CN102438981B - 1-氨基-1,3,3,5,5-五甲基环己烷甲磺酸盐的合成 - Google Patents

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Abstract

一种制备1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐的方法，其包括步骤(i)：(i)使1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷与甲烷磺酸在选自下述的一种溶剂或两种或两种以上溶剂的混合物中反应：苯甲醚、异丙苯；戊烷、己烷、庚烷、异辛烷；乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯；甲基乙基酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮；二甲亚砜；四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1，1-二乙氧基丙烷、1，1-二甲氧基甲烷和2，2-二甲氧基丙烷。

Description

1-氨基-1,3,3,5,5-五甲基环己烷甲磺酸盐的合成
技术领域
本发明涉及一种制备1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷(奈拉美生(neramexane))甲磺酸盐的方法，其包括步骤(i)：使1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷与甲烷磺酸在溶剂或两种或两种以上溶剂的混合物中反应。
背景技术
奈拉美生及其盐为连续治疗罹患诸如耳鸣、阿兹海默氏痴呆症及神经病变性疼痛的疾病和病症的患者的有用药剂。
WO 99/01416公开了由异佛尔酮为起始原料制备奈拉美生、奈拉美生盐酸盐或中间产物的方法。
以异佛尔酮为起始原料制备奈拉美生及奈拉美生盐酸盐的另一反应路线还已知于Danysz等人(“作为一类新的非竞争性NMDA受体拮抗剂的氨基-烷基-环己烷(Amino-alkyl-cyclohexanes as a novelclass of uncompetitive NMDA receptor antagonist)”，当代药物设计(Current Pharmaceutical Design)，2002，8，835-843)中。该出版物的图1公开了以下反应顺序：
由异佛尔酮为起始原料制备奈拉美生及奈拉美生盐酸盐的另一路线由Jirgensons等人公开于European J.Med.Chem.35(2000)，555-565(在NMDA受体PCP位点上结合1，3，5-烷基取代的环己胺的合成和结构亲和性关系(Synthesis and structure-affinityrelationships of 1，3，5-alkylsubstituted cyclohexylamines binding atNMDA receptor PCP site))中。
奈拉美生与甲烷磺酸的加成盐(甲磺酸盐)还已知为上述疾病的强效药物(WO 2007/062815)。
WO 99/01416提出根据常规步骤由胺化合物通过酸加成制备甲磺酸盐，或通过中和盐酸盐产生游离碱且随后以甲烷磺酸再酸化该游离碱来制备甲磺酸盐。
Schweizer(Erstellung eines Praformulierungskonzeptesmittelstandische Pharmauntemehmen unter besondererdes physikalisch-chemischen Eigenschaften neuer Arzneistoffe，dargestellt am Beispiel der NMDA-Antagonisten MRZ 2/579 und MRZ2/576，Dissertation，Johann-Wolfgang-Goethe-University inFrankfurt/Main，2001)提出可在多种溶剂中使奈拉美生甲磺酸盐重结晶。合适的溶剂为：乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、水、乙醚、1，4-二噁烷、70％乙醇、96％乙醇、异丙醇及甲苯。从丙酮及二氯甲烷中重结晶可产生溶剂合物。溶剂可在导致溶剂合物破坏的高温下去除。
发明内容
发明目的
本发明的目的是建立一种可以经济的工业规模实施、产生可安全用于药物应用的产品的奈拉美生甲磺酸盐(1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐)的制备方法。该方法应以高产率及高纯度提供奈拉美生甲磺酸盐，且可根据需要通过调整方法参数(诸如溶剂的选择及从步骤(i)中获得的反应混合物中分离奈拉美生甲磺酸盐的方式)而改变粒径及粒径分布。
发明概述
本发明涉及一种制备1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐的方法，其包含步骤(i)：
(i)在选自以下的溶剂或两种或两种以上溶剂的混合物中，使1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷与甲烷磺酸反应：苯甲醚、异丙苯；戊烷、己烷、庚烷、异辛烷；乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯；甲基乙基酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮；二甲亚砜；四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1，1-二乙氧基丙烷、1，1-二甲氧基甲烷及2，2-二甲氧基丙烷。
在一个实施方案中，步骤(i)中的溶剂为苯甲醚或苯甲醚与至少一种如上定义的其它溶剂的混合物。
在另一个实施方案中，步骤(i)中的溶剂包含水。
在一个实施方案中，以水及溶剂的总量计，所述溶剂含有0.1至10wt％，或0.1至8wt％，或0.1至5wt％，或0.1至4wt％，或0.1至2wt％，或0.1至1wt％的水。
在另一个实施方案中，步骤(i)中的溶剂选自四氢呋喃、1，1-二乙氧基丙烷、1，1-二甲氧基甲烷、2，2-二甲氧基丙烷；甲基乙基酮、甲基异丙基酮及甲基异丁基酮；任选地，和水一起。
在一个实施方案中，步骤(i)中的溶剂选自四氢呋喃、1，1-二乙氧基丙烷、1，1-二甲氧基甲烷、2，2-二甲氧基丙烷；甲基乙基酮、甲基异丙基酮及甲基异丁基酮；且以水及溶剂的总量计，其含有0.1至10wt％，或0.1至8wt％，或0.1至5wt％，或0.1至4wt％，或0.1至2wt％，或0.1至1wt％的水。
在一个实施方案中，在该步骤(i)中，溶剂体积与1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷重量的比例为5∶1至50∶1(ml/g)。
在一个实施方案中，步骤(i)中的温度为-20℃至120℃。
在一个实施方案中，步骤(i)中的温度为0℃至60℃。
在一个实施方案中，步骤(i)中的温度为0℃至60℃，且溶剂选自苯甲醚、异丙苯；戊烷、己烷、庚烷、异辛烷；甲基乙基酮、甲基异丙基酮；甲基异丁基酮；四氢呋喃；及其混合物；任选地，和水一起。
在一个实施方案中，本发明的方法包含步骤(ii)：
(ii)通过结晶从步骤(i)的反应混合物中分离1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐。
在一个实施方案中，步骤(ii)中的结晶是通过降低步骤(i)的反应混合物的温度、添加反溶剂或部分蒸馏出步骤(i)中所用的溶剂，或两种或两种以上这些措施的组合来实现。
在一个实施方案中，在步骤(ii)中，使温度降至-20℃至50℃范围。
在一个实施方案中，该方法在步骤(i)或步骤(ii)后进一步包含步骤(iii)至(v)中的至少一个步骤：
(iii)从如上文所定义的一种或多种溶剂中重结晶步骤(i)或步骤(ii)中所形成的产物；
(iv)在前述步骤(i)至(iii)任一步骤中添加1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐；
(v)解聚结( )和/或研磨前述步骤(i)至(iv)任一步骤中所形成的产物。
在一个实施方案中，在步骤(i)和/或步骤(iii)中，该溶剂选自苯甲醚、异丙苯；甲基乙基酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮；四氢呋喃；乙酸正丁酯；及其混合物；任选地，和水一起；且其中步骤(i)和/或步骤(iii)中的温度为60℃至120℃。
在一个实施方案中，本发明的方法在步骤(i)之前进一步包含步骤(a)至(c)：
(a)将异佛尔酮转化为3，3，5，5-四甲基环己酮；
(b)将3，3，5，5-四甲基环己酮转化为1，3，3，5，5-五甲基环己醇；
(c)将1，3，3，5，5-五甲基环己醇转化为1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷。
在一个实施方案中，本发明的方法进一步包含步骤(vii)：
(vii)将根据本发明的方法所获得的1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐转化为1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷。
在另一个实施方案中，本发明的方法进一步包含步骤(viii)：
(viii)将步骤(vii)中所获得的1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷转化为1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷的药用盐或衍生物，所述盐不同于1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐。
一方面，本发明涉及不含1-氨基-1，3，3-反式-5-四甲基环己烷的1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷。
另一方面，本发明涉及苯甲醚或苯甲醚与至少一种如上定义的其它溶剂的混合物在结晶和/或重结晶1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐中的应用。
一方面，本发明涉及1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐晶体，其中该晶体为星形。
一方面，本发明涉及1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐颗粒，其中总颗粒中少于20wt％的颗粒具有10μm和以下的粒径，或其中少于15wt％的颗粒具有10μm和以下的粒径，或其中少于10wt％的颗粒具有10μm和以下的粒径。
一方面，本发明涉及一种制备药物组合物的方法，所述药物组合物含有1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐晶体，其中该晶体为星形；或1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐颗粒，其中总颗粒中少于20wt％的颗粒具有10μm和以下的粒径，或其中少于15wt％的颗粒具有10μm和以下的粒径，或其中少于10wt％的颗粒具有10μm和以下的粒径；或不含1-氨基-1，3，3-反式-5-四甲基环己烷的1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷；以及任选地，一种或多种药用赋形剂。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其含有1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐晶体，其中该晶体为星形；或1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐颗粒，其中总颗粒中少于20wt％的颗粒具有10μm和以下的粒径，或其中少于15wt％的颗粒具有10μm和以下的粒径，或其中少于10wt％的颗粒具有10μm和以下的粒径；或不含1-氨基-1，3，3-反式-5-四甲基环己烷的1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷；以及任选的，一种或多种药用赋形剂。
另一方面，本发明涉及1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐晶体，其中该晶体为星形；或1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐颗粒，其中总颗粒中少于20wt％的颗粒具有10μm和以下的粒径，或其中少于15wt％的颗粒具有10μm和以下的粒径，或其中少于10wt％的颗粒具有10μm和以下的粒径；或不含1-氨基-1，3，3-反式-5-四甲基环己烷的1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，其用作药物。
