WO2014127686A1 - 3,3',5,5'-四异丙基-4,4'-二联苯酚的新晶型及其制备方法 - Google Patents

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WO2014127686A1
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diphenol
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crystal
solvent
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王汝涛
陈涛
王惟娇
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西安力邦制药有限公司
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    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/15—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings with all hydroxy groups on non-condensed rings, e.g. phenylphenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
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    • C07C37/84—Purification; separation; Use of additives, e.g. for stabilisation by physical treatment by crystallisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention relates to three novel crystal forms of 3,3,5,5,-tetraisopropyl-4,4,-diphenol: Form I, Form II and Form III, and methods for their preparation. Background technique
  • Epilepsy is a chronic disease in which sudden abnormal discharge of brain neurons leads to transient brain dysfunction. According to statistics, epilepsy patients account for about 0.5% to 1% of the world's population. The drugs currently used can only partially alleviate the condition of patients with epilepsy. 3,3',5,5'-tetraisopropyl-4,4'-diphenol is a derivative of the GABA agonist propofol. Structure I shows.
  • the present invention comprises a novel crystalline form of 3,3',5,5'-tetraisopropyl-4,4'-diphenol of an anhydride, a monohydrate and a 1,4-dioxane solvate.
  • Polymorphism is a phenomenon in which the same drug molecule exists in different crystal forms due to the difference in crystal arrangement and filling manner. Because of the significant physical and chemical differences between different polymorphs of the same drug, such as solubility, dissolution rate, bioavailability, stability, fluidity, compression resistance and other mechanical properties, the study of polymorphs of solid drugs becomes a drug. One of the important research contents that cannot be ignored in the research and development process. Summary of the invention
  • the technical problem to be solved by the present invention is to provide three novel crystal forms of crystal form I, II and III of 3,3,5,5,-tetraisopropyl-4,4'-diphenol.
  • Form I of the present invention is superior to Form II in light, humidity, heat and its stability in water.
  • the present invention also provides a process for the preparation of crystal forms I, II, III of 3,3',5,5'-tetraisopropyl-4,4'-diphenol, respectively.
  • crystal form I of the 3,3',5,5'-tetraisopropyl-4,4'-diphenol is in a powder X-ray diffraction spectrum using a radiation source of Cu- ⁇ , in diffraction
  • There are characteristic peaks at angles 2 ⁇ 10.22, 15.83, 17.04, 17.78, 19.18, 19.68, 20.12, 26.47 and 31.35 degrees, and the error range of 2 ⁇ is ⁇ 0.2.
  • the invention also provides a preparation method of the crystal form I of 3,3',5,5'-tetraisopropyl-4,4'-diphenol, which comprises the following steps: (1) 3,3',5,5'-tetraisopropyl-4,4'-diphenol is dissolved in an organic solvent; (2) solvent is removed by evaporation; (3) the obtained solid is dried under vacuum, 3,3',5,5'-tetraisopropyl-4,4'-diphenol crystal form I.
  • the organic solvent is selected from a single solvent of the following solvent or a mixed solvent composed of the following solvents: methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, diethyl ether, acetone, 2-butanone, ethyl acetate, nitrate Methane, acetonitrile, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, petroleum ether and n-hexane.
  • the 3,3',5,5'-tetraisopropyl-4,4'-diphenol may be various forms of 3,3', 5, 5' in the art. - Tetraisopropyl-4,4'-diphenol, which is commercially available.
  • the amount of the organic solvent used is not particularly limited as long as 3,3',5,5'-tetraisopropyl-4,4'-diphenol can be completely dissolved.
  • the mixed solvent is preferably composed of two solvents, and the volume ratio of the two solvents is preferably 1:4 to 4:1.
  • the single solvent is preferably methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, diethyl ether, acetone, 2-butanone, ethyl acetate, nitromethane, acetonitrile, 1,4-two.
  • the evaporation temperature of the evaporation method is preferably 25 to 60 ° C, more preferably 25 to 40 ° C.
  • the evaporation pressure of the evaporation method is 0.05 to 0.1 MP.
  • the pressure of the vacuum drying is preferably 65 to 165 mBar.
  • the invention also provides a preparation method of the crystal form I of 3,3',5,5'-tetraisopropyl-4,4'-diphenol, which comprises the following steps: (1) 3,3',5,5'-tetraisopropyl-4,4'-diphenol is dissolved in an organic solvent; (2) water is added dropwise thereto to precipitate a solid; (3) filtration, the resulting solid vacuum Drying gives 3,3',5,5'-tetraisopropyl-4,4'-diphenol crystal form I.
  • the organic solvent is selected from the group consisting of ethanol, acetone, acetonitrile, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane.
  • the invention also provides another preparation method of the crystalline form I of 3,3',5,5'-tetraisopropyl-4,4'-diphenol, which comprises the following steps: 1) dissolving 3,3',5,5'-tetraisopropyl-4,4'-diphenol in ethanol; (2) adding petroleum ether to the precipitated solid; (3) filtering, The solid obtained is dried under vacuum to give crystal form I of 3,3',5,5'-tetraisopropyl-4,4'-diphenol.
  • the invention also provides another preparation method of the crystalline form I of 3,3',5,5'-tetraisopropyl-4,4'-diphenol, which comprises the following steps: 3,3',5,5'-tetraisopropyl-4,4'-diphenol is mechanically ground without adding water or adding absolute ethanol for a certain period of time, which means 3,3',5,5'-four Isopropyl-4,4'-diphenol crystal form I.
