CN101468987B - 2-杂环取代的二氢嘧啶消旋化合物的拆分方法 - Google Patents

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CN101468987B CN2007101606521A CN200710160652A CN101468987B CN 101468987 B CN101468987 B CN 101468987B CN 2007101606521 A CN2007101606521 A CN 2007101606521A CN 200710160652 A CN200710160652 A CN 200710160652A CN 101468987 B CN101468987 B CN 101468987B
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Abstract

本发明提供了一种2-杂环取代的二氢嘧啶消旋体的拆分方法，该方法依次包括以下步骤：(1)将2-杂环取代的二氢嘧啶消旋体和具有光学活性的联萘酚磷酸酯拆分剂投入反应器，加入溶剂；(2)搅拌；(3)过滤，将母液浓缩，放置；(4)过滤，将母液浓缩至干；(5)再精制。采用本发明的拆分方法得到的单一手性的2-杂环取代的二氢嘧啶化合物的收率为20％左右，光学纯度达98％以上；而且本发明的拆分方法稳定、收率高、光学纯度高、操作简便、实用性强、易于工业化。

Description

2-杂环取代的二氢嘧啶消旋化合物的拆分方法
技术领域
本发明涉及一种消旋化合物的拆分方法，具体地涉及一种采用具有光学活性的联萘酚磷酸酯作为拆分剂的2-杂环取代的二氢嘧啶消旋化合物进行拆分的方法。
背景技术
乙肝病毒携带者在全球人口当中占有5％以上，而中国是世界上该种传染性疾病的高发区，给患者和社会带来了很大的危害性。在治疗乙肝方面，全球医学界还没有取得突破，现在国外主要是采用核苷类治疗药物和α干扰素。核苷类药物包括恩替卡韦、阿德福韦双酯、替诺福韦、拉米夫定、克拉夫定、Telbivudine、Eluvcitabine等。
核苷类药物确有抗HBV感染的作用，但最大的问题是耐药病毒株的出现、病毒耐受及治疗停止后的反跳。从德国拜尔公司已有的研究中表明新型2-杂环取代的二氢嘧啶化合物采用了一种全新的抗乙肝病毒的机制。该类化合物能直接与HBcAg结合，抑制颗粒的形成，并作用于HBcAg二聚体上，和组氨酸发生作用，加速HBcAg的降解，从而达到抗乙肝病毒的目的。EP103769A2也公开了该类二氢嘧啶具有影响循环系统的作用。
新型2-杂环取代的二氢嘧啶，是德国拜尔公司研制的一类抗乙肝病毒的二氢嘧啶类化合物(国内专利文献CN1159311 C)的衍生物，由德国拜尔公司S.戈尔德曼等发明，其国内外专利文献为CN1134434C和US6503913B1。在该专利的权利要求书中，R1的取代只提到了“氟和/或氯取代的苯基或噻吩基”，而我们发现具有光学活性的联萘酚磷酸酯拆分剂对于R1为“氟、氯和溴单取代或多取代的苯基或噻吩基”化合物的拆分也有效。
研究发现具有光学活性的新型2-杂环取代的二氢嘧啶具有更好的抗乙肝病毒活性。目前得到单一手性化合物的方法有手性合成和手性拆分，也可以采用手性柱分离得到，但成本较高，不易工业化。外消旋体的理论拆分产率为50％，如拜尔公司对二氢嘧啶类化合物的拆分(见US20040242878A1)采用化学结晶拆分法，收率可达90％以上。手性合成的光学纯度很难达到95％以上，一般要联合手性拆分使用，故在工业化生产手性药物的实际过程中，主要使用拆分方法。
新型2-杂环取代的二氢嘧啶用于相关活性和药理测试的左旋或右旋物样品均由手性柱拆分而得。据拜尔公司和国内外相关资料显示，暂无手性柱拆分外的其它任何拆分新型2-杂环取代的二氢嘧啶的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种拆分收率高、光学纯度高且稳定性好、操作简便、实用性强、易于工业化的2-杂环取代的二氢嘧啶消旋化合物的拆分方法。
本发明提供的2-杂环取代的二氢嘧啶消旋化合物的拆分方法，其包括如下步骤：
(1)将2-杂环取代的二氢嘧啶消旋化合物和具有光学活性的联萘酚磷酸酯投入反应器，加入溶剂；
(2)然后室温下搅拌0.5h～3h；
(3)再过滤，将母液浓缩至原体积的0.2～0.6倍，在-40℃～35℃放置；
(4)再过滤，浓缩至干，得中间产物；
(5)对步骤(4)的中间产物进行精制。
其中，2-杂环取代的二氢嘧啶消旋化合物∶联萘酚磷酸酯∶溶剂为1∶0.3～3∶4～135(mol∶mol∶L)。
所述的2-杂环取代的二氢嘧啶的结构通式如下：
Figure S2007101606521D00031
其中：R1代表被氟和/或溴、氯和氯取代的苯基或噻吩基，
R2代表C1-C6烷氧基，
R3～R5各自独立地代表氢或C1-C3烷基，
D代表氧或硫原子。
