KR20160089513A - 다이하이드로피리미딘 유도체 및 이의 중간산물의 제조 방법 - Google Patents

다이하이드로피리미딘 유도체 및 이의 중간산물의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 식 (I)을 가지는 다이하이드로피리미딘 유도체 또는 식 (Ia)를 가지는 이의 호변이성질체 뿐만 아니라 이들의 중간산물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 조작이 간단하고, 산물의 광학 순도가 높고, 수율이 우수하며, 워크-업이 편리하여, 공업적인 생산에 적합하다.
Figure pct00228

Description

다이하이드로피리미딘 유도체 및 이의 중간산물의 제조 방법 {PROCESSES FOR PREPARING DIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVES AND INTERMEDIATES THEREOF}
관련 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 중국 국가지식재산사무국에 2013년 11월 27일과 2014년 3월 27일에 각각 출원된 중국 출원번호 201310636920.8호와 201410121009.8호에 대해 우선권을 주장하며, 이들 문헌은 그 전체 내용이 본원에 구체적이고 충분히 기술된 바와 같은 모든 목적으로 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 화학 의약 분야에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 광학적으로 순수한 다이하이드로피리미딘 유도체 및 이의 광학적으로 순수한 다이하이드로피리미딘 중간산물의 제조 방법에 관한 것이다.
B형 간염 바이러스는 헤파드나비리대 (hepadnaviridae) 과에 속한다. 이 바이러스는 급성 질환 및/또는 지속적이거나 또는 진행형의 만성 질환을 야기할 수 있다. 병리 형태학적으로 다른 다수의 임상 증상들 역시 HBV에 의해, 특히 만성 간염, 간경변 및 간세포암이 유발될 수 있다. 아울러, D형 간염 바이러스와의 공동 감염시 질환의 경과에 부정적인 영향을 미칠 수 있다.
만성 간염을 치료하기 위해 사용되도록 승인된 기존 의약품은 인터페론과 라미부딘이다. 그러나, 인터페론은 그저 중간 정도의 활성을 나타내며, 유해한 부반응을 일으킨다. 라미부딘은 활성은 양호하지만, 치료 중에 내성이 급속하게 발생하며, 치료를 중단한 후에도 재발하는 경우가 종종 나타난다. 라미부딘 (3-TC)의 IC50 값은 300 nM이다 (Science, 2003, 299, 893-896).
PCT 공개공보 제 WO2008154817호는 환자에서 바이러스성 질환, 특히 HBV 감염 또는 관련 질환을 예방, 관리, 치료 또는 약화하기 위해 사용되는 일련의 화합물들을 개시하고 있다. 또한, 이 특허는 식 (Ib)로 나타낸 4-(R,S)-에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(모르폴리노메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트와 같은 특정 화합물의 제조 방법을 제공해준다.
Figure pct00001
PCT 공개공보 제 WO2008009210호는 환자에서 급성 또는 만성 바이러스 질환, 특히 급성 또는 만성 HBV 질환을 예방, 관리, 치료 또는 약화하기 위해 사용되는 일련의 광학적으로 순수한 화합물을 개시하고 있다. 이 특허는 또한 (R)-에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트와 같은 특정 화합물의 제조 방법을 제공해준다.
다이하이드로피리미딘 유도체는 WO1999054329, WO2008154817, WO2001068641 및 WO2010069147 등의 특허와 같이 종래 기술 분야에 개시된 몇가지 방법들로 제조할 수 있다. 그러나, 본원에 개시되는 광학적으로 순수한 다이하이드로피리미딘 화합물의 제조 방법은 아직까지 발표된 바 없다.
본 발명은 식 (I)을 가지는 다이하이드로피리미딘 화합물 또는 식 (Ia)를 가지는 이의 호변이성질체의 제조 방법에 관한 것으로서,
Figure pct00002
또는
Figure pct00003
상기 식에서,
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 F, Cl 또는 Br이고;
R3는 C1-4 알킬이고;
Z는 -O-, -S-, -S(=O)t, 또는 -N(R4)-이고;
Y는 -O-, -S-, -S(=O)t-, -(CH2)q- 또는 -N(R5)-이고;
t와 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
각각의 R6는 독립적으로 H, 중수소, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아미노, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시, 니트로, 트리아졸릴, 테트라질, -(CR7R7a)m-OH, -S(=O)qOR8a, -(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)t-N(R8a)2, -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8 또는 -(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a)이고;
각각의 R7a 및 R7은 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -(CH2)m-OH 또는 -(CH2)m-C(=O)O-R8이거나; 또는 R7a 및 R7은 여기에 결합된 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬 기, C2-9 헤테로사이클릴 기 또는 -(C=O)-를 형성하고;
각각의 R8 및 R8a는 독립적으로 H, C1-4 알킬, 아미노-C1-4-알킬, C1-4 알콕시, C1-6 알킬-S(=O)q-, C6-10 아릴, C1-9 헤테로아릴, C3-6 사이클로알킬, C2-9 헤테로사이클릴, C6-10 아릴-C1-6-알킬, C1-9 헤테로아릴-C1-6-알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-4-알킬, C2-9 헤테로사이클릴-C1-6-알킬, C2-9 헤테로사이클릴-S(=O)q-, C1-9 헤테로아릴-S(=O)q-, C3-6 사이클로알킬-S(=O)q-, C6-10 아릴-S(=O)q-, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H 또는 -(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-H이고;
각각의 R9은 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬티오, C3-6 사이클로알킬, -(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a), 또는 -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8이고;
R10은 H 또는 중수소이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고; f는 1, 2, 3 또는 4이고; j는 0, 1 또는 2이다.
식 (I)을 가지는 다이하이드로피리미딘 화합물 또는 식 (Ia)를 가지는 이의 호변이성질체의 제조 방법 2가지는 아래 반응식들로 설명된다.
반응식 1
Figure pct00004
(방법 1)
식 (I)을 가지는 다이하이드로피리미딘 화합물 또는 식 (Ia)를 가지는 이의 호변이성질체는 반응식 1에 기술된 일반 합성 방법 1에 의해 제조할 수 있으며, 여기서 R1, R2, Z, R9, j, f, R6, n, Y 및 R10은 본원에 정의된 바와 같이 정의되고; R3a는 H 또는 C1-3 알킬이고; R3b는 메톡시 또는 에톡시이다. 방법 1은 다음과 같은 단계들을 포함한다: 화합물 (VIIIa)를 화합물 (IX)과 반응시켜 화합물 (IVa)를 수득하는 단계; 단계 (A): 화합물 (II) 또는 이의 염을 화합물 (III) 및 화합물 (IVa)와 반응시켜, 화합물 (Va)를 수득하는 단계 (본 발명의 일부 구현예에서, 단계 (A)의 반응은 원-포트 반응일 수 있음); 단계 (B): 화합물 (Va)를 할로겐화하여, 할라이드를 제조한 다음 할라이드를 화합물 (VI) 또는 이의 염과 반응시켜 화합물 (VIIa)를 수득하는 단계; 단계 (C): 염기의 존재 하에 화합물 (VIIa)으로부터 화합물 (I) 또는 화합물 (Ia)를 제조하는 단계 (본 발명의 일부 구현예에서, 단계 (C)의 반응은 트랜스에스테르화 반응일 수 있음).
반응식 2
Figure pct00005
（방법 2）
식 (I)을 가지는 다이하이드로피리미딘 화합물 또는 식 (Ia)를 가지는 이의 호변이성질체는 반응식 2의 방법 2로 예시된 일반 합성 방법에 따라 제조할 수 있으며, 여기서 R1, R2, Z, R9, j, f, R6, n, Y, R10, R3a 및 R3b는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 방법 2는 다음과 같은 단계들을 포함한다: 단계 (1): 화합물 (Va)를 염기의 존재 하에 반응시켜 화합물 (X)를 수득하는 단계 (본 발명의 일부 구현예에서, 단계 (1)의 반응은 트랜스에스테르화 반응일 수 있음); 단계 (2): 화합물 (X)를 할로겐화하여 할라이드를 제조한 다음 할라이드를 화합물 (VI)와 반응시켜 화합물 (I) 또는 화합물 (Ia)를 수득하는 단계.
반응식 1에 도시된 방법 1과 반응식 2에 도시된 방법 2는, 새로운 키랄 센터를 화합물의 모핵에 도입하는 단계, 용해도 차이에 따라 부분입체이성질체를 분리하는 단계, 마지막으로 트랜스에스테르화에 의해 모핵으로부터 새로운 키랄 센터를 제거하는 단계를 포함하며, 이로써 화합물이 수득될 수 있으며, 본 발명의 일부 구현예에서 수득되는 화합물은 광학적으로 순수할 수 있다. 이런 방법은 편리한 워크-업, 생산물의 높은 광학 순도 및 고수율과 같은 이점을 가진다. 또한, 본 발명의 방법은 저렴한 원료, 온화한 반응 조건, 단순화된 조작 공정, 안전한 통제가능성을 겸비하고 있으며, 공업 생산에 적합하다.
또한, 본 발명은 식 (Va)의 다이하이드로피리미딘 화합물, 식 (Va1)을 가지는 이의 호변이성질체, 이들의 염 또는 이들의 조합을 포함하는 중간산물에 관한 것이다.
Figure pct00006
또는
Figure pct00007
상기 식에서, 각각의 R1, R2, f, Z, R9, j, R10, R3a 및 R3b는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일 측면에서, 본 발명은 식 (I)을 가지는 다이하이드로피리미딘 화합물 또는 식 (Ia)를 가지는 이의 호변이성질체의 제조 방법을 제공하며 (예, 반응식 1에 기술된 방법 1):
Figure pct00008
또는
Figure pct00009
상기 식에서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 F, Cl 또는 Br이고;
R3는 C1-4 알킬이고;
Z는 -O-, -S-, -S(=O)t- 또는 -N(R4)-이고;
Y는 -O-, -S-, -S(=O)t-, -(CH2)q- 또는 -N(R5)-이고;
t와 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
각각의 R6는 독립적으로 H, 중수소, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아미노, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시, 니트로, 트리아졸릴, 테트라질, -(CR7R7a)m-OH, -S(=O)qOR8a, -(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)t-N(R8a)2, -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, 또는 -(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a)이고;
각각의 R7a 및 R7은 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -(CH2)m-OH 또는 -(CH2)m-C(=O)O-R8이거나; 또는 R7a 및 R7은 여기에 결합된 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬 기, C2-9 헤테로사이클릴 기 또는 -(C=O)-를 형성하고;
각각의 R8 및 R8a는 독립적으로 H, C1-4 알킬, 아미노-C1-4-알킬, C1-4 알콕시, C1-6 알킬-S(=O)q-, C6-10 아릴, C1-9 헤테로아릴, C3-6 사이클로알킬, C2-9 헤테로사이클릴, C6-10 아릴-C1-6-알킬, C1-9 헤테로아릴-C1-6-알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-4-알킬, C2-9 헤테로사이클릴-C1-6-알킬, C2-9 헤테로사이클릴-S(=O)q-, C1-9 헤테로아릴-S(=O)q-, C3-6 사이클로알킬-S(=O)q-, C6-10 아릴-S(=O)q-, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H 또는 -(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-H이고;
각각의 R9은 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬티오, C3-6 사이클로알킬, -(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a), 또는 -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8이고;
R10은 H 또는 중수소이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
f는 1, 2, 3 또는 4이고;
j는 0, 1 또는 2이며;
상기 방법은 하기 단계들을 포함한다:
단계 (A)： 식 (II)의 아미딘 화합물 또는 이의 염을 식 (III)의 알데하이드 화합물 및 식 (IV)의 화합물과 반응시켜, 화합물 (Va)를 수득하는 단계 (본 발명의 일부 구현예에서, 단계 (A)의 반응은 원-포트 반응일 수 있음):
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
상기 식에서, R3b는 메톡시 또는 에톡시이고; R3a는 H 또는 C1-3 알킬임;
단계 (B)： 식 (Va)의 화합물을 할로겐화하여, 할라이드를 제조하고; 할라이드를 식 (VI)의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜, 식 (VIIa)의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00014
,
Figure pct00015
단계 (C): 트랜스에스테르화를 통해 식 (VIIa)의 화합물로부터 식 (I)의 화합물 또는 식 (Ia)의 화합물을 제조하는 단계, 트랜스에스테르화는 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.
일부 구현예들에서, 식 (I-1)을 가지는 다이하이드로피리미딘 화합물 또는 식 (Ia-1)을 가지는 이의 호변이성질체를 제공한다.
Figure pct00016
또는
Figure pct00017
상기 식에서, 각각의 R6는 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아미노, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시, 니트로, 트리아졸릴, 테트라질, -(CR7R7a)m-OH, -S(=O)qOR8a, -(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)t-N(R8a)2, -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, 또는 -(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a)이고;
각각의 R7a 및 R7은 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -(CH2)m-OH 또는 -(CH2)m-C(=O)O-R8이고; 및
각각의 R1, R2, R3, Z, n, Y, m, q, R8a, t 및 R8은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
본 발명의 구현예들에서, 식 (I-1)을 가지는 다이하이드로피리미딘 화합물 또는 식 (Ia-1)을 가지는 호변이성질체의 제조 방법 1은 하기 단계를 포함한다:
단계 (A): 식 (II-1)의 아미딘 화합물 또는 이의 염을 식 (III-1)의 알데하이드 화합물 및 식 (IVa)의 화합물과 반응시켜, 화합물 (Va-1)을 수득하는 단계 (본 발명의 일부 구현예에서, 단계 (A)의 반응은 원-포트 반응일 수 있음):
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
상기 식에서, R3a 및 R3b는 본원에 기술된 식 (Va-1)에서 정의된 바와 같이 정의됨;
단계 (B): 식 (Va-1)의 화합물을 할로겐화하여 할라이드를 제조한 다음 할라이드를 식 (VI)의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 식 (VIIa-1)의 화합물을 제조하는 단계:
Figure pct00022
,
Figure pct00023
;
단계 (C): 트랜스에스테르화에 의해 식 (VIIa-1)의 화합물로부터 식 (I-1)의 화합물 또는 식 (Ia-1)의 화합물을 제조하는 단계, 트랜스에스테르화는 염기의 존재 하에 이루어질 수 있음.
일부 구현예들에서, 식 (I-2)를 가지는 다이하이드로피리미딘 또는 식 (Ia-2)를 가지는 이의 호변이성질체를 제공한다.
Figure pct00024
또는
Figure pct00025
상기 식에서, R1은 F 또는 Cl이고; R2는 Cl 또는 Br이고; R3, Z, n, R6 및 Y는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
본 발명의 구현예들에서, 식 (I-2)을 가지는 다이하이드로피리미딘 또는 식 (Ia-2)를 가지는 이의 호변이성질체의 제조 방법 1은 하기 단계들을 포함한다:
단계 (A): 식 (II-1)의 아미딘 화합물 또는 이의 염을 식 (III-2)의 알데하이드 화합물 및 식 (IVa)의 화합물과 반응시켜, 화합물 (Va-2)를 수득하는 단계 ( 본 발명의 일부 구현예에서, 단계 (A)의 원-포트 반응일 수 있음):
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
상기 식에서, R3a 및 R3b는 본원에 개시된 식 (Va-1)에서 정의된 바와 같이 정의됨;
단계 (B): 식 (Va-2)의 화합물을 할로겐화하여 할라이드를 제조한 다음 할라이드를 식 (VI)의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 식 (VIIa-2)의 화합물을 제조하는 단계:
Figure pct00030
,
Figure pct00031
;
단계 (C): 트랜스에스테르화에 의해 식 (VIIa-2)의 화합물로부터 식 (I-2)의 화합물 또는 식 (Ia-2)의 화합물을 제조하는 단계, 트랜스에스테르화는 염기의 존재 하에 수행될 수 있음.
본 발명의 구현예들에 따르면, 본원에 기술된 방법에서, 일부 구현예들에서, R3는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸 또는 부틸이고; Z는 -O-, -S- 또는 -N(CH3)-이고; Y는 -O-, -S-, -S(=O)2, 또는 -(CH2)q-이고; 각각의 R6는 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아미노, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시, 니트로, 트리아졸릴, 테트라질, -(CR7R7a)m-OH, -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)t-N(R8a)2, -S(=O)qOR8a, -(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8 또는 -(CR7R7a)m-C(=O)N(R8R8a)이고; 각각의 R7a 및 R7은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, -(CH2)m-OH 또는 -(CH2)m-C(=O)O-R8이고; 각각의 R8 및 R8a는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 아미노메틸, 메톡시, C1-4 알킬-S(=O)2-, 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 다이아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라지닐, 피라닐, 트리아지닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필-S(=O)2-, 사이클로부틸-S(=O)2-, 사이클로펜틸-S(=O)2-, 사이클로헥실-S(=O)2-, 나프틸-S(=O)2-, 페닐-S(=O)2-, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H 또는 -(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-H이고; R3b는 메톡시 또는 에톡시이고; 및 R3a는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 프로필이다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 본원에 기술된 방법에서, 단계 (A)의 반응은 25℃ 내지 154℃의 온도에서 수행된다. 일부 다른 구현예들에서, 단계 (A)의 반응은 60℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다.
본 발명의 구현예들에 따르면, 본원에 기술된 방법에서, 단계 (A)에서 원-포트 반응은 소정의 온도에서 수행되며, 일부 구현예들에서, 반응 온도는 25℃ 내지 154℃이다. 다른 구현예들에서, 반응 온도는 30℃ 내지 154℃이다. 또 다른 구현예에서, 반응 온도는 60℃ 내지 100℃이다. 또 다른 구현예에서, 반응 온도는 25℃, 30℃, 40℃, 56℃, 60℃, 64℃, 65℃, 77℃, 78℃, 80℃, 82℃, 100℃, 110℃, 120℃, 130℃, 140℃ 또는 154℃이다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 본원에 기술된 방법에서, 단계 (A)는, 단계 (A)에서 수득되는 식 (Va)의 화합물을 냉각시켜 -40℃ 내지 40℃의 냉각 온도에서 식 (Va)의 화합물의 고체를 수득하는 단계를 더 포함한다. 일부 다른 구현예들에서, 냉각 온도는 25℃ 내지 40℃이다. 일부 구현예들에서, 냉각은 0시간 내지 24시간의 기간 동안 수행된다. 일부 다른 구현예들에서, 냉각은 1분 내지 24시간 동안 수행된다. 또 다른 구현예에서, 냉각은 1시간 내지 8시간 동안 수행된다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 본원에 기술된 방법에서, 단계 (A)에서 냉각은 소정의 온도에서 수행되며, 일부 구현예들에서, 냉각 온도는 -50℃ 내지 60℃이다. 다른 구현예들에서, 냉각 온도는 -40℃ 내지 40℃이다. 다른 구현예에서, 냉각 온도는 -30℃ 내지 40℃이다. 다른 구현예들에서, 냉각 온도는 -20℃ 내지 40℃이다. 다른 구현예들에서, 냉각 온도는 -10℃ 내지 40℃이다. 또 다른 구현예에서, 냉각 온도는 0℃ 내지 40℃이다. 또 다른 구현예에서, 냉각 온도는 25℃ 내지 40℃이다. 또 다른 구현예에서, 냉각 온도는 -50℃, -40℃, -30℃, -20℃, -15℃, -10℃, -5℃, 0℃, 5℃, 10℃, 15℃, 20℃, 25℃, 30℃, 35℃, 40℃, 50℃ 또는 60℃이다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 본원에 기술된 방법에서, 단계 (A)의 냉각 온도는 소정의 기간 동안 유지되며, 일부 구현예들에서, 기간은 0시간 내지 30시간이다. 다른 구현예들에서, 기간은 0시간 내지 24시간이다. 다른 구현예들에서, 기간은 1분 내지 24시간이다. 다른 구현예들에서, 기간은 1시간 내지 12시간이다. 다른 구현예들에서, 기간은 1시간 내지 10시간이다. 다른 구현예들에서, 기간은 1시간 내지 8시간이다. 다른 구현예들에서, 기간은 1시간 내지 6시간이다. 또 다른 구현예에서, 기간은 0시간, 1분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 10시간, 12시간, 14시간, 16시간, 18시간, 20시간, 22시간, 24시간 또는 30시간이다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 본원에 기술된 방법에서, 식 (II)의 아미딘 화합물은 식 (III)의 알데하이드 화합물 및 식 (IVa)의 화합물과 제1 유기 용매 중에 반응한다. 일부 구현예들에서, 제1 유기 용매는 식 (II)의 아미딘 화합물 또는 이의 염의 1 중량 당량 (equivalent by weight)에 대해 0 내지 80 당량의 양으로 적용된다. 일부 다른 구현예들에서, 제1 유기 용매는 식 (II)의 아미딘 화합물 또는 이의 염의 1 중량 당량에 대해 1 내지 20 당량의 양으로 적용된다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 본원에 기술된 방법에서, 단계 (A)에서 제1 유기 용매는 소정의 양으로 적용되며, 일부 구현예들에서, 그 양은 식 (II) 또는 식 (II-1)의 아미딘 화합물 또는 이의 염의 1 중량 당량에 대해 0 당량 내지 80 당량이다. 다른 구현예들에서, 그 양은 식 (II) 또는 식 (II-1)의 아미딘 화합물 또는 이의 염의 1 중량 당량에 대해 1 당량 내지 80 당량이다. 다른 구현예들에서, 그 양은 식 (II) 또는 식 (II-1)의 아미딘 화합물 또는 이의 염의 1 중량 당량에 대해 1 당량 내지 20 당량이다. 다른 구현예들에서, 그 양은 식 (II) 또는 식 (II-1)의 아미딘 화합물 또는 이의 염의 1 중량 당량에 대해 2 당량 내지 20 당량이다. 다른 구현예들에서, 그 양은 식 (II) 또는 식 (II-1)의 아미딘 화합물 또는 이의 염의 1 중량 당량에 대해 1 당량 내지 10 당량이다. 또 다른 구현예에서, 그 양은 식 (II) 또는 식 (II-1)의 아미딘 화합물 또는 이의 염의 1 중량 당량에 대해 3 당량 내지 10 당량이다. 또 다른 구현예에서, 그 양은 식 (II) 또는 식 (II-1)의 아미딘 화합물 또는 이의 염의 1 중량 당량에 대해 약 0, 1, 2, 2.5, 3, 4, 4.5, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 16, 18, 20, 30, 40, 50, 60, 70 또는 80 당량이다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 본원에 기술된 방법에서, 단계 (A)는 식 (Va)의 화합물의 고형물을 정제하는 단계를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 식 (Va)의 화합물의 고형물은 다음과 같은 방법들 중 한가지 이상의 방법에 의해 정제된다: (1) 배산 (trituration); (2) 재결정화; (3) 세척.
