CN1903863A - 一种阿德福韦酯结晶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种阿德福韦酯结晶的制备方法，属于结晶技术领域。本发明的方法是将阿德福韦酯溶解在醇类、酮类、酯类、卤代烃类、醚类等第一类有机溶剂中；在一定温度下将上述溶液缓慢滴入烷烃类、醚类等第二类有机溶剂中；析晶，抽滤，真空干燥，即得阿德福韦酯结晶。该制备方法工艺简单，产品晶型及质量稳定，更适合于工业上的生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿德福韦酯结晶的制备方法。
背景技术
阿德福韦酯(Adefovir Dipivoxil)是一种由Gilead Sciences，Inc.研制的新型核苷酸类抗乙肝病毒新药，于2002年9月被FDA批准在美国上市，商品名为HEPSER。阿德福韦酯是腺嘌呤单磷酸开链核苷类似物——阿德福韦的酯类前体药物。阿德福韦在细胞激酶作用下磷酸化为活性代谢产物二磷酸盐，此产物与酶的自然底物三磷酸脱氧腺苷竞争，抑制HBV的DNA聚合酶，或通过整合到病毒DNA链后使其发生链终止；阿德福韦本身也可直接整合到HBV的DNA链中，因而阿德福韦具有较强的抑制病毒DNA复制的作用，亦能有效地抑制对拉米夫定产生耐药性的乙肝病毒。
阿德福韦酯最早由Starrott等在1990年合成，在J.Med.Chem，1994，19：1857-1864中报道了制备阿德福韦酯无定形形式的方法：柱层析分离，反应混合物用甲醇∶二氯甲烷＝4∶96的洗脱液分离，收集含有产品的洗脱液于约35℃温度下减压蒸干，得到非结晶态的阿德福韦酯。
CN1216062C公开了一种阿德福韦酯的结晶及其制备方法，其结晶特征为包含基本上由以下条件确定的C-中央单斜晶胞：a＝12.85，b＝24.50，c＝8.28，Z＝4，空间群为Cc。
CN1211391C公开了一种阿德福韦酯新结晶形态及其制备方法，其结晶特征为使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X-射线衍射光谱在约7.4、7.8、10.1、12.4、15.2、16.4、17.3、18.0、18.6、20.1、20.4、21.3、21.6、22.3、22.8、23.4、24.4、26.1、27.5、28.5、30.1处有峰。公开的制备方法为将含阿德福韦酯的油状物中加入水析出固体，然后将固体溶于甲醇中，干燥后减压蒸干；或将含有阿德福韦酯的油状物中加入甲醇、乙醇或丙酮溶解，加入水析出固体，然后再将固体溶于甲醇中，干燥剂干燥后减压蒸干即得阿德福韦酯结晶。
CN1435420A公开了一种阿德福韦酯新结晶形态及其制备方法，其结晶特征为使用Cu-Kα辐射(λ＝1.5405)，以度2θ表示的X-射线衍射光谱在约3.68、7.36、7.84、10.12、12.36、14.80、15.16、16.36、17.28、18.04、20.16、20.44、21.28、22.28、26.08处有特征峰。公开的制备方法为将结晶化溶剂中结晶出的阿德福韦酯，重新溶解于有机溶剂中，再减压蒸干溶剂，得到油状物，逐渐冷却至30℃，固化为白色固体，研磨，60℃真空干燥8h，得到白色粉末状固体即阿德福韦酯结晶。
CN1498890A公开了一种阿德福韦酯的新结晶形态及制备方法。其结晶特征为使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X-射线衍射光谱在约7.3、7.8、10.1、12.3、15.1、16.3、17.2、18.0、20.1、21.3、22.2处有特征峰。公开的制备方法是将阿德福韦酮溶于结晶化溶剂和水进行共沸结晶，真空干燥；或将含水阿德福韦酯直接放进真空干燥箱，放或不放上干燥剂，在真空状态下干燥结晶；或将阿德福韦酯溶于结晶化溶剂和水中进行喷雾干燥；或将含水阿德福韦酯直接放进密闭容器，加入干燥剂，在常压和室温条件下干燥结晶，即得新晶态的阿德福韦酯。