所述具有光学活性的联萘酚磷酸酯作为拆分剂，包括(R)-(-)-联萘酚磷酸酯((R)-(-)1，1’-binaphthyl-2，2’-diylhyrogen-phosphate)或(S)-(+)-联萘酚磷酸酯((S)-(+)1，1’-binaphthyl-2，2’-diylhyrogen-phosphate)。
所述的步骤(3)中浓缩后的母液优选放置在-20℃～5℃的温度下放置2～48h。
所述的步骤(5)为：将步骤(4)的中间产物溶解在有机溶剂中，加入0.1～3倍有机溶剂体积的的碱溶液，搅拌0.5～3h后，萃取分液，再加入有机溶剂萃取，合并有机相，过滤，干燥；其中加入的总的有机溶剂∶2-杂环取代的二氢嘧啶消旋化合物为0.5～16∶1(L∶mol)，有机溶剂分两个相同的体积分别加入到步骤(4)的中间产物中。
所述的溶剂是体积比为1∶1～20的极性溶剂和非极性溶剂。
所述极性溶剂选自丙酮、乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、乙酸乙酯、二氧六环、甲苯、乙腈、吡啶、乙酸、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或四氢呋喃中的一种或多种；优选的为丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙脂、乙酸或二甲基甲酰胺的一种或多种。
所述的非极性溶剂选自环己烷、石油醚、己烷、正戊烷、环戊烷或庚烷中的一种或多种。
所述的有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
所述的碱溶液选自浓度为2～30％的氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾中的一种或多种。
本发明的拆分方法中所用的溶剂和有机溶剂均是市售的试剂级的试剂。
本发明的一种2-杂环取代的二氢嘧啶消旋化合物的拆分方法的有益效果为：采用本发明的拆分方法，以具有光学活性的联萘酚磷酸作为拆分剂，具有光学活性的新型2-杂环取代的二氢嘧啶的收率为20％以上，光学纯度达98％以上；拆分方法稳定、收率高、光学纯度高、操作简便、实用性强、易于工业化。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
(1)分别将1.0mol 4-(4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯的消旋化合物，其结构式如下：
Figure S2007101606521D00041
和0.50mol左旋联萘酚磷酸酯投入反应器，机械搅拌下依次加入2.5L二氯甲烷和2.5L石油醚；
(2)室温下搅拌0.5h，左右旋4-(4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯与左旋联萘酚磷酸酯拆分剂充分结合，分别形成左旋4-(4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯左旋联萘酚磷酸酯盐和右旋4-(4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯左旋联萘酚磷酸酯盐；
(3)过滤，将母液浓缩至原体积的0.2倍，然后将浓缩后的母液在0℃下放置过夜；
(4)然后再经过过滤，然后将新的母液浓缩至干，即得左旋4-(4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯及微量左旋联萘酚磷酸酯和/或者左旋4-(4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯左旋联萘酚磷酸酯盐的混合物；
(5)将步骤(4)的混合物溶解于0.5L乙酸乙酯，加入1.5L的30％碳酸氢钠，充分搅拌，萃取分液，加入0.5L乙酸乙酯再萃取一次，合并有机相，过滤，减压蒸干，得左旋4-(4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯。产物的重量为34.7g，收率为21％，光学纯度为98％。
实施例2
(1)分别将1.0mol 4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯的消旋化合物，其结构式如下：
Figure S2007101606521D00051
和1.0mol左旋联萘酚磷酸酯投入反应器，依次加入4.5L二氯甲烷和32L石油醚；
(2)室温下搅拌1.0h，左右旋4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯与左旋联萘酚磷酸酯拆分剂充分结合，分别形成左旋4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯左旋联萘酚磷酸酯盐和右旋4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯左旋联萘酚磷酸酯盐；