본 발명의 일부 구현예에서, 정제는 제2 유기 용매 중에서 이루어진다. 일부 구현예들에서, 제2 유기 용매는 식 (II)의 아미딘 화합물 또는 이의 염의 1 중량 당량에 대해 2 당량 내지 20 당량의 양으로 적용된다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 본원에 기술된 방법에서, 배산은 -20℃ 내지 50℃의 온도에서 수행된다. 일부 구현예들에서, 배산은 0℃ 내지 40℃의 온도에서 수행된다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 본원에 기술된 방법에서, 재결정화는 -30℃ 내지 40℃의 온도에서의 결정화 공정을 포함한다. 일부 구현예들에서, 결정화 공정은 0℃ 내지 40℃의 온도에서 이루어진다. 일부 구현예들에서, 재결정화는 1시간 내지 20시간의 결정화 공정을 포함한다. 일부 다른 구현예들에서, 재결정화는 1시간 내지 10시간의 결정화 공정을 포함한다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 본원에 기술된 방법에서, 세척은 0℃ 내지 30℃의 온도에서 이루어진다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 본원에 기술된 방법에서, 단계 (A)에서 수득되는 식 (Va)의 화합물, 식 (Va-1)의 화합물 또는 식 (Va-2)의 화합물은 단계 (B) 이전에 추가로 정제된다. 일부 구현예들에서, 화합물은 제2 유기 용매를 이용한 배산에 의해 정제된다. 일부 구현예들에서, 배산은 -20℃ 내지 50℃의 온도에서 수행된다. 다른 구현예들에서, 배산 온도는 0℃ 내지 40℃이다. 다른 구현예들에서, 배산 온도는 5℃ 내지 40℃이다. 또 다른 구현예에서, 배산 온도는 25℃ 내지 40℃이다. 또 다른 구현예에서, 배산 온도는 -20℃, -10℃, 0℃, 5℃, 10℃, 25℃, 30℃, 35℃, 40℃ 또는 50℃이다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 본원에 기술된 방법에서, 단계 (A)에서 수득되는 식 (Va)의 화합물, 식 (Va-1)의 화합물 또는 식 (Va-2)의 화합물은 단계 (B) 이전에 추가로 정제된다. 일부 구현예들에서, 화합물은 제2 유기 용매로부터 재결정화에 의해 추가로 정제된다. 일부 구현예들에서, 재결정화는 -30℃ 내지 50℃의 온도에서의 결정화 공정을 포함한다. 다른 구현예들에서, 결정화 온도는 -30℃ 내지 40℃이다. 또 다른 구현예에서, 결정화 온도는 -10℃ 내지 40℃이다. 또 다른 구현예에서, 결정화 온도는 -10℃ 내지 30℃이다. 다른 구현예들에서, 결정화 온도는 0℃ 내지 40℃이다. 다른 구현예들에서, 결정화 온도는 0℃ 내지 30℃이다. 다른 구현예들에서, 결정화 온도는 -30℃, -20℃, -10℃, 0℃, 5℃, 10℃, 15℃, 20℃, 25℃, 30℃, 35℃, 40℃ 또는 50℃이다. 일부 구현예들에서, 재결정화는 1시간 내지 20시간이 소요되는 결정화 공정을 포함한다. 다른 구현예들에서, 기간은 2시간 내지 18시간이다. 다른 구현예들에서, 기간은 1시간 내지 10시간이다. 또 다른 구현예에서, 시간은 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 12시간, 14시간, 16시간, 18시간 또는 20시간이다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 본원에 기술된 방법에서, 단계 (A)에서 수득되는 식 (Va)의 화합물, 식 (Va-1)의 화합물 또는 식 (Va-2)의 화합물은 단계 (B) 이전에 추가로 정제된다. 일부 구현예들에서, 화합물은 제2 유기 용매를 이용한 세척에 의해 추가로 정제된다. 일부 구현예들에서, 세척은 5℃ 내지 40℃의 온도에서 이루어진다. 다른 구현예들에서, 세척 온도는 0℃ 내지 30℃이다. 또 다른 구현예에서, 세척 온도는 -20℃, -10℃, 0℃, 10℃, 20℃, 25℃, 30℃, 35℃, 40℃ 또는 50℃이다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 본원에 기술된 방법에서, 단계 (B) 이전에 수행되는 추가적인 정제시에 사용되는 제2 유기 용매는 소정의 양으로 적용되며, 일부 구현예들에서, 그 양은 식 (II) 또는 식 (II-1)의 아미딘 화합물 또는 이의 염의 1 중량 당량에 대해 약 0 당량 내지 20 당량이다. 다른 구현예들에서, 그 양은 식 (II) 또는 식 (II-1)의 아미딘 화합물 또는 이의 염의 1 중량 당량에 대해 약 1 당량 내지 20 당량이다. 다른 구현예들에서, 그 양은 식 (II) 또는 식 (II-1)의 아미딘 화합물 또는 이의 염의 1 중량 당량에 대해 약 2 당량 내지 20 당량이다. 다른 구현예들에서, 그 양은 식 (II) 또는 식 (II-1)의 아미딘 화합물 또는 이의 염의 1 중량 당량에 대해 약 2 당량 내지 15 당량이다. 또 다른 구현예에서, 그 양은 식 (II) 또는 식 (II-1)의 아미딘 화합물 또는 이의 염의 1 중량 당량에 대해 약 2 당량 내지 10 당량이다. 또 다른 구현예에서, 그 양은 식 (II) 또는 식 (II-1)의 아미딘 화합물 또는 이의 염의 1 중량 당량에 대해 약 0, 1, 2, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 7, 7.5, 8, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 18, 20, 30, 40, 50, 60, 70 또는 80 당량이다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 본원에 기술된 방법에서, 일부 구현예들에서, 제1 유기 용매와 제2 유기 용매는 각각 독립적으로 C1-4 알코올, C1-4 알코올-물, 아세톤, 다이에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 페트롤륨 에테르, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, n-헥산, C1-4 할로알칸, 에틸 아세테이트, 트리플루오로에탄올, 2-메톡시에탄올, 1,2-다이메톡시에탄, 2-메톡시에틸 에테르, N,N-다이메틸 포름아미드, N-메틸피롤리돈, 또는 이들의 조합이다. 다른 구현예들에서, 제1 유기 용매와 제2 유기 용매는 각각 독립적으로 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올, tert-부탄올, 10:90 내지 90:10 부피비의 에탄올-물 혼합물, 50:50 부피비의 에탄올-물 혼합물, 아세톤, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리돈, 트리플루오로에탄올, 2-메톡시에탄올, 1,2-다이메톡시에탄, 2-메톡시에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 글리콜, N,N-다이메틸 포름아미드, 또는 이들의 조합이다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 본원에 기술된 방법에서,단계 (B)의 할로겐화는 제3 유기 용매 중에서 수행되며, 일부 구현예들에서, 제3 유기 용매는 하나 이상의 C1-4 알코올, 하나 이상의 C1-4 할로알칸, 아세토니트릴, 이소프로필 에테르, 페트롤륨 에테르, 톨루엔, 크실렌, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 아세톤, 또는 이들의 조합이다. 다른 구현예들에서, 제3 유기 용매는 다이클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 아세토니트릴, 이소프로필 에테르, 페트롤륨 에테르, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 프로판올, i-프로판올, n-부탄올, tert-부탄올, 에틸 아세테이트, 아세톤, 또는 이들의 조합이다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 본원에 기술된 방법에서, 일부 구현예들에서, 단계 (B)의 할로겐화 반응은 할로겐화제의 존재 하에 수행되며, 할로겐화제는 N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, N-요오도숙신이미드, 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인 또는 1,3-다이클로로-5,5-다이메틸히단토인, 또는 이들의 조합이다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 본원에 기술된 방법에서, 일부 구현예들에서, 단계 (C)에서 사용되는 염기는 리튬, 소듐 또는 포타슘 또는 이들의 조합과 C1-4 알코올의 반응에 의해 형성된다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 본원에 기술된 방법에서, 일부 구현예들에서, 단계 (C)에서 리튬, 소듐, 포타슘 또는 이들의 조합과 함께 사용되어 염기를 형성하는 C1-4 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, i-프로판올, n-부탄올, i-부탄올 또는 tert-부탄올이다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 본원에 기술된 방법에서, 단계 (C)에서 C1-4 알코올과 반응함으로써 염기를 형성하기 위한 리튬, 소듐, 포타슘 또는 이들의 조합은 각각 독립적으로 소정의 양으로 적용되며, 일부 구현예들에서, 그 양은 식 (VIIa)의 화합물, 식 (VIIa-1)의 화합물 또는 식 (VIIa-2)의 화합물 1 몰 당량에 대해 0.1 당량 내지 10 당량이다. 다른 구현예들에서, 그 양은 식 (VIIa)의 화합물, 식 (VIIa-1)의 화합물 또는 식 (VIIa-2)의 화합물 1 몰 당량에 대해 2 당량 내지 6 당량이다. 또 다른 구현예에서, 그 양은 식 (VIIa)의 화합물, 식 (VIIa-1)의 화합물 또는 식 (VIIa-2)의 화합물 1 몰 당량에 대해 2.5 당량 내지 6 당량이다. 또 다른 구현예에서, 그 양은 식 (VIIa)의 화합물, 식 (VIIa-1)의 화합물 또는 식 (VIIa-2)의 화합물 1 몰 당량에 대해 0.1, 0.5, 1, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 당량이다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 본원에 기술된 방법에서, 일부 구현예들에서, 단계 (A)에서 식 (IVa)의 화합물은 식 (VIIIa)의 화합물을 화합물 (IX)과 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조된다.
Figure pct00032
Figure pct00033
상기 식에서, R3a 및 R3b은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일 측면에서, 본 발명은 식 (Va)를 가지는 다이하이드로피리미딘 화합물 또는 식 (Va1)을 가지는 이의 호변이성질체 또는 이의 염, 또는 이들의 조합을 포함하는 중간산물을 제공한다.
Figure pct00034
또는
Figure pct00035
상기 식에서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 F, Cl 또는 Br이고;
R3b는 메톡시 또는 에톡시이고;
R3a는 H 또는 C1-3 알킬이고;
각각의 R9은 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, -(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a), 또는 -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8이고;
각각의 R7a 및 R7은 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -(CH2)m-OH 또는 -(CH2)m-C(=O)O-R8이거나; 또는 R7a 및 R7은 여기에 결합된 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬 기, C2-9 헤테로사이클릴 기 또는 -(C=O)-를 형성하고;
각각의 R8 및 R8a는 독립적으로 H, C1-4 알킬, 아미노-C1-4-알킬, C1-4 알콕시, C1-6 알킬-S(=O)q-, C6-10 아릴, C1-9 헤테로아릴, C3-6 사이클로알킬, C2-9 헤테로사이클릴, C6-10 아릴-C1-6-알킬, C1-9 헤테로아릴-C1-6-알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-4-알킬, C2-9 헤테로사이클릴-C1-6-알킬, C2-9 헤테로사이클릴-S(=O)q-, C1-9 헤테로아릴-S(=O)q-, C3-6 사이클로알킬-S(=O)q-, C6-10 아릴-S(=O)q-, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H 또는 -(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-H이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R10은 H 또는 중수소이고;
f는 1, 2, 3 또는 4이고;
j는 0, 1 또는 2이고;
Z는 -O-, -S-, -S(=O)t, 또는 -N(R4)-이고;
t는 0, 1 또는 2이고; 및
R4는 H 또는 C1-4 알킬이다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 식 (Va-1)을 가지는 중간산물 또는 식 (Va1-1)을 가지는 이의 호변이성질체 또는 이의 염, 또는 이들의 조합을 제공한다.
Figure pct00036
또는
Figure pct00037
상기 식에서, R3a, R3b, R1, R2 및 Z는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 식 (Va-2)를 가지는 중간산물 또는 식 (Va1-2)를 가지는 이의 호변이성질체 또는 이의 염, 또는 이들의 조합을 제공한다.
Figure pct00038
또는
Figure pct00039
상기 식에서, R1은 F 또는 Cl이고; 및 R2는 Cl 또는 Br이고;
Z는 -O-, -S- 또는 -N(CH3)-이고;
R3b는 메톡시 또는 에톡시이고; 및
R3a는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 프로필이다.
다른 측면에서, 본 발명은 식 (I)을 가지는 다이하이드로피리미딘 화합물 또는 식 (Ia)를 가지는 이의 호변이성질체의 제조 방법을 제공하며 (예, 반응식 2에 기술된 방법 2),
Figure pct00040
또는
Figure pct00041
상기 식에서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 F, Cl 또는 Br이고;
R3는 C1-4 알킬이고;
Z는 -O-, -S-, -S(=O)t- 또는 -N(R4)-이고;
Y는 -O-, -S-, -S(=O)t-, -(CH2)q- 또는 -N(R5)-이고;
t와 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
각각의 R6는 독립적으로 H, 중수소, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아미노, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시, 니트로, 트리아졸릴, 테트라질,-(CR7R7a)m-OH, -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)t-N(R8a)2, -S(=O)qOR8a, -(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, 또는 -(CR7R7a)m-C(=O)N(R8R8a)이고;
각각의 R7a 및 R7은 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -(CH2)m-OH 또는 -(CH2)m-C(=O)O-R8이거나; 또는 R7a 및 R7은 여기에 결합된 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬 기, C2-9 헤테로사이클릴 기 또는 -(C=O)-를 형성하고;
각각의 R8 및 R8a는 독립적으로 H, C1-4 알킬, 아미노-C1-4-알킬, C1-4 알콕시, C1-6 알킬-S(=O)q-, C6-10 아릴, C1-9 헤테로아릴, C3-6 사이클로알킬, C2-9 헤테로사이클릴, C6-10 아릴-C1-6-알킬, C1-9 헤테로아릴-C1-6-알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-4-알킬, C2-9 헤테로사이클릴-C1-6-알킬, C2-9 헤테로사이클릴-S(=O)q-, C1-9 헤테로아릴-S(=O)q-, C3-6 사이클로알킬-S(=O)q-, C6-10 아릴-S(=O)q-, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H 또는 -(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-H이고;
각각의 R9은 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, -(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a), 또는 -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8이고;
R10은 H 또는 중수소이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
f는 1, 2, 3 또는 4이고; 및
j는 0, 1 또는 2이고;
상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
단계 (1): 식 (II)의 아미딘 화합물 또는 이의 염을 식 (III)의 알데하이드 화합물 및 식 (IVa)의 화합물과 반응시켜 화합물 (Va)를 수득하는 단계 (본 발명의 일부 구현예에서, 단계 (A)의 반응은, 비-제한적인 예로, 원-포트 반응일 수 있음):
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
;
단계 (2): 트랜스에스테르화에 의해 식 (Va)의 화합물로부터 식 (X)의 화합물을 제조하는 단계, 트랜스에스테르화는 염기의 존재 하에 수행될 수 있음:
Figure pct00046
상기 식에서, R3b는 메톡시 또는 에톡시이고; 및
R3a는 H 또는 C1-3 알킬임;
단계 (3): 식 (X)의 화합물을 할로겐화하여 할라이드를 제조하고, 할라이드를 식 (VI)의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜, 식 (I)의 화합물 또는 식 (Ia)의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00047
.
일부 구현예들에서, 식 (I-1)을 가지는 다이하이드로피리미딘 또는 식 (Ia-1)을 가지는 이의 호변이성질체를 제공한다.
Figure pct00048
또는
Figure pct00049
상기 식에서, 각각의 R6는 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아미노, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시, 니트로, 트리아졸릴, 테트라질, -(CR7R7a)m-OH, -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)t-N(R8a)2, -S(=O)qOR8a, -(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, 또는 -(CR7R7a)m-C(=O)N(R8R8a)이고;
각각의 R7a 및 R7은 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -(CH2)m-OH 또는 -(CH2)m-C(=O)O-R8이고; 및
각각의 R1, R2, R3, Z, n, Y, m, q, R8a, t 및 R8은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
본 발명의 일부 구현예에서, 식 (I-1)을 가지는 다이하이드로피리미딘 또는 식 (Ia-1)을 가지는 이의 호변이성질체의 제조 방법 2는 하기 단계를 포함한다:
단계 (1): 식 (II-1)의 아미딘 화합물 또는 이의 염을 식 (III-1)의 알데하이드 화합물 및 식 (IVa)의 화합물과 반응시켜, 화합물 (Va-1)을 수득하는 단계 (본 발명의 일부 구현예에서, 단계 (A)의 반응은, 비-제한적인 예로, 원-포트 반응일 수 있음):
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
;
단계 (2): 트랜스에스테르화에 의해 식 (Va-1)의 화합물로부터 식 (X-1)의 화합물을 제조하는 단계, 트랜스에스테르화는 염기의 존재 하에 수행될 수 있음:
Figure pct00054
Figure pct00055
상기 식에서, R3a 및 R3b은 본원에 정의된 바와 같이 정의됨;
단계 (3): 식 (X-1)의 화합물을 할로겐화하여 할라이드를 제조한 다음, 할라이드를 식 (VI)의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 식 (I-1)의 화합물 또는 식 (Ia-1)의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00056
.
다른 구현예들에서, 식 (I-2)을 가지는 다이하이드로피리미딘 또는 식 (Ia-2)를 가지는 이의 호변이성질체를 제공한다.
Figure pct00057
또는
Figure pct00058
상기 식에서, R1은 F 또는 Cl이고; R2는 Cl 또는 Br이고; R3, Z, n, Y 및 R6는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
본 발명의 구현예들에서, 식 (I-2)을 가지는 다이하이드로피리미딘 또는 식 (Ia-2)를 가지는 이의 호변이성질체의 제조 방법 2는 하기 단계들을 포함한다:
단계 (1): 식 (II-1)의 아미딘 화합물 또는 이의 염을 식 (III-2)의 알데하이드 화합물 및 식 (IVa)의 화합물과 반응시켜 화합물 (Va-2)를 제조하는 단계 (본 발명의 일부 구현예에서, 단계 (A)의 반응은 원-포트 반응일 수 있음):
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
;
단계 (2):트랜스에스테르화에 의해 식 (Va-2)의 화합물로부터 식 (X-2)의 화합물을 제조하는 단계, 트랜스에스테르화는 염기의 존재 하에 수행될 수 있음:
Figure pct00063
Figure pct00064
상기 식에서, R3a 및 R3b는 본원에 정의된 바와 같이 정의됨;
단계 (3): 식 (X-2)의 화합물을 할로겐화하여 할라이드를 제조한 다음 할라이드를 식 (VI)의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 식 (I-2)의 화합물 또는 식 (Ia-2)의 화합물을 제조하는 단계:
Figure pct00065
.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 본원에 기술된 방법 2에서, 일부 구현예들에서, R3는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸 또는 부틸이고; Z는 -O-, -S- 또는 -N(CH3)-이고; Y는 -O-, -S-, -S(=O)2, 또는 -(CH2)q-이고; 각각의 R6는 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아미노, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시, 니트로, 트리아졸릴, 테트라질,-(CR7R7a)m-OH, -S(=O)qOR8a, -(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)t-N(R8a)2, -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8 또는 -(CR7R7a)m-C(=O)N(R8R8a)이고; 각각의 R7a 및 R7은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, -(CH2)m-OH 또는 -(CH2)m-C(=O)O-R8이고; 각각의 R8 및 R8a는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 아미노메틸, 메톡시, C1-4 알킬-S(=O)2-, 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 다이아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라지닐, 피라닐, 트리아지닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필-S(=O)2-, 사이클로부틸-S(=O)2-, 사이클로펜틸-S(=O)2-, 사이클로헥실-S(=O)2-, 나프틸-S(=O)2-, 페닐-S(=O)2-, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H 또는 -(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-H이고; R3b는 메톡시 또는 에톡시이고; 및 R3a는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 프로필이다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 본원에 기술된 방법 2에서, 단계 (1)에서 반응은 25℃ 내지 154℃의 온도에서 수행된다. 일부 다른 구현예들에서, 단계 (1)에서 반응은 60℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 본원에 기술된 방법 2에서, 단계 (1)은 단계 (1)에서 수득되는 화합물 (Va)를 냉각시켜 -40℃ 내지 40℃의 냉각 온도에서 화합물 (Va) 고형물을 수득하는 단계를 더 포함한다. 다른 구현예들에서, 냉각 온도는 25℃ 내지 40℃이다. 일부 구현예들에서, 냉각은 0시간 내지 24시간 동안 수행된다. 일부 다른 구현예들에서, 냉각은 1분 내지 24시간 동안 수행된다. 또 다른 구현예에서, 냉각은 1시간 내지 8시간 동안 수행된다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 본원에 기술된 방법 2에서, 식 (II)의 아미딘 화합물은 식 (III)의 알데하이드 화합물 및 식 (IVa)의 화합물과 제1 유기 용매 중에서 반응한다. 일부 구현예들에서, 제1 유기 용매는 식 (II)의 아미딘 화합물 또는 이의 염 1 중량 당량 당 0 당량 내지 80 당량의 양으로 적용된다. 일부 다른 구현예들에서, 제1 유기 용매는 식 (II)의 아미딘 화합물 또는 이의 염 1 중량 당량 당 1 당량 내지 20 당량의 양으로 적용된다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 본원에 기술된 방법 2에서, 단계 (1)은 화합물 (Va) 고형물을 정제하는 단계를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 식 (Va)의 화합물의 고형물은 다음과 같은 방법들 중 한가지 이상의 방법으로 정제된다: (1) 배산; (2) 재결정화; (3) 세척.
본 발명의 일부 구현예에서, 정제는 제2 유기 용매 중에서 수행된다. 일부 구현예들에서, 제2 유기 용매는 식 (II)의 아미딘 화합물 또는 이의 염 1 중량 당량 당 2 당량 내지 20 당량의 양으로 적용된다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 본원에 기술된 방법 2에서, 배산은 -20℃ 내지 50℃의 온도에서 수행된다. 일부 구현예들에서, 배산은 0℃ 내지 40℃의 온도에서 수행된다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 본원에 기술된 방법 2에서, 재결정화는 -30℃ 내지 40℃의 온도에서의 결정화 공정을 포함한다. 일부 구현예들에서, 결정화 공정은 0℃ 내지 40℃의 온도에서 수행된다. 일부 구현예들에서, 재결정화는 1시간 내지 20시간의 결정화 공정을 포함한다. 일부 다른 구현예들에서, 재결정화는 1시간 내지 10시간의 결정화 공정을 포함한다.
본 발명의 구현예들에서, 본원에 기술된 방법 2에서, 세척은 0℃ 내지 30℃의 온도에서 수행된다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 본원에 기술된 방법 2에서, 일부 구현예들에서, 제1 유기 용매와 제2 유기 용매는 각각 독립적으로 C1-4 알코올, C1-4 알코올-물, 아세톤, 다이에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 페트롤륨 에테르, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, n-헥산, C1-4 할로알칸 용매, 에틸 아세테이트, 트리플루오로에탄올, 2-메톡시에탄올, 1,2-다이메톡시에탄, 2-메톡시에틸 에테르, N,N-다이메틸 포름아미드, N-메틸피롤리돈, 또는 이들의 조합이다. 일부 다른 구현예들에서, 제1 유기 용매와 제2 유기 용매는 각각 독립적으로 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올, tert-부탄올, 10:90 내지 90:10 부피비의 에탄올-물 혼합물, 50:50 부피비의 에탄올-물 혼합물, 아세톤, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리돈, 트리플루오로에탄올, 2-메톡시에탄올, 1,2-다이메톡시에탄, 2-메톡시에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 글리콜, N,N-다이메틸 포름아미드, 또는 이들의 조합이다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 본원에 기술된 방법 2에서, 일부 구현예들에서, 단계 (2)에서 사용되는 염기는 리튬, 소듐, 포타슘 또는 이들의 조합을 C1-4 알코올과 반응시켜 형성된다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 본원에 기술된 방법 2에서, 일부 구현예들에서, 단계 (2)에서 리튬, 소듐, 포타슘 또는 이들의 조합과 반응시킴으로써 사용되는 염기를 형성하기 위한 C1-4 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, i-프로판올, n-부탄올, i-부탄올 또는 tert-부탄올이다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 본원에 기술된 방법 2에서, 단계 (2)에 C1-4 알코올과 반응시켜 염기를 형성하기 위한 리튬, 소듐, 포타슘 또는 이들의 조합은 각각 독립적으로 소정의 양으로 적용되며, 일부 구현예들에서, 그 양은 식 (Va)의 화합물, 식 (Va-1) 또는 식 (Va-a)의 1 몰 당량에 대해 0.5 당량 내지 10 당량이다. 다른 구현예들에서, 그 양은 식 (Va)의 화합물, 식 (Va-1) 또는 식 (Va-2)의 1 몰 당량에 대해 2 당량 내지 8 당량이다. 또 다른 구현예에서, 그 양은 식 (Va)의 화합물, 식 (Va-1) 또는 식 (Va-2)의 1 몰 당량에 대해 2.5 당량 내지 8 당량이다. 또 다른 구현예에서, 그 양은 식 (Va)의 화합물, 식 (Va-1) 또는 식 (Va-2)의 1 몰 당량에 대해 약 0.5, 1, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 당량이다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 본원에 기술된 방법 2에서, 단계 (3)에서의 할로겐화 반응은 제4 유기 용매 중에서 수행되며, 일부 구현예들에서, 제4 유기 용매는 하나 이상의 C1-4 알코올, 하나 이상의 C1-4 할로알칸, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 이소프로필 에테르, 페트롤륨 에테르, 톨루엔, 크실렌, 테트라하이드로푸란, 아세톤 또는 이들의 조합이다. 다른 구현예들에서, 제4 유기 용매는 다이클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 아세토니트릴, 이소프로필 에테르, 페트롤륨 에테르, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 프로판올, i-프로판올, n-부탄올, tert-부탄올, 에틸 아세테이트, 아세톤 또는 이들의 조합이다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 본원에 기술된 방법 2에서, 일부 구현예들에서, 단계 (3)에서 할로겐화 반응은 할로겐화제의 존재 하에 수행되며, 할로겐화제는 N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, N-요오도숙신이미드, 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인, 1,3-다이클로로-5,5-다이메틸히단토인, 또는 이들의 조합이다.
정의 및 일반적인 용어
용어 "알킬" 또는 "알크- (alk-)" 또는 "알킬 기"는 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노, 알킬티오 또는 알콕시에서와 같이 본 발명의 내용에서 상호 호환적으로 사용되며, 탄소수 1-10의 포화 직쇄 또는 분지쇄 일가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 여기서, 알킬 기는 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 알킬 기는 탄소 원자를 1 - 10개 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬 기는 1-6개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬 기는 1-4개의 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 알킬 기는 1-3개의 탄소 원자를 포함한다.
알킬 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), n-프로필 (n-Pr, -CH2CH2CH3), 이소프로필 (i-Pr, -CH(CH3)2), n-부틸 (n-Bu, -CH2CH2CH2CH3), 이소부틸 (i-Bu, -CH2CH(CH3)2), sec-부틸 (s-Bu, -CH(CH3)CH2CH3), tert-부틸 (t-Bu, -C(CH3)3), n-펜틸 (-CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-l-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-l-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), n-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-다이메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-다이메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3, n-헵틸 및 n-옥틸 등을 포함한다.