  • the invention also provides a preparation method of the crystal form II of the 3,3',5,5'-tetraisopropyl-4,4'-diphenol, which comprises the following steps: (1) 3,3',5,5'-tetraisopropyl-4,4'-diphenol is suspended and stirred in n-heptane; (2) filtered to remove undissolved raw materials; (3) the filtrate is placed at low temperature The solid is precipitated to obtain 3,3',5,5'-tetraisopropyl-4,4'-diphenol crystal form II.
  • the invention also provides a preparation method of the crystal form II of the 3,3',5,5'-tetraisopropyl-4,4'-diphenol, which comprises the following steps: (1) 3,3',5,5'-tetraisopropyl-4,4'-diphenol is dissolved in methyl tert-butyl ether; (2) solvent is slowly evaporated; (3) the obtained solid is vacuum dried That is, 3,3',5,5'-tetraisopropyl-4,4'-diphenol crystal form II is obtained.
  • the present invention also provides another preparation method of the crystalline form II of the 3,3',5,5'-tetraisopropyl-4,4'-diphenol, which comprises the following steps: 1) dissolving 3,3',5,5'-tetraisopropyl-4,4'-diphenol in acetonitrile; (2) adding petroleum ether to the precipitated solid; (3) filtering, The obtained solid was dried under vacuum to give 3,3',5,5'-tetraisopropyl-4,4'-diphenol crystal form II.
  • the present invention also provides another preparation method of the crystalline form II of the 3,3',5,5'-tetraisopropyl-4,4'-diphenol, which comprises the following steps: 1) dissolving 3,3',5,5'-tetraisopropyl-4,4'-diphenol in a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane; (2) slowly removing the solvent by evaporation; 3) The obtained solid is dried under vacuum to obtain 3,3',5,5'-tetraisopropyl-4,4'-diphenol crystal form II.
  • the invention also provides a preparation method of the crystal form III of the 3,3',5,5'-tetraisopropyl-4,4'-diphenol, which comprises the following steps: (1) 3,3',5,5'-tetraisopropyl-4,4'-diphenol is dissolved in 1,4-dioxane; (2) 5-7 volumes of organic solvent are added dropwise thereto (3) standing to precipitate a solid; (3) filtering, and drying the obtained solid in vacuo to obtain 3,3',5,5'-tetraisopropyl-4,4'-diphenol crystal form III .
  • the organic solvent is selected from the group consisting of n-hexane and petroleum ether.
  • Crystal form I is 3, 3, 5, 5, - tetra Crystal form of propyl-4,4,-diphenol anhydrate
  • crystal form 3 is crystal of 3,3',5,5'-tetraisopropyl-4,4'-diphenol phenol monohydrate
  • crystalline form is the crystal form of 3,3',5,5'-tetraisopropyl-4,4'-diphenol 1,4-dioxane solvate.
  • Anhydrates and hydrates are more suitable as pharmaceutically acceptable crystalline forms relative to solvates.
  • Form I is the most stable in high temperature, high humidity, strong light and aqueous media.
  • Figure 1 is an X-ray powder diffraction pattern of 3,3',-tetraisopropyl-4,4'-diphenol crystal form I.
  • Figure 2 is 3,3',: -tetraisopropyl-4 , DSC spectrum of 4'-diphenol crystal form I
  • Figure 3 is X-ray powder diffraction of 3,3', '-tetraisopropyl-4,4'-diphenol crystal form II.
  • Figure 4 is 3,3',5,5'-tetraisopropyl DSC chart of keto-4,4'-diphenol crystal form II (Example 15)
  • Figure 5 is 3,3',5,5'-tetraisopropyl-4,4'-diphenol crystal form III
  • Figure 6 is a DSC spectrum of crystal form III of 3,3',5,5'-tetraisopropyl-4,4'-diphenol
  • Example 6 The crystal form I of 3,3',5,5'-tetraisopropyl-4,4'-diphenol obtained in Example 6 was subjected to powder X-ray diffraction detection, and the radiation source was Cu- ⁇ , and the spectrum was attached. As shown in Figure 1, the peaks of specific characteristics are shown in Table 1.
  • the crystal form I of 3,3',5,5'-tetraisopropyl-4,4'-diphenol of Example 6 was detected by differential scanning calorimetry (DSC) method, starting from 30 ° C. , the temperature was raised to 150 ° C at a rate of 10 ° C / min, which has an endothermic peak at 111 ⁇ 2 ° C, see Figure 2 for details.
  • the DSC chart of the other examples (1-5, 7-14) is the same as this embodiment. Detection and analysis of crystal form ⁇
  • Example 15 The crystal form II of 3,3',5,5'-tetraisopropyl-4,4'-diphenol obtained in Example 15 was subjected to powder X-ray diffraction detection, and the radiation source was Cu- ⁇ , and the spectrum was attached. As shown in Figure 3, the peaks of specific characteristics are shown in Table 2.
  • the crystal form of 3,3',5,5'-tetraisopropyl-4,4'-diphenol of Example 15 was detected by differential scanning calorimetry (DSC) method, starting from 30 ° C. , the temperature was raised to 150 ° C at a rate of 10 ° C / min, which has an endothermic peak at 119 ⁇ 2 ° C, see Figure 4 for details.
  • DSC differential scanning calorimetry
  • Example 20 The crystal form of 3,3',5,5'-tetraisopropyl-4,4'-diphenol obtained in Example 20 was subjected to powder i-inch diffraction, and the radiation source was Cu- ⁇ , and the spectrum was as follows. As shown in Fig. 5, the specific characteristic peaks are shown in Table 3, PXRD characteristic peak of crystal form III of 3,3',5,5'-tetraisopropyl-4,4'-diphenol.
