (160 mg, 45 %). IEN-EM m/z = 484,05, 486,05 [M-H]-.
Ejemplo 270
Figure imgf000067_0004
A una mezcla del compuesto de la etapa 60 (5,0 g, 9,92 mmol) en DMF (50 ml) a 0 °C, se le añadió hidruro sódico (60 %, 0,794 g, 19,84 mmol). Inmediatamente se añadió bromuro de alilo (1,03 ml, 11,91 mmol). La reacción se calentó a ta y se agitó durante 2 h. Se diluyó con EtOAc y se lavó con NH4Cl ac. sat. y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/acetona) para dar el compuesto del título (2,485 g, 4,57 mmol, rendimiento del 46 %). IEN-EM m/z = 542,14, 544,13 [M-H]-.
Ejemplo 271
Figure imgf000068_0001
Una mezcla de ejemplo 269 (100 mg, 0,21 mmol) y NaN3 (27 mmg, 0,42 mmol) en DMF (3 ml), se calentó a 60 °C durante 15 horas antes de enfriarse. Se diluyó con EtOAc y se lavó con agua*2, salmuera y se secó (Na2SO4). Tras concentrar, el producto en bruto se cromatografió (sílice, EtOAc/hexanos) para dar el compuesto del título (46 mg, 42 %). IENEM m/z = 527,07, 529,07 [M-H]-.
Ejemplo 275
Figure imgf000068_0002
Etapa 275a. A una solución agitada del compuesto de la etapa 256a (104 mg, 0,23 mmol) en DMF (20 ml), se le añadieron NH4Cl (25 mg, 0,46 mmol) y KCN (60 mg, 0,92 mmol), después se agitaron a 80 °C durante 24 h. Se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco (104 mg, 100 %). IEN-EM m/z = 479,08, 481,08 [M-H]-.
Etapa 257b. A una solución del compuesto de la etapa 275a (53 mg, 0,11 mmol) en NMP (1,0 ml), se le añadió mCPBA (74 mg 77 %, 0,33 mmol) y se agitó a ta durante 20 h. Se añadieron Na2S2O3 acuoso, NaHCO3 y unas pocas gotas de Et3N y se agitó a ta durante 1 h. Se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (47 mg, 83 %). IEN-EM m/z = 511,12, 513,12 [M-H]-.
Ejemplo 276
Figure imgf000068_0003
Etapa 276a. Una suspensión del compuesto de la etapa 275a (180 mg, 0,37 mmol), clorhidrato de trietilamina (258 mg, 1,87 mmol) y NaN3 (122 mg, 1,87 mmol) en DMF (3,0 ml) se agitó a 140 °C durante 24 h. Se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1 N, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, Se concentró y se cromatografió (sílice, EtOAc/MeOH) para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco (180 mg, 92 %). IEN-EM m/z = 522,15, 524,15 [M-H]-.
Etapa 276b. A una solución del compuesto de la etapa 276a (18 mg, 0,034 mmol) NMP (1,5 ml), se le añadió mCPBA (23 mg 77 %, 0,10 mmol) y se agitó a ta durante 24 h. Se añadieron Na2S2O3 acuoso, NaHCO3 y unas pocas gotas de Et3N y se agitó a ta durante 1 h. Se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró, se purificó por HPLC prep. usando una columna C18 y acetonitrilo/ agua como eluyente para dar el compuesto del título (5,6 mg, 29 %). IEN-EM m/z = 554,14, 556,14 [M-H]-.
Ejemplo 277
Figure imgf000068_0004
Etapa 277a. Una solución del compuesto de la etapa 269 (500 mg, 1,029 mmol), azida sódica (134 mg, 2,058 mmol) y cloruro de amonio (220 mg, 4,12 mmol) en DMF (10 ml), se calentó a 60 °C durante 18 h. Se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/acetona) para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco (0,410 g, 75 %).
Etapa 277b. A una solución del compuesto de la etapa 277a (390 mg, 0,737 mmol) en THF (6,7 ml) y agua (0,7 ml), se le añadió trimetilfosfina (1 M, 2,2 ml, 2,2 mmol). La reacción se agitó durante 1 h a ta. Se diluyó con THF y MTBE y se lavó con agua y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/acetona) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,410 g, 75 %). IEN-EM m/z = 502,8, 504,8, 556,14 [M+H]+.
Ejemplo 281
Figure imgf000069_0001
A una solución del Ejemplo 129 (0,150 g, 0,299 mmol) en DMSO (3 ml) y amoniaco 7 N en metanol (0,854 ml, 5,98 mmol) a 0 °C, se le añadió glioxal (40 % en agua, 0,051 ml, 0,448 mmol). La solución resultante se dejó calentar gradualmente hasta ta y se agitó a ta durante una noche. Se añadió más glioxal (40 % en agua, 0,017 ml, 0,149 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche antes de liberarse de amoníaco y metanol con una corriente de N2. La solución restante se purificó directamente por HPLC (CH3CN al 35~90 % en H2O) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (62,0 mg, 38 %). IEN-EM m/z = 538,14, 540,14 [M-H]-.
Ejemplo 282
Figure imgf000069_0002
Etapa 282a. A una solución del compuesto de la etapa 286a (80 mg, 0,176 mmol) en THF (2 ml) a ta, se le añadió trietilborohidruro de litio (1,0 M en THF, 0,352 ml, 0,352 mmol) gota a gota. La solución incolora se agitó a ta durante 2 h. Se añadió más trietilborohidruro de litio (1,0 M en THF, 0,352 ml, 0,352 mmol) a ta. La solución se agitó a ta durante 2 h. Se añadió HCl 3 N (0,23 ml) para interrumpir la reacción con enfriamiento en un baño de hielo. La mezcla se diluyó con EtOAc y NaHCO3 ac. saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera (*2), se secó sobre Na2SO4 (s), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, Hexanos/EtOAc) para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (72,0 mg, 90 %). IEN-EM m/z = 454,09, 456,08 [M-H]-.
Etapa 282b. A una solución del compuesto de la etapa 282a (72 mg, 0,158 mmol) en NMP (2 ml) a ta, se le añadió m-CPBA (142 mg, 0,632 mmol). La solución incolora se agitó a ta durante una noche. Se añadió una solución saturada de NaHCO3 (~2 ml) junto con 2 gotas de Et3N. La suspensión se agitó a ta durante 5 min antes de filtrarse. El sólido se lavó con agua (*1), MeOH (*1), EtOAc (*1) y después se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (70,0 mg, 91 %). IEN-EM m/z = 486,12, 488,12 [M-H]-.
