CN110713478A - 鲁比前列酮(lubiprostone)晶体以及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明揭示一种新颖的鲁比前列酮(Lubiprostone)晶体以及其制备方法。本发明提供的制备方法可有效地减少或除去所获得的鲁比前列酮晶体中的杂质。
Description
技术领域
本发明是关于一种新颖的鲁比前列酮晶体以及其制备方法，且尤其系关于高纯度鲁比前列酮晶体以及其制备方法。
背景技术
鲁比前列酮系用于治疗诸如慢性特发性便秘，主要是女性大肠急躁症型相关性便秘和类鸦片诱发之便秘等疾病之药品
中的活性药物成分。鲁比前列酮被归类为较不稳定的前列腺素E1，其在酸性或碱性条件下，或甚至在室温下会很容易且快速地降解为前列腺素A1(下文中称为杂质A)，如以下流程A中所示：
流程A
因此，在鲁比前列酮之制备和纯化制程期间会产生一定量的杂质A，如流程A中所示。杂质A被认为是鲁比前列酮的主要降解产物或主要杂质。虽然可藉由硅胶层析法移除杂质A，但在后续高温、长时间的浓缩制程期间，在纯化的鲁比前列酮溶液中会再次产生额外的杂质A。鉴于此，可以了解到适用于工业上量产制造鲁比前列酮之最佳、最终的纯化步骤就是不需要高温或长时间浓缩制程的结晶法。
许多先前技术已揭露鲁比前列酮之结晶法，但彼等均未揭示在结晶前或结晶后的杂质A含量。先前技术均着重于鲁比前列酮之结晶形式的类型。因此，无法基于先前技术评估用于以习知结晶法来纯化鲁比前列酮的优点。
举例而言，WO 2009/121228揭示一种鲁比前列酮之结晶形式(下文中称为鲁比前列酮晶体I)，其可使用各种低沸点溶剂系统制得，诸如乙酸乙酯/正己烷、丙酮/正己烷、二氯甲烷/正己烷、异丙醇/正己烷、丙酮/水，和甲醇/水。由于低沸点溶剂仅藉由蒸发就可以轻易地自所得晶体被移除，故常用于结晶法中。鲁比前列酮晶体I具有实质上如图1中所示之X射线粉末绕射图和差示扫描热量测定图，该差示扫描热量测定图包含峰起始温度为59.34℃且峰最大值为60.97℃之吸热峰。
US 2010/056808揭示一种结晶鲁比前列酮(下文中称为鲁比前列酮晶体II)，其藉由乙酸异丙酯/庚烷之溶剂系统中制得。US 2010/056808教示，在鲁比前列酮晶体II之晶胞中藉由光学显微镜发现两种结晶学独立的分子，对掌异构物。US 2010/056808进一步揭示由单晶数据计算出理想的粉末图；该图系展示于图2和图3中。经比较，发现图3所示之图与图1基本上一致，由此可知，图3(亦即US 2010/056808之图3)中所示之鲁比前列酮之多晶型物B可能与鲁比前列酮晶体I相同。然而，US 2010/056808并未直接例示鲁比前列酮晶体II之X射线粉末绕射光谱。此外，US 2010/056808既未教示两种对掌异构物之含量比率，亦未揭示对掌异构物是何种鲁比前列酮之结晶形式。
WO 2011/091513揭示另一种鲁比前列酮之结晶形式，即APO-II(在下文中称为鲁比前列酮晶体III)，其具有实质上如图4中所示之X射线粉末绕射绕射图和差示扫描热量测定热分析图，该差示扫描热量测定热分析图包含峰起始温度大约为76℃且峰最大值大约为77℃之吸热峰。
CN 104710398揭示另一种鲁比前列酮晶体形式(下文中称为鲁比前列酮晶体IV)，其具有实质上如图5中所示之X射线粉末绕射图和包含58±2℃之峰最大值的差示扫描热量测定图。
因此，需要发展一种能有效、经济地制备高纯度鲁比前列酮晶体的结晶方法，其可有效地减少或避免不需要的杂质，尤其杂质A，或可在结晶纯化方法期间将杂质轻易地移除。
发明内容
针对上述问题，本案发明人进行一系列研究，且意外发现使用高沸点溶剂可获得具有高纯度之鲁比前列酮的新颖结晶形式。本发明至少部分地关于鲁比前列酮之两种结晶形式，一种形式系藉由使用邻二甲苯或间二甲苯经沉淀而得，以下称为鲁比前列酮晶体V，而另一种形式系藉由使用对二甲苯经沉淀而得，以下称为鲁比前列酮晶体VI；本发明亦关于制备鲁比前列酮晶体V和鲁比前列酮晶体VI之方法。
在一方面，本发明提供一种用于制备鲁比前列酮晶体V之方法，其包含：将鲁比前列酮溶解于第一溶剂中以形成均质溶液，该第一溶剂选自由以下组成之群：邻二甲苯、间二甲苯和其混合物；降低温度和/或将第二溶剂添加至均质溶液直至在底部形成相分离流体，该第二溶剂选自由以下组成之群：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和其混合物；吸移出上部澄清溶液和收集剩余的相分离流体；以及在高真空下蒸发掉相分离流体，直至形成沉淀物。
