JP6076736B2 - 1−アミノ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンメシラートの合成 - Google Patents
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Description
ステップ(i):1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンをメタン・スルホン酸に、下記より選択される一つの溶媒、または2つ以上の溶媒の混合物中にて反応させる。すなわち、アニソール,クメン; ペンタン,ヘキサン,ヘプタン,イソオクタン; 酢酸メチル,プロピル・アセテート,イソプロピル・アセテート,n-ブチル・アセテート,イソブチル・アセテート; メチルエチルケトン,メチルイソプロピルケトン,メチルイソブチルケトン; ジメチルスルホキシド; テトラヒドロフラン,メチルテトラヒドロフラン,1,1-ジエトキシプロパン,1,1-ジメトキシメタン及び2,2-ジメトキシプロパンより選択される一つの溶媒、または2つ以上の溶媒の混合物中にて反応させる。
ステップ(ii) 結晶化(晶出)により1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン・メシラートを分離する。
ステップ(iii): ステップ(i)またはステップ(ii)での生成物について、上記に規定した一つ以上の溶媒から再結晶化させる。;
ステップ(iv):先のステップ(i)〜(iii)のいずれかにて、1-アミノ-1 ,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン・メシラートを添加する。;
ステップ(v): ステップ(i)〜(iv)のいずれかで形成された生成物について、凝集の解除、及び/または粉砕を行う。
(a) イソホロンを3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンに変換する。;
(b) 3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンを1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサノールに変換する。;
(c) 1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサノールを1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンに変換する。
(vii) 本発明にしたがう製造方法によって得られる1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン・メシラートを、1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンに変換する。
(viii) ステップ(vii)にて得られる1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンを、1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン・メシラートとは異なる、1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンの、製剤学的に許容される塩または誘導体に変換する。
(i)溶媒中で1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンとメタン・スルホン酸とを反応させる。;
(ii)結晶化(晶出)により、ステップ(i)の反応混合物から1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンメシラートを分離する。;
(iii)ステップ(i)またはステップ(ii)で形成された生成物を再度結晶化させる。;
(iv)先行するステップ(i)〜(iii)のうちのいずれかにて1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンメシラートを添加する。;
(v)ステップ(i)〜(iv)のうちのいずれかで形成された生成物について、凝集解除及び/または粉砕を行う。
一実施形態において、ステップ(i)で用いられる溶媒は、下記(1)〜(8)の1つ以上が達成されるように、選択される。:
(1) 1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンメシラートが結晶を形成することを可能にする。;
(2) 形成される1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンメシラートの粒径分布をコントロールすることを可能にする。;
(3) 1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンメシラートが高純度及び高収率で形成されるこを可能にする。;
(4) 形成された1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンメシラートからの溶媒の良好な除去を可能にする。;
(5) 反応条件下での1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンメシラート及び溶媒の良好な安定性を実現する。;
(6) 溶媒が比較的少量で役割を果たすことを可能にする。;
(7) ステップ(i)によるプロセスの技術的な実現性の観点から、溶媒が安全に適用可能であるようにする。;
