CN103183587A - 3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的新晶型及其制备方法 - Google Patents

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CN103183587A CN2013100558282A CN201310055828A CN103183587A CN 103183587 A CN103183587 A CN 103183587A CN 2013100558282 A CN2013100558282 A CN 2013100558282A CN 201310055828 A CN201310055828 A CN 201310055828A CN 103183587 A CN103183587 A CN 103183587A
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Abstract

本发明提供了3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚晶型I、II、III及其制备方法。其中，晶型I在高温、高湿、强光和水介质中的稳定性要优于晶型II。本发明提供的3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚晶型I、II、III的制备方法简单易操作，适合工艺化生产。

Description

3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的新晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的三种新晶型：晶型I、晶型II和晶型III，及其制备方法。 
背景技术
癫痫是大脑神经元突发性异常放电,导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。据统计，癫痫患者约占世界人口的0.5%-1%，目前所使用的药物仅能部分缓解癫痫患者的病情。3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚是一种GABA激动剂丙泊酚的衍生物。结构式由式I所示。 
Figure BDA00002847566600011
式I3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的结构式 
研究发现，3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚对GAGA受体具有很强的亲和力，并且具有GABA激动作用，还能拮抗NMDA受体，调节慢Ca2+通道的Ca2+内流，还对海人藻酸引起的兴奋性毒性具有保护作用[1]，其抗氧化作用明显强于丙泊酚，具有较强的脑保护作用[2]。而且3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚并不会导致患者意识丧失，对治疗各种不同类型的癫痫患者具有重要的临床应用价值，是一个非常有前途的药物。 
目前对3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的研究主要关注于化合物的合 成和药理活性方面，文献[2，3]报道了3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的合成方法，并未涉及晶型问题；专利（申请号：201010160034.9）主要陈述其在制药癫痫药物中的应用及相应的药物组合物，并未对晶型进行相应研究。 
本发明包括无水物、一水合物和1,4-二氧六环溶剂化物的3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的新晶型。多晶型是同一药物分子因晶体排列与填充方式的不同，以不同晶体形式存在的现象。由于同一药物不同多晶型之间存在显着理化性质差异，如溶解度、溶出速度、生物利用度、稳定性、流动性、抗压缩性等机械性能，所以研究固体药物的多晶型就成为药物研发过程中不可忽视的重要研究内容之一。 
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供了三种新型的3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的晶型，晶型I、II和III。本发明的晶型I对光、湿、热及其在水中的稳定性要优于晶型II。本发明还分别提供的3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚晶型I、II、III的制备方法。 
本发明提供了一种3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的晶型I，该晶型I属于正交晶系，晶胞参数为
Figure BDA00002847566600021
α=β=γ=90.00°，晶胞体积
Figure BDA00002847566600022
晶胞内不对称单位数Z=8。 
其中，所述的3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的晶型I在使用辐射源为Cu-Kα的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角2θ=10.22、15.83、17.04、17.78、19.18、19.68、20.12、26.47和31.35度处有特征峰，2θ误差范围为±0.2。 
本发明还提供了所述的3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的晶型I的制备方法，其包括下述步骤：（1）将3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚溶解于有机溶剂中；（2）采用蒸发法除去溶剂；（3）将得到的固体真空干燥，即得3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚晶型I。其中所述的有机溶剂选自下述溶剂的单一溶 剂或由下述溶剂组成的混合溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙醚、丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、硝基甲烷、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、石油醚和正己烷。 
步骤（1）中，所述3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚可为本领域中各种形式的3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚，该原料可以在市场上购买到。 
步骤（1）中，所述有机溶剂的用量没有特殊要求，只要能够完全溶解3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚即可。 