  • Example 19 The map and characteristic peaks of Example 19 are the same as this embodiment. Effect Example 9
  • the crystal form of 3,3',5,5'-tetraisopropyl-4,4'-diphenol of Example 20 was detected by differential scanning calorimetry (DSC), starting from 30 ° C. , the temperature was raised to 150 ° C at a rate of 10 ° C / min, which has an endothermic peak at 96 ⁇ 2 ° C, see Figure 6 for details.
  • DSC differential scanning calorimetry
  • Anhydrates and hydrates are more suitable as pharmaceutically acceptable crystalline forms relative to solvates.
  • the relative stability of crystal forms is an important indicator for the study of drug polymorphism.
  • the relative stability of crystal forms I and II in high heat, high humidity, strong light and water is investigated. The results show that: Form I has the best stability in high temperature, high humidity, strong light and water medium.
  • Crystal forms I and II prepared in Examples 6 and 15 were respectively placed in a ventilated oven at 80 ° C for 7 days, and the results are shown in Table 4. It can be seen from the table that Form II has a tendency to convert to Form I under high temperature conditions.
  • crystal forms I and II prepared in Examples 6 and 15 were respectively placed in an illumination stabilization tank having an illuminance of 45001 UX for 7 days, and the results are shown in Table 4. It can be seen from the table that under strong light conditions, the stability of crystal form I and yttrium is good, and no mutual transformation occurs.

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Abstract

本发明提供了3,3',5,5'-四异丙基-4,4'-二联苯酚晶型I、II、III及其制备方法。其中，晶型I在高温、高湿、强光和水介质中的稳定性要优于晶型II。本发明提供的3,3',5,5'-四异丙基-4,4'-二联苯酚晶型I、II、III的制备方法简单易操作，适合工艺化生产。

Description

3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚的新晶型及其制备方法 技术领域
本发明涉及 3,3，, 5,5，-四异丙基 -4,4，-二联苯酚的三种新晶型： 晶型 I、 晶 型 II和晶型 III， 及其制备方法。 背景技术
癫痫是大脑神经元突发性异常放电,导致短暂的大脑功能障碍的一种慢 性疾病。 据统计， 癫痫患者约占世界人口的 0.5%-1%， 目前所使用的药物仅 能部分缓解癫痫患者的病情。 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚是一种 GABA 激动剂丙泊酚的衍生物。 结构式 I所示。
Figure imgf000002_0001
式 I 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚的结构式
研究发现， 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚对 GAGA受体具有很强的 亲和力， 并且具有 GABA激动作用， 还能拮抗 NMDA受体， 调节慢 Ca2+通 道的 Ca2+内流，还对海人藻酸引起的兴奋性毒性具有保护作用 [1]，其抗氧化 作用明显强于丙泊酚， 具有较强的脑保护作用 [2]。 而且 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚并不会导致患者意识丧失，对治疗各种不同类型的癫痫患者具 有重要的临床应用价值， 是一个非常有前途的药物。
目前对 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚的研究主要关注于化合物的合 成和药理活性方面， 文献 [2， 3]报道了 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚的合 成方法， 并未涉及晶型问题； 专利 （申请号： 201010160034.9) 主要陈述其 在制药癫痫药物中的应用及相应的药物组合物， 并未对晶型进行相应研究。 本发明包括无水物、 一水合物和 1,4-二氧六环溶剂化物的 3,3',5,5'-四异 丙基 -4,4'-二联苯酚的新晶型。多晶型是同一药物分子因晶体排列与填充方式 的不同， 以不同晶体形式存在的现象。 由于同一药物不同多晶型之间存在显 着理化性质差异， 如溶解度、 溶出速度、 生物利用度、 稳定性、 流动性、 抗 压缩性等机械性能，所以研究固体药物的多晶型就成为药物研发过程中不可 忽视的重要研究内容之一。 发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供了三种新型的 3,3，, 5,5，-四异丙基 -4,4'-二联苯酚的晶型， 晶型 I、 II和 III。 本发明的晶型 I对光、 湿、 热及其 在水中的稳定性要优于晶型 II。本发明还分别提供的 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'- 二联苯酚晶型 I、 II、 III的制备方法。
本发明提供了一种 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚的晶型 I， 该晶型 I 属于正交晶系， 晶胞参数为 a=19.9175(5)A， b=20.8220(6)A, c=10.6850(3)A， α=β=γ=90.00°, 晶胞体积 V=4431.3(2)A3， 晶胞内不对称单位数 Z=8。
其中，所述的 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚的晶型 I在使用辐射源为 Cu-Κα的粉末 X射线衍射光谱中，在衍射角 2Θ =10.22、 15.83、 17.04、 17.78、 19.18、 19.68、 20.12、 26.47和 31.35度处有特征峰， 2Θ误差范围为 ±0.2。