(3)过滤，将母液浓缩至原体积的0.5倍，然后将浓缩后的母液在-5℃下放置8h；
(4)然后再经过过滤，然后将过滤后的母液浓缩至干，即得左旋4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯及微量左旋联萘酚磷酸酯和/或左旋4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯左旋联萘酚磷酸酯盐的混合物；
(5)将步骤(4)的混合物溶解于0.65L二氯甲烷，加入0.65L的2％氢氧化钠，充分搅拌，萃取分液，用0.65L二氯甲烷再萃取一次，合并有机层，过滤，减压蒸干，得左旋4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯，重量为53.0g，收率为25％，光学纯度为99.0％。
实施例3
(1)分别将0.40mol 4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯的消旋化合物和1.2mol右旋联萘酚磷酸酯投入反应器，依次加入2.5L丙酮和50 L环己烷；
(2)室温下搅拌3h，左右旋4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯与右旋联萘酚磷酸酯拆分剂充分结合，分别形成左旋4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯右旋联萘酚磷酸酯盐和右旋4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯右旋联萘酚磷酸酯盐；
(3)过滤，将母液浓缩至原体积的0.6倍，然后将浓缩后的母液25℃放置48h；
(4)然后再经过过滤，然后将过滤后的母液浓缩至干，即得右旋4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯及微量右旋联萘酚磷酸酯和/或右旋4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯右旋联萘酚磷酸酯盐的混合物；
(5)将步骤(4)的混合物溶解于0.1L二氯甲烷，加入0.01L的10％氢氧化钠，充分搅拌，萃取分液，用0.1L二氯甲烷再萃取一次，合并有机层，过滤，结晶，得右旋4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯，重量为17.2g，收率为20％，光学纯度为99.5％。
实施例4
(1)分别将0.5mol 4-(2，4-二氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯的消旋化合物，其结构式如下：
Figure S2007101606521D00071
和0.15mol左旋联萘酚磷酸酯投入反应器，依次加入1L二氯甲烷、1L丙酮、20L石油醚和10L环己烷的混和溶剂；
(2)室温下搅拌1h，左右旋4-(2，4-二氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯与左旋联萘酚磷酸酯拆分剂充分结合，分别形成左旋4-(2，4-二氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯左旋联萘酚磷酸酯盐和右旋4-(2，4-二氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯左旋联萘酚磷酸酯盐；
(3)过滤，将母液浓缩至原体积的0.4倍，然后将浓缩后的母液在-18℃冷冻放置2h；
(4)然后再经过过滤，然后将过滤后的母液浓缩至干，即得左旋4-(2，4-二氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯及微量左旋联萘酚磷酸酯和/或左旋4-(2，4-二氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯左旋联萘酚磷酸酯盐的混合物；
(5)将步骤(4)的混合物溶解于0.5L乙酸乙酯，加入0.5L的10％碳酸钠，充分搅拌，萃取分液，用0.5L乙酸乙酯再萃取一次，合并有机层，减压蒸干，得左旋4-(2，4-二氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯，重量为23.8g，收率为24％，光学纯度为98.5％。
实施例5
(1)分别将0.5mol 4-(2-氯噻吩)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯的消旋化合物，其结构式如下：
Figure S2007101606521D00081
和0.4mol右旋联萘酚磷酸酯投入反应器，依次加入1.5L二氯甲烷、0.6L丙酮和5L石油醚、16L环己烷；
