ES2340189T3 - Profarmacos de propofol derivados del aminoacido serina, composiciones, usos y formas cristalinas de los mismos. - Google Patents

Abstract

El compuesto ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.

Description

Profármacos de propofol derivados del aminoácido serina, composiciones, usos y formas cristalinas de los mismos.

Antecedentes de la invención

La presente invención proporciona un profármaco de propofol y formas cristalinas del mismo, procedimientos de preparación del profármaco de propofol y formas cristalinas del mismo, composiciones farmacéuticas del profármaco de propofol y formas cristalinas del mismo, métodos de uso del profármaco de propofol y formas cristalinas del mismo y composiciones farmacéuticas del mismo para tratar o prevenir enfermedades o trastornos tales como cefalea, náuseas y vómitos postquimioterapia o postcirugía y trastornos neurodegenerativos y trastornos del estado de ánimo.

El propofol (2,6-diisopropilfenol), (1), es un fenol de bajo peso molecular que se usa ampliamente como agente sedante-hipnótico intravenoso en la inducción y el mantenimiento de la anestesia y/o la sedación en mamíferos. Las ventajas del propofol como anestésico incluyen un comienzo rápido de la anestesia, un aclaramiento rápido y efectos secundarios mínimos (Langley et al, Drugs 1988, 35, 334-372). El propofol puede mediar efectos hipnóticos por medio de la interacción con el complejo de receptor GABA_{A}, un canal iónico de cloruro dependiente de ligando heterooligomérico (Peduto et al, Anesthesiology 1991, 75, 1000-1009).

1

El propofol se metaboliza rápidamente en mamíferos, eliminándose el fármaco predominantemente como conjugados glucuronidados y sulfatados de propofol y 4-hidroxipropofol (Langley et al., Drugs 1988, 35, 334-372). El aclaramiento del propofol supera el flujo sanguíneo hepático, lo que indica que los tejidos extrahepáticos contribuyen al metabolismo global del fármaco. La mucosa intestinal humana glucuronida el propofol in vitro y los estudios de dosificación oral en ratas indican que aproximadamente el 90% del fármaco administrado experimenta un metabolismo de primer paso, representando la extracción por la mucosa intestinal la mayor parte de esta eliminación presistémica (Raoof et al, Pharm. Res. 1996, 13, 891-895). Debido a su amplio metabolismo de primer paso, el propofol se administra por inyección o infusión intravenosa y no se ha considerado que la administración por vía oral sea terapéuticamente efectivo.

El propofol tiene una amplia variedad de aplicaciones biológicas y médicas que son evidentes a dosis subanestésicas e incluyen el tratamiento y/o la prevención de la cefalea por migraña intratable (Krusz et al, Headache 2000, 40, 224-230; Krusz, Publicación Internacional Nº WO 00/54588. El propofol, cuando se usa para mantener la anestesia, causa una menor incidencia de nauseas y vómitos postoperatorios (PONV) en comparación con agentes anestésicos por inhalación comunes y numerosos estudios clínicos controlados confirman la actividad antiemética del propofol (Tramer et al, Br. J. Anaesth. 1997, 78, 247-255; Brooker et al, Anaesth. Intensive Care 1998, 26, 625-629; Gan et al, Anesthesiology 1997, 87, 779-784). También se ha demostrado que el propofol tiene actividad antiemética cuando se usa junto con compuestos quimioterápicos (Phelps et al., Ann. Pharmacother. 1996, 30, 290-292; Borgeat et al., Oncology 1993, 50, 456-459; Borgeat et al., Can. J. Anaesth. 1994, 41, 1117-1119; Tomioka et al., Anesth. Analg. 1999, 89, 798-799). Las náuseas, arcadas y/o vómitos inducidos por una diversidad de agentes quimioterápicos (por ejemplo, cisplatino, ciclofosfamida, 5-fluorouracilo, metotrexato, fármacos de antraciclina, etc.) se han controlado por infusión de propofol a baja dosis en pacientes resistentes a la profilaxis con fármacos antieméticos convencionales (por ejemplo, antagonistas de la serotonina y corticosteroides).

También se ha usado propofol para tratar pacientes con estado epiléptico refractario (Brown et al., Pharmacother. 1998, 32, 1053-1059; Kuisma et al., Epilepsia 1995, 36, 1241-1243; Walder et al., Neurology. 2002, 58, 1327-1332; Sutherland et al., Anaesth. Intensive Care 1994, 22, 733-737). Además, los efectos anticonvulsivantes del propofol también se han demostrado en modelos de eficacia en ratas a dosis subanestésicas (Holtkamp et al., Ann. Neurol 2001, 49, 260-263; Hasan et al., Pharmacol. Toxicol. 1994, 74, 50-53).

También se ha usado propofol como antioxidante (Murphy et al., Br. J. Anaesth. 1992, 68, 613-618; Sagara et al., J. Neurochem. 1999, 73, 2524-2530; Young et al., Eur. J. Anaesthesiol. 1997, 14, 320-326; Wang et al., Eur. J. Pharmacol 2002, 452, 303-308). El propofol, a las dosis usadas típicamente para anestesia quirúrgica, tiene efectos antioxidantes observables en seres humanos (De la Cruz et al., Anesth. Analg. 1999, 89, 1050-1055). La patogénesis o las vías de daño posteriores en diversos trastornos neurodegenerativos implican especies de oxígeno reactivo y, por consiguiente, pueden tratarse o prevenirse con antioxidantes (Simonian et al., Pharmacol. Toxicol 1996, 36, 83-106). Los ejemplos de enfermedades neurodegenerativas específicas que pueden tratarse o prevenirse con antioxidantes incluyen, pero sin limitación, enfermedad de Friedrich, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), esclerosis múltiple, enfermedad de Pick, enfermedades inflamatorias y enfermedades causadas por mediadores de la inflamación tales como el factor de necrosis tumoral (TNF) e IL-1.

Un problema significativo con la formulación y el uso de propofol es su escasa solubilidad en agua. Por consiguiente, el propofol debe formularse especialmente en medios acuosos usando solubilizantes o emulsionantes (Briggs et al., Anaesthesia 1982, 37, 1099-1101). Por ejemplo, en un producto comercial actual (Diprivan®, Astra-Zeneca) se usa una emulsión de aceite en agua (el emulsionante es la mezcla de lecitina Intralipid®) para formular el propofol (Picard et al., Anesth. Analg. 2000, 90, 963-969). Desgraciadamente, la formulación de emulsión de aceite en agua causa molestias y dolor en el sitio de inyección.

Una solución posible a la escasa solubilidad en agua del propofol, que evita el uso de aditivos, solubilizantes o emulsionantes y el dolor en el sitio de inyección correspondiente, es un profármaco de propofol soluble en agua estable que se convierte en propofol in vivo. (Hendler et al., Publicación Internacional Nº WO 99/58555; Morimoto et al., Publicación Internacional Nº WO 00/48572; Hendler et al., Patente de los Estados Unidos Nº 6.254.853; Stella et al., Solicitud de Patente de los Estados Unidos Nº US2001/0025035; Hendler, Patente de los Estados Unidos Nº 6.362.234; Hendler, Publicación Internacional Nº WO 02/13810; Sagara et al., J. Neurochem. 1999, 73, 2524-2530; Banaszczyk et al., Anesth. Analg. 2002, 95, 1285-1292; Trapani et al., Int. J. Pharm. 1998, 175, 195-204; Trapani et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 1846-1854; Anderson et al., J. Med. Chem. 2001, 44, 3582- 3591; y Pop et al., Med. Chem. Res. 1992, 2, 16-21). Se han descrito profármacos de propofol que son suficientemente inestables en condiciones fisiológicas para proporcionar concentraciones terapéuticamente eficaces de propofol, particularmente cuando el profármaco se administra por vía oral (Gallop et al., Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Nº de serie 10/766.990).

El documento WO 2004/033434 describe profármacos de propofol solubles en agua que son ésteres de \alpha-aminoácidos de propofol que comprenden un aminoácido cíclico o lineal o un resto poli- u (oligo)sacárido.

Altomare et al., Eur. J. Pharm. Sci., 2003, Vol. 20, Nº 1, págs. 17-26, también describe ciertos ésteres de \alpha-amino ácidos de propofol.

Trapani et al., Int. J. Pharm., 1998, vol. 175, págs. 195-204, describe ciertos derivados de glicinato, acetato, propionato, butirato y carbonato de propofol.

En general, se prefieren las formas cristalinas de los fármacos sobre las formas amorfas de los fármacos, en parte debido a su mayor estabilidad. Por ejemplo, en muchas situaciones, un fármaco amorfo se convierte en una forma de fármaco cristalina tras el almacenamiento. Debido a que las formas amorfa y cristalina de un fármaco tienen típicamente propiedades físicas/químicas, potencias y/o biodisponibilidades diferentes, dicha interconversión no es deseable por razones de seguridad en la administración farmacéutica. Una característica clave de cualquier sustancia farmacéutica cristalina es el comportamiento polimórfico de dicho material. Los polimorfos son cristales de la misma molécula que tienen propiedades físicas diferentes debido a que la estructura reticular cristalina contiene una organización de las moléculas diferente. Las propiedades físicas diferentes presentadas por los polimorfos afectan a parámetros farmacéuticos importantes tales como el almacenamiento, la estabilidad, la compresibilidad, la densidad (importantes en la formulación y en la fabricación de producto) y las velocidades de disolución (importantes en la determinación de la biodisponibilidad). Las diferencias de estabilidad pueden ser el resultado de cambios en la reactividad química (por ejemplo, hidrólisis u oxidación diferencial, de modo que una forma de dosificación se decolora más rápidamente cuando está compuesta por un polimorfo que cuando está compuesta por otro polimorfo), cambios mecánicos (por ejemplo, los comprimidos se desmenuzan con el almacenamiento a medida que una forma cristalina cinéticamente favorecida se convierte en una forma cristalina termodinámicamente más estable) o ambos (por ejemplo, los comprimidos de un polimorfo son más susceptibles a la degradación a alta humedad). Las diferencias de solubilidad entre polimorfos pueden dar como resultado, en situaciones extremas, transiciones a formas cristalinas que carezcan de potencia o sean tóxicas. Además, las propiedades físicas de la forma cristalina pueden ser importantes en el procesamiento farmacéutico. Por ejemplo, una forma cristalina particular puede formar solvatos más fácilmente o puede ser más difícil de filtrar y liberar de impurezas por lavado que otras formas (es decir, la distribución de forma y tamaño de la partícula podría ser diferentes entre una forma cristalina respecto a otras formas.

Agencias tales como la Administración de Fármacos y Alimentos de los Estados Unidos pueden requerir que se supervise y se controle el contenido polimórfico de un producto farmacéutico si no se usa la forma polimórfica más termodinámicamente estable del fármaco y/o si formas polimórficas diferentes del fármaco pueden afectar a la calidad, seguridad y/o eficacia del producto farmacéutico. Por lo tanto, las razones médicas y comerciales favorecen la síntesis y la comercialización de fármacos sólidos como el polimorfo termodinámicamente estable, sustancialmente libre de polimorfos cinéticamente favorecidos.

Por consiguiente, existe la necesidad de un nuevo profármaco de propofol y formas cristalinas del mismo. Las formas cristalinas del mismo pueden demostrar tener propiedades fisicoquímicas superiores que pueden usarse ventajosamente en el procesamiento farmacéutico y en composiciones farmacéuticas. Estos profármacos y formas cristalinas de los mismos deberían ser suficientemente inestables en condiciones fisiológicas para proporcionar concentraciones terapéuticamente eficaces de propofol, particularmente cuando el profármaco se administra por vía
oral.

Se proporciona el profármaco de propofol ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico o sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos del mismo y formas cristalinas del mismo, que satisface estas y otras necesidades. Se proporcionan además composiciones farmacéuticas de ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico o sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos del mismo y formas cristalinas del mismo, métodos de uso de formas cristalinas del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico o sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos del mismo (incluyendo composiciones farmacéuticas del mismo) para tratar o prevenir diversas enfermedades y procedimientos de preparación de formas cristalinas del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxi-carboniloxi)-propanoico o sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos del mismo.

En un aspecto, se proporciona el profármaco de propofol ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de cualquiera de los anteriores.