步骤（1）中，当所述的有机溶剂为混合溶剂时，该混合溶剂优选由2种溶剂组成，两种溶剂的体积比优选为1:4-4:1。 
步骤（1）中，所述的单一溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙醚、丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、硝基甲烷、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、石油醚；所述的混合溶剂优选为乙醇和正己烷、丙酮和正己烷，或乙腈和正己烷，其中乙醇、丙酮或乙腈与正己烷的体积比优选为4:1～1:4，所述的溶解温度为15～40℃，更优选20～30℃。 
步骤（2）中，所述蒸发法的蒸发温度优选为25～60℃，更优选为25～40℃。 
步骤（2）中，所述蒸发法的蒸发压力为0.05～0.1MP。 
步骤（3）中，所述真空干燥的压力优选为65～165mBar。 
本发明还提供了所述的3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的晶型I的制备方法，其包括下述步骤：（1）将3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚溶解于有机溶剂中；（2）向其中滴加水至析出固体；（3）过滤，将得到的固体真空干燥，即得3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚晶型I。有机溶剂选自乙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环。 
本发明还提供了所述的3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的晶型I的另一种制备方法，其包括下述步骤：（1）将3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚溶解 于乙醇中；（2）向其中滴加石油醚至析出固体；（3）过滤，将得到的固体真空干燥，即得3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚晶型I。 
本发明还提供了所述的3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的晶型I的另一种制备方法，其包括下述步骤：将3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚不加或加水或加无水乙醇机械研磨一定时间，即得3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚晶型I。 
本发明还提供了一种3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的晶型II，该晶型II属于三方晶系，晶胞参数为
Figure BDA00002847566600041
α=β=90.00°，γ=120°，晶胞体积
Figure BDA00002847566600042
晶胞内不对称单位数Z=18。 
其中，所述的3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的晶型II在使用辐射源为Cu-Kα的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角2θ=5.84、7.68、8.78、11.71、13.76、17.77度处有特征峰，2θ误差范围为±0.2。 
本发明还提供了所述的3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的晶型II的制备方法，其包括下述步骤：（1）将3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚放置于正庚烷悬浮搅拌；（2）过滤除去未溶解的原料；（3）将滤液置于低温下析出固体，即得3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚晶型II。 
本发明还提供了所述的3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的晶型II的制备方法，其包括下述步骤：（1）将3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚溶解于甲基叔丁基醚中；（2）缓慢蒸发除去溶剂；（3）将得到的固体真空干燥，即得3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚晶型II。 
本发明还提供了所述的3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的晶型II的另一种制备方法，其包括下述步骤：（1）将3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚溶解于乙腈中；（2）向其中滴加石油醚至析出固体；（3）过滤，将得到的固体真空干燥，即得3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚晶型II。 
本发明还提供了所述的3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的晶型II的另一种制备方法，其包括下述步骤：（1）将3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚溶解于乙酸乙酯与正己烷一定比例的混合溶剂中；（2）缓慢蒸发除去溶剂；（3）将得到的固体真空干燥，即得3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚晶型II。 
本发明还提供了一种3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的晶型III，该晶型III属于三斜晶系，晶胞参数为
Figure BDA00002847566600051
α=61.51(3)°,β=82.49(3)°，γ=62.25(3)°，晶胞体积晶胞内不对称单位数Z=2。 
本发明还提供了所述的3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的晶型III的制备方法，其包括下述步骤：（1）将3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚溶解于1,4-二氧六环中；（2）向其中滴加5-7倍体积的有机溶剂；（3）静置至析出固体；（3）过滤，将得到的固体真空干燥，即得3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚晶型III。有机溶剂选自正己烷和石油醚。 
本发明中，上述优选条件在符合本领域常识的基础上可任意组合，即得本发明各较佳实施例。 
本发明的积极进步效果在于： 