CN1523029A公开了一种阿德福韦酯新的晶型及其制备方法，其结晶特征为使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X-射线衍射光谱在约3.6、7.8、15.14、17.26、17.98、22.24处有特征峰。公开的制备方法是将阿德福韦酯溶解于C1-C10的醇类物质的水溶液或C3-C10的酮类物质的水溶液，或能溶于水的醚类物质的水溶液，或能溶于水的酰胺类物质的水溶液，或乙腈水溶液，或乙酸水溶液，冷却析晶；或先将阿德福韦酯溶于上述醇类，或酮类，醚类，酰胺类，乙腈，乙酸等溶剂，再加水，冷却析晶，即得新晶态的阿德福韦酯无水结晶物。
上述方法中采用的减压蒸干溶剂的方法制备阿德福韦酯结晶，样品晶型易出现无定形态、不易控制，流动性差；而采用加水析晶或共沸结晶、喷雾干燥的方法制备阿德福韦酯结晶，因样品对高温、高湿不稳定，易造成样品水分增加、有关物质升高，稳定性下降。
发明内容
本发明提供一种新的阿德福韦酯结晶的制备方法，克服了现有技术的缺陷，本发明中的方法操作简单，晶型及产品质量稳定，利于大规模工业化生产。
本发明提供一种阿德福韦酯结晶的制备方法包括如下步骤：
(1)将阿德福韦酯溶解在醇类、酮类、酯类、卤代烃类、醚类的一种或一种以上的第一类有机溶剂中；
(2)在-20℃-40℃温度下将上述溶液缓慢滴入烷烃类、醚类的一种或二种第二类有机溶剂中；
(3)在-20℃-40℃温度下析晶，析出白色结晶；
(4)抽滤，真空干燥，即得阿德福韦酯结晶。
本发明方法得到的阿德福韦酯结晶的晶型特征在于，使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X-射线衍射光谱在约3.58、4.14、7.28、7.76、17.96、18.46、22.22、26.94、27.34处有特征吸收峰。
上述步骤(1)中所述的第一类溶剂中的醇类溶剂选自脂肪醇或芳香醇，脂肪醇溶剂优选甲醇或乙醇，芳香醇溶剂优选苯甲醇；酮类溶剂选自脂肪酮或芳香酮，脂肪酮溶剂优选丙酮或丁酮，芳香酮溶剂优选苯甲酮；酯类溶剂优选乙酸乙酯或乙酸苯酯；卤代烃溶剂选优选二氯甲烷或三氯甲烷；醚类溶剂优选四氢呋喃。
上述步骤(1)中的阿德福韦酯与第一类溶剂的重量体积比例为1∶1-50，优选1∶1-20。
上述步骤(2)中所述的第二类溶剂中的烷烃类溶剂选自单一烷烃或混合烃，单一烷烃优选正己烷，混合烷烃优选石油醚；醚类溶剂优选乙醚。
上述步骤(2)中所涉及的溶液与第二类溶剂的比例，按第一类溶剂与第二类溶剂的体积比例为1∶1-100，优选1∶1-50。
优选的，上述步骤(4)中真空干燥温度为20-50℃，干燥时间为20分钟-4小时。
与已有技术相比，本发明的方法特点是：不加水，不用减压蒸干，析晶温度范围较宽，可常温下操作。本发明所述方法制得的阿德福韦酯结晶其晶型及质量均稳定，容易过滤和干燥，具有良好的流动性或堆积密度性能，更利于含阿德福韦酯药物的组合物的制造。
本发明的方法制备的阿德福韦酯结晶样品，影响因素试验10天，有关物质未见显著增加，晶型稳定。影响因素试验结果如下：
表1阿德福韦酯影响因素试验结果
| CN1216062C中形态1 | 本发明产品 | |||||
| 放置条件 | 时间(天) | 外观性状 | 单个杂质(％) | 总杂质(％) | 单个杂质(％) | 总杂质(％) |
| 0 | 白色结晶粉末 | 0.47 | 0.78 | 0.21 | 0.51 | |