本发明另提供一种用于制备鲁比前列酮晶体V之方法，其包含：将鲁比前列酮溶解于第三溶剂中以形成均质溶液，该第三溶剂选自由以下组成之群：邻二甲苯、间二甲苯、乙基醚、异丙基醚、甲基第三丁基醚和其混合物；降低温度和/或将第四溶剂添加至均质溶液，该第四溶剂选自由以下组成之群：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和其混合物；添加鲁比前列酮晶体V之晶种；和搅拌直至形成沉淀物。
在一方面，本发明提供鲁比前列酮晶体V，其具有在以下2θ反射角处展现其五个最强特征峰之X射线粉末绕射(XRPD)图：6.5±0.2°、13.2±0.2°、15.6±0.2°、18.9±0.2°和20.2±0.2°，其中在2θ反射角处特征峰之半峰宽度在约0.3°与约2°之间。
在另一方面，本发明提供一种用于制备鲁比前列酮晶体VI之方法，其包含将鲁比前列酮溶解于对二甲苯中以形成均质溶液；降低温度和/或将选自由以下组成之群的溶剂添加至均质溶液：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和其混合物；和搅拌直至形成沉淀物。
本发明亦提供一种鲁比前列酮晶体VI，其具有在以下2θ反射角处展现其五个强度最强之峰的X射线粉末绕射图：7.5±0.2°、10.3±0.2°、13.9±0.2°、18.7±0.2°和21.1±0.2°。
在另一方面，本发明提供适用于藉由结晶制造高纯度鲁比前列酮之新颖的鲁比前列酮晶体。
图式简单说明
图1展示鲁比前列酮晶体I之X射线粉末绕射(XRPD)图。
图2系自鲁比前列酮晶体II之单晶数据计算出的理想X射线粉末绕射(XRPD)图。
图3系自鲁比前列酮晶体II之单晶数据计算出的另一理想X射线粉末绕射(XRPD)图。
图4展示鲁比前列酮晶体III之X射线粉末绕射(XRPD)图。
图5展示鲁比前列酮晶体IV之X射线粉末绕射(XRPD)图。
图6展示鲁比前列酮晶体V之X射线粉末绕射(XRPD)图。
图7展示鲁比前列酮晶体V之差示扫描热量测定(DSC)热谱图。
图8展示鲁比前列酮晶体V之傅立叶变换红外(Fourier Transform Infrared；FTIR)光谱。
图9展示鲁比前列酮晶体VI之X射线粉末绕射(XRPD)图。
图10展示鲁比前列酮晶体VI之差示扫描热量测定(DSC)热分析图。
图11(a)至11(h)展示鲁比前列酮晶体之XRPD图，该等鲁比前列酮晶体由乙酸异丙酯/庚烷系统在(a)30℃，18h，100rpm；(b)25℃，18h，100rpm；(c)20℃，18h，100rpm；(d)10℃，18h，100rpm；(e)0℃，18h，100rpm；(f)20℃，18h，50rpm；(g)20℃，18h，200rpm；和(h)20℃，18h，250rpm下制备。
图12(a)和12(b)展示鲁比前列酮晶体V之结晶形式转化，该鲁比前列酮晶体V系在乙酸异丙酯/庚烷中搅拌持续(a)20℃，0h和(b)20℃，2h。
具体实施方式
在本文中，除非特别限定，单数形「一」和「所述」亦包括其复数形。本文中任何和所有实施例和例示性用语(「诸如」和「如」)目的仅为了更加突显本发明，并非针对本发明的范围构成限制，本案说明书中的用语不应被视为暗示任何未请求的方法和条件可构成实施本发明时的必要特征。
鲁比前列酮晶体V和其制备
在本发明中，用于制备鲁比前列酮晶体V之方法包含以下步骤：
(a)将粗鲁比前列酮溶解于第一溶剂中以形成均质溶液，该第一溶剂选自由以下组成之群：邻二甲苯、间二甲苯和其混合物。
(b)降低温度和/或将第二溶剂添加至该均质溶液直至在底部形成相分离流体，该第二溶剂选自由以下组成之群：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和其混合物；
(c)吸移出上部澄清溶液且收集剩余的相分离流体；
(d)视情况添加鲁比前列酮晶体V之晶种；
(e)在高真空下蒸发掉相分离流体直至形成沉淀物；
(f)添加第二溶剂以冲洗沉淀物；
(g)过滤出该沉淀物，藉此分离该鲁比前列酮晶体V；和
(h)视情况干燥该鲁比前列酮晶体V。