용어 "아미노알킬"은 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기가 하나 이상의 아미노기로 치환된 것을 지칭한다. 일부 구현예들에서, 아미노알킬 기는, 알킬 기가 본원에 정의된 바와 같이 정의되는, C1-6 아미노알킬 기이다. 아미노알킬 기에 대한 일부 비제한적인 예로는 아미노메틸, 2-아미노에틸, 2-아미노이소프로필, 아미노프로필, 아미노부틸 및 아미노헥실 등을 포함한다.
용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분과 결합된 본원에 정의된 바와 같이 정의된 알킬 기를 지칭한다. 달리 언급되지 않은 한, 알콕시 기는 1-10개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 구현예들에서, 알콕시 기는 1-6개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구현예들에서, 알콕시 기는 1-4개의 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 알콕시 기는 1-3개의 탄소 원자를 포함한다. 알콕시 기에 대한 일부 비제한적인 예로는 메톡시 (MeO, -OCH3), 에톡시 (EtO, -OCH2CH3), 프로폭시 (n-PrO, n-프로폭시, -OCH2CH2CH3), 이소프로폭시 (i-PrO, i-프로폭시, -OCH(CH3)2), n-부톡시 (n-BuO, -OCH2CH2CH2CH3), 1-메틸-프로폭시 (s-BuO, s-부톡시, -OCH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-l-프로폭시 (i-BuO, i-부톡시, -OCH2CH(CH3)2), tert-부톡시 (t-BuO, t-부톡시, -OC(CH3)3), n-펜톡시 (-OCH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜톡시 (-OCH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜톡시 (-OCH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부톡시 (-OC(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부톡시 (-OCH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-l-부톡시 (-OCH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-l-부톡시 (-OCH2CH(CH3)CH2CH3) 및 n-헥실옥시 (-OCH2CH2CH2CH2CH2CH3) 등을 포함한다.
용어 "할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알콕시"는 각각 경우에 따라 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는, 알킬, 알케닐 또는 알콕시를 지칭한다. 알킬, 알케닐 및 알콕시는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 이들 기에 대한 일부 비제한적인 예로는 -CF3, -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCHCl2, -OCH2CHF2, -OCH2CHCl2 및 -OCH(CH3)CHF2 등을 포함한다.
용어 "알킬아미노"는, 아미노 기가 독립적으로 알킬 라디칼 하나 또는 2개로 각각 치환되며, 알킬 기 및 아미노 기가 본원에 정의된 바와 같이 정의되는, "N-알킬아미노" 및 "N,N-다이알킬아미노"를 지칭한다. 일부 구현예에서, 알킬아미노 라디칼은 질소 원자가 결합된 C1-6 알킬 기를 1 또는 2개 가지는 "저급 알킬아미노" 라디칼이다. 다른 구현예에서, 알킬아미노 라디칼은 C1-4 저급 알킬아미노 기를 지칭한다. 또 다른 구현예에서, 알킬아미노 라디칼은 C1-3 저급 알킬아미노 기이다. 적절한 알킬아미노 라디칼에 대한 일부 비제한적인 예로는 모노 또는 다이알킬아미노를 포함한다. 일부 예로는, 비제한적으로, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 프로필아미노, tert-부틸아미노, n-부틸아미노, 1-메틸프로필아미노, n-펜틸아미노, n-헥실아미노, N,N-다이메틸아미노 및 N,N-다이에틸아미노 등을 포함한다.
용어 "알킬티오"는 2가 황 원자가 결합된 탄소 원자 1-10개로 된 선형 또는 분지형의 알킬 라디칼을 포함하는 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 알킬티오 기에 대한 일부 비제한적인 예로는 메틸티오 (CH3S-) 및 에틸티오 등을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 단환식, 이환식 또는 삼환식 고리 시스템으로서 탄소 원자 3-12개를 가진, 일가 또는 다가의 포화 고리를 지칭한다. 사이클로알킬 기는 선택적으로 본원에 언급된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 구현예들에서, 사이클로알킬은 탄소 원자 3-12개를 포함한다. 다른 구현예들에서, 사이클로알킬은 탄소 원자 3-8개를 포함하며, 또 다른 구현예에서, 사이클로알킬은 탄소 원자 3-6개를 포함한다. 그 예로는, 비-제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로헨데실 및 사이클로도데실 등을 포함한다.
용어 "사이클로알킬알킬"은 알킬 라디칼이 하나 이상의 사이클로알킬 라디칼로 치환된 것을 의미하며, 이때 알킬과 사이클로알킬은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 사이클로알킬알킬 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로프로필프로필, 사이클로부틸메틸, 사이클로부틸에틸, 사이클로부틸프로필, 사이클로펜틸메틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로펜틸프로필, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸 및 사이클로헥실프로필 등을 포함한다.
용어 "사이클로알킬옥시" 또는 "사이클로알콕시"는 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분과 결합된 사이클로알킬 기를 지칭하며, 여기서 사이클로알킬 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 사이클로알킬옥시 기에 대한 일부 비제한적인 예로는 사이클로프로폭시, 사이클로펜틸옥시 및 사이클로헥실옥시 등을 포함한다.
용어 "사이클로알킬아미노"는 1 또는 2개의 사이클로알킬 라디칼로 아미노 기가 치환된 것을 지칭한다. 이러한 라디칼에 대한 일부 비제한적인 예로는 사이클로프로필아미노, 사이클로부틸아미노, 사이클로펜틸아미노 및 사이클로헥실아미노 등을 포함한다. 일부 구현예들에서, 사이클로알킬아미노 기의 사이클로알킬은 선택적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴"은, 하나의 고리 멤버가 질소, 황 및 산소로부터 선택되는, 포화 또는 불포화된, 비-방향족, 단환식, 이환식 또는 삼환식 고리 시스템을 지칭하며, 여기서 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 달리 언급되지 않은 한, 헤테로사이클릴 기는 탄소 연결되거나 또는 질소 연결될 수 있으며, -CH2- 기가 선택적으로 -C(=O)- 기로 치환될 수 있다. 여기서, 황은 선택적으로 S-옥사이드로 산화될 수 있으며, 질소는 선택적으로 N-옥사이드로 산화될 수 있다. 일부 구현예들에서, 헤테로사이클릴 기는 2-10개의 탄소 원자와 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하는, C2-10 헤테로사이클릴일 수 있다. 다른 구현예들에서, 헤테로사이클릴은, 2-9개의 탄소 원자와 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하는, C2-9 헤테로사이클릴일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 헤테로사이클릴은, 2-7개의 탄소 원자와 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하는, C2-7 헤테로사이클릴일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 헤테로사이클릴은, 2-5개의 탄소 원자와 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하는, C2-5 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로사이클릴 기에 대한 일부 비제한적인 예로는 옥시라닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 다이하이드로티에닐, 다이하이드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피리미디닐, 옥사지나닐, 티오모르폴리닐 및 피페라지닐 등을 포함한다. 헤테로사이클릴 기의 -CH2- 기는 -C(=O)로 치환될 수 있으며, 이러한 기에 대한 일부 비제한적인 예로는 2-옥소피롤리디닐, 2-피페리디노닐, 3-모르폴리노닐, 3-티오모르폴리노닐 및 옥소테트라하이드로피리미디닐 등을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릴알킬"은 알킬을 통해 분자의 나머지 부분과 연결된 헤테로사이클을 지칭하며, 여기서 알킬과 헤테로사이클 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 이러한 기에 대한 일부 비제한적인 예로는 피롤리디닐메틸, 피페리디닐메틸, 피페리디닐에틸, 모르폴리닐메틸 및 모르폴리닐에틸 등을 포함한다.
용어 "할로겐"은 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)를 지칭한다.
용어 "아릴"은 총 고리 멤버가 6-14개인, 6-12개인 또는 6-10개인 단환식, 이환식 및 삼환식 카보사이클릭 고리 시스템을 지칭하며, 이 시스템에서 하나 이상의 고리는, 시스템의 각 고리가 3-7개의 고리 멤버를 포함하며 분자의 나머지 부분과 하나의 결합점을 가지는, 방향족이다. 여기서, 아릴은 본원에 기술된 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 용어 "아릴" 및 "방향족 고리"는 본원에서 상호 호환적으로 사용될 수 있다. 아릴 고리에 대한 일부 비-제한적인 예로는 페닐, 2,3-다이하이드로-1H-인데닐, 나프탈레닐 및 안트라세닐 등을 포함한다.
용어 "아릴알킬" 또는 "아랄킬"은 알킬을 통해 분자의 나머지 부분과 결합된 아릴을 지칭하며, 여기서 알킬과 아릴 기들은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 이러한 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 벤질, 페닐에틸, 나프탈레닐메틸 등을 포함한다.
용어 "아릴아미노"는 아미노 기가 1 또는 2개의 아릴 기로 치환된 것을 지칭한다. 이러한 기에 대한 일부 비제한적인 예로는 N-페닐아미노를 포함한다. 일부 구현예들에서, 아릴아미노의 아릴 기는 추가로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은, 총 고리 멤버가 5-12개, 5-10개 또는 5-6개인 단환식, 이환식 및 삼환식 카르보사이클릭 고리 시스템을 의미하며, 여기서, 시스템에서 하나 이상의 고리는 방향족이며, 하나 이상의 고리 멤버는 질소, 황 및 산소로부터 선택되며, 이때 시스템에서 각각의 고리는 3-7개의 고리 멤버를 포함하며, 분자의 나머지 부분과의 하나 이상의 결합점을 가진다. 용어 "헤테로아릴", "헤테로방향족 고리" 또는 "헤테로방향족 화합물"은 본원에서 상호 호환적으로 사용될 수 있다. 다른 구현예들에서, 헤테로아릴은, 1-9개의 탄소 원자와 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하는, C1-9 헤테로아릴 기일 수 있다. 다른 구현예들에서, 헤테로아릴은, 1-7개의 탄소 원자와 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하는, C1-7 헤테로아릴일 수 있다. 다른 구현예들에서, 헤테로아릴은, 1-6개의 탄소 원자와 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하는, C1-6 헤테로아릴일 수 있다. 다른 구현예에서, 헤테로아릴은, 1-5개의 탄소 원자와 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하는, C1-5 헤테로아릴일 수 있다. 다른 구현예에서, 헤테로아릴은, 1-4개의 탄소 원자와 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하는, C1-4 헤테로아릴일 수 있다. 다른 구현예에서, 헤테로아릴은, 1-3개의 탄소 원자와 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하는, C1-3 헤테로아릴일 수 있다. 이러한 기에 대한 일부 비제한적인 예로는 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 티에닐, 다이아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라닐 및 트리아지닐 등을 포함하며, 또한, 비제한적으로, 다음과 같은 이환식 고리: 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 옥소인돌릴, 인돌리닐, 이미다조피리딜, 피라조피리딜, 피라조피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 퀴나졸리닐 등을 포함한다. 헤테로아릴 기는 선택적으로 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 분자의 나머지 부분과 알킬 기를 통해 연결된 헤테로아릴 기를 지칭하며, 여기서 알킬과 헤테로아릴 기는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 헤테로아릴알킬 기는 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 이러한 기에 대한 일부 비-제한적인 예로는 피리딜메틸, 피롤릴에틸 및 퀴놀릴메틸 등을 포함한다.
용어 "포함하는"은 기술된 구성 성분을 포함하지만 다른 인자를 배제하는 것은 아닌 오픈-엔드를 의미한다.
또한, 달리 언급되지 않은 한, "각각...는 독립적으로"라는 표현은 "각각(의).. 및 ...는 독립적으로"라는 표현과 상호 호환적으로 사용된다. 동일한 기호로 표시된 특정 옵션은 여러가지 라디칼에서 서로 독립적이거나; 또는 동일한 기호로 표시된 특정 옵션은 동일한 라디칼에서 서로 독립적인 것으로 널리 이해되어야 한다. 식 (a)에서와 같이, 복수의 n은 서로 독립적이며, 복수의 R6는 서로 독립적이다.
Figure pct00066
본원에 기술된 바와 같이, 이중 결합과 물결선을 연결함으로써 형성되는 기를 포함하는 시스템은 이것이 (Z) 또는 (E) 배위, 또는 이의 조합임을 의미한다.
Figure pct00067
본 발명의 반응을 위해 사용되는 용매는 특별히 한정되지 않으며, 용매가 원료를 특정 수준까지 용해시킬 수 있으며 반응을 방해하지 않는 한, 모든 용매가 본 발명에 포함된다. 부가적으로, 당해 기술 분야에서의 수많은 유사 변형, 동일한 대상에 대한 치환 또는 용매, 용매 조성 및 본원에 기술된 것과 등가인 다른 비율의 용매 조성물 모두 본 발명에 포함된다. 용매는 알코올, 알코올-물 혼합물, 에테르, 할로탄화수소, 에스테르, 케톤, 방향족 탄화수소, 알칸, 아세토니트릴, 트리플루오로에탄올, N,N-다이메틸 포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈 (NMP), 또는 이들의 조합일 수 있다. 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올, i-부탄올, 50:50 부피비의 에탄올-물 혼합물, 트리플루오로에탄올, tert-부탄올, 페트롤륨 에테르, n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 이소프로필 에테르, DMF, 테트라하이드로푸란, 에틸 에테르, 다이옥산, 메틸 터셔리 부틸 에테르 (MTBE), 1,2-다이메톡시에탄, NMP, 2-메톡시에탄올, 1,2-다이메톡시에탄, 다이에틸렌 글리콜 다이메틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 다이메틸 에테르, 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세톤, 부타논, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
소정의 양의 물을 포함하는 용매가 본원에 기술된 반응에 사용될 수 있는 한 용매내 물의 양은 특별히 한정되지 않으며, 본 발명에 포함되는 것으로 간주된다. 용매내 물의 양은 대략 0.05% 미만, 0.1% 미만, 0.2% 미만, 0.5% 미만, 5% 미만, 10% 미만, 25% 미만, 30% 미만 또는 0%이다.
본 발명의 재결정화를 위해 사용되는 용매는 특별히 한정되지 않으며, 용매가 조산물을 용해시키고 결정 산물이 특정 조건에서 석출될 수 있는 한, 모든 용매가 본 발명에 포함된다. 부가적으로, 당해 기술 분야에서의 수많은 유사 변형, 동일한 대상에 대한 치환 또는 용매, 용매 조성 및 본원에 기술된 것과 등가인 다른 비율의 용매 조성물 모두 본 발명에 포함된다. 용매는 알코올, 알코올-물 혼합물, 에테르, 알칸, 할로탄화수소, 에스테르, 케톤, 방향족 탄화수소, 아세토니트릴, N,N-다이메틸 포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈 (NMP), 또는 이들의 조합일 수 있다. 예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올, i-부탄올, tert-부탄올, 트리플루오로에탄올, 50:50 부피비의 에탄올-물 혼합물, 페트롤륨 에테르, n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, DMF, 테트라하이드로푸란, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 다이옥산, 메틸 터셔리 부틸 에테르 (MTBE), 1,2-다이메톡시에탄, NMP, 2-메톡시에탄올, 1,2-다이메톡시에탄, 다이에틸렌 글리콜 다이메틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 다이메틸 에테르, 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 아세톤, 부타논, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
원-포트 반응에 적용가능한 임의의 온도가 본 발명에 사용된다. 부가적으로, 당해 기술 분야에서의 다수의 유사 변형, 동일한 대상에 대한 치환, 또는 온도 및 본원에 기술된 것과 동일한 온도 범위 모두 본 발명에 포함되는 것으로 간주된다. 일부 구현예에서, 원-포트 반응 온도는 대략 실온 (통상 25℃) 내지 154℃이다. 반응은 개시기 또는 초기에는 낮은 온도에서 수행하고, 온도 상승 후, 반응을 대략 25℃ 내지 용매 끓는 점, 약 30℃ 내지 용매 끓는 점, 약 25℃ 내지 154℃, 또는 약 30℃ 내지 154℃일 수 있는 고온에서 수행한다.
원-포트 반응 후 냉각을 위해 적용가능한, 임의의 온도가 본 발명에 사용된다. 부가적으로, 당해 기술 분야에서의 다수의 유사 변형, 동일한 대상에 대한 치환, 또는 온도 및 본원에 기술된 것과 동일한 온도 범위 모두 본 발명에 포함되는 것으로 간주된다. 일부 구현예에서, 냉각 온도는 약 -80℃ 내지 60℃이다. 원-포트 반응 완료 후, 반응 혼합물의 냉각은 고온에서 수행되며, 용매의 끓는 점 내지 60℃, 용매의 끓는 점 내지 40℃, 용매의 끓는 점 내지 30℃, 용매의 끓는 점 내지 25℃, 용매의 끓는 점 내지 0℃, 용매의 끓는 점 내지 -10℃, 용매의 끓는 점 내지 -15℃, 용매의 끓는 점 내지 -20℃, 용매의 끓는 점 내지 -40℃, 용매의 끓는 점 내지 -50℃ 또는 용매의 끓는 점 내지 -80℃일 수 있으며, 대략 60℃ 내지 -20℃, 약 50℃ 내지 -20℃, 약 40℃ 내지 10℃, 약 30℃ 내지 10℃, 또는 약 실온 (통상 25℃) 내지 10℃일 수 있다. 후기 단계에 반응 혼합물의 냉각은 저온에서 수행되며, 약 -80℃ 내지 약 10℃, 약 -60℃ 내지 약 10℃, 약 -40℃ 내지 약 10℃, 약 -20℃ 내지 약 10℃, 약 -10℃ 내지 약 10℃ 또는 약 0℃ 내지 약 10℃일 수 있다.
재결정화의 결정화 공정에 적용가능한 한 임의의 온도가 본 발명에 사용된다. 부가적으로, 당해 기술 분야에서의 다수의 유사 변형, 동일한 대상에 대한 치환, 또는 온도 및 본원에 기술된 것과 동일한 온도 범위 모두 본 발명에 포함되는 것으로 간주된다. 일부 구현예들에서, 결정화 온도는 약 -80℃ 내지 60℃이다. 조산물이 모두 완전히 용해된 후, 결정화는 고온에서 수행되며, 용매의 끓는 점 내지 60℃, 용매의 끓는 점 내지 50℃, 용매의 끓는 점 내지 40℃, 용매의 끓는 점 내지 30℃, 용매의 끓는 점 내지 25℃, 용매의 끓는 점 내지 0℃, 용매의 끓는 점 내지 -10℃, 용매의 끓는 점 내지 -15℃, 용매의 끓는 점 내지 -20℃, 용매의 끓는 점 내지 -30℃, 용매의 끓는 점 내지 -40℃, 용매의 끓는 점 내지 -50℃ 또는 용매의 끓는 점 내지 -80℃일 수 있으며, 약 60℃ 내지 -20℃, 약 50℃ 내지 -20℃, 약 40℃ 내지 10℃, 약 30℃ 내지 10℃ 또는 약 실온 (통상 25℃) 내지 10℃일 수 있다. 후기의 결정화는 저온에서 이루어지며, 약 -80℃ 내지 약 10℃, 약 -60℃ 내지 약 10℃, 약 -40℃ 내지 약 10℃, 약 -20℃ 내지 약 10℃, 약 -10℃ 내지 약 10℃, 또는 약 0℃ 내지 약 10℃일 수 있다.
할로겐화 반응에 적용가능한 한 임의의 할로겐화제가 본 발명에 포함된다. 예를 들어, N-브로모숙신이미드 (NBS), N-클로로숙신이미드 (NCS), N-요오도숙신이미드 (NIS), 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인, 1,3-다이클로로-5,5-다이메틸히단토인, 요오도메탄 등 또는 이들의 조합이 있다.
본 발명에 사용되는 염기는 유기 염기 또는 무기 염기일 수 있다. 유기 염기는 트리에틸아민, 트리메틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘 또는 이들의 조합일 수 있으며; 또한, 유기 용매를 알칼리 금속과 반응시킴으로써 형성되는 염기일 수 있다. 알칼리 금속은 리튬, 소듐 및 포타슘 또는 이들의 조합을 포함한다. 유기 용매는 하나 이상의 알코올 또는 이들의 조합일 수 있다. 알코올은, 비제한적으로, 메탄올, 에탄올, 프로판올, i-프로판올, n-부탄올, i-부탄올, tert-부탄올 및 이의 조합을 포함한다. 유기 염기로는, 비제한적으로, 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 토금속 하이드록사이드, 알칼리 금속 알콕사이드, 알칼리 토금속 알콕사이드, 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 토금속 카보네이트 및 암모니아를 포함한다. 일부 구현예들에서, 무기 염기는 암모니아, 소듐 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 마그네슘 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 리튬 카보네이트, 소듐 tert-부톡사이드, 소듐 이소프로폭사이드 또는 포타슘 tert-부톡사이드이다.
반응이 본 발명에서 특정 수준까지 진행된 후, 예를 들어 원료가 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 완전히 소모된 것으로 모니터링을 통해 확인된 후, 반응 혼합물은 냉각, 수집, 배액, 여과, 분리, 정제 또는 이들의 조합과 같이 워크-업된다. 반응은 박막 크로마토그래피 (TLC), 고 성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 가스 크로마토그래피 (GC) 등의 통상적인 방법으로 모니터링할 수 있다. 반응 혼합물은, 기존 방법으로 워크 업될 수 있으며, 예를 들어 조산물은, 반응 혼합물을 진공 증발 또는 통례적인 증류를 통해 농축하여 수집할 수 있으며, 이는 다음 조작에 바로 사용되거나; 또는 조산물은 반응 혼합물을 여과하여 수득하여 다음 조작에 바로 사용될 수 있거나; 또는 조산물은 반응 혼합물을 잠시 정치시킨 후 상층액을 부어 수득하여 다음 조작에 바로 사용할 수 있다. 반응 혼합물은 추출, 증류, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 세척, 적절한 유기 용매를 이용한 배산 또는 이들의 조합과 같은 적절한 방법으로 정제할 수 있다.
달리 언급되지 않은 한, 본원에 도시된 구조는 또한 그 구조의 모든 이성질체 (예, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 및 기하이성질체 (또는 구조이성질체)) 형태를 포함하는 것을 의미하며; 예를 들어, 각 비대칭 센터에 대한 R 및 S 구조, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체, 및 (Z) 및 (E) 형태 이성질체를 포괄하는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물의 단일 입체화학적 이성질체 뿐만 아니라 본 화합물의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 기하 이성질체 (또는 구조이성질체) 혼합물은 본원에 기술된 범위에 포함된다.
본원에 사용되는 입체화학적 정의 및 규약은 일반적으로 Parker, et al., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York and Eliel, et al., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994를 따른다. 본원에 기술된 화합물은 비대칭 센터 또는 키랄 센터를 포함할 수 있어, 여러가지 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본원에 기술된 화합물에 대한 모든 입체이성질체 형태들, 예를 들어, 비제한적으로, 부분입체이성질체, 거울상 이서이질체 및 회전장애 이성질체 뿐만 아니라 라세믹 혼합물과 같은 이들의 혼합물은 본 발명의 일부를 구성하는 것으로 의도된다. 다수의 유기 화합물들이 광학적으로 활성인 형태로 존재하며, 즉, 이들 화합물은 평면-편광의 평면을 회전시키는 능력을 가진다. 광학 활성 화합물을 기술하는데 있어, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S는 이의 키랄 센터(들)에 대한 분자의 절대 배위를 나타내는데 사용된다. 접두사 d 및 1 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광의 회전 신호를 나타내는데 사용되며, (-) 또는 l 는 화합물이 좌선성임을 나타낸다. 접두사 (+) 또는 d가 붙은 화합물은 우선성이다. 소정의 화학 구조에서, 이들 입체 이성질체들은 서로 거울 이미지라는 점을 제외하고는 상동하다. 또한, 특정 입체 이성질체는 거울상 이성질체로도 언급될 수 있으며, 이러한 이성질체들의 혼합물을 보통 거울상 이성질체 혼합물이라고 한다. 50:50의 거울상 이성질체 혼합물을 라세믹 혼합물 또는 라세메이트라고 하며, 이는 화학 반응 또는 공정에서 입체 선택성 또는 입체 특이성이 없는 경우에 생길 수 있다. 용어 "라세믹 혼합물" 및 "라세메이트"는 광학 활성이 결여된, 2종의 거울상 이성질체 종들의 동일 몰수로 혼합된 혼합물을 일컫는다.
용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호 변환가능한, 상이한 에너지를 가진 구조 이성질체를 일컫는다. 호변이성질화가 (예, 용매 중에서) 가능한 경우, 호변이성질체들 간의 화학적 평형에 도달할 수 있다. 예를 들어, 프로톤 호변 이성질체 (양성자성 호변 이성질체라고도 함)는 케토-에놀 및 이민-에나민 이성질화와 같이, 프로톤의 이동을 통한 상호 변환을 포함한다. 원자가 (valence) 호변 이성질체는 결합 전자들 일부의 재조직화에 의한 상호 변환을 포함한다. 케토-에놀 호변이성질화에 대한 구체적인 예는, 헥산-2,4-다이온과 4-하이드록시헥스-3-엔-2-온 호변이성질화이다. 호변이성질화의 다른 예는 페놀-케토 호변이성질화이다. 페놀-케토 호변이성질화에 대한 구체적인 예는 피리딘-4-올과 피리딘-4(lH)-온 호변이성질화이다. 달리 언급되지 않은 한, 본원에 기술된 모든 호변이성질체 형태들이 본 발명의 범위에 포함된다.
일반 실험 공정
본 발명에서, 화합물의 화학 명칭이 대응되는 구조와 일치하지 않을 경우, 화합물은 해당 구조로 특정된다.
일반적으로, 본원에 기술된 식 (I), 식 (Ia), 식 (I-1), 식 (Ia-1), 식 (I-2) 또는 식 (Ia-2)의 화합물은 본원에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있으며, 이때, 치환기는 추가로 언급되는 것을 제외하고는, 식 (I), 식 (Ia), 식 (I-1), 식 (Ia-1), 식 (I-2) 또는 식 (Ia-2)에 따라 정의된다. 본 발명을 추가로 예시하기 위해 하기 실시예들이 제공된다.
당해 기술 분야의 당업자는 기술된 화학 반응들을 본원에 기술된 다른 다수의 화합물들을 제조하기 위해 용이하게 개조할 수 있으며, 본원에 기술된 화합물을 제조하기 위한 대안적인 방법들도 본 발명에 기술된 범위에 포함되는 것으로 간주됨을 알 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 비-예시된 화합물들의 합성은 당해 기술 분야의 당업자에게 자명한 변형에 의해, 예컨대 적절하게 간섭성 기를 보호하거나, 기술된 것 이외의 당해 기술 분야에 공지된 다른 적합한 시약을 이용하거나, 및/또는 반응 조건에 대한 일반적인 변형을 가함으로써, 성공적으로 수행할 수 있다. 다른 구현예에서, 본원에 기재되거나 당해 기술 분야에서 공지된 다른 반응들이 본원에 기술된 다른 화합물들을 제조하기 위해 적용가능한 것으로 인지될 것이다.
하기 기술된 실시예들에서, 다르게 언급되어 있지 않은 한, 온도는 모두 섭씨 온도 (℃)이다. 시약은 알드리치 화학회사, 아르코 화학회사 및 Alfa 화학회사와 같은 상업 판매사로부터 구입하였고, 별도의 언급이 없는 한 추가적인 정제없이 사용하였다. 공통 용매들은 산토 실롱 화학 팩토리, 광동 광후아 시약 화학 팩토리, 광조우 시약 화학 팩토리, 텐진 유유 파인 화학 주식회사, 칭다오 텡롱 시약 화학 주식회사 및 칭다오 오션 화학 팩토리 등의 상업적인 판매사로부터 구입하였다.