另一方面，本发明涉及1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐晶体，其中该晶体为星形；或1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐颗粒，其中总颗粒中少于20wt％的颗粒具有10μm和以下的粒径，或其中少于15wt％的颗粒具有10μm和以下的粒径，或其中少于10wt％的颗粒具有10μm和以下的粒径；或不含1-氨基-1，3，3-反式-5-四甲基环己烷的1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，其用于治疗耳鸣。
另一方面，本发明涉及1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐晶体，其中该晶体为星形，或1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐颗粒，其中总颗粒中少于20wt％的颗粒具有10μm和以下的粒径，或其中少于15wt％的颗粒具有10μm和以下的粒径，或其中少于10wt％的颗粒具有10μm和以下的粒径；或不含1-氨基-1，3，3-反式-5-四甲基环己烷的1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷在制备用于治疗耳鸣的药物组合物中的应用。
另一方面，本发明涉及一种治疗患者耳鸣的方法，其包括向患者施用有效量的1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐晶体，其中该晶体为星形；或1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐颗粒，其中总颗粒中少于20wt％的颗粒具有10μm和以下的粒径，或其中少于15wt％的颗粒具有10μm和以下的粒径，或其中少于10wt％的颗粒具有10μm和以下的粒径；或不含1-氨基-1，3，3-反式-5-四甲基环己烷的1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷。
另一方面，本发明涉及一种可根据步骤(viii)获得的药用盐。
另一方面，本发明涉及一种可根据步骤(viii)获得的用作药物的药用盐。
另一方面，本发明涉及一种可根据步骤(viii)获得的用于治疗耳鸣的药用盐。
另一方面，本发明涉及一种可根据步骤(viii)获得的药用盐在制备用于治疗耳鸣的药物组合物中的应用。
另一方面，本发明涉及一种治疗患者耳鸣的方法，其包括向患者施用有效量的可根据步骤(viii)获得的药用盐。
发明详述
本发明涉及一种制备奈拉美生甲磺酸盐的方法。
术语“奈拉美生甲磺酸盐”是指1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐。该术语还包括其溶剂合物、缀合物(conjugate)、前药、多晶型物及它们的衍生物。
术语“溶剂合物”包括一种产物，其中1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐与溶剂分子结合或吸附该分子。若溶剂为水，则该溶剂合物还称为“水合物”。
在一个实施方案中，术语“溶剂合物”包含其中溶剂结合到奈拉美生甲磺酸盐晶格的晶格节点上的奈拉美生甲磺酸盐。
在另一个实施方案中，术语“溶剂合物”包括溶剂附着于奈拉美生甲磺酸盐但未结合到晶格节点上的产物。
在一个实施方案中，溶剂可通过普通方法，诸如通过高温和/或真空从溶剂合物中去除。
术语“缀合物”包括奈拉美生甲磺酸盐与载体共价或非共价结合的产物。
术语“前药”包括衍生自奈拉美生甲磺酸盐的药理学物质或制备出奈拉美生甲磺酸盐的物质，且其以与奈拉美生本身相比无活性或活性显著更低的形式施用。
术语“多晶型物”包括以不同晶体结构结晶的奈拉美生甲磺酸盐。
术语“其衍生物”包括其中氨基用一个或两个烷基衍生化的奈拉美生甲磺酸盐。
具体地，本发明涉及一种制备1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐的方法，其包括使1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷与甲烷磺酸反应。
更具体地，本发明涉及一种制备1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐的方法，其至少包括步骤(i)，以及任选地包括步骤(ii)至(v)：
(i)使1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷与甲烷磺酸在溶剂中反应；
(ii)通过结晶从步骤(i)的反应混合物中分离1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐；
(iii)重结晶步骤(i)或步骤(ii)中所形成的产物；
(iv)在前述步骤(i)至(iii)的任一步骤中添加1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐；
(v)解聚结(de-agglomerating)和/或研磨前述步骤(i)至(iv)的任一步骤中所形成的产物。
步骤(i)
在一个实施方案中，选择步骤(i)中所用的溶剂以使得可实现以下一项或多项：使1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐形成结晶；使所形成的1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐的粒径分布可控；使1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐以高纯度及高产率形成；可充分去除所形成1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐中的溶剂；使溶剂及1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐在反应条件下具有良好稳定性；以相对较小的量使用溶剂；考虑步骤(i)方法在技术上的实现，使溶剂安全适用；使溶剂为药用的。
与溶剂有关的术语“药用(的)”是指该溶剂不会影响人类健康和/或可被人类良好耐受。
在一个实施方案中，步骤(i)中所用的溶剂或两种或两种以上溶剂的混合物选自苯甲醚、异丙苯；乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯；二甲亚砜；戊烷、己烷、庚烷、异辛烷；甲基乙基酮、甲基异丁基酮、甲基异丙基酮；四氢呋喃、1，1-二乙氧基丙烷、1，1-二甲氧基甲烷、2，2-二甲氧基丙烷及甲基四氢呋喃。根据美国健康与公共事业部(US Department of Health and HumanServices)等在2003年11月修订版1“Q3C-Tables and List”中发布的ICH准则“行业指南(Guidance for Industry)”，以上列举的一些溶剂被归类为”第3类溶剂”。
在一个实施方案中，步骤(i)中的溶剂选自苯甲醚及异丙苯。
在另一个实施方案中，步骤(i)中的溶剂选自戊烷、己烷、庚烷及异辛烷。
在另一个实施方案中，步骤(i)中的溶剂为二甲亚砜。
在另一个实施方案中，步骤(i)中的溶剂选自甲基乙基酮、甲基异丙基酮及甲基异丁基酮。
在另一个实施方案中，步骤(i)中的溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1，1-二甲氧基甲烷、1，1-二乙氧基丙烷及2，2-二甲氧基丙烷。
在另一个实施方案中，步骤(i)中的溶剂选自乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯及乙酸异丁酯。在另一个实施方案中，所述乙酸酯由于可能在酸性条件下不稳定并不用作溶剂，例如若步骤(i)的反应在高温下进行。
如果将步骤(i)中所形成的目标化合物进行分离，如通过普通方法如过滤或离心，分离和任选地干燥，则其可能含有残余溶剂。
在一个实施方案中，本发明涉及根据本申请中所要求保护的方法制备的1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐，甲磺酸盐及溶剂的总量计，其含有5wt％或以下，或4wt％或以下，或3wt％或以下，或2wt％或以下，或1.5wt％或以下，或1wt％或以下的残余溶剂。
在一个实施方案中，1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐，以甲磺酸盐及溶剂的总量计，含有0.50wt％或以下的残余溶剂。在另一个实施方案中，1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐，以甲磺酸盐及溶剂的总量计，含有0.05wt％或以下的残余溶剂。
可通过控制溶剂且还控制至少以下一种或多种条件来实施步骤(i)：温度、相对于所用1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷的溶剂量、所选溶剂的水含量。
在一个实施方案中，步骤(i)中的温度为-20℃至120℃。
在一个实施方案中，步骤(i)中的温度在50℃与100℃之间，或50℃至90℃之间，或50℃与80℃之间，或70℃至80℃之间，或为80℃。
在一个实施方案中，步骤(i)中的温度为0℃至60℃。在一个实施方案中，步骤(i)中的温度为环境温度。
在一个实施方案中，本发明涉及如上所概述的方法，其中在所述步骤(i)中，溶剂体积与1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷重量的比例为5∶1至50∶1(ml/g)。
在一个实施方案中，溶剂体积与1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷重量的比例为5∶1至20∶1(ml/g)。
在另一个实施方案中，溶剂体积与1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷重量的比例为5∶1至10∶1(ml/g)。
在另一个实施方案中，溶剂体积与1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷重量的比例为5∶1至8∶1(ml/g)。
在一个实施方案中，步骤(i)中所用的溶剂选自下组中至少一种：苯甲醚、异丙苯、二甲亚砜、庚烷、甲基乙基酮、与水混合的甲基乙基酮例如水量为0.01至5wt％、甲基异丁基酮、戊烷、四氢呋喃及它们的混合物。
苯甲醚作为溶剂
本发明的发明人发现苯甲醚由于极好地满足了上述要求，因而适宜在指定温度范围及体积重量比的范围内用作溶剂。其使得1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐可形成晶体，可控制所形成的1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐的粒径分布，且可以高纯度及高产率形成1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐。尽管其具有154℃的相对较高沸点，但其可相对容易地通过干燥，必要时在高温下和/或通过使用真空，从1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐中去除。苯甲醚在酸性反应条件下稳定，并且已在相对较小的量下实施。鉴于该方法在技术上的实现，其可安全应用。此外，苯甲醚归类为第3类溶剂。
根据本发明的一个方面，步骤(i)中的溶剂为苯甲醚或苯甲醚与至少一种如上文定义的其它溶剂的混合物。
在所述方面的一个实施方案中，该溶剂为苯甲醚或苯甲醚与下组中至少一种的混合物：乙酸正丁酯、异丙苯、二甲亚砜、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、戊烷、乙酸丙酯、四氢呋喃、1，1-二乙氧基丙烷、1，1-二甲氧基甲烷、2，2-二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙醚、甲基异丙基酮以及甲基四氢呋喃，任选地和水一起。
在一个实施方案中，该混合物为苯甲醚与庚烷的混合物。
在一个实施方案中，溶剂为苯甲醚，并且步骤(i)在50℃与100℃之间，或50℃至90℃之间，或50℃与80℃之间，或70℃至80℃之间，或80℃的温度下实施。
在一个实施方案中，选择苯甲醚的量以使得在指定温度范围内在步骤(i)中所形成的甲磺酸盐能保持溶解于溶剂中并在冷却时沉淀。一般而言，1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐以晶体形式产生，该晶体可根据例如根据下文所定义的步骤(ii)进行分离，例如可通过过滤或离心来分离。