本发明还提供了所述的 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚的晶型 I的制备 方法， 其包括下述歩骤： （1 )将 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚溶解于有机 溶剂中；（2)采用蒸发法除去溶剂；（3 )将得到的固体真空干燥，即得 3,3',5,5'- 四异丙基 -4,4'-二联苯酚晶型 I。 其中所述的有机溶剂选自下述溶剂的单一溶 剂或由下述溶剂组成的混合溶剂： 甲醇、 乙醇、 异丙醇、 正丁醇、 乙醚、 丙 酮、 2-丁酮、 乙酸乙酯、 硝基甲烷、 乙腈、 1,4-二氧六环、 四氢呋喃、 石油 醚和正己烷。
歩骤 （1 ) 中， 所述 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚可为本领域中各种 形式的 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚， 该原料可以在市场上购买到。 歩骤 （1 ) 中， 所述有机溶剂的用量没有特殊要求， 只要能够完全溶解 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚即可。
歩骤 （1 ) 中， 当所述的有机溶剂为混合溶剂时， 该混合溶剂优选由 2 种溶剂组成， 两种溶剂的体积比优选为 1:4-4:1。
歩骤 （1 ) 中， 所述的单一溶剂优选为甲醇、 乙醇、 异丙醇、 正丁醇、 乙 醚、 丙酮、 2-丁酮、 乙酸乙酯、 硝基甲烷、 乙腈、 1,4-二氧六环、 四氢呋喃、 石油醚； 所述的混合溶剂优选为乙醇和正己烷、 丙酮和正己烷， 或乙腈和正 己烷， 其中乙醇、 丙酮或乙腈与正己烷的体积比优选为 4:1〜1:4， 所述的溶 解温度为 15〜40°C， 更优选 20〜30°C。
歩骤 （2) 中， 所述蒸发法的蒸发温度优选为 25〜60°C， 更优选为 25〜 40°C。
歩骤 （2) 中， 所述蒸发法的蒸发压力为 0.05〜0.1MP。
歩骤 （3) 中， 所述真空干燥的压力优选为 65〜165mBar。
本发明还提供了所述的 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚的晶型 I的制备 方法， 其包括下述歩骤： （1 )将 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚溶解于有机 溶剂中； （2) 向其中滴加水至析出固体； （3)过滤， 将得到的固体真空干燥， 即得 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚晶型 I。 有机溶剂选自乙醇、 丙酮、 乙 腈、 四氢呋喃、 1,4-二氧六环。
本发明还提供了所述的 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚的晶型 I的另一 种制备方法， 其包括下述歩骤： （1 )将 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚溶解 于乙醇中； （2) 向其中滴加石油醚至析出固体； （3) 过滤， 将得到的固体真 空干燥， 即得 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚晶型 I。
本发明还提供了所述的 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚的晶型 I的另一 种制备方法，其包括下述歩骤：将 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚不加或加 水或加无水乙醇机械研磨一定时间，即得 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚晶 型 I。 本发明还提供了一种 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚的晶型 II，该晶型 II属于三方晶系， 晶胞参数为 a=20.057(3)A， b=20.057(3)A， c=30.575(6)A， α=β=90.00°，γ=120°，晶胞体积 V=10652.0(3)A3，晶胞内不对称单位数 Z=18。
其中， 所述的 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚的晶型 II在使用辐射源 为 Cu-Κα的粉末 X射线衍射光谱中， 在衍射角 2Θ =5.84、 7.68、 8.78、 11.71、 13.76、 17.77度处有特征峰， 2Θ误差范围为 ±0.2。
本发明还提供了所述的 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚的晶型 II的制 备方法， 其包括下述歩骤： （1 )将 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚放置于正 庚烷悬浮搅拌； （2)过滤除去未溶解的原料； （3 )将滤液置于低温下析出固 体， 即得 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚晶型 II。
本发明还提供了所述的 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚的晶型 II的制 备方法， 其包括下述歩骤： （1 )将 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚溶解于甲 基叔丁基醚中； （2) 缓慢蒸发除去溶剂； （3 )将得到的固体真空干燥， 即得 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚晶型 II。
本发明还提供了所述的 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚的晶型 II的另 一种制备方法， 其包括下述歩骤： （1 )将 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚溶 解于乙腈中； （2) 向其中滴加石油醚至析出固体； （3 ) 过滤， 将得到的固体 真空干燥， 即得 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚晶型 II。
本发明还提供了所述的 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚的晶型 II的另 一种制备方法， 其包括下述歩骤： （1 )将 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚溶 解于乙酸乙酯与正己烷一定比例的混合溶剂中； （2)缓慢蒸发除去溶剂； （3 ) 将得到的固体真空干燥， 即得 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚晶型 II。 本发明还提供了一种 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚的晶型 III， 该晶 型 ΙΠ属于三斜晶系， 晶胞参数为 a=9.345(2)A， b=9.500(2)A， c=9.798(2)A， α=61.51(3)。， β= 82.49(3)。， γ=62.25(3)。， 晶胞体积 V=671.9(2)A3， 晶胞内不 对称单位数 Z=2。 本发明还提供了所述的 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚的晶型 III的制 备方法， 其包括下述歩骤： （1 ) 将 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚溶解于 1,4-二氧六环中； （2) 向其中滴加 5-7倍体积的有机溶剂； （3 ) 静置至析出 固体； (3 )过滤， 将得到的固体真空干燥， 即得 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联 苯酚晶型 III。 有机溶剂选自正己烷和石油醚。