Ejemplo 283
Figure imgf000069_0003
A una solución del compuesto de la etapa 239a (0,150 g, 0,309 mmol) en DMSO (3 ml) y amoniaco 7 N en metanol (0,882 ml, 6,17 mmol) a 0 °C, se le añadió glioxal (40 % en agua, 0,071 ml, 0,617 mmol). La mezcla se dejó calentar gradualmente hasta ta y se agitó a ta durante una noche. Se liberó de amoníaco y metanol con una corriente de N2. La solución restante se purificó directamente por HPLC (CH3CN al 35~90 % en H2O) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (55,0 mg, 34 %). IEN-EM m/z = 522,14, 524,14 [M-H]-.
Ejemplo 284
Figure imgf000070_0001
A una solución del compuesto de la etapa 239a (20,0 mg, 0,041 mmol) en DMSO (0,5 ml) a ta, se le añadió clorhidrato de hidroxilamina (5,72 mg, 0,082 mmol). La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 40 min usando un reactor de microondas antes de filtrarse. El filtrado se purificó directamente por HPLC (CH3CN al 35~90 % en H2O) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (8,5 mg, 43 %). IEN-EM m/z = 481,11, 483,11 [M-H]-.
Ejemplo 286
Figure imgf000070_0002
Etapa 286a. A una solución del compuesto del ejemplo 138c (500 mg, 1,0 mmol) y DBU (325 mg, 2,0 mmol) en THF anhidro (10 ml) a 0 °C, se le añadió lentamente fluoruro de 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutano-1-sulfonilo (580 mg, 1,9 mmol) durante 30 minutos. La reacción se agitó a ta durante 1 h, antes de concentrarse a sequedad. Este producto en bruto se cromatografió (sílice, EtOAc/hexanos) para dar el compuesto del título (480 mg, 100 %), IEN-EM m/z = 484,08, 486,06 [M-H]-.
Etapa 286b. El compuesto deseado se sintetizó a partir del compuesto de la etapa 286a mediante condiciones similares a las descritas en el ejemplo 271, IEN-EM m/z = 495,08, 497,08 [M-H]'. Etapa 286c. El compuesto del título se sintetizó a partir del compuesto de la etapa 286b mediante condiciones similares a las descritas en la etapa 188b, IEN-EM m/z = 527,07, 529,09 [M-H]-.
Ejemplo 287
Figure imgf000070_0003
El compuesto del título se sintetizó a partir del isómero secundario aislado a partir de la etapa 286b mediante condiciones similares a las descritas en la etapa 188b, IEN-EM m/z = 527,12, 529,12 [M-H]-.
Ejemplo 289
Figure imgf000070_0004
A una solución del compuesto de la etapa 277 (21 mg, 0,042 mmol) y DIPEA (0,022 ml, 0,125 mmol) en THF (1 ml), se le añadió cloroformiato de metilo (10 pl, 0,12 mmol). La reacción se agitó a ta durante 2 h. Se diluyó con EtOAc y se lavó con NH4Cl ac. sat. y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/acetona) para dar el compuesto del título (12 mg, 0,02 mmol, rendimiento del 49 %). IEN-EM m/z = 584,8, 586,8 [M-H]-.
Ejemplo 290
Figure imgf000071_0001
A una solución del compuesto de la etapa 60 (0,98 g, 1,945 mmol) y piridina (0,236 ml, 2,92 mmol) en THF (19,5 ml) a 0 °C, se le añadió cloroformiato de alilo (0,249 ml, 2,334 mmol). La reacción se calentó a ta y se agitó durante 4 h. Se diluyó con EtOAc y se lavó con NH4Cl ac. sat. y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/acetona) para dar el compuesto del título (0,85 g, 1,446 mmol, rendimiento del 74 %). IEN-EM m/z = 585,8, 587,8 [M-H]-.
Ejemplo 291
Figure imgf000071_0002
En la solución ejemplo 139 (258 mg, 0,53 mmol) en THF (3 ml) a 60 °C, se añadió gota a gota Me2AlCN (1 M en tolueno, 1,10 ml, 1,10 mmol). Se agitó 1 h a tal temperatura antes de enfriarse. Se añadió tartrato de sodio y potasio ac. y se extrajo con EtOAc dos veces. El orgánico se lavó con salmuera y se secó (Na2SO4). Después de concentrarse, el producto en bruto se cromatografió (sílice, acetona/hexanos), después por HPLC prep. (C-18, acetonitrilo/agua) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (10 mg, 4 %). IEN-EM m/z = 511,12, 513,12 [M-H]-.
Ejemplo 292
Figure imgf000071_0003
El compuesto del título se aisló a partir del ejemplo 291. IEN-EM m/z = 511,12, 513,12 [M-H]-.
Ejemplo 293
Figure imgf000071_0004
Una solución del compuesto de ejemplo 106 (244 mg, 0,5 mmol) y DIPEA (0,18 ml, 1 mmol) en THF (3 ml) a ta, se trató con MeSO2Cl (0,06 ml, 0,75 mmol) durante 3 horas antes de concentrarse. El producto en bruto se cromatografió (sílice, acetona/hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (240 mg, 85 %). IEN-EM m/z = 564,05, 566,05 [M-H]'.
Ejemplo 297
Figure imgf000071_0005
Etapa 297a. A una mezcla del compuesto de la etapa 219 (358 mg, 0,735 mmol), acetato amónico (850 mg, 11,03 mmol), y cianoborohidruro sódico (462 mg, 7,35 mmol) en THF (7,4 ml) y MeOH (7,4 ml), se le añadió TiCb (20 % en 3 % HCl, 2,4 ml, 3,68 mmol). La reacción se agitó a ta durante 4 h. Se vertió en NaHCO3 ac. conc., después se extrajo con THF/MTBE 1:1 y se lavó con salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se usó en bruto (348 mg, 0,735 mmol).
Etapa 297b. A una mezcla del compuesto de la etapa 297a (348 mg, 0,735 mmol) y DIPEA (0,257 ml, 1,47 mmol) en THF (7,4 ml), se le añadió boc anhídrido (0,193 g, 0,883 mmol). La reacción se agitó a ta durante 1 h. Se diluyó con THF/MTBE 1:1 y se lavó con agua y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/acetona) para dar el compuesto del título (0,146 g, 0,255 mmol, rendimiento del 34 %). IEN-EM m/z = 571,13, 573,13 [M-H]-.