在一个实施方案中，在步骤(i)(和/或步骤(iii))中每克1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷或1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐使用5至15mL苯甲醚，或8至12mL苯甲醚，或10mL苯甲醚。
必要时，在分离前可使用预定的冷却速率，例如0.05℃/分钟至2℃/分钟，或0.5℃/分钟至2℃/分钟，或0.8℃/分钟至2℃/分钟的冷却速率，使步骤(i)(和/或步骤(ii)和/或步骤(iii)，如果如下文所定义使用该步骤)中所获得的混合物冷却至室温或甚至低于室温或环境温度。
目标化合物奈拉美生甲磺酸盐可以高产率及高质量来获得，其未经进一步纯化，如根据如下文所定义的重结晶步骤(iii)，其已适于进一步加工，如加工为药物组合物。
戊烷、己烷、庚烷、异辛烷；甲基乙基酮、甲基异丁基酮、甲 基异丙基酮；四氢呋喃作为溶剂；任选地，和水一起。
根据本发明的另一方面，溶剂选自戊烷、己烷、庚烷、异辛烷；甲基乙基酮、甲基异丁基酮、甲基异丙基酮；四氢呋喃；任选地，和水一起；及它们的混合物。
术语“戊烷、己烷、庚烷”还包括各自的异构体。
如果根据反应指南，使用一种或多种前述溶剂实施步骤(i)，则可以高产率及高质量获得目标化合物，其中该目标化合物未经进一步纯化，例如根据如下文所定义的重结晶步骤(iii)，其适于进一步加工，例如加工为药物组合物。
在一个实施方案中，1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐通过添加甲烷磺酸至1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷与一种或多种上文定义的溶剂的混合物中来获得，所述溶剂即戊烷、己烷、庚烷、异辛烷；甲基乙基酮、甲基异丁基酮、甲基异丙基酮；四氢呋喃；任选地，和水一起；及它们的混合物。
在一个实施方案中，步骤(i)的反应在0℃至60℃的温度范围进行。在一个实施方案中，步骤(i)中的温度为环境温度，例如室温。
通常，1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐不溶或几乎不溶于上述溶剂中，且在该所用温度范围内使用上文定义的相对于1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷重量的溶剂体积范围。随后，在将甲烷磺酸添加至1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷后奈拉美生甲磺酸盐沉淀。
一般而言，1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐以晶体形式产生，该晶体可例如根据下文所定义的步骤(ii)进行分离，例如可通过过滤或离心来分离。视溶剂而定，还可产生少量非晶形物质。然而，结晶度通常足以进行X射线衍射分析。
必要时，在分离前可使用预定冷却速率，例如0.05℃/分钟至2℃/分钟，或0.5℃/分钟至2℃/分钟，或0.8℃/分钟至2℃/分钟的冷却速率，使步骤(i)(和/或步骤(ii)和/或步骤(iii)，若如下文所定义使用该步骤)中所获得的混合物冷却至室温或甚至低于室温或环境温度。目标化合物通常具有使其适于进一步加工，例如加工为药物组合物的纯度。
在一个实施方案中，可通过步骤(i)中的反应温度来控制晶体尺寸。
一般而言，在所述0℃至60℃温度范围的上部范围，如50℃与55℃之间内产生的晶体基本上大于在较低温度，如在约0℃，或0℃与20℃之间下形成的晶体。这可根据已知显微方法来测定。
通常，在较低温度范围下形成的产物为具有低至中等体积密度(bulk density)的粉末状产物，而在较高温度下，即在50℃至60℃或50℃至55℃范围之间形成的产物通常为具有高体积密度的结晶产物。
在一个具体的实施方案中，将1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷溶解于甲基乙基酮中以进行步骤(i)。
在一个实施方案中，将1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷溶解于甲基乙基酮中，且加热混合物至50℃至55℃的温度。随后，将甲烷磺酸添加至混合物中，其中盐开始以结晶物质形式沉淀。可搅拌混合物，并冷却至20℃至25℃，或0℃至5℃的温度。沉淀的晶体可通过过滤或离心分离。
在另一个实施方案中，将1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷溶解于甲基乙基酮中且向混合物中添加甲烷磺酸，其中所述盐开始以结晶物质形式沉淀。可通过过滤或离心，例如通过在环境温度下过滤或离心分离沉淀的晶体。
在另一个实施方案中，还可在与上述类似条件下，即在0℃至60℃的温度范围使用如苯甲醚或异丙苯的溶剂。在一个实施方案中，温度为环境温度。
含水溶剂
根据本发明的另一方面，步骤(i)中的溶剂包含水。
在一个实施方案中，所用溶剂包含溶于其中的水。
在一个实施方案中，溶剂与水可混溶。
术语“可混溶”包括该溶剂与水的混合物，其中溶剂与水并不形成分离层而是形成均质相。
本发明的发明人已意外发现这种含有水的混合物可在本发明的方法中促进晶体形成，因此可促进如下文所述通过结晶进行的分离步骤(ii)。
可通过显微方法或通过X射线衍射分析所产生的物质来定性测定晶体的形成。
在一个实施方案中，所述混合物选自如本发明的方法中所用的溶剂，其对于1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐具有低溶解度，但可与水混溶。
在一个实施方案中，(i)中的溶剂选自四氢呋喃、1，1-二乙氧基丙烷、1，1-二甲氧基甲烷、2，2-二甲氧基丙烷；甲基乙基酮、甲基异丙基酮和甲基异丁基酮；且包含溶于其中的水。
在另一个实施方案中，溶剂选自四氢呋喃、甲基乙基酮、甲基异丙基酮和甲基异丁基酮；且包含溶于其中的水。
在另一个实施方案中，溶剂选自四氢呋喃和甲基乙基酮；且包含溶于其中的水。
在一个实施方案中，以水及溶剂的总量计，溶剂与水的混合物中的水量为0.1至5wt％，或0.1至3wt％，或0.5至3wt％，或0.5至2.5wt％，或1至2wt％。
在一个实施方案中，以水及溶剂的总量计，溶剂包含0.1至10wt％的水，或以水及溶剂的总量计，其包含0.1至8wt％，或0.1至5wt％，或0.1至4wt％，或0.1至2wt％，或0.1至1wt％的水。
在一个具体的实施方案中，溶剂为混合有0.01至5wt％水量的甲基乙基酮，其中步骤(i)任选在如下文详细论述的步骤(iv)的奈拉美生甲磺酸盐晶种(seeds)存在下进行。这些晶种可在添加甲烷磺酸至奈拉美生与溶剂的混合物之前、同时或之后添加。必要时，可根据下文定义的步骤(v)对所形成的甲磺酸盐进行研磨或解聚结步骤。
在步骤(i)中添加甲烷磺酸
在本发明方法的一个实施方案中，将甲烷磺酸添加至步骤(i)的溶剂中。
在一个实施方案中，将1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷溶解或分散或悬浮或乳化于如上文所定义的溶剂或两种或两种以上所述溶剂的混合物中。在溶解或分散或悬浮或乳化之后，添加甲烷磺酸以形成甲磺酸盐。
在一个实施方案中，甲烷磺酸以所述酸于所述溶剂或两种或两种以上所述溶剂的混合物中的溶液形式添加，其中用于该1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷的溶剂或两种或两种以上所述溶剂的混合物，以及用于该甲烷磺酸的溶剂或两种或两种以上所述溶剂的混合物，可彼此独立地选择。
在一个实施方案中，用于1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷的溶剂及用于甲烷磺酸的溶剂为苯甲醚或包含苯甲醚。
在一个实施方案中，甲烷磺酸以纯化合物(neat)形式，即未将酸溶解或乳化于溶剂中，添加至1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷及溶剂中。
在另一个实施方案中，将任选地溶解或分散或悬浮或乳化于溶剂中的1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷添加至任选地可溶解或乳化于溶剂中的甲烷磺酸中。
在另一个实施方案中，将任选地溶解或分散或悬浮或乳化于溶剂中的1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，以及任选地溶解或乳化于溶剂中的甲烷磺酸，同时但彼此单独地添加至步骤(i)中所用的溶剂中。
步骤(ii)
根据一个实施方案，本发明涉及一种通过结晶步骤(ii)将1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐从步骤(i)的反应混合物中分离的方法。
术语“通过结晶步骤(ii)从步骤(i)的反应混合物中分离”包括通过过滤或离心分离所形成的晶体的步骤。
步骤(ii)的结晶可通过降低步骤(i)的反应混合物的温度、添加反溶剂或部分蒸馏出步骤(i)中所用的溶剂，或通过两种或两种以上所述措施的组合来实现。
术语“反溶剂”包括任何当添加至步骤(i)中所形成的加成盐中时可使甲磺酸盐沉淀或结晶的溶剂。
为实现结晶，在一个实施方案中，可将温度降至-20℃至50℃范围内的终点温度。在一个实施方案中，结晶的终点温度在5℃至15℃之间。在进一步的实施方案中，结晶的终点温度为20℃。在另一个实施方案中，结晶的终点温度为10℃。
在本发明的一个实施方案中，在结晶终点温度下的搅拌时间为3小时或以下，例如10分钟至2小时。
步骤(iii)
根据本发明的另一个实施方案，使用不仅可进行反应步骤(i)和/或结晶步骤(ii)，而且还可进行重结晶如重结晶步骤(iii)的溶剂或溶剂混合物：
(iii)从步骤(i)中所用的一种或多种溶剂中重结晶步骤(i)或步骤(ii)中所形成的产物。
术语“重结晶”定义了一种至少大部分，即超过50wt％所产生的甲磺酸盐在溶剂中呈溶解状态，且如果例如温度降低或添加反溶剂则沉淀的方法。
步骤(iii)的重结晶步骤尤其受关注，其中仅需要相对较小量的溶剂，然而尽管如此，该步骤仍适于高度纯化产物且同时以高产率产生纯化的重结晶产物，即仅相对较小量的产物保留于母液中。该溶剂由于考虑到经济原因在技术实现方面，且由于作为药用盐时的质量及适用性在产物特性方面，尤其受到关注。
与奈拉美生甲磺酸盐有关的术语“药用盐”是指该盐在施用后不会影响人类健康和/或被人类良好耐受。
在一个实施方案中，反应步骤(i)及重结晶步骤(iii)中所用的溶剂相同。
在一个实施方案中，无需分离反应步骤(i)中所形成的甲磺酸盐，例如无需根据结晶步骤(ii)分离甲磺酸盐。在一个实施方案中，首先进行反应步骤(i)，且随后例如通过升高步骤(i)中所用的初始反应温度来实施重结晶步骤(iii)。在另一个实施方案中，重结晶步骤(iii)可与反应步骤(i)一起进行，即两个步骤同时进行，即步骤(i)在进行重结晶的温度下进行。
在另一个实施方案中，分离反应步骤(i)中所形成的甲磺酸盐，例如根据结晶步骤(ii)来分离。在分离之后，使用与步骤(i)中所用相同的溶剂对该甲磺酸盐进行重结晶步骤(iii)。
在另一个实施方案中，反应步骤(i)及重结晶步骤(iii)中所用的溶剂彼此不同。这是指步骤(i)中所形成甲磺酸盐的分离，例如是根据步骤(ii)来分离。在分离之后，使用与步骤(i)中所用的溶剂不同的溶剂对其实施步骤(iii)。
苯甲醚作为溶剂
本发明的发明人发现苯甲醚符合上述要求。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及一种制备1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐的方法，其包含步骤(i)：
(i)使1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷与甲烷磺酸在溶剂中反应，其中该溶剂为苯甲醚。
在一个实施方案中，该方法除上述步骤(ii)之外还包含步骤(iii)：
(iii)在苯甲醚中重结晶步骤(i)或步骤(ii)中所形成的产物。
在一个实施方案中，对于步骤(i)和/或步骤(iii)，每克1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷或1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐使用5至15mL苯甲醚，或8至12mL苯甲醚，或10mL苯甲醚。
在一个实施方案中，在60℃至120℃，或60℃至100℃，或70℃至100℃，或80℃至100℃的温度范围进行步骤(i)和/或步骤(iii)。