第一溶剂之选择系是否可获得鲁比前列酮之结晶形式和/或所获得鲁比前列酮之结晶形式之种类的关键。在本发明中，用于溶解粗鲁比前列酮之第一溶剂系选自由以下组成之群：邻二甲苯、间二甲苯和其混合物，较佳为邻二甲苯。第一溶剂之体积为每1g粗鲁比前列酮约0.5ml至约10ml、较佳约1ml至约5ml、且更佳约1.5ml至约4ml范围内。粗鲁比前列酮可在约0℃至约80℃、较佳约20℃至约70℃、且更佳室温至约60℃范围内之温度下溶解于第一溶剂中。
在一较佳实施态样中，第二溶剂系选自由以下组成之群：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和其混合物，且较佳正戊烷、正己烷、环庚烷、正庚烷和其混合物。第二溶剂之体积为每1ml第一溶剂约0.5ml至约30ml、较佳约1ml至约15ml、且更佳约2ml至约10ml范围内。可在约-10℃至约80℃、较佳约-5℃至约60℃、且更佳约0℃至约30℃范围内之温度下添加第二溶剂。
在本发明之一个实施态样中，均质溶液之温度系降低至在约-10℃至约40℃、较佳约0℃至约30℃、且更佳约10℃至约25℃范围内之温度。
在本发明之一个实施态样中，晶体沉淀可在约-10℃至约40℃、较佳约0℃至约30℃、且更佳约10℃至约25℃范围内之温度下进行。
在本发明之一个实施态样中，蒸发掉相分离流体之步骤可在约10-4托至约25托、较佳约10-2托至约10托、和较佳约10-1托至约1托之减压下进行。
前述方法可在不添加任何晶种的情况下直接产生新颖的鲁比前列酮晶体V，该鲁比前列酮晶体V基本上为单晶形式，且不含鲁比前列酮之任何其他结晶形式。藉此制得的鲁比前列酮晶体V可作为用于复制鲁比前列酮晶体V之晶种。
本发明另提供一种用以复制鲁比前列酮晶体V之方法，其包含以下步骤：
(a)将鲁比前列酮溶解于第三溶剂中以形成均质溶液，该第三溶剂选自由以下组成之群：邻二甲苯、间二甲苯、乙基醚、异丙基醚、甲基第三丁基醚和其混合物；
(b)降低温度和/或将第四溶剂添加至均质溶液，该第四溶剂选自由以下组成之群：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和其混合物；
(c)添加鲁比前列酮晶体V之晶种；
(d)搅拌直至形成沉淀物；
(e)过滤出该沉淀物，藉此分离该鲁比前列酮晶体V；和
(f)视情况干燥该鲁比前列酮晶体V。
在本发明之一实施态样中，第三溶剂系选自由以下组成之群：邻二甲苯、间二甲苯、乙基醚、异丙基醚、甲基第三丁基醚和其混合物，较佳为异丙基醚。第三溶剂之体积为每1g粗鲁比前列酮约0.5ml至约10ml、较佳约1ml至约5ml、且更佳约1.5ml至约4ml范围内。粗鲁比前列酮可在约0℃至约80℃、较佳约20℃至约70℃、且更佳室温至约60℃范围内之温度下溶解于第三溶剂中。
在本发明之一实施态样中，第四溶剂系选自由以下组成之群：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和其混合物，且较佳正戊烷、正己烷、环庚烷、正庚烷和其混合物。第四溶剂之体积为每1ml第三溶剂约0.5ml至约30ml、较佳约1ml至约15ml、且更佳约2ml至约10ml范围内。可在约-50℃至约80℃、较佳约-10℃至约60℃、且更佳约0至约30℃范围内之温度下添加第四溶剂。
在本发明之一个实施态样中，均质溶液之温度可降低至在约-30℃至约40℃、较佳约-10℃至约30℃、且更佳约10℃至约25℃范围内之温度。
晶体沉淀可在约-10℃至约40℃、较佳约0℃至约30℃、且更佳约10℃至约25℃范围内之温度下进行。
过滤出沉淀物之步骤包含使用第四溶剂或第三溶剂与第四溶剂之混合物洗涤沉淀物。混合溶剂可含有比率为约1:1至约1:100、较佳约1:1至约1:10之第三溶剂与第四溶剂。
在此方法中，第三溶剂为确定是否可使用鲁比前列酮晶体V之晶种直接复制鲁比前列酮晶体V的关键。举例而言，本案发明人发现，当使用诸如乙酸异丙酯之酯作为第三溶剂时，鲁比前列酮晶体V会快速地转化为鲁比前列酮晶体I；因此，该溶剂无法用于复制鲁比前列酮晶体V。即使使用大量的鲁比前列酮晶体V作为晶种，仍无法获得鲁比前列酮晶体V。然而，本案发明人意外发现，使用邻二甲苯、间二甲苯、乙基醚、异丙基醚或甲基第三丁基醚作为第三溶剂，鲁比前列酮晶体V会非常稳定且极不可能转化为鲁比前列酮晶体I。基于此方法，可在鲁比前列酮晶体V之晶种存在下获得高纯度的鲁比前列酮晶体V。若不添加鲁比前列酮晶体V之晶种，则该方法仅产生鲁比前列酮晶体I或鲁比前列酮晶体I与鲁比前列酮晶体V之混合物。此外，不论鲁比前列酮晶体V之晶种或粗鲁比前列酮中所含有之杂质A的含量多寡，所制得的鲁比前列酮晶体V基本上不含杂质A。换言之，此结晶方法能有效地自粗鲁比前列酮和鲁比前列酮之晶种去除杂质A。