Ejemplo 301
Figure imgf000072_0001
A una solución de tiazol (128 mg, 1,5 mmol) en THF (3,0 ml) a -78 °C, se le añadió BuLi (0,94 ml 1,6 M en hexanos, 1,50 mmol) y se agitó a -78 °C durante 1 h. Una solución del compuesto del ejemplo 245 (142 mg, 0,30 mmol) en THF (1,0 ml), se añadió y lentamente se elevó a ta y se agitó a ta durante 5 min. Se inactivó con NH4Cl acuoso sat., se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se cromatografió (sílice, EtOAc/MOH) para dar el compuesto deseado (36 mg, 22 %). IEN-EM m/z = 555,04, 557,04 [M-H]-.
Ejemplo 302
Figure imgf000072_0002
Etapa 302a. A una solución de 1-(dietoximetil)imidazol (0,20 ml, 1,2 mmol) en THF (3,0 ml) a -78 °C, se le añadió BuLi (0,75 ml 1,6 M en hexanos, 1,20 mmol) y se agitó a - 78 °C durante 1 h. Se añadió una solución del compuesto de la etapa 223a en (132 mg, 0,30 mmol) en THF (1,0 ml) y lentamente se elevó a ta y se agitó a ta durante 5 min. Se inactivó con NH4Cl acuoso sat., se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se cromatografió (sílice, EtOAc/MOH) para dar el compuesto deseado (0,16 g, 87 %). IEN-EM m/z = 495,08, 497,08 [M-H]-.
Etapa 302b. A una solución del compuesto de la etapa (70 mg, 0,138 mmol) y CSA (48 mg, 0,21 mmol) en NMP (2,0 ml) a ta, se le añadió mCPBA (124 mg 77 %, 0,55 mmol) y se agitó a ta durante 24 h. Se añadieron Na2S2O3 acuoso, NaHCO3 y unas pocas gotas de Et3N y se agitó a ta durante 1 h. Se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró, se purificó por HPLC prep. usando una columna C18 y acetonitrilo/ agua como eluyente para dar el compuesto del título (14 mg, 19 %). IEN-Em m/z = 538,08, 540,08 [M-Hf
Ejemplo 303
Figure imgf000072_0003
Etapa 303a. A una suspensión de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (3,43 g, 10 mmol) THF (16 ml) a 0 °C, se le añadió f-BuOK (1,68 g, 15 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante 30 min. Se añadió una solución del compuesto de la etapa 223a (2,2 g, 5,0 mmol) en THF (4,0 ml) y se agitó a ta durante 20 h. La reacción se interrumpió con NH4CI acuoso y la mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco (2,08 g, 89 %). IEN-e M m/z =466,13, 468,13 [M-H]-
Etapa 303b. A una solución del compuesto de la etapa 303a (1,1 g, 2,35 mmol) en THF (10 ml) a ta, se le añadió HCl conc. (1,5 ml) y se agitó a ta durante 2 h. Se concentró al vacío para retirar la mayoría del THF y el residuo se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con el agua, K2CO3 al 10 %, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto deseado (0,95 g, 89 %). IEN-EM m/z = 452,07, 454,07 [M-H]-.
Etapa 303c. Una solución del compuesto del (204 mg, 0,45 mmol), glioxal (0,11 ml de solución 8,8 M en agua, 0,90 mmol) y amoniaco (1,28 ml 7 M en MeOH, 9,0 mmol), se agitó a ta durante 24 h. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, EtOAc/MeOH) para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco (195 mg, 88 %). IEN-EM m/z =490,10, 492,10 [M-H]-.
Etapa 303d. A una solución del compuesto de la etapa (130 mg, 0,26 mmol) y CSA (92 mg, 0,39 mmol) en NMP (2,0 ml) a ta, se le añadió mCPBA (237 mg 77 %, 1,06 mmol) y se agitó a ta durante 24 h. Se añadieron Na2S2O3 acuoso, NaHCO3 y unas pocas gotas de Et3N y se agitó a ta durante 1 h. Se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró, se purificó por HPLC prep. usando una columna C18 y acetonitrilo/ agua como eluyente para dar el compuesto del título (51 mg, 37 %). IEN-Em m/z 522,08, 524,08 [M-H]-.
Ejemplo 308
Figure imgf000073_0001
Etapa 308a. A una solución de 2-bromopiridina (189 mg, 1,19 mmol) en THF (2 ml) a -78 °C, se le añadió n-BuLi (746 |jl, 1,19 mmol). Se mantuvo a -78 °C durante 0,5 h, después se añadió una solución de 4-cloro-3-(((1R,3r,5S)-8-oxobiciclo[3.2,1]octan-3-il)tio)-N-(3,4,5-trifluorofenil)-benzamida (150 mg, 0,341 mmol) en THF (1,41 ml) y se mantuvo durante 1 h. Se repartió entre EtOAc y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto deseado (126 mg, rendimiento del 71 %) en forma de un sólido de color blanco. EM-IEM, M/Z = 517,09, 519,09 [M-H]-.
Etapa 308b. A una solución del compuesto de la Etapa 308a (78 mg, 0,15 mmol) en CH2Cl2 (3,0 ml) a ta, se le añadieron Ts-OH (42,9 mg, 0,225 mmol) y mCPBA (101 mg, 0,451 mmol), después la mezcla se mantuvo a ta durante una noche. Se repartió entre EtOAc y una solución acuosa de Na2S2O3. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto del título (71 mg, rendimiento del 86 %) en forma de un sólido de color blanco. EM-IEM, M/Z = 595,09, 597,09 [M+HCO2H-H]-.
Ejemplo 309
Figure imgf000073_0002
Etapa 309a. A una solución de 4-cloro-3-(((1R,3r,5S)-8-oxobiciclo[3.2.1]octan-3-il)tio)-N-(3,4,5-trifluorofenil)benzamida (0,394 g, 0,896 mmol) en piridina (8,96 ml), se le añadió clorhidrato de hidroxilamina (0,093 g, 1,3 mmol) a ta. La mezcla se mantuvo a ta durante una noche. Se concentró y el producto en bruto resultante se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto deseado (341 mg, rendimiento del 84 %) en forma de un sólido de color blanco. EM-IEM, M/Z = 453,06, 455,06[M-H]-.
