TWI723455B - 魯比前列酮(lubiprostone)晶體及其製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於新穎的魯比前列酮(Lubiprostone)晶體及其製備方法。本發明提供之製備方法可有效地減少或除去所獲得的魯比前列酮晶體中之雜質。

Description

魯比前列酮(LUBIPROSTONE)晶體及其製備方法
本發明係關於新穎的魯比前列酮晶體及其製備方法，且尤其係關於高純度魯比前列酮晶體及其製備方法。
魯比前列酮係用於治療諸如慢性特發性便秘，主要是女性大腸急躁症型相關性便秘及類鴉片誘發之便秘等疾病之藥品Amitiza®中的活性藥物成分。魯比前列酮被歸類為較不穩定的前列腺素E1，其在酸性或鹼性條件下，或甚至在室溫下會很容易且快速地降解為前列腺素A1 (下文中稱為雜質A)，如以下流程A中所示： 流程A
Figure 02_image001
。
因此，在魯比前列酮之製備及純化製程期間會產生一定量的雜質A，如流程A中所示。雜質A被認為是魯比前列酮的主要降解產物或主要雜質。雖然可藉由矽膠層析法移除雜質A，但在後續高溫、長時間的濃縮製程期間，在純化的魯比前列酮溶液中會再次產生額外的雜質A。鑒於此，可以瞭解到適用於工業上量產製造魯比前列酮之最佳、最終的純化步驟就是不需要高溫或長時間濃縮製程的結晶法。
許多先前技術已揭露魯比前列酮之結晶法，但彼等均未揭示在結晶前或結晶後的雜質A含量。先前技術均著重於魯比前列酮之結晶形式的類型。因此，無法基於先前技術評估用於以習知結晶法來純化魯比前列酮的優點。
舉例而言，WO 2009/121228揭示一種魯比前列酮之結晶形式(下文中稱為魯比前列酮晶體I)，其可使用各種低沸點溶劑系統製得，諸如乙酸乙酯/正己烷、丙酮/正己烷、二氯甲烷/正己烷、異丙醇/正己烷、丙酮/水，及甲醇/水。由於低沸點溶劑僅藉由蒸發就可以輕易地自所得晶體被移除，故常用於結晶法中。魯比前列酮晶體I具有實質上如圖1中所示之X射線粉末繞射圖及差示掃描熱量測定圖，該差示掃描熱量測定圖包含峰起始溫度為59.34℃且峰最大值為60.97℃之吸熱峰。
US 2010/056808揭示一種結晶魯比前列酮(下文中稱為魯比前列酮晶體II)，其藉由乙酸異丙酯/庚烷之溶劑系統中製得。US 2010/056808教示，在魯比前列酮晶體II之晶胞中藉由光學顯微鏡發現兩種結晶學獨立的分子，對掌異構物。US 2010/056808進一步揭示由單晶資料計算出理想的粉末圖；該圖係展示於圖2及圖3中。經比較，發現圖3所示之圖與圖1基本上一致，由此可知，圖3 (亦即US 2010/056808之圖3)中所示之魯比前列酮之多晶型物B可能與魯比前列酮晶體I相同。然而，US 2010/056808並未直接例示魯比前列酮晶體II之X射線粉末繞射光譜。此外，US 2010/056808既未教示兩種對掌異構物之含量比率，亦未揭示對掌異構物是何種魯比前列酮之結晶形式。
WO 2011/091513揭示另一種魯比前列酮之結晶形式，即APO-II (在下文中稱為魯比前列酮晶體III)，其具有實質上如圖4中所示之X射線粉末繞射繞射圖及差示掃描熱量測定熱分析圖，該差示掃描熱量測定熱分析圖包含峰起始溫度大約為76℃且峰最大值大約為77℃之吸熱峰。
CN 104710398揭示另一種魯比前列酮晶體形式(下文中稱為魯比前列酮晶體IV)，其具有實質上如圖5中所示之X射線粉末繞射圖及包含58±2℃之峰最大值的差示掃描熱量測定圖。
因此，需要發展一種能有效、經濟地製備高純度魯比前列酮晶體的結晶方法，其可有效地減少或避免不需要的雜質，尤其雜質A，或可在結晶純化方法期間將雜質輕易地移除。
鑑於以上背景，本案發明人進行一系列研究，且意外發現使用高沸點溶劑可獲得具有高純度之魯比前列酮的新穎結晶形式。本發明至少部分地關於魯比前列酮之兩種結晶形式，一種形式係藉由使用鄰二甲苯或間二甲苯經沈澱而得，以下稱為魯比前列酮晶體V，而另一種形式係藉由使用對二甲苯經沈澱而得，以下稱為魯比前列酮晶體VI；本發明亦關於製備魯比前列酮晶體V及魯比前列酮晶體VI之方法。
在一方面，本發明提供一種用於製備魯比前列酮晶體V之方法，其包含：將魯比前列酮溶解於第一溶劑中以形成均質溶液，該第一溶劑選自由以下組成之群：鄰二甲苯、間二甲苯及其混合物；降低溫度及/或將第二溶劑添加至均質溶液直至在底部形成相分離流體，該第二溶劑選自由以下組成之群：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、環戊烷、環己烷、環庚烷及其混合物；吸移出上部澄清溶液及收集剩餘的相分離流體；以及在高真空下蒸發掉相分離流體，直至形成沈澱物。