在一个实施方案中，对于步骤(i)和/或步骤(iii)，每克1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷或其甲磺酸盐使用5至15mL苯甲醚，或8至12mL苯甲醚，或10mL苯甲醚，且在60℃至100℃，或80℃至100℃的温度范围内进行步骤(i)和/或步骤(ii)。
在一个实施方案中，对于步骤(i)和/或步骤(iii)，每克1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷或其甲磺酸盐使用8至12mL苯甲醚或10mL苯甲醚，且在80℃至100℃的温度范围进行步骤(i)和/或步骤(iii)。
在一个实施方案中，步骤(i)及(iii)同时进行。
在一个实施方案中，加热所需量的苯甲醚及1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷至约80℃至90℃的温度。随后，添加甲烷磺酸，任选地用苯甲醚稀释。在一个实施方案中，选择苯甲醚及1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷的所需量以使得所形成的甲磺酸盐在提及的温度范围保持溶解。通常，所形成的甲磺酸盐在低于80℃的温度下开始沉淀。
在一个实施方案中，可使用如上文定义的冷却速率，即0.05℃/分钟至2℃/分钟，或0.5℃/分钟至2℃/分钟，或0.8℃/分钟至2℃/分钟的冷却速率，冷却步骤(iii)中所获得的混合物。
在一个实施方案中，彼此独立地实施步骤(i)及步骤(iii)。在一个实施方案中，连续实施步骤(i)及步骤(iii)。此处，如上文所定义来实施步骤(i)。可根据步骤(ii)分离产物。随后可对由此分离的产物实施步骤(iii)。
在一个实施方案中，步骤(i)中所形成的产物可例如通过过滤或离心进行分离。随后，以如上文所述的方式对所分离的产物进行步骤(iii)。在一个实施方案中，将其与在80℃至100℃或90℃至100℃之间的温度下足以溶解步骤(i)中所形成产物的量的苯甲醚混合。在冷却溶液的同时，其中可使用如上文所定义的冷却速率，产物开始以晶体形式沉淀。
必要时可一次或若干次地实施步骤(iii)以获得高度纯化的产物。
通常，在该结晶和/或重结晶步骤(ii)和/或(iii)中，获得柱状晶体。术语“板条状”与柱状同义使用。
在一个实施方案中，若使步骤(i)中所用的初始温度降至上述终点温度，以便例如根据步骤(ii)进行结晶或根据步骤(iii)进行重结晶，则可控制降低温度的时间，即冷却速率。经由该控制，可控制及调整所形成颗粒的尺寸及粒径分布。
在一个实施方案中，将步骤(i)和/或步骤(iii)中所获得的包含溶解或正在沉淀或沉淀的甲磺酸盐的反应混合物冷却至40℃至-10℃，或30℃至-10℃，或20℃至0℃的终点温度，其中使用0.05℃/分钟至2℃/分钟或0.5℃至2℃，或0.8℃至2℃的冷却速率。
在一个实施方案中，通过应用该定义的冷却速率，可控制及调整粒径分布。
在另一个实施方案中，在冷却步骤(i)中所获得的反应混合物的同时对其进行搅拌。
在一个实施方案中，根据通常使用的工业生产反应器，使用5至75rpm的搅拌速率。在一个实施方案中，使用70至75rpm或45至55rpm的搅拌速率。
在一个实施方案中，可通过搅拌速率控制及调整粒径分布。
在另一个实施方案中，可通过搅拌速率及冷却速率控制及调整粒径分布。
根据另一方面，一些如上文所定义的其它溶剂可用于重结晶(iii)。所述溶剂可表现出对于奈拉美生甲磺酸盐的溶解特性，其不同于苯甲醚的溶解特性。这可能例如对于步骤(iii)中的重结晶有重要意义。一些所述溶剂需要相对较大的量来进行重结晶，而其它已可用相对较低的量来进行。考虑到经济的空间/时间产率，后者可能较有利。特别是，苯甲醚是一种有利地符合经济的空间/时间产率的溶剂。
四氢呋喃；异丙苯；甲基乙基酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基 酮；或乙酸正丁酯作为溶剂；任选地，和水一起
在另一个实施方案中，用于步骤(iii)的重结晶的溶剂选自四氢呋喃；异丙苯；甲基乙基酮、甲基异丙基酮及甲基异丁基酮；及乙酸正丁酯；任选地，和水一起。
通常，与苯甲醚相比，需要较大量的溶剂来进行步骤(iii)。
在一个实施方案中，用于步骤(iii)的重结晶的溶剂选自异丙苯；甲基乙基酮、甲基异丙基酮及甲基异丁基酮；任选地，和水一起。
在一个实施方案中，每克奈拉美生甲磺酸盐使用约20mL四氢呋喃以在约60℃的温度下溶解奈拉美生甲磺酸盐。
在一个实施方案中，每克奈拉美生甲磺酸盐使用约20mL异丙苯以在约104℃的温度下溶解奈拉美生甲磺酸盐。
在一个实施方案中，每克奈拉美生甲磺酸盐使用约20mL甲基乙基酮以在约80℃的温度下溶解奈拉美生甲磺酸盐。
在一个实施方案中，每克奈拉美生甲磺酸盐使用约20mL甲基异丁基酮以在约104℃的温度下溶解奈拉美生甲磺酸盐。
在一个实施方案中，每克奈拉美生甲磺酸盐使用约23mL乙酸正丁酯以在约100℃的温度下溶解奈拉美生甲磺酸盐。
在一个实施方案中，所述用于重结晶步骤(iii)的溶剂选自苯甲醚、异丙苯；甲基乙基酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮；四氢呋喃；及其混合物；任选地，和水一起；且其中步骤(i)和/或步骤(iii)中的温度为60℃至120℃。
在一个实施方案中，所述溶剂选自苯甲醚、异丙苯；甲基乙基酮、甲基异丙基酮；甲基异丁基酮；四氢呋喃；及其混合物；任选地，和水一起；且其中步骤(i)和/或步骤(iii)中的温度为60℃至120℃；其中在步骤(i)和/或步骤(iii)中，每克1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷或1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐使用5至30mL溶剂，或8至25mL溶剂。
在一个实施方案中，步骤(i)和/或重结晶步骤(iii)中所产生的反应混合物仅暂时保持在60℃至120℃的温度下。术语”暂时”是指将反应混合物在规定温度或规定温度范围内保持一段规定的时间，诸如5分钟至120分钟，或10分钟至90分钟，或20分钟至60分钟。
在冷却溶液的同时后，例如冷却至环境温度，例如冷却至室温后，获得结晶和/或重结晶的奈拉美生甲磺酸盐。
步骤(iv)
根据本发明的另一个实施方案，为促进步骤(ii)的结晶或步骤(iii)的重结晶，即为尽可能避免形成可能负面影响奈拉美生甲磺酸盐物质性质的非晶形物质，在步骤(i)和/或步骤(ii)和/或步骤(iii)中以奈拉美生甲磺酸盐晶种形式添加已合成的奈拉美生甲磺酸盐。因此，在此实施例中，添加奈拉美生甲磺酸盐的晶种。
术语“奈拉美生甲磺酸盐晶种”包括粉末或晶体形式的奈拉美生甲磺酸盐。
在一个实施方案中，所述晶种具有如本领域技术中已知的激光衍射所测定的在100μm至500μm，或100μm至400μm，或100μm至300μm，或150μm至300μm，或200μm至275μm，或200μm至250μm范围的粒径分布d(90)。
在一个实施方案中，晶种的量以步骤(i)至(iii)的任一步骤中所形成的奈拉美生甲磺酸盐的理论量计(重量/重量)，为0.1wt％至10wt％或1wt％至8wt％。
根据本发明的一个实施方案，将晶种添加至在80℃至100℃之间的温度下溶解于苯甲醚中的1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐中。
本发明的发明人已意外发现在冷却所述接种晶种的溶液(其中溶剂为苯甲醚)的同时，获得的1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐具有与现有技术中所公开的晶体形态不同，或未对步骤(i)和/或步骤(ii)和/或步骤(iii)中的混合物接种时获得的晶体形态不同的晶体形态形式。
与现有技术中所描述的晶体例如呈柱状或平面或等角晶体形式的晶体不同，根据本发明的所述方面所获得的晶体为星形。使用晶种在苯甲醚中获得的这种晶体形态是预想不到的。
术语“星形(shape of stars)”或“星形(star-shaped)”定义为一种具有结晶物质从其中突出的中心体或核心体的晶体。该晶体具有至少三个突出物或四个突出物或甚至更多突出物。该晶体可具有多个突出物。
术语“所获得的具有星形的晶体”包括步骤(iii)中所获得的晶体，其中大部分，即超过50％的晶体具有该晶体形式。可例如以本领域技术中已知的显微方法测定所形成晶体的形式及估算量。
据信所述晶体可提供良好流动性和可加工性以制成普通盖仑制剂(galenical)形式的药物组合物。
因此，在一个实施方案中，该方法包含步骤(iv)：
(iv)向步骤(i)和/或步骤(ii)和/或步骤(iii)中添加1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐，其中溶剂为苯甲醚。
如上所述，可通过过滤或离心分离所形成的晶体。
所获得的晶体(形成于步骤(i)和/或步骤(ii)和/或步骤(iii)和/或步骤(iv)中)可根据已知方法，例如在真空中和/或在高温下干燥。
一些本发明方法中所用的其它溶剂若用于步骤(iii)中时也提供星形晶体。合适溶剂为例如异丙苯、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙酸正丁酯；任选地，和水一起。
在一个实施方案中，在60℃至120℃的温度下添加晶种，根据步骤(iv)使用溶剂诸如异丙苯、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙酸正丁酯；任选地，和水一起。
现有技术(Schweizer)公开了由针状晶体或柱状晶体或平面晶体形式的甲苯晶体进行重结晶。意外发现，若根据本发明的方法至少在步骤(iii)及步骤(iv)中使用甲苯作为溶剂，则形成星形晶体。
在一个实施方案中，所获得的晶体具有如下文所定义的粒径分布，该粒径分布允许可在不使用额外研磨步骤的情况下制片。这对于工业加工是有利的。
奈拉美生甲磺酸盐的粒径分布(PSD)
根据另一方面，本发明的方法中所形成的1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐以具有以本领域技术中已知的激光衍射所测定的在100μm至500μm，或100μm至400μm，或100μm至300μm，或150μm至300μm，或200μm至275μm，或200μm至250μm的范围内的粒径分布d(90)的晶体形式产生。
在一个实施方案中，该粒径分布为单峰。
在另一个实施方案中，该粒径分布为在小尺寸颗粒的区域中具有肩(shoulder)的单峰。
在一个实施方案中，晶体形式的1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐具有在200μm至300μm范围内的粒径分布d(90)，且10％或以下的颗粒具有55μm或更小如5μm或更小的粒径。
在一个实施方案中，晶体形式的1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐具有在200μm至300μm范围内的粒径分布d(90)，且10％或以下的颗粒具有5μm或更小的粒径；或晶体形式的1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐具有在200μm至400μm范围内的粒径分布d(90)，且10％或以下的颗粒具有5μm或更小的粒径。
所产生晶体的粒径范围足以或可能足以不必在将其压制成片剂之前对晶体进行进一步研磨。然而，研磨或筛分由本申请中所要求保护的方法获得的颗粒完全属于本发明的范畴。
在本发明的一个实施方案中，使用苯甲醚作为溶剂，且以可直接制片的粒径获得奈拉美生甲磺酸盐的方式，即获得的奈拉美生甲磺酸盐无需研磨或筛分，进行步骤(ii)的结晶和/或步骤(iii)的重结晶。
在本发明的一个实施方案中，使用苯甲醚作为溶剂，且除结晶步骤(ii)和/或重结晶步骤(iii)之外还进行步骤(iv)的接种步骤，以获得如上文所定义可直接制片的粒径的奈拉美生甲磺酸盐，即获得的奈拉美生甲磺酸盐无需研磨或筛分。
在这一方面，值得注意的是仅具有大于500μm粒径的晶体通常可能难以直接压制成诸如片剂形式的药物组合物，此是因为其相对粗糙且坚硬，从而使片剂不均匀。在压制之前，可能不得不通过本领域技术中已知的适当方式破碎所述的粗糙且坚硬的晶体。
如从现有技术(Schweizer，学位论文，第200页)中已知，其中所公开甲磺酸盐颗粒群的约20wt％具有小于10μm的直径。Schweizer报道该微粒物质由于所述颗粒与更大的颗粒相比，具有相对较大的表面，因而而具有较优的水汽吸附作用。然而，所述水汽吸附作用是不利的，且药物组合物应避免。
本发明的发明人已意外发现，根据本发明的方法产生的1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐与现有技术的甲磺酸盐相比，通常具有更少量的微粒物质。
术语“微粒物质”包括具有10μm和以下直径的1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐颗粒。