Etapa 309b. A una solución del compuesto de la Etapa 309a (341 mg, 0,750 mmol) en MeOH (7,5 ml), se le añadieron acetato amónico (867 mg, 11,2 mmol), cloruro de titanio (III) (2,89 g, 3,75 mmol) y cianoborohidruro sódico (471 mg, 7,50 mmol) a ta, la mezcla se mantuvo a ta durante una noche. Se repartió entre EtOAc y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/ EtOAc) para dar el compuesto deseado (101 mg, rendimiento del 31 %) en forma de un sólido de color blanco. EM-Ie M, M/Z =485,08, 487,08 [M+HCO2H-H]-.
Etapa 309c. A una solución del compuesto de la Etapa 309b (37 mg, 0,084 mmol) en CH2Ch (1,7 ml) a ta, se le añadieron /Pr2 EtN (44,0 pl, 0,252 mmol) y carbonoclorhidrato de metilo (11,9 mg, 0,126 mmol), después la mezcla se mantuvo a ta durante 3 h. Se repartió entre EtOAc y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto deseado (26,3 mg, rendimiento del 63 %) en forma de un sólido de color blanco. EM-IEM, M/Z = 543,09, 545,09[M+ HCO2H -H]-.
Etapa 309d. A una solución del compuesto de la Etapa 309c (26,3 mg, 0,053 mmol) en CH2Ch (2,6 ml) a ta, se le añadió ácido 3-clorobenzoperoxoico (47,3 mg, 0,211 mmol). Se mantuvo a ta durante una noche. Se repartió entre EtOAc y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/ EtOAc) para dar el compuesto del título (23,4 mg, rendimiento del 84 %) en forma de un sólido de color blanco. EM-IEM, M/Z =575,08, 577,08 [M+HCO2H-H]-.
Ejemplo 315
Figure imgf000074_0001
Una solución del compuesto de ejemplo 60 (504 mg, 1,0 mmol) y 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (157 mg, 1,0 mmol) en DMF (5 ml) a ta, se trató con NaH (60 % p/p, 80 mg 2,0 mmol) durante 3 horas. Se añadió lentamente NH4Cl ac., seguido de EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. El orgánico se lavó con salmuera y se secó (Na2SO4). Después de concentrarse, el producto en bruto se cromatografió (sílice, acetona/hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (240 mg, 38 %). IEN-EM m/z = 622,12, 624,12 [M-H]-.
Ejemplo 318
Figure imgf000074_0002
En la solución del ejemplo 106 (50 mg, 0,10 mmol) y DIPEA (40 mg, 0,30 mmol) en THF (1 ml) a ta, se le añadió cloruro de metilcarbámico (15 mg, 0,15 mmol). Se agitó 2 horas antes de que se añadieran DIPEA (40 mg, 0,30 mmol) y cloruro de metilcarbámico (15 mg, 0,15 mmol). Se agitó 3 horas antes de concentrarse. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. (C-18, acetonitrilo/agua) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (24 mg, 43 %). IEN-EM m/z = 543,09, 545,09 [M-H]-.
Ejemplo 324
Figure imgf000074_0003
Etapa 324a. Una solución del compuesto de la etapa 256a (214 mg, 0,47 mmol) en THF/agua (3,0/1,0 ml) a ta, se trató con TFA (0,40 ml) a ta durante 6 h. Se concentró al vacío para retirar la mayoría del THF y el residuo se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con el agua, K2CO3 al 10 %, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto deseado (0,20 g, 90 %). IEN-EM m/z = 470,08, 502,08 [M-H]'.
Etapa 324b. A una solución del compuesto de la etapa 324a (86 mg, 0,18 mmol) en NMP (2 ml), se le añadió mCPBA (0,20 g 77 %, 0,90 mmol) y se agitó a ta durante 20 h. Se añadieron Na2S2O3 acuoso, NaHCO3 y unas pocas gotas de Et3N y se agitó a ta durante 1 h. Se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se volvió a cristalizar a partir de metanol para dar el compuesto del título (65 mg, 70 %). IEN-EM m/z =502,07, 504,07 [M-H]-.
Ejemplo 326
Figure imgf000075_0001
Una solución del compuesto de la etapa 270 (46 mg, 0,085 mmol), DIPEA (0,06 ml, 0,338 mmol), Pd(OAc)2 (3,8 mg, 0,017 mmol), tri-m-tolilfosfina (10,3 mg, 0,034 mmol) y 4-yodo-piridina (52 mg, 0,254 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se cargó en un vial cerrado herméticamente. Se calentó a 90 °C durante 18 h. La reacción se diluyó con EtOAc, se filtró a través de celite y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. (C-18, acetonitrilo/agua) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (5 mg, 9,5 %). IEN-EM m/z = 629,13, 631,13 [M-H]-.
Ejemplo 329
Figure imgf000075_0002
A una solución del Ejemplo 281 (10 mg, 0,019 mmol) en DMF (0,3 ml) a ta, se le añadió DIPEA (9,70 pl, 0,056 mmol), seguido de yodometano (1,390 pl, 0,022 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C en un tubo cerrado herméticamente durante una noche. Se añadieron más DIPEA (9,70 pl, 0,056 mmol) y yodometano (2,780 pl, 0,044 mmol). La solución transparente de color amarillo se calentó a 90 °C durante una noche. Después, se añadió otro baño de DIPEA (9,70 pl, 0,056 mmol) y yodometano (2,780 pl, 0,044 mmol). La solución transparente de color amarillo se calentó a 90 °C durante una noche antes de filtrarse. El filtrado se liberó de volátiles con una corriente de N2. El residuo se disolvió en DMSO (1,5 ml) y se purificó por HPLC (CH3CN al 35~95 % en H2O) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (3,5 mg, 34 %). IEN-EM m/z = 552,10, 554,10 [M-H]-.
Ejemplo 330
Figure imgf000075_0003
A una solución del Ejemplo 129 (0,150 g, 0,299 mmol) en DMSO (3 ml) y amoniaco 7 N en metanol (0,854 ml, 5,98 mmol) a 0 °C, se le añadió hidrato de fenilglioxal (0,068 g, 0,448 mmol). La solución resultante de color amarillo transparente se dejó calentar hasta a ta y se agitó a ta durante una noche. La mezcla se liberó de amoníaco y metanol mediante rotavapor. La solución restante se filtró y se purificó directamente por HPLC (CH3CN al 40~90 % en H2O) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (54,0 mg, 29 %). IEN-EM m/z = 614,11, 616,11 [M-H]-.