在本发明之一个实施态样中，鲁比前列酮晶体V具有在以下2θ反射角处展现其五个最强特征峰之XRPD图：6.5±0.2°、13.2±0.2°、15.6±0.2°、18.9±0.2°和20.2±0.2°。在一较佳实施态样中，XRPD图进一步包含在以下2θ反射角处之特征峰：10.8±0.2°、14.0±0.2°、14.8±0.2°、16.0±0.2°、17.8±0.2°、21.0±0.2°和21.4±0.2°。更佳地，鲁比前列酮晶体V之XRPD图与图6一致。鲁比前列酮晶体V之特定数据展示于下表1中。
表1
在一个实施态样中，本发明提供鲁比前列酮晶体V，其具有在以下2θ反射角处展现其五个最强特征峰之XRPD图：6.5±0.2°、13.2±0.2°、15.6±0.2°、18.9±0.2°和20.2±0.2°，其中在2θ反射角下特征峰之半峰宽度在约0.3与约2°之间。
在一个实施态样中，本发明提供鲁比前列酮晶体V，其具有实质上如图6中所示之XRPD图。
藉由本发明方法制得之鲁比前列酮晶体V基本上系单晶形式，且不含有任何其他结晶形式，诸如鲁比前列酮晶体I。如图6中所示，在2°与10°之间的2θ反射角处存在唯一一个特征峰(亦即在6.5±0.2°处)，但在7.6±0.2°处(鲁比前列酮晶体I之一个特征峰)不存在。在一较佳实施态样中，本发明提供鲁比前列酮晶体V，其具有在以下2θ反射角处展现其五个最强特征峰之XRPD图：6.5±0.2°、13.2±0.2°、15.6±0.2°、18.9±0.2°和20.2±0.2°，且在7.6±0.2°之2θ反射角处实质上不含特征峰。在本发明中，术语「实质上不含」或「基本上不含」意谓在XRPD图中，7.6±0.2°处之峰值强度小于5％、较佳小于1％之6.5±0.2°处的峰值强度。
在一个实施态样中，本发明提供鲁比前列酮晶体V，其具有差示扫描热量测定(DSC)热谱图，该热谱图包含峰起始温度为60.6±1℃且峰最大值为64.7±1℃之吸热峰。
在一个实施态样中，本发明提供鲁比前列酮晶体V，其具有实质上如图7中所示之DSC热谱图。
在一个实施态样中，本发明提供鲁比前列酮晶体V，其具有以cm-1表示，在3388±4、2938±4、2872±4、1729±4、1713±4、1415±4、1247±4、1222±4、1207±4、1180±4、1105±4、1091±4、1060±4、1006±4、987±4、918±4、761±4和723±4处包含峰之1％KBr傅立叶变换红外(FTIR)光谱。
在一个实施态样中，本发明提供鲁比前列酮晶体V，其具有实质上如图8中所示之1％KBr FTIR光谱。
本发明之鲁比前列酮晶体V含有不超过约0.3％、较佳不超过约0.2％或约0.1％之杂质A，且更佳含有不可侦测含量之杂质A，如藉由HPLC方法所测定，HPLC方法之侦测极限系超过0.02％。
此外，本发明之鲁比前列酮晶体V展示良好的稳定性，且不含其他结晶形式或杂质A之降解产物，甚至在鲁比前列酮之一般储存温度(约-20℃)下存储六个月之后亦如此。
鲁比前列酮晶体VI和其制备
在一个实施态样中，本发明之用于制备鲁比前列酮晶体VI之方法包含以下步骤：
(a)将粗鲁比前列酮溶解于对二甲苯中以形成均质溶液；
(b)降低温度和/或将第五溶剂添加至均质溶液，该第五溶剂选自由以下组成之群：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和其混合物；
(c)视情况添加鲁比前列酮晶体VI之晶种；
(d)搅拌混合物直至沉淀出现，藉此形成沉淀物；
(e)过滤出该沉淀物，藉此分离该鲁比前列酮晶体VI；和
(f)视情况干燥该鲁比前列酮晶体VI。
在一个实施态样中，对二甲苯之体积为每1g粗鲁比前列酮约0.5ml至约10ml、较佳约1ml至约5ml、且更佳约1.5ml至约4ml范围内。粗鲁比前列酮可在约10℃至约80℃、较佳约20℃至约70℃、且更佳约室温至约60℃范围内之温度下溶解于对二甲苯中。