在一个实施方案中，总颗粒或颗粒群中少于20wt％的颗粒具有10μm和以下的直径，或总颗粒或颗粒群中少于15wt％的颗粒具有10m和以下的直径，或总颗粒或颗粒群中甚至少于10wt％的颗粒具有10μm和以下的直径。
根据已知方法使用上文已提及的激光衍射测定粒径，并且测定分布峰尺寸。
因此，根据本发明的方法通过使用其中定义的溶剂所产生的1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐，由于其微粒物质的量相当低，而与现有技术中已知的1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐相比，水汽吸附作用有利地降低。
因此一方面，本发明涉及1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐颗粒，其中总颗粒中少于20wt％的颗粒具有10μm和以下的直径，或总颗粒中少于15wt％的颗粒具有10μm和以下的直径，或总颗粒中少于10wt％的颗粒具有10μm和以下的直径。
鉴于经济工业方法经济方面的考虑例如目标化合物的产率应尽可能的高，因此不对根据反应步骤(i)和/或结晶步骤(ii)和/或重结晶步骤(iii)和/或接种步骤(iv)所获得的产物进行从产物中去除微粒物质的步骤，例如通过筛分步骤去除微粒物质。
因此，一方面，本发明涉及1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐颗粒，其中总颗粒或颗粒群中少于20wt％的颗粒具有10μm和以下的直径，或总颗粒或颗粒群中少于15wt％的颗粒具有10μm和以下的直径，总颗粒或颗粒群中或少于10wt％的颗粒具有10μm和以下的直径；且其中不对1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐颗粒或颗粒群进行去除微粒物质的步骤。
在一个实施方案中，通过使用苯甲醚作为溶剂获得参照分布峰尺寸。
在一个使用苯甲醚作为溶剂的实施方案中，粒径分布d(90)在100μm至500μm，或200μm至400μm的范围。
在另一个实施方案中，粒径分布d(90)在100μm至500μm的范围，且总颗粒中少于20wt％的颗粒具有10μm和以下的直径，或总颗粒中少于15wt％的颗粒具有10μm和以下的直径，或总颗粒中少于10wt％的颗粒具有10μm和以下的直径。
在另一个实施方案中，粒径分布d(90)在200μm至400μm的范围，且总颗粒中少于20wt％的颗粒具有10μm和以下的直径，或总颗粒中少于15wt％的颗粒具有10μm和以下的直径，或总颗粒中少于10wt％的颗粒具有10μm和以下的直径。
本发明的发明人已进一步发现粒径分布可进一步被通过如上文步骤(iv)中所述的形成星形晶体而被有利地影响。
因此，反应步骤(i)和/或结晶步骤(ii)和/或重结晶步骤(iii)与接种步骤(iv)组合进行，其中溶剂选自苯甲醚、异丙苯；甲基乙基酮、甲基异丁基酮；及乙酸正丁酯，与不进行接种的方法相比，其粒径分布d(90)可有利地转移至较小颗粒范围。在该方法中，并不需要额外研磨步骤。
在一个实施方案中，若至少实施步骤(iii)及(iv)，则所获得的粒径分布d(90)为100μm至300μm，或100μm至250μm。
在一个实施方案中，至少实施步骤(iii)及(iv)来获得星形晶体，其中使用苯甲醚作为溶剂。
在一个实施方案中，至少实施步骤(iii)及(iv)来获得星形晶体，其中使用甲基乙基酮作为溶剂。
在一个实施方案中，至少实施步骤(iii)及(iv)来获得星形晶体，其中使用异丙苯作为溶剂。
在一个实施方案中，至少实施步骤(iii)及(iv)来获得星形晶体，其中使用乙酸正丁酯作为溶剂。
在一个实施方案中，至少实施步骤(iii)及(iv)来获得星形晶体，其中使用甲基异丁基酮作为溶剂。
在一个实施方案中，在甲磺酸盐溶解于各溶剂中的温度下添加晶种。
在另一个实施方案中，在比甲磺酸盐溶解于各溶剂中的温度低约5℃的温度下添加晶种。
通过激光衍射所测定的在苯甲醚、异丙苯、甲基乙基酮、甲基异丁基酮及乙酸正丁酯中通过实施至少重结晶步骤(iii)及接种步骤(iv)而获得的甲磺酸盐的粒径分布范围示于下表中：
若在不实施接种步骤(iv)的情况下进行该方法，则所获得的粒径d(90)较大，视所用溶剂及反应条件而定为约1.5倍或2倍或以上。d(50)及d(10)相应增大。
在一个实施方案中，至少使用重结晶步骤(iii)与接种步骤(iv)组合且使用选自苯甲醚、异丙苯；甲基乙基酮、甲基异丁基酮；及乙酸正丁酯的溶剂；粒径分布d(90)在100μm至300μm的范围，且总颗粒中少于20wt％的颗粒具有10μm和以下的直径，或总颗粒中少于15wt％的颗粒具有10μm和以下的直径，或总颗粒中少于10wt％的颗粒具有10μm和以下的直径。
在另一个实施方案中，至少使用重结晶步骤(iii)与接种步骤(iv)组合且使用选自苯甲醚、异丙苯；甲基乙基酮、甲基异丁基酮；及乙酸正丁酯的溶剂；粒径分布d(90)在100μm至250μm的范围，且总颗粒中少于20wt％的颗粒具有10μm和以下的直径，或总颗粒中少于15wt％的颗粒具有10μm和以下的直径，或总颗粒中甚至少于10wt％的颗粒具有10μm和以下的直径。
步骤(v)
根据另一方面，倘若反应步骤(i)和/或结晶步骤(ii)和/或重结晶步骤(iii)和/或接种步骤(iv)的晶体形成聚结体(agglomerate)，则可对所述聚结体进行解聚结。
术语“聚结体”包括彼此粘附的晶体。
因此在一个实施方案中，以d(90)表示的聚集晶体的粒径分布超过500μm。
合适的解聚结方法为本领域技术已知的，例如通过在合适装置中摇动或通过诸如温和研磨来进行解聚结。
术语“温和研磨”包括尽可能避免形成微粒物质的研磨。
因此在一个实施方案中，该方法还可包含步骤(v)：
(v)解聚结和/或研磨步骤(i)和/或步骤(ii)和/或步骤(iii)和/或步骤(iv)中所形成的产物。
制备奈拉美生甲磺酸盐的反应顺序
本发明的另一方面涉及一种方法，其中通过从异佛尔酮起始经由本申请背景技术部分中所提及反应路线的方法的反应步骤顺序(例如Danysz所公开的反应顺序)来获得1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷。
因此，一个实施方案涉及一种在反应步骤(i)之前包含步骤(a)至(c)的方法：
(a)将异佛尔酮转化为3，3，5，5-四甲基环己酮；
(b)将3，3，5，5-四甲基环己酮转化为1，3，3，5，5-五甲基环己醇；
(c)将1，3，3，5，5-五甲基环己醇转化为1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷。
分离副产物
由于上述提及的从异佛尔酮起始经由格林纳途径(Grignard route)制备奈拉美生甲磺酸盐的顺序中可能发生的副反应，因此产生例如超过0.5wt％或以上的量的1-氨基-1，3，3-反式-5-四甲基环己烷作为副产物。所述胺还在与甲烷磺酸的反应中形成甲磺酸盐。由于物理性质相似，因此通过使用普通纯化方法，如蒸馏，在形成甲磺酸盐之前去除包含于1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷中的所述胺的尝试并不令人满意。
在一个实施方案中，根据本发明的方法使含有1-氨基-1，3，3-反式-5-四甲基环己烷的粗制1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷形成甲磺酸盐，其中所形成的1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐含有1-氨基-1，3，3-反式-5-四甲基环己烷甲磺酸盐。
如果实施本发明方法的步骤(i)至(v)中任一步骤，且分离目标产物奈拉美生甲磺酸盐，如根据步骤(ii)如通过过滤或离心所形成的晶体，那么由于1-氨基-1，3，3-反式-5-四甲基环己烷甲磺酸盐具有更优的溶解度而保留于母液即溶剂中，故而相对于副产物，目标化合物可以高纯度获得。
因此在一个实施方案中，通过使用本发明的方法将1-氨基-1，3，3-反式-5-四甲基环己烷甲磺酸盐从1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐中分离出，其中目标产物的纯度相对于该副产物增加。
因此，当目标化合物在步骤(i)和/或步骤(ii)和/或步骤(iii)和/或步骤(iv)中沉淀时，副产物1-氨基-1，3，3-反式-5-四甲基环己烷甲磺酸盐至少部分保持溶解于该溶剂中。如果分离出目标化合物奈拉美生甲磺酸盐，如通过过滤或离心而被分离出来，则该副产物积累于母液中，并且从1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐去除。
可能存在于步骤(i)中所形成的反应混合物中的另一副产物为1-硝基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷。该产物可通过1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷的氧化所形成，例如在制备顺序中处理及后处理1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷期间或1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷未在惰性气体下储存的情况下。该化合物还可通过使用苯甲醚或甲基乙基酮，任选地与水的混合物，作为本发明方法中的溶剂而从目标化合物中有效去除。
在一个实施方案中，该方法包含步骤(vi)：
(vi)将1-氨基-1，3，3-反式-5-四甲基环己烷甲磺酸盐从1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐分离；和/或将1-硝基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷从1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐分离。
由于所产生的1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷可能受污染，因此反应步骤(i)中还可存在步骤(a)至(c)的任一步骤中所用或获得的其它物质。这些物质为分别形成于步骤(a)至(c)的反应顺序中的所用化合物，例如异佛尔酮、3，3，5，5-四甲基环己酮、1-羟基-1，3，3，5，5-五甲基环己醇和/或1-N-氯乙酰氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷。所述化合物还可通过使用苯甲醚或甲基乙基酮，任选地与水的混合物，从目标化合物中有效去除。
如上所概述，苯甲醚、甲基乙基酮及甲基乙基酮与水的混合物可用于制备具有高纯度、高结晶度和低微粒物质含量的1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐，此使得目标化合物特别适于制备药物组合物。
制备相对于1-氨基-1，3，3-反式-5-四甲基环己烷具有高纯度的1- 氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷
一方面，将根据分离步骤(vi)所获得的1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐，通过碱如氢氧化钠或氢氧化钾对该甲磺酸盐进行处理而转化为游离胺。
因此，本发明的方法进一步包含：
(vii)将根据步骤(vi)所获得的1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐转化为1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷。
由于不需要的副产物1-氨基-1，3，3-反式-5-四甲基环己烷已根据分离步骤(vi)去除，因此根据转化步骤(vii)所获得的1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷不含1-氨基-1，3，3-反式-5-四甲基环己烷。因此，所述顺序与不实施步骤(vi)而对1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷进行蒸馏的方法相比，可用于制备关于1-氨基-1，3，3-反式-5-四甲基环己烷的污染具有提高纯度的1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷。
术语“不含1-氨基-1，3，3-反式-5-四甲基环己烷的1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷”是指如通过气相色谱分析所测定，以1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷及1-氨基-1，3，3-反式-5-四甲基环己烷的总量计，1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷含有少于0.05wt％，或少于0.01wt％，或少于0.005wt％，或少于0.001wt％的1-氨基-1，3，3-反式-5-四甲基环己烷。