本發明另提供一種用於製備魯比前列酮晶體V之方法，其包含：將魯比前列酮溶解於第三溶劑中以形成均質溶液，該第三溶劑選自由以下組成之群：鄰二甲苯、間二甲苯、乙基醚、異丙基醚、甲基第三丁基醚及其混合物；降低溫度及/或將第四溶劑添加至均質溶液，該第四溶劑選自由以下組成之群：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、環戊烷、環己烷、環庚烷及其混合物；添加魯比前列酮晶體V之晶種；及攪拌直至形成沈澱物。
在一方面，本發明提供魯比前列酮晶體V，其具有在以下2θ反射角處展現其五個最強特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖：6.5±0.2°、13.2±0.2°、15.6±0.2°、18.9±0.2°及20.2±0.2°，其中在2θ反射角處特徵峰之半峰寬度在約0.3°與約2°之間。
在另一方面，本發明提供一種用於製備魯比前列酮晶體VI之方法，其包含將魯比前列酮溶解於對二甲苯中以形成均質溶液；降低溫度及/或將選自由以下組成之群的溶劑添加至均質溶液：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、環戊烷、環己烷、環庚烷及其混合物；及攪拌直至形成沈澱物。
本發明亦提供一種魯比前列酮晶體VI，其具有在以下2θ反射角處展現其五個強度最強之峰的X射線粉末繞射圖：7.5±0.2°、10.3±0.2°、13.9±0.2°、18.7±0.2°及21.1±0.2°。
在另一方面，本發明提供適用於藉由結晶製造高純度魯比前列酮之新穎的魯比前列酮晶體。
魯比前列酮晶體 V 及其製備
在本發明中，用於製備魯比前列酮晶體V之方法包含以下步驟： (a)       將粗魯比前列酮溶解於第一溶劑中以形成均質溶液，該第一溶劑選自由以下組成之群：鄰二甲苯、間二甲苯及其混合物。 (b)      降低溫度及/或將第二溶劑添加至該均質溶液直至在底部形成相分離流體，該第二溶劑選自由以下組成之群：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、環戊烷、環己烷、環庚烷及其混合物； (c)       吸移出上部澄清溶液且收集剩餘的相分離流體； (d)      視情況添加魯比前列酮晶體V之晶種； (e)       在高真空下蒸發掉相分離流體直至形成沈澱物； (f)       添加第二溶劑以沖洗沈澱物； (g)      過濾出該沈澱物，藉此分離該魯比前列酮晶體V；及 (h)      視情況乾燥該魯比前列酮晶體V。
第一溶劑之選擇係是否可獲得魯比前列酮之結晶形式及/或所獲得魯比前列酮之結晶形式之種類的關鍵。在本發明中，用於溶解粗魯比前列酮之第一溶劑係選自由以下組成之群：鄰二甲苯、間二甲苯及其混合物，較佳為鄰二甲苯。第一溶劑之體積為每1 g粗魯比前列酮約0.5 ml至約10 ml、較佳約1 ml至約5 ml、且更佳約1.5 ml至約4 ml範圍內。粗魯比前列酮可在約0℃至約80℃、較佳約20℃至約70℃、且更佳室溫至約60℃範圍內之溫度下溶解於第一溶劑中。
在一較佳實施態樣中，第二溶劑係選自由以下組成之群：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、環戊烷、環己烷、環庚烷及其混合物，且較佳正戊烷、正己烷、環庚烷、正庚烷及其混合物。第二溶劑之體積為每1 ml第一溶劑約0.5 ml至約30 ml、較佳約1 ml至約15 ml、且更佳約2 ml至約10 ml範圍內。可在約-10℃至約80℃、較佳約-5℃至約60℃、且更佳約0℃至約30℃範圍內之溫度下添加第二溶劑。
在本發明之一個實施態樣中，均質溶液之溫度係降低至在約-10℃至約40℃、較佳約0℃至約30℃、且更佳約10℃至約25℃範圍內之溫度。
在本發明之一個實施態樣中，晶體沈澱可在約-10℃至約40℃、較佳約0℃至約30℃、且更佳約10℃至約25℃範圍內之溫度下進行。
在本發明之一個實施態樣中，蒸發掉相分離流體之步驟可在約10- 4 托至約25托、較佳約10- 2 托至約10托、及較佳約10- 1 托至約1托之減壓下進行。
前述方法可在不添加任何晶種的情況下直接產生新穎的魯比前列酮晶體V，該魯比前列酮晶體V基本上為單晶形式，且不含魯比前列酮之任何其他結晶形式。藉此製得的魯比前列酮晶體V可作為用於複製魯比前列酮晶體V之晶種。