在一个实施态样中，第五溶剂系选自由以下组成之群：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和其混合物，且较佳正戊烷、正己烷、环庚烷、正庚烷和其混合物。第五溶剂之体积为每1ml对二甲苯约0.5ml至约30ml、较佳约1ml至约15ml、且较佳约2ml至约10ml范围内。可在约10℃至约80℃、较佳约15℃至约60℃、且更佳约20℃至约50℃范围内之温度下添加此溶剂。
在本发明之一个实施态样中，均质溶液之温度可降至在约0℃至约40℃、较佳约15℃至约30℃、且更佳约15℃至约25℃范围内之温度。
晶体沉淀可在约10℃至约40℃、较佳约12℃至约30℃、且更佳约15℃至约25℃范围内之温度下进行。
过滤出沉淀物之步骤亦包含使用第五溶剂或对二甲苯与第五溶剂之混合物洗涤该沉淀物。在混合溶剂中，对二甲苯与第五溶剂之含量比率为约1:1至约1:100、较佳约1:1至约1:10。
藉由本发明之前述方法制得之鲁比前列酮晶体VI基本上系单晶形式，且含有较低量或甚至实质上不含杂质A。
在本发明中，鲁比前列酮晶体VI具有在以下2θ反射角处展现其五个最强特征峰之XRPD图：7.5±0.2°、10.3±0.2°、13.9±0.2°、18.7±0.2°和21.1±0.2°。更佳地，鲁比前列酮晶体VI之XRPD图与图9一致。鲁比前列酮晶体VI之特定数据展示于下表2中。
表2
在一个实施态样中，本发明提供鲁比前列酮晶体VI，其具有DSC热谱图，该DSC热谱图包含峰起始温度为大约47.4±1℃且峰最大值为大约50.7±1℃之吸热峰。在一较佳实施例中，本发明提供鲁比前列酮晶体VI，其具有实质上如图10中所示之DSC热谱图。
本发明之鲁比前列酮晶体VI含有不超过约0.3％、较佳不超过约0.2％、较佳不超过约0.1％之杂质A，且更佳含有不可侦测含量之杂质A，如藉由HPLC方法所测定，HPLC方法之侦测极限系超过0.02％。
本发明一个或一个以上实施例的细节将于以下描述中予以阐述。根据这些描述以和权利要求书，将可容易地了解本发明的其它特征、目的和优势。
实例
X射线粉末绕射(XRPD)分析：在具有固定发散狭缝和1D LYNXEYE侦测器之BrukerD2 PHASER绕射仪上收集XRPD图。将样品(大约100mg)平坦置放于试样夹上。使用CuKα辐射在10mA和30kV之能量下在5°至50°之2θ范围内分析所制备之样品，步长为0.02度且阶跃时间为1秒。藉由发散光束镍滤波器移除CuKβ辐射。
差示扫描热量测定(DSC)分析：在TA DISCOVERY DSC25仪器上收集DSC图。将样品(大约5mg)称重至具有卷曲闭合之铝盖的铝盘。在氮气流动(大约50ml/min)下以10℃/min之扫描速率自10℃至100℃分析所制备之样品。在量测之前藉由铟(In)校准熔点温度和熔化热。
傅立叶变换红外(FTIR)分析：在Perkin Elmer SPECTRUM 100仪器上收集FTIR光谱。使用玛瑙乳钵和研杵使样品与溴化钾(KBr)以大约1:100之比率(w/w)混合。在约10至13吨之压力下持续2分钟将混合物压入制粒模具。在4cm-1之分辨率下自4000cm-1至650cm-1对所收集之背景将所得圆盘扫描4次。数据经基线校正和标准化。
实例1
制备粗鲁比前列酮
将7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-二氟-戊基)-八氢-2-羟基-6-酮基环戊[b]哌喃-5-基)庚酸4-甲氧基苄酯(60g，117.5mmol，对映异构纯度≥99％)溶解于600ml乙酸乙酯中，且之后在氢气下添加5％钯/活性碳，持续3小时。随后，经由硅藻土垫过滤反应混合物。在真空下蒸发掉溶剂。粗产物系藉由硅胶层析，使用己烷和乙酸乙酯之混合物作为梯度溶离剂纯化以获得40g油状鲁比前列酮。产物之HPLC分析显示发现1.1％杂质A。
实例2
制备鲁比前列酮晶体VI
在40℃下加热油状鲁比前列酮(0.51g，来自实例1)和对二甲苯(1.0ml)以溶解且随后冷却至室温。逐滴缓慢添加正戊烷溶剂(1.0ml)且将混合物在冰-水浴中搅拌1小时直至发生固体沉淀。所得悬浮液经过滤和冲洗，且随后于室温、在高真空下干燥4小时以得到0.38g鲁比前列酮晶体VI。产物之HPLC分析显示未发现杂质A。XRPD和DSC结果如图9和图10中所示。