本发明中， 上述优选条件在符合本领域常识的基础上可任意组合， 即得 本发明各较佳实施例。
本发明的积极进歩效果在于：
同一种药物， 晶型不同， 其溶解性、 溶出速度可能会存在差异， 从而影 响药物的生物利用度； 同时药物的理化性质如稳定性、 流动性、 可压缩性也 可能不同， 这些差异将最终影响药物的应用。 本专利提出的 3,3',5,5'-四异丙 基 -4,4，-二联苯酚的三种晶型， 其中晶型 I为 3,3，, 5,5，-四异丙基 -4,4，-二联苯 酚无水物的晶型， 晶型 Π为 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚一水合物的晶 型， 晶型 ΠΙ为 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚 1,4-二氧六环溶剂化物的晶 型。 相对于溶剂化物来说， 无水物和水合物更适用于作为药用晶型。 晶型 I 在高温、 高湿、 强光和水介质中稳定性最好。 附图说明
附图 1为 3,3', -四异丙基 -4,4'-二联苯酚晶型 I的 X—射线粉末衍射图 附图 2为 3,3',: -四异丙基 -4,4'-二联苯酚晶型 I的 DSC图谱
附图 3为 3,3', '-四异丙基 -4,4'-二联苯酚晶型 II的 X—射线粉末衍射 附图 4为 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚晶型 II (实例 15 ) 的 DSC图 附图 5为 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚晶型 III的 X—射线粉末衍射 附图 6为 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚晶型 III的 DSC图谱
上述的说明及下面的实施例仅为示例性和说明性， 其保护应不局限于 此。 具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一歩的详细描述， 但本发明并不限于此。 实施例 1-14 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚晶型 I的制备
实施例 1
将 lg 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚在室温下溶解于 lOOmL的石油醚 中， 25°C搅拌溶解， 过滤， 取滤液在 25°C下常压蒸发除去溶剂， 置于 25°C 的环境下缓慢挥发得到无色透明细针样结晶，即 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联 苯酚晶型 I的单晶。
实施例 2
将 lg 3,3，, 5,5，-四异丙基 -4,4，-二联苯酚在室温下溶解于 20mL的无水乙 醇中， 25°C搅拌， 迅速溶解得到澄清溶液， 在 25°C下常压蒸发除去溶剂， 将产品放入 30°C、 0.1MP的真空干燥箱中进行干燥，得到 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚的晶型 I。
实施例 3
将 lg 3,3，, 5,5，-四异丙基 -4,4，-二联苯酚在室温下溶解于 50mL的乙醚中， 25°C搅拌， 迅速溶解得到澄清溶液， 在 25°C下常压蒸发除去溶剂， 将产品 放入 30°C、 0.1MP的真空干燥箱中进行干燥， 得到 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'- 二联苯酚的晶型 I。
实施例 4
将 lg 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚在室温下溶解于 10mL的丙酮中， 25°C搅拌， 迅速溶解得到澄清溶液， 在 25°C下常压蒸发除去溶剂， 将产品 放入 30°C、 0.1MP的真空干燥箱中进行干燥， 得到 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'- 二联苯酚的晶型 I。 实施例 5
将 lg 3,3，, 5,5，-四异丙基 -4,4，-二联苯酚在室温下溶解于 10mL的乙酸乙 酯中， 25°C搅拌， 迅速溶解得到澄清溶液， 在 25°C下常压蒸发除去溶剂， 将产品放入 30°C、 0.1MP的真空干燥箱中进行干燥，得到 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚的晶型 I。
实施例 6
将 lg 3,3，, 5,5，-四异丙基 -4,4，-二联苯酚在室温下溶解于 10mL的乙腈中， 25°C搅拌， 迅速溶解得到澄清溶液， 在 25°C下常压蒸发除去溶剂， 将产品 放入 30°C、 0.1MP的真空干燥箱中进行干燥， 得到 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'- 二联苯酚的晶型 I。
实施例 7
将 lg 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚在室温下溶解于 10mL的硝基甲 烷中， 25°C搅拌， 迅速溶解得到澄清溶液， 在 25°C下常压蒸发除去溶剂， 将产品放入 30°C、 0.1MP的真空干燥箱中进行干燥，得到 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚的晶型 I。
实施例 8
将 lg 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚在室温下溶解于 10mL 乙醇和 40mL正己烷中， 25°C搅拌， 迅速溶解得到澄清溶液， 在 25°C下常压缓慢 蒸发除去溶剂， 将产品放入 30°C、 0.1MP 的真空干燥箱中进行干燥， 得到 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚的晶型 I。
实施例 9
将 lg 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚在室温下溶解于 25mL 丙酮和 25mL正己烷中， 25°C搅拌， 迅速溶解得到澄清溶液， 在 25°C下常压缓慢 蒸发除去溶剂， 将产品放入 30°C、 0.1MP 的真空干燥箱中进行干燥， 得到 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚的晶型 I。
实施例 10
将 lg 3,3，, 5,5，-四异丙基 -4,4，-二联苯酚在室温下溶解于 40mL 乙腈和 10mL正己垸中， 25°C搅拌， 迅速溶解得到澄清溶液， 在 25°C下常压缓慢 蒸发除去溶剂， 将产品放入 30°C、 0.1MP 的真空干燥箱中进行干燥， 得到 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚的晶型 I。
实施例 11
将 lg 3,3，, 5,5，-四异丙基 -4,4，-二联苯酚在室温下溶解于 25mL 乙腈和 25mL正己垸中， 25°C搅拌， 迅速溶解得到澄清溶液， 在 25°C下常压缓慢 蒸发除去溶剂， 将产品放入 30°C、 0.1MP 的真空干燥箱中进行干燥， 得到 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚的晶型 I。
实施例 12