因此，本发明的方法可使相对于1-氨基-1，3，3-反式-5-四甲基环己烷杂质，以高纯度形成1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷。
因此，本发明的方法可进一步包含步骤(viii)：
(viii)将步骤(vii)中所获得的1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷转化为1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷的药用盐或衍生物，所述盐不同于1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐。
其它方面
如上文所定义的溶剂可用于奈拉美生甲磺酸盐的结晶。所述溶剂可产生具有不同特性的产物，如有关产率、晶体形式、体积密度、流动性、药物组合物的剂型适用性的不同特性。
晶体形式可例如影响所形成甲磺酸盐的流动性或其体积密度。从技术角度上看两种特性都受到关注。常常要求产物应具有良好流动性以便可加工为药物组合物以及由于储存需要而应具有相对较高的体积密度。
根据一方面，本发明涉及苯甲醚在1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐的结晶和/或重结晶中的应用。
另一方面，本发明涉及异丙苯；甲基乙基酮、甲基异丁基酮；乙酸正丁酯；任选地，和水一起；在1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐的结晶和/或重结晶中的应用。
一方面，本发明涉及1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐晶体，其中该晶体为星形。
一方面，本发明涉及1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐晶体，其中该晶体为星形，其可通过包括步骤(i)和/或步骤(iii)及(iv)任选地包括步骤(v)的方法获得：
(i)使1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷在溶剂中与甲烷磺酸反应，其中该溶剂为苯甲醚、异丙苯、甲基乙基酮、甲基异丁基酮或乙酸正丁酯；任选地和水一起；和/或
(iii)使步骤(i)和/或步骤(iii)中所形成的产物在苯甲醚、异丙苯、甲基乙基酮、甲基异丁基酮或乙酸正丁酯中，任选地和水一起重结晶；
(iv)向步骤(i)和/或(iii)中添加1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐；
(v)解聚结和/或研磨步骤(iii)中所形成的产物。
在一个实施方案中，溶剂为苯甲醚。
在另一个实施方案中，溶剂选自异丙苯、甲基乙基酮及甲基异丁基酮。
在另一个实施方案中，溶剂为甲基乙基酮或甲基异丁基酮；和水一起。
另一方面，本发明涉及1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐颗粒，其中总颗粒中少于20wt％的颗粒具有10μm和以下的粒径，或其中少于15wt％的颗粒具有10μm和以下的粒径，或其中少于10wt％的颗粒具有10μm和以下的粒径，其可通过至少包含步骤(i)和/或步骤(iii)的方法获得：
(i)使1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷在溶剂中与甲烷磺酸反应，其中该溶剂为苯甲醚、异丙苯、甲基乙基酮、甲基异丁基酮或乙酸正丁酯，任选地和水一起；和/或
(iii)使步骤(i)中所形成的产物重结晶。
在一个实施方案中，溶剂为苯甲醚。
在另一个实施方案中，溶剂选自异丙苯、甲基乙基酮及甲基异丁基酮。
在另一个实施方案中，溶剂为甲基乙基酮或甲基异丁基酮；和水一起。
一方面，本发明涉及一种含有1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐晶体和药用赋形剂的药物组合物，其中该晶体为星形。
另一方面，本发明涉及一种制备含有1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐颗粒和药用赋形剂的药物组合物的方法，其中总颗粒中少于20wt％的颗粒具有10μm和以下的粒径，或其中少于15wt％的颗粒具有10μm和以下的粒径，或其中少于10wt％的颗粒具有10μm和以下的粒径。
又一方面，本发明涉及一种含有1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐晶体和至少一种药用赋形剂的药物组合物，其中该晶体为星形。
一方面，本发明涉及一种含有1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐颗粒和任选地至少一种药用赋形剂的药物组合物，其中总颗粒中少于20wt％的颗粒具有10μm和以下的粒径，或其中少于15wt％的颗粒具有10μm和以下的粒径，或其中少于10wt％的颗粒具有10μm和以下的粒径。
另一方面，本发明涉及一种含有无1-氨基-1，3，3-反式-5-四甲基环己烷的1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷或其盐和任选地一种或多种药用赋形剂的药物组合物，其中所述盐不同于1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐。
另一方面，本发明涉及1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐晶体，其中该晶体为星形；或1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐颗粒，其中总颗粒中少于20wt％的颗粒具有10μm和以下的粒径，或其中少于15wt％的颗粒具有10μm和以下的粒径，或其中少于10wt％的颗粒具有10μm和以下的粒径；或不含1-氨基-1，3，3-反式-5-四甲基环己烷的1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷；其是用作药物。
另一方面，本发明涉及1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐晶体，其中该晶体为星形；或1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐颗粒，其中总颗粒中少于20wt％的颗粒具有10μm和以下的粒径，或其中少于15wt％的颗粒具有10μm和以下的粒径，或其中少于10wt％的颗粒具有10μm和以下的粒径；或不含1-氨基-1，3，3-反式-5-四甲基环己烷的1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷；其是用于治疗耳鸣。
如本申请中所用，术语“耳鸣”包括主观性耳鸣(subjectivetinnitus)和客观性耳鸣(objective tinnitus)的所有表现症状以及急性、亚急性和慢性形式。
另一方面，本发明涉及1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐晶体，其中该晶体为星形；或1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐颗粒，其中总颗粒中少于20wt％的颗粒具有10μm和以下的粒径，或其中少于15wt％的颗粒具有10μm和以下的粒径，或其中少于10wt％的颗粒具有10μm和以下的粒径；或不含1-氨基-1，3，3-反式-5-四甲基环己烷的1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷在制备用于治疗耳鸣的药物组合物中的应用。
另一方面，本发明涉及一种治疗患者耳鸣的方法，其包括给患者施用有效量的1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐晶体，其中该晶体为星形；或1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐颗粒，其中总颗粒中少于20wt％的颗粒具有10μm和以下的粒径，或其中少于15wt％的颗粒具有10μm和以下的粒径，或其中少于10wt％的颗粒具有10μm和以下的粒径；或不含1-氨基-1，3，3-反式-5-四甲基环己烷的1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷。
另一方面，本发明涉及一种可根据步骤(viii)获得的药用盐。
另一方面，本发明涉及一种可根据步骤(viii)获得的药用盐，其是用作药物。
另一方面，本发明涉及一种可根据步骤(viii)获得的药用盐，其是用于治疗耳鸣。
另一方面，本发明涉及一种可根据步骤(viii)获得的药用盐在制备用于治疗耳鸣的药物组合物中的应用。
另一方面，本发明涉及一种治疗患者耳鸣的方法，其包括给患者施用有效量的可根据步骤(viii)获得的药用盐。
本发明的其它方面
本发明另外公开了一种制备1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐的方法，其包含步骤(i)：使1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷与甲烷磺酸在选自丙酮、苯甲醚、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、异丙苯、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、戊烷、乙酸丙酯、四氢呋喃、1，1-二乙氧基丙烷、1，1-二甲氧基甲烷、2，2-二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙醚、甲基异丙基酮及甲基四氢呋喃的溶剂或两种或两种以上溶剂的混合物中反应。
在一个实施方案中，该溶剂选自苯甲醚、叔丁基甲基醚、异丙苯、二甲亚砜、庚烷、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、戊烷、四氢呋喃及它们的混合物。
在另一个实施方案中，该溶剂为苯甲醚或苯甲醚与至少一种如上文所定义的其它溶剂的混合物。
在另一个实施方案中，溶剂体积与1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷的重量的比例为5∶1至50∶1(ml/g)。
在另一个实施方案中，步骤(i)中的温度为-20℃至120℃。
在另一个实施方案中，该方法在步骤(i)之前包含步骤(a)至(c)：
(a)将异佛尔酮转化为3，3，5，5-四甲基环己酮；
(b)将3，3，5，5-四甲基环己酮转化为1，3，3，5，5-五甲基环己醇；
(c)将1，3，3，5，5-五甲基环己醇转化为1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷。
在另一个实施方案中，通过结晶步骤(ii)从步骤(i)中所产生的反应混合物中分离1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐。
在另一个实施方案中，结晶通过降低步骤(i)的反应混合物的温度、添加反溶剂或部分蒸馏出步骤(i)中所用的溶剂实现。
在另一个实施方案中，将步骤(i)的混合物的温度降至-20℃至50℃范围。
在又一个实施方案中，本发明涉及苯甲醚或苯甲醚与至少一种如上文所定义的其它溶剂的混合物在1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐的结晶中的应用。
本发明的方法可以高产率获得奈拉美生甲磺酸盐，且具有直接适于制片即在制片之前无需研磨的粒径分布。这对于经济工业方法尤其有利。
此外，奈拉美生甲磺酸盐特别相对于含有甲磺酸烷基酯的杂质可以高纯度获得。该杂质由于怀疑其具有毒性作用而应低至可合理应用。
在一个实施方案中，本发明涉及含有100ppm或以下甲烷磺酸烷基酯的1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐。