En otro aspecto, se proporcionan formas cristalinas del clorhidrato del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico. En algunas realizaciones, se proporciona una forma cristalina de la sal de clorhidrato del ácido (S)-2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico que tiene picos característicos (2\theta) a 5,1º \pm 0,2º, 9,7º \pm 0,2º, 11,0º \pm 0,2º, 14,1º \pm 0,2º, 15,1º \pm 0,2º, 15,8º \pm 0,2º, 17,9º \pm 0,2º, 18,5º \pm 0,2º, 19,4º \pm 0,2º, 20,1º \pm 0,2º, 21,3º \pm 0,2º, 21,7º \pm 0,2º, 22,5º \pm 0,2º, 23,5º \pm 0,2º, 24,4º \pm 0,2º, 25,1º \pm 0,2º, 26,8º \pm 0,2º, 27,3º \pm 0,2º, 27,8º \pm 0,2º, 29,2º \pm 0,2º, 29,6º \pm 0,2º, 30,4º \pm 0,2º y 33,4º \pm 0,2º en un diagrama de difracción de rayos X en polvo como se muestra sustancialmente en la Figura 1.

En otro aspecto, se proporcionan formas cristalinas de mesilato del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico. En algunas realizaciones, se proporciona una forma cristalina de la sal de mesilato del ácido (S)-2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico que tiene picos característicos (2\theta) a 4,2º \pm 0,1º, 11,7º \pm 0,1º, 12,1º \pm 0,1º, 12,6º \pm 0,1º, 16,8º \pm 0,1º, 18,4º + 0,2º, 21,0º \pm 0,1º, 22,3º \pm 0,1º, 22,8º \pm 0,2º, 24,9º \pm 0,2º, 25,3º \pm 0,1º, 26,7º \pm 0,2º y 29,6º \pm 0,1º en un diagrama de difracción de rayos X en polvo,como se muestra sustancialmente en la Figura 2.

En otro aspecto más, se proporcionan composiciones farmacéuticas del profármaco de propofol ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxi-carboniloxi)-propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de cualquiera de los anteriores, o se proporciona una forma cristalina de cualquiera de los anteriores. Las composiciones farmacéuticas comprenden una cantidad terapéuticamente efectivo del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de cualquiera de los anteriores o una forma cristalina de cualquiera de los anteriores y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, se proporciona una composición farmacéutica que comprende el clorhidrato del ácido (S)-2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxi-carboniloxi)-propanoico cristalino que tiene picos de absorción característicos, véase anteriormente, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, se proporciona una composición farmacéutica que comprende el mesilato del ácido (S)-2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico cristalino que tiene picos de absorción característicos, véase anteriormente, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Se describen en la presente memoria métodos para tratar o prevenir diversas enfermedades o trastornos. Los métodos son útiles para tratar o prevenir enfermedades o trastornos que incluyen, pero sin limitación, cefalea tal como migraña, náuseas y vómitos postquimioterapia o postcirugía, trastornos del estado de ánimo tales como depresión, y trastornos neurodegenerativos (por ejemplo, epilepsia, enfermedad de Friedrich, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), esclerosis múltiple (MS), enfermedad de Pick, etc.). En ciertas realizaciones los métodos implican administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente efectivo de clorhidrato del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico o formas cristalinas del mismo, o composiciones farmacéuticas del mismo. En algunas realizaciones, se administra al paciente que necesita dicho tratamiento clorhidrato del ácido (S)-2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico cristalino o composiciones farmacéuticas del mismo con los picos de absorción característicos, véase anteriormente. En ciertas realizaciones los métodos implican administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente efectivo de mesilato del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico o formas cristalinas del mismo, o composiciones farmacéuticas del mismo. En algunas realizaciones, se administra al paciente que necesita dicho tratamiento mesilato del ácido (S)-2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico cristalino o composiciones farmacéuticas del mismo con los picos de absorción característicos, véase anteriormente. Se describen en la presente memoria métodos para inducir y/o mantener la anestesia o la sedación en un mamífero. En ciertas realizaciones, los métodos implican administrar a un paciente que necesite dicha inducción y/o mantenimiento de la anestesia o sedación una cantidad terapéuticamente efectivo de clorhidrato del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxi-carboniloxi)-propanoico o formas cristalinas del mismo, o composiciones farmacéuticas del mismo. En ciertas realizaciones, se administra al paciente que necesita dicho tratamiento clorhidrato del ácido (S)-2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico cristalino con picos de absorción característicos, véase anteriormente. En ciertas realizaciones, los métodos implican administrar a un paciente que necesite dicha inducción y/o mantenimiento de la anestesia o sedación una cantidad terapéuticamente efectiva de mesilato del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico o formas cristalinas del mismo, o composiciones farmacéuticas del mismo. En algunas realizaciones, se administra al paciente que necesita dicho tratamiento mesilato del ácido (S)-2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico cristalino con picos de absorción característicos, véase anteriormente.

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En otro aspecto más, se proporcionan procedimientos de preparación del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico y/o formas cristalinas del mismo.

Se exponen en la presente memoria éstas y otras características de la presente descripción.

Descripción detallada Definiciones

A menos que se indique otra cosa, se entiende que todos los números que expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reacción, y así sucesivamente, usados en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones se modifican en todos los casos por el término "aproximadamente." Por consiguiente, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos indicados en la siguiente memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades que se quieren obtener. Al menos, y no como un intento de limitar la aplicación de la doctrina de equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada parámetro numérico debe interpretarse al menos en virtud del número de dígitos significativos indicados y aplicando las técnicas de redondeo convencionales.

A pesar de que los parámetros e intervalos numéricos que muestran el amplio alcance de las realizaciones son aproximaciones, los valores numéricos mostrados en los ejemplos específicos se indican de la forma más precisa posible. Sin embargo, cualquier valor numérico, contiene de forma inherente ciertos errores producidos necesariamente por la desviación típica que se encuentra en sus respectivas mediciones de ensayo.

Los encabezados de sección usados en la presente memoria sólo tienen propósitos de organización, y no deben interpretarse como limitación de la materia objeto descrita.

Hasta el punto en que las definiciones de términos en las publicaciones, patentes y solicitudes de patente descritas en la presente memoria no son las mismas que las definiciones indicadas en esta memoria descriptiva, las definiciones de esta memoria descriptiva controlan la memoria descriptiva entera, incluyendo las reivindicaciones. Cualquier otra definición en las publicaciones, patentes y solicitudes de patente descritas en la presente memoria que no se proporcionan explícitamente en esta memoria descriptiva se aplican únicamente a la realización descrita en las publicaciones, patentes.

"Ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico" se refiere a sales farmacéuticamente aceptables de ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico, a solvatos farmacéuticamente aceptables de cualquiera de las anteriores, y a formas cristalinas de cualquiera de las anteriores.

"Sal del ácido 2-amino-3-('2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico" se refiere a sales farmacéuticamente aceptables d e ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico y formas cristalinas del mismo. En ciertas realizaciones, sal del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico se refiere a la sal clorhidrato, la sal mesilato o la sal trifluoroacetato de ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico.

"Pureza enantiomérica" se refiere al porcentaje de un enantiómero de un compuesto relativo a todos los demás enantiómeros del compuesto en una composición que contiene más de un enantiómero del compuesto. Por ejemplo, una composición tiene una pureza enantiomérica del 97% de clorhidrato del ácido (S)-2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico cuando el 97% del clorhidrato del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico en la composición es el enantiómero ácido (S)-2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico y el 3% del clorhidrato del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico en la composición comprende uno o más de los otros isómeros tales como el isómero (R). En ciertas realizaciones, la pureza enantiomérica es, por ejemplo, mayor que o de al menos el 90%, al menos aproximadamente el 91%, al menos aproximadamente el 92%, al menos aproximadamente el 93%, al menos aproximadamente el 94%, al menos aproximadamente el 95%, al menos aproximadamente el 96%, al menos aproximadamente el 97%, al menos aproximadamente el 98% o al menos aproximadamente el 99%.

"Composición farmacéutica" se refiere a ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o a un solvato de cualquiera de los anteriores o formas cristalinas de los mismos y un vehículo farmacéuticamente aceptable, con el que el compuesto se administra a un paciente.

"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto de partida. Dichas sales incluyen, pero sin limitación: (1) sales de adición ácida, formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido trifluoroacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto de partida se reemplaza por un ión de metal, por ejemplo, un ión de metal alcalino, un ión alcalinotérreo o un ión de aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina, y similares. En ciertas realizaciones, una sal farmacéuticamente aceptable puede ser la sal formada con ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico o ácido trifluoroacético.

"Vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o transportador con el que el ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de cualquiera de los anteriores o formas cristalinas se administran al paciente.

"Paciente" incluye animales y mamíferos, por ejemplo, seres humanos.

"Prevenir" o "prevención" se refiere a una reducción del riesgo de adquirir una enfermedad o trastorno (es decir, hacer que no se desarrolle al menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad en un paciente que puede estar expuesto a o predispuesto a la enfermedad pero que aún no ha experimentado o mostrado síntomas de la enfermedad).

"Profármaco" se refiere a un derivado de una molécula farmacológica que requiere una transformación dentro del cuerpo para liberar el fármaco activo. Los profármacos, con frecuencia, aunque no necesariamente, son inactivos hasta que se convierten en el fármaco de partida. Un fármaco que contiene hidroxilo puede convertirse, por ejemplo, en un profármaco de éster, carbonato, aciloxialquilo o sulfonato, que puede hidrolizarse in vivo para proporcionar el compuesto de hidroxilo. Los profármacos para fármacos con grupos funcionales diferentes de los indicados anteriormente son bien conocidos por los expertos en la materia.

"Prorresto" se refiere a una forma de grupo protector que, cuando se usa para enmascarar un grupo funcional dentro de una molécula farmacológica, convierte al fármaco en un profármaco. Típicamente, el prorresto se unirá al fármaco mediante enlace(s) que se escinde(n) por medios enzimáticos o no enzimáticos in vivo.

"Grupo protector" se refiere a una agrupación de átomos que cuando se une al grupo funcional reactivo en una molécula enmascara, reduce o evita la reactividad del grupo funcional. Pueden encontrarse ejemplos de grupos protectores en Green et al, "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2ª ed. 1991) y Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Volúmenes 1-8 (John Wiley y Sons, 1971-1996). Los grupos protectores de amino representativos incluyen, pero sin limitación, grupos formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo (CBz), terc-butoxicarbonilo (Boc), trimetilsililo (TMS), 2-trimetilsilil-etanosulfonilo (SES), tritilo y tritilo sustituido, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), nitro-veratriloxicarbonilo (NVOC) y similares. Los grupos protectores de hidroxi representativos incluyen, pero sin limitación, aquellos donde el grupo hidroxi está acilado o alquilado, tales como bencilo, y éteres de tritilo así como éteres de alquilo, éteres de tetrahidropiranilo, éteres de trialquilsililo y éteres de alilo.

"Solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto con una o más moléculas disolventes en una cantidad estequiométrica o no estequiométrica. Dichas moléculas disolventes son las que se usan habitualmente en la técnica farmacéutica, que se sabe que son inocuos para el receptor, por ejemplo, agua, etanol y similares. Un complejo molecular de un compuesto o resto de un compuesto y un disolvente puede estabilizarse por fuerzas intramoleculares no covalentes tales como, por ejemplo, fuerzas electrostáticas, fuerzas de van der Waals o enlaces hidrógeno. El término "hidrato" se refiere a un complejo en el que una o más moléculas disolventes son agua.

"Cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un paciente para tratar o prevenir una enfermedad en el paciente, es suficiente para efectuar dicho tratamiento o prevención de la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc. del paciente que tiene la enfermedad a tratar o prevenir.

"Tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere a uno o más de los siguientes: (1) mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o de al menos uno de sus síntomas clínicos); (2) mejorar al menos un parámetro físico, que puede no ser apreciable por el paciente; (3) inhibir la enfermedad o trastorno, físicamente, (por ejemplo, estabilización de un síntoma apreciable), fisiológicamente, (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico), o ambos; y (4) retrasar el comienzo de la enfermedad o trastorno. Ahora se hará referencia con detalle a ciertas realizaciones de compuestos, composiciones y procedimientos.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 ilustra un diagrama de difracción de rayos X en polvo del clorhidrato del ácido (S)-2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico cristalino.

La Figura 2 ilustra un diagrama de difracción de rayos X en polvo del mesilato del ácido (S)-2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxi-carboniloxi)-propanoico cristalino.

Compuestos

El profármaco propofol ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico (2) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o solvatos farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores, se describen en la presente memoria.