本發明另提供一種用以複製魯比前列酮晶體V之方法，其包含以下步驟： (a)       將魯比前列酮溶解於第三溶劑中以形成均質溶液，該第三溶劑選自由以下組成之群：鄰二甲苯、間二甲苯、乙基醚、異丙基醚、甲基第三丁基醚及其混合物； (b)      降低溫度及/或將第四溶劑添加至均質溶液，該第四溶劑選自由以下組成之群：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、環戊烷、環己烷、環庚烷及其混合物； (c)       添加魯比前列酮晶體V之晶種； (d)      攪拌直至形成沈澱物； (e)       過濾出該沈澱物，藉此分離該魯比前列酮晶體V；及 (f)       視情況乾燥該魯比前列酮晶體V。
在本發明之一實施態樣中，第三溶劑係選自由以下組成之群：鄰二甲苯、間二甲苯、乙基醚、異丙基醚、甲基第三丁基醚及其混合物，較佳為異丙基醚。第三溶劑之體積為每1 g粗魯比前列酮約0.5 ml至約10 ml、較佳約1 ml至約5 ml、且更佳約1.5 ml至約4 ml範圍內。粗魯比前列酮可在約0℃至約80℃、較佳約20℃至約70℃、且更佳室溫至約60℃範圍內之溫度下溶解於第三溶劑中。
在本發明之一實施態樣中，第四溶劑係選自由以下組成之群：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、環戊烷、環己烷、環庚烷及其混合物，且較佳正戊烷、正己烷、環庚烷、正庚烷及其混合物。第四溶劑之體積為每1 ml第三溶劑約0.5 ml至約30 ml、較佳約1 ml至約15 ml、且更佳約2 ml至約10 ml範圍內。可在約-50℃至約80℃、較佳約-10℃至約60℃、且更佳約0至約30℃範圍內之溫度下添加第四溶劑。
在本發明之一個實施態樣中，均質溶液之溫度可降低至在約-30℃至約40℃、較佳約-10℃至約30℃、且更佳約10℃至約25℃範圍內之溫度。
晶體沈澱可在約-10℃至約40℃、較佳約0℃至約30℃、且更佳約10℃至約25℃範圍內之溫度下進行。
過濾出沈澱物之步驟包含使用第四溶劑或第三溶劑與第四溶劑之混合物洗滌沈澱物。混合溶劑可含有比率為約1:1至約1:100、較佳約1:1至約1:10之第三溶劑與第四溶劑。
在此方法中，第三溶劑為確定是否可使用魯比前列酮晶體V之晶種直接複製魯比前列酮晶體V的關鍵。舉例而言，本案發明人發現，當使用諸如乙酸異丙酯之酯作為第三溶劑時，魯比前列酮晶體V會快速地轉化為魯比前列酮晶體I；因此，該溶劑無法用於複製魯比前列酮晶體V。即使使用大量的魯比前列酮晶體V作為晶種，仍無法獲得魯比前列酮晶體V。然而，本案發明人意外發現，使用鄰二甲苯、間二甲苯、乙基醚、異丙基醚或甲基第三丁基醚作為第三溶劑，魯比前列酮晶體V會非常穩定且極不可能轉化為魯比前列酮晶體I。基於此方法，可在魯比前列酮晶體V之晶種存在下獲得高純度的魯比前列酮晶體V。若不添加魯比前列酮晶體V之晶種，則該方法僅產生魯比前列酮晶體I或魯比前列酮晶體I與魯比前列酮晶體V之混合物。此外，不論魯比前列酮晶體V之晶種或粗魯比前列酮中所含有之雜質A的含量多寡，所製得的魯比前列酮晶體V基本上不含雜質A。換言之，此結晶方法能有效地自粗魯比前列酮及魯比前列酮之晶種去除雜質A。
在本發明之一個實施態樣中，魯比前列酮晶體V具有在以下2θ反射角處展現其五個最強特徵峰之XRPD圖：6.5±0.2°、13.2±0.2°、15.6±0.2°、18.9±0.2°及20.2±0.2°。在一較佳實施態樣中，XRPD圖進一步包含在以下2θ反射角處之特徵峰：10.8±0.2°、14.0±0.2°、14.8±0.2°、16.0±0.2°、17.8±0.2°、21.0±0.2°及21.4±0.2°。更佳地，魯比前列酮晶體V之XRPD圖與圖6一致。魯比前列酮晶體V之特定資料展示於下表1中。 表1
Figure 108124294-A0304-0001
在一個實施態樣中，本發明提供魯比前列酮晶體V，其具有在以下2θ反射角處展現其五個最強特徵峰之XRPD圖：6.5±0.2°、13.2±0.2°、15.6±0.2°、18.9±0.2°及20.2±0.2°，其中在2θ反射角下特徵峰之半峰寬度在約0.3與約2°之間。
在一個實施態樣中，本發明提供魯比前列酮晶體V，其具有實質上如圖6中所示之XRPD圖。