컬럼 크로마토그래피는 실리카겔 컬럼을 이용하여 수행하였다. 실리카겔 (200 - 300 mesh)은 칭다오 오션 화학 팩토리에서 구입하였다. 1H NMR 스펙트럼은 기준 표준물질로서 TMS (0 ppm) 또는 클로로포름 (7.25 ppm)을 이용하고, 용매로서 CDCl3, DMSO-d 6 , CD3OD 또는 아세톤-d 6 (ppm으로 기록)을 이용해, Bruker 400 MHz 또는 600 MHz 분광측정기에서 기록하였다. 피크 다중도 기록시에는, 다음과 같은 약어를 사용한다: s (singlet), d (doublet), t (triplet), m (multiplet), br (broadened), dd (doublet of doublets), dt (doublet of triplets), ddd (doublet of doublet of doublets), ddt (doublet of doublet of triplets), dddd (doublet of doublet of doublet of doublets), td (triplet of doublets), brs (broadened singlet). 해당되는 경우, 커플링 상수는 Hertz (Hz)로 기록한다.
저해상 질량 스펙트럼 (MS) 데이타는 G1312A 바이너리 펌프와 G1316A TCC (컬럼의 온도 조절, 30℃로 유지됨)가 구비된 Agilent 6320 시리즈 LC-MS 스펙트로미터에서 측정하였다. G1329A 자동샘플러 및 G1315B DAD 검출기를 분석에 사용하였다. ESI 소스를 LC-MS 스펙트로미터에서 사용하였다.
또한, 저해상 질량 스펙트럼 (MS) 데이타는 G1312A 바이너리 펌프와 G1316A TCC (컬럼의 온도 조절, 30℃로 유지됨)가 구비된 Agilent 6120 시리즈 LC-MS 스펙트로미터에서 측정하였다. G1329A 자동샘플러 및 G1315B DAD 검출기를 분석에 사용하였다. ESI 소스를 LC-MS 스펙트로미터에 사용하였다.
LC-MS 스펙트로미터 둘다에 Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 30mm, 5 ㎛ 컬럼을 장착하였다. 주입 부피는 샘플 농도에 따라 결정하였다. 유속은 0.6 mL/분이었다. HPLC 피크는 210 nm와 254 nm에서 UV-Vis 파장에서 기록하였다. 이동상은 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산 (이동상 A) 및 초순수 중의 0.1% 포름산 (상 B)이었다. 농도 구배 조건은 표 1에 나타낸다:
Figure pct00068
화합물의 순도는 Agilent 1100 시리즈의 고성능 액체 크로마토그래피 (HLPC)와 210 nm 및 254 nm에서의 UV 검출 (Zorbax SB-C18, 2.1 x 30 mm, 4 ㎛)을 이용하여, 10 분간 0.6 mL/분의 유속으로, (H2O 중의 0.1% 포름산) 중의 5 -> 95% (CH3CN 중의 0.1% 포름산)의 농도 구배를 사용하여 분석하였다. 컬럼은 40℃에서 운영하였다.
아래 약어들이 명세서 전반에 사용된다:
CDC13 클로로포름-d
DMF-d 6 N,N-다이메틸포름아미드-d 6
DMSO-d 6 다이메틸 설폭사이드-d 6
아세톤-d 6 아세톤-d 6
D2O 물-d 2
EA, EtOAc 에틸 아세테이트
DMF N,N-다이메틸포름아미드
THF 테트라하이드로푸란
NMP N-메틸피롤리돈
MeCN, CH3CN 아세토니트릴
DCM, CH2Cl2 다이클로로메탄
CHCl3 클로로포름
CCl4 테트라클로로메탄
PE 페트롤륨 에테르
CH3OH, MeOH 메탄올
g 그람
c 농도
mol 몰
mmol 밀리몰
h hour, 시간
min minute, 분
mL 밀리리터
v/v. v:v 부피비
DMSO 다이메틸 설폭사이드
NBS N-브로모숙신이미드
NCS N-클로로숙신이미드
NIS N-요오도숙신이미드
실시예들
광학적으로 순수한 다이하이드로피리미딘 화합물의 제조 방법은 본 발명의 실시예들에 기술된다. 당해 기술 분야의 당업자는 본 문헌으로 학습하여 제조 방법을 구현하기 위해 공정의 파라미터들을 적절하게 개선할 수 있다. 특히, 유사한 치환 및 변화들 모두 당업자에게는 자명하며, 본 발명의 범위에 포함되는 것임에 유념하여야 한다. 본원에 기술된 방법은 바람직한 실시예로 기술된다. 관계자라면 본 발명의 사상, 원칙 및 범위로부터 이탈하지 않으면서 본 방법에 대한 일부 변화, 적절한 변경 또는 조합을 가함으로써 본원에 기술된 기법을 자명하게 실현 및 이용할 수 있다.
본 발명을 더욱 이해하기 위해, 아래 실시예들을 들어 상세하게 설명된다.
실시예
실시예 1: (R)-에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(모르폴리노메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4 -다이하이드로피리미딘-5- 카르복실레이트의 제조
Figure pct00069
공정 1) (R)-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일 3-옥소부타노에이트
Figure pct00070
플라스크에 (D)-에틸 2-하이드록시프로파노에이트 (11.8 g, 10 mmol)와 2,2,6-트리메틸-4H-1,3-다이옥신-4-온 (14.2 g, 10 mmol)을 순서대로 투입하고, 증류 장치 또는 물 분리기 (water segregator)를 장착하였다. 혼합물을 4시간 동안 120℃에서 교반하였다. 반응 후, 혼합물을 냉각 및 농축하여 표제 화합물을 암갈색 액체로서 수득하였다 (12.9 g, 64%).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 203.1 [M+H]+;
공정 2) (R)-(R)-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트
Figure pct00071
방법 1:
플라스크에 2-티아졸카르복사미딘 하이드로클로라이드 (16.4 g, 0.1 mol), 2-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드 (20.3 g, 0.1 mol), (R)-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일 3-옥소부타노에이트 (20.2 g, 0.1 mol), 무수 소듐 아세테이트 (8.2 g, 0.1 mol) 및 에탄올 (74 g)을 순서대로 투입하였다. 혼합물을 78℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 후, 혼합물을 30℃까지 냉각시키고, 30℃로 유지하면서 6시간 교반하였다. 제조되는 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 물로 헹구고 (330 mL), 8시간 동안 60℃에서 진공 건조하여 조산물을 수득하였다. 조산물에 n-프로판올 (74 g)을 첨가하였다. 혼합물을 완전히 용해될 때까지 가열하고, 25℃까지 냉각한 다음 25℃에서 유지하면서 교반과 5시간의 결정화를 수행하였다. 제조되는 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 60℃에서 8시간 진공 건조하여, 산물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (13.4 g, 27%).
Figure pct00072
= -122.46 (c = 0.3054 g/100 mL, MeOH);
MS (ESI, pos.ion) m/z: 497.7 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.02 (s,1H), 7.97 (d,1H), 7.89 (d,1H), 7.54 (dd,1H), 7.36 (dd,1H), 7.23 (td,1H), 6.00 (s,1H), 4.82 (q,1H), 4.14-4.01 (m,2H), 2.47 (s,3H), 1.22 (d,3H), 1.13 (t,3H).
화합물 5는 표 2에 나타낸 반응 조건 하에 실시예 1의 공정 2에 기술된 방법 1을 이용해 제조할 수 있다.
Figure pct00073
Figure pct00074
방법 2:
플라스크에 2-티아졸카르복사미딘 하이드로클로라이드 (16.4 g, 0.1 mol), 2-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드 (20.3 g, 0.1 mol), (R)-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일 3-옥소부타노에이트 (20.2 g, 0.1 mol), 무수 소듐 아세테이트 (8.2 g, 0.1 mol) 및 에탄올 (74 g)을 순서대로 투입하였다. 혼합물을 78℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 후, 반응 혼합물을 30℃까지 냉각시키고, 30℃로 유지하면서 6시간 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 에탄올 (50 g)과 물 (330 mL)로 순차적으로 헹구고, 60℃에서 8시간 진공 건조하여, 산물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (14.4 g, 29%).
Figure pct00075
= -122.46 (c = 0.3054 g/100 mL, MeOH);
MS (ESI, pos.ion) m/z: 497.7 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.02 (s,1H), 7.97 (d,1H), 7.89 (d,1H), 7.54 (dd,1H), 7.36 (dd,1H), 7.23 (td,1H), 6.00 (s,1H), 4.82 (q,1H), 4.14-4.01 (m,2H), 2.47 (s,3H), 1.22 (d,3H), 1.13 (t,3H).
화합물 5는 표 3에 나타낸 반응 조건 하에 실시예 1의 공정 2에 기술된 방법 2를 이용해 제조할 수 있다.
Figure pct00076
Figure pct00077
방법 3:
플라스크에 2-티아졸카르복사미딘 하이드로클로라이드 (16.4 g, 0.1 mol), 2-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드 (20.3 g, 0.1 mol), (R)-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일 3-옥소부타노에이트 (20.2 g, 0.1 mol), 무수 소듐 아세테이트 (8.2 g, 0.1 mol) 및 에탄올 (74 g)을 순서대로 투입하였다. 혼합물을 78℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 후, 혼합물을 30℃까지 냉각시키고, 30℃로 유지하면서 6시간 교반하였다. 제조되는 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 물로 헹구고 (330 mL), 8시간 동안 60℃에서 진공 건조하여 조산물을 수득하였다. 조산물을 5시간 동안 30℃에서 n-프로판올 (50 g)로 배산(trituration)한 다음 여과하였다. 여과 케이크를 n-프로판올 (12.8 g)로 헹군 다음, 8시간 동안 60℃에서 진공 건조하여 산물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (13.9 g, 28%).
Figure pct00078
= -122.46 (c = 0.3054 g/100 mL, MeOH);
MS (ESI, pos.ion) m/z: 497.7 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.02 (s,1H), 7.97 (d,1H), 7.89 (d,1H), 7.54 (dd,1H), 7.36 (dd,1H), 7.23 (td,1H), 6.00 (s,1H), 4.82 (q,1H), 4.14-4.01 (m,2H), 2.47 (s,3H), 1.22 (d,3H), 1.13 (t,3H).
화합물 5는 표 4에 나타낸 반응 조건 하에 실시예 1의 공정 2에 기술된 방법 3을 이용해 제조할 수 있다.
Figure pct00079
Figure pct00080
공정 3) (R)-(R)-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-브로모메틸-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트
Figure pct00081
플라스크에 (R)-(R)-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (49.6 g, 0.1 mol) 및 테트라클로로메탄 (1000 g)을 첨가하였다. 혼합물을 76℃에서 가열하고, NBS를 첨가한 다음 (19.6 g, 0.11 mol), 반응 혼합물을 30분간 교반하였다. 반응 후, 반응 혼합물을 냉각 및 농축하였다. 잔류물에 에탄올 (250 g)을 첨가하였다. 제조되는 혼합물을 0℃까지 냉각시켜 0℃로 유지하고 교반하였다. 고형물이 완전히 석출된 후, 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 에탄올 (50 g)로 헹구고, 60℃에서 6시간 진공 건조하여, 산물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (37.4 g, 65%).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 575.8 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.03 (d,1H), 7.98 (br,1H), 7.58 (dd,2H), 7.43 (dd,1H), 7.27(td,1H), 6.01 (s,1H), 4.94 (q,1H), 4.85 (br,2H), 4.14-4.02 (m,2H), 1.28 (d,3H), 1.16 (t,3H).
화합물 A1은 표 5에 나타낸 반응 조건 하에 실시예 1의 공정 3에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00082
공정 4) (R)-(R)-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(모르폴리노메틸)-2-(티아졸-2 -일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트
Figure pct00083
플라스크에 (R)-(R)-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (57.5 g, 0.1 mol), i-프로판올 (287 g) 및 모르폴린 (34.8 g, 0.4 mol)을 투입하였다. 혼합물을 4시간 동안 55℃에서 교반하였다. 반응 후, 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, 이 온도에서 유지하면서 교반하였다. 고형물이 완전히 석출된 후, 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 i-프로판올 (58 g)로 세척한 다음 물 (575 g)로 세척하고, 60℃에서 8시간 진공 건조하여, 산물을 노란색이 도는 고형물로서 수득하였다 (40.1 g, 69%).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 581.2 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6): δ 9.98 (s,1H), 8.03 (d,1H), 7.96 (d,1H), 7.56 (d,1H), 7.42 (dd,1H), 7.23 (td,1H), 6.05 (s,1H), 4.84 (q,1H), 4.14-4.05 (m,2H), 3.92 (dd,2H), 3.67 (br,4H), 2.55 (br,4H), 1.23 (d,3H), 1.16 (t,3H).
공정 5) (R)-에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(모르폴리노메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘 -5-카르복실레이트
Figure pct00084
플라스크에 무수 에탄올 (435 g)과 리튬 (1.74 g, 0.25 mol)을 순서대로 투입하였다. 혼합물을 리튬이 완전히 소비될 때까지 43℃에서 교반한 다음, (R)-(R)-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(morphplino메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (58.1 g, 0.1 mol)의 에탄올 (435 g) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 78℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응 후, 반응 혼합물을 냉각 및 농축하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트 (580 g)을 첨가하였다. 혼합물을 물로 헹구었다 (250 g×2). 조합한 유기층을 농축하여, 산물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (39.7 g, 78%).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 509.1 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6): δ 9.69 (s,1H), 8.02 (d,1H), 7.93 (d,1H), 7.57 (dd,1H), 7.40 (dd,1H), 7.22 (td,1H), 6.05 (s,1H), 3.96 (q,2H), 3.93 (dd,2H), 3.68 (br,4H), 2.56 (br,4H), 1.05 (t,3H).
실시예 2: (R)-메틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(모르폴리노메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘 -5- 카르복실레이트의 제조
Figure pct00085
플라스크에 무수 메탄올 (870 g)과 리튬 (1.74 g, 0.25 mol)을 순서대로 투입하였다. 혼합물을 리튬이 완전히 소비될 때까지 43℃에서 교반한 다음, (R)-(R)-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(모르폴리노메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (58.1 g, 0.1 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 최대 60℃까지 승온시키고, 1.5시간 교반하였다. 반응 후, 반응 혼합물을 냉각 및 농축하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트 (580 g)을 첨가하였다. 혼합물을 물로 헹구었다 (250 g×2). 조합한 유기층을 농축하여, 산물을 노란색의 끈적한 오일로 수득하였다 (36.1 g, 73%).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 494.7 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6): δ 9.71 (s,1H), 8.02 (d,1H), 7.94 (d,1H), 7.55 (dd,1H), 7.37 (dd,1H), 7.20 (td,1H), 6.02 (s,1H), 3.91 (dd,2H), 3.67 (br,4H), 3.52 (s,3H), 2.55 (br,4H).
실시예 3: (R)-3-(모르폴린-3-일)프로판산 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00086
공정 1) (S)-tert-부틸 3-포르밀모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00087
플라스크에 (R)-tert-부틸 3-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (1.47 g, 6.77 mmol) 및 DCM (30 mL)을 순서대로 투입한 다음, Dess-Martin 페리오디난 (3.44 g, 8.12 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 후, 혼합물을 소듐 바이카보네이트 포화 수용액 (30 mL)으로 퀀칭한 다음 층 분리하였다. 유기층 소듐 바이카보네이트 포화 수용액 (30 mL x 3)과 소듐 클로라이드 포화 수용액 (30 mL)으로 헹군 다음 무수 소듐 설페이트 상에서 건조 후 여과하였다. 여과물을 다음 조작에 바로 사용하였다.
공정 2) (R)-tert-부틸 3-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-en-1-일)모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00088
플라스크에 (S)-tert-부틸 3-포르밀모르폴린-4-카르복실레이트 (1.46 g, 6.77 mmol), DCM (40 mL) 및 에틸 (트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트 (2.36 g, 6.77 mmol)를 순서대로 투입하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 교반하였다. 반응 후, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에서 PE/EtOAc (V/V) = 10/1로 용출시켜 정제하여, 산물을 무색 오일로서 수득하였다 (1.05 g, 54%).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 186.1 [M+H-100]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.69 (dd,1H), 5.89 (dd,1H), 4.56 (s,1H), 4.20-4.12 (m,2H), 3.94-3.82 (m,2H), 3.77-3.65 (m,2H), 353-3.43 (m,1H), 3.27-3.10 (m,1H), 1.41 (s,9H), 1.29-1.23 (m,3H).
공정 3) (R)-tert-부틸 3-(3-에톡시-3-옥소프로필)모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00089
플라스크에 (R)-tert-부틸 3-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-en-1-일)모르폴린-4-카르복실레이트 (1.05 g, 3.68 mmol), 무수 에탄올 (20 mL) 및 Pd-C (10%, 0.2 g)을 순서대로 투입하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에 30℃에서 밤새 교반한 다음 여과하였다. 여과물을 농축하여, 산물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.96 g, 91%).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 188.1 [M+H-100]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.12 (q,2H), 3.98 (s,1H), 3.84-3.69 (m,3H), 3.56 (dd,1H), 3.42 (td,1H), 3.12 (t,1H), 2.37-2.27 (m,2H), 2.25-2.15 (m,1H), 1.92-1.83 (m,1H), 1.45 (s,9H), 1.25 (t,3H).
공정 4) (R)-3-(4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-3-일)프로판산
Figure pct00090
플라스크에 (R)-tert-부틸 3-(3-에톡시-3-옥소프로필)모르폴린-4-카르복실레이트 (0.96 g, 3.34 mmol), 무수 에탄올 (10 mL) 및 리튬 하이드록사이드 수화물 (1.4 g, 33.4 mmol)을 용해시킨 수용액 (10 mL)을 순서대로 투입하였다. 혼합물을 25℃에서 30분간 교반하였다. 반응 후, 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (150 mL)와 물 (50 mL)을 첨가하였다. 제조되는 혼합물을 0℃에서 진한 염산을 사용해 pH 5-6으로 적정하였다. 그 후, 혼합물을 층 분리하였다. 유기층을 washed 소듐 클로라이드 포화 수용액으로 헹구고 (100 mL), 무수소듐 설페이트 상에서 건조 및 농축하여, 산물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.85 g, 98%).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 160.1 [M+H-100]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.08 (br,1H), 4.03 (brs,1H), 3.88-3.72 (m,3H), 3.58 (dd,1H), 3.44 (td,1H), 3.13 (t,1H), 2.43-2.29 (m,2H), 2.27-2.20 (m,1H), 1.94-1.83 (m,1H), 1.46 (s,9H).
공정 5) (R)-3-(모르폴린-3-일)프로판산 하이드로클로라이드
Figure pct00091
플라스크에 (R)-3-(4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-3-일)프로판산 (0.9 g, 3.47 mmol) 및 염화수소의 에틸 아세테이트 (4 mol/L, 15 mL) 용액을 순서대로 투입하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 교반하였다. 반응 후, 혼합물을 여과하여, 산물을 백색 고형물로서 수득하였다(0.53 g, 78%).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 160.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 4.04-3.96 (m,2H), 3.75-3.68 (m,1H), 3.52 (dd,1H), 3.40-3.35 (m,1H), 3.34-3.29 (m,1H), 3.22-3.15 (m,1H), 2.47 (t,2H), 1.83 (ddd,2H).
화합물 VI 하이드로클로라이드는 표 6에 나타낸 반응 조건 하에 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00092
Figure pct00093
실시예 4: (2R,3S)-2-메틸모르폴린-3-카르복시산)의 제조
Figure pct00094
표제 화합물 ((2R,3S)-2-메틸모르폴린-3-카르복시산)은 WO2014029193의 실시예 34에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
MS (ESI, pos.ion) m/z: 146.2 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, D2O): δ 4.01-3.98 (m,1H), 3.82-3.77 (m,1H), 3.76-3.72 (m,1H), 3.37 (d,1H), 3.27-3.24 (m,1H), 3.19-3.14 (m,1H), 1.26 (d,3H).
실시예 5: (S)-4-(((R)-6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산의 제조
Figure pct00095
공정 1) (S)-4-(((R)-6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-((((R)-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)옥시)카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산
Figure pct00096
플라스크에 (R)-(R)-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (57.5 g, 0.1 mol), 에탄올 (840 g), (S)-모르폴린-3-카르복시산 (13.1 g, 0.1 mol) 및 포타슘 카보네이트 (27.6 g, 0.2 mol)를 순서대로 투입하였다. 혼합물을 30℃에서 질소 분위기 하에 12시간 교반하였다. 반응 후, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축하였다. 잔류물에 물 (840 g)을 첨가하고, 제조되는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (840 mL). 유기층은 폐기하였다. 수 층에 에틸 아세테이트 (900 mL)를 첨가하고, 혼합물을 진한 염산을 사용해 pH 3-6으로 적정하였다. 유기층을 무수소듐 설페이트 상에서 건조 및 농축하여, 산물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (46.3 g, 74%).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 624.5 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.03 (d,1H), 7.94 (d,1H), 7.56 (dd,1H), 7.42 (dd,1H), 7.22 (td,1H), 6.06 (s,1H), 4.84 (q,1H), 4.23-4.13 (m,1H), 4.12-4.03 (m,3H), 3.98-3.88 (m,1H), 3.85 (dd,1H), 3.73-3.65 (m,2H), 3.58-3.51 (m,1H), 3.10-3.04 (m,1H), 2.42-2.38 (m,1H), 1.24 (d,3H), 1.13 (t,3H).
화합물 E는 표 7에 나타낸 반응 조건 하에 실시예 5의 공정 1에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00097
Figure pct00098
공정 2) (S)-4-(((R)-6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘- 4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산
Figure pct00099
플라스크에 무수 에탄올 (940 g)과 리튬 (2.43 g, 0.35 mol)을 순서대로 투입하였다. 혼합물을 리튬이 완전히 소비될 때까지 43℃에서 교반한 다음, (S)-4-(((R)-6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-((((R)-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)옥시)카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산 (62.5 g, 0.1 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 최대 78℃까지 승온시키고, 12시간 교반하였다. 반응 후, 혼합물을 냉각 및 농축하였다. 잔류물에 물 (1200 g)을 첨가하고, 제조되는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (1000 mL). 유기층은 폐기하였다. 수 층에 에틸 아세테이트 (1280 mL)를 첨가하고, 혼합물을 진한 염산을 사용해 pH 3-6으로 적정하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조 및 농축하여, 산물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (37.1 g, 67%).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 553.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.85 (br,1H), 9.80 (s,1H), 8.00 (d,1H), 7.91 (d,1H), 7.54 (dd,1H), 7.39 (dd,1H), 7.19 (td,1H), 6.01 (s,1H), 4.25 (d,1H), 4.02 (d,1H), 3.97-3.91 (m,3H), 3.81 (dd,1H), 3.72-3.69 (m,1H), 3.66-3.63 (m,1H), 3.61-3.58 (m,1H), 3.10-3.03 (m,1H), 2.42-2.35 (m,1H), 1.04 (t,3H).
