ES2688600T3 - Procesos para preparar derivados de dihidropirimidina e intermedios de los mismos - Google Patents
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Abstract
Un proceso para preparar un compuesto de dihidropirimidina que tiene la Fórmula (I), o un tautómero de la misma que tiene la Fórmula (Ia), en la que cada R1 y R2 es independientemente F, Cl o Br; R3 es alquilo C1-4; Z es -O-, -S-, -S(>=O)t-, o -N(R4)-; Y es -O-, -S-, -S(>=O)t-, -(CH2)q- o -N(R5)-; cada t y q es independientemente 0, 1 o 2; cada uno de R4 y R5 es independientemente H o alquilo C1-4; cada R6 es independientemente H, deuterio, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, amino, alquilamino C1-4, alcoxi C1- 4, nitro, triazolilo, tetrazilo, -(CR7R7a)m-OH, -S(>=O)qOR8a, -(CR7R7a)m-S(>=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)l-N(R8a)2, - (CR7R7a)m-C(>=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(>=O)O-(CR7R7a)m-OC(>=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(>=O)O-(CR7R7a)m-OC(>=O)-R8, - (CR7R7a)m-C(>=O)O-(CR7R7a)m-C(>=O)O-R8, -(CR7R7a)m-OC(>=O)-R8 o -(CR7R7a)m-C(>=O)-N(R8R8a); cada R7a y R7 es independientemente H, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -(CH2)m-OH o -(CH2)m-C(>=O)O-R8; o R7a y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo heterociclilo C2-9 o -(C>=O)-; cada R8 y R8a es independientemente H, alquilo C1-4, amino-C1-4-alquilo, alcoxi C1-4, alquil C1-6-S(>=O)q-, arilo C6-10, heteroarilo C1-9, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C2-9, aril C6-10-alquilo C1-6, heteroaril C1-9-alquilo C1-6, cicloalquil C3-6- alquilo C1-4, heterociclil C2-9-alquilo C1-6, heterociclil C2-9-S(>=O)q-, heteroaril C1-9-S(>=O)q-, cicloalquil C3-6-S(>=O)q-, aril C6-10-S(>=O)q-, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-C(>=O)O-(CH2)m-H o -(CH2)m-OC(>=O)-(CH2)m-H; cada R9 es independientemente H, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquiltio C1-4, cicloalquilo C3-6, -(CR7R7a)m- C(>=O)-N(R8R8a) o -(CR7R7a)m-C(>=O)O-R8; R10 es H o deuterio; n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; cada m es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4; f es 1, 2, 3 o 4; y j es 0, 1 o 2; en donde el proceso comprende las etapas de: etapa (A): hacer reaccionar un compuesto de amidina de Fórmula (II),**Fórmula** o una sal del mismo con un compuesto de aldehído de Fórmula (III)**Fórmula** y un compuesto de Fórmula (IVa)
Description
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DESCRIPCION
Procesos para preparar derivados de dihidropirimidina e intermedios de los mismos Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica la prioridad sobre las solicitudes de patente china con número de serie 201310636920.8, presentadas en la Oficina de la Propiedad Intelectual Estatal de China el 27 de noviembre de 2013; y de la solicitud de patente china con número de serie 201410121009.8, presentadas en la Oficina de la Propiedad Intelectual Estatal de China el 27 de marzo de 2014.
Campo
La invención se refiere al campo de la química médica. Específicamente, la invención se refiere a procesos para preparación de derivados de dihidropirimidina ópticamente puros y a intermedios de dihidropirimidina ópticamente puros de los mismos.
Antecedentes
Los virus de la hepatitis B pertenecen a la familia de los hepadnaviridae. Pueden producir enfermedades crónicas agudas y/o persistentes o progresivas. Otras muchas manifestaciones clínicas en la morfología patológica también pueden estar causadas por el VHB -especialmente la hepatitis crónica, cirrosis, y carcinoma hepatocelular. Además, la infección simultánea con el virus de la hepatitis D puede tener efectos perjudiciales sobre el progreso de la enfermedad.
Los medicamentos convencionales autorizados para su uso en el tratamiento de la hepatitis crónica son el interferón y la lamivudina. Sin embargo, el interferón tiene solamente una actividad moderada, pero tiene reacciones secundarias adversas. Aunque la lamivudina tiene buena actividad, la resistencia se desarrolla rápidamente durante el tratamiento y frecuentemente aparecen efectos de recidiva tras detener el tratamiento. El valor de CI50 de lamivudina (3-TC) es 300 nM (Science, 2003, 299, 893-896).
La publicación PCT n.° WO2008154817 divulga una serie de compuestos utilizados para prevenir, controlar, tratar o disminuir una enfermedad vírica en un paciente, particularmente una infección por el VHB o una enfermedad relacionada. La patente también proporciona los procesos para la preparación de compuestos específicos, tal como 4-(R,S)-4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(morfolinometil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidina-5 -carboxilato de etilo como se muestra en la Fórmula (Ib).
La publicación PCT n.° W02008009210 divulga una serie de compuestos ópticamente puros, que se utilizan para prevenir, controlar, tratar o disminuir una enfermedad vírica aguda o crónica en un paciente, particularmente una enfermedad aguda o crónica por el VHB. La patente también proporciona los procesos para la preparación de compuestos específicos, tales como (R)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-6-metil-2-(tiazol-2-il)-1,4- dihidropi rimidina-5- carboxilato de etilo.
Los derivados de dihidropirimidina se pueden preparar según diferentes métodos descritos en las técnicas anteriores, tales como las patentes WO1999054329, WO2008154817, WO2001068641, WO2010069147, y así sucesivamente. Pero el proceso de preparación de los compuestos de dihidropirimidina ópticamente puros descrito en el presente documento no se ha publicado hasta la fecha.
Sumario
La invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto de dihidropirimidina que tiene la Fórmula (I), o un
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tautómero de la misma que tiene la Fórmula (la),
en la que cada R1 y R2 es independientemente F, Cl, o Br;
R3 es alquilo C1-4;
Z es -O-, -S-, -S(=O)t, o -N(R4)-;
Y es -O-, -S-, -S(=O)t-, -(CH2)q- o -N(R5)-;
cada t y q es independientemente 0, 1 o 2;
cada R4 y R5 es independientemente H o alquilo C1-4;
cada R6 es independientemente H, deuterio, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, amino, alquilamino C1-4, alcoxi C1- 4, nitro,
triazolilo,
tetrazilo, -(CR7R7a)m-OH, -S(=O)qOR'
7 7a 7 7a'
8a -(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)t-N(R8a)2,
C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8
7 7a 8 7 7a
C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8 o -(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a); cada R7a y R7 es independientemente H, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -(CH2)m-OH, o -(CH2)m-C(=O)O-R8; o R7a y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo C3-6, grupo heterociclilo C2-9, o -(C=O)-;
cada R8 y R8a es independientemente H, alquilo C1-4, amino-C1-4-alquilo, alcoxi C1-4, alquil C1-6-S(=O)q-, arilo C6-10, heteroarilo C1-9, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C2-9, aril C6-10-alquilo C1-6, heteroaril C1-9-alquilo C1-6, cicloalquil C3-6- alquilo C1-4, heterociclil C2-9-alquilo C1-6, heterociclil C2-9-S(=O)q-, heteroaril C1-9-S(=O)q-, cicloalquil C3-6-S(=O)q-, aril C6-10-S(=O)q-, -(CH2V-OH, -(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H, o -(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-H;
cada R9 es independientemente H, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquiltio C1-4, cicloalquilo C3-6, -(CR7R7a)m- C(=O)-N(R8R8a), o -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8;
R10 es H o deuterio;
n es 0, 1,2, 3, 4 o 5; cada m es independientemente 0, 1,2, 3 o 4; f es 1, 2, 3 o 4; y j es 0, 1 o 2.
8 8a
-(CR7R7a)m-
-(CR7R7a)m-
Se representa gráficamente en los siguientes esquemas dos métodos de preparación de un compuesto de dihidropirimidina que tiene la Fórmula (I) o un tautómero del mismo que tiene la Fórmula (Ia),
Esquema 1
Un compuesto de dihidropirimidina que tiene la Fórmula (I), o un tautómero del mismo que tiene la Fórmula (Ia) se puede preparar mediante un procedimiento de síntesis general ilustrado por el método uno en el Esquema 1, en la que R1, R2, Z, R9, j, f, R6, n, Y y R10 son como se definen en el presente documento; en el que R3a es H; R3b es etoxi. El método uno comprende las siguientes etapas de: hacer reaccionar un compuesto (VIIIa) con un compuesto (IX)
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para obtener un compuesto (IVa); etapa (A): hacer reaccionar un compuesto (II) o una sal del mismo con un compuesto (III) y el compuesto (IVa) para obtener un compuesto (Va), en el que la etapa (A) comprende además la etapa de enfriar el compuesto resultante de Fórmula (Va) de la etapa (A) para obtener un compuesto sólido de Fórmula (Va) a una temperatura de enfriamiento de -40 °C a 40 °C (de acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, la reacción de la etapa (A) puede ser una reacción en un único recipiente); etapa (B): halogenar el compuesto (Va) para formar un haluro; y después hacer reaccionar el haluro con un compuesto (VI), o una sal del mismo para obtener un compuesto (VI I a); etapa (C): formar un compuesto (I) o compuesto (Ia) a partir del compuesto (VIIa) en presencia de una base (de acuerdo con acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, la reacción de la etapa (C) puede ser una transesterificación).
Esquema 2
Un compuesto de dihidropirimidina que tiene la Fórmula (I), o un tautómero del mismo que tiene la Fórmula (Ia) se puede preparar mediante un procedimiento de síntesis general ilustrado por el método dos en el Esquema 2, en la que R1, R2, Z, R9, j, f, R6, n, Y, R10, R3a y R3b son como se definen en el presente documento. El método dos comprende las siguientes etapas de: etapa (1): hacer reaccionar el compuesto (Va) en presencia de una base para obtener un compuesto (X) (de acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, la reacción de la etapa (1) puede ser una transesterificación); etapa (2): halogenar el compuesto (X) para formar un haluro; y después hacer reaccionar el haluro con un compuesto (VI), o una sal del mismo para obtener un compuesto (I) o compuesto (Ia).
El método uno representado gráficamente en el esquema 1 y el método dos representado gráficamente en el esquema 2 comprenden introducir un nuevo centro quiral en el núcleo madre del compuesto, y dividir los diastereómeros según diferencias en la solubilidad de los diastereómeros; por último, eliminar el nuevo centro quiral del núcleo madre a través de transesterificación, a continuación, se puede obtener un compuesto y, en algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto obtenido puede ser ópticamente puro. Estos métodos tienen las ventajas de una elaboración cómoda, elevada pureza óptica del producto, y elevado rendimiento. Además, los procesos de la invención tienen materiales de partida baratos, condiciones de reacción suaves, procedimiento operativo simplificado, seguridad controlada y adecuados para la producción industrial.
La presente invención también se refiere a un intermedio que comprende un compuesto de dihidropirimidina que tiene la Fórmula (Va), o un tautómero del mismo que tiene la Fórmula (Va1), o una sal del mismo, o una combinación del mismo,
en la que cada R1, R2, f, Z, R9, j, R10, R3a y R3b es como se define en el presente documento.
En un aspecto, se proporciona en el presente documento un proceso para preparar un compuesto de dihidropirimidina que tiene la Fórmula (I), o un tautómero del mismo que tiene la Fórmula (Ia) (tal como el método uno representado gráficamente en el esquema 1)
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o -N(R4)-
-N(R5)-
1 2
en la que cada R y R es independientemente F, Cl, o Br;
R3 es alquilo C1-4;
Z es -O-, -S-, -S(=O)t- Y es -O-, -S-, -S(=O)t-, -(CH2)q- o ■ cada t y q es independientemente 0, 1 o 2; cada R4 y R5 es independientemente H, o alquilo C1-4; cada R6 es independientemente H, deuterio, halo, alquilo C1-4,
4, nitro, triazolilo, tetrazilo, -(CR7R7a)m-OH, -S(=O)qOR8a, -(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2,
(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m- (CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, o -(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a); cada R7a y R7 es independientemente H, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -(CH2)m-OH, o -(CH2)m-C(=O)O-R8; o R7a y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo C3-6, grupo heterociclilo C2-9, o -(C=O)-;
cada R8 y R8a es independientemente H, alquilo C1-4, amino-C1-4-alquilo, alcoxi C1.4, alquil C1-6-S(=O)q-, arilo C6-10, heteroarilo C1-9, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C2-9, aril C6-10-alquilo C1.6, heteroaril C1-9-alquilo C1-6, cicloalquil C3-6- alquilo C1.4, heterociclil C2-9-alquilo C1.6, heterociclil C2-9-S(=O)q-, heteroaril C1-9-S(=O)q-, cicloalquil C3-6-S(=O)q-,
haloalquilo C1.4, amino, alquilamino C1.4, alcoxi C1- -S(=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)t-N(R8a)2, - -C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, -
aril C6-10-S(=O)q-, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H cada R9 es independientemente H, halo, alquilo C1-4 C(=O)-N(R8R8a), o -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8;
R10 es H o deuterio; n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
cada m es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4; f es 1, 2, 3 o 4; j es 0, 1, o 2;
en el que el proceso comprende las etapas de:
o -(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-
haloalquilo C1.4, alquiltio C1-4,
H;
cicloalquilo C3-6, -(CR7R7a)m-
etapa (A): hacer reaccionar un compuesto de amidina de Fórmula (II), o una sal del mismo con un compuesto aldehído de Fórmula (III) y un compuesto de Fórmula (IVa) para obtener un compuesto (Va) en el que la etapa (A) comprende además una etapa de enfriamiento del compuesto resultante de Fórmula (Va) de la etapa (A) para obtener un compuesto sólido de Fórmula (Va) a una temperatura de enfriamiento de -40 °C a 40 °C, (de acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, la reacción de la etapa (A) puede ser una reacción en un único recipiente),
en la que R3b es etoxi; R3a es H;
etapa (B): halogenar el compuesto de Fórmula (Va) para formar un haluro; y después hacer reaccionar el haluro con un compuesto de Fórmula (VI), o una sal del mismo para obtener un compuesto de Fórmula (VIIa),
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y
etapa (C): formar el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (la) a partir del compuesto de Fórmula (VlIa) por medio de una transesterificación, y la transesterificación puede realizarse en presencia de una base.