实例3
制备鲁比前列酮晶体VI
在40℃下加热油状鲁比前列酮(0.52g，来自实例1)和对二甲苯(1.3ml)以溶解且随后冷却至室温。将混合物在冰-水浴中搅拌1小时直至发生固体沉淀。所得悬浮液经过滤和冲洗，且随后在室温下在高真空下干燥4小时以得到0.41g鲁比前列酮晶体VI。产物之HPLC分析显示未发现杂质A。XRPD和DSC结果与图9和图10中所示相同。
实例4
制备鲁比前列酮晶体VI
在40℃下加热油状鲁比前列酮(0.50g，来自实例1)和对二甲苯(1.0ml)以溶解且随后冷却至室温。逐滴缓慢添加正戊烷溶剂(1.0ml)且将混合物搅拌1小时直至发生固体沉淀。随后，所得悬浮液经过滤和冲洗，且随后在室温下在高真空下干燥4小时以得到0.41g鲁比前列酮晶体VI。产物之HPLC分析显示未发现杂质A。XRPD和DSC结果与图9和图10中所示相同。
实例5
制备鲁比前列酮晶体VI
在40℃下加热油状鲁比前列酮(0.20g，来自实例1)和对二甲苯(1.0ml)以溶解且随后冷却至室温。逐滴缓慢添加正己烷溶剂(1.0ml)且将混合物搅拌1小时直至发生固体沉淀。所得悬浮液经过滤和冲洗，且随后在室温下在高真空下干燥4小时以得到0.14g鲁比前列酮晶体VI。产物之HPLC分析显示未发现杂质A。XRPD和DSC结果与图9和图10中所示相同。
实例6
制备鲁比前列酮晶体V
在40℃下加热油状鲁比前列酮(0.20g，来自实例1)和邻二甲苯(0.5ml)以溶解且随后冷却至室温。逐滴缓慢添加正戊烷溶剂(1.0ml)且将混合物在冰水浴中搅拌2小时直至形成相分离流体。随后分离相分离流体且在环境温度于真空下蒸发直至发生固体沉淀。所得沉淀物用1.0ml正戊烷洗涤，且藉由过滤分离，且在环境温度下在真空下干燥以得到0.10g鲁比前列酮晶体V。产物之HPLC分析显示发现0.21％杂质A。XRPD、DSC和FTIR结果如图6、图7和图8中所示。
实例7
制备鲁比前列酮晶体V
在40℃下加热油状鲁比前列酮(0.20g，来自实例1)和邻二甲苯(0.5ml)以溶解且随后冷却至室温。逐滴缓慢添加正戊烷溶剂(1.0ml)且将混合物搅拌2小时直至形成相分离流体。随后分离相分离流体且在环境温度于真空下蒸发直至发生固体沉淀。所得沉淀物用1.0ml正戊烷洗涤，且藉由过滤分离，且在环境温度下在真空下干燥以得到0.12g鲁比前列酮。XRPD、DSC和FTIR结果与图6、图7和图8中所示相同。产物之HPLC分析显示发现0.18％杂质A。
实例8
制备鲁比前列酮晶体V
在40℃下加热油状鲁比前列酮(0.20g，来自实例1)和间二甲苯(0.5ml)以溶解且随后冷却至室温。逐滴缓慢添加正庚烷溶剂(1.0ml)且搅拌半小时直至形成相分离流体。随后分离相分离流体且在环境温度下在真空下蒸发直至发生固体沉淀。所得沉淀物用1.0ml正庚烷洗涤，且藉由过滤分离，且在环境温度下在真空下干燥以得到0.11g鲁比前列酮晶体。XRPD、DSC和FTIR结果与图6、图7和图8中所示相同。产物之HPLC分析显示发现0.1％杂质A。
实例9
复制鲁比前列酮晶体V
在40℃下加热油状鲁比前列酮(0.50g，来自实例1)和邻二甲苯(2.0ml)以溶解且随后冷却至室温。逐滴缓慢添加正戊烷溶剂(4.0ml)，且随后添加晶种(10mg，如实例6中制备之晶体V)以及将混合物搅拌1小时直至发生固体沉淀。所得悬浮液经过滤和冲洗，且随后在室温下在高真空下干燥4小时以得到鲁比前列酮晶体V(0.32g)。XRPD、DSC和FTIR结果与图6、图7和图8中所示相同。产物之HPLC分析显示未发现杂质A。
实例10
复制鲁比前列酮晶体V
在40℃下加热油状鲁比前列酮(0.20g，来自实例1)和异丙基醚(0.6ml)以溶解且随后冷却至室温。逐滴缓慢添加正庚烷溶剂(0.6ml)，且随后添加晶种(10mg，如实例6中制备之晶体V)以及将混合物搅拌1小时直至发生固体沉淀。所得悬浮液经过滤和冲洗，且随后在室温下在高真空下干燥半小时以得到鲁比前列酮晶体V(0.11g)。XRPD、DSC和FTIR结果与图6、图7和图8中所示相同。产物之HPLC分析显示未发现杂质A。
实例11
复制鲁比前列酮晶体V