화합물 F는 표 8에 나타낸 반응 조건 하에 실시예 5의 공정 2에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
실시예 6: (R)-에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(모르폴리노메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4 -다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트의 제조
Figure pct00104
공정 1) (R)-에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트
Figure pct00105
플라스크에 무수 에탄올 (500 g)과 리튬 (2.43 g, 0.35 mol)을 순서대로 투입하였다. 혼합물을 리튬이 완전히 소비될 때까지 43℃에서 교반한 다음, (R)-(R)-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (49.6 g, 0.1 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 78℃에서 6시간 교반하였다. 반응 후, 반응 혼합물을 10℃까지 냉각시키고, 10℃에서 유지하면서 8시간 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 무수 에탄올 (50 g)과 물 (500 g)로 순차적으로 헹구고, 60℃에서 8시간 진공 건조하여, 산물을 노란색이 도는 고형물로 수득하였다 (31.8 g, 75%).
Figure pct00106
= -80.71 (c = 0.3023 g/100 mL, MeOH);
MS (ESI, pos.ion) m/z: 424.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.88 (s,1H), 7.97 (d,1H), 7.89 (d,1H), 7.54 (dd,1H), 7.35 (dd,1H), 7.23 (td,1H), 5.96 (s,1H), 3.93 (q,2H), 2.46 (s,3H), 1.03 (t,3H).
화합물 G는 표 9에 나타낸 반응 조건 하에 실시예 6의 공정 1에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00107
Figure pct00108
공정 2) (R)-에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-브로모메틸-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5- 카르복실레이트
Figure pct00109
플라스크에 (R)-에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(티아졸-2-일) -1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (42.4 g, 0.1 mol) 및 CCl4 (800 mL)를 투입한 후 NBS (19.6 g, 0.11 mol)를 70℃에서 투입하였다. 혼합물을 30분간 교반하였다. 반응 후, 혼합물을 냉각 및 여과하였다. 여과물을 농축하여, 산물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (34.2 g, 68%).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 503.9 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6): δ 10.23 (s,1H), 8.01 (d,1H), 7.98 (d,1H), 7.62 (dd,1H), 7.42 (dd,1H), 7.29 (td,1H), 6.01 (s,1H), 4.79 (br,2H), 4.01 (q,2H), 1.08 (t,3H).
화합물 J는 표 10에 나타낸 반응 조건 하에 실시예 6의 공정 2에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00110
Figure pct00111
공정 3) (R)-에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(모르폴리노메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘 -5-카르복실레이트
Figure pct00112
플라스크에 (R)-에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (50.3 g, 0.1 mol), 무수 에탄올 (302 g) 및 모르폴린 (34.8 g, 0.4 mol)을 투입하였다. 혼합물을 25℃에서 질소 분위기 하에 6시간 교반하였다. 반응 후, 혼합물을 농축하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트 (500 g)를 첨가하고, 제조되는 혼합물을 물로 헹구었다 (250 mL×2). 유기층을 농축하여, 산물을 황갈색 오일로서 수득하였다 (37.7 g, 74%)
MS (ESI, pos.ion) m/z: 509.1 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6): δ 9.69 (s,1H), 8.02 (d,1H), 7.93 (d,1H), 7.57 (dd,1H), 7.40 (dd,1H), 7.22 (td,1H), 6.05 (s,1H), 3.96 (q,4H), 3.93(dd,2H), 3.68 (br,4H), 2.56 (br,4H), 1.05 (t,3H).
화합물 L은 표 11에 나타낸 반응 조건 하에 실시예 6의 공정 3에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00113
Figure pct00114
실시예 7: (S)-4-(((R)-6-(2-브로모-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산의 제조
Figure pct00115
플라스크에 (R)-에틸 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (5.03 g, 10 mmol), (S)-모르폴린-3-카르복시산 (1.31 g, 10 mmol), 포타슘 카보네이트 (2.76 g, 20 mmol) 및 에탄올 (100 mL)을 투입하였다. 혼합물을 30℃에서 질소 분위기 하에 12시간 교반하였다. 반응 후, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축하였다. 잔류물에 물 (100 mL)을 첨가하고, 제조되는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100 mL). 유기층은 폐기하였다. 수 층에 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하고, 혼합물을 진한 염산을 사용해 pH 3-6으로 적정하였다. 유기층을 무수소듐 설페이트 상에서 건조 및 농축하여, 산물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (4.4 g, 80%).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 553.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.85 (br,1H), 9.80 (s,1H), 8.00 (d,1H), 7.91 (d,1H), 7.54 (dd,1H), 7.39 (dd,1H), 7.19 (td,1H), 6.01 (s,1H), 4.25 (d,1H), 4.02 (d,1H), 3.97-3.91 (m,3H), 3.81 (dd,1H), 3.72-3.69 (m,1H), 3.66-3.63 (m,1H), 3.61-3.58 (m,1H), 3.10-3.03 (m,1H), 2.42-2.35 (m,1H), 1.04 (t,3H).
화합물 F는 표 12에 나타낸 반응 조건 하에 실시예 7에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
실시예 8: (R)-에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(모르폴리노메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4 -다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트의 제조
Figure pct00120
공정 1) (R)-(R)-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트
Figure pct00121
방법 1:
플라스크에 2-티아졸카르복사미딘 하이드로클로라이드 (16.4 g, 0.1 mol), 2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드 (15.9 g, 0.1 mol), (R)-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일 3-옥소부타노에이트 (20.2 g, 0.1 mol), 무수 소듐 아세테이트 (8.2 g, 0.1 mol) 및 에탄올 (74 g)을 순서대로 투입하였다. 혼합물을 78℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 후, 혼합물을 30℃까지 냉각시키고, 30℃로 유지하면서 6시간 교반하였다. 제조되는 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 물로 헹구고 (330 mL), 8시간 동안 60℃에서 진공 건조하여 조산물을 수득하였다. 조산물에 n-프로판올 (50 g)을 첨가하였다. 혼합물을 완전히 용해될 때까지 가열하고, 30℃까지 냉각시키고, 30℃에서 유지하면서 교반하고, 8시간 결정화를 수행하였다. 제조되는 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 60℃에서 8시간 진공 건조하여, 산물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (10.4 g, 23%).
Figure pct00122
= -91.47 (c = 0.3083 g/100 mL, MeOH);
MS (ESI, pos.ion) m/z: 452.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.05 (s,1H), 7.98 (d,1H), 7.91 (d,1H), 7.42-7.37 (m,2H), 7.20 (td,1H), 6.03 (s,1H), 4.84 (q,1H), 4.12-4.04 (m,2H), 2.47 (s,3H), 1.22 (d,3H), 1.14 (t,3H).
화합물 8은 표 13에 나타낸 반응 조건 하에 실시예 8의 공정 1에 기술된 방법 1을 이용해 제조할 수 있다.
Figure pct00123
방법 2
플라스크에 2-티아졸카르복사미딘 하이드로클로라이드 (16.4 g, 0.1 mol), 2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드 (15.9 g, 0.1 mol), (R)-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일 3-옥소부타노에이트 (20.2 g, 0.1 mol), 무수 소듐 아세테이트 (8.2 g, 0.1 mol) 및 에탄올 (74 g)을 순서대로 투입하였다. 혼합물을 78℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 후, 반응 혼합물을 30℃까지 냉각시키고, 30℃로 유지하면서 6시간 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 에탄올 (16.4 g)과 물 (330 mL)로 순차적으로 헹군 다음, 60℃에서 8시간 진공 건조하여, 산물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (12.2 g, 27%).
Figure pct00124
= -91.47 (c = 0.3083 g/100 mL, MeOH);
MS (ESI, pos.ion) m/z: 452.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.05 (s,1H), 7.98 (d,1H), 7.91 (d,1H), 7.42-7.37 (m,2H), 7.20 (td,1H), 6.03 (s,1H), 4.84 (q,1H), 4.12-4.04 (m,2H), 2.47 (s,3H), 1.22 (d,3H), 1.14 (t,3H).
화합물 8은 표 14에 나타낸 반응 조건 하에 실시예 8의 공정 1에 기술된 방법 2를 이용해 제조할 수 있다.
Figure pct00125
방법 3:
플라스크에 2-티아졸카르복사미딘 하이드로클로라이드 (16.4 g, 0.1 mol), 2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드 (15.9 g, 0.1 mol), (R)-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일 3-옥소부타노에이트 (20.2 g, 0.1 mol), 무수 소듐 아세테이트 (8.2 g, 0.1 mol) 및 에탄올 (74 g)을 순서대로 투입하였다. 혼합물을 78℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 후, 혼합물을 30℃까지 냉각시키고, 30℃로 유지하면서 6시간 교반하였다. 제조되는 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 물로 헹구고 (330 mL), 8시간 동안 60℃에서 진공 건조하여 조산물을 수득하였다. 조산물을 n-프로판올 (50 g)을 사용해 30℃에서 5시간 동안 배산하고, 여과하였다. 여과 케이크를 60℃에서 8시간 진공 건조하여, 산물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (11.3 g, 25%).
Figure pct00126
= -91.47 (c = 0.3083 g/100 mL, MeOH);
MS (ESI, pos.ion) m/z: 452.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.05 (s,1H), 7.98 (d,1H), 7.91 (d,1H), 7.42-7.37 (m,2H), 7.20 (td,1H), 6.03 (s,1H), 4.84 (q,1H), 4.12-4.04 (m,2H), 2.47 (s,3H), 1.22 (d,3H), 1.14 (t,3H).
화합물 8은 표 15에 나타낸 반응 조건 하에 실시예 8의 공정 1에 기술된 방법 3을 이용해 제조할 수 있다.
Figure pct00127
공정 2) (R)-(R)-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-브로모메틸-2-(티아졸-2 -일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트
Figure pct00128
플라스크에 (R)-(R)-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (45.2 g, 0.1 mol) 및 테트라클로로메탄 (900 g)을 첨가하였다. 혼합물을 76℃에서 가열하고, NBS를 첨가한 다음 (19.6 g, 0.11 mol), 반응 혼합물을 30분간 교반하였다. 반응 후, 반응 혼합물을 냉각 및 농축하였다. 잔류물에 에탄올 (226 g)을 첨가하였다. 제조되는 혼합물을 0℃까지 냉각시켜 0℃로 유지하고 교반하였다. 고형물이 완전히 석출된 후, 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 에탄올 (45 g)로 헹구고, 60℃에서 6시간 진공 건조하여, 산물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (31.3 g, 59%).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 531.6 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.37 (s,1H), 8.03 (d,1H), 8.00 (d,1H), 7.47-7.42 (m,2H), 7.23 (td,1H), 6.01 (s,1H), 4.94 (q,1H), 4.87-4.78 (m,2H), 4.16-4.04 (m,2H), 1.27 (d,3H), 1.15 (t,3H).
화합물 A2는 표 16에 나타낸 반응 조건 하에 실시예 8의 공정 2에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00129
공정 3) (R)-(R)-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-모르폴리노메틸-2-(티아졸-2 -일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트
Figure pct00130
플라스크에 (R)-(R)-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6- (브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (53.1 g, 0.1 mol), i-프로판올 (287 g) 및 모르폴린 (34.8 g, 0.4 mol)을 투입하였다. 혼합물을 4시간 동안 55℃에서 교반하였다. 반응 후, 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, 이 온도에서 유지하면서 교반하였다. 고형물이 완전히 석출된 후, 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 i-프로판올 (53 g)과 물 (530 g)로 순차적으로 헹군 다음, 60℃에서 8시간 진공 건조하여, 산물을 노란색이 도는 고형물로 수득하였다 (34.4 g, 64%).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 537.2 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6): δ 9.77 (s,1H), 8.04 (d,1H), 7.95 (d,1H), 7.44-7.41 (m,2H), 7.18 (td,1H), 6.09 (s,1H), 4.86 (q,1H), 4.12-4.04 (m,2H), 3.90 (dd,2H), 3.68 (t,4H), 2.56 (br,4H), 1.25 (d,3H), 1.14 (t,3H).
공정 4) (R)-에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(모르폴리노메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘 -5-카르복실레이트
Figure pct00131
플라스크에 무수 에탄올 (403 g)과 리튬 (1.74 g, 0.25 mol)을 순서대로 투입하였다. 혼합물을 리튬이 완전히 소비될 때까지 43℃에서 교반한 다음, (R)-(R)-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(모르폴리노메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (53.7 g, 0.1 mol)의 에탄올 (403 g) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 78℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응 후, 반응 혼합물을 냉각 및 농축하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트 (540 g)을 첨가하였다. 혼합물을 물로 헹구었다 (250 g×2). 유기층을 농축하여, 산물을 노란색의 끈적한 오일로 수득하였다 (34.9 g, 75%).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 465.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.65 (s,1H), 8.00 (d,1H), 7.91 (d,1H),7.40-7.37 (m,2H), 7.15 (td,1H), 6.03 (s,1H), 3.94 (q,2H), 3.88 (dd,2H), 3.65 (br,4H), 2.56 (br,4H), 1.05 (t,3H).
실시예 9: (R)-메틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(모르폴리노메틸)- 2-(티아졸-2-일)-1,4 -다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트의 제조
Figure pct00132
플라스크에 무수 메탄올 (806 g)과 리튬 (1.74 g, 0.25 mol)을 순서대로 투입하였다. 혼합물을 리튬이 완전히 소비될 때까지 43℃에서 교반한 다음, (R)-(R)-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(모르폴리노메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (53.7 g, 0.1 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 최대 60℃까지 승온시키고, 1.5시간 교반하였다. 반응 후, 반응 혼합물을 냉각 및 농축하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트 (540 g)을 첨가하였다. 혼합물을 물로 헹구었다 (250 g×2). 유기층을 농축하여, 산물을 끈적한 노란색 오일로 수득하였다 (32.9 g, 73%).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 450.8 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6): δ 9.72 (s,1H), 8.03 (d,1H), 7.94 (d,1H), 7.43-7.38 (m,2H), 7.17 (td,1H), 6.05 (s,1H),3.93 (dd,2H), 3.68 (br,4H),3.53 (s,3H), 2.56 (br,4H).
실시예 10: (S)-4-(((R)-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일) -3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산의 제조
Figure pct00133
공정 1) (S)-4-(((R)-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-((((R)-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)옥시)카르보닐)-2- (티아졸-2-일)- 3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산
Figure pct00134
플라스크에 (R)-(R)-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (53.1 g, 0.1 mol), 에탄올 (800 g), (S)-모르폴린-3-카르복시산 (13.1 g, 0.1 mol) 및 포타슘 카보네이트 (27.6 g, 0.2 mol)를 순서대로 투입하였다. 혼합물을 30℃에서 12시간 교반하였다. 반응 후, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축하였다. 잔류물에 물 (840 g)을 첨가하고, 제조되는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출 (840 mL)한 다음, 유기층은 폐기하였다. 수 층에 에틸 아세테이트 (900 mL)를 첨가하고, 혼합물을 진한 염산을 사용해 pH 3-6으로 적정하였다. 유기층을 무수소듐 설페이트 상에서 건조 및 농축하여, 산물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (41.8 g, 72%).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 581.1 [M+H]+;
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 8.01 (d,1H), 7.96 (d,1H), 7.43-7.39 (m,2H), 7.18 (td,1H), 6.04 (s,1H), 4.86 (q,1H), 4.25-4.14 (m,1H), 4.11-4.02 (m,3H), 3.99-3.87 (m,1H), 3.84 (dd,1H), 3.74-3.65 (m,2H), 3.57-3.51 (m,1H), 3.11-3.04 (m,1H), 2.43-2.38 (m,1H), 1.22 (d,3H), 1.14 (t,3H).
화합물 Q는 표 17에 나타낸 반응 조건 하에 실시예 10의 공정 1에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00135
Figure pct00136
공정 2) (S)-4-(((R)-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산
Figure pct00137
플라스크에 무수 에탄올 (870 g)과 리튬 (2.43 g, 0.35 mol)을 순서대로 투입하였다. 혼합물을 리튬이 완전히 소비될 때까지 43℃에서 교반한 다음, (S)-4-(((R)-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-((((R)-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)옥시)카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산 (58.1 g, 0.1 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 최대 78℃까지 승온시키고, 12시간 교반하였다. 반응 후, 혼합물을 냉각 및 농축하였다. 잔류물에 물 (1100 g)을 첨가하고, 제조되는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (1000 mL). 유기층은 폐기하였다. 수 층에 에틸 아세테이트 (1280 mL)를 첨가한 다음, 혼합물을 진한 염산을 사용해 pH 3-6으로 적정하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조 및 농축하여, 산물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (33.1 g, 65%).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 509.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.00 (br,1H), 9.95 (s,1H), 8.02 (d,1H), 7.93 (d,1H), 7.46-7.38 (m,2H), 7.17 (td,1H), 6.05 (s,1H), 4.20 (d,1H), 4.05-4.02 (m,1H), 3.97-3.91 (m,3H), 3.81 (dd,1H), 3.72-3.63 (m,2H), 3.58-3.53 (m,1H), 3.08-3.05 (m,1H), 2.42-2.38 (m,1H), 1.06 (t,3H).
화합물 X는 표 18에 나타낸 반응 조건 하에 실시예 10의 공정 2에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
실시예 11: (R)-에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(모르폴리노메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4 -다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트의 제조
Figure pct00142
공정 1) (R)-에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트
Figure pct00143
플라스크에 무수 에탄올 (360 g)과 리튬 (2.43 g, 0.35 mol)을 순서대로 투입하였다. 혼합물을 리튬이 완전히 소비될 때까지 43℃에서 교반한 다음, (R)-(R)-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (45.2 g, 0.1 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 78℃에서 6시간 교반하였다. 반응 후, 반응 혼합물을 10℃까지 냉각시키고, 10℃에서 유지하면서 8시간 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 무수 에탄올 (45 g)과 물 (500 g)로 순차적으로 헹구고, 60℃에서 8시간 진공 건조하여, 산물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (23.6 g, 62%).
Figure pct00144
= -59.6 (c = 0.3020 g/100 mL, MeOH);
MS (ESI, pos.ion) m/z: 380.2 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6): δ 9.92 (s,1H), 7.97 (d,1H), 7.90 (d,1H), 7.41 (dd,1H), 7.37 (dd,1H), 7.19 (td,1H), 6.00 (s,1H), 3.93 (q,2H), 2.46 (s,3H), 1.03 (t,3H).
화합물 T는 표 19에 나타낸 반응 조건 하에 실시예 11의 공정 1에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00145
Figure pct00146
공정 2) (R)-에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-브로모메틸-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘 -5-카르복실레이트
Figure pct00147
마른 플라스크에 (R)-에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6- 메틸-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (38 g, 0.1 mol) 및 CCl4 (760 g)를 넣은 다음 NBS (19.6 g, 0.11 mol)를 70℃에서 투입하였다. 혼합물을 30분간 교반한 다음 냉각하여 여과하였다. 여과물을 농축하여, 노란색 고형물을 수득하였다 (37.6 g, 82%).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 457.9 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.67 (s,1H), 8.01 (d,1H), 7.97 (br,1H), 7.44-7.41 (m,2H), 7.22 (td,1H), 5.99 (s,1H), 4.83(br,2H), 4.02 (q,2H), 1.07 (t,3H).
화합물 W는 표 20에 나타낸 반응 조건 하에 실시예 11의 공정 2에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00148
Figure pct00149
공정 3) (R)-에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(모르폴리노메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘 -5-카르복실레이트
Figure pct00150
