CN101041658A - 2－杂环取代的二氢嘧啶消旋化合物的拆分方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2－杂环取代的二氢嘧啶消旋化合物的拆分方法，该方法依次包括以下步骤：(1)分别将2－杂环取代的二氢嘧啶消旋化合物和具有单一光学活性的联萘酚磷酸酯拆分剂投入反应器，先后加入极性溶剂与非极性溶剂；(2)搅拌；(3)过滤，将母液浓缩，冷冻放置；(4)过滤，将母液浓缩至干；(5)加入有机溶剂，搅拌溶解；加入10～30％的碳酸盐溶液，分液，萃取及饱和食盐水反萃取，蒸干或结晶、即得产品。本发明的拆分方法收率为20％左右，光学纯度达99％以上；拆分方法稳定、收率高、光学纯度高、操作简便、实用性强、易于工业化。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机消旋化合物的拆分方法，更具体地说涉及一种采用具有单一光学活性的联萘酚磷酸酯((R)-(-)1，1’-binaphthyl-2，2’-diylhyro-genphosphate or(S)-(+)1，1’-binaphthyl-2，2’-diylhyro-genphosphate)作为拆分剂对2-杂环取代的二氢嘧啶消旋化合物的拆分方法。
背景技术
新型2-杂环取代的二氢嘧啶，是德国拜尔公司即将上市的抗肝炎一类HAP类新药4109(化合物专利号US006696451)的衍生化合物，由德国拜尔公司高曼教授等发明，其国内外专利号为CN99805170和US6503913B1，它药物能直接与HBcAg结合，抑制颗粒的形成，并作用于HBcAg二聚体上，和组氨酸发生作用，加速HBcAg的降解，从而达到抗乙肝病毒的目的，EP103769A2已公开了其相关药效作用。
研究发现具有抗肝炎病毒活性的是左旋或右旋的新型2-杂环取代的二氢嘧啶，目前得到单一手性化合物的方法有手性合成和手性拆分。外消旋体的理论拆分产率为50％，如Bay-4109的拆分US024878A1采用化学结晶拆分法，收率可达40％左右。手性合成的光学纯度很难达到95％以上，一般要联合手性拆分使用，故在工业化生产手性药物的实际过程中，主要使用拆分方法。新型2-杂环取代的二氢嘧啶左旋或右旋物的相关活性和药理测试样品由手性柱拆分而得。据拜尔公司和国内外相关资料显示，暂无手性柱拆分外的其它任何拆分新型2-杂环取代的二氢嘧啶的方法。手性柱拆分理论收率可达50％，但成本太高，也难以实现工业化。
发明内容
本发明的目的在于提供一种对2-杂环取代的二氢嘧啶消旋化合物拆分收率高、光学纯度高且稳定性好、操作简便、实用性强、易于工业化的拆分方法。
本发明的目的可以通过以下措施来达到：
这种2-杂环取代的二氢嘧啶消旋化合物的拆分方法，依次包括以下步骤：
(1)分别将(0.001-1)摩尔/L的2-杂环取代的二氢嘧啶消旋化合物和(0.001-1)摩尔/L的拆分剂投入反应器，再先后将体积比为1∶(1～20)的极性溶剂和非极性溶剂加入反应器；
(2)室温下搅拌0.5h～3h；
(3)过滤，将母液浓缩至原体积的0.4～0.6倍，然后将浓缩后的母液在-20℃～5℃冷冻放置；
(4)将冷冻后的母液过滤，然后将新的母液浓缩至干，得到具有单一光学活性的中间产物；
(5)将4步所得具有单一光学活性的中间产物溶解在有机溶剂中，然后加入等体积浓度为10～30％的弱碱盐溶液，搅拌0.5～3h后，分液，萃取，再用饱和食盐水反萃取，将有机相干燥，蒸干或结晶，即得具单一光学活性的2-杂环取代的二氢嘧啶。
所述2-杂环取代的二氢嘧啶的结构通式如下：
其中：R1代表被氟和/或氯取代的苯基或噻吩基，
R2代表C1-C6烷氧基，
R3～R5各自独立地代表氢或C1-C3烷基，
D代表氧或硫原子。
所述拆分剂为具有单一光学活性的联萘酚磷酸酯((R)-(-)1，1’-binaphthyl-2，2’-diylhyro-genphosphate或(S)-(+)1，1’-binaphthyl-2，2’-diylhyro-genphosphate)。
所述拆分剂与2-杂环取代的二氢嘧啶消旋化合物以摩尔比为(0.05～3)∶1的比例投入反应器。
所述极性溶剂是丙酮、乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、乙酸乙酯、二氧六环、甲苯、乙腈、吡啶、乙酸、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺和四氢呋喃中一种溶剂或一种以上的混合溶剂；且当为一种以上的混合溶剂时，其中一种试剂占总量的60％～99％。
所述非极性溶剂是环己烷、石油醚、己烷、正戊烷、环戊烷、庚烷和三氟乙酸中一种溶剂或一种以上的混合溶剂；且当为一种以上混合溶剂时，其中一种试剂占总量的50％～98％。
所述弱碱盐是碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸氢钾中一种物质或一种以上的混合物
本发明相比现有技术具有如下优点：
本发明的拆分方法收率为20％左右，光学纯度达99％以上；拆分方法稳定、收率高、光学纯度高、操作简便、实用性强、易于工业化。
具体实施方式
下面参照附图结合实施例对本发明作进一步的描述。
具体实施方式一
(1)分别将1mol 4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯的消旋化合物，其结构式如下：
和0.92mol左旋联萘酚磷酸酯拆分剂投入反应器，机械搅拌下依次加入0.8L二氯甲烷和1.5L石油醚；
(2)室温下搅拌0.5h，左右旋4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯与左旋联萘酚磷酸酯拆分剂充分结合，分别形成左旋4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯左旋联萘酚磷酸酯盐和右旋4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯左旋联萘酚磷酸酯；