En algunas realizaciones, el compuesto de dihidropirimidina que tiene la Fórmula (I-1), o un tautómero del mismo que tiene la Fórmula (Ia-1),
en la que, cada R es independientemente H, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, amino, alquilamino C1-4, alcoxi
-(CR7R7VS(=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)t-N(R8a)2, -
-(CR7R7a)m-OH,
-S(=O)qOR8
C1-4, nitro, triazolilo, tetrazilo ,,,
(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R (CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8,
8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8 o -(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a);
cada R7a y R7 es independientemente H, alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, -(CH2)m-OH, o -(CH2)m-C(=O)O-R8; y
cada R1, R2, R3
Z, n, Y, m, c, R , t y R es como se define en el presente documento;
De acuerdo con realizaciones de la presente invención, el método uno para preparar el compuesto de dihidropirimidina que tiene la Fórmula (I-1), o un tautómero del mismo que tiene la Fórmula (Ia-1), comprende las etapas de:
etapa (A) hacer reaccionar un compuesto de amidina de Fórmula (II-1), o una sal del mismo con un compuesto de aldehido de Fórmula (III-1) y el compuesto de Fórmula (IVa) para obtener un compuesto (Va-1) (de acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, la reacción de la etapa (A) puede ser una reacción en un único recipiente).
etapa (B): halogenar el compuesto de Fórmula (Va-1) para formar un haluro; y después hacer reaccionar el haluro con un compuesto de Fórmula (VI) o una sal del mismo para obtener un compuesto de Fórmula (VIIa-1),
y
etapa (C): formar el compuesto de Fórmula (I-1) o Fórmula (Ia-1) a partir del compuesto de Fórmula (VIIa-1) por 5 medio de una transesterificación, en la que la transesterificación puede realizarse en presencia de una base.
En algunas realizaciones, el compuesto de dihidropirimidina que tiene la Fórmula (I-2), o un tautómero del mismo que tiene la Fórmula (Ia-2),
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en la que R1 es F o Cl; y R2 es Cl o Br; R3, Z, n, R6 e Y son como se definen en el presente documento;
De acuerdo con realizaciones de la presente invención, el método uno para preparar el compuesto de 15 dihidropirimidina que tiene la Fórmula (I-2), o un tautómero del mismo que tiene la Fórmula (Ia-2), comprende las etapas de:
etapa (A): hacer reaccionar un compuesto de amidina de Fórmula (II-1), o una sal del mismo con un compuesto de aldehído de Fórmula (III-2) y el compuesto de Fórmula (IVa) para obtener un compuesto (Va-2) (de acuerdo 20 con algunas realizaciones de la presente invención, la reacción de la etapa (A) puede ser una reacción en un único recipiente),
etapa (B): halogenar el compuesto de Fórmula (Va-2) para formar un haluro; y después hacer reaccionar el haluro con un compuesto de Fórmula (VI), o una sal del mismo para obtener un compuesto de Fórmula (VIIa-2),
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y
etapa (C): formar el compuesto de Fórmula (I-2) o Fórmula (Ia-2) a partir del compuesto de Fórmula (VIIa-2) por medio de una transesterificación, en la que la transesterificación puede realizarse en presencia de una base.
De acuerdo con realizaciones de la presente invención, en el método uno divulgado en el presente documento, en algunas realizaciones, el R3 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ferc-butilo, o butilo; Z es -O-, -S- o -N(CH3)-; Y es -O-, -S-, -S(=O)2, o -(CH2)q-; cada R6 es independientemente H, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, amino, alquilamino C1-
4, alcoxi C1-4.
->7n7a
-(CR7R7a)m-OH
7 7a
(CR7R7a)m-C(=O)O-R8,
7 7a
(CR7R7a)t-N(R8a)2,
7 7a
S(=O)qOR8
nitro, triazolilo, tetrazilo,
(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8 (CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8 o -(CR7R7a)m-C(=O)N(R8R8a); cada R7a y R7 es independientemente H, metilo, etilo, trifluorometilo, -(CH2)m-OH, o -(CH2)m-C(=O)O-R8; cada R8 y R8a es independientemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, aminometilo, metoxi, alquil C%4-S(=O)2-, fenilo, piridilo, tiazolilo, furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, pirimidinilo, piridazinilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, piranilo, triazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropil-S(=O)2-, ciclobutil-S(=O)2-, ciclopentil-S(=O)2-, ciclohexil-S(=O)2-, naftil-S(=O)2-, fenil-S(=O)2-, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H, o -(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-H; R3b es etoxi; y R3a es H.
De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, en el método uno divulgado en el presente documento, la reacción en la etapa (A) se realiza a una temperatura de 25 °C a 154 °C. En algunas otras realizaciones, la reacción en la etapa (A) se realiza a una temperatura de 60 °C a 100 °C.
De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, en el método uno divulgado en el presente documento, la reacción en un único recipiente en la etapa (A) se realiza a una temperatura, en algunas realizaciones, la temperatura de reacción es de 25 °C a 154 °C. En otras realizaciones, la temperatura de reacción es de 30 °C a 154 °C. En otras realizaciones más, la temperatura de reacción es de 60 °C a 100 °C. En otras realizaciones adicionales, la temperatura de reacción es 25 °C, 30 °C, 40 °C, 56 °C, 60 °C, 64 °C, 65 °C, 77 °C, 78 °C, 80 °C, 82 °C, 100 °C, 110 °C, 120 °C, 130 °C, 140 °C o 154 °C.
De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, en el método uno divulgado en el presente documento, la etapa (A) comprende además una etapa de enfriar el compuesto resultante de Fórmula (Va) de la etapa (A) para obtener un compuesto sólido de Fórmula (Va) a una temperatura de enfriamiento de -40 °C a 40 °C. En algunas otras realizaciones, la temperatura de enfriamiento es de 25 °C a 40 °C. En algunas realizaciones, el enfriamiento se realiza durante un periodo de 0 hora a 24 horas. En algunas otras realizaciones, el enfriamiento se realiza desde 1 minuto a 24 horas. En otras realizaciones adicionales, el enfriamiento se realiza de 1 hora a 8 horas.
De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, en el método uno divulgado en el presente documento, el enfriamiento en la etapa (A) se realiza a una temperatura de -40°C a 40 °C, en algunas realizaciones, la temperatura de enfriamiento es de -40°C a 40 °C. En otras realizaciones, la temperatura de enfriamiento es de -30 °C a 40 °C. En otras realizaciones, la temperatura de enfriamiento es de -20 °C a 40 °C. En otras realizaciones, la temperatura de enfriamiento es de -10 °C a 40 °C. En otras realizaciones más, la temperatura de enfriamiento es de 0°C a 40 °C. En otras realizaciones adicionales, la temperatura de enfriamiento es de 25 °C a 40 °C. En otras realizaciones adicionales, la temperatura de enfriamiento es, -40 °C, -30 °C, -20 °C, -15 °C, -10 °C, -5°C, 0 °C, 5°C, 10 °C, 15°C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C o 40 °C.
De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, en el método uno divulgado en el presente documento, la temperatura de enfriamiento en la etapa (A) se mantiene durante un período de tiempo, en algunas realizaciones, el periodo de tiempo es de 0 hora a 30 horas. En otras realizaciones, el periodo de tiempo es de 0 hora a 24 horas. En otras realizaciones, el periodo de tiempo es de 1 minuto a 24 horas. En otras realizaciones, el periodo de tiempo es de 1 hora a 12 horas. En otras realizaciones, el periodo de tiempo es de 1 hora a 10 horas. En otras realizaciones, el periodo de tiempo es de 1 hora a 8 horas. En otras realizaciones adicionales, el periodo de tiempo es de 1 hora a 6 horas. En otras realizaciones más, el período de tiempo es de 0 hora, 1 minuto, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 14 horas, 16 horas, 18 horas, 20 horas, 22
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horas, 24 horas o 30 horas.
De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, en el método uno divulgado en el presente documento, el compuesto de amidina de Fórmula (II) reacciona con el compuesto de aldehído de Fórmula (III) y el compuesto de Fórmula (IVa) en un primer disolvente orgánico. En algunas realizaciones, el primer disolvente orgánico se aplica en una cantidad de 0 equivalentes a 80 equivalentes por 1 equivalente en peso del compuesto de amidina de Fórmula (II) o una sal del mismo. En algunas otras realizaciones, el primer disolvente orgánico se aplica en una cantidad de 1 equivalentes a 20 equivalentes por 1 equivalente en peso del compuesto de amidina de Fórmula (II), o una sal del mismo.
De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, en el método uno divulgado en el presente documento, el primer disolvente orgánico en la etapa (A) se aplica en una cantidad, en algunas realizaciones, la cantidad es de 0 equivalente a 80 equivalentes por 1 equivalente en peso de un compuesto de amidina de Fórmula (II), o Fórmula (II-1), o una sal del mismo. En otras realizaciones, la cantidad es de 1 equivalente a 80 equivalentes por 1 equivalente en peso de un compuesto de amidina de Fórmula (II), o Fórmula (II-1), o una sal del mismo. En otras realizaciones, la cantidad es de 1 equivalente a 20 equivalentes por 1 equivalente en peso de un compuesto de amidina de Fórmula (II), o Fórmula (II-1), o una sal del mismo. En otras realizaciones, la cantidad es de 2 equivalentes a 20 equivalentes por 1 equivalente en peso de un compuesto de amidina de Fórmula (II), o Fórmula (II-1), o una sal del mismo. En otras realizaciones, la cantidad es de 1 equivalente a 10 equivalentes por 1 equivalente en peso de un compuesto de amidina de Fórmula (II), o Fórmula (II-1), o una sal del mismo. En otras realizaciones adicionales, la cantidad es de 3 equivalentes a 10 equivalentes por 1 equivalente en peso de un compuesto de amidina de Fórmula (II), o Fórmula (II-1), o una sal del mismo. En otras realizaciones más, la cantidad es 0, 1, 2, 2.5, 3, 4, 4.5, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 16, 18, 20, 30, 40, 50, 60, 70 u 80 equivalentes por 1 equivalente en peso de un compuesto de amidina de Fórmula (II), o Fórmula (II-1), o una sal del mismo.
De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, en el método uno divulgado en el presente documento, la etapa (A) comprende además una etapa de purificar el compuesto sólido de Fórmula (Va). En algunas realizaciones, el compuesto sólido de Fórmula (Va) se purifica por al menos uno de los siguientes métodos: (1) trituración; (2) recristalización; (3) lavado.
De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, la purificación se realiza en un segundo disolvente orgánico. En algunas realizaciones, el segundo disolvente orgánico se aplica en una cantidad de 2 equivalentes a 20 equivalentes por 1 equivalente en peso del compuesto de amidina de Fórmula (II) o una sal del mismo.
De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, en el método uno divulgado en el presente documento, la trituración se realiza a una temperatura de -20 °C a 50 °C. En algunas realizaciones, la trituración se realiza a una temperatura de 0 °C a 40 °C.
De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, en el método uno divulgado en el presente documento, la recristalización comprende un proceso de cristalización a una temperatura de -30 °C a 40 °C. En algunas realizaciones, el proceso de cristalización se realiza a una temperatura de 0 °C a 40 °C. En algunas realizaciones, la recristalización comprende un proceso de cristalización de 1 hora a 20 horas. En algunas otras realizaciones, la recristalización comprende un proceso de cristalización de 1 hora a 10 horas.
De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, en el método uno divulgado en el presente documento, el lavado se realiza a una temperatura de 0 °C a 30 °C.
De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, en el método uno divulgado en el presente documento, el compuesto de Fórmula (Va), Fórmula (Va-1), o Fórmula (Va-2) obtenido en la etapa (A) se purifica adicionalmente antes de la etapa (B). En algunas realizaciones, el compuesto se purifica adicionalmente por trituración en un segundo disolvente orgánico. En algunas realizaciones, la trituración se realiza a una temperatura de -20 °C a 50 °C. En otras realizaciones, la temperatura de trituración es de 0 °C a 40 °C. En otras realizaciones, la temperatura de trituración es de 5 °C a 40 °C. En otras realizaciones más, la temperatura de trituración es de 25 °C a 40 °C. En otras realizaciones adicionales, la temperatura de trituración es -20 °C, -10 °C, 0 °C, 5 °C, 10 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 40 °C o 50 °C.