藉由本發明方法製得之魯比前列酮晶體V基本上係單晶形式，且不含有任何其他結晶形式，諸如魯比前列酮晶體I。如圖6中所示，在2°與10°之間的2θ反射角處存在唯一一個特徵峰(亦即在6.5±0.2°處)，但在7.6±0.2°處 (魯比前列酮晶體I之一個特徵峰) 不存在。在一較佳實施態樣中，本發明提供魯比前列酮晶體V，其具有在以下2θ反射角處展現其五個最強特徵峰之XRPD圖：6.5±0.2°、13.2±0.2°、15.6±0.2°、18.9±0.2°及20.2±0.2°，且在7.6±0.2°之2θ反射角處實質上不含特徵峰。在本發明中，術語「實質上不含」或「基本上不含」意謂在XRPD圖中，7.6±0.2°處之峰值強度小於5%、較佳小於1%之6.5±0.2°處的峰值強度。
在一個實施態樣中，本發明提供魯比前列酮晶體V，其具有差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖，該熱譜圖包含峰起始溫度為60.6±1℃且峰最大值為64.7±1℃之吸熱峰。
在一個實施態樣中，本發明提供魯比前列酮晶體V，其具有實質上如圖7中所示之DSC熱譜圖。
在一個實施態樣中，本發明提供魯比前列酮晶體V，其具有以cm- 1 表示，在3388±4、2938±4、2872±4、1729±4、1713±4、1415±4、1247±4、1222±4、1207±4、1180±4、1105±4、1091±4、1060±4、1006±4、987±4、918±4、761±4及723±4處包含峰之1% KBr傅立葉變換紅外(FTIR)光譜。
在一個實施態樣中，本發明提供魯比前列酮晶體V，其具有實質上如圖8中所示之1% KBr FTIR光譜。
本發明之魯比前列酮晶體V含有不超過約0.3%、較佳不超過約0.2%或約0.1%之雜質A，且更佳含有不可偵測含量之雜質A，如藉由HPLC方法所測定，HPLC方法之偵測極限係超過0.02%。
此外，本發明之魯比前列酮晶體V展示良好的穩定性，且不含其他結晶形式或雜質A之降解產物，甚至在魯比前列酮之一般儲存溫度(約-20℃)下存儲六個月之後亦如此。 魯比前列酮晶體 VI 及其製備
在一個實施態樣中，本發明之用於製備魯比前列酮晶體VI之方法包含以下步驟： (a)       將粗魯比前列酮溶解於對二甲苯中以形成均質溶液； (b)      降低溫度及/或將第五溶劑添加至均質溶液，該第五溶劑選自由以下組成之群：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、環戊烷、環己烷、環庚烷及其混合物； (c)       視情況添加魯比前列酮晶體VI之晶種； (d)      攪拌混合物直至沈澱出現，藉此形成沈澱物； (e)       過濾出該沈澱物，藉此分離該魯比前列酮晶體VI；及 (f)       視情況乾燥該魯比前列酮晶體VI。
在一個實施態樣中，對二甲苯之體積為每1 g粗魯比前列酮約0.5 ml至約10 ml、較佳約1 ml至約5 ml、且更佳約1.5 ml至約4 ml範圍內。粗魯比前列酮可在約10℃至約80℃、較佳約20℃至約70℃、且更佳約室溫至約60℃範圍內之溫度下溶解於對二甲苯中。
在一個實施態樣中，第五溶劑係選自由以下組成之群：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、環戊烷、環己烷、環庚烷及其混合物，且較佳正戊烷、正己烷、環庚烷、正庚烷及其混合物。第五溶劑之體積為每1 ml對二甲苯約0.5 ml至約30 ml、較佳約1 ml至約15 ml、且較佳約2 ml至約10 ml範圍內。可在約10℃至約80℃、較佳約15℃至約60℃、且更佳約20℃至約50℃範圍內之溫度下添加此溶劑。
在本發明之一個實施態樣中，均質溶液之溫度可降至在約0℃至約40℃、較佳約15℃至約30℃、且更佳約15℃至約25℃範圍內之溫度。
晶體沈澱可在約10℃至約40℃、較佳約12℃至約30℃、且更佳約15℃至約25℃範圍內之溫度下進行。
過濾出沈澱物之步驟亦包含使用第五溶劑或對二甲苯與第五溶劑之混合物洗滌該沈澱物。在混合溶劑中，對二甲苯與第五溶劑之含量比率為約1:1至約1:100、較佳約1:1至約1:10。
藉由本發明之前述方法製得之魯比前列酮晶體VI基本上係單晶形式，且含有較低量或甚至實質上不含雜質A。
在本發明中，魯比前列酮晶體VI具有在以下2θ反射角處展現其五個最強特徵峰之XRPD圖：7.5±0.2°、10.3±0.2°、13.9±0.2°、18.7±0.2°及21.1±0.2°。更佳地，魯比前列酮晶體VI之XRPD圖與圖9一致。魯比前列酮晶體VI之特定資料展示於下表2中。 表2