(2)室温下搅拌1h，左右旋4-(2-氯噻吩)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯与右旋联萘酚磷酸酯拆分剂充分结合，分别形成左旋4-(2-氯噻吩)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯右旋联萘酚磷酸酯盐和右旋4-(2-氯噻吩)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯右旋联萘酚磷酸酯盐；
(3)过滤，将母液浓缩至原体积的0.4倍，然后将浓缩后的母液在-18℃冷冻放置12h；
(4)然后再经过过滤，然后将过滤后的母液浓缩至干，即得右旋4-(2-氯噻吩)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯及微量右旋联萘酚磷酸酯和/或右旋4-(2-氯噻吩)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯右旋联萘酚磷酸酯盐的混合物；
(5)将步骤(4)的混合物溶解于0.16L二氯甲烷，加入0.32L的5％碳酸钾，充分搅拌，萃取分液，用0.16L二氯甲烷再萃取一次，合并有机层，减压蒸干，得右旋4-(2-氯噻吩)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯，重量为19.5 g，收率为22％，光学纯度为99.0％。
实施例6
(1)分别将0.40mol 4-(2，4-二氯苯基)-6-丙基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸己酯的消旋化合物和1.2mol左旋联萘酚磷酸酯投入反应器，依次加入1.5L氯仿、0.5L乙酸乙酯和14L己烷；
(2)室温下搅拌3h，左右旋4-(2，4-二氯苯基)-6-丙基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸己酯与左旋联萘酚磷酸酯拆分剂充分结合，分别形成左旋4-(2，4-二氯苯基)-6-丙基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸己酯左旋联萘酚磷酸酯盐和右旋4-(2，4-二氯苯基)-6-丙基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸己酯左旋联萘酚磷酸酯盐；
(3)过滤，将母液浓缩至原体积的0.6倍，然后将浓缩后的母液35℃放置48h；
(4)然后再经过过滤，然后将过滤后的母液浓缩至干，即得左旋4-(2，4-二氯苯基)-6-丙基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸己酯及微量左旋联萘酚磷酸酯和/或左旋4-(2，4-二氯苯基)-6-丙基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸己酯左旋联萘酚磷酸酯盐的混合物；
(5)将步骤(4)的混合物溶解于0.2L的二氯甲烷，加入0.02L的10％氢氧化钾，充分搅拌，萃取分液，用二氯甲烷0.2L再萃取一次，合并有机层，过滤，减压蒸干，得左旋4-(2，4-二氯苯基)-6-丙基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸己酯，重量为19.2g，收率为20％，光学纯度为99.5％。
实施例7
(1)分别将0.20mol 4-(2，4-二氯苯基)-6-乙基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸丙酯的消旋化合物和0.3mol右旋联萘酚磷酸酯投入反应器，依次加入0.5L乙醇、0.8L乙酸乙酯和13L庚烷；
(2)室温下搅拌3h，左右旋4-(2，4-二氯苯基)-6-乙基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸丙酯与右旋联萘酚磷酸酯拆分剂充分结合，分别形成左旋4-(2，4-二氯苯基)-6-乙基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸丙酯右旋联萘酚磷酸酯盐和右旋4-(2，4-二氯苯基)-6-乙基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸丙酯右旋联萘酚磷酸酯盐；
(3)过滤，将母液浓缩至原体积的0.6倍，然后将浓缩后的母液-40℃放置48h；
(4)然后再经过过滤，然后将过滤后的母液浓缩至干，即得右旋4-(2，4-二氯苯基)-6-乙基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸丙酯及微量右旋联萘酚磷酸酯和/或右旋4-(2，4-二氯苯基)-6-乙基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸丙酯右旋联萘酚磷酸酯盐的混合物；