De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, en el método uno divulgado en el presente documento, el compuesto de Fórmula (Va), Fórmula (Va-1), o Fórmula (Va-2) obtenido en la etapa (A) se purifica adicionalmente antes de la etapa (B). En algunas realizaciones, el compuesto se purifica adicionalmente por recristalización en un segundo disolvente orgánico. En algunas realizaciones, la recristalización tiene un proceso de cristalización a una temperatura de -30 °C a 50 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de cristalización es de - 30 °C a 40 °C. En otras realizaciones, la temperatura de cristalización es de -10 °C a 40 °C. En otras realizaciones, la temperatura de cristalización es de -10 °C a 30 °C. En otras realizaciones, la temperatura de cristalización es de 0 °C a 40 °C. En otras realizaciones, la temperatura de cristalización es de 0 °C a 30 °C. En otras realizaciones, la temperatura de cristalización es -30 °C, -20 °C, -10 °C, 0 °C, 5 °C, 10 °C, 15 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 40 °C o 50 °C. En algunas realizaciones, la recristalización tiene un proceso de cristalización que tarda un periodo de tiempo
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de 1 hora a 20 horas. En otras realizaciones, el periodo de tiempo es de 2 horas a 18 horas. En otras realizaciones adicionales, el periodo de tiempo es de 1 hora a 10 horas. En otras realizaciones más, el período de tiempo es de 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 12 horas, 14 horas, 16 horas, 18 horas o 20 horas.
De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, en el método uno divulgado en el presente documento, el compuesto de Fórmula (Va), Fórmula (Va-1), o Fórmula (Va-2) obtenido en la etapa (A) se purifica adicionalmente antes de la etapa (B). En algunas realizaciones, el compuesto se purifica adicionalmente por lavado con un segundo disolvente orgánico. En algunas realizaciones, el lavado se realiza a una temperatura de 5 °C a 40 °C. En otras realizaciones, la temperatura de lavado es de 0 °C a 30 °C. En otras realizaciones más, la temperatura de lavado es -20 °C, -10 °C, 0 °C, 10 °C, 20 °C, 25 °C, 30 °C, 35 °C, 40 °C o 50 °C.
De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, en el método uno divulgado en el presente documento, el segundo disolvente orgánico utilizado en la purificación adicional antes de la etapa (B) se aplica en una cantidad, en algunas realizaciones, la cantidad es de aproximadamente 0 equivalentes a 20 equivalentes por 1 equivalente en peso de un compuesto de amidina de Fórmula (II), o Fórmula (II-1), o una sal del mismo. En otras realizaciones, la cantidad es de aproximadamente 1 equivalentes a 20 equivalentes por 1 equivalente en peso de un compuesto de amidina de Fórmula (II), o Fórmula (II-1), o una sal del mismo. En otras realizaciones, la cantidad es de aproximadamente 2 equivalentes a 20 equivalentes por 1 equivalente en peso de un compuesto de amidina de Fórmula (II), o Fórmula (II-1), o una sal del mismo. En otras realizaciones, la cantidad es de aproximadamente 2 equivalentes a 15 equivalentes por 1 equivalente en peso de un compuesto de amidina de Fórmula (II), o Fórmula (II-1), o una sal del mismo. En otras realizaciones adicionales, la cantidad es de aproximadamente 2 equivalentes a 10 equivalentes por 1 equivalente en peso de un compuesto de amidina de Fórmula (II), o Fórmula (II-1), o una sal del mismo. En otras realizaciones más, la cantidad es aproximadamente 0, 1, 2, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 7, 7,5, 8, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 18, 20, 30, 40, 50, 60, 70 u 80 equivalentes por 1 equivalente en peso de un compuesto de amidina de Fórmula (II), o Fórmula (II-1), o una sal del mismo.
De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, en el método uno divulgado en el presente documento, en algunas realizaciones, cada uno del primer disolvente orgánico y del segundo disolvente orgánico es independientemente un alcohol C1-4, un alcohol C^-agua, acetona, éter dietílico, isopropil éter, éter de petróleo, tetrahidrofurano, acetonitrilo, ciclopentano, ciclohexano, n-hexano, un haloalcano C1-4, acetato de etilo, trifluoroetanol, 2-metoxietanol, 1,2-dimetoxietano, 2-metoxietil éter, N,N-dimetil formamida, N-metilpirrolidona, o una combinación de los mismo. En otras realizaciones, cada uno del primer disolvente orgánico y del segundo disolvente orgánico es independientemente metanol, etanol, n-propanol, /-propanol, n-butanol, ferc-butanol, una mezcla etanol- agua a una relación de volumen de 10:90 a 90:10, una mezcla etanol-agua a una relación de volumen de 50:50, acetona, tetrahidrofurano, N-metilpirrolidona, trifluoroetanol, 2-metoxietanol, 1,2-dimetoxietano, 2-metoxietil éter, acetato de etilo, glicol, N,N-dimetilformamida, o una combinación de los mismos.
De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, en el método uno divulgado en el presente documento, la halogenación de la etapa (B) se realiza en un tercer disolvente orgánico, en algunas realizaciones, el tercer disolvente orgánico es uno o más alcoholes C1-4, uno o más haloalcanos C1-4, acetonitrilo, isopropil éter, éter de petróleo, tolueno, xileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetona, o una combinación de los mismos. En otras realizaciones, el tercer disolvente orgánico es diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, acetonitrilo, isopropil éter, éter de petróleo, tetrahidrofurano, metanol, etanol, propanol, /-propanol, n-butanol, ferc-butanol, acetato de etilo, acetona, o una combinación de los mismos.
De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, el método uno divulgado en el presente documento, en algunas realizaciones, la reacción de halogenación de la etapa (B) se realiza en presencia de un agente de halogenación, y en la que el agente de halogenación es N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida, N- yodosuccinimida, 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, o 1,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoína, o una combinación de las mismas.
De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, el método uno divulgado en el presente documento, en algunas realizaciones, la base usada en la etapa (C) se forma haciendo reaccionar litio, sodio, o potasio, o una combinación de los mismos, con un alcohol C1-4.
De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, el método uno divulgado en el presente documento, en algunas realizaciones, el alcohol C1-4 para formar la base usada en la etapa (C) mediante la reacción con litio, sodio, o potasio, o una combinación de los mismos, es metanol, etanol, propanol, /-propanol, n-butanol, /-butanol, o ferc-butanol.
De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, el método uno divulgado en el presente documento, cada uno del litio, sodio y potasio o una combinación de los mismos para formar una base usada en la etapa (C) por reacción con un alcohol C1-4 se aplica independientemente en una cantidad, en algunas realizaciones, la cantidad es de 0,1 equivalentes a 10 equivalentes por 1 equivalente por mol de un compuesto de Fórmula (VI I a), Fórmula (VI Ia- 1), o Fórmula (VIIa-2). En otras realizaciones, la cantidad es de 2 equivalentes a 6 equivalentes por 1 equivalente
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por mol de un compuesto de Fórmula (VlIa), Fórmula (VIIa-1), o Fórmula (VIIa-2). En otras realizaciones adicionales, la cantidad es de 2,5 equivalentes a 6 equivalentes por 1 equivalente por mol de un compuesto de Fórmula (VI I a), Fórmula (VIIa-1), o Fórmula (VIIa-2). En otras realizaciones más, la cantidad es 0,1, 0,5, 1,2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 equivalentes por 1 equivalente por mol de un compuesto de Fórmula (VI I a), Fórmula (VIIa-1), o Fórmula (VIIa- 2).
De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, el método uno divulgado en el presente documento, en algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (IVa) en la etapa (A) se prepara según un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (VIIIa) con un compuesto de Fórmula (IX),
en la que R3a y R3b son como se definen en el presente documento.
En un aspecto, se proporciona en el presente documento un intermedio que comprende un compuesto de dihidropirimidina que tiene la Fórmula (Va), o un tautómero del mismo que tiene la Fórmula (Va1), o una sal del mismo, o una combinación del mismo,
en la que cada R1 y R2 es independientemente F, Cl, o Br;
R3b es etoxi;
R3a es H;
cada R9 es independientemente H, halo, alquilo C1-4, alquiltio C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, -(CR7R7a)m- C(=O)-N(R8R8a), o -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8;
cada R7a y R7 es independientemente H, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -(CH2)m-OH, o -(CH2)m-C(=O)O-R8; o R7a y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo C3-6, grupo heterociclilo C2-9, o -(C=O)-;
cada R8 y R8a es independientemente H, alquilo C1-4, amino-C1-4-alquilo, alcoxi C1-4, alquil C1-6-S(=O)q-, arilo C6.1o, heteroarilo C1-9, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C2-9, aril C6-10-alquilo C1-6, heteroaril C1-9-alquilo C1-6, cicloalquil C3-6- alquilo C1-4, heterociclil C2.9-alquilo C1-6, heterociclil C2.9-S(=O)q-, heteroaril C1-9-S(=O)q-, cicloalquil C3.6-S(=O)q-,
aril C6-10-S(=O)q-, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H, o -(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-H; cada m es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4;
R10 es H o deuterio; f es 1, 2, 3 o 4; j es 0, 1, o 2;
Z es -O-, -S-, -S(=O)t, o -N(R4)-;
t es 0, 1 o 2; y
R4 es H o alquilo C1-4;
En algunas realizaciones, se proporciona en el presente documento un intermedio que tiene la Fórmula (Va-1), o un tautómero del mismo que tiene la Fórmula (Va1-1), o una sal del mismo, o una combinación del mismo,
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en la que R3a, R3b, R1, R2 y Z son como se definen en el presente documento.
En algunas realizaciones, se proporciona en el presente documento un intermedio que tiene la Fórmula (Va-2), o un tautómero del mismo que tiene la Fórmula (Va1-2), o una sal del mismo, o una combinación del mismo,
en la que R1 es F o Cl; y R2 es Cl o Br;
Z es -O-, -S- o -N(CH3)-;
R3b es etoxi; y
R3a es H.
En otro aspecto, se proporciona en el presente documento un proceso para preparar un compuesto de dihidropirimidina que tiene la Fórmula (I), o un tautómero del mismo que tiene la Fórmula (Ia), o una combinación de los mismos, (tal como el método dos representado gráficamente en el esquema 2),
en la que cada R1 y R2 es independientemente F,
-N(R4)-
-N(R5)-
Cl, o Br;
R3 es alquilo C1-4;
Z es -O-, -S-, -S(=O)t-, o ■
Y es -O-, -S-, -S(=O)t, -(CH2)q- o ■ cada t y q es independientemente 0, 1 o 2; cada R4 y R5 es independientemente H, o alquilo C1-4;
cada R6 es independientemente H, deuterio, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, amino,
4, nitro, triazolilo, tetrazilo,-(CR7R7a)m-OH, -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)tN(R8a)2, -S(=O,q S(=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, -
(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, o -(CR7R7a)m-C(=O)N(R8R8a); cada R7a y R7 es independientemente H, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -(CH2V-OH, o -(CH2)m-C(=O)O-R8; o R7a y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo C3-6, grupo heterociclilo C2-9, o -(C=O)-;
cada R8 y R8a es independientemente H, alquilo C1-4, amino-C1-4-alquilo, alcoxi C1.4, alquil C1-6-S(=O)q-, arilo C6-10, heteroarilo C1-9, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C2-9, aril C6-10-alquilo C1-6, heteroaril C1-9-alquilo C1-6, cicloalquil C3-6-
alquilamino C1-4, alcoxi C1-
O)qOR8a, -(CR7R7a)m-
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alquilo C1-4, heterociclil C2-9-alqu¡lo Ci-6, heterociclil C2-9-S(=O)q-, heteroaril Ci.9-S(=O)q-, cicloalquil C3-6-S(=O)q-, aril Ca-io-S(=O)q-, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H, o -(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-H;
cada R9 es independientemente H, halo, alquilo C1-4, alquiltio C1.4, haloalquilo C1.4, cicloalquilo C3-6, -(CR7R7a)m- C(=O)-N(R8R8a), o -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8;
R10 es H o deuterio; n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
cada m es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4; f es 1, 2, 3 o 4; y j es 0, 1, o 2;
en el que el proceso comprende las etapas de:
etapa (1): hacer reaccionar un compuesto de amidina de Fórmula (II), o una sal del mismo con un compuesto aldehido de Fórmula (III) y un compuesto de Fórmula (IVa) para obtener un compuesto (Va) en el que la etapa (1) comprende además una etapa de enfriamiento del compuesto resultante de Fórmula (Va) de la etapa (1) para obtener un compuesto sólido de Fórmula (Va) a una temperatura de enfriamiento de -40 °C a 40 °C (de acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, la reacción de la etapa (A) puede ser, pero sin limitación, una reacción en un único recipiente),
etapa (2): formar un compuesto de Fórmula (X) a partir de un compuesto de Fórmula (Va) por medio de una transesterificación, y la transesterificación puede realizarse en presencia de una base,
en la que R3b es etoxi; y
R3a es H;
etapa (3): halogenar el compuesto de Fórmula (X) para formar un haluro; y después hacer reaccionar el haluro con un compuesto de Fórmula (VI), o una sal del mismo para obtener un compuesto de Fórmula (I) o de Fórmula (Ia).