将 lg 3,3，, 5,5，-四异丙基 -4,4，-二联苯酚在室温下溶解于 10mL乙醇中， 25°C搅拌，迅速溶解得到澄清溶液，在 25°C下慢慢向其中再加入 33mL水， 过滤得到固体， 30°C、 0.1MP的真空干燥箱中进行干燥， 得到 3,3',5,5'-四异 丙基 -4,4'-二联苯酚的晶型 I。
实施例 13
将 lg 3,3，, 5,5，-四异丙基 -4,4，-二联苯酚在室温下溶解于 10mL乙醇中， 25°C搅拌， 迅速溶解得到澄清溶液， 在 25°C下慢慢向其中再加入 66mL石 油醚，过滤得到固体， 30°C、 0.1MP的真空干燥箱中进行干燥，得到 3,3',5,5'- 四异丙基 -4,4'-二联苯酚的晶型 I。
实施例 14
将 lg 3,3，, 5,5，-四异丙基 -4,4，-二联苯酚置于研钵中， 加入 500μί无水乙 醇， 研磨 5分钟后得到 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚的晶型 I。 实施例 15-18 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚晶型 II的制备
实施例 15
将 lg 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚在室温下置于 120mL正庚垸中悬 浮搅拌， 过滤， 取滤液置于 -20°C条件下 12h得到无色透明方块结晶， 即为 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚晶型 II的单晶。 实施例 16
将 lg 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚在室温下溶解于 50mL的甲基叔 丁基醚中， 25°C搅拌溶解得到澄清溶液，在 25°C下常压缓慢蒸发除去溶剂， 将产品放入 30°C、 0.1MP的真空干燥箱中进行干燥，得到 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚的晶型 II。
实施例 17
将 lg 3,3，, 5,5，-四异丙基 -4,4，-二联苯酚在室温下溶解于 5mL 乙腈和 67mL石油醚中， 25°C搅拌， 迅速溶解得到澄清溶液， 在 25°C下常压缓慢 蒸发除去溶剂， 将产品放入 30°C、 0.1MP 的真空干燥箱中进行干燥， 得到 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚的晶型 II。
实施例 18
将 lg 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚在室温下溶解于 40mL正己烷和 10mL乙酸乙酯中， 25°C搅拌， 迅速溶解得到澄清溶液， 在 25°C下常压缓 慢蒸发除去溶剂， 将产品放入 30°C、 0.1MP的真空干燥箱中进行干燥， 得到 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚的晶型 II。 实施例 19-20 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚晶型 III的制备
实施例 19
将 lg 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚在室温下置于 5mLl,4-二氧六环 中， 25°C搅拌， 迅速溶解得到澄清溶液， 慢慢向其中再加入 30mL石油醚， 静置 lh后析出固体得到无色透明细针样结晶， 即为 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'- 二联苯酚晶型 ΠΙ的单晶。
实施例 20
将 lg 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚在室温下溶解于 5mLl,4-二氧六 环中， 25°C搅拌， 迅速溶解得到澄清溶液， 在 25°C搅拌条件下慢慢向其中 再加入 30mL正己烷， 静置 lh后析出固体， 过滤得到固体， 30°C、 0.1MP 的真空干燥箱中进行干燥， 得到 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚的晶型 III。 对晶型 I的检测分析
效果实施例 1 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚晶型 I
对实施例 1得到的晶型 I单晶进行单晶 X射线衍射检测分析，其晶体属 于正交晶系， 晶胞参数为 a=19.9175(5)A， b=20.8220(6)A, c=10.6850(3)A， α=β=γ=90.00° , 晶胞体积 V=4431.3(2)A3， 晶胞内不对称单位数 Z=8。
效果实施例 2
对实施例 6得到的 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚的晶型 I进行粉末 X 射线衍射检测， 辐射源为 Cu-Κα, 图谱如附图 1所示， 具体特征峰值见表 1。
表 1 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚的晶型 I的 PXRD特征峰
编号 2Θ角 (°) 高度 峰强度％
1 10.224 32470 56.7
2 12.180 4831 8.4
3 15.829 7977 13.9
4 16.223 3511 6.1
5 17.036 8114 14.2
6 17.782 57291 100.0
7 18.754 1923 3.4
8 19.183 25567 44.6
9 19.680 34394 60.0
10 20.116 6851 12.0
11 20.591 1435 2.5
12 23.217 1816 3.2 13 24.138 603 1.1
14 24.633 4275 7.5
15 25.423 2750 4.8
16 25.678 774 1.4
17 26.473 11679 20.4
18 27.176 3787 6.6
19 28.124 628 1.1
20 28.445 763 1.3
21 28.697 768 1.3
22 29.844 3036 5.3
23 31.345 12515 21.8
24 31.639 1521 2.7
25 32.823 1075 1.9
26 33.968 2051 3.6
27 40.068 699 1.2
28 42.631 533 0.9 其他实施例 (1-5,7-14)得到的晶形 I， X射线衍射图谱和特征峰值与实施 例 6相同。
效果实施例 3
用差热扫描量热（DSC)法对实施例 6的 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯 酚的晶型 I进行检测， 自 30°C开始， 以 10°C/min的速率升温至 150°C， 其在 111 ± 2°C处有吸热峰， 具体见附图 2。 其他实施例 （1-5,7-14 ) 的 DSC图同 该实施例。 对晶型 π的检测分析
效果实施例 4 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚晶型 II 对实施例 15得到的晶型 II单晶进行单晶 X射线衍射检测分析， 其晶体 属于三方晶系， 晶胞参数为 a=20.057(3)A, b=20.057(3)A， c=30.575(6)A， α=β=90.00°，γ=120°，晶胞体积 V=10652.0(3)A3，晶胞内不对称单位数 Z=18。
效果实施例 5
对实施例 15得到的 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚的晶型 II进行粉末 X射线衍射检测， 辐射源为 Cu-Κα, 图谱如附图 3所示， 具体特征峰值见表 2。