(8) 溶媒が薬剤学的に許容可能であるようにする。
本件発明者は、アニソールは、上述の要件に非常によく適合するので、上記に示した温度範囲、及び、重量当たりの体積の比率の範囲にて、好ましく用い得ることを見出した。アニソールは、1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン・メシラートが結晶を形成するのを可能にし、形成される1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンメシラートの粒径分布のコントロールを可能にし、また、1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン・メシラートが高純度及び高収率で形成されるのを可能にする。154℃という比較的高い沸点にもかかわらず、アニソールは、1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンメシラートから比較的容易に、乾燥により除去し得る。必要な場合には、高温及び/または減圧下での乾燥により除去し得る。アニソールは酸性の反応条件の下で安定しており、比較的少量であっても役割を発揮しうる。アニソールは、上記方法の技術的な実現性の観点から、安全に使用可能である。また、アニソールはクラス3溶媒に分類される。
本発明の他の態様において、溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、イソオクタン; メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチル・イソプロピル・ケトン; テトラヒドロフラン、またはこれらの混合物からなるグループから選ばれ、場合により含水溶媒である。
発明の他の態様によれば、ステップ(i)での溶媒は水を含む。
本発明による製造方法の一実施形態において、メタン・スルホン酸はステップ(i)の溶媒に加えられる。
一実施形態において、本発明は、1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンメシラートが、ステップ(ii)の結晶化によってステップ(i)の反応混合物から分離される方法・工程に関する。
本発明の他の一実施形態において、用いられ溶媒または溶媒混合物中で反応ステップ(i)及び/または結晶化ステップ(ii)が行なわれ得るだけでなく、該溶媒または溶媒混合物が、再結晶化ステップ(iii)のような再結晶を可能にする。:
ステップ(iii): ステップ(i)またはステップ(ii)形成された生成物を、ステップ(i)で使用される溶媒の1つ以上から再度結晶化させる。
本件発明者は、アニソールが上述の要件に適合することを見出した。
(i) アニソール溶媒中で1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンとメタン・スルホン酸とを反応させる。
(iii)アニソール中にて、ステップ(i)またはステップ(ii)で形成された生成物を再度結晶化させる。
ステップ(iii)による再結晶のための溶媒はテトラヒドロフラン; クメン; メチルエチルケトン、メチル・イソプロピル・ケトンおよびメチルイソブチルケトン; 及びn-ブチル・アセテートのグループから選ばれ、場合により水を含み得る。
本発明の他の実施形態において、ステップ(ii)による結晶化、またはステップ(iii)による再結晶化を支援すべく、すなわち、ネラメキサン・メシラートの材料特性に悪影響を与えるかも知れないアモルファス材料の形成をできるだけ防ぐべく、既に合成されていたネラメキサン・メシラートを、ステップ(i)及び/またはステップ(ii)及び/またはステップ(iii)に、ネラメキサン・メシラートの種の形態で添加する。このように、この実施形態においては、ネラメキサン・メシラートの種が加えられる。
ステップ(iv):溶媒がアニソールであるステップ(i)及び/またはステップ(ii)及び/またはステップ(iii)(すなわち、これらの少なくとも一つ)にて、1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンメシラートを加える。
別の態様において、発明による製造方法にて形成される1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンメシラートは、結晶の形で生産され、当技術分野で知られているようなレーザー回折で測定した場合の粒径分布d(90)が、100〜500μm、100〜400μm、100〜300μm、150〜300μm、200〜275μm、または200〜250μmの範囲内である。
生じる結晶の粒径範囲は、錠剤に成形する前に、さらなる粉砕が不必要となるのに十分であるか、または十分である可能性のあるものである。しかし、本件請求の範囲に記載の製造方法により得られた粒子について、粉砕及び篩い分けを行うことは、十分に本発明の範囲内にある。
他の態様において、反応ステップ(i)及び/または結晶化ステップ(ii)及び/または再結晶化ステップ(iii)及び/または種入れステップ(iv)からの結晶が、凝集物を形成する場合、この凝集物について、凝集解除が施される。
(v): ステップ(i)、ステップ(ii)、ステップ(iii)及び/またはステップ(iv)(すなわち、こらのうちのいずれか、または任意の組み合わせ)にて形成された生成物について、凝集の解除、及び/または粉砕を行う。
本発明のさらなる一態様において、本発明は、1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンを、イソホロンから出発し、本願の背景の技術のところで述べたような一連の反応ステップを経て、すなわち、Danyszによって開示された反応シーケンスを経て得る方法に関連している。