Ejemplo 333
Figure imgf000076_0001
El compuesto del título se aisló a partir del Ejemplo 314. IEN-EM m/z = 600,12, 602,12 [M-H]\
Ejemplo 334
Figure imgf000076_0002
Etapa 334a. En la solución del ejemplo 286b (240 mg, 0,5 mmol) en MeOH (2 ml), se añadió níquel Raney (~20 mg, se lavó con MeOH). Se introdujo un globo de hidrógeno y se agitó a ta durante 1 hora. Se filtró a través de una capa de celite y se concentró para dar el producto deseado en bruto en forma de un sólido de color blanco (240 mg, 100 %). IEN-EM m/z = 453,09, 455,09 [M-H]-. Este material se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 334b. En la solución del ejemplo 334a (45 mg, 0,10 mmol) y DIPEA (40 mg, 0,30 mmol) en THF (1 ml) a ta, se añadió clorometilformiato (11 mg, 0,2 mmol). Se agitó 2 horas y se concentró para proporcionar el producto deseado en bruto IEN-EM m/z = 511,10, 513,10 [M-H]-. Este material se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 334c. El compuesto del título se sintetizó a partir del compuesto de la etapa 334b siguiendo las condiciones de la etapa 188b. IEN-EM m/z = 543,09, 545,09[M-H]-.
Ejemplo 335
Figure imgf000076_0003
El compuesto del título se aisló a partir del ejemplo 334 como un secundario, IEN-EM m/z = 557,11, 559,11 [M-H]-.
Ejemplo 336
Figure imgf000076_0004
Etapa 336a. En la solución del compuesto de la etapa 256a (45 mg, 0,1 mmol) en DMF (1 ml), se le añadió morfolina (50 mg, 5 mmol). Se calentó a 80 °C d/n. Se concentró para dar el producto deseado en bruto en forma de un sólido de color blanco. IEN-EM m/z = 539,13, 541,13[M-H]-. Este material se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 336b. En la solución de la etapa 336a (0,1 mmol como máximo) en DCM (1 ml), se añadió CSA (70 mg, 3 mmol). Se agitó 30 minutos antes de añadir m-CPBA (104 mg, 0,6 mmol) y agitarse d/n. Se añadió Na2S2O3 ac. y se agitó 1 h. Se extrajo con EtOAc dos veces. El orgánico se lavó con salmuera y se secó (Na2SO4). Después de concentrarse, el producto en bruto se purificó en HPLC prep. (C-18, acetonitrilo/agua) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (20 mg, 35 %). IEN-EM m/z = 571,13, 573,13 [M-H]-.
Ejemplo 338
Figure imgf000077_0001
A una solución del ejemplo 222 (0,190 g, 0,34 mmol) en acetona/agua (5:1, 3 ml) y NMO (0,049 g, 0,41 mmol), se le añadió tetraóxido de osmio (4 % en agua, 0,05 ml, 0,0068 mmol). Se agitó a ta durante una noche. Se diluyó con acetato de etilo y se lavó con Na2S2O3 ac., NaHCO3 ac. y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó en HPLC prep. (C-18, acetonitrilo/agua) para dar el compuesto del título (35 mg, 18 %) en forma de un sólido de color blanco y una mezcla diasteomérica de antidioles. IENEM m/z = 558,06, 560,06 [M-H]-.
Ejemplo 339
Figure imgf000077_0002
Etapa 339a. Se agitaron 200 mg de sal HCl del éster metílico de L-valina, 300 mg de K2CO3 en 2 ml de agua para dar una solución. Se extrajo con Et2O (10 ml * 2), se secó (Na2SO4) y se concentró para dar un aceite incoloro. Este aceite incoloro (26 mg, 0,20 mmol) y el compuesto de la etapa 256a (45 mg, 0,1 mmol) se disolvió en EtOH (2 ml). A esto, se le añadió Al(OTf)3 (2,4 mg, 0,005 mmol) y se calentó a 80 °C d/n. Se concentró para dar el producto deseado en bruto en forma de un sólido de color blanco. IEN-EM m/z = 583,16, 585,16 and 597,18, 599,18 (éster etílico) [M-H]-. Este material se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 339b. En la solución de la etapa 339a (0,1 mmol como máximo) en DCM (1 ml), se añadió CSA (70 mg, 3 mmol). Se agitó 30 minutos antes de añadir m-CPBA (104 mg, 0,6 mmol) y agitarse d/n. Se añadió Na2S2O3 ac. y se agitó 1 h. Se extrajo con EtOAc dos veces. El orgánico se lavó con salmuera y se secó (Na2SO4). Después de concentrarse, el producto en bruto se purificó en HPLC prep. (C-18, acetonitrilo/agua) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (20 mg, 32 %). IEN-EM m/z = 615,15, 617,15 [M-H]'.
Ejemplo 340
Figure imgf000077_0003
El compuesto del título se aisló a partir del ejemplo 339. IEN-EM m/z = 629,16, 631,16 [M-H]-.
Ejemplo 344
Figure imgf000077_0004
En la solución del ejemplo 339 (15 mg, 0,024 mmol) en THF (0,5 ml), se añadió LiOH ac. (1 M, 0,2 ml). Se agitó 40 horas a 45 °C. Después de enfriarse, se añadió HCl (1 M) para llevar el pH a 2. Se extrajo con EtOAc. El orgánico se lavó con salmuera y se secó (Na2SO4). Después de concentrarse, el producto en bruto se purificó en HPLC prep. (C-18, acetonitrilo /agua) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (4 mg, 27 %). IEN-EM m/z = 601,13, 603,13 [M-H]-.
Ejemplo 345
Figure imgf000078_0001
En la solución del ejemplo 347 (19 mg, 0,038 mmol) en THF (0,5 ml), se le añadió TEA (0,02 ml, 15 mmol), seguido de anhídrido acético (7,8 mg, 0,076 mmol). Se agitó 2 horas a ta y se concentró, el producto en bruto se purificó en HPLC prep. (C-18, acetonitrilo/agua) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,5 mg, 12 %). IEN-EM m/z = 543,09, 545,09 [M-H]-.