Figure 108124294-A0304-0002
在一個實施態樣中，本發明提供魯比前列酮晶體VI，其具有DSC熱譜圖，該DSC熱譜圖包含峰起始溫度為大約47.4±1℃且峰最大值為大約50.7±1℃之吸熱峰。在一較佳實施例中，本發明提供魯比前列酮晶體VI，其具有實質上如圖10中所示之DSC熱譜圖。
本發明之魯比前列酮晶體VI含有不超過約0.3%、較佳不超過約0.2%、較佳不超過約0.1%之雜質A，且更佳含有不可偵測含量之雜質A，如藉由HPLC方法所測定，HPLC方法之偵測極限係超過0.02%。
以下實例用於進一步說明本發明，但不意欲限制本發明之範疇。可由熟習此項技術者很容易實現的任何修改或改變均落入本說明書及所附申請專利範圍之揭示內容的範疇內。實例
X射線粉末繞射(XRPD)分析：在具有固定發散狹縫及1D LYNXEYE偵測器之Bruker D2 PHASER繞射儀上收集XRPD圖。將樣品(大約100 mg)平坦置放於試樣夾上。使用CuKα 輻射在10 mA及30 kV之能量下在5°至50°之2θ範圍內分析所製備之樣品，步長為0.02度且階躍時間為1秒。藉由發散光束鎳濾波器移除CuKβ 輻射。
差示掃描熱量測定(DSC)分析：在TA DISCOVERY DSC25儀器上收集DSC圖。將樣品(大約5 mg)稱重至具有捲曲閉合之鋁蓋的鋁盤。在氮氣流動(大約50 ml/min)下以10℃/min之掃描速率自10℃至100℃分析所製備之樣品。在量測之前藉由銦(In)校準熔點溫度及熔化熱。
傅立葉變換紅外(FTIR)分析：在Perkin Elmer SPECTRUM 100儀器上收集FTIR光譜。使用瑪瑙乳缽及研杵使樣品與溴化鉀(KBr)以大約1:100之比率(w/w)混合。在約10至13噸之壓力下持續2分鐘將混合物壓入製粒模具。在4 cm- 1 之分辨率下自4000 cm- 1 至650 cm- 1 對所收集之背景將所得圓盤掃描4次。資料經基線校正及標準化。實例 1 製備粗魯比前列酮
將7-[(2R , 4aR , 5R , 7aR )-2-(1,1-二氟-戊基)-八氫-2-羥基-6-酮基環戊[b]哌喃-5-基)庚酸4-甲氧基苄酯(60 g，117.5 mmol，對映異構純度＞ 99%)溶解於600 ml乙酸乙酯中，且之後在氫氣下添加5%鈀/活性碳，持續3小時。隨後，經由矽藻土墊過濾反應混合物。在真空下蒸發掉溶劑。粗產物係藉由矽膠層析，使用己烷及乙酸乙酯之混合物作為梯度溶離劑純化以獲得40 g油狀魯比前列酮。產物之HPLC分析顯示發現1.1%雜質A。實例 2 製備魯比前列酮晶體VI
在40℃下加熱油狀魯比前列酮(0.51 g，來自實例1)及對二甲苯(1.0 ml)以溶解且隨後冷卻至室溫。逐滴緩慢添加正戊烷溶劑(1.0 ml)且將混合物在冰-水浴中攪拌1小時直至發生固體沈澱。所得懸浮液經過濾及沖洗，且隨後於室溫、在高真空下乾燥4小時以得到0.38 g魯比前列酮晶體VI。產物之HPLC分析顯示未發現雜質A。XRPD及DSC結果如圖9及圖10中所示。實例 3 製備魯比前列酮晶體VI
在40℃下加熱油狀魯比前列酮(0.52 g，來自實例1)及對二甲苯(1.3 ml)以溶解且隨後冷卻至室溫。將混合物在冰-水浴中攪拌1小時直至發生固體沈澱。所得懸浮液經過濾及沖洗，且隨後在室溫下在高真空下乾燥4小時以得到0.41 g魯比前列酮晶體VI。產物之HPLC分析顯示未發現雜質A。XRPD及DSC結果與圖9及圖10中所示相同。實例 4 製備魯比前列酮晶體VI
在40℃下加熱油狀魯比前列酮(0.50 g，來自實例1)及對二甲苯(1.0 ml)以溶解且隨後冷卻至室溫。逐滴緩慢添加正戊烷溶劑(1.0 ml)且將混合物攪拌1小時直至發生固體沈澱。隨後，所得懸浮液經過濾及沖洗，且隨後在室溫下在高真空下乾燥4小時以得到0.41 g魯比前列酮晶體VI。產物之HPLC分析顯示未發現雜質A。XRPD及DSC結果與圖9及圖10中所示相同。實例 5 製備魯比前列酮晶體VI
在40℃下加熱油狀魯比前列酮(0.20 g，來自實例1)及對二甲苯(1.0 ml)以溶解且隨後冷卻至室溫。逐滴緩慢添加正己烷溶劑(1.0 ml)且將混合物攪拌1小時直至發生固體沈澱。所得懸浮液經過濾及沖洗，且隨後在室溫下在高真空下乾燥4小時以得到0.14 g魯比前列酮晶體VI。產物之HPLC分析顯示未發現雜質A。XRPD及DSC結果與圖9及圖10中所示相同。實例 6 製備魯比前列酮晶體V