同一种药物，晶型不同，其溶解性、溶出速度可能会存在差异，从而影响药物的生物利用度；同时药物的理化性质如稳定性、流动性、可压缩性也可能不同，这些差异将最终影响药物的应用。本专利提出的3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的三种晶型，其中晶型I为3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚无水物的晶型，晶型II为3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚一水合物的晶型，晶型III为3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚1,4-二氧六环溶剂化物的晶型。相对于溶剂化物来说，无水物和水合物更适用于作为药用晶型。晶型I在高温、高湿、强光和水介质中稳定性最好。 
附图说明
附图1为3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚晶型I的X－射线粉末衍射图谱 
附图2为3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚晶型I的DSC图谱 
附图3为3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚晶型II的X－射线粉末衍射图谱 
附图4为3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚晶型II（实例15）的DSC图谱 
附图5为3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚晶型III的X－射线粉末衍射图谱 
附图6为3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚晶型III的DSC图谱 
上述的说明及下面的实施例仅为示例性和说明性，其保护应不局限于此。 
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但本发明并不限于此。 
实施例1-143,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚晶型I的制备 
实施例1 
将1g3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚在室温下溶解于100mL的石油醚中，25°C搅拌溶解，过滤，取滤液在25°C下常压蒸发除去溶剂，置于25°C的环境下缓慢挥发得到无色透明细针样结晶，即3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚晶型I的单晶。 
实施例2 
将1g3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚在室温下溶解于20mL的无水乙 醇中，25°C搅拌，迅速溶解得到澄清溶液，在25°C下常压蒸发除去溶剂，将产品放入30°C、0.1MP的真空干燥箱中进行干燥，得到3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的晶型I。 
实施例3 
将1g3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚在室温下溶解于50mL的乙醚中，25°C搅拌，迅速溶解得到澄清溶液，在25°C下常压蒸发除去溶剂，将产品放入30°C、0.1MP的真空干燥箱中进行干燥，得到3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的晶型I。 
实施例4 
将1g3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚在室温下溶解于10mL的丙酮中，25°C搅拌，迅速溶解得到澄清溶液，在25°C下常压蒸发除去溶剂，将产品放入30°C、0.1MP的真空干燥箱中进行干燥，得到3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的晶型I。 
实施例5 
将1g3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚在室温下溶解于10mL的乙酸乙酯中，25°C搅拌，迅速溶解得到澄清溶液，在25°C下常压蒸发除去溶剂，将产品放入30°C、0.1MP的真空干燥箱中进行干燥，得到3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的晶型I。 
实施例6 
将1g3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚在室温下溶解于10mL的乙腈中，25°C搅拌，迅速溶解得到澄清溶液，在25°C下常压蒸发除去溶剂，将产品放入30°C、0.1MP的真空干燥箱中进行干燥，得到3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的晶型I。 
实施例7 
将1g3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚在室温下溶解于10mL的硝基甲 烷中，25°C搅拌，迅速溶解得到澄清溶液，在25°C下常压蒸发除去溶剂，将产品放入30°C、0.1MP的真空干燥箱中进行干燥，得到3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的晶型I。 
实施例8 
将1g3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚在室温下溶解于10mL乙醇和40mL正己烷中，25°C搅拌，迅速溶解得到澄清溶液，在25°C下常压缓慢蒸发除去溶剂，将产品放入30°C、0.1MP的真空干燥箱中进行干燥，得到3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的晶型I。 
实施例9 
将1g3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚在室温下溶解于25mL丙酮和25mL正己烷中，25°C搅拌，迅速溶解得到澄清溶液，在25°C下常压缓慢蒸发除去溶剂，将产品放入30°C、0.1MP的真空干燥箱中进行干燥，得到3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的晶型I。 
实施例10 
将1g3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚在室温下溶解于40mL乙腈和10mL正己烷中，25°C搅拌，迅速溶解得到澄清溶液，在25°C下常压缓慢蒸发除去溶剂，将产品放入30°C、0.1MP的真空干燥箱中进行干燥，得到3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的晶型I。 
实施例11 