(3)过滤，将母液浓缩至原体积的0.5倍，然后将浓缩后的母液在0℃冷冻放置过夜；
(4)将冷冻放置过夜后的母液过滤，然后将新的母液浓缩至干，即得左旋4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯及微量左旋联萘酚磷酸酯或者左旋4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯左旋联萘酚磷酸酯盐，光学纯度99％。
(5)将上述混合物溶解于乙酸乙酯，加入等体积10％碳酸钠，充分搅拌，分液，乙酸乙酯再萃取一次，合并有机层，减压蒸干，得左旋4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯，光学纯度99％，拆分收率12％。
具体实施方式二
(1)分别将1mol 4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯的消旋化合物和0.5mol右旋联萘酚磷酸酯拆分剂投入反应器，依次加入20L二氯甲烷、80L丙酮、200L石油醚和600L环己烷的混和溶剂；
(2)室温下搅拌0.8h，左右旋4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯与右旋联萘酚磷酸酯拆分剂充分结合，分别形成左旋4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯右旋联萘酚磷酸酯盐和右旋4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯右旋联萘酚磷酸酯盐；
(3)过滤，将母液浓缩至原体积的0.6倍，然后将浓缩后的母液在-2℃冷冻放置过夜；
(4)将冷冻放置过夜后的母液过滤，然后将新的母液浓缩至干，即得右旋4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯及微量右旋联萘酚磷酸酯或者右旋4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯右旋联萘酚磷酸酯盐，光学纯度98％。
(5)将上述混合物溶解于乙酸乙酯，加入等体积5％碳酸钾，充分搅拌，分液，乙酸乙酯再萃取一次，合并有机层，减压蒸干，得右旋4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯，光学纯度98.5％，拆分收率20％。
具体实施方式三
(1)分别将1mol 4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯的消旋化合物和1.5mol左旋联萘酚磷酸酯拆分剂投入反应器，依次加入1L二氯甲烷、0.8L丙酮、10L石油醚、6L环己烷和2L三氟乙酸的混和溶剂；
(2)室温下搅拌2h，左右旋4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯与左旋联萘酚磷酸酯拆分剂充分结合，分别形成左旋4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯左旋联萘酚磷酸酯盐和右旋4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯左旋联萘酚磷酸酯盐；
(3)过滤，将母液浓缩至原体积的0.6倍，然后将浓缩后的母液在2℃冷冻放置过夜；
(4)将冷冻放置过夜后的母液过滤，然后将新的母液浓缩至干，即得左旋4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯及微量左旋联萘酚磷酸酯或者左旋4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯左旋联萘酚磷酸酯盐，光学纯度99.5％。
(5)将上述混合物溶解于二氯甲烷，加入等体积20％碳酸氢钠，充分搅拌，分液，二氯甲烷再萃取一次，合并有机层，减压蒸干，得左旋4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯，光学纯度99.5％，拆分收率16％。
具体实施方式四
(1)分别将1mol 4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯的消旋化合物，其结构式如下：
和1mol右旋联萘酚磷酸酯拆分剂投入反应器，依次加入20L二氯甲烷、8L丙酮、20L石油醚和20L环己烷的混和溶剂；
(2)室温下搅拌3h，左右旋4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯与右旋联萘酚磷酸酯拆分剂充分结合，分别形成左旋4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯右旋联萘酚磷酸酯盐和右旋4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯右旋联萘酚磷酸酯盐；
(3)过滤，将母液浓缩至原体积的0.6倍，然后将浓缩后的母液在-2℃冷冻放置过夜；
(4)将冷冻放置过夜后的母液过滤，然后将新的母液浓缩至干，即得右旋4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯及微量右旋联萘酚磷酸酯或者右旋4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯右旋联萘酚磷酸酯盐，光学纯度98.5％。
(5)将上述混合物溶解于二氯甲烷，加入等体积8％碳酸钠，充分搅拌，分液，二氯甲烷再萃取一次，合并有机层，减压蒸干，得右旋4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯，光学纯度98.5％，拆分收率15％。
具体实施方式五
(1)分别将lmol 4-(4-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯的消旋化合物，其结构式如下：