플라스크에 (R)-에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (45.9 g, 0.1 mol), 무수 에탄올 (275 g) 및 모르폴린 (34.8 g, 0.4 mol)을 투입하였다. 혼합물을 25℃에서 질소 분위기 하에 6시간 교반하였다. 반응 후, 혼합물을 농축하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트 (500 g)를 첨가하고, 제조되는 혼합물을 물로 헹구었다 (250 mL×2). 유기층을 농축하여, 산물을 황갈색 오일로 수득하였다 (35.8 g, 77%)
MS (ESI, pos.ion) m/z: 465.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.65 (s,1H), 8.00 (d,1H), 7.91 (d,1H),7.40-7.37 (m,2H), 7.15 (td,1H), 6.03 (s,1H), 3.94 (q,2H), 3.88 (dd,2H), 3.65 (br,4H), 2.56 (br,4H), 1.05 (t,3H).
화합물 U는 표 21에 나타낸 반응 조건 하에 실시예 11의 공정 3에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00151
Figure pct00152
실시예 12: (S)-4-(((R)-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산의 제조
Figure pct00153
플라스크에 (R)-에틸 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(브로모메틸)-2- (티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (4.59 g, 10 mmol), (S)-모르폴린-3-카르복시산 (1.31 g, 10 mmol), 포타슘 카보네이트 (2.76g, 20 mmol) 및 에탄올 (90 mL)을 투입하였다. 혼합물을 30℃에서 질소 분위기 하에 12시간 교반하였다. 반응 후, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축하였다. 잔류물에 물 (100 mL)을 첨가하고, 제조되는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100 mL). 유기층은 폐기하였다. 수 층에 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가한 다음 혼합물을 진한 염산을 사용해 pH 3-6으로 적정하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조 및 농축하여, 산물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (3.96 g, 78%).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 509.2 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.00 (br,1H), 9.95 (s,1H), 8.02 (d,1H), 7.93 (d,1H), 7.46-7.38 (m,2H), 7.17 (td,1H), 6.05 (s,1H), 4.20 (d,1H), 4.05-4.02 (m,1H), 3.97-3.91 (m,3H), 3.81 (dd,1H), 3.72-3.63 (m,2H), 3.58-3.53 (m,1H), 3.08-3.05 (m,1H), 2.42-2.38 (m,1H), 1.06 (t,3H).
화합물 X는 표 22에 나타낸 반응 조건 하에 실시예 12에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
실시예 13: (R)-에틸 4-(2,4-다이클로로페닐)-6-(모르폴리노메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트의 제조
Figure pct00158
공정 1) (R)-(R)-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일 4-(2,4-다이클로로페닐)-6-메틸-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트
Figure pct00159
방법 1:
플라스크에 2-티아졸카르복사미딘 하이드로클로라이드 (16.4 g, 0.1 mol), 2,4-다이클로로벤즈알데하이드 (17.5 g, 0.1 mol), (R)-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일 3-옥소부타노에이트 (20.2 g, 0.1 mol), 무수 소듐 아세테이트 (8.2 g, 0.1 mol) 및 에탄올 (107 g)을 순서대로 투입하였다. 혼합물을 78℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 후, 혼합물을 30℃까지 냉각시키고, 30℃로 유지하면서 6시간 교반하였다. 제조되는 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 물로 헹구고 (330 mL), 8시간 동안 60℃에서 진공 건조하여 조산물을 수득하였다. 조산물에 n-프로판올 (82 g)을 첨가하였다. 혼합물을 완전히 용해될 때까지 가열하고, 30℃까지 냉각시킨 다음 30℃에서 유지시키고, 교반 및 5시간 동안의 결정화를 수행하였다. 제조되는 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 60℃에서 8시간 진공 건조하여, 산물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (12.1 g, 25.9%).
Figure pct00160
= -74.42 (c = 0.3037 g/100 mL, MeOH);
MS (ESI, pos.ion) m/z: 467.7 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.07 (s,1H), 7.98 (d,1H), 7.91 (d,1H), 7.59 (d,1H), 7.41 (dd,1H), 7.36 (d, H), 6.03 (s,1H), 4.83 (q,1H), 4.12-4.03 (m,2H), 2.47 (s,3H), 1.22 (d,3H), 1.13 (t,3H).
화합물 10은 표 23에 나타낸 반응 조건 하에 실시예 13의 공정 1에 기술된 방법 1을 이용해 제조할 수 있다.
Figure pct00161
방법 2
플라스크에 2-티아졸카르복사미딘 하이드로클로라이드 (16.4 g, 0.1 mol), 2,4-다이클로로벤즈알데하이드 (17.5 g, 0.1 mol), (R)-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일 3-옥소부타노에이트 (20.2 g, 0.1 mol), 무수 소듐 아세테이트 (8.2 g, 0.1 mol) 및 에탄올 (107 g)을 순서대로 투입하였다. 혼합물을 78℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 후, 반응 혼합물을 30℃까지 냉각시키고, 30℃로 유지하면서 3시간 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 에탄올 (50 g)과 물 (330 mL)로 순차적으로 헹구고, 60℃에서 8시간 진공 건조하여, 산물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (14.4 g, 30.8%).
Figure pct00162
= -74.42 (c = 0.3037 g/100 mL, MeOH);
MS (ESI, pos.ion) m/z: 467.7 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.07 (s,1H), 7.98 (d,1H), 7.91 (d,1H), 7.59 (d,1H), 7.41 (dd,1H), 7.36 (d,1H), 6.03 (s,1H), 4.83 (q,1H), 4.12-4.03 (m,2H), 2.47 (s,3H), 1.22 (d,3H), 1.13 (t,3H).
화합물 10은 표 24에 나타낸 반응 조건 하에 실시예 13의 공정 1에 기술된 방법 2를 이용해 제조할 수 있다.
Figure pct00163
방법 3:
플라스크에 2-티아졸카르복사미딘 하이드로클로라이드 (16.4 g, 0.1 mol), 2,4-다이클로로벤즈알데하이드 (17.5 g, 0.1 mol), (R)-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일 3-옥소부타노에이트 (20.2 g, 0.1 mol), 무수 소듐 아세테이트 (8.2 g, 0.1 mol) 및 에탄올 (107 g)을 순서대로 투입하였다. 혼합물을 78℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 후, 혼합물을 30℃까지 냉각시키고, 30℃로 유지하면서 3시간 교반하였다. 제조되는 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 물로 헹구고 (330 mL), 8시간 동안 60℃에서 진공 건조하여 조산물을 수득하였다. 조산물을 i-프로판올 (82 g)을 사용해 30℃에서 5시간 동안 배산화한 후, 여과하였다. 여과 케이크를 60℃에서 8시간 진공 건조하여, 산물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (12.9 g, 27.5%).
Figure pct00164
= -74.42 (c = 0.3037 g/100 mL, MeOH);
MS (ESI, pos.ion) m/z: 467.7 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.07 (s,1H), 7.98 (d,1H), 7.91 (d,1H), 7.59 (d,1H), 7.41 (dd,1H), 7.36 (d,1H), 6.03 (s,1H), 4.83 (q,1H), 4.12-4.03 (m,2H), 2.47 (s,3H), 1.22 (d,3H), 1.13 (t,3H).
화합물 10은 표 25에 나타낸 반응 조건 하에 실시예 13의 공정 1에 기술된 방법 3을 이용해 제조할 수 있다.
Figure pct00165
공정 2) (R)-(R)-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일 4-(2,4-다이클로로페닐)-6-브로모메틸-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트
Figure pct00166
플라스크에 (R)-(R)-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일 4-(2,4-다이클로로페닐)-6-메틸- 2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (46.8 g, 0.1 mol) 및 테트라클로로메탄 (936 g)을 첨가하였다. 혼합물을 76℃에서 가열하고, NBS를 첨가한 다음 (19.6 g, 0.11 mol), 반응 혼합물을 30분간 교반하였다. 반응 후, 반응 혼합물을 냉각 및 농축하였다. 잔류물에 에탄올 (234 g)을 첨가하였다. 제조되는 혼합물을 0℃까지 냉각시켜 0℃로 유지하고 교반하였다. 고체가 완전히 석출된 후, 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 에탄올 (47 g)로 헹구고, 60℃에서 6시간 진공 건조하여, 산물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (30.1 g, 55%).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 548.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.81 (s,1H), 8.01 (d,1H), 7.96 (d,1H), 7.59 (br,2H), 7.39 (br,2H), 6.01 (s,1H), 4.96 (q,1H), 4.88-4.79 (m,2H), 4.14-4.03 (m,2H), 1.26 (d,3H), 1.12 (t,3H).
화합물 A3는 표 26에 나타낸 반응 조건 하에 실시예 13의 공정 2에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00167
공정 3) (R)-(R)-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일 4-(2,4-다이클로로페닐)-6-(모르폴리노메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트
Figure pct00168
플라스크에 (R)-(R)-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일 4-(2,4-다이클로로페닐)- 6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (54.7 g, 0.1 mol), i-프로판올 (273 g) 및 모르폴린 (34.8 g, 0.4 mol)을 투입하였다. 혼합물을 4시간 동안 55℃에서 교반하였다. 반응 후, 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, 이 온도에서 유지하면서 교반하였다. 고형물이 완전히 석출된 후, 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 i-프로판올 (55 g)과 물 (550 g)로 순차적으로 헹구고, 60℃에서 8시간 진공 건조하여, 산물을 노란색이 도는 고형물로 수득하였다 (33.7 g, 61%).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 553.1 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6): δ 9.87 (s,1H), 8.01 (d,1H), 7.96 (d,1H), 7.59 (br,1H), 7.38 (br,2H), 6.05 (s,1H), 4.86 (q,1H), 4.14-4.06 (m,2H), 3.92 (dd,2H), 3.67 (br,4H), 2.56 (br,4H), 1.24 (d,3H), 1.13 (t,3H).
공정 4) (R)-에틸 4-(2,4-다이클로로페닐)-6-(모르폴리노메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘 -5-카르복실레이트
Figure pct00169
플라스크에 무수 에탄올 (415 g)과 리튬 (1.74 g, 0.25 mol)을 순서대로 투입하였다. 혼합물을 리튬이 완전히 소비될 때까지 43℃에서 교반한 다음, (R)-(R)-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일 4-(2,4-다이클로로페닐)-6-(모르폴리노메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (55.3 g, 0.1 mol)의 에탄올 (415 g) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 78℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응 후, 반응 혼합물을 냉각 및 농축하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트 (540 g)을 첨가하였다. 혼합물을 물로 헹구었다 (250 g×2). 유기층을 농축하여, 산물을 끈적한 노란색 오일로 수득하였다 (34.6 g, 72%).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 480.7 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6): δ 9.69 (s,1H), 8.03 (d,1H), 7.94 (d,1H), 7.60 (s,1H), 7.39 (s,2H), 6.06 (s,1H), 3.97 (q,2H), 3.92 (dd,2H), 3.67 (br,4H), 2.56 (br,4H), 1.06 (t,3H).
실시예 14: (R)-메틸 4-(2,4-다이클로로페닐)-6-(모르폴리노메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4 -다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트의 제조
Figure pct00170
플라스크에 무수 메탄올 (830 g)과 리튬 (1.74 g, 0.25 mol)을 순서대로 투입하였다. 혼합물을 리튬이 완전히 소비될 때까지 43℃에서 교반한 다음, (R)-(R)-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일 4-(2,4-다이클로로페닐)-6-(모르폴리노메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (55.3 g, 0.1 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응 후, 반응 혼합물을 냉각 및 농축하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트 (550 g)을 첨가하였다. 혼합물을 물로 헹구었다 (250 g×2). 조합한 유기층을 농축하여, 산물을 끈적한 노란색 오일로 수득하였다 (32.2 g, 69%).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 467.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.73 (s,1H), 7.87 (d,1H), 7.47 (d,1H), 7.42 (d,1H), 7.24 (d,1H), 7.18 (dd,1H), 6.21 (s,1H), 4.02 (d,1H), 3.89 (d,1H), 3.85 (t,4H), 3.62 (s,3H), 2.65 (t,4H).
실시예 15: (S)-4-(((R)-6-(2,4-다이클로로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일) -3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산의 제조
Figure pct00171
공정 1) (S)-4-(((R)-6-(2,4-다이클로로페닐)-5-((((R)-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)옥시)카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산
Figure pct00172
플라스크에 (R)-(R)-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일 4-(2,4-다이클로로페닐)- 6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (54.7 g, 0.1 mol), 에탄올 (820 g), (S)-모르폴린-3-카르복시산 (13.1 g, 0.1 mol) 및 포타슘 카보네이트 (27.6 g, 0.2 mol)를 순서대로 투입하였다. 혼합물을 30℃에서 12시간 교반하였다. 반응 후, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축하였다. 잔류물에 물 (820 g)을 첨가하고, 제조되는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (820 mL). 유기층은 폐기하였다. 수 층에 에틸 아세테이트 (900 mL)을 첨가한 다음, 혼합물을 진한 염산을 사용해 pH 3-6으로 적정하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조 및 농축하여, 산물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (43.6 g, 73%).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 596.6 [M+H]+;
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 12.87 (br,1H), 9.93 (s,1H), 8.04 (d,1H), 7.96 (d,1H), 7.60 (d,1H), 7.43-7.37 (m,2H), 6.09 (s,1H), 4.85 (q,1H), 4.22 (d,1H), 4.13-3.99 (m,4H), 3.85 (dd,1H), 3.74-3.61 (m,3H), 3.12-3.04 (m,1H), 2.43-2.38 (m,1H), 1.24 (d,3H), 1.13 (t,3H).
화합물 H는 표 27에 나타낸 반응 조건 하에 실시예 15의 공정 1에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00173
Figure pct00174
공정 2) (S)-4-(((R)-6-(2,4-다이클로로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산
Figure pct00175
플라스크에 무수 에탄올 (870 g)과 리튬 (2.43 g, 0.35 mol)을 순서대로 투입하였다. 혼합물을 리튬이 완전히 소비될 때까지 43℃에서 교반한 다음, (S)-4-(((R)-6-(2,4-다이클로로헤닐)-5-((((R)-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)옥시)카르보닐)-2-(티아졸-2-일)-3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산 (59.7 g, 0.1 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 최대 78℃까지 승온시키고, 12시간 교반하였다. 반응 후, 혼합물을 냉각 및 농축하였다. 잔류물에 물 (1200 g)을 첨가한 다음, 제조되는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (1200 mL) 유기층은 폐기하였다. 수 층에 에틸 아세테이트 (1280 mL)를 첨가하고, 혼합물을 진한 염산을 사용해 pH 3-6으로 적정하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조 및 농축하여, 산물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (35.7 g, 68%).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 524.7 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.86 (br,1H), 9.84 (s,1H), 8.03 (d,1H), 7.94 (d,1H), 7.60 (br,1H), 7.42-7.36 (m,2H), 6.05 (s,1H), 4.25 (d,1H), 4.09-3.91 (m,4H), 3.83 (dd,1H), 3.75-3.58 (m,3H), 3.12-3.03 (m,1H), 2.43-2.36 (m,1H), 1.06 (t,3H).
화합물 XX는 표 28에 나타낸 반응 조건 하에 실시예 15의 공정 2에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
실시예 16: (R)-에틸 4-(2,4-다이클로로페닐)-6-(모르폴리노메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4 -다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트의 제조
Figure pct00180
공정 1) (R)-에틸 4-(2,4-다이클로로페닐)-6-메틸-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘 -5-카르복실레이트
Figure pct00181
플라스크에 무수 에탄올 (374 g)과 리튬 (2.43 g, 0.35 mol)을 순서대로 투입하였다. 혼합물을 리튬이 완전히 소비될 때까지 43℃에서 교반한 다음, (R)-(R)-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일 4-(2,4-다이클로로페닐)-6-메틸-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (46.8 g, 0.1 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 78℃에서 6시간 교반하였다. 반응 후, 반응 혼합물을 10℃까지 냉각시키고, 10℃에서 유지하면서 8시간 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 무수 에탄올 (47 g)과 물 (500 g)로 순차적으로 헹구고, 60℃에서 8시간 진공 건조하여, 산물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (28.1 g, 71%).
Figure pct00182
= -39.07 (c = 0.3032 g/100 mL, MeOH);
MS (ESI, pos.ion) m/z: 396.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.93 (s,1H), 7.97 (d,1H), 7.90 (d,1H), 7.58 (d,1H), 7.41 (dd,1H), 7.35 (d,1H), 6.00 (s,1H), 3.93 (q,2H), 2.46 (s,3H), 1.03 (t,3H).
화합물 TT는 표 29에 나타낸 반응 조건 하에 실시예 16의 공정 1에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00183
Figure pct00184
공정 2) (R)-에틸 4-(2,4-다이클로로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘 -5-카르복실레이트
Figure pct00185
플라스크에 (R)-에틸 4-(2,4-클로로페닐)-6-메틸-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (39.6 g, 0.1 mol) 및 CCl4 (800 mL)를 투입한 다음 NBS (19.6 g, 0.11 mol)를 70℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반하였다. 반응 후, 혼합물을 냉각 및 여과하였다. 여과물을 농축하여, 산물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (37.1 g, 78%).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 475.6 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.03 (d,1H), 7.98 (d,1H), 7.66-7.62 (m,1H), 7.47-7.35 (m,2H), 5.99 (s,1H), 4.82 (br,2H), 4.02 (q,2H), 1.09 (t,3H).
화합물 WW는 표 30에 나타낸 반응 조건 하에 실시예 16의 공정 2에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00186
Figure pct00187
공정 3) (R)-에틸 4-(2,4-다이클로로페닐)-6-(모르폴리노메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘 -5-카르복실레이트
Figure pct00188
플라스크에 (R)-에틸 4-(2,4-다이클로로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4 -다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (47.5 g, 0.1 mol), 무수 에탄올 (285 g) 및 모르폴린 (34.8 g, 0.4 mol)을 투입하였다. 혼합물을 25℃에서 6시간 교반하였다. 반응 후, 혼합물을 농축하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트 (475 g)를 첨가하고, 제조되는 혼합물을 물로 헹구었다 (250 mL×2). 유기층을 농축하여, 산물을 황갈색 오일로서 수득하였다 (37.5 g, 78%)
MS (ESI, pos.ion) m/z: 480.7 [M+H]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6): δ 9.69 (s,1H), 8.03 (d,1H), 7.94 (d,1H), 7.60 (s,1H), 7.39 (s,2H), 6.06 (s,1H), 3.97 (q,2H), 3.92 (dd,2H), 3.67 (br,4H), 2.56 (br,4H), 1.06 (t,3H).
화합물 UU는 표 31에 나타낸 반응 조건 하에 실시예 16의 공정 3에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00189
Figure pct00190
실시예 17: (S)-4-(((R)-6-(2,4-다이클로로페닐)-5-(에톡시카르보닐)-2-(티아졸-2-일) -3,6-다이하이드로피리미딘-4-일)메틸)모르폴린-3-카르복시산의 제조
Figure pct00191
플라스크에 (R)-에틸 4-(2,4-다이클로로페닐)-6-(브로모메틸)-2-(티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카르복실레이트 (4.75 g, 10 mmol), (S)-모르폴린-3-카르복시산 (1.31 g, 10 mmol), 포타슘 카보네이트 (2.76g, 20 mmol) 및 에탄올 (95 mL)을 투입하였다. 혼합물을 30℃에서 12시간 교반하였다. 반응 후, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축하였다. 잔류물에 물 (100 mL)을 첨가하고, 제조되는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100 mL). 유기층은 폐기하였다. 수 층에 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가한 다음, 혼합물을 진한 염산을 사용해 pH 3-6으로 적정하였다. 유기층을 무수소듐 설페이트 상에서 건조 및 농축하여, 산물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (4.1 g, 78%).
MS (ESI, pos.ion) m/z: 524.7 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.86 (br,1H), 9.84 (s,1H), 8.03 (d,1H), 7.94 (d,1H), 7.60 (br,1H), 7.42-7.36 (m,2H), 6.05 (s,1H), 4.25 (d,1H), 4.09-3.91 (m,4H), 3.83 (dd,1H), 3.75-3.58 (m,3H), 3.12-3.03 (m,1H), 2.43-2.36 (m,1H), 1.06 (t,3H).
화합물 XX는 표 32에 나타낸 반응 조건 하에 실시예 17에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
명세서에서, 달리 언급되거나 한정되지 않은 한, "제1" 및 "제2"와 같은 용어들은 설명하기 위해 사용된 것이며, 상대적으로 중요하거나 또는 의미가 있다는 것을 의미하거나 암시하고자 하는 것은 아니다.
본 명세서 전체에서, "구현예", "일부 구현예", "일 구현예", "다른 예", "예", "구체적인 예" 또는 "일부 예"는, 구현예 또는 예와 관련하여 기술되는 특정한 특징, 구조, 물질 또는 특성이 본원의 하나 이상의 구현예 또는 예에 포함되는 것을 의미한다. 즉, 본 명세서 전체 도처에서 사용되는 "일부 구현예들에서, "일 구현예에서", "구현예에서, "다른 예로", "예로", "구체적인 예로" 또는 "일부 예로"와 같은 표현은 본 발명의 동일한 구현예 또는 실시예를 반드시 참조하는 것은 아니다. 또한, 구체적인 특징, 구조, 물질 또는 특성은 하나 이상의 구현예 또는 예에서 임의의 적절한 방식으로 조합될 수 있다.
예시적인 구현예들이 기재 및 기술되어 있지만, 당해 기술 분야의 당업자라면 전술한 구현예들이 본 발명을 한정하지 않으며, 본원의 사상, 원칙 및 범위로부터 이탈하지 않는 범위내에서 변화, 치환 및 변경이 이루어질 수 있음을 알 것이다.