(5)将步骤(4)混合物溶解于0.15L乙酸乙酯，加入0.015L的30％氢氧化钠，充分搅拌，萃取分液，加入0.15L乙酸乙酯再萃取一次，合并有机层，过滤，减压蒸干，得右旋4-(2，4-二氯苯基)-6-乙基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸丙酯，重量为9.3g，收率为22％，光学纯度为99.0％。
实施例8
(1)分别将0.20mol 4-(2，4-二氯苯基)-6-甲基-2-(恶唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-乙酸乙酯的消旋化合物和0.2mol左旋联萘酚磷酸酯投入反应器，依次加入0.1L二甲基甲酰胺和0.7L己烷；
(2)室温下搅拌3h，左右旋4-(2，4-二氯苯基)-6-甲基-2-(恶唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-乙酸乙酯与左旋联萘酚磷酸酯拆分剂充分结合，分别形成左旋4-(2，4-二氯苯基)-6-甲基-2-(恶唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯左旋联萘酚磷酸酯盐和右旋4-(2，4-二氯苯基)-6-甲基-2-(恶唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-乙酸乙酯左旋联萘酚磷酸酯盐；
(3)过滤，将母液浓缩至原体积的0.4倍，然后将浓缩后的母液-40℃放置4h；
(4)然后再经过过滤，然后将过滤后的母液浓缩至干，即得左旋4-(2，4-二氯苯基)-6-甲基-2-(恶唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-乙酸乙酯及微量左旋联萘酚磷酸酯和/或者左旋4-(2，4-二氯苯基)-6-甲基-2-(恶唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-乙酸乙酯左旋联萘酚磷酸酯盐的混合物；
(5)将步骤(4)的混合物溶解于0.1L二氯甲烷中，加入0.01L的30％碳酸氢钾和0.01L的30％的碳酸钾，充分搅拌，萃取分液，用0.1L二氯甲烷再萃取一次，合并有机层，过滤，减压蒸干，得左旋4-(2，4-二氯苯基)-6-甲基-2-(恶唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-乙酸乙酯，重量为7.6g，收率为20％，光学纯度为98.5％。
实施例9
(1)分别将0.20mol的4-(2，4-二氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸己酯的消旋化合物和0.2mol左旋联萘酚磷酸酯投入反应器，依次加入0.1L四氢呋喃、0.05L甲苯、0.05L吡啶和0.7L环戊烷；
(2)室温下搅拌3h，左右旋4-(2，4-二氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸己酯与左旋联萘酚磷酸酯拆分剂充分结合，分别形成左旋4-(2，4-二氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸己酯左旋联萘酚磷酸酯盐和右旋4-(2，4-二氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸己酯左旋联萘酚磷酸酯盐；
(3)过滤，将母液浓缩至原体积的0.4倍，然后将浓缩后的母液5℃放置16h；
(4)然后再经过过滤，然后将过滤后的母液浓缩至干，即得左旋4-(2，4-二氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸己酯及微量左旋联萘酚磷酸酯和/或者左旋4-(2，4-二氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-甲基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸己酯左旋联萘酚磷酸酯盐的混合物；
(5)将步骤(4)的混合物溶解于1.6L二氯甲烷中，加入0.16L的30％碳酸氢钾和0.16L的30％的碳酸钾，充分搅拌，萃取分液，用1.6L二氯甲烷再萃取一次，合并有机层，过滤，减压蒸干，得左旋4-(2，4-二氯苯基)-6-甲基-2-(恶唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸己酯，重量为7.6g，收率为20％，光学纯度为98.5％。
实施例10
(1)分别将0.20mol的4-(2，4-二氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-丙基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯的消旋化合物和0.06mol左旋联萘酚磷酸酯投入反应器，依次加入0.1L乙醚、0.1L二氧六环和0.7L正戊烷；