在40℃下加熱油狀魯比前列酮(0.20 g，來自實例1)及鄰二甲苯(0.5 ml)以溶解且隨後冷卻至室溫。逐滴緩慢添加正戊烷溶劑(1.0 ml)且將混合物在冰水浴中攪拌2小時直至形成相分離流體。隨後分離相分離流體且在環境溫度於真空下蒸發直至發生固體沈澱。所得沈澱物用1.0 ml正戊烷洗滌，且藉由過濾分離，且在環境溫度下在真空下乾燥以得到0.10 g 魯比前列酮晶體V。產物之HPLC分析顯示發現0.21%雜質A。XRPD、DSC及FTIR結果如圖6、圖7及圖8中所示。實例 7 製備魯比前列酮晶體V
在40℃下加熱油狀魯比前列酮(0.20 g，來自實例1)及鄰二甲苯(0.5 ml)以溶解且隨後冷卻至室溫。逐滴緩慢添加正戊烷溶劑(1.0 ml)且將混合物攪拌2小時直至形成相分離流體。隨後分離相分離流體且在環境溫度於真空下蒸發直至發生固體沈澱。所得沈澱物用1.0 ml正戊烷洗滌，且藉由過濾分離，且在環境溫度下在真空下乾燥以得到0.12 g魯比前列酮。XRPD、DSC及FTIR結果與圖6、圖7及圖8中所示相同。產物之HPLC分析顯示發現0.18%雜質A。實例 8 製備魯比前列酮晶體V
在40℃下加熱油狀魯比前列酮(0.20 g，來自實例1)及間二甲苯(0.5 ml)以溶解且隨後冷卻至室溫。逐滴緩慢添加正庚烷溶劑(1.0 ml)且攪拌半小時直至形成相分離流體。隨後分離相分離流體且在環境溫度下在真空下蒸發直至發生固體沈澱。所得沈澱物用1.0 ml正庚烷洗滌，且藉由過濾分離，且在環境溫度下在真空下乾燥以得到0.11 g 魯比前列酮晶體。XRPD、DSC及FTIR結果與圖6、圖7及圖8中所示相同。產物之HPLC分析顯示發現0.1%雜質A。實例 9 複製魯比前列酮晶體V
在40℃下加熱油狀魯比前列酮(0.50 g，來自實例1)及鄰二甲苯(2.0 ml)以溶解且隨後冷卻至室溫。逐滴緩慢添加正戊烷溶劑(4.0 ml)，且隨後添加晶種(10 mg，如實例6中製備之晶體V)以及將混合物攪拌1小時直至發生固體沈澱。所得懸浮液經過濾及沖洗，且隨後在室溫下在高真空下乾燥4小時以得到魯比前列酮晶體V (0.32 g)。XRPD、DSC及FTIR結果與圖6、圖7及圖8中所示相同。產物之HPLC分析顯示未發現雜質A。實例 10 複製魯比前列酮晶體V
在40℃下加熱油狀魯比前列酮(0.20 g，來自實例1)及異丙基醚(0.6 ml)以溶解且隨後冷卻至室溫。逐滴緩慢添加正庚烷溶劑(0.6 ml)，且隨後添加晶種(10 mg，如實例6中製備之晶體V)以及將混合物攪拌1小時直至發生固體沈澱。所得懸浮液經過濾及沖洗，且隨後在室溫下在高真空下乾燥半小時以得到魯比前列酮晶體V (0.11 g)。XRPD、DSC及FTIR結果與圖6、圖7及圖8中所示相同。產物之HPLC分析顯示未發現雜質A。實例 11 複製魯比前列酮晶體V
在40℃下加熱油狀魯比前列酮(0.20 g，來自實例1)及甲基第三丁基醚(0.6 ml)以溶解且隨後冷卻至室溫。逐滴緩慢添加正戊烷溶劑(0.6 ml)，且隨後添加晶種(10 mg，如實例6中製備之晶體V)以及將混合物攪拌1小時直至發生固體沈澱。所得懸浮液經過濾及沖洗，且隨後在室溫下在高真空下乾燥半小時以得到魯比前列酮晶體V (0.10 g)。XRPD、DSC及FTIR結果與圖6、圖7及圖8中所示相同。產物之HPLC分析顯示未發現雜質A。實例 12 複製魯比前列酮晶體V
在40℃下加熱油狀魯比前列酮(0.20 g，來自實例1)及乙基醚(0.6 ml)以溶解且隨後冷卻至室溫。逐滴緩慢添加正己烷溶劑(0.8 ml)，且隨後添加晶種(10 mg，如實例6中製備之晶體V)以及將混合物攪拌1小時直至發生固體沈澱。所得懸浮液經過濾及沖洗，且隨後在室溫下在高真空下乾燥半小時以得到魯比前列酮晶體V (0.14 g)。XRPD、DSC及FTIR結果與圖6、圖7及圖8中所示相同。產物之HPLC分析顯示未發現雜質A。實例 13 根據US 2010/056808說明書第[0038]段重製魯比前列酮晶體II
在40℃下加熱油狀魯比前列酮(0.20 g，來自實例1，對映異構純度＞99%)及乙酸異丙酯(0.16 ml，0.8份)以溶解，且隨後分別冷卻至30℃、25℃、20℃、10℃及0℃。逐滴緩慢添加庚烷(0.84 ml，4.2份)，且將混合物攪拌(在50、100、200或250 rpm下)18小時直至分別在30℃、25℃、20℃、10℃及0℃下發生固體沈澱。所得懸浮液經過濾及沖洗，且隨後在室溫下在高真空下乾燥以得到魯比前列酮晶體II。XRPD結果展示於圖11(a)至11(h)中。