将1g3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚在室温下溶解于25mL乙腈和25mL正己烷中，25°C搅拌，迅速溶解得到澄清溶液，在25°C下常压缓慢蒸发除去溶剂，将产品放入30°C、0.1MP的真空干燥箱中进行干燥，得到3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的晶型I。 
实施例12 
将1g3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚在室温下溶解于10mL乙醇中， 25°C搅拌，迅速溶解得到澄清溶液，在25°C下慢慢向其中再加入33mL水，过滤得到固体，30°C、0.1MP的真空干燥箱中进行干燥，得到3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的晶型I。 
实施例13 
将1g3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚在室温下溶解于10mL乙醇中，25°C搅拌，迅速溶解得到澄清溶液，在25°C下慢慢向其中再加入66mL石油醚，过滤得到固体，30°C、0.1MP的真空干燥箱中进行干燥，得到3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的晶型I。 
实施例14 
将1g3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚置于研钵中，加入500μL无水乙醇，研磨5分钟后得到3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的晶型I。 
实施例15-183,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚晶型II的制备 
实施例15 
将1g3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚在室温下置于120mL正庚烷中悬浮搅拌，过滤，取滤液置于-20°C条件下12h得到无色透明方块结晶，即为3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚晶型II的单晶。 
实施例16 
将1g3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚在室温下溶解于50mL的甲基叔丁基醚中，25°C搅拌溶解得到澄清溶液，在25°C下常压缓慢蒸发除去溶剂，将产品放入30°C、0.1MP的真空干燥箱中进行干燥，得到3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的晶型II。 
实施例17 
将1g3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚在室温下溶解于5mL乙腈和67mL石油醚中，25°C搅拌，迅速溶解得到澄清溶液，在25°C下常压缓慢 蒸发除去溶剂，将产品放入30°C、0.1MP的真空干燥箱中进行干燥，得到3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的晶型II。 
实施例18 
将1g3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚在室温下溶解于40mL正己烷和10mL乙酸乙酯中，25°C搅拌，迅速溶解得到澄清溶液，在25°C下常压缓慢蒸发除去溶剂，将产品放入30°C、0.1MP的真空干燥箱中进行干燥，得到3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的晶型II。 
实施例19-203,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚晶型III的制备 
实施例19 
将1g3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚在室温下置于5mL1,4-二氧六环中，25°C搅拌，迅速溶解得到澄清溶液，慢慢向其中再加入30mL石油醚，静置1h后析出固体得到无色透明细针样结晶，即为3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚晶型III的单晶。 
实施例20 
将1g3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚在室温下溶解于5mL1,4-二氧六环中，25°C搅拌，迅速溶解得到澄清溶液，在25°C搅拌条件下慢慢向其中再加入30mL正己烷，静置1h后析出固体，过滤得到固体，30°C、0.1MP的真空干燥箱中进行干燥，得到3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的晶型III。 
对晶型I的检测分析 
效果实施例13,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚晶型I 
对实施例1得到的晶型I单晶进行单晶X射线衍射检测分析，其晶体属于正交晶系，晶胞参数为
Figure BDA00002847566600101
α=β=γ=90.00°，晶胞体积
Figure BDA00002847566600102
晶胞内不对称单位数Z=8。 
效果实施例2 
对实施例6得到的3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的晶型I进行粉末X射线衍射检测，辐射源为Cu-Kα，图谱如附图1所示，具体特征峰值见表1。 
表13,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的晶型I的PXRD特征峰 
编号 2θ角（°） 高度 峰强度%
1 10.224 32470 56.7
2 12.180 4831 8.4
3 15.829 7977 13.9
4 16.223 3511 6.1
5 17.036 8114 14.2
6 17.782 57291 100.0
7 18.754 1923 3.4
8 19.183 25567 44.6
9 19.680 34394 60.0
10 20.116 6851 12.0
11 20.591 1435 2.5
12 23.217 1816 3.2
13 24.138 603 1.1
14 24.633 4275 7.5
15 25.423 2750 4.8
16 25.678 774 1.4
[0091] 
17 26.473 11679 20.4
18 27.176 3787 6.6
19 28.124 628 1.1
20 28.445 763 1.3
21 28.697 768 1.3
22 29.844 3036 5.3
23 31.345 12515 21.8
24 31.639 1521 2.7
25 32.823 1075 1.9
26 33.968 2051 3.6
27 40.068 699 1.2
28 42.631 533 0.9
其他实施例(1-5,7-14)得到的晶形I，X射线衍射图谱和特征峰值与实施例6相同。 
效果实施例3 