2

El experto en la materia apreciará que aunque se representa el ácido (S)-2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico, supra, todos los enantiómeros y estereoisómeros posibles del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxi-carboniloxi)-propanoico incluyendo la forma estereoisoméricamente pura (por ejemplo, enantioméricamente pura) y mezclas enantioméricas, incluyendo la forma racémica, se incluyen en la descripción de la presente memoria a menos que se excluyan específicamente. El ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxi-carboniloxi)-propanoico puede existir en diversas formas tautoméricas. Por consiguiente, todas las formas tautoméricas posibles del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico se incluyen en la presente memoria a menos que se indique otra cosa. Todas las formas marcadas con isótopos de ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico también se incluyen en la presente memoria a menos que se indique otra cosa. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en el ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico incluyen, pero sin limitación, ^{2}H, ^{3}H, ^{11}C, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O y ^{17}O.

Los expertos en la materia apreciarán que el ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico (2) puede existir como una especie zwitteriónica (es decir, en forma del compuesto (3)) o puede convertirse fácilmente en una sal de adición de ácidos próticos (es decir, en forma del compuesto (4), en la que X es un resto aniónico). Los ácidos próticos adecuados para formar sales del compuesto (4) incluyen ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares. En general, los ácidos próticos adecuados para formar sales del compuesto (4) típicamente tienen valores pKa menores que 4,0 e incluyen, pero sin limitación, los ácidos inorgánicos y ácidos sulfónicos mencionados anteriormente.

3

Las sales de adición ácida (4) pueden utilizarse ventajosamente como profármacos de propofol ya que están estabilizadas con respecto a la ciclación espontánea relativa a los compuestos (2) y (3) (véase el Esquema 1).

Esquema 1

4

En ciertas realizaciones, se proporciona la sal clorhidrato del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropil-fenoxicarboniloxi)-propanoico. En ciertas realizaciones, se proporciona la sal clorhidrato del ácido (S)-2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico (es decir, compuesto (6)). En ciertas realizaciones, se proporciona la sal mesilato del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico. En ciertas realizaciones, se proporciona la sal mesilato del ácido (S)-2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxi-carboniloxi)-propanoico (es decir, compuesto (7)). En ciertas realizaciones, se proporciona la sal trifluoroacetato del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxi-carboniloxi)-propanoico. En ciertas realizaciones, se proporciona la sal trifluoroacetato del ácido (S)-2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico (es decir, compuesto (8)).

5

En ciertas realizaciones, se proporcionan formas cristalinas de ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropil-fenoxicarboniloxi)-propanoico o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas. En ciertas realizaciones, se proporcionan formas cristalinas de ácido (S)-2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas.

En ciertas realizaciones, se proporciona clorhidrato del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico cristalino. En ciertas realizaciones, se proporciona clorhidrato del ácido (S)-2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico cristalino (6). En ciertas realizaciones, se proporciona clorhidrato del ácido (S)-2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxi-carboniloxi)-propanoico cristalino que tiene picos característicos (2\theta) a 5,1º \pm 0,2º, 9,7º \pm 0,2º, 11,0º \pm 0,2º, 14,1º \pm 0,2º, 15,1º \pm 0,2º, 15,8º \pm 0,2º, 17,9º \pm 0,2º, 18,5º \pm 0,2º, 19,4º \pm 0,2º, 20,1º \pm 0,2º, 21,3º \pm 0,2º, 21,7º \pm 0,2º, 22,5º \pm 0,2º, 23,5º \pm 0,2º, 24,4º \pm 0,2º, 25,1º \pm 0,2º, 26,8º \pm 0,2º, 27,3º \pm 0,2º, 27,8º \pm 0,2º, 29,2º \pm 0,2º, 29,6º \pm 0,2º, 30,4º \pm 0,2º y 33,4º \pm 0,2º en un diagrama de difracción de rayos X en polvo, como se muestra sustancialmente en la Figura 1. En ciertas realizaciones, se proporciona clorhidrato del ácido (S)-2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico que tiene picos característicos (2\theta) a 5,1º \pm 0,2º, 9,7º \pm 0,2º, 11,0º \pm 0,2º, 14,1º \pm 0,2º, 15,1º \pm 0,2º, 15,8º \pm 0,2º, 17,9º \pm 0,2º, 18,5º \pm 0,2º, 20,1º \pm 0,2º, 22,5º \pm 0,2º, 23,5º \pm 0,2º, 25,1º \pm 0,2º, 29,2º \pm 0,2º, 29,6º \pm 0,2º y 33,4º \pm 0,2º en un diagrama de difracción de rayos X en polvo. En ciertas realizaciones, se proporciona clorhidrato del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico que tiene un punto de fusión de aproximadamente 180ºC a aproximadamente 200ºC. En ciertas realizaciones, se proporciona clorhidrato del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico cristalino que tiene un punto de fusión de aproximadamente 185ºC a aproximadamente 195ºC. En ciertas realizaciones, se proporciona clorhidrato del ácido (S)-2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico cristalino que tiene un punto de fusión de aproximadamente 188ºC a aproximadamente 189ºC.

En ciertas realizaciones, se proporciona mesilato del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico cristalino. En ciertas realizaciones, se proporciona mesilato del ácido (S)-2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico cristalino (7). En ciertas realizaciones, se proporciona mesilato del ácido (S)-2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico cristalino que tiene picos característicos (2\theta) a 4,2º \pm 0,1º, 11,7º \pm 0,1º, 12,1º \pm 0,1º, 12,6º \pm 0,1º, 16,8º \pm 0,1º, 18,4º \pm 0,2º, 21,0º \pm 0,1º, 22,3º \pm 0,1º, 22,8º \pm 0,2º, 24,9º \pm 0,2º, 25,3º \pm 0,1º, 26,7º \pm 0,2º y 29,6º \pm 0,1º en un diagrama de difracción de rayos X en polvo, como se muestra sustancialmente en la Figura 2. En ciertas realizaciones, se proporciona mesilato del ácido (S)-2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico cristalino que tiene picos característicos (2\theta) a 4,2º \pm 0,1º, 12,6º \pm 0,1º, 16,8º \pm 0,1º, 21,0º \pm 0,1º, 25,3º \pm 0,1º y 29,6º \pm 0,1º en un diagrama de difracción de rayos X en polvo.

En ciertas realizaciones, se proporciona mesilato del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico cristalino que tiene un punto de fusión de aproximadamente 156ºC a aproximadamente 176ºC. En ciertas realizaciones, se proporciona mesilato del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico cristalino que tiene un punto de fusión de aproximadamente 161ºC a aproximadamente 172ºC. En ciertas realizaciones, se proporciona mesilato del ácido (S)-2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico cristalino que tiene un punto de fusión de aproximadamente 166ºC a aproximadamente 167ºC.

En ciertas realizaciones, la sal cristalina del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico es más estable a temperatura y humedad ambientales que la sal del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico no cristalina correspondiente. En ciertas realizaciones, el clorhidrato, mesilato o sal del ácido trifluoroacético cristalina del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico es más estable a temperatura y humedad ambientales que el clorhidrato, mesilato o sal del ácido trifluoroacético no cristalina correspondiente del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico.

En ciertas realizaciones, la sal cristalina del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxi-carboniloxi)-propanoico puede prepararse añadiendo primero la sal del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico a un disolvente para formar una solución o suspensión. Como se usa en la presente memoria, los términos solución y suspensión se usan indistintamente y pretenden incluir realizaciones donde la sal del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico se pone en un disolvente o mezcla de disolventes independientemente de la solubilidad.

El disolvente usado en la cristalización puede ser un disolvente homogéneo, una combinación de disolventes o un disolvente o combinación de disolventes donde la sal del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico muestra una solubilidad dependiente de la temperatura. En ciertas realizaciones, el disolvente puede seleccionarse entre agua, metanol, etanol, 1,2-propano diol, t-butanol, n-butanol, isopropanol, ácido acético, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, N-metil pirrolidona, 2-etoxietanol, 1,2-etanodiol, 2-metoxietanol, o mezclas de cualquiera de los anteriores. En ciertas realizaciones, el disolvente comprende una mezcla de disolventes.

En ciertas realizaciones, los disolventes o combinaciones de disolventes donde la sal del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico es soluble dentro de un primer intervalo de temperaturas y poco soluble dentro de un segundo intervalo de temperaturas pueden usarse ventajosamente en los procedimientos descritos en la presente memoria. También pueden usarse mezclas de un "buen" disolvente y un "anti-disolvente" con solubilización dependiente de la temperatura, es decir, disolución a temperatura elevada y cristalización a temperatura ambiente. Los ejemplos de "buenos" disolventes adecuados incluyen agua, metanol, etanol, 1,2-propano diol, t-butanol, n-butanol, isopropanol, ácido acético, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, N-metil pirrolidona, 2-etoxietanol, 1,2-etanodiol, 2-metoxietanol y mezclas de cualquiera de los anteriores. Los ejemplos de "anti-disolventes" adecuados incluyen alcanos tales como pentano, hexano, heptano, octano, nonano, decano, undecano, dodecano, cis- o trans-decalina, ciclohexano y metilciclohexano; arenos tales como benceno, tolueno, clorobenceno, cumeno, o-xileno, m-xileno y p-xileno; éteres tales como éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, 2-metil tetrahidrofurano, metil terc-butil éter y 1,4-dioxano; alquil ésteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo y acetato de isobutilo; y mezclas de cualquiera de los anteriores.

En ciertas realizaciones, el procedimiento de disolución puede realizarse a temperatura elevada, hasta e incluyendo el punto de ebullición del disolvente o combinación de disolventes. Por consiguiente, en ciertas realizaciones, la sal del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico puede disolverse en un disolvente o mezcla de disolventes con calentamiento y, opcionalmente, con agitación y removido. La solución caliente puede mantenerse a temperatura elevada para asegurar la completa disolución de la sal del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico. La solución caliente también puede filtrarse a temperatura elevada para retirar cualquier componente no disuelto.

En ciertas realizaciones, la solución se enfría lentamente para proporcionar la sal cristalina del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico, que puede separarse del disolvente residual por filtración y/o secado a presión reducida. En ciertas realizaciones, la solución puede enfriarse a aproximadamente 25ºC. En ciertas realizaciones, la solución se enfría entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 25ºC. También pueden emplearse otros procedimientos, conocidos por los expertos en las técnicas de cristalización (por ejemplo, evaporación del disolvente, sumersión, reacción química, sembrado con una pequeña cantidad de la forma cristalina deseada, etc.), para proporcionar la sal cristalina del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico. Aunque la descripción, supra, ejemplifica la cristalización de la sal del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico, el experto en la materia apreciará que los procedimientos generales descritos pueden usarse para cristalizar el ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico o cualquiera de sus solvatos o sales farmacéuticamente aceptables.

En ciertas realizaciones, el clorhidrato del ácido (S)-2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico (6) puede disolverse en una mezcla de etanol/tolueno (aproximadamente 1/10 en volumen) a una temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente la temperatura de reflujo y en ciertas realizaciones a una temperatura de aproximadamente 80ºC. En ciertas realizaciones, la concentración de clorhidrato del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico en la mezcla de etanol/tolueno puede ser de aproximadamente 0,01 g/ml a aproximadamente 0,10 g/ml. En ciertas realizaciones, la concentración de clorhidrato del ácido (S)-2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico en la mezcla de etanol/tolueno puede ser de aproximadamente 0,03 g/ml. Después, la solución puede enfriarse a aproximadamente 25ºC para proporcionar el clorhidrato del ácido (S)-2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico cristalino.

En ciertas realizaciones, el mesilato del ácido (S)-2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico (7) puede disolverse en una mezcla de etanol/tolueno (aproximadamente 3/25 en volumen) a una temperatura de aproximadamente 80ºC a aproximadamente la temperatura de reflujo y en ciertas realizaciones a una temperatura de aproximadamente 100ºC. En ciertas realizaciones, la concentración de mesilato del ácido (S)-2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico en la mezcla de etanol/tolueno puede ser de aproximadamente 0,05 g/ml a aproximadamente 0,50 g/ml. En ciertas realizaciones, la concentración de mesilato del ácido (S)-2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxi-carboniloxi)-propanoico en la mezcla de etanol/tolueno es de aproximadamente 0,1 g/ml. Después, la solución puede enfriarse a aproximadamente 25ºC para proporcionar mesilato del ácido (S)-2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico cristalino.