如圖11(a)至11(h)中所示，在圖11(a)至11(h)之XRPD圖中僅可見圖1及圖3中所展示之圖(魯比前列酮晶體I)，但不可見圖2中所展示之圖。由此可知，圖1及圖3 (同US 2010/056808之圖3)關於魯比前列酮之結晶形式之XRPD圖，而圖2 (同US 2010/056808之圖2)關於魯比前列酮之對掌異構物之XRPD圖。這是因為此實例中所使用之油狀魯比前列酮僅含有少於1%之對映異構體，其低於XRPD分析之偵測極限，因此無法在所有XRPD圖中看見魯比前列酮之對掌異構物之圖。由此證實，US 2010/0056808之圖2展示魯比前列酮之對掌異構物之XRPD圖，而非魯比前列酮之結晶形式。
因此，儘管圖6中所示之魯比前列酮晶體V之XRPD圖與圖2類似，但US 2010/056808之圖2中所示之多晶型物A係魯比前列酮之對掌異構物，而非單晶形式之魯比前列酮晶體V。另外，可發現，圖2與圖6之間的主要差異係2θ反射角下特徵峰之半峰寬度。魯比前列酮晶體V在2θ反射角下之半峰寬度在約0.3°與約2°之間，但如圖2所示在2θ反射角處之半峰寬度係低於0.3°，此意謂魯比前列酮晶體V及魯比前列酮之對掌異構物的平均晶體尺寸並不相同。實例 14 魯比前列酮之結晶形式轉化
將魯比前列酮晶體V (0.20 g，來自實例9)添加至乙酸異丙酯(0.16 ml)與庚烷(0.84 ml)之混合物(亦即US 2010/056808之用於結晶的溶劑系統)，且將混合物在20℃下攪拌2小時。所得懸浮液經過濾及沖洗，且隨後在室溫下在高真空下乾燥後得到魯比前列酮晶體I。XRPD結果展示於圖12(a)及12(b)中。
如圖12(a)及12(b)中所示，魯比前列酮晶體V之結晶形式僅在兩小時內已完全轉化為圖1及圖3中所示之結晶形式(魯比前列酮晶體I)。此結果證明US 2010/056808揭示之魯比前列酮晶體II不含任何魯比前列酮晶體V，因為在經過US 2010/056808揭示之18個小時的結晶期間，魯比前列酮晶體V不可能存在。因此，本發明之魯比前列酮晶體V係魯比前列酮之新穎結晶形式，且藉由光學顯微鏡在魯比前列酮晶體II之晶胞中發現之圖2中所示的結晶形式係魯比前列酮之對掌異構物，而非魯比前列酮晶體V。
圖1展示魯比前列酮晶體I之X射線粉末繞射(XRPD)圖。
圖2係自魯比前列酮晶體II之單晶資料計算出的理想X射線粉末繞射(XRPD)圖。
圖3係自魯比前列酮晶體II之單晶資料計算出的另一理想X射線粉末繞射(XRPD)圖。
圖4展示魯比前列酮晶體III之X射線粉末繞射(XRPD)圖。
圖5展示魯比前列酮晶體IV之X射線粉末繞射(XRPD)圖。
圖6展示魯比前列酮晶體V之X射線粉末繞射(XRPD)圖。
圖7展示魯比前列酮晶體V之差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖。
圖8展示魯比前列酮晶體V之傅立葉變換紅外(Fourier Transform Infrared；FTIR)光譜。
圖9展示魯比前列酮晶體VI之X射線粉末繞射(XRPD)圖。
圖10展示魯比前列酮晶體VI之差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。
圖11(a)至11(h)展示魯比前列酮晶體之XRPD圖，該等魯比前列酮晶體由乙酸異丙酯/庚烷系統在(a) 30℃，18h，100 rpm；(b) 25℃，18h，100 rpm；(c) 20℃，18h，100 rpm；(d) 10℃，18h，100 rpm；(e) 0℃，18h，100 rpm；(f) 20℃，18h，50 rpm；(g) 20℃，18h，200 rpm；及(h) 20℃，18h，250 rpm下製備。
圖12(a)及12(b)展示魯比前列酮晶體V之結晶形式轉化，該魯比前列酮晶體V係在乙酸異丙酯/庚烷中攪拌持續(a) 20℃，0 h及(b) 20℃，2 h。

Claims (20)

  1. 一種魯比前列酮(Lubiprostone)晶體VI，其具有在以下2θ反射角處展現其五個最強特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖：7.5±0.2°、10.3±0.2°、13.9±0.2°、18.7±0.2°及21.1±0.2°。