本发明还公开一种制备1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐的方法，其包括使1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷与甲烷磺酸在选自丙酮、苯甲醚、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、异丙苯、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、戊烷、乙酸丙酯、四氢呋喃、1，1-二乙氧基丙烷、1，1-二甲氧基甲烷、2，2-二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙醚、甲基异丙基酮及甲基四氢呋喃的溶剂或两种或两种以上溶剂的混合物中反应的步骤(i)。根据美国健康与公共事业部(USDepartment of Health and Human Services)等在2003年11月修订版1“Q3C-Tables and List”中发布的ICH准则“行业指南”，以上列举的一些溶剂归类为”第3类溶剂”。
在一个实施方案中，所述溶剂选自丙酮、苯甲醚、叔丁基甲基醚、异丙苯、二甲亚砜、庚烷、甲基乙基酮、甲基乙基酮的与水混合物例如水量为0.01至5wt％、甲基异丁基酮、戊烷、四氢呋喃及其混合物中的至少一种。
在另一个实施方案中，所述溶剂为苯甲醚或苯甲醚与丙酮、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、异丙苯、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、戊烷、乙酸丙酯、四氢呋喃、1，1-二乙氧基丙烷、1，1-二甲氧基甲烷、2，2-二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙醚、甲基异丙基酮及甲基四氢呋喃中至少一种的混合物。
在一个实施方案中，该混合物为苯甲醚与庚烷的混合物。
在另一个实施方案中，该溶剂为混合有0.01至5wt％水量的甲基乙基酮，其中步骤(i)的反应任选地在奈拉美生甲磺酸盐晶种存在下进行。这些晶种可在添加甲烷磺酸至奈拉美生与溶剂的混合物中之前、同时或之后添加。
在另一个实施方案中，水量为0.1至5wt％，或0.1至3wt％，或0.5至3wt％，或0.5至2.5wt％，或1至2wt％。
本发明的一方面涉及如上文所概述的方法，其中在该步骤(i)中，溶剂体积与1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷重量的比例为5∶1至50∶1(ml/g)。
在一个实施方案中，溶剂体积与1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷重量的比例为5∶1至20∶1(ml/g)。
在另一个实施方案中，溶剂体积与1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷重量的比例为5∶1至10∶1(ml/g)。
在另一个实施方案中，溶剂体积与1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷重量的比例为5∶1至8∶1(ml/g)。
本发明的另一方面涉及步骤(i)中的温度为-20℃至120℃的方法。
在本发明的一个实施方案中，步骤(i)中的温度在50℃与80℃之间、为70℃至80℃或为80℃。
本发明的另一方面涉及一种方法，其中1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷是通过从异佛尔酮起始，经由本申请背景技术部分中所示反应路线的方法中的反应步骤顺序来获得。
因此，一个实施方案涉及一种在反应步骤(i)之前包含步骤(a)至(c)的方法：
(a)将异佛尔酮转化为3，3，5，5-四甲基环己酮；
(b)将3，3，5，5-四甲基环己酮转化为1，3，3，5，5-五甲基环己醇；
(c)将1，3，3，5，5-五甲基环己醇转化为1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷。
本发明的一个实施方案提及一种方法，其中通过结晶步骤(ii)从步骤(i)的反应混合物中分离1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐。
结晶可通过降低步骤(i)的反应混合物的温度、添加反溶剂或部分蒸馏出步骤(i)中所用的溶剂，或通过两种或两种以上这些措施的组合来实现。
术语“反溶剂”包括任何当添加至步骤(i)中所形成的加成盐中时导致甲磺酸盐沉淀或结晶的溶剂。
在一个实施方案中为实现结晶，可将温度降至-20℃至50℃范围内的终点温度。在一个实施方案中，结晶的终点温度在5℃至15℃之间。在另一个实施方案中，结晶的终点温度为20℃。在另一个实施方案中，结晶的终点温度为10℃。
在本发明的一个实施方案中，在结晶的终点温度下的搅拌时间为3小时或以下，例如10分钟至2小时。
在本发明的一个实施方案中，将甲烷磺酸添加至中步骤(i)的溶剂中。
在一个实施方案中，本发明涉及如以激光衍射所测定的，粒径分布d(90)在100μm至500μm，或100μm至300μm，或150μm至300μm，或200μm至275μm，或200μm至250μm范围内的晶体形式1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐。
在另一个实施方案中，1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐粒径分布d(90)在200μm至300μm范围内，且10％或以下具有55μm或更小(例如5μm或更小)的粒径的晶体形式。
所产生晶体的粒径范围足以在将其压制成片剂之前对晶体不必进行进一步研磨。然而，研磨或筛分由本申请中所要求保护的方法获得的颗粒完全属于本发明的范畴。
在本发明的一个实施方案中，使用苯甲醚作为溶剂，且以可直接制片的粒径获得奈拉美生甲磺酸盐的方式，即获得的奈拉美生甲磺酸盐无需研磨或筛分进行结晶。
在此方面，值得注意的是仅具有大于500μm粒径的晶体通常可能难以直接压制成诸如片剂形式的药物组合物，这是因为其相对粗糙且硬并致使片剂不均匀。在压制之前，可能不得不通过本领域技术中已知的适当方式破碎该粗糙且硬的晶体。
在一个实施方案中，本发明涉及苯甲醚在1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐结晶中的应用。
在一个实施方案中，1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐还可通过使用苯甲醚与庚烷的混合物来获得。
在一个实施方案中，本发明涉及根据本申请中所要求保护的方法制备的1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸，其含有1wt％或以下的残余溶剂。
在一个实施方案中，1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐含有0.50wt％或以下的残余溶剂。在另一个实施方案中，1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐含有0.05wt％或以下的残余溶剂。
在本发明方法的一个实施方案中，将1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷溶解或分散或悬浮于如上文所定义的溶剂或两种或两种以上所述溶剂的混合物中。在溶解或分散或悬浮之后，添加甲烷磺酸以形成甲磺酸盐。
在一个实施方案中，甲烷磺酸以所述酸在所述溶剂或两种或两种以上所述溶剂的混合物中的溶液形式添加，其中用于所述1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷的溶剂或两种或两种以上所述溶剂的混合物，以及用于所述甲烷磺酸的溶剂或两种或两种以上所述溶剂的混合物，可彼此独立地选择。
在一个实施方案中，用于1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷的溶剂及用于甲烷磺酸的溶剂为苯甲醚或包含苯甲醚。
可通过过滤从反应混合物中分离出沉淀和/或结晶的甲磺酸盐。
附图说明
图1显示当在反应步骤(i)或重结晶步骤(iii)之后，在本发明方法的接种步骤(iv)中添加1％(重量/重量)、2.5％、5％及7.5％的1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐晶种时所分离的星形晶体，其中溶剂为苯甲醚(参见实施例3)。
图2显示在本发明的方法的反应步骤(i)和/或重结晶步骤(iii)中未添加1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐晶种时的柱状结晶，其中溶剂为苯甲醚(参见实施例1)。
图3显示根据实施例6所获得的奈拉美生甲磺酸盐的XRD分析。x轴表示2θ[deg]/d，y轴表示以任意单位表示的强度(透射绕射仪，U＝40kV，I＝35mA，Cu，)。
图4显示根据实施例6所获得的奈拉美生甲磺酸盐的粒径分布。x轴表示以μm为单位的粒径，y轴表示密度分配。使用HELOS激光衍射传感器(Sympatec GmbH)进行测定。
图5显示相应的峰分布尺寸。x轴表示以μm为单位的粒径，y轴表示以％表示的分布总和。
图6表示根据实施例6所获得的奈拉美生甲磺酸盐的差示扫描热测定(DSC)图。加热速率为5℃/分钟。
具体实施方式
现在，参考以下实施例来描述本发明。这些实施例仅用于说明的目的，不应理解为本发明限于这些实施例，而应理解为包括由于本申请中所提供的教导而变得显而易见的任何及所有变型。针对下述实施例提供下述材料及方法，但下述材料和方法不应限制本发明所包括材料和方法的多样性。
实施例
实施例1
在反应步骤(i)中使用苯甲醚作为溶剂
向配备有顶置式搅拌器、温度计及底部排放阀的250mL夹套三颈实验室玻璃反应器中添加15.0g(1当量，88.59mmol)1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷和75.0mL苯甲醚。加热混合物至80℃。向混合物(80℃-85℃之间，30-40分钟内)中添加于22.5mL苯甲醚中的5.76mL(1.0当量，88.59mmol)甲烷磺酸。在添加甲烷磺酸后，在50℃下搅拌反应混合物1小时。使用可程序化Huber恒温器在4小时内将反应混合物冷却至10℃。在10℃下再搅拌混合物2小时。过滤出沉淀及结晶的产物，用苯甲醚洗涤两次。在60℃下干燥产物(1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐)至恒重过夜。甲磺酸盐熔点为175℃(毛细管方法)。产物产率为91％。
实施例2
实施例1中所获得的奈拉美生甲磺酸盐的粒径分布
分析在实施例1的方法中所获得晶体的晶体尺寸及粒径分布。使用市售Malvern Mastersizer 2000。将样品分散于菜籽油中。结果如下：
颗粒尺寸分布     尺寸(μm)
d(90)            264.5
d(50)            129.4
d(10)            52.3
具有10μm和以下的粒径的颗粒总量少于1wt％。粒径分布及粒径适合于在不研磨的情况下根据常规方法直接使用产物以形成片剂。
实施例3
在反应步骤(i)及接种步骤(iv)中使用苯甲醚作为溶剂
向配备有顶置式搅拌器、温度计及底部排放阀的250mL夹套三颈实验室玻璃反应器中添加15.0g(1当量，88.59mmol)1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷和75.0mL苯甲醚。加热混合物至80℃。向混合物(80℃-85℃之间，30-40分钟内)中添加于22.5mL苯甲醚中的5.76mL(1.0当量，88.59mmol)甲烷磺酸。在添加甲烷磺酸后，添加1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐。使用可程序化Huber恒温器在4小时内将反应混合物冷却至20℃。在20℃下再搅拌混合物2小时。过滤出沉淀及结晶的产物且以苯甲醚洗涤两次。在60℃下干燥产物1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐至恒重过夜。
图1显示当添加1％(重量/重量)、2.5％、5％及7.5％的1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐晶种时所分离的星形晶体。
粒径分布如下(添加5wt％晶种)：
颗粒尺寸分布     尺寸(μm)
d(90)            184
d(50)            74
d(10)            15
粒径分布及粒径适合于在不研磨的情况下根据常规方法直接使用产物以形成片剂。
实施例4
在反应步骤(i)及结晶步骤(ii)中使用甲基乙基酮作为溶剂
向配备有顶置式搅拌器、温度计及底部排放阀的50L钢反应器中添加3.33kg 1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷和30.0L甲基乙基酮。加热混合物至50℃至55℃。保持温度在50℃至55℃下，在60分钟内向混合物中添加1.99kg甲烷磺酸。在添加甲烷磺酸后，在50℃至55℃下搅拌反应混合物1小时。在3小时内将反应混合物冷却至20℃至25℃。在20℃至25℃下再搅拌混合物1小时。过滤出沉淀及结晶的产物且以甲基乙基酮洗涤两次。在真空中于50℃下干燥所分离的1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐至恒重，产生5kg无色晶体。