(a) イソホロンを3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンに変換する。;
(b) 3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンを1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサノールに変換する。;
(c) 1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサノールを1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンに変換する。
イソホロンから出発してグリニャール・ルート経由でネラメキサン・メシラートを生産する上記参考文献のシーケンスにおいて生じうる副反応のために、1-アミノ-1,3,3-トランス-5-テトラメチルシクロヘキサンは副産物として生成する。例えば、0.5重量%を超えるか、またはそれより多い量だけ生成する。このアミン化合物も、メタン・スルホン酸と反応してメシラートを形成する。物理的性質が類似のものであることにより、1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンに含まれる上記のアミン化合物を、メシラートの形成の前に、蒸留などといった通常の精製方法にて除去する試みは、満足すべきものでなかった。
(vi) 1-アミノ-1,3,3-トランス-5-テトラメチルシクロヘキサン・メシラートについての、1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン・メシラートからの分離;及び/または1-ニトロ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンについての、1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン・メシラートからの分離。
一態様において、分離ステップ(vi)によって得られる1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン・メシラートは、メシラートを水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような延期で処理することにより、フリーのアミンに変換される。
(vii) ステップ(vi)によって得られた1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン・メシラートを、1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンに変換する。
(viii) ステップ(vii)にて得られる1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンを、1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン・メシラートとは異なる、1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンの、製剤学的に許容される塩または誘導体に変換する。
上記に規定されるような溶媒はネラメキサン・メシラートの結晶化に使用されてもよい。これらの溶媒は、種々に相異なる性質を示す生成物をもたらしうる。例えば、収率、結晶形、かさ密度、流動性、及び、医薬組成物の処方に対する適合性において種々の性質を示す生成物をもたらしうる。
(i)1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンとメタン・スルホン酸とを、アニソール、クメン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンまたはn-ブチル・アセテートであって水を含みうる溶媒中にて反応させること。;及び/または、
(iii)ステップ(i)及び/またはステップ(iii)中にて形成された生成物を、アニソール、クメン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンまたはn-ブチル・アセテート(これれらは水を含みうる)にて再度結晶化させること。;
(iv)ステップ(i)及び/またはステップ(iii)に1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン・メシラートを加えること。;
(v)ステップ(iii)で形成された生成物について、凝集解除、または、粉砕を施すこと。
(i) 1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンとメタン・スルホン酸とを、アニソール、クメン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンまたはn-ブチル・アセテートであって水を含みうる溶媒中にて反応させること。;及び/または
(iii) ステップ(i)で形成された生成物を再度結晶化させること。