表 2 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚的晶型 II的 PXRD特征峰
编号 2Θ角 (°) 高度 峰强度％
1 5.840 84424 100.0
2 7.501 2895 3.4
3 7.675 8410 10.0
4 8.780 37382 44.3
5 10.554 1423 1.7
6 11.705 26890 31.9
7 12.337 7793 9.2
8 12.596 437 0.5
9 13.756 10366 12.3
10 14.607 4641 5.5
11 15.258 3446 4.1
12 17.769 33274 39.4
13 18.595 2395 2.8
14 19.268 3888 4.6
15 19.483 5367 6.4
16 19.696 1631 1.9
17 20.928 4909 5.8
18 21.754 813 1.0
19 23.210 6303 7.5 20 23.525 2255 2.7
21 23.798 296 0.4
22 24.402 5337 6.3
23 24.855 1969 2.3
24 25.125 1243 1.5
25 25.748 531 0.6
26 26.647 983 1.2
27 27.263 705 0.8
28 27.531 1709 2.0
29 28.032 570 0.7
30 29.296 5246 6.2
31 29.785 2365 2.8
32 30.873 446 0.5
33 31.765 432 0.5
34 32.098 365 0.4
35 33.436 539 0.6
36 41.412 864 1.0 实施例 16-18得到的晶形 Π， X射线衍射图谱和特征峰值与该实施例相 同。
效果实施例 6
用差热扫描量热 （DSC) 法对实施例 15的 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联 苯酚的晶型 Π进行检测， 自 30°C开始， 以 10°C/min的速率升温至 150°C， 其在 119 ± 2°C处有吸热峰， 具体见附图 4。
对晶型 ΠΙ的检测分析
效果实施例 7 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚晶型 III 对实施例 19得到的晶型 III单晶进行单晶 X射线衍射检测分析，其晶体 属于三斜晶系， 晶胞参数为 a=9.345(2)A， b=9.500(2)A， c=9.798(2)A， α=61.51(3)。， β= 82.49(3)。， γ=62.25(3)。， 晶胞体积 V=671.9(2)A3， 晶胞内不 对称单位数 Z=2。 效果实施例 8
对实施例 20得到的 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚的晶型 ΠΙ进行粉末 i寸线衍射检测， 辐射源为 Cu-Κα, 图谱如附图 5所示， 具体特征峰值见表 表 3 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚的晶型 III的 PXRD特征峰
Figure imgf000015_0001
实施例 19的图谱和特征峰值同该实施例。 效果实施例 9
用差热扫描量热 （DSC) 法对实施例 20的 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联 苯酚的晶型 ΠΙ进行检测， 自 30°C开始， 以 10°C/min的速率升温至 150°C， 其在 96±2°C处有吸热峰， 具体见附图 6。
实施例 19的 DSC图同该实施例。 效果实施例 10
相对于溶剂化物来说， 无水物和水合物更适用于作为药用晶型。 晶型的 相对稳定性是药物多晶型研究需要考察的一项重要指标， 考察了晶型 I、 II 在高热、 高湿、 强光及水中的相对稳定性。 结果表明： 晶型 I在高温、 高湿、 强光和水介质中稳定性最好。
1、 [¾温
分别将实施例 6和 15所制备的晶型 I、 II置于 80°C的通风烘箱中 7天 后进行表征， 结果如表 4所示。 由表中可见， 在高温条件下， 晶型 II有向晶 型 I转化的趋势。
2、 高湿
分别将实施例 6和 15所制备的晶型 Ι、Π置于 40°C，相对湿度为 75%RH 的恒温恒湿箱中 7天后进行表征， 结果如表 4所示。 由表中可见， 在高湿条 件下， 晶型 Π有向晶型 I转化的趋势。
3、 强光
分别将实施例 6和 15所制备的晶型 I、 II置于照度为 45001UX的光照稳 定箱中 7天后进行表征， 结果如表 4所示。 由表中可见， 在强光条件下， 晶 型 I、 Π稳定性均较好， 未出现相互转化现象。
4、 水
分别将实施例 6和 15所制备的晶型 I、 II置于水中 25°C条件下悬浮 7 天后进行表征， 结果如表 4所示。 由表中可见， 在水介质中， 晶型 II有向晶 型 I转化的趋势。
表 4 晶型稳定性实验结果 冋皿 高湿
原晶型 J光八昭、、 水
(80°C) (40°C,75%RH)
I I I I I
II I、 II I (少量）、 II II I (少量）、 II

Claims

权 利 要 求 书
1、 一种 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚的晶型 I， 其特征在于其晶 体属于正交晶系，晶胞参数为 a=19.9175(5)A，b=20.8220(6)A，c=10.6850(3)A， α=β=γ=90.00° , 晶胞体积 V=4431.3(2)A3， 晶胞内不对称单位数 Z=8。
2、 如权利要求用所述的晶型所进一歩的特征在于其在使用辐射源为 Cu-Κα的粉末 X射线衍射光谱中，在衍射角 2Θ = 10.22、 15.83、 17.04、 17.78、 19.18、 19.68、 20.12、 26.47、 31.35度处有特征峰， 2Θ误差范围为 ± 0.2。
3、 如权利要求 1或 2所述的晶型 I的制备方法，其包括下述歩骤：（1 ) 将 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚溶解于有机溶剂中； （2)采用蒸发法除去 溶剂； （3 )将得到的固体真空干燥， 即得 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚晶 型 I； 其中所述的有机溶剂选自下述溶剂的单一溶剂或由下述溶剂组成的混 合溶剂： 甲醇、 乙醇、 异丙醇、 正丁醇、 乙醚、 丙酮、 2-丁酮、 乙酸乙酯、 硝基甲烷、 乙腈、 1,4-二氧六环、 四氢呋喃、 石油醚和正己烷。
4、 如权利要求 3所述的制备方法， 其特征在于： 歩骤 （1 )所述的单 一溶剂为甲醇、 乙醇、 异丙醇、 正丁醇、 乙醚、 丙酮、 2-丁酮、 乙酸乙酯、 硝基甲烷、 乙腈、 1,4-二氧六环、 四氢呋喃、 石油醚； 所述的混合溶剂为乙 醇和正己烷、 丙酮和正己烷， 或乙腈和正己烷， 其中乙醇、 丙酮或乙腈与正 己烷的体积优选为 4:1〜1 :4； 所述的溶解温度为 15〜40°C， 更优选 20〜30 °C。
5、 如权利要求 3所述的制备方法， 其特征在于： 歩骤 （2 )所述蒸发 法的蒸发温度为 25〜60 °C， 优选为 25〜40 °C ; 所述蒸发法的蒸发压力为 0.05〜0.1MP。
6、 如权利要求 3所述的制备方法， 其特征在于： 歩骤 （3 )所述真空 干燥的压力优选为 65〜： L65mBar。
7、 如权利要求 1或 2所述的晶型 I的制备方法，其包括下述歩骤：（1 ) 将 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚溶解于有机溶剂中； （2)向其中滴加水至 析出固体； （3 )过滤， 将得到的固体真空干燥， 即得 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'- 二联苯酚晶型 I； 其中所述的有机溶剂选自乙醇、 丙酮、 乙腈、 四氢呋喃、 1,4-二氧六环。