En ciertas realizaciones, supra, para preparar las formas cristalinas de la sal del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico, el enantiómero (S) de la sal del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico se usa como material de partida. En ciertas realizaciones, supra, para preparar las formas cristalinas de la sal del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico, el enantiómero (R) de la sal del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico se usa como material de partida.

Síntesis

Puede prepararse ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico (2), o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo, a través del procedimiento sintético ilustrado en el Esquema 2. Los materiales de partida útiles para preparar estos compuestos e intermedios de los mismos están disponibles o pueden prepararse por procedimientos sintéticos bien conocidos (Harrison ef al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996); "Beilstein Handbook of Organic Chemistry", Beilstein Institute of Organic Chemistry, Frankfurt, Alemania; Feiser et al., "Reagents for Organic Synthesis," Volúmenes 1-17, Wiley Interscience; Trost et al, "Comprehensive Organic Synthesis", Pergamon Press, 1991; "Theilheimer's Synthetic Methods of Organic Chemistry", Volúmenes 1-45, Karger, 1991; March, "Advanced Organic Chemistry", Wiley Interscience, 1991; Larock "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, 1989; Paquette, "Enciclopedia of Reagents for Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1995). Otros procedimientos para la síntesis del compuesto (2) serán evidentes para el experto. Por consiguiente, el procedimiento presentado en el Esquema 2 de la presente memoria es más ilustrativo que exhaustivo.

Esquema 2

6

El propofol puede convertirse en el derivado de cloroformiato (9) por tratamiento con fosgeno (o un reactivo equivalente) en presencia de una base tal como N,N-dimetilanilina y un disolvente no prótico tal como tolueno. El compuesto (9) puede hacerse reaccionar con un derivado apropiadamente protegido de L-serina (10) (puede usarse D-serina para sintetizar el enantiómero) en presencia de una base tal como piridina y un disolvente no prótico tal como diclorometano, opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de acilo tal como 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP). Tanto los grupos amino como carboxilo en el derivado de serina (10) pueden enmascararse con grupos protectores (Pg^{1} y Pg^{2}, respectivamente) que son susceptibles de eliminación en condiciones compatibles con la estabilidad del compuesto diana (2). Los grupos protectores adecuados Pg^{1} incluyen terc-butoxicarbonilo (Boc) y carbobenciloxi (CBz), que pueden retirarse en condiciones ácidas y de hidrogenólisis, respectivamente. Los grupos protectores Pg^{2} adecuados incluyen ésteres de terc-butilo (tBu) y bencilo (Bn), que pueden retirarse en condiciones ácidas y de hidrogenólisis, respectivamente. En ciertas realizaciones, Pg^{1} es Boc y Pg^{2} es Bn.

Un experto en la materia apreciará que el ácido 2-amino-3-(2,6- diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico (2) puede existir en forma de una especie zwitteriónica (es decir, en forma del compuesto (3)) o puede convertirse fácilmente en una sal de adición de ácido prótico (es decir, en forma del compuesto (4), donde X es un resto aniónico).

7

En ciertas realizaciones, Pg^{1} es Boc y Pg^{2} es Bn y la secuencia de desprotección resumida en el Esquema 2 que comprende hidrogenólisis y tratamiento con ácido trifluoroacético produce la sal trifluoroacetato del ácido (S)-2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxi-carboniloxi)-propanoico, es decir, el compuesto (8) (véase el Esquema 3):

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Esquema 3

8

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El compuesto (8) se aísla en forma de un sólido de color blanco después de la eliminación del disolvente y la adición de éter dietílico. Después de la disolución de (8) en agua (o mezclas acuosas/orgánicas), el ajuste del pH de la solución a \sim7 (mediante la adición de una base débil tal como bicarbonato) da como resultado la precipitación del zwitterión (3) en forma de un sólido amorfo de color blanco (véase el Esquema 4):

\newpage

Esquema 4

9

El zwitterión (3) puede convertirse en la sal de adición ácida correspondiente (4) por disolución en una solución de ácido HX y precipitación o eliminación del disolvente al vacío. Así, la disolución en HCl acuoso o ácido metanosulfónico produce el clorhidrato del ácido (S)-2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico (6) y el mesilato del ácido (S)-2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico (7), respectivamente, como se ilustra en el Esquema 5.

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Esquema 5

10

El experto en la materia apreciará que los procedimientos descritos, supra, pueden usarse para preparar el ácido (S)-2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico enantioméricamente puro, ácido (R)-2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico enantioméricamente puro o mezclas enantioméricas que incluyen mezclas racémicas, y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores y solvatos farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores. El experto en la materia también apreciará que el ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico puede tener diferentes purezas composicionales y enantioméricas. En ciertas realizaciones, el ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico puede mostrar una pureza composicional de al menos aproximadamente el 90%, al menos aproximadamente el 91%, al menos aproximadamente el 92%, al menos aproximadamente el 93%, al menos aproximadamente el 94%, al menos aproximadamente el 95%, al menos aproximadamente el 96%, al menos aproximadamente el 97%, al menos aproximadamente el 98%, al menos aproximadamente el 99% y en ciertas realizaciones, en un exceso de al menos aproximadamente el 99%. En ciertas realizaciones, el ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico puede mostrar una pureza enantiomérica de al menos aproximadamente el 90%, al menos aproximadamente el 91%, al menos aproximadamente el 92%, al menos aproximadamente el 93%, al menos aproximadamente el 94%, al menos aproximadamente el 95%, al menos aproximadamente el 96%, al menos aproximadamente el 97%, al menos aproximadamente el 98%, al menos aproximadamente el 99% y en ciertas realizaciones, en un exceso de al menos aproximadamente el 99%.

Usos Terapéuticos/Profilácticos y Métodos de Administración

Puede usarse ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico o sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos del mismo o formas cristalinas del mismo como se describen en la presente memoria, para tratar y/o prevenir cefaleas tales como migraña en pacientes. Los métodos comprenden administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico, o sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos del mismo para tratar y/o prevenir cefaleas tales como migraña. En los métodos terapéuticos descritos en la presente memoria, puede administrarse una cantidad terapéuticamente efectiva de ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico a un paciente que padece cefalea tal como migraña. En los métodos profilácticos descritos en la presente memoria, puede administrarse una cantidad terapéuticamente efectiva de ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico a un paciente en riesgo de desarrollar cefalea.

En ciertas realizaciones, puede administrarse ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico por vía oral para tratar y/o prevenir la cefalea. Sin embargo, en ciertas realizaciones, puede administrarse ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico por vía parenteral (por ejemplo, por inhalación o inyección). En ciertas realizaciones, puede administrarse ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico en cantidades de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 4 g para tratar o prevenir cefaleas tales como migraña.

También puede usarse ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico o sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos del mismo o formas cristalinas del mismo como se describen en la presente memoria, como antieméticos y pueden administrarse a pacientes con riesgo de vomitar y/o que tienen náuseas. Por ejemplo, puede administrarse ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico a pacientes que estén siendo tratados al mismo tiempo con diversos agentes quimioterapéuticos y/o procedimientos quirúrgicos, que inducen náuseas, para tratar y/o prevenir las náuseas y vómitos. En ciertas realizaciones, puede administrarse una cantidad terapéuticamente efectiva de ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico a un paciente para tratar y/o prevenir las náuseas y vómitos.

En ciertas realizaciones, puede administrarse ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico por vía oral para tratar y/o prevenir las náuseas o vómitos. Sin embargo, en ciertas realizaciones, puede administrarse por vía parenteral ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico (por ejemplo, por inhalación o inyección para tratar y/o prevenir las náuseas o vómitos). En ciertas realizaciones, puede administrarse ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico en cantidades de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 4 g para tratar y/o prevenir las náuseas o vómitos.

El ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico o sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos del mismo o formas cristalinas del mismo como se describen en la presente memoria, también pueden usarse como agentes hipnóticos para inducir y/o mantener la anestesia general y/o como sedante. En ciertas realizaciones, puede administrarse una cantidad terapéuticamente efectiva de ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico a un paciente para inducir la hipnosis, anestesia y/o sedación.

En ciertas realizaciones, puede administrarse ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico por vía intravenosa cuando se usa como anestésico general. En ciertas realizaciones, el ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico puede administrarse por inhalación. El ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico puede formularse mediante procedimientos usados para formular propofol que son bien conocidos en la técnica. En ciertas realizaciones, el ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico y sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos del mismo, y formas cristalinas del mismo que son solubles en agua pueden formularse como una solución acuosa inyectable que contiene significativamente menos emulsionantes o solubilizantes que los usados en formulaciones acuosas de propofol, evitando de este modo las molestias en el sitio de inyección.

En ciertas realizaciones, puede administrarse ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico por vía oral en cantidades de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 4 g al día cuando se usa como sedante (por ejemplo, para el tratamiento de afecciones de ansiedad o para procedimientos endoscópicos o colonoscópicos). Sin embargo, en ciertas realizaciones, el ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico también puede administrarse por inhalación, por vía intravenosa o por vía intramuscular cuando se usa como sedante.

Puede administrarse ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico o sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos del mismo, o formas cristalinas del mismo como se describen en la presente memoria, en cantidades similares y en el mismo programa que se describe en la técnica para el propofol. En ciertas realizaciones, los niveles de dosificación de estos compuestos para producir una anestesia general, mantener la anestesia y producir un efecto sedante son como se describen en la técnica para el propofol.

El ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico o sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos del mismo, o formas cristalinas del mismo como se describen en la presente memoria, también pueden usarse para inhibir la oxidación en materiales biológicos. Los métodos incluyen poner en contacto el material biológico con una cantidad efectiva de ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico. En los métodos terapéuticos descritos en la presente memoria, puede administrarse una cantidad terapéuticamente efectiva de ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico a un paciente que padece una afección patología tratada por inhibición de la oxidación. En métodos profilácticos descritos en la presente memoria, puede administrarse una cantidad terapéuticamente efectiva de ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico a un paciente en riesgo de desarrollar una enfermedad como resultado de la exposición a estrés oxidativo. El ácido 2-amino-3-(2,6- diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico puede encontrar un uso particular en la prevención y/o tratamiento de la oxidación en trastornos del sistema nervioso central que implican un componente inflamatorio.

El ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico o sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos del mismo, o formas cristalinas del mismo como se describen en la presente memoria, pueden usarse para tratar o prevenir trastornos del estado de ánimo tales como depresión o, más particularmente, trastornos depresivos, por ejemplo, trastorno depresivo mayor recurrente o de episodio único, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica incluyendo anorexia, pérdida de peso, insomnio, despertar de madrugada y retraso psicomotor, depresión atípica o depresión reactiva, incluyendo apetito aumentado, hipersomnio, irritabilidad o inquietud psicomotora, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica; trastornos bipolares o depresión maníaca, tal como trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastorno del comportamiento y trastorno del comportamiento perjudicial; trastornos de ansiedad, tales como trastorno de angustia con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de angustia, fobias específicas, por ejemplo, fobias específicas a animales, ansiedad social, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos por estrés, incluyendo trastorno por estrés postraumático y trastorno por estrés agudo y trastornos de ansiedad generalizada; trastorno límite de la personalidad; esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, por ejemplo, trastornos esquizofreniformes, trastornos esquizoafectivos, trastornos delirantes, trastorno psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos, trastornos psicóticos con delirios o alucinaciones, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos psicóticos del estado de ánimo, tales como trastorno depresivo mayor grave; trastornos del estado de ánimo asociados con trastornos psicóticos tales como manía aguda y depresión asociada con trastorno bipolar, trastornos del estado de ánimo asociados con esquizofrenia; y alteraciones conductuales asociadas con retraso mental, trastorno autista y trastorno del comportamiento.

Puede usarse ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico o sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos del mismo, o formas cristalinas del mismo como se describen en la presente memoria, para tratar o prevenir trastornos de delirio, demencia y amnésicos y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo Alzheimer, trastornos de la memoria, pérdida de función ejecutiva, demencia vascular y otras demencias, por ejemplo, debidas a enfermedad por VIH, traumatismo craneal, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Friedrich, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o debidas a etiologías múltiples; trastornos del movimiento tales como acinesias, discinesias, incluyendo discinesias paroxísticas familiares, espasticidades, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, PALSYS y síndrome rígido acinético; trastornos extrapiramidales del movimiento tales como trastornos del movimiento inducidos por medicación, por ejemplo, parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome neuroléptico maligno, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por medicación; dependencias químicas y adicciones (por ejemplo, dependencias de o adicciones al alcohol, la heroína, cocaína, benzodiacepinas, nicotina o fenobarbital) y adicciones conductuales tales como adicción al juego; y trastornos oculares tales como glaucoma y retinopatía isquémica.