さらには、以下について開示する。すなわち、メタン・スルホン酸に1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンを溶媒中にて反応させるステップ(i)を含む1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンメシラートを製造する方法であって、該溶媒は、アセトン、アニソール、酢酸ブチル、t-ブチル・メチル・エーテル、クメン、ジメチル・スルホキシド、酢酸エチル、2,2-ジメトキシプロパン・エーテル、ギ酸エチル、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチル・ケトン、ペンタン、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、1,1-ジエトキシプロパン、1,1-ジメトキシメタン、イソオクタン、ジイソプロピルエーテル、メチル・イソプロピルケトン及びメチルテトラヒドロフランのうちから選択される一の溶媒または2つ以上の溶媒の混合物である。
(a) イソホロンを3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンに変換する。;
(b) 3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンを1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサノールに変換する。;
(c) 1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサノールを1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンに変換する。
(a) イソホロンを3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンに変換する。;
(b) 3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンを1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサノールに変換する。;
(c) 1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサノールを1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンに変換する。
上方からの攪拌機、温度計及び底部排出バルブを備えた、ジャケット付の250mlの実験室用3つ首ガラス反応器に、15.0g(1当量、88.59mmol)の1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチル-シクロヘキサンと、75.0mlのアニソールとを加えた。該混合物を80℃まで加熱した。この混合物に、80〜85℃の間で30〜40分の間に、22.5mlのアニソール中の5.76ml(1.0当量、88.59mmol)のメタン・スルホン酸を加えた。メタン・スルホン酸の添加後、反応混合物を、50℃で1時間撹拌した。反応混合物は、プログラム可能なフーバー社のサーモスタットを用いて、4時間の間に10℃まで冷却した。混合物を、10℃でさらに2時間撹拌した。沈殿し結晶化した生成物を濾過し、アニソールで2度洗浄した。生成物(1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンメシラート)は、恒量になるまで、60℃で一晩乾燥した。メシラート塩の融点は、175℃(キャピラリー法)である。生成物の収率は91%である。
例1の方法で得られた結晶について、結晶のサイズおよびサイズ分布を分析した。
上方からの攪拌機、温度計及び底部排出バルブを備えた、ジャケット付の250mlの実験室用3つ首ガラス反応器に、15.0g(1当量、88.59mmol)の1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチル-シクロヘキサンと、75.0mlのアニソールとを加えた。該混合物を80℃まで加熱した。この混合物に、80〜85℃の間で30〜40分の間に、22.5mlのアニソール中の5.76ml(1.0当量、88.59mmol)のメタン・スルホン酸を加えた。メタン・スルホン酸の添加後、1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンメシラートを加えた。
上方からの攪拌機、温度計及び底部排出バルブを備えた、50Lのスチール反応器に、3.33kgの1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチル-シクロヘキサンと、30.0Lのメチルエチルケトンを加えた。該混合物を50〜55℃まで加熱した。該混合物に、1.99kgのメタン・スルホン酸を、60分以内に加え、温度を50〜55℃に維持した。メタン・スルホン酸の添加後、反応混合物を、50〜55℃で1時間撹拌した。反応混合物を3時間以内に20〜25℃まで冷却した。混合物を、20〜25℃でさらに1時間攪拌した。沈殿し結晶化した生成物を濾過し、メチルエチルケトンで2度洗浄した。単離した1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンメシラートを、恒量になるまで、減圧下に50℃で乾燥し、5kgの無色の結晶を得た。