在40℃下加热油状鲁比前列酮(0.20g，来自实例1)和甲基第三丁基醚(0.6ml)以溶解且随后冷却至室温。逐滴缓慢添加正戊烷溶剂(0.6ml)，且随后添加晶种(10mg，如实例6中制备之晶体V)以及将混合物搅拌1小时直至发生固体沉淀。所得悬浮液经过滤和冲洗，且随后在室温下在高真空下干燥半小时以得到鲁比前列酮晶体V(0.10g)。XRPD、DSC和FTIR结果与图6、图7和图8中所示相同。产物之HPLC分析显示未发现杂质A。
实例12
复制鲁比前列酮晶体V
在40℃下加热油状鲁比前列酮(0.20g，来自实例1)和乙基醚(0.6ml)以溶解且随后冷却至室温。逐滴缓慢添加正己烷溶剂(0.8ml)，且随后添加晶种(10mg，如实例6中制备之晶体V)以及将混合物搅拌1小时直至发生固体沉淀。所得悬浮液经过滤和冲洗，且随后在室温下在高真空下干燥半小时以得到鲁比前列酮晶体V(0.14g)。XRPD、DSC和FTIR结果与图6、图7和图8中所示相同。产物之HPLC分析显示未发现杂质A。
实例13
根据US 2010/056808说明书第[0038]段重制鲁比前列酮晶体II
在40℃下加热油状鲁比前列酮(0.20g，来自实例1，对映异构纯度>99％)和乙酸异丙酯(0.16ml，0.8份)以溶解，且随后分别冷却至30℃、25℃、20℃、10℃和0℃。逐滴缓慢添加庚烷(0.84ml，4.2份)，且将混合物搅拌(在50、100、200或250rpm下)18小时直至分别在30℃、25℃、20℃、10℃和0℃下发生固体沉淀。所得悬浮液经过滤和冲洗，且随后在室温下在高真空下干燥以得到鲁比前列酮晶体II。XRPD结果展示于图11(a)至11(h)中。
如图11(a)至11(h)中所示，在图11(a)至11(h)之XRPD图中仅可见图1和图3中所展示之图(鲁比前列酮晶体I)，但不可见图2中所展示之图。由此可知，图1和图3(同US 2010/056808之图3)关于鲁比前列酮之结晶形式之XRPD图，而图2(同US 2010/056808之图2)关于鲁比前列酮之对掌异构物之XRPD图。这是因为此实例中所使用之油状鲁比前列酮仅含有少于1％之对映异构体，其低于XRPD分析之侦测极限，因此无法在所有XRPD图中看见鲁比前列酮之对掌异构物之图。由此证实，US 2010/0056808之图2展示鲁比前列酮之对掌异构物之XRPD图，而非鲁比前列酮之结晶形式。
因此，尽管图6中所示之鲁比前列酮晶体V之XRPD图与图2类似，但US 2010/056808之图2中所示之多晶型物A系鲁比前列酮之对掌异构物，而非单晶形式之鲁比前列酮晶体V。另外，可发现，图2与图6之间的主要差异系2θ反射角下特征峰之半峰宽度。鲁比前列酮晶体V在2θ反射角下之半峰宽度在约0.3°与约2°之间，但如图2所示在2θ反射角处之半峰宽度系低于0.3°，此意谓鲁比前列酮晶体V和鲁比前列酮之对掌异构物的平均晶体尺寸并不相同。
实例14
鲁比前列酮之结晶形式转化
将鲁比前列酮晶体V(0.20g，来自实例9)添加至乙酸异丙酯(0.16ml)与庚烷(0.84ml)之混合物(亦即US 2010/056808之用于结晶的溶剂系统)，且将混合物在20℃下搅拌2小时。所得悬浮液经过滤和冲洗，且随后在室温下在高真空下干燥后得到鲁比前列酮晶体I。XRPD结果展示于图12(a)和12(b)中。
如图12(a)和12(b)中所示，鲁比前列酮晶体V之结晶形式仅在两小时内已完全转化为图1和图3中所示之结晶形式(鲁比前列酮晶体I)。此结果证明US 2010/056808揭示之鲁比前列酮晶体II不含任何鲁比前列酮晶体V，因为在经过US 2010/056808揭示之18个小时的结晶期间，鲁比前列酮晶体V不可能存在。因此，本发明之鲁比前列酮晶体V系鲁比前列酮之新颖结晶形式，且藉由光学显微镜在鲁比前列酮晶体II之晶胞中发现之图2中所示的结晶形式系鲁比前列酮之对掌异构物，而非鲁比前列酮晶体V。
虽然已参考说明性实例描述了本发明，但应理解，所属领域的技术人员可易于实现的任何修改或更改将属于本说明书和所附权利要求书的揭示内容的范围内。
Claims (20)
1.一种鲁比前列酮(Lubiprostone)晶体VI，其具有在以下2θ反射角处展现其五个最强特征峰的X射线粉末绕射(XRPD)图：7.5±0.2°、10.3±0.2°、13.9±0.2°、18.7±0.2°和21.1±0.2°。