Puede usarse ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico o sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos del mismo, o formas cristalinas del mismo como se describen en la presente memoria, para tratar o prevenir trastornos del movimiento tales como acinesias, discinesias, incluyendo discinesias paroxísticas familiares, espasticidades, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, PALSYS y síndrome rígido acinético; trastornos extrapiramidales del movimiento tales como trastornos del movimiento inducidos por medicación, por ejemplo, parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome neuroléptico maligno, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por medicación.

Puede usarse ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico o sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos del mismo, o formas cristalinas del mismo como se describen en la presente memoria, para tratar o prevenir trastornos adictivos y el síndrome de abstinencia, dependencias químicas y adicciones que incluyen dependencias de o adicciones al alcohol, la heroína, cocaína, benzodiacepinas, sustancias psicoactivas, nicotina o fenobarbital y adicciones conductuales que incluyen la adicción al juego.

Puede usarse ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico o sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos del mismo, o formas cristalinas del mismo como se describen en la presente memoria, para tratar y/o prevenir afecciones neurodegenerativas del sistema nervioso que incluyen, pero sin limitación, enfermedad de Friedrich, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), esclerosis múltiple (MS) y enfermedad de Pick. En algunas realizaciones, se administra por vía oral una cantidad terapéuticamente efectiva de ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropil-fenoxicarboniloxi)-propanoico (por ejemplo, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 4 g al día) para tratar y/o prevenir trastornos neurodegenerativos crónicos.

También puede usarse ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico o sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos del mismo, o formas cristalinas del mismo como se describen en la presente memoria, para tratar y/o prevenir un traumatismo en el sistema nervioso central tal como, por ejemplo, la fractura del cráneo y su edema resultante, conmoción cerebral, contusión, hemorragias cerebrales, lesiones por cizallamiento, hematoma subdural y epidural y lesión de la médula espinal (por ejemplo, lesión mecánica debida a la compresión o flexión de la médula espinal). En ciertas realizaciones, el ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropil-fenoxicarboniloxi)-propanoico se administra por vía parenteral mediante inyección intravenosa o inyección directamente en el sistema nervioso central (es decir, por vía intratecal (IT) o en el cerebro) para tratar y/o prevenir afecciones traumáticas del sistema nervioso central. En ciertas realizaciones, se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico (por ejemplo, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 500 mg IV o IM y de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 100 mg IT) para tratar y/o prevenir afecciones traumáticas del sistema nervioso central.

El ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico o sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos del mismo, o formas cristalinas del mismo como se describen en la presente memoria, también puede usarse como anticonvulsivante para tratar y/o prevenir ataques (por ejemplo, ataques epilépticos). Los métodos para tratar y/o prevenir convulsiones pueden comprender administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico a un paciente que necesita dicho tratamiento. En algunas realizaciones, el ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico se administra por vía oral para tratar y/o prevenir convulsiones. En ciertas realizaciones, el ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico se administra por vía parenteral para tratar y/o prevenir convulsiones. En ciertas realizaciones, el ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico se administra en cantidades de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 4 g al día para tratar y/o prevenir convulsiones.

El ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico o sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos del mismo, o formas cristalinas del mismo como se describen en la presente memoria, también pueden usarse como antidepresivos para tratar y/o prevenir trastornos del estado de ánimo tales como depresión. Los métodos para tratar y/o prevenir la depresión pueden comprender administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico a un paciente que necesita dicho tratamiento. En ciertas realizaciones, el ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico puede administrarse por vía oral para tratar y/o prevenir la depresión. En ciertas realizaciones, el ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico se administra por vía parenteral para tratar y/o prevenir la depresión. En ciertas realizaciones, el ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico puede administrarse en cantidades de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 4 g al día para tratar y/o prevenir la depresión.

Cuando se usa para tratar y/o prevenir las enfermedades o trastornos anteriores, el ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico o sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos del mismo, o formas cristalinas del mismo como se describen en la presente memoria, puede administrarse o aplicarse individualmente o en combinación con otros agentes. Los compuestos y/o composiciones farmacéuticas de los mismos también pueden administrarse o aplicarse individualmente o en combinación con otros agentes farmacéuticamente activos.

Se describen en la presente memoria métodos de tratamiento y profilaxis por administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropil-fenoxicarboniloxi)-propanoico o sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos del mismo, o formas cristalinas del mismo como se describen en la presente memoria. El paciente puede ser un animal, en ciertas realizaciones un mamífero, y en ciertas realizaciones un ser humano.

El ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico o sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos del mismo, o formas cristalinas del mismo como se describen en la presente memoria, y/o composiciones farmacéuticas del mismo, pueden administrarse por vía oral. El ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico y/o composiciones farmacéuticas del mismo también pueden administrarse por cualquier otra vía conveniente, por ejemplo, por infusión o inyección en embolada, por absorción a través de los revestimientos epiteliales o mucocutáneos (por ejemplo, mucosa oral, mucosa rectal y mucosa intestinal, etc.). La administración puede ser sistémica o local. Se conocen diversos sistemas de suministro (por ejemplo, encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, etc.) que pueden usarse para administrar un compuesto y/o composición farmacéutica. Los métodos de administración incluyen, pero sin limitación, la vía intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intranasal, intracerebral, intravaginal, transdérmica, rectal, por inhalación o por vía tópica, particularmente en los oídos, nariz, ojos o la piel.

En ciertas realizaciones, puede ser deseable introducir ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico y/o composiciones farmacéuticas del mismo en el sistema nervioso central por cualquier vía adecuada, incluyendo la inyección intraventricular, intratecal y epidural. La inyección intraventricular puede facilitarse mediante el uso de un catéter intraventricular, por ejemplo, unido a un depósito, tal como un depósito de Ommaya.

En ciertas realizaciones, puede suministrarse ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico y/o composiciones farmacéuticas del mismo por medio de sistemas de liberación sostenida, que pueden ser sistemas de liberación sostenida por vía oral. En ciertas realizaciones, puede usarse una bomba (Langer, anteriormente; Sefton, CRC Crit Ref Biomed Eng. 1987, 14, 201, y Saudek et al., N. Engl. J. Med. 1989, 321, 574).

En otras realizaciones más, pueden usarse materiales poliméricos (véase "Medical Applications of Controlled Release", Langer y Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); "Controlled Drug Bioavailability", Drug Product Design and Performance, Smolen y Ball (eds.), Wiley, Nueva York (1984); Langer et al., J Macromol. Sci. Rev. Macromol Chem. 1983, 23, 61; Levy et al., Science 1985, 228, 190; During et al., Ann. Neurol. 1989, 25, 351; y Howard et al., J. Neurosurg. 1989, 71, 105).

En ciertas realizaciones, pueden usarse materiales poliméricos para suministro de liberación sostenida por vía oral. Los polímeros incluyen, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxietilcelulosa. Se han descrito otros éteres de celulosa (Alderman, Inf. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr. 1984, 5 (3), 1-9). Son bien conocidos por los expertos en la materia y se han descrito en la técnica factores que afectan a la liberación de fármacos (Bamba et al., Inf. J. Pharm. 1979, 2, 307).

En ciertas realizaciones, pueden usarse preparaciones con recubrimiento entérico para la administración de liberación sostenida por vía oral. Los materiales de recubrimiento incluyen, por ejemplo, polímeros con una solubilidad dependiente del pH (es decir, liberación controlada por el pH), polímeros con una velocidad de hinchamiento, disolución o erosión lenta o dependiente del pH (es decir, liberación controlada en el tiempo), polímeros que se degradan por enzimas (es decir, liberación controlada por enzimas) y polímeros que forman capas firmes que se destruyen por un aumento en la presión (es decir, liberación controlada por presión).

En ciertas realizaciones, pueden usarse sistemas de suministro osmótico para la administración de liberación sostenida por vía oral (Verma et al., Drug Dev. Ind. Pharm. 2000, 26, 695-708). En ciertas realizaciones, pueden usarse dispositivos osmóticos OROS^{TM} para dispositivos de suministro de liberación sostenida por vía oral (Theeuwes et al., Patente de Estados Unidos Nº 3.845.770; Theeuwes et al., Patente de Estados Unidos Nº 3.916.899).

Para su administración por inhalación, el ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxi-carboniloxi)-propanoico puede suministrarse convenientemente al pulmón mediante varios dispositivos diferentes. Por ejemplo, puede usarse un Inhalador de Dosis Medida (MDI) que utiliza depósitos que contienen un propulsor de bajo punto de ebullición adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado para suministrar compuestos directamente al pulmón.

Como alternativa, puede usarse un dispositivo Inhalador de Polvo Seco (DPI) para administrar ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico al pulmón (véase, por ejemplo, Raleigh et al., Proc. Amer. Assoc. Cancer Research Annual Meefing 1999, 40, 397). Los dispositivos DPI usan típicamente un mecanismo tal como una explosión de gas para generar una nube de polvo seco en el interior de un recipiente, que después puede inhalarse por el paciente y son bien conocidos en la técnica, pueden adquirirse en varias fuentes comerciales. Una variación popular es el sistema DPI multidosis (MDDPI) que permite el suministro de más de una dosis terapéutica. Por ejemplo, pueden formularse cápsulas y cartuchos de gelatina para su uso en un inhalador o insuflador que contienen una mezcla en polvo de un compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón para estos sistemas.

Otro tipo de dispositivo que puede usarse para suministrar ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico al pulmón es un dispositivo de pulverización de líquido suministrado, por ejemplo, por Aradigm Corporation, Hayward, CA. Los sistemas de pulverización de líquido usan orificios de pulverización extremadamente pequeños para aerosolizar formulaciones farmacéuticas líquidas que después pueden inhalarse directamente hacia el pulmón.

En ciertas realizaciones, se usa un dispositivo nebulizador para suministrar ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico al pulmón. Los nebulizadores generan aerosoles a partir de formulaciones farmacéuticas líquidas mediante el uso, por ejemplo, de energía ultrasónica para formar partículas finas que pueden inhalarse fácilmente (por ejemplo, Verschoyle et al., British J. Cancer 1999, 80, Supl. 2, 96; Armer et al., Patente de Estados Unidos Nº 5.954.047; van der Linden et al., Patente de Estados Unidos Nº 5.950.619; y van der Linden et al., Patente de Estados Unidos Nº 5.970.974).

En ciertas realizaciones, se usa un dispositivo de aerosol electrohidrodinámico (EHD) para suministrar ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico al pulmón. Los dispositivos de aerosol EHD usan energía eléctrica para aerosolizar soluciones o suspensiones farmacéuticas líquidas (véase, por ejemplo, Noakes et al., Patente de Estados Unidos Nº 4.765.539; Coffee, Patente de Estados Unidos Nº 4.962.885; Coffee, Publicación Internacional Nº WO 94/12285; Coffee, Publicación Internacional Nº WO 94/14543; Coffee, Publicación Internacional Nº WO 95/26234; Coffee, Publicación Internacional Nº, WO 95/26235; y Coffee, Publicación Internacional Nº WO 95/32807). Las propiedades electroquímicas del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico pueden ser parámetros importantes a optimizar cuando se suministra el compuesto al pulmón con un dispositivo de aerosol EHD, y dicha optimización se realiza de forma rutinaria por un experto en la materia. Los dispositivos de aerosol EHD pueden suministrar fármacos al pulmón más eficazmente que las tecnologías de suministro pulmonar existentes. Los expertos en la materia conocen otros métodos de suministro intrapulmonar de un compuesto.

El ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico o sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos del mismo, o formas cristalinas del mismo como se describen en la presente memoria, y/o composiciones farmacéuticas del mismo, pueden proporcionar niveles terapéuticos o profilácticos de propofol tras la administración in vivo a un paciente. El pro-resto serina de los compuestos puede escindirse químicamente y/o enzimáticamente para liberar el fármaco, propofol. Una o más enzimas presentes en el estómago, luz intestinal, tejido intestinal, sangre, hígado, cerebro o cualquier otro tejido adecuado de un mamífero pueden escindir enzimáticamente el pro-resto de los compuestos administrados. Por ejemplo, el pro-resto del ácido 2-animo-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico puede escindirse antes de la absorción por el tracto gastrointestinal (por ejemplo, dentro del estómago o la luz intestinal) y/o después de la absorción por el tracto gastrointestinal (por ejemplo, en el tejido intestinal, la sangre, el hígado u otro tejido adecuado de un mamífero). En ciertas realizaciones, el propofol permanece conjugado con el pro-resto serina durante el tránsito a través de la barrera de la mucosa intestinal para proporcionar protección frente al metabolismo presistémico. En ciertas realizaciones, el ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropil-fenoxicarboniloxi)-propanoico esencialmente no se metaboliza a propofol dentro de los enterocitos, pero se metaboliza en el fármaco precursor dentro de la circulación sistémica. La escisión del pro-resto del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico después de la absorción por el tracto gastrointestinal puede permitir que estos profármacos se absorban hacia la circulación
sistémica por transporte activo, difusión pasiva o por una combinación de procesos tanto activos como pasivos.

Composiciones Farmacéuticas

Las presentes composiciones farmacéuticas contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico o sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos del mismo, o formas cristalinas del mismo como se describen en la presente memoria, en ciertas realizaciones en forma purificada, junto con una cantidad adecuada de un vehículo farmacéuticamente aceptable, para proporcionar la forma para una administración apropiada a un paciente. Cuando se administran por vía intravenosa a un paciente, el ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico y vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser estériles. El agua es un vehículo preferido cuando el ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico se administra por vía intravenosa. También pueden emplearse soluciones salinas, soluciones acuosas de dextrosa y soluciones de glicerol como vehículos líquidos, particularmente para soluciones inyectables. Los vehículos farmacéuticos adecuados también incluyen excipientes tales como almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato sódico, monoestearato de glicerol, talco, cloruro sódico, leche desnatada en polvo, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. Las presentes composiciones, si se desea, también pueden contener cantidades minoritarias de agentes humectantes o emulsionantes o agentes tamponantes del pH. Además, pueden usarse agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes y colorantes.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden el ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico o sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos del mismo o formas cristalinas del mismo como se describen en la presente memoria, pueden fabricarse por medio de procesos de mezcla, disolución, granulación, preparación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, inmovilización o liofilización convencionales. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse de forma convencional usando una o más vehículos, diluyentes, excipientes o adyuvantes fisiológicamente aceptables, que facilitan el procesamiento de compuestos en preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la vía de administración seleccionada.

Las presentes composiciones farmacéuticas pueden adoptar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, píldoras, gránulos, cápsulas, cápsulas que contienen líquidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles, pulverizaciones, suspensiones o cualquier otra forma adecuada para el uso. En algunas realizaciones, el vehículo farmacéuticamente aceptable es una cápsula (véase, por ejemplo, Grosswald et al., Patente de Estados Unidos Nº 5.698.155). Se han descrito en la técnica otros ejemplos de vehículos farmacéuticos adecuados (véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Philadelphia College of Pharmacy and Science, 19ª Edición, 1995). Las composiciones farmacéuticas preferidas están formuladas para suministro por vía oral.

Las composiciones farmacéuticas para suministro por vía oral pueden estar en forma de comprimidos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, gránulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes o elixires, por ejemplo. Las composiciones farmacéuticas administradas por vía oral pueden contener uno o más agentes opcionales, por ejemplo, agentes edulcorantes tales como fructosa, aspartamo o sacarina, agentes saporíferos tales como agentes conservantes y agentes colorantes de cereza, aceite de gaulteria o menta, para proporcionar una preparación farmacéuticamente apetitosa. Además, cuando en forma de comprimido o píldora, las composiciones farmacéuticas pueden recubrirse para retrasar la disgregación y la absorción en el tracto gastrointestinal, proporcionando de este modo una acción sostenida sobre un periodo de tiempo prolongado. También son adecuadas para compuestos y composiciones farmacéuticas administradas por vía oral membranas selectivamente permeables que rodean un compuesto de accionamiento osmóticamente activo. En estas últimas plataformas, el líquido del entorno que rodea la cápsula se embebe por el compuesto de accionamiento, que se hincha para desplazar el agente o la composición de agente a través de una abertura. Estas plataformas de suministro pueden proporcionar un perfil de suministro esencialmente de orden cero, al contrario que los perfiles de picos de las formulaciones de liberación inmediata. También puede usarse un material retardante tal como monoestearato de glicerol o estearato de glicerol. Las composiciones farmacéuticas orales pueden incluir vehículos convencionales tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Dichos vehículos pueden ser de calidad farmacéutica. Para preparaciones líquidas orales tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, los vehículos, excipientes o diluyentes adecuados incluyen agua, solución salina, alquilenglicoles (por ejemplo, propilenglicol), aceites de polialquilenglicol (por ejemplo, polietilenglicol), alcoholes, tampones ligeramente ácidos de aproximadamente pH 4 a aproximadamente pH 6 (por ejemplo, acetato, citrato, ascorbato de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 50 mM), etc. Además, pueden añadirse agentes saporíferos, conservantes, agentes colorantes, sales biliares, acilcarnitinas y similares.

Además de las formulaciones descritas anteriormente, el ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico o sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos del mismo, o formas cristalinas del mismo, como se describen en la presente memoria también pueden formularse como una preparación de liberación prolongada. Dichas formulaciones de acción prolongada pueden administrarse por implante (por ejemplo, subcutáneo o intramuscular) o por inyección intramuscular. Por lo tanto, por ejemplo, el ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico puede formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable), resinas de intercambio iónico o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.

Las formulaciones farmacéuticas líquidas adecuadas para su uso con nebulizadores y dispositivos de pulverización de líquido y dispositivos de aerosol EHD pueden incluir ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, el vehículo farmacéuticamente aceptable es un líquido tal como alcohol, agua, polietilenglicol o perfluorocarbono. Opcionalmente, puede añadirse otro material para alterar las propiedades de aerosol de la solución o suspensión de ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico. En ciertas realizaciones, este material es un líquido tal como un alcohol, glicol, poliglicol o ácido graso. Los expertos en la materia conocen otros procedimientos de formulación de soluciones o suspensiones farmacéuticas líquidas adecuadas para su uso en dispositivos de aerosol (por ejemplo, Biesalski, Patente de Estados Unidos Nº 5.112.598; Biesalski, Patente de Estados Unidos Nº 5.556.611).

Terapia de Combinación

En ciertas realizaciones, el ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico o sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos del mismo o formas cristalinas del mismo como se describen en la presente memoria, pueden usarse en una terapia de combinación con al menos otro agente terapéutico. El ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico y el al menos otro agente terapéutico pueden actuar de forma aditiva o, en ciertas realizaciones, sinérgicamente. En ciertas realizac iones, el ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico puede administrarse simultáneamente a la administración de otro agente terapéutico, tal como por ejemplo otro sedante, agente hipnótico o agente anestésico (por ejemplo, propofol). En ciertas realizaciones, el ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico o sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos del mismo o formas cristalinas pueden administrarse antes o después de la administración de otro agente terapéutico, tal como, por ejemplo, otro sedante, agente hipnótico o agente anestésico (por ejemplo, propofol).

Las composiciones farmacéuticas de la presente descripción pueden incluir, además de uno o más compuestos de la presente descripción, uno o más agentes terapéuticos eficaces para tratar la misma enfermedad, trastorno o afección o una enfermedad, trastorno o afección diferente.

Los métodos de la presente descripción incluyen la administración de uno o más compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente descripción y otro o más agentes terapéuticos, con tal de que la administración combinada no inhiba la eficacia terapéutica del uno o más compuestos de la presente descripción y/o no produzca efectos de combinación adversos.

Los compuestos de la presente descripción y otro agente o agentes terapéuticos pueden actuar de forma aditiva o sinérgicamente. En ciertas realizaciones, las composiciones de la presente descripción pueden administrarse simultáneamente a la administración de otro agente terapéutico, que puede ser parte de la misma composición farmacéutica que, o en una composición diferente de, la que contiene los compuestos de la presente descripción. En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente descripción pueden administrarse antes o después de la administración de otro agente terapéutico. En ciertas realizaciones de la terapia de combinación, la terapia de combinación comprende alternar entre la administración de una composición de la presente descripción y una composición que comprende otro agente terapéutico, por ejemplo, para minimizar los efectos secundarios adversos asociados con un fármaco particular. Cuando un compuesto de la presente descripción se administra simultáneamente a otro agente terapéutico que posiblemente puede producir efectos secundarios adversos incluyendo, pero sin limitación, toxicidad, el agente terapéutico puede administrarse ventajosamente a una dosis que esté por debajo del umbral al que se genera el efecto secundario adverso.

En ciertas realizaciones, un fármaco puede comprender además sustancias para potenciar, modular y/o controlar la liberación, biodisponibilidad, eficacia terapéutica, potencia terapéutica, estabilidad y similares. Por ejemplo, para potenciar la eficacia terapéutica un fármaco puede coadministrarse con uno o más agentes activos para aumentar la absorción o la difusión del fármaco a través del tracto gastrointestinal o para inhibir la degradación del fármaco en la circulación sistémica. En ciertas realizaciones, un fármaco puede coadministrarse con agentes activos que tengan efectos farmacológicos que aumenten la eficacia terapéutica del fármaco.

En ciertas realizaciones, los compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente descripción incluyen o pueden administrarse a un paciente junto con otro compuesto para tratar el dolor incluyendo ansiolíticos, fármacos para tratar cefaleas tales como migraña, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, fármacos opioides, fármacos analgésicos y combinaciones de cualquiera de los anteriores.

Los ejemplos de ansiolíticos incluyen alprazolam, bromazepam, oxazepam, buspirona, hidroxizina, meclocualona, medetomidina, metomidato, adinazolam, clordiazepóxido, clobenzepam, flurazepam, lorazepam, loprazolam, midazolam, alpidem, alseroxlón, amfenidona, azaciclonol, bromisovalum, captodiamina, capurida, carbcloral, carbromal, cloral betaína, enciprazina, flesinoxano, ipsapiraona, lesopitrón, loxapina, metacualona, metprilón, propanolol, tandospirona, trazadona, zopiclona y zolpidem.

Los ejemplos de fármacos para tratar la cefalea por migraña incluyen almotriptán, alperoprida, codeína, dihidroergotamina, ergotamina, eletriptán, frovatriptán, isometepteno, lidocaína, lisurida, metoclopramida, naratriptán, oxicodona, propoxifeno, rizatriptán, sumatriptán, ácido tolfenámico, zolmitriptán, amitriptilina, atenolol, clonidina, ciproheptadina, diltiazem, doxepina, fluoxetina, lisinopril, metisergida, metoprolol, nadolol, nortriptilina, paroxetina, pizotifeno, pizotilina, propanolol, protriptilina, sertralina, timolol y verapamilo.

Los ejemplos de fármacos antiinflamatorios no esteroides incluyen aceclofenaco, acetaminofeno, alminoprofeno, amfenaco, aminopropilón amixetrina, aspirina, benoxaprofeno, bromfenaco, bufexamaco, carprofeno, celecoxib, colina, salicilato, cincofeno, cinmetacina, clopriaco, clometacina, diclofenaco, diflunisal, etodolaco, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, indoprofeno, ketoprofeno, ketorolaco, mazipredona, meclofenamato, nabumetona, naproxeno, parecoxib, piroxicam, pirprofeno, rofecoxib, sulindaco, tolfenamato, tolmetina y valdecoxib.

Los ejemplos de fármacos opioides incluyen alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, carbifeno, cipramadol, clonitazeno, codeína, dextromoramida, dextropropoxifeno, diamorfina, dihidrocodeína, difenoxilato, dipipanona, fentanilo, hidromorfona, L-alfa acetil metadol, lofentanilo, levorfanol, meperidina, metadona, meptazinol, metopón, morfina, nalbufina, nalorfina, oxicodona, papaveretum, petidina, pentazocina, fenazocina, remifentanilo, sufentanilo y tramadol.

Los ejemplos de otros fármacos analgésicos incluyen apazona, benzpiperilón, bencidramina, cafeína, clonixina, etoheptazina, flupirtina, nefopam, orfenadrina, propacetamol y propoxifeno.