上方からの攪拌機、温度計及び底部排出バルブを備えた、ジャケット付の1000mlの実験室用3つ首ガラス反応器に、15.0g(1当量、88.59mmol)の1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチル-シクロヘキサンと、330mlのメチルエチルケトンとを加えた。該混合物を80℃まで加熱した。この混合物に、80〜85℃の間で30〜40分の間に、22.5mlのアニソール中の5.76ml(1.0当量、88.59mmol)のメタン・スルホン酸を加えた。メタン・スルホン酸の添加後、反応混合物を、80℃で1時間撹拌した。反応混合物は、プログラム可能なフーバー社のサーモスタットを用いて、4時間の間に10℃まで冷却したが、この際、ネラメキサン・メシラートが、結晶化された形態での沈殿を開始した。混合物を、10℃でさらに2時間撹拌した。沈殿し結晶化した生成物を濾過し、メチルエチルケトンで2度洗浄した。得られた1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンメシラートを、恒量になるまで、60℃で一晩乾燥した。メシラート塩の融点は、175℃(キャピラリー法)である。生成物の収率は95%である。
反応ステップ(i)、結晶化ステップ(ii)および再結晶化ステップ(iii)中のアニソールの使用:
<ステップ(i)による反応、及びステップ(ii)による結晶化>
攪拌機、温度調節機構及び底部排出バルブを備えた2.500Lの反応器に、762kgのアニソールと、110kgの、蒸留して得た1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチル-シクロヘキサンとを加えた。該混合物を、20〜30℃の温度で30分撹拌した。攪拌に引き続いて、該混合液を、反応器から排出し、メッシュ・サイズが0.65μmのカートリッジ・フィルタに通してろ過を行った。ろ過された溶液は、218kgのアニソールで希釈し、メッシュ・サイズが0.65μmのカートリッジ・フィルタを通して再ろ過した。反応器には、ろ過した混合物を再度仕込んだ。混合物は、45〜55rpmで撹拌し、80〜82℃の温度に加熱した。62.5kgのメタン・スルホン酸と54kgのアニソールとを撹拌して得た混合物を、60〜70分の間に、次のような混合物に加えた。すなわち、アニソール中にネラメキサンを撹拌して加熱した混合物をメッシュ・サイズが0.65μmのカートリッジ・フィルタに通してろ過したものに加えた。メタン・スルホン酸が仕込まれた後、カートリッジ・フィルタは、別途の54kgのアニソールで洗浄した。反応器中の混合物は、50〜70分間、45〜55rpmで80〜82℃の間の温度にて撹拌した。続いて、該混合物を、28℃と32℃の間の温度にまで、2.5〜3.5時間の間に冷却した。混合物をさらに2時間攪拌した。攪拌に引き続いて、混合物を、3つの部分に分けて遠心分離した。遠心分離した各部分について、50kgのアニソールで3回、それぞれ洗浄を行った。
反応器に、上記の遠心分離によって得られた170kgのメシラートと1683kgのアニソールとを、再度仕込んだ。該混合物を、70〜75rpmの攪拌速度にて、88〜90℃の温度に加熱した。該温度に達した後に、該混合物を、さらに60分間撹拌した。続いて、該混合物を、70〜75rpmの攪拌速度で1.5〜2時間の間に28℃と32℃の間の温度にまで冷却した。該混合物を、70〜75rpmの攪拌速度で28℃と32℃の間の温度にて、さらに2時間撹拌した。生成物は、上述のようにして遠心分離した。
生成物を、約10mbarの減圧下に55〜65℃で乾燥した。白い木摺状の結晶は融点が175.08℃であった (DSC法; 図6)。
1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン >98.5%
1-ヒドロキシ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン ≦0.10%
1-N-クロロアセトアミド-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン ≦0.10%
1-ニトロ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン ≦100ppm
1-アミノ-1,3,3-トランス-5-テトラメチルシクロヘキサン 検知されず。
反応ステップ(i)及び結晶化ステップ(ii)でのメチルエチルケトン/水混合物の使用:
反応器に、168kgの1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチル-シクロヘキサンと、1680kgのメチルエチルケトンと、6Lの水とが仕込まれる。撹拌された混合物に、1.5kgの1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチル-シクロヘキサン・メシラートが加えられる。続いて101kgのメタン・スルホン酸、撹拌された混合に加えられる。メタン・スルホン酸が加えられるとすぐに、11-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチル-シクロヘキサン・メシラートは結晶し始める。沈殿しつつあるか、または既に沈殿した生成物は、酸の追加中に連続的に除去され、湿式粉砕される。粉砕された生成物は、反応器に再度仕込まれる。沈殿の完了後、生成物は遠心分離機され、メチルエチルケトンで洗浄される。生成物は、減圧下に60℃で乾燥される。248kgの生成物が、白色から無色の結晶形態で得られる。結晶は柱状である。生成物は173℃と175℃(キャピラリー法)との間で溶融する。
溶媒としてクメンを用いるステップ(iii)によるネラメキサン・メシラートの再結晶:
20mlのクメンが、104°Cで1gのネラメキサン・メシラートを溶かすのに必要である。該混合物は、周囲温度まで冷却される。再度結晶化した生成物は、遠心分離によって分離される。得られた結晶は柱状である。
ステップ(iii)によるネラメキサン・メシラートの再結晶化、及び、溶媒としてクメンを用いたステップ(iv)による種入れ:
1gのネラメキサン・メシラートが、104℃で20mlのクメンに溶かされる。混合物が90℃まで冷却される。ここに、重量で5%のネラメキサン・メシラートが加えられる。続いて、該混合物が周囲温度まで冷却される。再度結晶化した生成物は、95%の収率で遠心分離により分離される。得られた結晶は星形である。
溶媒としてメチルエチルケトンを用いたステップ(iii)によるネラメキサン・メシラートの再結晶:
22mlのメチルエチルケトンが、80℃で1gのネラメキサン・メシラートを溶かすのに必要である。該混合物が周囲温度まで冷却される。再度結晶化した生成物は、遠心分離によって分離される。得られた結晶は、板状の形態を有し、柱状結晶と混じり合っている。
ステップ(iii)によるネラメキサン・メシラートの再結晶、及び、溶媒としてメチルエチルケトンを用いたステップ(iv)による種入れ:
1gのネラメキサン・メシラートが、80℃で22mlのメチルエチルケトンに溶かされる。該混合物が79℃まで冷却される。ここに、重量で5%のネラメキサン・メシラートが加えられる。続いて、該混合物が周囲温度まで冷却される。再度結晶化した生成物は、95%の収率で遠心分離により分離される。得られた結晶は星形である。
溶媒としてメチルイソブチルケトンを用いたステップ(iii)によるネラメキサン・メシラートの再結晶化:
20mlのメチルイソブチルケトンが、100℃で1gのネラメキサン・メシラートを溶かすのに必要である。該混合物が周囲温度まで冷却される。再度結晶化した生成物は、遠心分離によって分離される。得られた結晶は柱状である。
ステップ(iii)によるネラメキサン・メシラートの再結晶化、及び、溶媒としてメチルイソブチルケトンを用いステップ(iv)による種入れ:
1gのネラメキサン・メシラートが100°Cで20mlのメチルイソブチルケトンに溶かされる。該混合物が95℃まで冷却される。ここに、重量で5%のネラメキサン・メシラートが加えられる。続いて、該混合物が周囲温度まで冷却される。再度結晶化した生成物は、95%の収率で遠心分離により分離される。得られた結晶は星形である。
溶媒としてn-ブチル・アセテートを用いたステップ(iii)によるネラメキサン・メシラートの再結晶:
23mlのn-ブチル・アセテートが、100℃で1gのネラメキサン・メシラートを溶かすのに必要である。該混合物が周囲温度まで冷却される。再度結晶化した生成物が、遠心分離によって分離される。得られた結晶は柱状である。
ステップ(iii)によるネラメキサン・メシラートの再結晶化、及び、溶媒としてn-ブチル・アセテートを用いステップ(iv)による種入れ:
1gのネラメキサン・メシラートが、100℃で23mlのn-ブチル・アセテートに溶かされる。該混合物が95の℃まで冷却される。重量で5%のネラメキサン・メシラートが加えられる。続いて、該混合物が周囲温度まで冷却される。再度結晶化した生成物は、96%の収率で遠心分離により分離される。得られた結晶は星形である。
溶媒としてアニソールを用いたステップ(iii)によるネラメキサン・メシラートの再結晶化:
10mlのアニソールが、87℃で1gのネラメキサン・メシラートを溶かすのに必要である。該混合物が周囲温度まで冷却される。再度結晶化した生成物は、遠心分離によって分離される。得られた結晶は柱状である。
ステップ(iii)によるネラメキサン・メシラートの再結晶化、及び、溶媒としてアニソールを用いたステップ(iv)による種入れ:
1gのネラメキサン・メシラートが、90℃で10mlのアニソールに溶かされる。該混合物が85℃まで冷却される。ここに、粉砕されたネラメキサン・メシラートが加えられる。続いて、該混合物が周囲温度まで冷却される。再度結晶化した生成物は、減圧濾過によって分離され、恒量(収率約95%)になるまで60℃で減圧下に乾燥される。得られた結晶は星形である。
ステップ(iii)によるネラメキサン・メシラートの再結晶化、及び、溶媒としてテトラヒドロフランを用いたステップ(iv)による種入れ:
20mlのテトラヒドロフランが、60℃で1gのネラメキサン・メシラートを溶かすのに必要である。該混合物が57℃まで冷却される。ここに、重量で5%のネラメキサン・メシラートが加えられる。続いて、該混合物が周囲温度まで冷却される。再度結晶化した生成物は、89%の収率で遠心分離により分離される。得られた結晶は板状の形態を有する
<例19(比較)>
溶媒としてトルエンを用いたステップ(iii)によるネラメキサン・メシラートの再結晶:
20mlのトルエンが、80℃で1gのネラメキサン・メシラートを溶かすのに必要である。該混合物が周囲温度に冷却される。再度結晶化した生成物が、遠心分離によって分離される。
ステップ(iii)によるネラメキサン・メシラートの再結晶化、及び、溶媒としてトルエンを用いたステップ(iv)による種入れ:
1gのネラメキサン・メシラートが、80℃で20mlのトルエンに溶かされる。該混合物が79℃まで冷却される。ここに、重量で5%のネラメキサン・メシラートが加えられる。続いて、該混合物が周囲温度に冷却される。再度結晶化した生成物は、遠心分離により分離される。得られた結晶は星形である。
溶媒としてアセトン/水(99/1(体積/体積))混合物を用いたステップ(iii)によるネラメキサン・メシラートの再結晶:
100mlの、アセトンと水との混合物が40℃で1gのネラメキサン・メシラートを溶かすのに必要である。該混合物が周囲温度に冷却される。再度結晶化した生成物は、66%の収率で遠心分離によって分離される。
溶媒としてジクロロメタンを用いたステップ(iii)によるネラメキサン・メシラートの再結晶:
55mlのジクロロメタンが、40℃で1gのネラメキサン・メシラートを溶かすのに必要である。該混合物が周囲温度に冷却される。再度結晶化した生成物は、87%の収率で遠心分離により分離される。
Claims (9)
- 下記ステップ(i)及び(ii)と、下記ステップ(iii)及び(iv)の少なくとも一方とを含む1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン・メシラートの製造方法であって、
下記ステップ(i)中にあっては、溶媒の体積についての、1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンの重量に対する比率は、5:1〜50:1(ml/g)であり、
下記ステップ(i)の範囲内での温度は、-20℃〜120℃であり、
下記ステップ(ii)の結晶化は、ステップ(i)の反応混合物の温度を下げることにより行われ、ステップ(ii)では、温度が−20℃〜50℃の範囲内の温度にまで下げられる、1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン・メシラートの製造方法。
ステップ(i):1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンをメタン・スルホン酸に、アニソール中にて反応させる。または、アニソールと下記より選択される少なくとも一つの溶媒との混合物中にて反応させる。すなわち、クメン;ペンタン,ヘキサン,ヘプタン,イソオクタン;酢酸メチル,プロピル・アセテート,イソプロピル・アセテート,n-ブチル・アセテート,イソブチル・アセテート;メチルエチルケトン,メチルイソプロピルケトン,メチルイソブチルケトン;ジメチルスルホキシド;テトラヒドロフラン,メチルテトラヒドロフラン,1,1-ジエトキシプロパン,1,1-ジメトキシメタン及び2,2-ジメトキシプロパンより選択される溶媒との混合物中にて反応させる。
ステップ(ii):ステップ(i)の反応混合物から、結晶化により1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン・メシラートを分離する。
ステップ(iii):ステップ(ii)での生成物について、アニソール中から再結晶化させる。または、アニソールと下記より選択される少なくとも一つの溶媒との混合物中から再結晶化させる。すなわち、クメン;ペンタン,ヘキサン,ヘプタン,イソオクタン;酢酸メチル,プロピル・アセテート,イソプロピル・アセテート,n-ブチル・アセテート,イソブチル・アセテート;メチルエチルケトン,メチルイソプロピルケトン,メチルイソブチルケトン;ジメチルスルホキシド;テトラヒドロフラン,メチルテトラヒドロフラン,1,1-ジエトキシプロパン,1,1-ジメトキシメタン及び2,2-ジメトキシプロパンより選択される溶媒との混合物中から再結晶化させる。
ステップ(iv):先のステップ(i)〜(iii)のいずれかにて、1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン・メシラートを添加する。 - 前記溶媒は、該溶媒に溶解した水を含む、請求項1に記載の製造方法。
- 前記ステップ(i)の範囲内での温度は、0℃から60℃である請求項1または2に記載の製造方法。
- 下記ステップ(v)をさらに含む請求項1〜3のいずれかに記載の製造方法。
ステップ(v):ステップ(ii)または(iii)で形成された生成物について、凝集の解除、及び/または粉砕を行う。 - ステップ(i)及び/またはステップ(iii)にて一時的に温度が60℃〜120℃である請求項1〜4のいずれかに記載の製造方法。
- 前記ステップ(i)の前に次のステップ(a)〜(c)を更に含む請求項1〜5のいずれかに記載の製造方法
(a)イソホロンを3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンに変換する。;
(b)3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノンを1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサノールに変換する。;
(c)1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサノールを1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンに変換する。 - 請求項1〜6のいずれかに記載の製造方法に下記ステップ(vii)を更に含む、1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンの製造方法。
ステップ(vii):請求項1〜6のいずれかによって得られる1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン・メシラートを、1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサンに変換する。 - アニソールを用いる1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン・メシラートの結晶化及び/または再結晶化の方法。
- ステップ(iii)を含むとともに、ステップ(iii)にて1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン・メシラートを添加するステップ(iv)を含むことを特徴とする請求項1〜7のいずれかに記載の製造方法。
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