En otras realizaciones, el compuesto de dihidropirimidina que tiene la Fórmula (I-1), o un tautómero del mismo que tiene la Fórmula (Ia-1),
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en la que cada R6 es independientemente H, halo, alquilo C-m, haloalquilo C1.4, amino, alquilamino C1.4, alcoxi C1- 4, nitro, triazolilo, tetrazilo -(CR7R7a)m-OH -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)t-N(R8a)2, -S(=q)qOR8a, -(CR7R7a)m- S(=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, -
(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, o -(CR7R7a)m-C(=O)N(R8R8a); cada R7a y R7 es independientemente H, alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, -(CH2)m-OH, o -(cH2)m-C(=O)O-R8; y m, c, R8a, t y R8 es como se define en el presente documento;
cada R1, R2, R3, Z, n, Y,
10 De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, el método dos para preparar el compuesto de dihidropirimidina ópticamente puro que tiene la Fórmula (I-1), o un tautómero del mismo que tiene la Fórmula (Ia-1), comprende las etapas de:
etapa (1): hacer reaccionar un compuesto de amidina de Fórmula (II-1), o una sal del mismo con un compuesto 15 de aldehido de Fórmula (III-1) y el compuesto de Fórmula (IVa) para obtener un compuesto (Va-1) (de acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, la reacción de la etapa (A) puede ser una reacción en un único recipiente).
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etapa (2): formar un compuesto de Fórmula (X-1) a partir de un compuesto de Fórmula (Va-1) por medio de una transesterificación, en la que la transesterificación puede realizarse en presencia de una base,
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en la que R3a y R3b son como se definen en el presente documento;
etapa (3): halogenar el compuesto de Fórmula (X-1) para formar un haluro; y después hacer reaccionar el intermedio con un compuesto de Fórmula (VI), o una sal del mismo para obtener un compuesto de Fórmula (I-1) o de Fórmula (Ia-1).
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En otras realizaciones, el compuesto de dihidropirimidina que tiene la Fórmula (I-2), o un tautómero del mismo que tiene la Fórmula (Ia-2),
en la que R1 es F o Cl; y R2 es Cl o Br; R3, Z, n, Y y R6 son como se definen en el presente documento;
5 De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, el método dos para preparar el compuesto de dihidropirimidina que tiene la Fórmula (I-2), o un tautómero del mismo que tiene la Fórmula (Ia-2), comprende las etapas de:
etapa (1): hacer reaccionar un compuesto de amidina de Fórmula (II-1), o una sal del mismo con un compuesto 10 de aldehído de Fórmula (III-2) y el compuesto de Fórmula (IVa) para obtener un compuesto (Va-2) (de acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, la reacción de la etapa (A) puede ser una reacción en un único recipiente),
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etapa (2): formar un compuesto de Fórmula (X-2) a partir de un compuesto de Fórmula (Va-2) por medio de una transesterificación, en la que la transesterificación puede realizarse en presencia de una base,
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en la que R3a y R3b son como se definen en el presente documento;
etapa (3): halogenar el compuesto de Fórmula (X-2) para formar un haluro; y después hacer reaccionar el haluro con un compuesto de Fórmula (VI), o una sal del mismo para obtener un compuesto de Fórmula (I-2) o de Fórmula (Ia-2).
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De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, en el método dos divulgado en el presente documento, en algunas realizaciones, el R3 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ferc-butilo, o butilo; Z es -O-, -S- o - 30 N(CH3)-; Y es -O-, -S-, -S(=O)2, o -(CH2)q-; cada R6 es independientemente H, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4,
amino, alquilamino C1-4, alcoxi C1-4, nitro, triazolilo, tetrazilo,-(CR7R7a)m-OH, -S(=O)qOR8a, -(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2,
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-(CR7R7a)t-N(R8a)2, -(CR7R7a)m-C(=O)OR8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-
(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8 o -(CR7R7a)m-
C(=O)N(R8R8a); cada R7a y R7 es independientemente H, metilo, etilo, trifluorometilo, -(CH2)m-OH, o -(CH2)m-C(=O)O- R8; cada R8 y R8a es independientemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, aminometilo, metoxi, alquil C1-4-S(=O)2-, fenilo, piridilo, tiazolilo, furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, pirimidinilo, piridazinilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, piranilo, triazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropil-S(=O)2-, ciclobutil-S(=O)2-, ciclopentil-S(=O)2-, ciclohexil-S(=O)2-, naftil-S(=O)2-, fenil-S(=O)2-, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H, o -(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-H; R3b es etoxi; y R3a es H.
De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, en el método dos divulgado en el presente documento, la reacción en la etapa (1) se realiza a una temperatura de 25 °C a 154 °C. En algunas otras realizaciones, la reacción en la etapa (1) se realiza a una temperatura de 60 °C a 100 °C.
De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, en el método dos divulgado en el presente documento, la etapa (1) comprende además la etapa de enfriar el compuesto resultante (Va) de la etapa (1) para obtener un compuesto sólido (Va) a una temperatura de enfriamiento de -40 °C a 40 °C. En otras realizaciones, la temperatura de enfriamiento es de 25 °C a 40 °C. En algunas realizaciones, el enfriamiento se realiza durante un periodo de 0 hora a 24 horas. En algunas otras realizaciones, el enfriamiento se realiza desde 1 minuto a 24 horas. En otras realizaciones adicionales, el enfriamiento se realiza de 1 hora a 8 horas.
De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, en el método dos divulgado en el presente documento, el compuesto de amidina de Fórmula (II) reacciona con el compuesto de aldehído de Fórmula (III) y el compuesto de Fórmula (IVa) en un primer disolvente orgánico. En algunas realizaciones, el primer disolvente orgánico se aplica en una cantidad de 0 equivalentes a 80 equivalentes por 1 equivalente en peso del compuesto de amidina de Fórmula (II), o una sal del mismo. En algunas otras realizaciones, el primer disolvente orgánico se aplica en una cantidad de 1 equivalentes a 20 equivalentes por 1 equivalente en peso del compuesto de amidina de Fórmula (II), o una sal del mismo.
De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, en el método dos divulgado en el presente documento, la etapa (1) comprende además la etapa de purificar el compuesto sólido (Va). En algunas realizaciones, el compuesto sólido de Fórmula (Va) se purifica por al menos uno de los siguientes métodos: (1) trituración; (2) recristalización; (3) lavado.
De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, la purificación se realiza en un segundo disolvente orgánico. En algunas realizaciones, el segundo disolvente orgánico se aplica en una cantidad de 2 equivalentes a 20 equivalentes por 1 equivalente en peso del compuesto de amidina de Fórmula (II) o una sal del mismo.
De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, en el método dos divulgado en el presente documento, la trituración se realiza a una temperatura de -20 °C a 50 °C. En algunas realizaciones, la trituración se realiza a una temperatura de 0 °C a 40 °C.
De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, en el método dos divulgado en el presente documento, la recristalización comprende un proceso de cristalización a una temperatura de -30 °C a 40 °C. En algunas realizaciones, el proceso de cristalización se realiza a una temperatura de 0 °C a 40 °C. En algunas realizaciones, la recristalización comprende un proceso de cristalización de 1 hora a 20 horas. En algunas otras realizaciones, la recristalización comprende un proceso de cristalización de 1 hora a 10 horas.
De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, en el método dos divulgado en el presente documento, el lavado se realiza a una temperatura de 0 °C a 30 °C.
De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, en el método dos divulgado en el presente documento, en algunas realizaciones, cada uno del primer disolvente orgánico y del segundo disolvente orgánico es independientemente un alcohol C1-4, un alcohol C1-4-agua, acetona, éter dietílico, isopropil éter, éter de petróleo, tetrahidrofurano, acetonitrilo, ciclopentano, ciclohexano, n-hexano, un disolvente de haloalcano C1-4, acetato de etilo, trifluoroetanol, 2-metoxietanol, 1,2-dimetoxietano, 2-metoxietil éter, N,N-dimetil formamida, N-metilpirrolidona, o una combinación de los mismo. En algunas otras realizaciones, cada uno del primer disolvente orgánico y del segundo disolvente orgánico es independientemente metanol, etanol, n-propanol, /-propanol, n-butanol, ferc-butanol, una mezcla etanol-agua a una relación de volumen de 10:90 a 90:10, una mezcla etanol-agua a una relación de volumen a partir de 50:50, acetona, tetrahidrofurano, N-metilpirrolidona, trifluoroetanol, 2-metoxietanol, 1,2-dimetoxietano, 2- metoxietil éter, acetato de etilo, glicol, N,N-dimetilformamida, o una combinación de los mismos.
De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, en el método dos divulgado en el presente documento, en algunas realizaciones, la base usada en la etapa (2) se forma haciendo reaccionar litio, sodio, o potasio, o una combinación de los mismos, con un alcohol C1-4.
De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, en el método dos divulgado en el presente
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documento, en algunas realizaciones, el alcohol C1-4 para formar la base usada en la etapa (2) mediante la reacción con litio, sodio, o potasio, o una combinación de los mismos, es metanol, etanol, propanol, /-propanol, n-butanol, i- butanol, o terc-butanol.
De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, en el método dos divulgado en el presente documento, cada uno del litio, sodio y potasio o una combinación de los mismos para formar la base usada en la etapa (2) por reacción con un alcohol C1-4 se aplica independientemente en una cantidad, en algunas realizaciones, la cantidad es de 0,5 equivalentes a 10 equivalentes por 1 equivalente por mol de un compuesto de Fórmula (Va), Fórmula (Va-1), o Fórmula (Va-2). En otras realizaciones, la cantidad es de 2 equivalentes a 8 equivalentes por 1 equivalente por mol de un compuesto de Fórmula (Va), Fórmula (Va-1), o Fórmula (Va-2). En otras realizaciones adicionales, la cantidad es de 2,5 equivalentes a 8 equivalentes por 1 equivalente por mol de un compuesto de Fórmula (Va), Fórmula (Va-1), o Fórmula (Va-2). En otras realizaciones más, la cantidad es 0,5, 1, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 equivalentes por 1 equivalente por mol de un compuesto de Fórmula (Va), Fórmula (Va-1), o Fórmula (Va-2).
De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, en el método dos divulgado en el presente documento, la reacción de halogenación en la etapa (3) se realiza en un cuarto disolvente orgánico, en algunas realizaciones, el cuarto disolvente orgánico es uno o más alcoholes C1-4, uno o más haloalcanos C1-4, acetato de etilo, acetonitrilo, isopropil éter, éter de petróleo, tolueno, xileno, tetrahidrofurano, acetona, o una combinación de los mismos. En otras realizaciones, el cuarto disolvente orgánico es diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, acetonitrilo, isopropil éter, éter de petróleo, tetrahidrofurano, metanol, etanol, propanol, i-propanol, n-butanol, terc- butanol, acetato de etilo, acetona, o una combinación de los mismos.
De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, en el método dos divulgado en el presente documento, en algunas realizaciones, la reacción de halogenación de la etapa (2) se realiza en presencia de un agente de halogenación, y en la que el agente de halogenación es N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida, N- yodosuccinimida, 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, o 1,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoína, o una combinación de las mismas.
DEFINICIONES Y TERMINOLOGÍA GENERAL
El término “alquilo” o “alc-” o “grupo alquilo” tal como se utiliza de forma indistinta en el contexto de la presente invención, tal como alquilo, aminoalquilo, alquilamino, alquiltio o alcoxi, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente saturado, de cadena lineal o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono. En el que, el grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes divulgados en el presente documento. En algunas realizaciones, el grupo alquilo contiene 1-10 átomos de carbono. En otras realizaciones, el grupo alquilo contiene 1-6 átomos de carbono. En otras realizaciones, el grupo alquilo contiene 1-4 átomos de carbono. En otras realizaciones adicionales, el grupo alquilo contiene 1-3 átomos de carbono.
Algunos ejemplos no limitantes de los grupos alquilo incluyen, metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), n-propilo (n-Pr, -CH2CH2CH3), isopropilo (i-Pr, -CH(CH3)2), n-butilo (n-Bu, -CH2CH2CH2CH3), isobutilo (/-Bu, -CH2CH(CH3)2), sec- butilo (s-Bu, -CH(CH3)CH2CH3), terc-butilo (f-Bu, -C(CH3)3), n-pentilo (-CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (- CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-
CH(CHa)CH(CHa)2), 3-metil-1-butilo (-CH2CH2CH(CHa)2), 2- metil-1-butil (-CH2CH(CHa)CH2CHa), n-hexil (- CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2- pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilo (-
CH(CHa)CH2CH(CHa)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CHa)(CH2CHa)2), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH2CHa)CH(CHa)2), 2,3-dimetil- 2-butilo (-C(CHa)2CH(CHa)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CHa)C(CHa)a, n-heptilo y n-octilo, etc.
El término “aminoalquilo” se refiere a un grupo alquilo C1.1o de cadena lineal o ramificada sustituido con uno o más grupos amino. En algunas realizaciones, el grupo aminoalquilo se refiere a un grupo aminoalquilo C1-6, en el que el grupo alquilo es como se define en el presente documento. Algunos ejemplos no limitantes del grupo aminoalquilo incluyen, 2-aminoetilo, 2-aminoisopropilo, aminopropilo, aminobutilo y aminohexilo, etc.