用差热扫描量热（DSC）法对实施例6的3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的晶型I进行检测，自30℃开始，以10℃/min的速率升温至150℃，其在111±2℃处有吸热峰，具体见附图2。其他实施例（1-5,7-14）的DSC图同该实施例。 
对晶型II的检测分析 
效果实施例43,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚晶型II 
对实施例15得到的晶型II单晶进行单晶X射线衍射检测分析，其晶体属于三方晶系，晶胞参数为
Figure BDA00002847566600131
α=β=90.00°，γ=120°，晶胞体积晶胞内不对称单位数Z=18。 
效果实施例5 
对实施例15得到的3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的晶型II进行粉末X射线衍射检测，辐射源为Cu-Kα，图谱如附图3所示，具体特征峰值见表2。 
表23,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的晶型II的PXRD特征峰 
编号 2θ角（°） 高度 峰强度%
1 5.840 84424 100.0
2 7.501 2895 3.4
3 7.675 8410 10.0
4 8.780 37382 44.3
5 10.554 1423 1.7
6 11.705 26890 31.9
7 12.337 7793 9.2
8 12.596 437 0.5
9 13.756 10366 12.3
10 14.607 4641 5.5
11 15.258 3446 4.1
12 17.769 33274 39.4
13 18.595 2395 2.8
14 19.268 3888 4.6
15 19.483 5367 6.4
16 19.696 1631 1.9
17 20.928 4909 5.8
18 21.754 813 1.0
19 23.210 6303 7.5
[0102] 
20 23.525 2255 2.7
21 23.798 296 0.4
22 24.402 5337 6.3
23 24.855 1969 2.3
24 25.125 1243 1.5
25 25.748 531 0.6
26 26.647 983 1.2
27 27.263 705 0.8
28 27.531 1709 2.0
29 28.032 570 0.7
30 29.296 5246 6.2
31 29.785 2365 2.8
32 30.873 446 0.5
33 31.765 432 0.5
34 32.098 365 0.4
35 33.436 539 0.6
36 41.412 864 1.0
实施例16-18得到的晶形II，X射线衍射图谱和特征峰值与该实施例相同。 
效果实施例6 
用差热扫描量热（DSC）法对实施例15的3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的晶型II进行检测，自30℃开始，以10℃/min的速率升温至150℃，其在119±2℃处有吸热峰，具体见附图4。 
对晶型III的检测分析 
效果实施例73,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚晶型III 
对实施例19得到的晶型III单晶进行单晶X射线衍射检测分析，其晶体属于三斜晶系，晶胞参数为
Figure BDA00002847566600141
 α=61.51(3)°,β=82.49(3)°，γ=62.25(3)°，晶胞体积
Figure BDA00002847566600151
晶胞内不对称单位数Z=2。 
效果实施例8 
对实施例20得到的3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的晶型III进行粉末X射线衍射检测，辐射源为Cu-Kα，图谱如附图5所示，具体特征峰值见表3。 
表33,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的晶型III的PXRD特征峰 
编号 2θ角（°） 高度 峰强度%
1 10.259 72913 100.0
2 11.409 371 0.5
3 15.295 353 0.5
4 15.808 205 0.3
5 16.972 238 0.3
6 17.747 860 1.2
7 18.702 243 0.3
8 19.183 1166 1.6
9 19.686 236 0.3
10 20.232 168 0.2
11 20.650 3464 4.8
12 22.419 326 0.4
13 24.007 322 0.4
14 26.549 180 0.2
[0113] 
15 29.925 196 0.3
16 31.194 319 0.4
实施例19的图谱和特征峰值同该实施例。 
效果实施例9 
用差热扫描量热（DSC）法对实施例20的3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的晶型III进行检测，自30℃开始，以10℃/min的速率升温至150℃，其在96±2℃处有吸热峰，具体见附图6。 
实施例19的DSC图同该实施例。 
效果实施例10 
相对于溶剂化物来说，无水物和水合物更适用于作为药用晶型。晶型的相对稳定性是药物多晶型研究需要考察的一项重要指标，考察了晶型I、II在高热、高湿、强光及水中的相对稳定性。结果表明：晶型I在高温、高湿、强光和水介质中稳定性最好。 
1、高温 
分别将实施例6和15所制备的晶型I、II置于80°C的通风烘箱中7天后进行表征，结果如表4所示。由表中可见，在高温条件下，晶型II有向晶型I转化的趋势。 
2、高湿 
分别将实施例6和15所制备的晶型I、II置于40°C，相对湿度为75%RH的恒温恒湿箱中7天后进行表征，结果如表4所示。由表中可见，在高湿条件下，晶型II有向晶型I转化的趋势。 
3、强光 
分别将实施例6和15所制备的晶型I、II置于照度为4500lux的光照稳定箱中7天后进行表征，结果如表4所示。由表中可见，在强光条件下，晶型I、II稳定性均较好，未出现相互转化现象。 
4、水 
分别将实施例6和15所制备的晶型I、II置于水中25°C条件下悬浮7天后进行表征，结果如表4所示。由表中可见，在水介质中，晶型II有向晶型I转化的趋势。 
表4  晶型稳定性实验结果 
Figure BDA00002847566600171

Claims (17)

1.一种3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的晶型I，其特征在于其晶体属于正交晶系，晶胞参数为
Figure FDA00002847566500011
α=β=γ=90.00°，晶胞体积
Figure FDA00002847566500012
晶胞内不对称单位数Z=8。
2.如权利要求1所述的晶型I,进一步的特征在于其在使用辐射源为Cu-Kα的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角2θ=10.22、15.83、17.04、17.78、19.18、19.68、20.12、26.47、31.35度处有特征峰，2θ误差范围为±0.2。