Claims (66)

  1. 하기 단계들을 포함하는, 식 (I)을 가지는 다이하이드로피리미딘 화합물 또는 식 (Ia)를 가지는 이의 호변이성질체의 제조 방법:
    단계 (A): 식 (II)의 아미딘 화합물 또는 이의 염을 식 (III)의 알데하이드 화합물 및 식 (IVa)의 화합물과 반응시켜 식 (Va)의 화합물을 수득하는 단계:
    Figure pct00196

    Figure pct00197

    Figure pct00198

    Figure pct00199

    상기 식에서, R3b는 메톡시 또는 에톡시이고; 및
    R3a는 H 또는 C1-3 알킬임;
    단계 (B): 식 (Va)의 화합물을 할로겐화하여 할라이드를 제조한 다음 할라이드를 식 (VI)의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜, 식 (VIIa)의 화합물을 수득하는 단계:
    Figure pct00200

    Figure pct00201
    ;
    단계 (C): 트랜스에스테르화를 통해 식 (VIIa)의 화합물로부터 식 (I)의 화합물 또는 식 (Ia)의 화합물을 제조하는 단계:
    Figure pct00202
    또는
    Figure pct00203

    상기 식에서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 F, Cl 또는 Br이고;
    R3는 C1-4 알킬이고;
    Z는 -O-, -S-, -S(=O)t- 또는 -N(R4)-이고;
    Y는 -O-, -S-, -S(=O)t-, -(CH2)q- 또는 -N(R5)-이고;
    t와 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    각각의 R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
    각각의 R6는 독립적으로 H, 중수소, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아미노, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시, 니트로, 트리아졸릴, 테트라질, -(CR7R7a)m-OH, -S(=O)qOR8a, -(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)t-N(R8a)2, -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, 또는 -(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a)이고;
    각각의 R7a 및 R7은 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -(CH2)m-OH 또는 -(CH2)m-C(=O)O-R8이거나; 또는 R7a 및 R7은 여기에 결합된 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬 기, C2-9 헤테로사이클릴 기 또는 -(C=O)-를 형성하고;
    각각의 R8 및 R8a는 독립적으로 H, C1-4 알킬, 아미노-C1-4-알킬, C1-4 알콕시, C1-6 알킬-S(=O)q-, C6-10 아릴, C1-9 헤테로아릴, C3-6 사이클로알킬, C2-9 헤테로사이클릴, C6-10 아릴-C1-6-알킬, C1-9 헤테로아릴-C1-6-알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-4-알킬, C2-9 헤테로사이클릴-C1-6-알킬, C2-9 헤테로사이클릴-S(=O)q-, C1-9 헤테로아릴-S(=O)q-, C3-6 사이클로알킬-S(=O)q-, C6-10 아릴-S(=O)q-, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H 또는 -(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-H이고;
    각각의 R9은 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬티오, C3-6 사이클로알킬, -(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a), 또는 -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8이고;
    R10은 H 또는 중수소이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    f는 1, 2, 3 또는 4이고; 및
    j는 0, 1 또는 2임.
  2. 제1항에 있어서,
    식 (I-1)을 가지는 다이하이드로피리미딘 또는 식 (Ia-1)을 가지는 이의 호변이성질체를 제조하는 것인, 제조 방법:
    Figure pct00204
    또는
    Figure pct00205

    상기 식에서, 각각의 R6는 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아미노, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시, 니트로, 트리아졸릴, 테트라질, -(CR7R7a)m-OH, -S(=O)qOR8a, -(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)t-N(R8a)2, -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, 또는 -(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a)이고; 및
    각각의 R7a 및 R7은 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -(CH2)m-OH 또는 -(CH2)m-C(=O)O-R8임.
  3. 제2항에 있어서,
    식 (I-2)을 가지는 다이하이드로피리미딘 또는 식 (Ia-2)을 가지는 이의 호변이성질체를 제조하는 것인, 제조 방법:
    Figure pct00206
    또는
    Figure pct00207