El término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo unido a la parte restante de la molécula a través de un átomo de oxígeno, en el que el grupo alquilo es como se define en el presente documento. Salvo que se especifique otra cosa, el grupo alcoxi contiene 1-10 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alcoxi contiene 1-6 átomos de carbono. En otras realizaciones, el grupo alcoxi contiene 1-4 átomos de carbono. En otras realizaciones adicionales, el grupo alcoxi contiene 1-3 átomos de carbono. Algunos ejemplos no limitantes del grupo alcoxi incluyen metoxi (MeO, -OCH3), etoxi (EtO, -OCH2CH3), propoxi (n-PrO, n-propoxi, -OCH2CH2CH3), isopropoxi (i-PrO, i-propoxi, - OCH(CHa)2), n-butoxi (n-BuO, -OCH2CH2CH2CH3), 1-metil-propoxi (s-BuO, s-butoxi, -OCH(CHa)CH2CHa), 2-metil-1- propoxi (i-BuO, i-butoxi, -OCH2CH(CH3)2), ferc-butoxi (f-BuO, t-butoxi, -OC(CH3)3), n-pentoxi (- OCH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentoxi (-OCH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentoxi (-OCH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butoxi (- OC(CHa)2CH2CHa), 3-metil-2-butoxi (-OCH(CHa)CH(CHa)2), 3-metil-1-butoxi (-OCH2CH2CH(CHa)2), 2-metil-1-butoxi (- OCH2CH(CHa)CH2CHa) y n-hexiloxi (-OCH2CH2CH2CH2CH2CH3), etc.
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Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo” y "haloalcoxi" respectivamente se refieren a alquilo, alquenilo o alcoxi, según sea el caso, sustituido con uno o más átomos de halógeno. En el que el alquilo, alquenilo y alcoxi son como se definen en el presente documento. Algunos ejemplos no limitantes de estos grupos incluyen -CF3, -CH2Cl, - CH2CF3, -CH2CH2CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCH2CHF2, -OCH2CHQ2 y -OCH(CH3)CHF2, etc.
El término “alquilamino” se refiere a "W-alquilamino” y “WW-dialquilamino” en el que los grupos amino están independientemente sustituidos con un radical alquilo o dos radicales alquilo, respectivamente. En el que el grupo amino y el grupo alquilo son como se definen en el presente documento. En algunas realizaciones, el radical alquilamino es un radical “alquilamino inferior” que tiene uno o dos grupos alquilo C1-6 unidos a un átomo de nitrógeno. En otras realizaciones, el radical alquilamino se refiere a un grupo alquilamino C1-4 inferior. En otras realizaciones adicionales, el radical alquilamino se refiere a un grupo alquilamino C1-3 inferior. Algunos ejemplos no limitantes de un radical alquilamino adecuado incluyen mono o dialquilamino. Algunos ejemplos incluyen, aunque no de forma limitativa, metilamino, etilamino, isopropilamino, propilamino, terc-butilamino, n-butilamino, 1- metilpropilamino, n-pentilamino, n-hexilamino, WW-dimetilamino y WW-dietilamino, etc.
El término “alquiltio” se refiere a un radical que contiene un radical alquilo lineal o ramificado de uno a diez átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. En el que el grupo alquilo es como se define en el presente documento. Algunos ejemplos no limitantes del grupo alquiltio incluyen metiltio (CH3S-) y etiltio, etc.
El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo saturado monovalente o multivalente que tiene de 3 a 12 átomos de carbono como un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico. En el que, el grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes divulgados en el presente documento. En algunas realizaciones, el cicloalquilo contiene de 3 a 12 átomos de carbono. En otras realizaciones adicionales, el cicloalquilo contiene de 3 a 8 átomos de carbono. En otras realizaciones más, el cicloalquilo contiene de 3 a 6 átomos de carbono. Algunos ejemplos incluyen, aunque no de forma limitativa, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, ciclohendecilo y ciclododecilo, etc.
El término “cicloalquilalquilo” se refiere a un radical alquilo sustituido con uno o más radicales cicloalquilo, en el que el cicloalquilo y alquilo son como se definen en el presente documento. Algunos ejemplos no limitantes del grupo cicloalquilalquilo incluyen ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclopropilpropilo, ciclobutilmetilo, ciclobutiletilo, ciclobutilpropilo, ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciclopentilpropilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo y ciclohexilpropilo, etc.
El término "cicloalquiloxi" o “cicloalcoxi” se refiere a un grupo cicloalquilo, unido a la parte restante de la molécula a través de un átomo de oxígeno. En el que el grupo cicloalquilo es como se define en el presente documento. Algunos ejemplos no limitantes del grupo cicloalquiloxi incluyen ciclopropoxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi, etc.
El término "cicloalquilamino" se refiere a un grupo amino que está sustituido con uno o dos radicales cicloalquilo. Algunos ejemplos no limitantes de dicho radical incluyen ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino y ciclohexilamino, etc. En algunas realizaciones, el cicloalquilo del grupo cicloalquilamino puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes divulgados en el presente documento.
El término “heterociclilo” se refiere a un sistema de anillo saturado o insaturado, no aromático, monocíclico, bicíclico o tricíclico en que al menos un miembro del anillo se selecciona entre nitrógeno, azufre y oxígeno. En el que, el grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes divulgados en el presente documento. Salvo que se especifique otra cosa, el grupo heterociclilo puede ser un carbono o nitrógeno unidos, y un grupo -CH2- puede estar opcionalmente sustituido por un grupo -C(=O)-. En el que, el azufre puede estar opcionalmente oxigenado a S-óxido y el nitrógeno puede estar opcionalmente oxigenado a W-óxido. En algunas realizaciones, el grupo heterociclilo puede ser un grupo heterociclilo C2-10, que se refiere a un grupo heterociclilo que contiene 2 a 10 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, azufre y oxígeno. En otras realizaciones, el grupo heterociclilo puede ser un grupo heterociclilo C2-9, que se refiere a un grupo heterociclilo que contiene 2 a 9 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, azufre y oxígeno. En otras realizaciones adicionales, el grupo heterociclilo puede ser un grupo heterociclilo C2.7, que se refiere a un grupo heterociclilo que contiene 2 a 7 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, azufre y oxígeno. En otras realizaciones más, el grupo heterociclilo puede ser un grupo heterociclilo C2-5, que se refiere a un grupo heterociclilo que contiene 2 a 5 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Algunos ejemplos no limitantes del grupo heterociclilo incluyen oxiranilo, tietanilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrotienilo, dihidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropirimidinilo, oxazinanilo, tiomorfolinilo y piperazinilo, etc. Un grupo - CH2- del grupo heterociclilo puede estar sustituido con -C(=O), algunos ejemplos no limitantes de dicho grupo incluyen 2-oxopirrolidinilo, 2-piperidinonilo, 3-morfolinonilo, 3-tiomorfolinonilo y oxotetrahidropirimidinilo, etc.
El término “heterociclilalquilo” se refiere a un grupo heterociclilo unido al resto de la molécula a través de un grupo alquilo, en el que el heterociclilo y alquilo son como se definen en el presente documento. Algunos ejemplos no limitantes de dicho grupo incluyen pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, piperidiniletilo, morfolinilmetilo y morfoliniletilo, etc.
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El término “halógeno” se refiere a flúor(F), cloro(Cl), bromo(Br) o yodo(I).
El término “arilo” se refiere a sistemas de anillos carbocíclicos monocíclicos bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de seis a catorce miembros del anillo, o seis a doce miembros del anillo, o seis a diez miembros del anillo, en el que al menos un anillo en el sistema es aromático, en el que cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros del anillo y que tiene un único punto o multipunto de unión al resto de la molécula. en el que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con el sustituyente divulgado en el presente documento. El término “arilo” y “anillo aromático” se puede usar de forma indistinta en el presente documento. Algunos ejemplos no limitantes del grupo arilo incluyen fenilo, 2,3-dihidro-1H-indenilo, naftalenilo y antracenilo, etc.
El término “arilalquilo” o “aralquilo” se refiere a un grupo arilo unido al resto de la molécula a través de un grupo alquilo, en el que el arilo y alquilo son como se definen en el presente documento. Algunos ejemplos no limitantes de dicho grupo incluyen bencilo, feniletilo y naftalenilmetilo, etc.
El término “arilamino” se refiere a un grupo amino sustituido con uno o dos grupos arilo. Algunos ejemplos no limitantes de dicho grupo incluyen W-fenilamino. En algunas realizaciones, el grupo arilo del arilamino puede sustituirse adicionalmente.
El término “heteroarilo” se refiere a sistemas de anillos carbocíclicos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco a doce miembros del anillo, o cinco a diez miembros de anillo, o cinco a seis miembros del anillo, en el que al menos un anillo en el sistema es aromático, y en que al menos un miembro del anillo se selecciona entre nitrógeno, azufre y oxígeno, y en el que cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros del anillo y que tiene un punto único o multipunto de unión al resto de la molécula. El término “heteroarilo” y “anillo heteroaromático” o “compuesto heteroaromático” se pueden usar de forma indistinta en el presente documento. En otras realizaciones, el grupo heteroarilo puede ser un grupo heteroarilo C1-9, que se refiere a un grupo heteroarilo que contiene 1 a 9 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, azufre y oxígeno. En otras realizaciones, el grupo heteroarilo puede ser un grupo heteroarilo C1-7, que se refiere a un grupo heteroarilo que contiene 1 a 7 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, azufre y oxígeno. En otras realizaciones adicionales, el grupo heteroarilo puede ser un grupo heteroarilo C1-6, que se refiere a un grupo heteroarilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, azufre y oxígeno. En otras realizaciones, el grupo heteroarilo puede ser un grupo heteroarilo C1-5, que se refiere a un grupo heteroarilo que contiene 1 a 5 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, azufre y oxígeno. En otras realizaciones adicionales, el grupo heteroarilo puede ser un grupo heteroarilo C1-4, que se refiere a un grupo heteroarilo que contiene 1 a 4 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, azufre y oxígeno. En otras realizaciones más, el grupo heteroarilo puede ser un grupo heteroarilo C1-3, que se refiere a un grupo heteroarilo que contiene 1 a 3 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Algunos ejemplos no limitantes de dicho grupo incluyen furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, tienilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piranilo y triazinilo, etc., y también incluyen los siguientes anillos biciclo, pero no se limitan a: benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, oxoindolilo, indolinilo, imidazopiridilo, pirazopiridilo, pirazopirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo y quinazolinilo, etc. El grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes divulgados en el presente documento.
El término “heteroarilalquilo” se refiere a un grupo heteroarilo unido al resto de la molécula a través de un grupo alquilo, en el que el heteroarilo y alquilo son como se definen en el presente documento. El grupo "heteroarilalquilo" puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes divulgados en el presente documento. Algunos ejemplos no limitantes de dicho grupo incluyen piridilmetilo, pirroliletilo y quinolilmetilo, etc.
El término “comprende” es una expresión abierta, esto significa que comprende los contenidos divulgados en el presente documento, pero que no excluyen otros contenidos.
Además, salvo que se indique otra cosa, la frase "cada...es independientemente" se usa de forma indistinta con la frase "cada (de)...y...es independientemente". Debe entenderse de forma amplia que las opciones específicas expresadas por el mismo símbolo están independientemente entre sí en diferentes radicales; o las opciones específicas expresadas por el mismo símbolo están independientemente entre sí en los mismos radicales. Tal como la Fórmula (a), múltiples n están independientemente entre sí, múltiples R6 están independientemente entre sí,
Como se describe en el presente documento, un sistema que contiene un grupo formado conectando un doble enlace con un enlace ondulado indica que este es una configuración (Z) o (E), o una combinación de los mismos.
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El disolvente utilizado para la reacción de la invención no está particularmente restringido, cualquier disolvente está contenido en la invención siempre que pueda disolver el material de partida en una determinada extensión y no inhiba la reacción. Además, muchas modificaciones similares en la técnica, sustituciones en el mismo objeto, o disolvente, composición de disolvente y la composición del disolvente con diferentes proporciones que son equivalentes a las descritas en la invención, se consideran incluidas en la presente invención. En el que el disolvente podrían ser alcoholes, mezclas de alcohol-agua, éteres, halohidrocarburos, ésteres, cetonas, hidrocarburos aromáticos, alcanos, acetonitrilo, trifluoroetanol, N,N-dimetil formamida (DMF), N-metilpirrolidona (NMP), o una combinación de los mismos. Tal como metanol, etanol, n-propanol, /-propanol, n-butanol, /-butanol, una mezcla de etanol-agua en una relación volumétrica de 50:50, trifluoroetanol, terc-butanol, éter de petróleo, n-pentano, n- hexano, n-heptano, ciclohexano, isopropil éter, DMF, tetrahidrofurano, éter etílico, dioxano, metil terc butil éter (MTBE), 1,2-dimetoxiletano, NMP, 2-metoxietanol, 1,2-dimetoxietano, dietilenglicol dimetil éter, trietilenglicol dimetil éter, diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, tetraclorometano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetona, butanona, benceno, tolueno, xileno o una combinación de los mismos.
La cantidad de agua en el disolvente no está particularmente restringida. Siempre que el disolvente contenga una determinada cantidad de agua se puede usar en la reacción divulgada en el presente documento, que se considera que está incluida en la presente invención. La cantidad de agua en el disolvente es aproximadamente menor de 0,05 %, menor del 0,1 %, menor del 0,2 %, menor del 0,5 %, menor del 5 %, menor del 10 %, menor del 25 %, menor del 30 %, o 0 %.