3.如权利要求1或2所述的晶型I的制备方法，其包括下述步骤：（1）将3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚溶解于有机溶剂中；（2）采用蒸发法除去溶剂；（3）将得到的固体真空干燥，即得3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚晶型I；其中所述的有机溶剂选自下述溶剂的单一溶剂或由下述溶剂组成的混合溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙醚、丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、硝基甲烷、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、石油醚和正己烷。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的单一溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙醚、丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、硝基甲烷、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、石油醚；所述的混合溶剂为乙醇和正己烷、丙酮和正己烷，或乙腈和正己烷，其中乙醇、丙酮或乙腈与正己烷的体积优选为4:1～1:4；所述的溶解温度为15～40℃，更优选20～30℃。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）所述蒸发法的蒸发温度为25～60℃，优选为25～40℃；所述蒸发法的蒸发压力为0.05～0.1MP。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤（3）所述真空干燥的压力优选为65～165mBar。
7.如权利要求1或2所述的晶型I的制备方法，其包括下述步骤：（1）将3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚溶解于有机溶剂中；（2）向其中滴加水至析出固体；（3）过滤，将得到的固体真空干燥，即得3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚晶型I；其中所述的有机溶剂选自乙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环。
8.如权利要求1或2所述的晶型I的制备方法，其包括下述步骤：（1）将3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚溶解于乙醇中；（2）向其中滴加石油醚至析出固体；（3）过滤，将得到的固体真空干燥，即得3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚晶型I。
9.如权利要求1或2所述的晶型I的制备方法，其包括下述步骤：将3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚不加或加水或加无水乙醇机械研磨一定时间，即得3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚晶型I。
10.一种3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的晶型II，其特征在于其晶体属于三方晶系，晶胞参数为
Figure FDA00002847566500021
α=β=90.00°，γ=120°，晶胞体积
Figure FDA00002847566500022
晶胞内不对称单位数Z=18。
11.如权利要求10所述的晶型II,进一步的特征在于其在使用辐射源为Cu-Kα的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角2θ=5.84、7.68、8.78、11.71、13.76、17.77度处有特征峰，2θ误差范围为±0.2。
12.如权利要求10或11所述的晶型II的制备方法，其包括下述步骤：（1）将3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚放置于正庚烷悬浮搅拌；（2）过滤除去未溶解的原料；（3）将滤液置于低温下析出固体，即得3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚晶型II。
13.如权利要求10或11所述的晶型II的制备方法，其包括下述步骤：（1）将3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚溶解于甲基叔丁基醚中；（2）缓慢蒸发除去溶剂；（3）将得到的固体真空干燥，即得3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚晶型II。
14.如权利要求10或11所述的晶型II的制备方法，其包括下述步骤：（1）将3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚溶解于乙腈中；（2）向其中滴加石油醚至析出固体；（3）过滤，将得到的固体真空干燥，即得3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚晶型II。
15.如权利要求10或11所述的晶型II的制备方法，其包括下述步骤：（1）将3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚溶解于乙酸乙酯与正己烷一定比例的混合溶剂中；（2）缓慢蒸发除去溶剂；（3）将得到的固体真空干燥，即得3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚晶型II。
16.一种3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚的晶型III，其特征在于其晶体属于三斜晶系，晶胞参数为
Figure FDA00002847566500031
α=61.51(3)°,β=82.49(3)°，γ=62.25(3)°，晶胞体积
Figure FDA00002847566500032
晶胞内不对称单位数Z=2。
17.如权利要求16所述的晶型III的制备方法，其包括下述步骤：（1）将3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚溶解于1,4-二氧六环中；（2）向其中滴加5-7倍体积的有机溶剂；（3）静置至析出固体；（4）过滤，将得到的固体真空干燥，即得3,3’,5,5’-四异丙基-4,4’-二联苯酚晶型III，有机溶剂选自正己烷和石油醚。
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