| 光照 | 5 | 白色结晶粉末 | 0.48 | 0.77 | 0.28 | 0.62 |
| 10 | 白色结晶粉末 | 0.5 | 0.8 | 0.38 | 0.71 | |
| 75％湿度 | 5 | 白色结晶粉末 | 0.61 | 0.94 | 0.40 | 0.73 |
| 10 | 白色结晶粉末 | 0.67 | 1.1 | 0.49 | 0.76 | |
| 40℃ | 5 | 白色结晶粉末 | 0.49 | 0.74 | 0.25 | 0.53 |
| 10 | 白色结晶粉末 | 0.55 | 0.8 | 0.33 | 0.56 | |
本发明阿德福韦酯结晶的制备方法，所用溶剂均为常用的有机溶剂，价廉易得；对温度、设备要求低，易于操作，工艺简单，产品晶型及质量稳定，更适合于工业化的生产；
附图说明
图1本发明制备的阿德福韦酯结晶的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明作进一步的解释，但是本发明并不仅仅局限于这些实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求范围内所作出的某些改变或调整也应认为属于本发明的范围。
实施例1：
取5.0g阿德福韦酯加至20ml乙酸乙酯中至全溶，25℃下缓慢滴加至500ml石油醚中，均匀搅拌20分钟，析出大量白色固体。抽滤，40℃真空干燥2小时，得到3.8g阿德福韦酯结晶，回收率72％。
实施例2：
取5.0g阿德福韦酯加至10ml丙酮中至全溶，20℃下缓慢滴加至500ml乙醚中，均匀搅拌2小时，析出大量白色固体。抽滤，40℃真空干燥30分钟，得到3.0g阿德福韦酯结晶，回收率60％。
实施例3：
取5.0g阿德福韦酯加至10ml丙酮和乙酸乙酯(v/v＝1∶1)的混合溶剂中至全溶，20℃下缓慢滴加至500ml乙醚中，均匀搅拌2小时，析出大量白色固体。抽滤，40℃真空干燥2小时，得到3.4g阿德福韦酯结晶，回收率68％。
实施例4：
取5.0g阿德福韦酯加至10ml四氢呋喃中至全溶，20℃下加至500ml乙醚中，均匀搅拌2小时，析出大量白色固体。抽滤，40℃真空干燥1小时，得到3.3g阿德福韦酯结晶，回收率66％。
实施例5：
取5.0g阿德福韦酯加至20ml乙酸乙酯中至全溶，30℃下滴加至800ml乙醚中，均匀搅拌20分钟，降温至-5℃，放置2小时。抽滤，35℃真空干燥1小时，得到4.3g阿德福韦酯结晶，回收率86％。
实施例6：
取5.0g阿德福韦酯加至15ml二氯甲烷中至全溶，25℃下滴加至600ml乙醚中，降温至-5℃，搅拌2小时。抽滤，35℃真空干燥1.5小时，得到3.5g阿德福韦酯结晶，回收率70％。
实施例7：
取5.0g阿德福韦酯加至10ml丙酮中至全溶，20℃下缓慢滴加至700ml乙醚中，冷却至-5℃，搅拌析晶5小时，析出大量白色固体。抽滤，40℃真空干燥0.5小时，得到4.4g阿德福韦酯结晶，回收率88％。
实施例8：
取5.0g阿德福韦酯加至25ml乙酸乙酯中至全溶，25℃下缓慢滴加至250ml石油醚中，冷却至-10℃，搅拌1小时，析出大量白色固体。抽滤，35℃真空干燥1.5小时，得到4.0g阿德福韦酯结晶，回收率80％。
实施例9：
取5.0g阿德福韦酯加至5ml乙醇中至全溶，25℃下缓慢滴加至500ml乙醚中，冷却至-5℃，搅拌2小时，析出大量白色固体。抽滤，35℃真空干燥1.5小时，得到3.8g阿德福韦酯结晶，回收率76％。
实施例10：
取5.0g阿德福韦酯加至20ml丙酮和二氯甲烷(v/v＝1∶1)的混合溶剂中至全溶，25℃下缓慢滴加至600ml乙醚中，均匀搅拌2小时，析出大量白色固体。抽滤，40℃真空干燥2小时，得到4.0g阿德福韦酯结晶，回收率80％。
实施例11：