El disolvente utilizado para la recristalización de la invención no está particularmente restringido, cualquier disolvente está contenido en la invención siempre que pueda disolver el producto en bruto y el producto cristalino pueda precipitar en determinadas condiciones. Además, muchas modificaciones similares en la técnica, sustituciones en el mismo objeto, o disolvente, composición de disolvente y la composición del disolvente con diferentes proporciones que son equivalentes a las descritas en la invención, se consideran incluidas en la presente invención. En el que el disolvente podrían ser alcoholes, mezclas de alcohol-agua, éteres, alcanos, halohidrocarburos, ésteres, cetonas, hidrocarburos aromáticos, acetonitrilo, N,N-dimetil formamida (DMF), N-metilpirrolidona (NMP), o una combinación de los mismos. Tal como metanol, etanol, n-propanol, /-propanol, n-butanol, /-butanol, ferc-butanol, trifluoroetanol, una mezcla de etanol-agua en una relación volumétrica de 50:50, éter de petróleo, n-pentano, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, DMF, tetrahidrofurano, éter etílico, isopropil éter, dioxano, metil terc butil éter (MTBE), 1,2- dimetoxiletano, NMP, 2-metoxietanol, 1,2-dimetoxietano, dietilenglicol dimetil éter, trietilenglicol dimetil éter, diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, tetraclorometano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetona, butanona, benceno, tolueno, xileno o una combinación de los mismos.
Se incluye cualquier temperatura en la presente invención siempre que sea aplicable para la reacción en un único recipiente. Además, muchas modificaciones similares en la técnica, sustituciones en el mismo objeto, o temperatura y temperatura objetivo que son equivalentes a las descritas en la invención, se consideran incluidas en la presente invención. En algunas realizaciones, la temperatura de reacción en un único recipiente es de aproximadamente la temperatura ambiente (normalmente 25 °C) a 154 °C. La reacción se realiza a baja temperatura al comienzo o en la etapa anterior, tras aumentar la temperatura, la reacción se realiza a una temperatura superior, que puede ser de aproximadamente 25 °C al punto de ebullición del disolvente, de aproximadamente 30 °C al punto de ebullición del disolvente, de aproximadamente 25 °C a 154 °C, o de aproximadamente 30 °C a 154 °C.
Se incluye cualquier temperatura en la presente invención siempre que sea aplicable para el enfriamiento tras una reacción en un único recipiente. . Además, muchas modificaciones similares en la técnica, sustituciones en el mismo objeto, o temperatura y temperatura objetivo que son equivalentes a las descritas en la invención, se consideran incluidas en la presente invención. En algunas realizaciones, la temperatura de enfriamiento es aproximadamente de -80 °C a 60 °C. Después que se ha completado la reacción en un único recipiente, el enfriamiento de la mezcla de reacción se realiza a una temperatura mayor, puede ser desde el punto de ebullición del disolvente a 60 °C, desde el punto de ebullición del disolvente a 40 °C, desde el punto de ebullición del disolvente a 30 °C, desde el punto de ebullición del disolvente a 25 °C, desde el punto de ebullición del disolvente a 0 °C, desde el punto de ebullición del disolvente a -10 °C, desde el punto de ebullición del disolvente a -15 °C, desde el punto de ebullición del disolvente a -20 °C, desde el punto de ebullición del disolvente a -40 °C, desde el punto de ebullición del disolvente a -50 °C, o el punto de ebullición del disolvente a -80 °C, y puede ser desde aproximadamente 60 °C a -20 °C, desde aproximadamente 50 °C a -20 °C, desde aproximadamente 40 °C a 10 °C, desde aproximadamente 30 °C a 10 °C, o desde aproximadamente la temperatura ambiente (normalmente 25 °C) a 10 °C. El enfriamiento de la mezcla de reacción en la última etapa se realiza a una temperatura inferior, puede ser desde aproximadamente -80 °C a aproximadamente 10 °C, desde aproximadamente -60 °C a aproximadamente 10 °C, desde aproximadamente -40 °C a aproximadamente 10 °C, desde aproximadamente -20 °C a aproximadamente 10 °C, o desde aproximadamente -10 °C a aproximadamente 10 °C, desde aproximadamente 0 °C a aproximadamente 10 °C.
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Se incluye cualquier temperatura en la presente invención siempre que pueda ser aplicable para el proceso de cristalización de la recristalización. Además, muchas modificaciones similares en la técnica, sustituciones en el mismo objeto, o temperatura y temperatura objetivo que son equivalentes a las descritas en la invención, se consideran incluidas en la presente invención. En algunas realizaciones, la temperatura de cristalización es aproximadamente de -80 °C a 60 °C. Después, todo el producto en bruto se disuelve completamente, la cristalización es a una temperatura superior, puede ser desde el punto de ebullición del disolvente a 60 °C, desde el punto de ebullición del disolvente a 50 °C, desde el punto de ebullición del disolvente a 40 °C, desde el punto de ebullición del disolvente a 30 °C, desde el punto de ebullición del disolvente a 25 °C, desde el punto de ebullición del disolvente a 0 °C, desde el punto de ebullición del disolvente a -10 °C, desde el punto de ebullición del disolvente a - 15 °C, desde el punto de ebullición del disolvente a -20 °C, desde el punto de ebullición del disolvente a -30 °C, desde el punto de ebullición del disolvente a -40 °C, desde el punto de ebullición del disolvente a -50 °C, o el punto de ebullición del disolvente a -80 °C, y puede ser desde aproximadamente 60 °C a -20 °C, desde aproximadamente 50 °C a -20 °C, desde aproximadamente 40 °C a 10 °C, desde aproximadamente 30 °C a 10 °C, o desde aproximadamente la temperatura ambiente (normalmente 25 °C) a 10 °C. La cristalización en la última etapa es a una temperatura inferior, puede ser desde aproximadamente -80 °C a aproximadamente 10 °C, desde aproximadamente -60 °C a aproximadamente 10 °C, desde aproximadamente -40 °C a aproximadamente 10 °C, desde aproximadamente -20 °C a aproximadamente 10 °C, desde aproximadamente -10 °C a aproximadamente 10 °C, o desde aproximadamente 0 °C a aproximadamente 10 °C.
Se incluye cualquier agente halogenante en la presente invención siempre que sea aplicable para la reacción halogenante. Por ejemplo, W-bromosuccinimida (NBS), W-clorosuccinimida (NCS), W-yodosuccinimida (NIS), 1,3- dibromo-5,5-dimetilhidantoína, 1,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoína, yodometano, etc., o una combinación de las mismas.
La base utilizada en la presente invención puede ser una base orgánica o una base inorgánica. La base orgánica puede ser trietilamina, trimetilamina, W,W-diisopropiletilamina, W-metilmorfolina, W-metilpiperidina o una combinación de las mismas; y puede ser también una base formada haciendo reaccionar un disolvente orgánico con un metal alcalino. El metal alcalino comprende litio, sodio y potasio, o una combinación de los mismos. El disolvente orgánico puede ser uno o más alcoholes, o una combinación de los mismos. Los alcoholes incluyen, aunque no de forma limitativa, metanol, etanol, propanol, /-propanol, n-butanol, /-butanol, terc-butanol y una combinación de los mismos. Las bases inorgánicas incluyen, aunque no de forma limitativa, hidróxidos de metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinotérreos, alcóxidos de metales alcalinos, alcóxidos de metales alcalinotérreos, carbonatos de metales alcalinos, carbonatos de metales alcalinotérreos y amoniaco. En algunas realizaciones, la base inorgánica es amoniaco, hidróxido sódico, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, hidróxido potásico, hidróxido de litio, carbonato sódico, carbonato de potasio, carbonato de litio, terc-butóxido sódico, isopropóxido sódico terc-butóxido de potasio.
Después la reacción continúa en una determinada extensión en la presente invención, de tal manera que se consume la materia prima más de un 20 %, más de un 30 %, más de un 40 %, más de un 50 %, más de un 70 %, más de un 80 %, más de un 90 %, más de un 95 %, o completamente, vigilando que se está trabajando la mezcla de reacción, tal como enfriándose, recogiéndose, retirándose, filtrándose, separándose, purificándose o una combinación de los mismos. La reacción se puede vigilar mediante métodos convencionales tales como cromatografía en capa fina (TLC), cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC), cromatografía de gases (GC), y similares. La mezcla de reacción puede trabajarse mediante métodos convencionales, por ejemplo, el producto en bruto puede recogerse concentrando la mezcla de reacción a través de una evaporación a vacío o una destilación convencional y que se usa directamente en la siguiente operación; o el producto en bruto puede obtenerse mediante filtración de la mezcla de reacción y que se usa directamente en la siguiente operación; o el producto en bruto se puede obtener vertiendo el líquido sobrenadante de la mezcla de reacción después de estar en posición vertical durante un tiempo y que se usa directamente en la siguiente operación. Y la mezcla de reacción puede purificarse mediante métodos adecuados tales como extracción, destilación, cristalización, cromatografía en columna, lavado, trituración con disolventes orgánicos adecuados o una combinación de los mismos.
Salvo que se indique otra cosa, se entiende también que las estructuras representadas en el presente documento incluyen todas las formas isómeras (por ejemplo, enantiómeras, diastereómeras, y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S de cada centro asimétrico, isómeros de doble enlace (Z) y (E) e isómeros conformacionales (Z) y (E). Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales así como las mezclas enantiómeras, diastereómeras, o geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están comprendidas en el alcance divulgado en el presente documento.
Las definiciones y convenciones estereoquímicas utilizadas en el presente documento siguen generalmente a Parker et al., McGraw-H/ll D/ct/onary of Chem/cal Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York y Eliel et al., Stereochem/stry of Organ/c Compounds, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1994. Los compuestos divulgados en el presente documento pueden contener centros asimétricos o quirales y por lo tanto existen en distintas formas estereoisómeras. Se pretende que todas las formas estereoisómeras de los compuestos divulgados en el presente documento, incluyendo, aunque no de forma limitativa, diastereómeros, enantiómeros y atropisómeros, así como mezclas de los mismos, tales como mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Muchos de los
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compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano de luz polarizada. En la descripción de un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L, o R y S, se usan para indicar la configuración absoluta de la molécula en torno a su centro o centros quirales. Los prefijos d y 1 o (+) y (-) se emplean para designar el sentido de rotación del plano de luz polarizada por el compuesto, significando (-) o 1 que el compuesto es levógiro. Un compuesto con el prefijo (+) o d es dextrógiro. Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos salvo por que son imágenes especulares entre sí. Un estereoisómero específico se denomina enantiómero, y una mezcla de dichos isómeros se denomina a menudo una mezcla enantiomérica. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se denomina mezcla racémica o racemato, que puede aparecer cuando no ha habido estereoselección ni estereoespecificidad en un proceso o reacción química. La expresión "mezcla racémica" o "racemato" se refiere a una mezcla equimolar mezcla de dos especies enantioméricas, desprovista de actividad óptica.
La expresión "tautómero" o "forma tautomérica" se refiere a isómeros estructurales de distintas energías que son interconvertibles mediante una barrera de baja energía. Si pudiera suceder el tautomerismo (tal como en un disolvente), se puede alcanzar el equilibrio químico entre tautómeros. Por ejemplo, los tautómeros por transferencia de protones (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones mediante migración de un protón, tal como isomerizaciones ceto-enol e imina-enamina. Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones mediante la reorganización de algunos de los electrones de enlace. El ejemplo específico de tautomerismos ceto-enol es hexano-2,4-diona y de tautomerismo 4-hidroxihex-3-en-2-ona. Otro ejemplo de tautomerismos es el tautomerismo fenol-ceto. El ejemplo específico de tautomerismos fenol-ceto es piridin-4-ol y el tautomerismo piridin-4(3H)-ona. Salvo que se indique otra cosa, todos los tautómeros de los presentes compuestos están comprendidos en el alcance divulgado en el presente documento.
PROCEDIMIENTOS GENERALES DE SÍNTESIS
En la presente invención, si el nombre químico del compuesto no se corresponde con la estructura correspondiente, el compuesto se caracteriza por la estructura correspondiente.
En general, los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (la), Fórmula (I-1), Fórmula (Ia-1), Fórmula (I-2) o Fórmula (Ia-2) divulgados en el presente documento pueden prepararse mediante los métodos descritos en el presente documento, en los que los sustituyentes son como se define en la Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (I-1), Fórmula (Ia-1), Fórmula (I-2) o Fórmula (Ia-2), excepto donde se señala además. Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar adicionalmente la invención.
Las personas expertas en la técnica reconocerán que las reacciones químicas descritas pueden adaptarse fácilmente para preparar numerosos compuestos diferentes divulgados en el presente documento, y se considera que los métodos alternativos para preparar los compuestos divulgados en el presente documento se encuentran comprendidos en el alcance divulgado en el presente documento. Por ejemplo, la síntesis de compuestos no ilustrados de acuerdo con la invención puede llevarse a cabo satisfactoriamente mediante modificaciones evidentes para los expertos en la técnica, por ejemplo, protegiendo de manera adecuada los grupos implicados, utilizando otros reactivos adecuados conocidos en la técnica distintos a los descritos y/o realizando modificaciones rutinarias en las condiciones de reacción. Como alternativa, otras reacciones divulgadas en el presente documento o conocidos en la técnica se reconocerán que tienen aplicabilidad para preparar otros compuestos divulgados en el presente documento.
En los ejemplos descritos a continuación, a menos que se indique otra cosa todas las temperaturas se muestran en grados Celsius (°C). Se adquirieron los reactivos de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Company, Arco Chemical Company y Alfa Chemical Company, y se utilizaron sin purificación adicional a menos que se indique otra cosa. Se adquirieron disolventes comunes de suministradores comerciales tales como Shantou XiLong Chemical Factory, Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory Co. Ltd., Guangzhou Reagent Chemical Factory, Tianjin Yu Yu Fine Chemical Ltd., Qingdao Tenglong Reagent Chemical Ltd. y Qingdao Ocean Chemical Factory.