2.如权利要求1所述的鲁比前列酮晶体VI，其中所述XRPD图进一步在以下2θ反射角处包含特征峰：6.2±0.2°、12.5±0.2°、14.8±0.2°、15.3±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、22.3±0.2°、23.8±0.2°和26.2±0.2°。
3.如权利要求2所述的鲁比前列酮晶体VI，其中所述XRPD图实质上如图9所示。
4.如权利要求1所述的鲁比前列酮晶体VI，其具有包含峰起始温度为47.4±1℃且峰最大值为50.7±1℃之吸热峰的差示扫描热量测定(DSC)热谱图。
5.如权利要求4所述的鲁比前列酮晶体VI，其中所述DSC热谱图实质上如图10所示。
6.一种用于制备如权利要求1至5中任一项所述的鲁比前列酮晶体VI的方法，其包含以下步骤：
将鲁比前列酮溶解于对二甲苯中以形成均质溶液；
降低温度和/或添加选自由以下组成之群的溶剂：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和其混合物；以及
搅拌直至形成沉淀物。
7.如权利要求6所述的方法，其进一步包含在所述搅拌步骤前，添加鲁比前列酮晶体VI的晶种的步骤。
8.如权利要求6所述的方法，其进一步包含以下步骤：
过滤出所述沉淀物，藉此分离所述鲁比前列酮晶体VI；以及
视情况干燥所述鲁比前列酮晶体VI。
9.一种鲁比前列酮晶体V，其具有在以下2θ反射角处展现其五个最强特征峰的X射线粉末绕射(XRPD)图：6.5±0.2°、13.2±0.2°、15.6±0.2°、18.9±0.2°和20.2±0.2°，其中在2θ反射角处所述特征峰的半峰宽度在0.3°与2°之间。
10.如权利要求9所述的鲁比前列酮晶体V，其中所述XRPD图在7.6±0.2°之2θ反射角处实质上不含特征峰。
11.如权利要求10所述的鲁比前列酮晶体V，其中所述XRPD图实质上如图6所示。
12.如权利要求9所述的鲁比前列酮晶体V，其具有包含峰起始温度为60.6±1℃且峰最大值为64.7±1℃的吸热峰的差示扫描热量测定(DSC)热谱图。
13.如权利要求12所述的鲁比前列酮晶体V，其中所述DSC热谱图实质上如图7所示。
14.如权利要求9所述的鲁比前列酮晶体V，其具有以cm-1表示在3388±4、2938±4、2872±4、1729±4、1713±4、1415±4、1247±4、1222±4、1207±4、1180±4、1105±4、1091±4、1060±4、1006±4、987±4、918±4、761±4和723±4处包含峰的1％KBr傅立叶变换红外(FTIR)光谱。
15.如权利要求14所述的鲁比前列酮晶体V，其中所述FTIR光谱实质上如图8所示。
16.一种用于制备如权利要求9至15中任一项所述的鲁比前列酮晶体V的方法，其包含以下步骤：
将鲁比前列酮溶解于第一溶剂中以形成均质溶液，所述第一溶剂选自由以下组成之群：邻二甲苯、间二甲苯和其混合物；
降低温度和/或将第二溶剂添加至所述均质溶液中，直至在底部形成相分离流体，所述第二溶剂选自由以下组成之群：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和其混合物；
吸移出上部澄清溶液且收集剩余的相分离流体；以及
在高真空下蒸发掉所述相分离流体，直至形成沉淀物。
17.如权利要求16所述的方法，其进一步包含以下步骤：视情况在所述吸移步骤与所述蒸发步骤间添加鲁比前列酮晶体V的晶种。
18.如权利要求16所述的方法，其进一步包含以下步骤：
添加所述第二溶剂以冲洗所述沉淀物；
过滤出所述沉淀物，藉此分离所述鲁比前列酮晶体V；以及
视情况干燥所述鲁比前列酮晶体V。
19.一种用于制备如权利要求9至15中任一项所述的鲁比前列酮晶体V的方法，其包含以下步骤：
将鲁比前列酮溶解于第三溶剂中以形成均质溶液，所述第三溶剂选自由以下组成之群：邻二甲苯、间二甲苯、乙基醚、异丙基醚、甲基第三丁基醚和其混合物；
降低温度和/或添加选自由以下组成之群的第四溶剂：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和其混合物；
添加鲁比前列酮晶体V的晶种；以及
搅拌直至形成沉淀物。
20.如权利要求19所述的方法，其进一步包含以下步骤：
过滤出所述沉淀物，藉此分离所述鲁比前列酮晶体V；以及
视情况干燥所述鲁比前列酮晶体V。
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