实施例5
在反应步骤(i)及重结晶步骤(iii)中使用甲基乙基酮作为溶剂
向配备有顶置式搅拌器、温度计及底部排放阀的1000mL夹套三颈实验室玻璃反应器中添加15.0g(1当量，88.59mmol)1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷和330mL甲基乙基酮。加热混合物至80℃。向混合物(80℃-85℃之间，30-40分钟内)中添加5.76mL(1.0当量，88.59mmol)甲烷磺酸。在添加甲烷磺酸后，在80℃下搅拌反应混合物1小时。使用可程序化Huber恒温器在4小时内将反应混合物冷却至10℃，其中奈拉美生甲磺酸盐开始以结晶形式沉淀。在10℃下再搅拌混合物2小时。过滤出沉淀及结晶的产物且以甲基乙基酮洗涤两次。在60℃下干燥所获得的1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐至恒重过夜。熔点为175℃(毛细管方法)。产物产率为95％。
实施例6
在反应步骤(i)、结晶步骤(ii)及重结晶步骤(iii)中使用苯甲醚
步骤(i)的反应及步骤(ii)的结晶
向配备有搅拌器、温度控制器及底部排放阀的2.500L反应器中添加762kg苯甲醚和110kg经蒸馏的1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷。在20℃至30℃的温度下搅拌混合物30分钟。在搅拌后，从反应器排出混合物且经具有0.65μm筛孔尺寸的滤筒过滤器过滤。以218kg苯甲醚稀释经过滤的溶液且再经具有0.65μm筛孔尺寸的滤筒过滤器过滤。再将经过滤的混合物装入反应器。以45至55rpm搅拌混合物且加热至80℃至82℃。在60至70分钟内将62.5kg甲烷磺酸和54kg苯甲醚的搅拌混合物添加至搅拌且加热的奈拉美生于苯甲醚中的混合物中，其中酸与苯甲醚的混合物经具有0.65μm筛孔尺寸的滤筒过滤器过滤。在装入酸后，再用54kg苯甲醚洗涤过滤器。在80℃与82℃的温度下以45至55rpm速率搅拌反应器中的混合物50至70分钟。随后，在2.5至3.5小时内将混合物冷却至28℃与32℃。再搅拌混合物2小时。在搅拌后，将混合物离心为三个部分。分别用50kg苯甲醚洗涤各离心部分三次。
根据步骤(iii)的重结晶
再将通过上述离心获得的170kg甲磺酸盐和1683kg苯甲醚装入反应器。使用70至75rpm速率搅拌并加热混合物至88℃至90℃。在达到该温度后，再搅拌混合物60分钟。随后，在1.5小时至2小时内使用70至75rpm速率搅拌并将混合物冷却至28℃与32℃。在28℃至32℃下使用70至75rpm速率再搅拌混合物2小时。如上所述离心产物。
在第一次重结晶步骤之后，对1584kg苯甲醚中的160kg重结晶产物以如第一次重结晶步骤所述的类似方式进行第二次重结晶步骤。使用70至75rpm速率搅拌并加热混合物至88℃至90℃。在达到该温度后，再搅拌混合物60分钟。随后，在1.5小时至2小时内使用70至75rpm速率搅拌并将混合物冷却至28℃与32℃。在28℃至32℃下使用70至75rpm速率搅拌混合物2小时。如上所述离心及洗涤产物。
在约10毫巴真空中，在55℃至65℃下干燥产物。白色板条状晶体具有175.08℃的熔点(DSC法；图6)。
将产物转化为游离碱，并通过气相色谱分析进行纯度检验：
1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷＞98.5％
1-羟基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷≤0.10％
1-N-氯乙酰氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷≤0.10％
1-硝基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷≤100ppm
1-氨基-1，3，3-反式-5-四甲基环己烷未检测到
实施例7
在反应步骤(i)及结晶步骤(ii)中使用甲基乙基酮/水的混合物
将168kg 1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷、1680kg甲基乙基酮和6L水装入反应器。添加1.5kg 1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐至搅拌混合物中。随后，向搅拌混合物中添加101kg甲烷磺酸。一经添加该酸，1.5kg 1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐就开始结晶。在添加酸期间持续去除正在沉淀及已沉淀的产物且进行湿法研磨。再将经研磨的产物装入反应器中。在沉淀完成后，离心产物且以甲基乙基酮洗涤。在60℃下于真空中干燥产物。获得248kg呈白色至无色的晶体形式产物。晶体为柱状。产物在173℃与175℃之间熔融(毛细管方法)。
实施例8
根据步骤(iii)使用异丙苯作为溶剂重结晶奈拉美生甲磺酸盐
在104℃下，需要20mL异丙苯来溶解1g奈拉美松甲磺酸盐。将混合物冷却至环境温度。经由离心分离重结晶产物。所获得的晶体为柱状。
实施例9
使用异丙苯作为溶剂，根据步骤(iii)重结晶奈拉美生甲磺酸盐并根据步骤(iv)进行接种
在104℃下，将1g奈拉美生甲磺酸盐溶解于20mL异丙苯中。将混合物冷却至90℃，此时添加5wt％奈拉美生甲磺酸盐。随后，冷却混合物至环境温度。经由离心分离重结晶产物，产率为95％。所获得的晶体为星形。
实施例10
使用甲基乙基酮作为溶剂，根据步骤(iii)重结晶奈拉美生甲磺酸盐
在80℃下需要22mL甲基乙基酮来溶解1g奈拉美生甲磺酸盐。冷却混合物至环境温度。经由离心分离重结晶产物。所获得的晶体具有片状(plate)混合柱状晶体的形式。
实施例11
使用甲基乙基酮作为溶剂，根据步骤(iii)重结晶奈拉美生甲磺酸盐并根据步骤(iv)进行接种
在80℃下，将1g奈拉美生甲磺酸盐溶解于22mL甲基乙基酮中。将混合物冷却至79℃，此时添加5wt％奈拉美生甲磺酸盐。随后，冷却混合物至环境温度。经由离心分离重结晶产物，产率为95％。所获得的晶体为星形。
实施例12
使用甲基异丁基酮作为溶剂，根据步骤(iii)重结晶奈拉美生甲磺酸盐
在100℃下需要20mL甲基异丁基酮来溶解1g奈拉美生甲磺酸盐。冷却混合物至环境温度。经由离心分离重结晶产物。所获得的晶体为柱状。
实施例13
使用甲基异丁基酮作为溶剂，根据步骤(iii)重结晶奈拉美生甲磺酸盐并根据步骤(iv)进行接种
在100℃下，将1g奈拉美生甲磺酸盐溶解于20mL甲基异丁基酮中。将混合物冷却至95℃，此时添加5wt％奈拉美生甲磺酸盐。随后，冷却混合物至环境温度。经由离心分离重结晶产物，产率为95％。所获得的晶体为星形。
实施例14
使用乙酸正丁酯作为溶剂，根据步骤(iii)重结晶奈拉美生甲磺酸盐
在100℃下需要23mL乙酸正丁酯来溶解1g奈拉美生甲磺酸盐。冷却混合物至环境温度。经由离心分离重结晶产物。所获得的晶体为柱状。
实施例15
使用乙酸正丁酯作为溶剂，根据步骤(iii)重结晶奈拉美生甲磺酸盐并根据步骤(iv)进行接种
在100℃下，将1g奈拉美生甲磺酸盐溶解于23mL乙酸正丁酯中。将混合物冷却至95℃，此时添加5wt％奈拉美生甲磺酸盐。随后，冷却混合物至环境温度。经由离心分离重结晶产物，产率为96％。所获得的晶体为星形。
实施例16
使用苯甲醚作为溶剂，根据步骤(iii)重结晶奈拉美生甲磺酸盐
在87℃下需要10mL苯甲醚来溶解1g奈拉美生甲磺酸盐。冷却混合物至环境温度。经由离心分离重结晶产物。所获得的晶体为柱状。
实施例17
使用苯甲醚作为溶剂，根据步骤(iii)重结晶奈拉美生甲磺酸盐并根据步骤(iv)进行接种
在90℃下，将1g奈拉美生甲磺酸盐溶解于10mL苯甲醚中。将混合物冷却至85℃，此时添加经研磨的奈拉美生甲磺酸盐。随后，冷却混合物至环境温度。经由真空过滤分离重结晶产物且在60℃于真空下干燥直至恒重(产率约为95％)。所获得的晶体为星形。
下表所示为根据晶种量的粒径分布：
  1％晶种   2.5％晶种   5％晶种   7.5％晶种
  d(10)[μm]   69   36   24   21
  d(50)[μm]   181   119   86   76
  d(90)[μm]   377   330   215   243
微粒物质的量分别低于5wt％。
实施例18
使用四氢呋喃作为溶剂，根据步骤(iii)重结晶奈拉美生甲磺酸盐并根据步骤(iv)进行接种
在60℃下，需要20mL四氢呋喃来溶解1g奈拉美生甲磺酸盐。将混合物冷却至57℃，此时添加5wt％奈拉美生甲磺酸盐。随后，冷却混合物至环境温度。经由离心分离重结晶产物，产率为89％。所获得的晶体具有片状形式。
实施例19(比较例)
使用甲苯作为溶剂，根据步骤(iii)重结晶奈拉美生甲磺酸盐
在80℃下需要20mL甲苯来溶解1g奈拉美生甲磺酸盐。冷却混合物至环境温度。经由离心分离重结晶产物。
实施例20
使用甲苯作为溶剂，根据步骤(iii)重结晶奈拉美生甲磺酸盐并根据步骤(iv)进行接种
在80℃下，将1g奈拉美生甲磺酸盐溶解于20mL甲苯中。将混合物冷却至79℃，此时添加5wt％奈拉美生甲磺酸盐。随后，冷却混合物至环境温度。经由离心分离重结晶产物。所获得的晶体为星形。
实施例21(比较例)
使用丙酮/水(99/1(体积/体积))的混合物作为溶剂，根据步骤(iii)重结晶奈拉美生甲磺酸盐
在40℃下需要100mL丙酮与水的混合物来溶解1g奈拉美生甲磺酸盐。冷却混合物至环境温度。经由离心分离重结晶产物，产率为66％。
实施例22(比较例)
使用二氯甲烷作为溶剂，根据步骤(iii)重结晶奈拉美生甲磺酸盐
在40℃下需要55mL二氯甲烷来溶解1g奈拉美生甲磺酸盐。冷却混合物至环境温度。经由离心分离重结晶产物，产率为87％。

Claims (9)

1.一种制备1-氨基-1,3,3,5,5-五甲基环己烷甲磺酸盐的方法，其包括步骤(i)：
(i)使1-氨基-1,3,3,5,5-五甲基环己烷与甲烷磺酸在溶剂中反应，其中所述溶剂是苯甲醚，
其中步骤(i)在50℃与100℃之间的温度下进行，并且其中在所述步骤(i)中苯甲醚的体积与1-氨基-1,3,3,5,5-五甲基环己烷的重量的比是5-15ml苯甲醚每克1-氨基-1,3,3,5,5-五甲基环己烷，
所述方法进一步包括步骤(ii)：
(ii)通过结晶法，从步骤(i)的反应混合物中分离出1-氨基-1,3,3,5,5-五甲基环己烷甲磺酸盐；
或所述方法在步骤(i)之后进一步包括步骤(iii)至(v)中的至少一个步骤：
(iii)从苯甲醚中，重结晶步骤(i)中所形成的产物；
(iv)在步骤(i)或(iii)中添加1-氨基-1,3,3,5,5-五甲基环己烷甲磺酸盐；
(v)解聚和/或研磨前述步骤(i)、(iii)或(iv)任一步骤中所形成的产物。
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤(ii)中的结晶通过降低步骤(i)的反应混合物的温度、加入反溶剂或部分蒸馏出步骤(i)中所用的溶剂实现。
3.如权利要求1所述的方法，其中在步骤(ii)中，将温度降至-20℃至50℃范围。
4.如权利要求1所述的方法，其在步骤(i)之前进一步包括步骤(a)至(c)：
(a)将异佛尔酮转化为3,3,5,5-四甲基环己酮；
(b)将3,3,5,5-四甲基环己酮转化为1,3,3,5,5-五甲基环己醇；
(c)将1,3,3,5,5-五甲基环己醇转化为1-氨基-1,3,3,5,5-五甲基环己烷。
5.如权利要求1所述的方法，其进一步包括步骤(vii)：
(vii)将根据步骤(ii)所获得的1-氨基-1,3,3,5,5-五甲基环己烷甲磺酸盐转化为1-氨基-1,3,3,5,5-五甲基环己烷。
6.如权利要求1所述的方法，在步骤(ii)之后进一步包括步骤(iii)至(v)中的至少一个步骤：
(iii)从苯甲醚中，重结晶步骤(ii)中所形成的产物；
(iv)在步骤(iii)中添加1-氨基-1,3,3,5,5-五甲基环己烷甲磺酸盐；
(v)解聚和/或研磨前述步骤(ii)至(iv)任一步骤中所形成的产物。
7.如权利要求1所述的方法，其中步骤(ii)获得的混合物在分离1-氨基-1,3,3,5,5-五甲基环己烷甲磺酸盐之前采用0.05℃/min-2℃/min的冷却速率冷却至室温或室温以下。
8.如权利要求1所述的方法，其中步骤(iii)获得的混合物在分离1-氨基-1,3,3,5,5-五甲基环己烷甲磺酸盐之前采用0.05℃/min-2℃/min的冷却速率冷却至室温或室温以下。
9.苯甲醚在结晶和/或重结晶1-氨基-1,3,3,5,5-五甲基环己烷甲磺酸盐中的应用。
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