En ciertas realizaciones, los compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente descripción pueden incluir, o pueden administrarse a un paciente junto con, otro compuesto para tratar el vómito. Los ejemplos de antieméticos incluyen alizaprida, azasetrón, benzquinamida, bromoprida, buclizina, clorpromazina, cinnarizina, cleboprida, ciclizina, difenhidramina, difenidol, dolasetrón, droperidol, granisetrón, hioscina, lorazepam, dronabinol, metoclopramida, metopimazina, ondansetrón, perfenazina, prometazina, proclorperazina, escopolamina, trietilperazina, trifluoperazina, triflupromazina, trimetobenzamida, tropisetrón, domperidona, y palonosetrón.

En ciertas realizaciones, los compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente descripción pueden incluir, o pueden administrarse a un paciente junto con, otro compuesto para tratar un trastorno neurodegenerativo incluyendo epilepsia, enfermedad de Friedrich, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), esclerosis múltiple (MS) y enfermedad de Pick.

Los ejemplos de fármacos para tratar la epilepsia incluyen análogos de GABA, tiagabina, vigabatrina; barbituratos tales como pentobarbital; benzodiazepinas tales como clonazepam; hidantoínas tales como fenitoína; feniltriazinas tales como lamotrigina; y otros anticonvulsivantes tales como carbamazepina, topiramato, ácido valproico y zonisamida.

Los ejemplos de fármacos para tratar la enfermedad de Friedrich (por ejemplo, ataxia) incluyen antiepilépticos tales como carbamazepina y valproato; medicaciones antiataques tales como primidona y gabapentina; betabloqueantes tales como propranolol; agonistas de dopamina tales como bromocriptina y pergolida; y tranquilizantes incluyendo benzodiazepinas tales como diazepam y clonazepam.

Los ejemplos de fármacos antiparkisonianos incluyen amantadina, baclofeno, biperideno, benztropina, orfenadrina, prociclidina, trihexifenidilo, levodopa, carbidopa, andropinirol, apomorfina, benserazida, bromocriptina, budipina, cabergolina, eliprodil, eptastigmina, ergolina, galantamina, lazabemida, lisurida, mazindol, memantina, mofegilina, pergolida, piribedil, pramipexol, propentofilina, rasagilina, remacemida, ropinerol, selegilina, esferamina, tergurida, entacapona y tolcapona.

Los ejemplos de fármacos para atender el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer incluyen donepezilo, galantamina y tacrina.

Los ejemplos de fármacos para tratar la enfermedad de Huntington incluyen antipsicóticos tales como haloperidol, clorpromazina y olanzapina; antidepresivos tales como fluoxetina, clorhidrato de sertralina y nortriptilina; tranquilizantes tales como benzodiazepinas, paroxetina, venlafaxina y beta-bloqueantes; estabilizantes del estado de ánimo tales como litio, valproato y carbamazepina y toxina botulínica. Los ejemplos de fármacos para tratar la ALS incluyen riluzol, baclofeno, tizanadina, fármacos antiinflamatorios no esteroideos tales como ibuprofeno o naproxeno y tramadol.

Los ejemplos de fármacos para el tratamiento de la esclerosis múltiple incluyen benciclano, metilprednisolona, mitoxantrona y prednisolona.

En ciertas realizaciones, los compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente descripción pueden incluir, o pueden administrarse a un paciente junto con, otro compuesto para tratar la depresión. Los ejemplos de antidepresivos incluyen amitriptilina, amoxapina, benmoxina, butriptilina, clomipramina, desipramina, dosulepina, doxepina, imipramina, kitanserina, lofepramina, medifoxamina, mianserina, maprotolina, mirtazapina, nortriptilina, protriptilina, trimipramina, venlafaxina, viloxazina, citalopram, cotinina, duloxetina, fluoxetina, fluvoxamina, milnaciprán, nisoxetina, paroxetina, reboxetina, sertralina, tianeptina, acetafenazina, binedalina, brofaromina, cericlamina, clovoxamina, iproniazid, isocarboxazid, moclobemida, fenihidrazina, penelzina, selegilina, sibutramina, tranilcipromina, ademetionina, adrafinilo, amesergida, amisulprida, amperozida, benactizina, bupropión, caroxazona, gepirona, idazoxano, metralindol, milnaciprán, minaprina, nefazodona, nomifensina, ritanserina, roxindol, S-adenosilmetionina, escitalopram, tofenacina, trazodona, triptófano y zalospirona.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos describen con detalle la preparación del enantiómero S del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico (2), y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo.

En los siguientes ejemplos, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados. Si no se define una abreviatura, tiene su significado aceptado generalmente.

Boc

= terc-butiloxicarbonilo

Cbz

= carbobenciloxi

DMAP

= 4-N,N-dimetilaminopiridina

g

= gramos

h

= horas

kg

= kilogramos

kV

= kilovoltios

l

= litros

LC/MS

= cromatografía líquida/espectroscopía de masas

M

= molar

min

= minuto

mA

= miliamperios

mg

= miligramos

ml

= mililitros

mm

= milímetros

mmol

= milimoles

\mug

= microgramos

\mul

= microlitros

\mum

= micrómetros

mM

= milimolar

\muM

= micromolar

v/v

= volumen a volumen

Ejemplo 1 Trifluoroacetato del Ácido (S)-2-Amino-3-(2,6-Diisopropilfenoxicarboniloxi)-Propanoico (8)

Etapa 1

Cloruro de 2,6-bis(isopropil)fenoxicarbonilo (9)

A una solución enfriada (0ºC) de propofol (20,6 g, 112 mmol) en tolueno (40 ml) se le añadió fosgeno (82 ml, al 20% en tolueno) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 5 min y después se añadió gota a gota N,N-dimetilanilina (15 ml, 118 mmol). La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 14 h. Después, la mezcla suspendida se filtró. El filtrado se recogió y el disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto resultante (9) se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,18-7,29 (m, 3H), 3,00-3,07 (m, 2H), 1,25-1,27 (d, J = 6,8 Hz, 12H).

Etapa 2

(S)-2-N-(terc-Butoxicarbonilamino)-3-(2,6-Diisopropilfenoxicarboniloxi)-Propanoato de Bencilo (11)

A una solución enfriada con hielo de (S)-Boc-Ser-OBn (12,25 g, 41,5 mmol) en diclorometano (100 ml) se le añadieron piridina (4,0 ml, 49,4 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (0,5 g, 4,0 mmol) seguido del compuesto (9)
(16 ml, 3,0 M en diclorometano). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. Después, la mezcla se diluyó con éter dietílico (150 ml) y se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (2 x 30 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto (11) se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,30-7,37 (m, 5H), 7,14-7,20 (m, 3H), 5,19 (s, 2H), 4,52-4,57 (m, 2H), 2,96-3,00 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,16-1,18 (d, J = 6,8 Hz, 12H).

Etapa 3

Ácido (S)-2-N-(terc-Butoxicarbonilamino)-3-(2,6-Diisopropilfenoxicarboniloxi)-Propanoico (12)

A un matraz que contenía 500 mg de Pd al 10%-C se le añadió una solución del compuesto (11) (5,0 g, 10,0 mmol) en MeOH (200 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se desgasificó tres veces, después de lo cual hidrógeno se introdujo mediante un aparato de globo. La mezcla suspendida se dejó en agitación vigorosamente durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (12), que se usó en reacciones posteriores sin purificación adicional. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,14-7,22 (m, 3H), 4,51-4,59 (m, 2H), 2,98-3,02 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,18-1,19 (d, J = 6,4 Hz, 12H).

Etapa 4

Trifluoroacetato del Ácido (S)-2-Amino-3-(2,6-Diisopropilfenoxicarboniloxi)-Propanoico (8)

El compuesto en bruto (12) anterior se disolvió en diclorometano (60 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (20 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se retiró al vacío y el residuo en bruto se diluyó con éter dietílico (80 ml). Después de reposar a temperatura ambiente durante 2 min, se formó un precipitado de color blanco. Después, la mezcla se filtró y el sólido de color blanco se lavó con éter dietílico y se recogió para producir 2,05 g del compuesto del título (8). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,16-7,24 (m, 3H), 4,79-4,83 (dd, J = 12,0, 4,8 Hz, 1H), 4,58-4,62 (dd, J = 12,4 Hz, 2,8 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 3,2 Hz), 2,99-3,03 (m, 2H), 1,18-1,19 (d, J = 7,2 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 310,2 (M+H)^{+}.

Ejemplo 2 Ácido (S)-2-Amino-3-(2,6-Diisopropilfenoxicarboniloxi)-Propanoico (3)

A una solución agitada del compuesto (8) en H_{2}O y MeCN (20/1 v/v) se le añadió gota a gota una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. El pH de esta mezcla de reacción se controló estrechamente y el producto deseado precipitó en forma de un sólido de color blanco después de que el pH se ajustara a 7. La mezcla se filtró y el compuesto del título (3) se recogió y se secó al vacío. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,15-7,22 (m, 3H), 4,64-4,68 (dd, J = 11,6, 3,2 Hz, 1H), 4,55-4,60 (dd, J = 11,6, 6,8 Hz, 1H), 3,28-3,30 (dd, J = 6,8, 3,2 Hz, 1H), 2,99-3,04 (m, 2H), 1,18-1,19 (d, J = 6,4 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 310,3 (M+H)^{+}.

Ejemplo 3 Preparación de Clorhidrato del Ácido (S)-2-Amino-3-(2,6-Diisopropilfenoxi-carboniloxi)-Propanoico Cristalino (6)

La sal clorhidrato del ácido (S)-2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxi-carboniloxi)-propanoico se preparó disolviendo el compuesto (3) en una solución en exceso 1 N de ácido clorhídrico, congelando y después liofilizando la solución para producir el producto deseado en forma de un sólido amorfo de color blanco.

El clorhidrato (3,42 g, 9,89 mmol) se cristalizó por disolución en una mezcla de etanol y tolueno (1/10 v/v, 110 ml) a 80ºC y la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. Comenzaron a formarse grandes cristales de tipo aguja después de reposar a temperatura ambiente durante 48 h. La solución se filtró después de un periodo de reposo de 7 días a temperatura ambiente. El producto (6) se aisló en forma de un sólido cristalino de color blanco (2,7 g, rendimiento del 79%). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,16-7,24 (m, 3H), 4,81-4,85 (dd, J = 12,4, 4,4 Hz, 1H), 4,59-4,63 (dd, J = 12,0 Hz, 3,2 Hz, 1H), 4,45-4,49 (dd, J = 4,4, 2,8 Hz, 1H), 2,98-3,02 (m, 2H), 1,18-1,19 (d, J = 7,2 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 310,3 (M+H)^{+}. Punto de fusión: 188,1-189,1ºC. No hubo degradación del compuesto (6) en forma de un sólido o en forma de una solución acuosa a temperatura ambiente después de tres meses según se determinó mediante análisis por LC/MS. Se determinó que la solubilidad del compuesto (6) era de 7,58 mg/ml en agua y 8,18 mg/ml en solución salina tamponada con fosfato (PBS).

Ejemplo 4 Preparación de Mesilato del Ácido (S)-2-Amino-3-(2,6-Diisopropilfenoxi-carboniloxi)-Propanoico Cristalino (7)

A una suspensión del compuesto (3) (4,44 g, 14,3 mmol) en H_{2}O (100 ml) se le añadió ácido metanosulfónico (0,93 ml, 14,3 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que el sólido se disolvió completamente. Después, la solución se congeló y se liofilizó para producir el producto deseado en forma de un sólido de color rosado claro.

El mesilato (5,8 g, 14,3 mmol) se cristalizó por disolución en una mezcla de etanol y tolueno (3/25 v/v, 56 ml) a 100ºC y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Comenzaron a formarse cristales de tipo aguja después de reposar a temperatura ambiente durante 16 h. La solución se filtró después de un periodo de reposo de 2 días a temperatura ambiente. El producto (7) se aisló en forma de un sólido cristalino de color blanco (1,2 g, rendimiento del 21%). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,16-7,23 (m, 3H), 4,80-4,84 (dd, J = 12,0, 4,4 Hz, 1H), 4,57-4,61 (dd, J = 12,4 Hz, 3,2 Hz, 1H), 4,47-4,49 (dd, J = 4,4, 2,8 Hz, 1H), 2,98-3,01 (m, 2H), 2,69 (s, 3H); 1,18-1,20 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, 12H). MS (ESI) m/z 310,3 (M+H)^{+}. Punto de fusión: 166,9-167,3ºC.