    상기 식에서, R1은 F 또는 Cl이고; R2는 Cl 또는 Br임.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 있어서,
    R3가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸 또는 부틸이고;
    Z가 -O-, -S- 또는 -N(CH3)-이고;
    Y가 -O-, -S-, -S(=O)2- 또는 -(CH2)q-이고;
    각각의 R6가 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아미노, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시, 니트로, 트리아졸릴, 테트라질, -(CR7R7a)m-OH, -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)t-N(R8a)2, -S(=O)qOR8a, -(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, 또는 -(CR7R7a)m-C(=O)N(R8R8a)이고;
    각각의 R7a 및 R7이 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, -(CH2)m-OH 또는 -(CH2)m-C(=O)O-R8이고;
    각각의 R8 및 R8a가 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 아미노메틸, 메톡시, C1-4 알킬-S(=O)2-, 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 다이아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라지닐, 피라닐, 트리아지닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필-S(=O)2-, 사이클로부틸-S(=O)2-, 사이클로펜틸-S(=O)2-, 사이클로헥실-S(=O)2-, 나프틸-S(=O)2-, 페닐-S(=O)2-, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H 또는 -(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-H이고;
    R3b가 메톡시 또는 에톡시이고; 및
    R3a가 H, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 프로필인, 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 단계 (A)에서의 반응이 25℃ 내지 154℃의 온도에서 수행되는, 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 단계 (A)에서의 반응이 60℃ 내지 100℃의 온도에서 수행되는, 제조 방법.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 단계 (A)는 단계 (A)에서 제조되는 식 (Va)의 화합물을 -40℃ 내지 40℃의 냉각 온도에서 냉각시켜, 식 (Va)의 화합물을 고체로 수득하는 단계를 더 포함하는, 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 냉각 온도가 25℃ 내지 40℃인, 제조 방법.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 냉각이 0 내지 24시간 동안 수행되는, 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 냉각이 1분 내지 24시간 동안, 바람직하게는 1시간 내지 8시간 동안 수행되는, 제조 방법.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 있어서,
    식 (II)의 아미딘 화합물은 제1 유기 용매 중에서 식 (III)의 알데하이드 화합물 및 식 (IVa)의 화합물과 반응하며,
    상기 제1 유기 용매는 식 (II)의 아미딘 화합물 또는 이의 염의 1 중량 당량 (equivalent by weight)에 대해 1 당량 내지 80 당량의 양으로 적용되는, 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 제1 유기 용매가 식 (II)의 아미딘 화합물 또는 이의 염의 1 중량 당량에 대해 1 당량 내지 20 당량의 양으로 적용되는, 제조 방법.
  13. 제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 단계 (A)가 식 (Va)의 화합물의 고체를 정제하는 단계를 더 포함하는, 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 식 (Va)의 화합물의 고체는 하기 방법들 중 한가지 이상의 방법에 의해 정제되는, 제조 방법:
    (1) 배산(trituration);
    (2) 재결정화;
    (3) 세척.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 정제가 제2 유기 용매 중에서 수행되는, 제조 방법.
  16. 제14항에 있어서,
    상기 배산이 -20℃ 내지 50℃의 온도에서 수행되는, 제조 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 배산이 0℃ 내지 40℃의 온도에서 수행되는, 제조 방법.
  18. 제14항에 있어서,
    상기 재결정화가 -30℃ 내지 40℃의 온도에서의 결정화 공정을 포함하는, 제조 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 결정화 공정이 0℃ 내지 40℃의 온도에서 수행되는, 제조 방법.
  20. 제14항에 있어서,
    상기 재결정화가 1시간 내지 20시간의 결정화 공정을 포함하는, 제조 방법.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 재결정화가 1시간 내지 10시간의 결정화 공정을 포함하는, 제조 방법.
  22. 제14항에 있어서,
    상기 세척이 0℃ 내지 30℃의 온도에서 수행되는, 제조 방법.
  23. 제15항에 있어서,
    상기 제2 유기 용매가 식 (II)의 아미딘 화합물 또는 이의 염의 1 중량 당량에 대해 2 당량 내지 20 당량의 양으로 적용되는, 제조 방법.
  24. 제11항 또는 제15항에 있어서,
    상기 제1 유기 용매와 상기 제2 유기 용매가 각각 독립적으로 C1-4 알코올, C1-4 알코올-물 혼합물, 아세톤, 다이에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 페트롤륨 에테르, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, n-헥산, C1-4 할로알칸 용매, 에틸 아세테이트, 트리플루오로에탄올, 2-메톡시에탄올, 1,2-다이메톡시에탄, 2-메톡시에틸 에테르, N,N-다이메틸 포름아미드, N-메틸피롤리돈 또는 이들의 조합인, 제조 방법.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 제1 유기 용매와 상기 제2 유기 용매가 각각 독립적으로 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올, tert-부탄올, 10:90 내지 90:10 부피비의 에탄올-물 혼합물, 아세톤, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리돈, 트리플루오로에탄올, 2-메톡시에탄올, 1,2-다이메톡시에탄, 2-메톡시에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 글리콜, N,N-다이메틸 포름아미드 또는 이들의 조합인, 제조 방법.
  26. 제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 단계 (B)의 할로겐화 반응이 제3 유기 용매 중에서 수행되며,
    상기 제3 유기 용매가 하나 이상의 C1-4 알코올, 하나 이상의 C1-4 할로알칸, 아세토니트릴, 이소프로필 에테르, 페트롤륨 에테르, 톨루엔, 크실렌, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 아세톤 또는 이들의 조합인, 제조 방법.
  27. 제26항에 있어서,
    상기 제3 유기 용매가 다이클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 아세토니트릴, 이소프로필 에테르, 페트롤륨 에테르, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 프로판올, i-프로판올, n-부탄올, tert-부탄올, 에틸 아세테이트, 아세톤, 또는 이들의 조합인, 제조 방법.
  28. 제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 단계 (B)의 할로겐화 반응이 할로겐화제의 존재 하에 수행되며,
    상기 할로겐화제가 N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, N-요오도숙신이미드, 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인, 1,3-다이클로로-5,5-다이메틸히단토인 또는 이들의 조합인, 제조 방법.
  29. 제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 단계 (C)의 트랜스에스테르화가 염기의 존재 하에 수행되며,
    상기 염기는, 리튬, 소듐, 포타슘 또는 이들의 조합과 C1-4 알코올의 반응에 의해 제조되는, 제조 방법.
  30. 제29항에 있어서,
    상기 C1-4 알코올이 메탄올, 에탄올, 프로판올, i-프로판올, n-부탄올, i-부탄올, 또는 tert-부탄올인, 제조 방법.
  31. 제29항에 있어서,
    상기 리튬, 소듐, 포타슘 또는 이들의 조합은, 식 (VIIa)의 화합물 1 몰 당량에 대해 2 당량 내지 6 당량의 양으로 적용되는, 제조 방법.
  32. 제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 단계 (A)에서 식 (IVa)의 화합물은, 식 (VIIIa)의 화합물을 식 (IX)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는, 제조 방법:
    Figure pct00208
    ,
    Figure pct00209
    .
  33. 식 (Va)를 가지는 화합물 또는 식 (Va1)을 가지는 이의 호변이성질체 또는 이의 염, 또는 이들의 조합:
    Figure pct00210
    또는
    Figure pct00211

    상기 식에서,
    각각의 R1 및 R2는 독립적으로 F, Cl 또는 Br이고;
    R3b는 메톡시 또는 에톡시이고;
    R3a는 H 또는 C1-3 알킬이고;
    각각의 R9은 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, -(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a), 또는 -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8이고;
    각각의 R7a 및 R7은 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -(CH2)m-OH 또는 -(CH2)m-C(=O)O-R8이거나; 또는 R7a 및 R7은 여기에 결합된 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬 기, C2-9 헤테로사이클릴 기 또는 -(C=O)-를 형성하고;
    각각의 R8 및 R8a는 독립적으로 H, C1-4 알킬, 아미노-C1-4-알킬, C1-4 알콕시, C1-6 알킬-S(=O)q-, C6-10 아릴, C1-9 헤테로아릴, C3-6 사이클로알킬, C2-9 헤테로사이클릴, C6-10 아릴-C1-6-알킬, C1-9 헤테로아릴-C1-6-알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-4-알킬, C2-9 헤테로사이클릴-C1-6-알킬, C2-9 헤테로사이클릴-S(=O)q-, C1-9 헤테로아릴-S(=O)q-, C3-6 사이클로알킬-S(=O)q-, C6-10 아릴-S(=O)q-, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H 또는 -(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-H이고;
    각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    R10은 H 또는 중수소이고;
    f는 1, 2, 3 또는 4이고;
    j는 0, 1 또는 2이고;
    Z는 -O-, -S-, -S(=O)t, 또는 -N(R4)-이고;
    t는 0, 1 또는 2이고; 및
    R4는 H 또는 C1-4 알킬임.
  34. 제33항에 있어서,
    식 (Va-1)을 가지는 화합물 또는 식 (Va1-1)을 가지는 이의 호변이성질체 또는 이의 염, 또는 이들의 조합인, 화합물:
    Figure pct00212
    또는
    Figure pct00213
    .
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서,
    식 (Va-2)를 가지는 화합물 또는 식 (Va1-2)를 가지는 이의 호변이성질체 또는 이의 염, 또는 이들의 조합인, 화합물:
    Figure pct00214
    또는
    Figure pct00215

    상기 식에서,
    R1은 F 또는 Cl이고; R2는 Cl 또는 Br이고;
    Z는 -O-, -S- 또는 -N(CH3)-이고;
    R3b는 메톡시 또는 에톡시이고; 및
    R3a는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 프로필임.
  36. 하기 단계를 포함하는, 식 (I)을 가지는 다이하이드로피리미딘 화합물 또는 식 (Ia)를 가지는 이의 호변이성질체의 제조 방법:
    단계 (1): 식 (II)의 아미딘 화합물 또는 이의 염을 식 (III)의 알데하이드 화합물 및 식 (IVa)의 화합물과 반응시켜, 식 (Va)의 화합물을 수득하는 단계:
    Figure pct00216

    Figure pct00217

    Figure pct00218

    Figure pct00219

    상기 식에서, R3b는 메톡시 또는 에톡시이고; 및
    R3a는 H 또는 C1-3 알킬임;
    단계 (2): 트랜스에스테르화를 통해 식 (Va)의 화합물로부터 식 (X)의 화합물을 제조하는 단계:
    Figure pct00220

    단계 (3): 식 (X)의 화합물을 할로겐화하여 할라이드를 제조한 다음 할라이드를 식 (VI)의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 식 (I)의 화합물 또는 식 (Ia)의 화합물을 수득하는 단계:
    Figure pct00221

    Figure pct00222
    또는
    Figure pct00223

    상기 식에서,
    각각의 R1 및 R2는 독립적으로 F, Cl 또는 Br이고;
    R3는 C1-4 알킬이고;
    Z는 -O-, -S-, -S(=O)t- 또는 -N(R4)-이고;
    Y는 -O-, -S-, -S(=O)t-, -(CH2)q- 또는 -N(R5)-이고;
    t와 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    각각의 R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
    각각의 R6는 독립적으로 H, 중수소, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아미노, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시, 니트로, 트리아졸릴, 테트라질, -(CR7R7a)m-OH, -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)t-N(R8a)2, -S(=O)qOR8a, -(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, 또는 -(CR7R7a)m-C(=O)N(R8R8a)이고;
    각각의 R7a 및 R7은 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -(CH2)m-OH 또는 -(CH2)m-C(=O)O-R8이거나; 또는 R7a 및 R7은 여기에 결합된 탄소 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬 기, C2-9 헤테로사이클릴 기 또는 -(C=O)-를 형성하고;
    각각의 R8 및 R8a는 독립적으로 H, C1-4 알킬, 아미노-C1-4-알킬, C1-4 알콕시, C1-6 알킬-S(=O)q-, C6-10 아릴, C1-9 헤테로아릴, C3-6 사이클로알킬, C2-9 헤테로사이클릴, C6-10 아릴-C1-6-알킬, C1-9 헤테로아릴-C1-6-알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-4-알킬, C2-9 헤테로사이클릴-C1-6-알킬, C2-9 헤테로사이클릴-S(=O)q-, C1-9 헤테로아릴-S(=O)q-, C3-6 사이클로알킬-S(=O)q-, C6-10 아릴-S(=O)q-, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H 또는 -(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-H이고;
    각각의 R9은 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, -(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a), 또는 -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8이고;
    R10은 H 또는 중수소이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    f는 1, 2, 3 또는 4이고; 및
    j는 0, 1 또는 2임.
  37. 제36항에 있어서,
    식 (I-1)을 가지는 다이하이드로피리미딘 또는 식 (Ia-1)을 가지는 이의 호변이성질체를 제조하는 것인, 제조 방법:
    Figure pct00224
    또는
    Figure pct00225

    상기 식에서,
    각각의 R6는 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아미노, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시, 니트로, 트리아졸릴, 테트라질, -(CR7R7a)m-OH, -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)t-N(R8a)2, -S(=O)qOR8a, -(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, 또는 -(CR7R7a)m-C(=O)N(R8R8a)이고; 및
    각각의 R7a 및 R7은 독립적으로 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -(CH2)m-OH 또는 -(CH2)m-C(=O)O-R8임.
  38. 제37항에 있어서,
    식 (I-2)를 가지는 다이하이드로피리미딘 또는 식 (Ia-2)를 가지는 이의 호변이성질체를 제조하는 것인, 제조 방법:
    Figure pct00226
    또는
    Figure pct00227

    상기 식에서,
    R1은 F 또는 Cl이고; 및 R2는 Cl 또는 Br임.
  39. 제36항 내지 제38항 중 어느 한항에 있어서,
    R3가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸 또는 부틸이고;
    Z가 -O-, -S- 또는 -N(CH3)-이고;
    Y가 -O-, -S-, -S(=O)2-, 또는 -(CH2)q-이고;
    각각의 R6가 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아미노, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시, 니트로, 트리아졸릴, 테트라질, -(CR7R7a)m-OH, -S(=O)qOR8a, -(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)t-N(R8a)2, -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, 또는 -(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a)이고;
    각각의 R7a 및 R7이 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, -(CH2)m-OH 또는 -(CH2)m-C(=O)O-R8이고;
    각각의 R8 및 R8a가 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 아미노메틸, 메톡시, C1-4 알킬-S(=O)2-, 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 다이아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라지닐, 피라닐, 트리아지닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필-S(=O)2-, 사이클로부틸-S(=O)2-, 사이클로펜틸-S(=O)2-, 사이클로헥실-S(=O)2-, 나프틸-S(=O)2-, 페닐-S(=O)2-, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H 또는 -(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-H이고;
    R3b가 메톡시 또는 에톡시이고; 및
    R3a가 H, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 프로필인, 제조 방법.
  40. 제36항 내지 제38항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 단계 (1)에서의 반응이 25℃ 내지 154℃의 온도에서 수행되는, 제조 방법.
  41. 제40항에 있어서,
    상기 단계 (1)에서의 반응이 60℃ 내지 100℃의 온도에서 수행되는, 제조 방법.
  42. 제36항 내지 제38항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 단계 (1)은 단계 (A)에서 제조되는 식 (Va)의 화합물을 -40℃ 내지 40℃의 냉각 온도에서 냉각시켜, 식 (Va)의 화합물을 고체로 수득하는 단계를 더 포함하는, 제조 방법.
  43. 제42항에 있어서,
    상기 냉각 온도가 25℃ 내지 40℃인, 제조 방법.
  44. 제42항에 있어서,
    상기 냉각이 0 내지 24시간 동안 수행되는, 제조 방법.
  45. 제44항에 있어서,
    상기 냉각이 1분 내지 24시간 동안, 바람직하게는 1시간 내지 8시간 동안 수행되는, 제조 방법.
  46. 제36항 내지 제38항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 식 (II)의 아미딘 화합물은 제1 유기 용매 중에서 식 (III)의 알데하이드 화합물 및 식 (IVa)의 화합물과 반응하며,
    상기 제1 유기 용매는 식 (II)의 아미딘 화합물 또는 이의 염의 1 중량 당량에 대해 1 당량 내지 80 당량의 양으로 적용되는, 제조 방법.
  47. 제46항에 있어서,
    상기 제1 유기 용매가 식 (II)의 아미딘 화합물 또는 이의 염의 1 당량에 대해 1 중량 당량 내지 20 당량의 양으로 적용되는, 제조 방법.
  48. 제42항에 있어서,
    상기 단계 (1)이 식 (Va)의 화합물의 고체를 정제하는 단계를 더 포함하는, 제조 방법.
  49. 제48항에 있어서,
    상기 식 (Va)의 화합물의 고체는 하기 방법들 중 한가지 이상의 방법에 의해 정제되는, 제조 방법:
    (1) 배산(trituration);
    (2) 재결정화;
    (3) 세척.
  50. 제49항에 있어서,
    상기 정제가 제2 유기 용매 중에서 수행되는, 제조 방법.
  51. 제49항에 있어서,
    상기 배산이 -20℃ 내지 50℃의 온도에서 수행되는, 제조 방법.
  52. 제51항에 있어서,
    상기 배산이 0℃ 내지 40℃의 온도에서 수행되는, 제조 방법.
  53. 제49항에 있어서,
    상기 재결정화가 -30℃ 내지 40℃의 온도에서의 결정화 공정을 포함하는, 제조 방법.
  54. 제53항에 있어서,
    상기 결정화 공정이 0℃ 내지 40℃의 온도에서 수행되는, 제조 방법.
  55. 제49항에 있어서,
    상기 재결정화가 1시간 내지 20시간의 결정화 공정을 포함하는, 제조 방법.
  56. 제55항에 있어서,
    상기 재결정화가 1시간 내지 10시간의 결정화 공정을 포함하는, 제조 방법.
  57. 제49항에 있어서,
    상기 세척이 0℃ 내지 30℃의 온도에서 수행되는, 제조 방법.
  58. 제50항에 있어서,
    상기 제2 유기 용매가 식 (II)의 아미딘 화합물 또는 이의 염의 1 중량 당량에 대해 2 당량 내지 20 당량의 양으로 적용되는, 제조 방법.
  59. 제46항 또는 제50항에 있어서,
    상기 제1 유기 용매와 상기 제2 유기 용매가 각각 독립적으로 C1-4 알코올, C1-4 알코올-물 혼합물, 아세톤, 다이에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 페트롤륨 에테르, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, n-헥산, C1-4 할로알칸 용매, 에틸 아세테이트, 트리플루오로에탄올, 2-메톡시에탄올, 1,2-다이메톡시에탄, 2-메톡시에틸 에테르, N,N-다이메틸 포름아미드, N-메틸피롤리돈 또는 이들의 조합인, 제조 방법.
  60. 제59항에 있어서,
    상기 제1 유기 용매와 상기 제2 유기 용매가 각각 독립적으로 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올, tert-부탄올, 10:90 내지 90:10 부피비의 에탄올-물 혼합물, 아세톤, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리돈, 트리플루오로에탄올, 2-메톡시에탄올, 1,2-다이메톡시에탄, 2-메톡시에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 글리콜, N,N-다이메틸 포름아미드 또는 이들의 조합인, 제조 방법.
  61. 제36항 내지 제38항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 단계 (2)의 트랜스에스테르화가 염기의 존재 하에 수행되며,
    상기 염기는, 리튬, 소듐, 포타슘 또는 이들의 조합과 C1-4 알코올의 반응에 의해 제조되는, 제조 방법.
  62. 제61항에 있어서,
    상기 C1-4 알코올이 메탄올, 에탄올, 프로판올, i-프로판올, n-부탄올, i-부탄올, 또는 tert-부탄올인, 제조 방법.
  63. 제61항에 있어서,
    상기 리튬, 소듐, 포타슘 또는 이들의 조합은, 식 (Va)의 화합물 1 몰 당량에 대해 2 당량 내지 8 당량의 양으로 적용되는, 제조 방법.
  64. 제36항 내지 제38항 중 어느 한항에 있어서,
    단계 (3)의 할로겐화 반응이 제4 유기 용매 중에서 수행되며,
    제4 유기 용매가 하나 이상의 C1-4 알코올, 하나 이상의 C1-4 할로알칸, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 이소프로필 에테르, 페트롤륨 에테르, 톨루엔, 크실렌, 테트라하이드로푸란, 아세톤 또는 이들의 조합인, 제조 방법.
  65. 제64항에 있어서,
    상기 제4 유기 용매가 메탄올, 에탄올, 프로판올, i-프로판올, n-부탄올, tert-부탄올, 다이클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 이소프로필 에테르, 페트롤륨 에테르, 테트라하이드로푸란, 아세톤 또는 이들의 조합인, 제조 방법.
  66. 제36항 내지 제38항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 단계 (3)에서 할로겐화 반응이 할로겐화제의 존재 하에 수행되며,
    상기 할로겐화제가 N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, N-요오도숙신이미드, 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸히단토인, 1,3-다이클로로-5,5-다이메틸히단토인 또는 이들의 조합인, 제조 방법.
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