8、 如权利要求 1或 2所述的晶型 I的制备方法，其包括下述歩骤：（1 ) 将 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚溶解于乙醇中； （2)向其中滴加石油醚至 析出固体； （3 )过滤， 将得到的固体真空干燥， 即得 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'- 二联苯酚晶型 I。
9、 如权利要求 1或 2所述的晶型 I的制备方法， 其包括下述歩骤： 将 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚不加或加水或加无水乙醇机械研磨一定 时间， 即得 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚晶型 I。
10、 一种 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚的晶型 II， 其特征在于其晶 体属于三方晶系， 晶胞参数为 a=20.057(3)A， b=20.057(3)A， c=30.575(6)A， α=β=90.00°，γ=120°，晶胞体积 V=10652.0(3)A3，晶胞内不对称单位数 Z=18。
11、 如权利要求 «所述的晶型 Π7雄一歩的特征在于其在使用辐射源 为 Cu-Κα的粉末 X射线衍射光谱中，在衍射角 2Θ = 5.84、 7.68、 8.78、 11.71、 13.76、 17.77度处有特征峰， 2Θ误差范围为 ± 0.2。
12、 如权利要求 10或 11所述的晶型 II的制备方法，其包括下述歩骤： ( 1 ) 将 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚放置于正庚烷悬浮搅拌； （2 ) 过滤 除去未溶解的原料； （3 )将滤液置于低温下析出固体， §Ρ得 3,3',5,5'-四异丙 基 -4,4'-二联苯酚晶型 II。
13、 如权利要求 10或 11所述的晶型 II的制备方法，其包括下述歩骤： ( 1 ) 将 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚溶解于甲基叔丁基醚中； （2 ) 缓慢 蒸发除去溶剂； ( 3 ) 将得到的固体真空干燥， 即得 3,3，, 5,5，-四异丙基 -4,4，- 二联苯酚晶型 II。
14、 如权利要求 10或 11所述的晶型 II的制备方法，其包括下述歩骤： ( 1 ) 将 3,3，, 5,5，-四异丙基 -4,4，-二联苯酚溶解于乙腈中; ( 2) 向其中滴加石 油醚至析出固体； （3 ) 过滤， 将得到的固体真空干燥， 即得 3,3',5,5'-四异丙 基 -4,4'-二联苯酚晶型 II。
15、 如权利要求 10或 11所述的晶型 II的制备方法，其包括下述歩骤: ( 1 ) 将 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚溶解于乙酸乙酯与正己烷一定比例 的混合溶剂中； （2) 缓慢蒸发除去溶剂； （3 )将得到的固体真空干燥， 即得 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚晶型 II。
16、 一种 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚的晶型 III， 其特征在于其晶 体属于三斜晶系， 晶胞参数为 a=9.345(2)A， b=9.500(2)A， c=9.798(2)A， α=61.51(3)。， β= 82.49(3)。， γ=62.25(3)。， 晶胞体积 V=671.9(2)A3， 晶胞内不 对称单位数 Z=2。
17、 如权利要求 16所述的晶型 III的制备方法， 其包括下述歩骤： （1 ) 将 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚溶解于 1,4-二氧六环中； （2) 向其中滴加 5-7倍体积的有机溶剂； （3 ) 静置至析出固体； （4) 过滤， 将得到的固体真 空干燥， 即得 3,3',5,5'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚晶型 III， 有机溶剂选自正己 烷和石油醚。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104557532B (zh) * 2015-01-13 2017-03-01 西安力邦制药有限公司 二联苯衍生物及其应用
CN109988216B (zh) * 2017-12-31 2023-01-06 中国医学科学院药物研究所 白桦脂醇晶d型物质及制备方法和其组合物与用途
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CN110872213A (zh) * 2018-08-31 2020-03-10 西安力邦肇新生物科技有限公司 Gabaa受体变构增强化合物及其制备和用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3812193A (en) * 1970-08-08 1974-05-21 Ciba Geigy Ag Preparation of 3,3',5,5'-tetra-isopropyl-4,4'-hydroxydiphenyl

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2785188A (en) * 1952-02-04 1957-03-12 Union Oil Co Method for preparing 3, 3'-5, 5'-tetraalkyl-4, 4'-diphenoquinones
NL254702A (zh) * 1955-03-21
US3234290A (en) * 1961-09-21 1966-02-08 Shell Oil Co Stabilized phenols
GB1084433A (en) * 1963-09-03 1967-09-20 Gen Electric Manufacture of biphenols
US3631208A (en) * 1966-06-10 1971-12-28 Gen Electric Coupling of phenols with diphenoquinones
CN101804043B (zh) * 2010-04-30 2012-04-11 西安力邦制药有限公司 二联苯酚及其衍生物在制备治疗癫痫药物中的应用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3812193A (en) * 1970-08-08 1974-05-21 Ciba Geigy Ag Preparation of 3,3',5,5'-tetra-isopropyl-4,4'-hydroxydiphenyl

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
COFFIELD T. H. ET AL.: "Some Reactions of 2,6-Dialkylphenols.", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 79, no. 18, 20 September 1957 (1957-09-20), pages 5021, XP055279841 *
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