和2mol左旋联萘酚磷酸酯拆分剂投入反应器，依次加入2L二氯甲烷、3L内酮、20L石油醚、20L环己烷和10L三氟乙酸的混和溶剂；
(2)室温下搅拌0.4h，左右旋4-(4-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯与左旋联萘酚磷酸酯拆分剂充分结合，分别形成左旋4-(4-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯左旋联萘酚磷酸酯盐和右旋4-(4-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯左旋联萘酚磷酸酯盐；
(3)过滤，将母液浓缩至原体积的0.6倍，然后将浓缩后的母液在2℃冷冻放置过夜；
(4)将冷冻放置过夜后的母液过滤，然后将新的母液浓缩至干，即得左旋4-(4-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯及微量左旋联萘酚磷酸酯或者左旋4-(4-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯左旋联萘酚磷酸酯盐。
(5)将上述混合物溶解于二氯甲烷，加入等体积10％碳酸钠，充分搅拌，分液，二氯甲烷再萃取一次，合并有机层，减压蒸干，得左旋4-(4-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1，4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯，光学纯度98.5％，拆分收率18％。
Claims (9)
1、一种2-杂环取代的二氢嘧啶消旋化合物的拆分方法，其特征在于：依次包括以下步骤：
(1)分别将(0.001-1)摩尔/L的2-杂环取代的二氢嘧啶消旋化合物和(0.001-1)摩尔/L的拆分剂投入反应器，再先后将体积比为1∶(1～20)的极性溶剂和非极性溶剂加入反应器；
(2)室温下搅拌0.5h～3h；
(3)过滤，将母液浓缩至原体积的0.4～0.6倍，然后将浓缩后的母液在-20℃～5℃冷冻放置；
(4)将冷冻后的母液过滤，然后将新的母液浓缩至干，得到具有单一光学活性的中间产物；
(5)将4步所得具有单一光学活性的中间产物溶解在有机溶剂中；然后加入等体积浓度为10～30％的弱碱盐溶液，搅拌0.5～3h后，分液，萃取，再用饱和食盐水反萃取，将有机相干燥，过滤，蒸干或结晶，即得具单一光学活性的2-杂环取代的二氢嘧啶。
2、根据权利要求1所述的2-杂环取代的二氢嘧啶消旋化合物的拆分方法，其特征在于：所述2-杂环取代的二氢嘧啶的结构通式如下：
其中：R1代表被氟和/或氯取代的苯基或噻吩基，
R2代表C1-C6烷氧基，
R3～R5各自独立地代表氢或C1-C3烷基，
D代表氧或硫原子。
3、根据权利要求2所述的2-杂环取代的二氢嘧啶消旋化合物的拆分方法，其特征在于：所述拆分剂为具有单一光学活性的联萘酚磷酸酯((R)-(-)1，1’-binaphthyl-2，2’-diylhyro-genphosphate或(S)-(+)1，1’-binaphthyl-2，2’-diylhyro-genphosphate)。
4、根据权利要求3所述的2-杂环取代的二氢嘧啶消旋化合物的拆分方法，其特征在于：所述拆分剂与2-杂环取代的二氢嘧啶消旋化合物以摩尔比为(0.05～3)∶1的比例投入反应器。
5、根据权利要求1所述的2-杂环取代的二氢嘧啶消旋化合物的拆分方法，其特征在于：所述极性溶剂是丙酮、乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、乙酸乙酯、二氧六环、甲苯、乙腈、吡啶、乙酸、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺和四氢呋喃中一种溶剂或一种以上的混合溶剂。
6、根据权利要求5所述的2-杂环取代的二氢嘧啶消旋化合物的拆分方法，其特征在于：所述极性溶剂是丙酮、乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、乙酸乙酯、二氧六环、甲苯、乙腈、吡啶、乙酸、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺和四氢呋喃中一种以上的混合溶剂时，其中一种试剂占总量的60％～99％。
7、根据权利要求1所述的2-杂环取代的二氢嘧啶消旋化合物的拆分方法，其特征在于：所述非极性溶剂是环己烷、石油醚、己烷、正戊烷、环戊烷、庚烷和三氟乙酸中一种溶剂或一种以上的混合溶剂。
8、根据权利要求7所述的2-杂环取代的二氢嘧啶消旋化合物的拆分方法，其特征在于：所述非极性溶剂是环己烷、石油醚、己烷、正戊烷、环戊烷、庚烷和三氟乙酸中一种以上混合溶剂时，其中一种试剂占总量的50％～98％。
9、根据权利要求1所述的2-杂环取代的二氢嘧啶消旋化合物的拆分方法，其特征在于：所述弱碱盐是碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸氢钾中一种物质或一种以上的混合物。
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Denomination of invention: Resolution method for 2-hetero ring substituted dihydropyrimidine racemic compounds Effective date of registration: 20161207 Granted publication date: 20090121 Pledgee: China Development Bank Co. Pledgor: SUNSHINE LAKE PHARMA Co.,Ltd. Registration number: 2016990001089 |
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