  2. 如請求項1之魯比前列酮晶體VI，其中該XRPD圖進一步在以下2θ反射角處包含特徵峰：6.2±0.2°、12.5±0.2°、14.8±0.2°、15.3±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、22.3±0.2°、23.8±0.2°及26.2±0.2°。
  3. 如請求項2之魯比前列酮晶體VI，其中該XRPD圖實質上如圖9所示。
  4. 如請求項1之魯比前列酮晶體VI，其具有包含峰起始溫度為47.4±1℃且峰最大值為50.7±1℃之吸熱峰的差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖。
  5. 如請求項4之魯比前列酮晶體VI，其中該DSC熱譜圖實質上如圖10所示。
  6. 一種用於製備如請求項1至5中任一項之魯比前列酮晶體VI之方法，其包含以下步驟：將魯比前列酮溶解於對二甲苯中以形成均質溶液；降低溫度及/或添加選自由以下組成之群的溶劑：戊烷、己烷、庚 烷、辛烷、壬烷、癸烷、環戊烷、環己烷、環庚烷及其混合物；及攪拌直至形成沈澱物。
  7. 如請求項6之方法，其進一步包含在該攪拌步驟之前，添加魯比前列酮晶體VI之晶種的步驟。
  8. 如請求項6之方法，其進一步包含以下步驟：過濾出該沈澱物，藉此分離該魯比前列酮晶體VI；及視情況乾燥該魯比前列酮晶體VI。
  9. 一種魯比前列酮晶體V，其具有在以下2θ反射角處展現其五個最強特徵峰的X射線粉末繞射(XRPD)圖：6.5±0.2°、13.2±0.2°、15.6±0.2°、18.9±0.2°及20.2±0.2°，其中在2θ反射角處該等特徵峰之半峰寬度在0.3°與2°之間。
  10. 如請求項9之魯比前列酮晶體V，其中該XRPD圖在7.6±0.2°之2θ反射角處實質上不含特徵峰。
  11. 如請求項10之魯比前列酮晶體V，其中該XRPD圖實質上如圖6所示。
  12. 如請求項9之魯比前列酮晶體V，其具有包含峰起始溫度為60.6±1℃且峰最大值為64.7±1℃之吸熱峰的差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖。
  13. 如請求項12之魯比前列酮晶體V，其中該DSC熱譜圖實質上如圖7所示。
  14. 如請求項9之魯比前列酮晶體V，其具有以cm-1表示在3388±4、2938±4、2872±4、1729±4、1713±4、1415±4、1247±4、1222±4、1207±4、1180±4、1105±4、1091±4、1060±4、1006±4、987±4、918±4、761±4及723±4處包含峰之1% KBr傅立葉變換紅外(FTIR)光譜。
  15. 如請求項14之魯比前列酮晶體V，其中該FTIR光譜實質上如圖8所示。
  16. 一種用於製備如請求項9至15中任一項之魯比前列酮晶體V之方法，其包含以下步驟：將魯比前列酮溶解於第一溶劑中以形成均質溶液，該第一溶劑選自由以下組成之群：鄰二甲苯、間二甲苯及其混合物；降低溫度及/或將第二溶劑添加至該均質溶液中，直至在底部形成相分離流體，該第二溶劑選自由以下組成之群：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、環戊烷、環己烷、環庚烷及其混合物；吸移出上部澄清溶液且收集剩餘的相分離流體；及在高真空下蒸發掉該相分離流體，直至形成沈澱物。
  17. 如請求項16之方法，其進一步包含以下步驟：視情況在該吸移步驟 與該蒸發步驟之間添加魯比前列酮晶體V之晶種。
  18. 如請求項16之方法，其進一步包含以下步驟：添加該第二溶劑以沖洗該沈澱物；過濾出該沈澱物，藉此分離該魯比前列酮晶體V；及視情況乾燥該魯比前列酮晶體V。
  19. 一種用於製備如請求項9至15中任一項之魯比前列酮晶體V之方法，其包含以下步驟：將魯比前列酮溶解於第三溶劑中以形成均質溶液，該第三溶劑選自由以下組成之群：鄰二甲苯、間二甲苯、乙基醚、異丙基醚、甲基第三丁基醚及其混合物；降低溫度及/或添加選自由以下組成之群的第四溶劑：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、環戊烷、環己烷、環庚烷及其混合物；添加魯比前列酮晶體V之晶種；及攪拌直至形成沈澱物。
  20. 如請求項19之方法，其進一步包含以下步驟：過濾出該沈澱物，藉此分離該魯比前列酮晶體V；及視情況乾燥該魯比前列酮晶體V。
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