Ejemplo 346
Figure imgf000078_0002
El compuesto del título se aisló del ejemplo 345 si había acetona en la mezcla de reacción. IEN-EM m/z = 583,12, 585,12 [M-H]-.
Ejemplo 347
Figure imgf000078_0003
En la solución del ejemplo 257 (540 mg, 1,02 mmol) en MeOH (2 ml) y THF (1 ml), se añadió níquel Raney (lavado con MeOH, 50 mg). Se introdujo un globo lleno de hidrógeno. Se agitó 2 horas a ta. La mezcla se filtró a través de una capa de celite, se lavó con MeOH. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (440 mg, 86 %). IEN-EM m/z = 501,08, 503,08 [M-H]-.
Ejemplo 348
Figure imgf000078_0004
En la solución del ejemplo 347 (50 mg, 0,10 mmol) y (terc-butoxicarbonil)glicina (26,1 mg, 0,15 mmol) en DMF (1 ml), se añadieron DIPEA (0,051 ml, 0,30 mmol) y HATU (76 mg, 0,2 ml). Se agitó 2 horas a ta. Se concentró y el material en bruto se purificó en HPLC prep. (C-18, acetonitrilo/agua) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (28 mg, 47 %). IEN-EM m/z = 658,16, 660,16 [M-H]-.
Ejemplo 350
Figure imgf000079_0001
En la solución del ejemplo 348 (20 mg, 0,03 mmol) en THF (0,5 ml), se añadió HCl (4 M en dioxano, 0,5 ml, 2 mmol). Se agitó 2 horas a ta y se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (14 mg, 83 %). IEN-EM m/z = 558,10, 560,10 [M-H]-.
Ejemplo 352
Figure imgf000079_0002
Etapa 352a. En la solución de la etapa 223a (220 mg, 0,5 mmol) en THF (1 ml), se añadió bromuro de vinilmagnesio (1 M en THF, 1,2 mmol, 1,2 mmol). Se agitó 30 minutos a ta. Se añadió NH4Cl ac. Se extrajo con EtOAc dos veces. El orgánico se lavó con salmuera y se secó (Na2SO4). Después de concentrarse, el producto en bruto se cromatografió (sílice, EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco (32 mg, 13,5 %). IEN-EM m/z = 466,08, 468,08 [M-H]-.
Etapa 352b. El compuesto del título se preparó a partir del compuesto de la etapa 352a siguiendo las condiciones descritas en la etapa 223c. IEN-EM m/z = 532,08, 534,08 [M-H]-.
Ejemplo 355
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Etapa 355a. A una solución de 8-oxabiciclo[3.2.1]oct-6-en-3-ona (500 mg, 4,03 mmol) en THF (8 ml) a 0 °C, se le añadió LAH (1 M, 1,2 ml, 1,20 mmol). Este se agitó 30 min seguido de la adición de agua (0,5 ml), después NaOH (1 M, 0,5 ml), después agua (1,5 ml). El orgánico se secó con Na2SO4, se filtró y se evaporó para dar el producto en bruto (0,5 g) como una mezcla 1,6:1 de diastereómeros.
Etapa 355b. A una solución del compuesto de la Etapa 355a (0,5 g, 3,96 mmol) y el compuesto de la Etapa 1c (1,259 g, 3,96 mmol) en tolueno, se le añadió PPh3 (1,455 g, 5,55 mmol) y DIAD (1,0 ml, 5,15 mmol). Se calentó y se mantuvo a 90 °C durante 18 horas. Se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 ac. sat. y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/ EtOAc) para dar el producto deseado (950 mg, 2,31 mmol, rendimiento del 56 %) as a 3:1 mezcla de diastereómeros.
Etapa 355c. El compuesto de la Etapa 355b (300 mg, 0,704 mmol) se disolvió en acetona (5,0 ml) y agua (1 ml) a ta seguido de la adición de tetraóxido de osmio (4 % en agua, 0,276 ml, 0,035 mmol) y NMO (413 mg, 3,52 mmol). La reacción se agitó a ta durante 18 h. Se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 ac. sat. y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para dar el producto en bruto (300 mg). Etapa 355d. Al compuesto de la Etapa 355c (300 mg, 0,652 mmol) en NMP (6,5 ml), se le añadió m-CPBA (563 mg, 2,51 mmol, 77 %). La reacción se agitó a ta durante 4 h. Se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 ac. sat. y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/acetona) para dar el compuesto del título (150 mg, 0,305 mmol, rendimiento del 47 %) como una mezcla 2:1 d diastereómeros. IEN-EM m/z = 558,10, 560,10 [M-H]-.
Ejemplo 356
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Etapa 356a. Al compuesto de la Etapa 355b (100 mg, 0,234 mmol) y Pd-C (12 mg) en acetato de etilo (5 ml) se le lavó abundantemente con nitrógeno, se evacuó al vacío, después se añadió un globo de hidrógeno. La reacción se agitó a ta durante 2 h. Se diluyó con EtOAc y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró. El producto en bruto se usó sin purificación adicional.
Etapa 356b. Al compuesto de la Etapa 356a (100 mg, 0,134 mmol) en NMP (2,3 ml), se le añadió m-CPBA (202 mg, 0,901 mmol, 77 %). La reacción se agitó a ta durante 4 h. Se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 ac. sat. y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (HPLC prep., acetonitrilo/agua) para dar el compuesto del título (15 mg, 0,305 mmol, rendimiento del 15 %) como una mezcla 2,8:1 de diastereómeros. IEN-EM m/z = 458,05, 460,04 [M-H]-.
Ejemplo 357
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El compuesto del título se aisló a partir del Ejemplo 356 (1 mg). IEN-EM m/z = 458,05, 460,04 [M-H]-.
Ejemplo 359
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Etapa 359a. A una solución del compuesto del ejemplo 190 (1,07 g, 2,42 mmol) en diclorometano anhidro (20 ml) a 0 °C, se le añadieron DBU (0,474 ml, 3,15 mmol) y fluoruro de 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutano-1-sulfonilo (0,805 g, 2,66 mmol). La reacción se mantuvo a 0 °C durante 0,5 h, antes de concentrarse a sequedad. El residuo se disolvió en hexano (70 ml). La solución se lavó con HCl (0,5 M), agua, NaHCO3, salmuera y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco (1,6 g, 91 %). IENEM m/z = 722,01, 724,01 [M-H]-.