Se llevó a cabo la cromatografía en columna usando una columna de gel de sílice. Se adquirió gel de sílice (malla 200 - 300) de Qingdao Ocean Chemical Factory. Se registraron los espectros de RMN 1H mediante un espectrómetro Bruker Avance 400 MHz o un espectrómetro Bruker Avance III HD 600, usando CDCl3, DMSO-d6, CD3OD o acetonad (indicado en ppm) como disolvente, y usando TMS (0 ppm) o cloroformo (7,25 ppm) como el patrón de referencia. Cuando se indican multiplicidades de pico, se usan las siguientes abreviaturas: s (singlete), d (doblete), t (triplete), m (multiplete), a (ancho), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes), ddd (doblete de doblete de dobletes), ddt (doblete de doblete de tripletes), dddd (doblete de doblete de doblete de dobletes), td (triplete de dobletes), brs (singlete amplio). Las constantes de acoplamiento, cuando se proporcionan, se indican en Hertzios (Hz).
Se determinaron también los datos espectrales de masa de baja resolución (EM) en un espectrómetro CL-EM de la serie 6320 de Agilent equipado con bombas binarias G1312A, una G1316A TCC (Columna de temperatura controlada, mantenida a 30 °C), se utilizaron un automuestreador G1329A y un detector G1315B DAD en el análisis.
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Se usó una fuente IEP en el espectrómetro CL-EM.
Se determinaron también los datos espectrales de masa de baja resolución (EM) en un espectrómetro CL-EM de la serie 6120 de Agilent equipado con bombas binarias G1312A, una G1316A TCC (Columna de temperatura controlada, mantenida a 30 °C), se utilizaron un automuestreador G1329A y un detector G1315B DAD en el análisis. Se usó una fuente IEP en el espectrómetro CL-EM.
Ambos espectrómetros CL-EM estaban equipados con una columna Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 x 30 mm, 5 pm. Se decidió el volumen de inyección según la concentración de la muestra. El caudal fue de 0,6 ml/min. Se registraron los picos de HPLC a una longitud de onda UV-Vis de 210 nm y 254 nm. La fase móvil era 0,1 % de ácido fórmico en acetonitrilo (fase A) y 0,1 % de ácido fórmico en agua ultrapura (fase B). En la Tabla 1 se muestra la condición del gradiente:
Tabla 1: La condición del gradiente de la fase móvil en un análisis de espectrometría de masas de baja resolución
- Tiempo (min)
- A(CH3CN, 0,1 % de HCOOH) B(H2O, 0,1 % de HCOOH)
- 0-3
- 5 - 100 95 - 0
- 3-6
- 100 0
- 6-6,1
- 100 - 5 0 - 95
- 6,1-8
- 5 95
Se evaluaron las purezas de los compuestos mediante cromatografía de alto rendimiento en un equipo de la Serie 1100 de Agilent (HPLC) con detección UV a 210 nm y 254 nm (Zorbax SB-C18, 2.1 x 30 mm, 4 microm., 10 min, caudal de 0,6 ml/min, 5 to 95 % (0.1 % ácido fórmico en CH3CN) en (0.1 % ácido fórmico en H2O). La columna normalmente se maneja a 40 °C.
Las siguientes abreviaturas se usan a lo largo de toda la memoria descriptiva:
CDCl3 cloroformo-d
DMF-d6 N,N-dimetilformamida-d6,
DMSO-Ó6 dimetilsulfóxido-d6 Acetonad acetonad D2O agua-d2
AE, EtOAc acetato de etilo DMF N,N-dimetil formamida THF tetrahidrofurano NMP N-metilpirrolidona MeCN, CH3CN acetonitrilo DCM, CH2Cl2 diclorometano CHCl3 cloroformo CCk tetraclorometano PE éter de petróleo CH3OH, MeOH metanol g gramo c concentración mol moles mmol milimoles h hora, horas min minuto, minutos ml mililitro
v/v. v:v la relación de volumen DMSO dimetilsulfóxido NBS N-bromosuccinimida NCS N-clorosuccinimida NIS N-yodosuccinimida
Ejemplos
los métodos de preparación de los compuestos de dihidropirimidina ópticamente puros divulgados en los ejemplos de la presente invención. Los expertos en la técnica pueden aprender de este artículo para mejorar adecuadamente los parámetros de proceso para implementar el método de preparación. De particular interés es que todas las sustituciones y modificaciones similares para las personas expertas son obvias y se considera que están incluidas en la presente invención. Los métodos divulgados en el presente documento se describieron en los ejemplos preferidos. Las personas relacionadas pueden realizar y aplicar claramente las técnicas divulgadas en el presente documento haciendo algunos cambios, alteraciones o combinaciones adecuados sin apartarse del espíritu, los
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principios y el alcance de la presente divulgación.
A fin de comprender adicionalmente la invención, esta se detalla a continuación a través de ejemplos.
Ejemplo
Ejemplo 1: la preparación de R)-4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-(morfolinometil)-2-(tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidina-5- carboxilato de (etilo
Etapa 1) 3-oxobutanoato de (R)'-1-etoxi-1-oxopropan-2-ilo
Se cargó un matraz con (D)-2-hidroxipropanoato de etilo (11,8 g, 10 mmol) y 2,2,6-trimetil-4H-1,3-dioxin-4-ona (14,2 g, 10 mmol) a la vez, y a continuación se equipo con un aparato de destilación o un separador de agua. La mezcla se agitó a 120 °C durante 4 horas. Después de la reacción, la mezcla se enfrió y se concentró para obtener el compuesto del título como líquido de color morado (12,9 g, 64 %).
EM (IEP, ion. pos) m/z: 203,1 [M+H]+;
Etapa 2) (R)-(R)-4-(2-bromo-4-fluorofenil)-6-metil-2-(tiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidina-5-carboxilato de 1-etoxi-1-
oxopropan-2-ilo
Método uno:
A un matraz se añadieron clorhidrato de 2-tiazolcarboxamidina (16,4 g, 0,1 mol), 2-bromo-4-fluorobenzaldehído (20,3 g, 0,1 mol), 3-oxobutanoato de (R)-1-etoxi-1-oxopropan-2-ilo (20,2 g, 0,1 mol), acetato sódico anhidro (8,2 g, 0,1 mol) y etanol (74 g) a la vez. La mezcla se agitó a 78 °C durante 16 horas. Después de la reacción, la mezcla se enfrió a 30 °C, se mantuvo a 30 °C y se agitó durante 6 horas. La mezcla resultante se filtró. La torta de filtro se lavó con agua (330 ml) y se secó al vacío a 60 °C durante 8 horas para obtener el producto en bruto. Al producto en bruto se añadió n-propanol (74 g). La mezcla se calentó hasta que se disolvió completamente, se enfrió a 25 °C, y a continuación se mantuvo a 25 °C, se agitó y cristalizó durante 5 horas. La mezcla resultante se filtró. La torta de filtro se secó al vacío a 60 °C durante 8 horas para obtener el producto en forma de un sólido de color amarillo (13,4 g, 27 %).
[«Id = -112,46 (c = 0,3054
ml, Me OH);
EM (IEP, ion. pos) m/z: 497,7 [M+H]+;
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 5 10,02 (s,1H), 7,97 (d,1H), 7,89 (d,1H), 7,54 (dd,1H), 7,36 (dd,1H), 7,23 (td,1H), 6,00 (s, 1H), 4,82 (q,1H), 4,14-4,01 (m, 2H), 2,47 (s,3H), 1,22 (d,3H), 1,13 (t,3H).
El compuesto 5 se puede preparar en las condiciones de reacción que se muestran en la tabla 2 usando el método uno descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1.
Claims (25)
- 5101520253035401. Un proceso para preparar un compuesto de dihidropirimidina que tiene la Fórmula (I), o un tautómero de la misma que tiene la Fórmula (Ia),
imagen1 o -N(R4)--N(R5)--(CR7R7a)„R7a y R7,'juntohaloalquilo C1-4, amino, alquilamino C1-4, alcoxi C1- -S(=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)l-N(R8a)2, - -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, - 7r"7a)m-C(=O)-N(R8R8a);-(CH2)m-OH o -(CH2)m-C(=O)O-R8oen la que cada R1 y R2 es independientemente F, Cl o Br;R3 es alquilo C1-4;Z es -O-, -S-, -S(=O)t- Y es -O-, -S-, -S(=O)t-, -(CH2)q- o cada t y q es independientemente 0, 1 o 2; cada uno de R4 y R5 es independientemente H o alquilo C1-4; cada R6 es independientemente H, deuterio, halo, alquilo C1-4 4, nitro, triazolilo, tetrazilo, -(CR7R7a)m-OH, -S(=O)qOR8a,(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R (CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8 o -(CR'R cada R7a y R7 es independientemente H, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1.4,con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo heterociclilo C2-9 o -(C=O)-;cada R8 y R8a es independientemente H, alquilo C1-4, amino-C1-4-alquilo, alcoxi C1.4, alquil C1-6-S(=O)q-, arilo C6-10, heteroarilo C1.9, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C2-9, aril C6-10-alquilo C1.6, heteroaril C1-9-alquilo C1.6, cicloalquil C3-6- alquilo C1.4, heterociclil C2-9-alquilo C1.6, heterociclil C2-9-S(=O)q-, heteroaril C1-9-S(=O)q-, cicloalquil C3-6-S(=O)q-, aril C6-10-S(=O)q-, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H o -(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-H;cada R9 es independientemente H, halo alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, alquiltio C1.4, cicloalquilo C3-6, -(CR7R7a)m- C(=O)-N(R8R8a) o -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8;R10 es H o deuterio; n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;cada m es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4; f es 1, 2, 3 o 4; y j es 0, 1 o 2;en donde el proceso comprende las etapas de:etapa (A): hacer reaccionar un compuesto de amidina de Fórmula (II), o una sal del mismoNH(R%¿YNM,(II),con un compuesto de aldehido de Fórmula (III)imagen2 y un compuesto de Fórmula (IVa)51015202530imagen3 para obtener un compuesto de Fórmula (Va), en donde la etapa (A) comprende además una etapa de enfriar el compuesto resultante de Fórmula (Va) de la etapa (A) para obtener un compuesto sólido de Fórmula (Va) a una temperatura de enfriamiento de -40 °C a 40 °C,imagen4 en la que R3b es etoxi; y R3a es H;etapa (B): halogenar el compuesto de Fórmula (Va) para formar un haluro; y después hacer reaccionar el haluro con un compuesto de Fórmula (VI), o una sal del mismo, para obtener un compuesto de Fórmula (VIIa),imagen5 yetapa (C): formar el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia) a partir del compuesto de Fórmula (VIIa) por medio de una transesterificación. - 2. El proceso de la reivindicación 1, en el que el compuesto de dihidropirimidina tiene la Fórmula (I-1), o un tautómero del mismo que tiene la Fórmula (Ia-1),
imagen6 en las que, cada R6 es independientemente H, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, amino, alquilamino C1-4, alcoxiC1-4, nitro, triazolilo, tetrazilo, -(CR7R7a)m-OH, -S(=O)qOR8a, -(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)rN(R8a)2, (CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, (CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8 o -(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a); y cada R7a y R7 es independientemente H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -(CH2)m-OH o -(CH2)m-C(=O)O-R8. 3 - 3. El proceso de la reivindicación 2, en el que el compuesto de dihidropirimidina tiene la Fórmula (I-2), o un tautómero del mismo que tiene la Fórmula (Ia-2),5101520253035404550
imagen7 en la que R1 es F o Cl; y R2 es Cl o Br. - 4. El proceso de las reivindicaciones 1, 2 o 3, en el queR3 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ferc-butilo o butilo;Z es -O-, -S- o -N(CH3)-;Y es -O-, -S-, -S(=O)2- o -(CH2)q-;cada R6 es independientemente H, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, amino, alquilamino C1-4, alcoxi C1-4 nitro,triazolilo, tetrazilo, -(CR7R7a)m-OH, -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)t-N(R8a)2, -S(=O)gOR8a, -(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8 o -(CR7R7a)m-C(=O)N(R8R8a);cada R7a y R7 es independientemente H, metilo, etilo, trifluorometilo, -(CH2)m-OH o -(CH2)m-C(=O)O-R8;cada R8 y R8a es independientemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, aminometilo, metoxi, alquil C%4-S(=O)2-,fenilo, piridilo, tiazolilo, furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, pirimidinilo, piridazinilo, diazolilo,triazolilo, tetrazolilo, tienilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, piranilo, triazinilo,ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropil-S(=O)2-, ciclobutil-S(=O)2-, ciclopentil-S(=O)2-,ciclohexil-S(=O)2-, naftil-S(=O)2-, fenil-S(=O)2-, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H o -(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-H.
- 5. El proceso de las reivindicaciones 1, 2 o 3, en el que la reacción de la etapa (A) se realiza a una temperatura de 25 °C a 154°C o de 60 °C a 100°C.
- 6. El proceso de las reivindicaciones 1, 2 o 3, en el que la etapa (A) comprende además una etapa de enfriar el compuesto resultante de Fórmula (Va) de la etapa (A) para obtener un compuesto sólido de Fórmula (Va) a una temperatura de enfriamiento de 25 °C a 40 °C.
- 7. El proceso de la reivindicación 6, en el que enfriamiento se realiza durante un periodo de 0 horas a 24 horas, o de 1 minuto a 24 horas o de 1 hora a 8 horas.