(2)室温下搅拌3h，左右旋4-(2，4-二氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-丙基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯与左旋联萘酚磷酸酯拆分剂充分结合，分别形成左旋4-(2，4-二氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-丙基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯左旋联萘酚磷酸酯盐和右旋4-(2，4-二氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-丙基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯左旋联萘酚磷酸酯盐；
(3)过滤，将母液浓缩至原体积的0.4倍，然后将浓缩后的母液-20℃放置10h；
(4)将放置后的母液过滤，然后将过滤后的母液浓缩至干，即得左旋4-(2，4-二氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-丙基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯及微量左旋联萘酚磷酸酯和/或左旋4-(2，4-二氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-丙基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯左旋联萘酚磷酸酯盐的混合物；
(5)将步骤(4)混合物溶解于0.1L二氯甲烷中，加入0.01L的30％碳酸氢钾和0.01L的30％的碳酸钾，充分搅拌，萃取分液，用0.1L二氯甲烷再萃取一次，合并有机层，过滤，减压蒸干，得左旋4-(2，4-二氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-丙基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯，重量为7.6g，收率为20％，光学纯度为98.5％。

Claims (7)

1.一种2-杂环取代的二氢嘧啶消旋化合物的拆分方法，其包括如下步骤：
(1)将2-杂环取代的二氢嘧啶消旋化合物和具有光学活性的联萘酚磷酸酯投入反应器，再加入溶剂；
(2)然后室温下搅拌0.5h～3h；
(3)再过滤，将母液浓缩至原体积的0.2～0.6倍，在-40℃～35℃放置；
(4)再过滤，浓缩至干，得中间产物；
(5)对步骤(4)的中间产物进行精制，其是将步骤(4)的中间产物溶解在有机溶剂中，加入0.1～3倍有机溶剂体积的碱溶液，搅拌0.5～3h后，萃取分液，再加入有机溶剂萃取，合并有机相，过滤，干燥；其中，所述的碱溶液选自浓度为2～30％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液；
其中，2-杂环取代的二氢嘧啶消旋化合物：联萘酚磷酸酯∶溶剂为1∶0.3～3∶4～135(mol∶mol∶L)；
所述的2-杂环取代的二氢嘧啶的结构通式如下：
Figure FSB00000338025500011
其中：R1代表被氟和/或溴、氯和氯取代的苯基或噻吩基，
R2代表C1-C6烷氧基，
R3～R5各自独立地代表氢或C1-C3烷基，
D代表氧或硫原子。
2.如权利要求1所述的拆分方法，其特征在于，所述的联萘酚磷酸酯为(R)-(-)-联萘酚磷酸酯或(S)-(+)-联萘酚磷酸酯。
3.如权利要求1所述的拆分方法，其特征在于，所述的步骤(3)中浓缩后的母液在-20℃～5℃放置2～48h。
4.如权利要求1所述的拆分方法，其特征在于，步骤(5)中所述的有机溶剂是体积比为1∶1～20的极性溶剂和非极性溶剂。
5.如权利要求4所述的拆分方法，其特征在于，所述极性溶剂选自丙酮、乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、乙酸乙酯、二氧六环、甲苯、乙腈、吡啶、乙酸、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或四氢呋喃中的一种或多种。
6.如权利要求4所述的拆分方法，其特征在于，所述非极性溶剂选自环己烷、石油醚、己烷、正戊烷、环戊烷或庚烷中的一种或多种。
7.如权利要求1所述的拆分方法，其特征在于，步骤(5)中所述的有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
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