取5.0g阿德福韦酯加至100ml丙酮中至全溶，25℃下缓慢滴加至500ml正己烷中，冷却至-5℃，搅拌2小时，析出大量白色固体。抽滤，35℃真空干燥1.5小时，得到3.8g阿德福韦酯结晶，回收率76％。
实施例12：
取5.0g阿德福韦酯加至5ml四氢呋喃中至全溶，25℃下缓慢滴加至25ml乙醚中，冷却至-5℃，搅拌2小时，析出大量白色固体。抽滤，35℃真空干燥1.5小时，得到4.2g阿德福韦酯结晶，回收率84％。
实施例13：
取5.0g阿德福韦酯加至10ml丙酮中至全溶，25℃下缓慢滴加至500ml乙醚和石油醚(3∶2)的混合溶剂中，冷却至-5℃，搅拌2小时，析出大量白色固体。抽滤，35℃真空干燥1.5小时，得到4.3g阿德福韦酯结晶，回收率86％。
Claims (9)
1、一种阿德福韦酯结晶的制备方法，步骤如下：
(1)将阿德福韦酯溶解在醇类、酮类、酯类、卤代烃类、醚类的一种或一种以上的第一类有机溶剂中；
(2)在-20℃-40℃温度下将上述溶液缓慢滴入烷烃类、醚类的一种或二种第二类有机溶剂中；
(3)在-20℃-40℃温度下析晶，析出白色结晶；
(4)抽滤，真空干燥，即得阿德福韦酯结晶。
2、根据权利要求1所述的阿德福韦酯结晶的制备方法，其特征在于，所得的阿德福韦酯结晶，使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X-射线衍射光谱在约3.58、4.14、7.28、7.76、17.96、18.46、22.22、26.94、27.34处有特征吸收峰。
3、根据权利要求1所述的阿德福韦酯结晶的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的第一类溶剂中的醇类溶剂选自脂肪醇或芳香醇，脂肪醇溶剂优选甲醇、乙醇，芳香醇溶剂优选苯甲醇；酮类溶剂优选脂肪酮或芳香酮，脂肪酮溶剂优选丙酮、丁酮，芳香酮溶剂优选苯甲酮；酯类溶剂优选乙酸乙酯或乙酸苯酯；卤代烃溶剂优选二氯甲烷或三氯甲烷；醚类溶剂优选四氢呋喃。
4、根据权利要求1所述的阿德福韦酯结晶的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的第二类溶剂中的烷烃类溶剂选自单一烷烃或混合烃，单一烷烃优选正己烷，混合烷烃优选石油醚；醚类溶剂优选乙醚。
5、根据权利要求1所述的阿德福韦酯结晶的制备方法，其特征在于，阿德福韦酯与第一类溶剂的重量体积比例为1∶1-50。
6、根据权利要求1所述的阿德福韦酯结晶的制备方法，其特征在于，阿德福韦酯与第一类溶剂的重量体积比例为1∶1-20。
7、根据权利要求1所述的阿德福韦酯结晶的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的溶液与第二类溶剂的比例，按第一类溶剂与第二类溶剂的体积比例为1∶1-100。
8、根据权利要求1所述的阿德福韦酯结晶的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的溶液与第二类溶剂的比例，按第一类溶剂于第二类溶剂的体积比例为1∶1-50。
9、根据权利要求1所述的阿德福韦酯结晶的制备方法，其特征在于，步骤(4)真空干燥温度为20-50℃，干燥时间为20分钟-4小时。
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| WO2010005195A2 (ko) * | 2008-07-07 | 2010-01-14 | (주)아모레퍼시픽 | 아데포버 디피복실의 결정형 ｌ의 제조방법 |
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