- 8. El proceso de las reivindicaciones 1, 2 o 3, en el que el compuesto de amidina de Fórmula (II) reacciona con el compuesto de aldehído de Fórmula (III) y el compuesto de Fórmula (IVa) en un primer disolvente orgánico, y el primer disolvente orgánico se aplica en una cantidad de 0 equivalentes a 80 equivalentes, o de 1 equivalente a 20 equivalentes por 1 equivalente en peso del compuesto de amidina de Fórmula (II), o una sal del mismo.
- 9. El proceso de las reivindicaciones 1, 2 o 3, en el que la etapa (A) comprende además una etapa de purificar el compuesto sólido de Fórmula (Va), en donde el compuesto sólido de Fórmula (Va) se purifica por al menos uno de los siguientes métodos:(1) trituración, en donde la trituración se realiza a una temperatura de -20 °C a 50 °C o de 0 °C a 40 °C;(2) recristalización, en donde la recristalización comprende un proceso de cristalización a una temperatura de -30 °C a 40 °C o de 0 °C a 40°C, y en donde la recristalización comprende un proceso de cristalización de 1 hora a 20 horas o de 1 hora a 10 horas; o(3) lavado, en donde el lavado se realiza a una temperatura de 0 °C a 30 °C.
- 10. El proceso de la reivindicación 9, en el que la purificación se realiza en un segundo disolvente orgánico, en el que el segundo disolvente orgánico se aplica en una cantidad de 2 equivalentes a 20 equivalentes por 1 equivalente en peso del compuesto de amidina de Fórmula (II) o una sal del mismo.
- 11. El proceso de las reivindicaciones 8 o 10, en el que cada uno del primer disolvente orgánico y del segundo5101520253035404550disolvente orgánico es independientemente un alcohol C1-4, una mezcla alcohol Ci-4-agua, acetona, éter dietílico, isopropil éter, éter de petróleo, tetrahidrofurano, acetonitrilo, ciclopentano, ciclohexano, n-hexano, un disolvente de haloalcano C1-4, acetato de etilo, trifluoroetanol, 2-metoxietanol, 1,2-dimetoxietano, 2-metoxietil éter, N,N-dimetil formamida, N-metilpirrolidona o una combinación de los mismos, o en el que cada uno del primer disolvente orgánico y del segundo disolvente orgánico es independientemente metanol, etanol, n-propanol, /-propanol, n-butanol, terc- butanol, una mezcla etanol-agua a una relación de volumen de 10:90 a 90:10, acetona, tetrahidrofurano, N- metilpirrolidona, trifluoroetanol, 2-metoxietanol, 1,2-dimetoxietano, 2-metoxietil éter, acetato de etilo, glicol, N,N- dimetilformamida o una combinación de los mismos.
- 12. El proceso de las reivindicaciones 1, 2 o 3, en el que la reacción de halogenación de la etapa (B) se realiza en un tercer disolvente orgánico, y en el que el tercer disolvente orgánico es uno o más alcoholes C1-4, uno o más haloalcanos C1-4, acetonitrilo, isopropil éter, éter de petróleo, tolueno, xileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetona o una combinación de los mismos, o en el que el tercer disolvente orgánico es diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, acetonitrilo, isopropil éter, éter de petróleo, tetrahidrofurano, metanol, etanol, propanol, /-propanol, n-butanol, terc-butanol, acetato de etilo, acetona o una combinación de los mismos.
- 13. El proceso de las reivindicaciones 1, 2 o 3, en el que la reacción de halogenación de la etapa (B) se realiza en presencia de un agente de halogenación, y en la que el agente de halogenación es N-bromosuccinimida, N- clorosuccinimida, N-yodosuccinimida, 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína o 1,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoína, o una combinación de los mismos.
- 14. El proceso de las reivindicaciones 1, 2 o 3, en el que la transesterificación de la etapa (C) se realiza en presencia de una base, y en el que la base se forma haciendo reaccionar litio, sodio o potasio, o una combinación de los mismos, con un alcohol C1-4.
- 15. El proceso de la reivindicación 14, en el que el alcohol C1-4 es metanol, etanol, propanol, /-propanol, n-butanol, /- butanol o terc-butanol, y en el que el litio, sodio o potasio o una combinación de los mismos se aplica en una cantidad de 2 equivalentes a 6 equivalentes por 1 equivalente en moles del compuesto de Fórmula (VIIa).
- 16. El proceso de la reivindicación 1, en el que el compuesto de Fórmula (IVa) en la etapa (A) se prepara según un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (VIIIa) con un compuesto de Fórmula (IX)
imagen8 - 17. Un compuesto que tiene la Fórmula (Va), o un tautómero del mismo que tiene la Fórmula (Va1), o una sal del mismo, o una combinación de los mismos,
imagen9 en las que cada R1 y R2 es independientemente F, Cl o Br;R3b es etoxi;R3a es H;cada R9 es independientemente H, halo, alquilo C1-4, alquiltio C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, -(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a) o -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8;cada R7a y R7 es independientemente H, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -(CH2)m-OH o -(CH2)m-C(=O)O-R8; o R7a y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo heterociclilo C2-9 o -(C=O)-;cada R8 y R8a es independientemente H, alquilo C1-4, amino-C1-4-alquilo, alcoxi C1-4, alquil C1-6-S(=O)q-, arilo C6-10, heteroarilo C1-9, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C2-9, aril C6-10-alquilo C1-6, heteroaril C1-9-alquilo C1-6, cicloalquil C3-6- alquilo C1-4, heterociclil C2-9-alquilo C1-6, heterociclil C2-9-S(=O)q-, heteroaril C1-9-S(=O)q-, cicloalquil C3_6-S(=O)q-, aril C6-10-S(=O)q-, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H o -(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-H; cada m es independientemente 0, 1,2, 3 o 4;51015202530R10 es H o deuterio; f es 1, 2, 3 o 4; j es 0, 1 o 2;Z es -O-, -S-, -S(=O)t o -N(R4)-; t es 0, 1 o 2; y R4 es H o alquilo C1-4. - 18. El compuesto de la reivindicación 17 que tiene la Fórmula (Va-1), o un tautómero del mismo que tiene la Fórmula (Va1-1), o una sal del mismo, o una combinación del mismo
imagen10 - 19. El compuesto de las reivindicaciones 17 o 18 que tiene la Fórmula (Va-2), o un tautómero del mismo que tiene la Fórmula (Va1-2), o una sal del mismo, o una combinación de los mismos,
imagen11 en la que R1 es F o Cl; y R2 es Cl o Br; y Z es -O-, -S- o -N(CH3)-. - 20. Un proceso para preparar un compuesto de dihidropirimidina que tiene la Fórmula (I), o un tautómero de la misma que tiene la Fórmula (la),
imagen12 en las que cada R1 y R2 es independientemente F, Cl o Br;R3 es alquilo C1-4;Z es -O-, -S-, -S(=O)t- o -N(R4)-;Y es -O-, -S-, -S(=O)t-, -(CH2)q- o -N(R5)-;cada t y q es independientemente 0, 1 o 2;cada uno de R4 y R5 es independientemente H o alquilo C1-4;cada R6 es independientemente H deuterio, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, amino, alquilamino C1-4, alcoxi C1- 4, nitro, triazolilo, tetrazilo -(CR7R7a)m-OH, -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)l-N(R8a)2, -S(=O)qOR8a, -(CR7R7a)m- S(=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8 o -(CR7R7a)m-C(=O)N(R8R8a); cada R7a y R7 es independientemente H, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, -(CH2)m-OH o -(CH2)m-C(=O)O-R8; o R7a y R7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo heterociclilo C2-9 o -(C=O)-;5 cada R8 y R8a es independientemente H, alquilo C1-4, amino-C1-4-alquilo, alcoxi C1.4, alquil C1-6-S(=O)q-, arilo C6-10,heteroarilo C1.9, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C2-9, aril C6-10-alquilo C1.6, heteroaril C1-9-alquilo C1.6, cicloalquil C3-6- alquilo C1.4, heterociclil C2-9-alquilo C1.6, heterociclil C2-9-S(=O)q-, heteroaril C1-9-S(=O)q-, cicloalquil C3-6-S(=O)q-,aril C6-10-S(=O)q-, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-C(O)O-(CH2)m-H o -(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-H;cada R9 es independientemente H, halo alquilo C1-4, alquiltio C1.4, haloalquilo C1.4, cicloalquilo C3-6, -(CR7R7a)m- 10 C(=O)-N(R8R8a) o -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8;R10 es H o deuterio; n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;cada m es independientemente 0, 1,2, 3 o 4; f es 1, 2, 3 o 4; y 15 j es 0, 1, o 2;en donde el proceso comprende las etapas de:20etapa (1): hacer reaccionar un compuesto de amidina de Fórmula (II), o una sal del mismoimagen13 con un compuesto de aldehído de Fórmula (III)2530y un compuesto de Fórmula (IVa)imagen14 para obtener un compuesto (Va), en donde la etapa (1) comprende además una etapa de enfriar el compuesto resultante de Fórmula (Va) de la etapa (1) para obtener un compuesto sólido de Fórmula (Va) a una temperatura de enfriamiento de -40 °C a 40 °Cimagen15 etapa (2): formar un compuesto de Fórmula (X) a partir de un compuesto de Fórmula (Va) por medio de una transesterificación,51015202530imagen16 en la que R3b es etoxi; y R3n es H; yetapa (3): halogenar el compuesto de Fórmula (X) para formar un haluro; y después hacer reaccionar el haluro con un compuesto de Fórmula (VI), o una sal del mismo, para obtener un compuesto de Fórmula (I) o de Fórmula (Ia)imagen17 - 21. El proceso de la reivindicación 20, en el que el compuesto de dihidropirimidina tiene la Fórmula (I-1), o un tautómero del mismo que tiene la Fórmula (Ia-1),
imagen18 en las que, cada R6 es independientemente H, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, amino, alquilamino C1-4, alcoxi8aC1-4, nitro, triazolilo, tetrazilo8a(CR'R )m-C(=O)O-R8, -(CR'R )i-(-N(R )2, -S(=O)qOR8-(CR7R7a)m-OH-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-O(=O)O-R8, -(CR'R'a),7a(CR7R7a)m-OC(=O)-R8 o -(CR7R7a)m(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2,-(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R cada R7a y R7 es independientemente H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -(CH2)m-OH o -(CH2)m-C(=O)O-R8m-C(=O)O-(CR7R7aC(=O)N(R8R8a); y)m-OC(=O)-R822 El proceso de la reivindicación 21, en el que el compuesto de dihidropirimidina tiene la Fórmula (I-2), o un tautómero del mismo que tiene la Fórmula (Ia-2),imagen19 en la que R1 es F o Cl; y R2 es Cl o Br. - 23. El proceso de las reivindicaciones 20, 21 o 22, en el que51015202530R3 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ferc-butilo o butilo;Z es -O-, -S- o -N(CH3)-;Y es -O-, -S-, -S(=O)2- o -(CH2)q-;cada R6 es independientemente H, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, amino, alquilamino C1-4, alcoxi C1.4 nitro, triazolilo, tetrazilo, -(CR7R7a)m-OH, -S(=O)qOR8a, -(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)t-N(R8a)2, -(CR7R7a)m- C(=O)OR8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, -(CR7R7a)m- C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8 o -(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a); cada R7a y R7 es independientemente H, metilo, etilo, trifluorometilo, -(CH2)m-OH o -(CH2)m-C(=O)O-R8; y cada R8 y R8a es independientemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, aminometilo, metoxi, alquil C%4-S(=O)2-, fenilo, piridilo, tiazolilo, furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, pirimidinilo, piridazinilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, piranilo, triazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropil-S(=O)2-, ciclobutil-S(=O)2-, ciclopentil-S(=O)2-, ciclohexil-S(=O)2-, naftil-S(=O)2-, fenil-S(=O)2-, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H o -(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m- H.
- 24. El proceso de las reivindicaciones 20, 21, o 22, en el que la transesterificación de la etapa (2) se realiza en presencia de una base, en el que la base se forma haciendo reaccionar litio, sodio o potasio o una combinación de los mismos con un alcohol C1-4, en donde el alcohol C1-4 es metanol, etanol, propanol, /-propanol, n-butanol, /-butanol o ferc-butanol, y en el que el litio, el sodio, el potasio o una combinación de los mismos se aplican en una cantidad de 2 equivalentes a 8 equivalentes por 1 equivalente en moles del compuesto de Fórmula (Va).
- 25. El proceso de las reivindicaciones 20, 21 o 22, en el que la reacción de halogenación de la etapa (3) se realiza en un cuarto disolvente orgánico, y en el que el disolvente orgánico es uno o más alcoholes C1-4, uno o más haloalcanos C1-4, acetato de etilo, acetonitrilo, isopropil éter, éter de petróleo, tolueno, xileno, tetrahidrofurano, acetona o una combinación de los mismos, o el cuarto disolvente orgánico es metanol, etanol, propanol, /-propanol, n-butanol, ferc-butanol, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, acetato de etilo, acetonitrilo, isopropil éter, éter de petróleo, tetrahidrofurano, acetona o una combinación de los mismos.
- 26. El proceso de las reivindicaciones 20, 21 o 22, en el que la reacción de halogenación de la etapa (3) se realiza en presencia de un agente de halogenación, y en el que el agente de halogenación es N-bromosuccinimida, N- clorosuccinimida, N-yodosuccinimida, 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, 1,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoína o una combinación de los mismos.
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