Etapa 359b. A una mezcla del compuesto de la etapa (136 mg, 0,188 mmol) en DMF (0,8 ml) a ta, se le añadió morfolina (164 mg, 1,88 mmol) y se agitó a 60 °C durante 24 h. Se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. El orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto deseado (12 mg, rendimiento del 13 %). IEN-EM m/z = 509,13, 511,13 [M-H]'. Etapa 359c. A una solución del compuesto de la etapa (12 mg, 0,023 mmol) y CSA (10,9 mg, 0,047 mmol) en NMP (1,5 ml) a ta, se le añadió mCPBA (26,3 mg 77 %, 0,117 mmol) y se agitó a ta durante 24 h. Se añadieron Na2S2O3 acuoso, NaHCO3 y unas pocas gotas de Et3N y se agitó a ta durante 1 h. Se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró, se purificó por HPLC prep. usando una columna C18 y acetonitrilo/ agua como eluyente para dar el compuesto del título (7,2 mg, 56 %). IEN-EM m/z = 541,11, 543,11 [M-H]-.
Ejemplo 360
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Etapa 360a. El compuesto deseado (65 mg, rendimiento del 78 %) se aisló a partir de la etapa 359b. IENEM m/z = 440,08, 442,08 [M-H]-.
Etapa 360b. A una solución del compuesto de la etapa 360a (60 mg, 0,136 mmol) en NMP (2,0 ml) a ta, se le añadió mCPBA (152 mg 77 %, 0,279 mmol) y se agitó a ta durante 24 h. se añadieron Na2S2O3 acuoso, NaHCO3 y unas pocas gotas de Et3N y se agitó a ta durante 1 h. Se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró, se purificó por HPLC prep. usando una columna C18 y acetonitrilo/ agua como eluyente para dar el compuesto del título (42 mg, 65,3 % ). IEN-EM m/z = 472,06, 474,06 [M-H]-.
Ejemplo 361
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Etapa 361a. A una solución de compuesto de la etapa 223a (220 mg, 0,50 mmol) en THF (3,0 ml) a 0 °C, se le añadió bromuro de alilmagnesio (2,0 ml de solución 1 M en éter, 2,0 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante 0,5 h. La reacción se interrumpió con NH4Cl acuoso y la mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco (200 mg, 82 %). IEN-EM m/z = [M-H]-.
Etapa 361b. A una suspensión del compuesto de la etapa 361a (0,20 g, 0,415 mmol) y NMO (0,243 g, 2,075 mmol) en acetona-agua (9 ml/1 ml) a ta, se le añadió tetraóxido de osmio (0,326 ml, 4 % en agua, 0,041 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 3 días. Se inactivó con Na2SO3 acuoso, se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, HCl 3 N, NaHCO3, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró para dar una mezcla de sulfona y sulfóxido. A una mezcla de sulfona y sulfóxido en NMP (2 ml), se le añadió mCPBA (0,558 g, 77 %, 2,49 mmol) y se agitó a ta durante 20 h. Se añadieron Na2S2O3 acuoso, NaHCO3 y unas pocas gotas de Et3N y se agitó a ta durante 1 h. Se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por HPLC prep. usando una columna C18 y acetonitrilo/ agua como eluyente para dar el compuesto del título (152 mg, 66 %). iEN-EM m/z = 546,09, 548,09 [M-H]-.
Ejemplo 363
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Etapa 363a. A una solución de fosfonoacetato de trietilo (0,520 ml, 2,60 mmol) THF (5,0 ml) a 0 °C, se le añadió NaH (0,104 g 60 %, 2,6 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0 °C durante 30 min. Se añadió una solución del compuesto de la etapa 223 a (0,15 g, 0,34 mmol) en THF (2,0 ml) y se agitó a ta durante 2 h. La reacción se interrumpió con NH4Cl acuoso y la mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco (0,50 g, 98 %). IEN-e M m/z = 508,10, 510,10 [M-H]-.
Etapa 363b. A una solución de compuesto de la etapa 363a (100 mg, 0,196 mmol) en THF (2,0 ml) a 0 °C, se le añadió MeLi (0,55 ml de solución 1,6 M en éter, 0,882 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0 °C durante 10 min. La reacción se interrumpió con NH4Cl acuoso y la mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se cromatografió (sílice, hexanos/EtOAc) para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco (57 mg, 58 %). IEN-EM m/z = 494,11, 496,11 [M-H]-.
Etapa 363c. A una mezcla del compuesto de la etapa 363b (57 mg, 0,115 mmol) y NMO (81 mg, 0,69 mmol) en acetona (2,0 ml) a ta, se le añadió tetraóxido de osmio (0,73 ml 4 % en agua, 0,115 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 2 días. Se inactivó con Na2SO3 acuoso, se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, HCl 3 N, NaHCO3, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por HPLC prep. usando una columna C18 y acetonitrilo/ agua como eluyente para dar el compuesto del título (22 mg, 34 %). IEN-EM m/z = 560,11, 562,11 [M-H]-. Los siguientes ejemplos se prepararon usando procedimientos similares a los descritos anteriormente:
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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Los siguientes ejemplos se prepararon usando procedimientos similares a los descritos anteriormente:
Figure imgf000103_0002
(continuación)
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continuación
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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ACTIVIDAD BIOLOGICA
Métodos: Las células HepAD38 se mantienen como se informó anteriormente (Ladner et al, Antimicrob. Agents Chemother. 1997, 4, 1715). Brevemente, las células se pasan tras alcanzar la confluencia en medio DMEM/F12 en presencia de FBS al 10 %, Penn/Strep, 250 pg/ml de G418 y 1 pg/ml de tetraciclina. Los nuevos compuestos se examinan primero lavando las células tres veces con PBS para retirar la tetraciclina y sembrando en placas de 96 pocillos a 35.000 células/pocillo. Después, los compuestos disueltos en DMSO se diluyen 1:200 en pocillos que contienen células. Cinco días después de la adición del compuesto, se recoge el material para su análisis. Para un análisis prolongado de 8 días, las células se cultivan en placas y se tratan como se describe anteriormente, pero el medio y el compuesto se actualizan en el día 2 y el día 5 después del tratamiento inicial.
El día de la cosecha, el ADN del virión se obtiene mediante la lisis con Tampón de Lisis y Estabilización sin Etapas y después se cuantifica mediante PCR cuantitativa en tiempo real. Los kits ELISA disponibles comercialmente se usan para cuantificar las proteínas virales HBsAg (Alpco) o HbeAg (US Biological) siguiendo el protocolo recomendado por el fabricante después de diluir las muestras para que coincidan con el rango lineal de sus respectivos ensayos. Independientemente de la lectura, se notifican las concentraciones de compuestos que reducen la acumulación de productos virales en los lisados celulares o sobrenadantes en un 50 % en relación con los controles sin fármaco (CE50); los intervalos de CE50 son los siguientes: A < 0,1 pM; B 0,1-0,4 pM; C > 0,4 pM.
La toxicidad del compuesto se evalúa sembrando células a razón de 15.000 células/pocillo y tratándolas con el compuesto como se ha descrito anteriormente. Tres días después de la adición del compuesto, las células se tratan con el reactivo ATPLite y se notifican las concentraciones del compuesto que reducen los niveles totales de ATP en los pocillos en un 50 % en relación con los controles sin fármaco (CC50); los intervalos CC50 son los siguientes: A > 25 pM; B 10-25 pM; C < 10 pM.
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Tabla 2. Sumario de Citotoxicidad
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continuación
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Si bien esta invención se ha mostrado y descrito particularmente con referencias a realizaciones preferidas de la misma, los expertos en la técnica entenderán que se pueden realizar diversos cambios en la forma y los detalles sin apartarse del alcance de la invención abarcada por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la Fórmula (Vlllb), (VIIIc) o (Vllld) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
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en donde m en cada aparición es independientemente 1, 2, 3 o 4; n en cada aparición se selecciona independientemente entre 0, 1, 2 o 3; R11 en cada aparición se selecciona independientemente entre un grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, -CN, amino, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -alquenilo C2-C8 opcionalmente sustituido, -alquinilo C2-C8 opcionalmente sustituido, -cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, -alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, -NH-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -N(alquilo C1-C6)2 opcionalmente sustituido, -CO2H, -C(O)2-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -C(O)NH-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido y -C(O)-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R14 en cada aparición, se selecciona independientemente entre los grupos que consiste en hidroxi, halógeno, -CN, -NO2 , amino opcionalmente sustituido, N3 , arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -alquenilo C2-C8 opcionalmente sustituido, -alquinilo C2-C8 opcionalmente sustituido, -cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, -alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, -C(O)2-alquilo C1-C6, -C(O)NH-alquilo C1-C6 y -C(O)-alquilo C1-C6 ; T en cada aparición se selecciona independientemente entre C(R10) y N; E en cada aparición se selecciona independientemente entre -C(R10)2-, -N(R10)-, O, S, S(O) y S(O)2 ; R10 en cada aparición se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, -CN, -NO2 , -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -alquenilo C2-C8 opcionalmente sustituido, -alquinilo C2-C8 opcionalmente sustituido, -cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y -L1-R1; en donde L1 es -O-, -S-, -NR1-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)-, -OC(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)O-, -N(R1)C(O)N(R1)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R1)-, -N(R1)S(O)2-; R1 en cada aparición se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -alquenilo C2-C8 opcionalmente sustituido, -alquinilo C2-C8 opcionalmente sustituido, -cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; como alternativa, dos grupos R10 adyacentes se toman junto con los átomos de carbono o nitrógeno a los que están unidos para formar un doble enlace olefínico o imínico o un anillo condensado; dos grupos geminales R10 juntos forman un oxo, una olefina opcionalmente sustituida, una oxima opcionalmente sustituida o un anillo espiro adicional; y/o dos grupos R10 remotos se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un resto puente.
2. El compuesto de la reivindicación 1, representado por la Fórmula (VIIIb-1), (VIIIc-1) o (VIIId-1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
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3. El compuesto de la reivindicación 1, representado por la Fórmula (Vc), (Vd) o (Ve) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
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en donde m1 es 1,2 o 3; m2 es 1 o 2; m3 es 0, 1,2 o 3; R21, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido y cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido; y R22 en cada aparición se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido y -alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido.
4. El compuesto de la reivindicación 1, representado por la Fórmula (Vg), (Vh) o (Vj) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000120_0002
en donde m1 es 1, 2 o 3; m2 es 1 o 2; m4 es 0, 1 o 2; R21, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido y cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido; R22, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido y -alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido; y R30 es hidrógeno o -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido.
5. El compuesto de la reivindicación 1, representado por la Fórmula (VIb), (VIc), (VId), (VIe) o (VIf) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
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en donde m i es 1, 2 o 3; m2 es 1 o 2; R21, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido y cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido; R22, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido y -alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido; y R30 es hidrógeno o -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido.
6. El compuesto de la reivindicación 1, representado por la Fórmula (VIIc), (Vlld) o (Vlle) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000121_0002
en donde m1 es 1, 2 o 3; m3 es 0, 1, 2 o 3; R21, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido y cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido; y R22 en cada aparición se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido y -alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido.
7. El compuesto de la reivindicación 1, representado por la Fórmula (VIIc-1), (VIId-1) o (VIIe-1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000121_0003
en donde m3 es 0, 1,2 o 3; R21, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido y cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido; R22, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido y -alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido; y R23 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, Cn , -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido y cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido.
8. El compuesto de la reivindicación 1, representado por la Fórmula (VIIb-2), (VIIc-2) o (VIId-2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000122_0001
en donde m4 es 0, 1 o 2; R21, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido y cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido; R22, cada vez que aparece, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido y -alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido; R23 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, CN, -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido y cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido; y R30 es hidrógeno o -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido.
9. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre los compuestos expuestos a continuación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
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continuación
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continuación
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continuación
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(continuación)
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10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en combinación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para usar en un método para tratar o prevenir una infección por VHB en un sujeto que lo necesite.
12. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde dicho método comprende además administrar al sujeto al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la polimerasa del VHB, interferón, inhibidores de la entrada viral, inhibidores de la maduración viral, inhibidores o moduladores del ensamblaje de la cápside o de la proteína central, inhibidores de la transcriptasa inversa, agonistas de TLR, inductores del sensor de ARN viral celular, vacunas terapéuticas y ARN de interferencia pequeño (ARNpi).
13. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el compuesto y el al menos un agente terapéutico adicional están coformulados.
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