Ejemplo 5 Preparación de Clorhidrato del Ácido (R)-2-Amino-3-(2,6-Diisopropilfenoxi-carboniloxi)-Propanoico (9)

El clorhidrato del ácido (R)-2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxi-carboniloxi)-propanoico cristalino, (9), se preparó esencialmente como se ha descrito en los Ejemplos 1-4 pero haciendo reaccionar (S)-Boc-Ser-Obn con (R)-Boc-Ser-Obn.

Ejemplo 6 Análisis de Difracción de Rayos X en Polvo (XRPD) de Clorhidrato del Ácido (S)-2-Amino-3-(2,6-Diisopropilfenoxi-carboniloxi)-Propanoico Cristalino (6)

\;

y

\;

Mesilato del Ácido (S)-2-Amino-3-(2,6-Diisopropilfenoxi-carboniloxi)-Propanoico Cristalino (7)

Los análisis de XRPD se realizaron usando un difractómetro de polvo de rayos X Shimadzu XRD-6000 usando radiación de Cu K\alpha. El instrumento se equipó con un tubo de rayos X de enfoque largo y fino. El voltaje y el amperaje del tubo se ajustaron a 40 kV y 40 mA, respectivamente. La divergencia y las rendijas de dispersión se ajustaron a 1º y la rendija de recepción se ajustó a 0,15 mm. Se detectó radiación de difracción usando un detector de escintilación NaI. Se usó una exploración continua de \theta-2\theta a 3º/min (0,4 s/0,02º etapa) de 2,5 a 40º 2\theta. La alineación de instrumento se comprobó analizando un patrón de silicio. Los datos se recogieron y se analizaron usando XRD-6000 v.4.1. En las Figuras 1 y 2 se muestra un diagrama de difracción representativo para el compuesto (6) y el compuesto (7), respectivamente. La presencia de picos resueltos claramente es indicativa de la naturaleza cristalina de los compuestos (6) y (7).

Ejemplo 7 Captación de Propofol Después de la Administración Oral o Intravenosa de Profármacos a Ratas

Etapa 1

Protocolo de Administración

Se administró propofol o profármaco de propofol como una inyección en embolada intravenosa o por sonda oral a grupos de cuatro a seis ratas Sprague-Dawley macho adultas (peso de aproximadamente 250 g). Los animales estaban conscientes en el momento del experimento. Se administró propofol o profármaco de propofol por vía oral como una solución acuosa a una dosis equivalente a 25 mg de propofol por kg de peso corporal. Cuando se administró por vía intravenosa, el propofol se administró como una solución (Diprivan®, Astra-Zeneca) a una dosis equivalente a 15 mg de propofol por kg de peso corporal. Los animales se mantuvieron en ayunas durante una noche antes del estudio y durante 4 horas después de la dosificación. Se obtuvieron muestras de sangre (0,3 ml) por medio de una cánula en la vena yugular a intervalos durante 8 horas después de la dosificación oral. Se inactivó la sangre inmediatamente usando acetonitrilo con ácido fórmico al 1% y después se congeló a -80ºC hasta que se analizó.

Etapa 2

Preparación de muestra para determinar el fármaco absorbido

1. En tubos de 1,5 ml vacíos se añadieron 300 \mul de ácido fórmico al 0,1% en acetonitrilo.

2. Se extrajo sangre de rata (300 \mul) a diferentes tiempos en tubos de EDTA y se agitó vorticialmente para mezclar. Se añadió inmediatamente un volumen fijo de sangre (100 \mul) en el tubo Eppendorf y se agitó vorticialmente para mezclar.

3. Se añadieron diez microlitros de una solución madre patrón de propofol (0,04, 0,2, 1, 5, 25, 100 \mug/ml) a 90 \mul de sangre de rata sin tratar inactivada con 300 \mul de ácido fórmico al 0,1% en acetonitrilo. Después, se añadieron a cada tubo 20 \mul de p-clorofenilalanina para preparar un patrón de calibración final (0,004, 0,02, 0,1, 0,5, 2,5, 10 \mug/ml).

4. Las muestras se agitaron vorticialmente y se centrifugaron a 14.000 rpm durante 10 min.

5. El sobrenadante se analizó por CL/EM/EM.

Etapa 3

Análisis de CL/EM/EM

Se usó en el análisis un espectrómetro de CL/EM/EM API 4000 equipado con bombas binarias Agilent 1100 y un aparato de muestreo automático CTC HTS-PAL. Se usó una columna Phenomenex Synergihydro-RP de 4,6 x 30 mm durante el análisis. La fase móvil para el análisis de propofol era (A) acetato de amonio 2 mM y (B) acetato de amonio 5 mM en acetonitrilo al 95%. La fase móvil para el análisis de profármacos de propofol era (A) ácido fórmico al 0,1% y (B) ácido fórmico al 0,1% en acetonitrilo. La condición de gradiente era: B al 10% durante 0,5 min, después a B al 95% en 2,5 min, después mantenido a B al 95% durante 1,5 min. La fase móvil volvía a B al 10% durante 2 min. Se usó una fuente APCI en el API 4000. El análisis se realizó en el modo ión negativo para el propofol y en el modo ión positivo para profármacos de propofol. La transición MRM para cada analito se optimizó usando soluciones patrón. Se inyectaron 5 \mul de la muestra. Se realizó un análisis no compartimental usando el programa WinNonlin (v. 3.1 Versión Profesional, Pharsight Corporation, Mountain View, California) sobre perfiles de animales individuales. Se realizó una estadística de resumen sobre las estimaciones de los parámetros principales para C_{max} (concentración máxima observada después de la dosificación), T_{max} (el tiempo hasta la concentración máxima es el tiempo en el que se observó la concentración máxima), AUC_{(0-t}) (área bajo la curva de concentración sérica-tiempo desde el tiempo cero hasta el último tiempo de recogida, estimada usando el método trapezoidal logarítmico-lineal), AUC_{(0-\infty)} (área bajo la curva de concentración sérica-tiempo desde el tiempo cero hasta infinito, estimada usando el método trapezoidal logarítmico-lineal hasta el último tiempo de recogida con extrapolación a infinito) y t_{1/2, z} (semivida terminal).

La biodisponibilidad oral (F) del propofol se determinó por comparación del área bajo la curva de la concentración de propofol frente al tiempo (AUC) después de la administración oral de propofol con el AUC de la curva de la concentración de propofol frente al tiempo después de la administración intravenosa de propofol en base a una dosis normalizada. Usando esta técnica de medición, se descubrió que la biodisponibilidad oral del propofol era muy reducida, como se esperaba (F = 0,23%).

La biodisponibilidad oral (F) del propofol que se obtiene como resultado de la administración oral del profármaco de propofol (6) o (7) en ratas se determinó por comparación del área bajo la curva de la concentración de propofol frente al tiempo (AUC) después de la administración oral del profármaco de propofol (6) o (7) y con el AUC medida después de la administración intravenosa de una dosis equimolar del propio propofol. El profármaco (6) o (7) proporcionaba una biodisponibilidad oral absoluta de propofol superior al 10%, es decir, en comparación con la biodisponibilidad de propofol después de la administración intravenosa de una dosis equimolar del propio propofol. Por lo tanto, el profármaco (6) o (7) proporcionaba una biodisponibilidad oral de propofol al menos aproximadamente 40 veces superior en comparación con la biodisponibilidad oral del propio propofol. El resultado ilustra que los profármacos de la presente descripción, cuando se toman por vía oral, proporcionan concentraciones sanguíneas terapéuticamente significativas de propofol en ratas.

Ejemplo 8 Captación de Propofol Después de la Administración Oral de Profármacos a Monos

Etapa 1

Protocolo de Administración

Se administraron compuestos de ensayo por sonda oral o como inyección en embolada intravenosa a grupos de dos a cuatro monos Cynomolgus (Macaca fascicularis) macho adultos (peso de aproximadamente 5 kg) como soluciones en agua o PEG 400 a una dosis de 25 mg-equivalentes de propofol por kg de peso corporal. Los animales se mantuvieron en ayunas durante una noche antes del estudio y durante 4 horas después de la dosificación. Se obtuvieron muestras de sangre (1,0 ml) a través de la vena femoral a intervalos durante 24 horas después de la dosificación oral. Se inactivó la sangre inmediatamente usando acetonitrilo con ácido fórmico al 1% y después se congeló a -80ºC hasta que se analizó. Los compuestos de ensayo se administraron a los monos con un periodo de eliminación mínimo de 72 horas entre sesiones de dosificación.

Etapa 2

Análisis de CL/EM/EM

Se determinaron las concentraciones de propofol en sangre completa inactivada usando un instrumento de CL/EM/
EM API 4000 equipado con una bomba binaria Agilent 1100 y un aparato de muestreo automático Agilent. La columna era una columna Phenomenex Hydro-RP de 4,6 x 50 mm que funcionaba a temperatura ambiente. Las fases móviles eran (A) acetato de amonio acuoso 2 mM y (B) acetonitrilo al 95% con acetato de amonio 5 mM. La condición de gradiente era: B al 5% durante 1 min, que aumentaba a B al 90% en 2,5 min y se mantenía durante 2 min. Se inyectaron 20 \mul de muestra. Se usó una fuente de turbopulverizador de iones y se detectó el propofol en modo ión negativo en Q1 a m/z = 177. Los profámacos se detectaron en modo ión positivo y los picos se integraron usando el programa informático de cuantificación Analist 1.2.

La biodisponibilidad oral (F) del propofol que se obtiene como resultado de la administración oral del profármaco de propofol (8) del Ejemplo 1 en monos se determinó por comparación del área bajo la curva de la concentración de propofol frente al tiempo (AUC) después de la administración oral de un profármaco de propofol con la AUC medida después de la administración intravenosa de una dosis equimolar del propio propofol. Los profármacos anteriores proporcionaban una biodisponibilidad oral absoluta de propofol superior al 10%, es decir, en comparación con la biodisponibilidad del propofol después de la administración intravenosa de una dosis equimolar del propio propofol. Por lo tanto, el profármaco (8) proporcionaba una biodisponibilidad oral de propofol al menos aproximadamente 40 veces superior en comparación con la biodisponibilidad oral del propio propofol. Los resultados ilustran que los profármacos de la presente descripción, cuando se toman por vía oral, proporcionan concentraciones sanguíneas terapéuticamente significativas de propofol en monos.

Ejemplo 9 Concentraciones Sanguíneas de Propofol Después de la Administración Oral de Profármacos de Propofol a Perros

Etapa 1

Protocolo de Administración

Se administraron compuestos de ensayo por sonda oral o como una inyección en embolada intravenosa a grupos de dos a cuatro perros Beagle macho adultos (peso de aproximadamente 8 kg) como soluciones en agua o Labrasol al 4% a una dosis de 25 mg-equivalentes a 300 mg-equivalentes de propofol por kg de peso corporal. Los animales se mantuvieron en ayunas durante una noche antes del estudio y durante 4 horas después de la dosificación. Se obtuvieron muestras de sangre (1,0 ml) a través de la vena femoral a intervalos durante 24 horas después de la dosificación oral. La sangre se inactivó inmediatamente usando acetonitrilo con ácido fórmico al 1% y después se congeló a -80ºC hasta que se analizó. Los compuestos de ensayo se administraron a los perros con un periodo de eliminación mínimo de 7 días entre sesiones de dosificación.

Etapa 2

Análisis de CL/EM/EM

Se determinó la biodisponibilidad del propofol mediante CL/EM/EM de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8, Etapa 3.

La biodisponibilidad oral (F) del propofol que se obtiene como resultado de la administración oral del profármaco de propofol (6) del Ejemplo 3 en perros se determinó por comparación del área bajo la curva de la concentración de propofol frente al tiempo (AUC) después de la administración oral de un profármaco de propofol con la AUC medida después de la administración intravenosa de una dosis equimolar del propio propofol. Los profármacos anteriores proporcionaban una biodisponibilidad oral absoluta de propofol superior al 10%, es decir, en comparación con la biodisponibilidad del propofol después de la administración intravenosa de una dosis equimolar del propio propofol. Por lo tanto, el profármaco (6) proporcionaba una biodisponibilidad oral de propofol al menos aproximadamente 40 veces superior en comparación con la biodisponibilidad oral del propio propofol. Los resultados ilustran que los profármacos de la presente descripción, cuando se toman por vía oral, proporcionan concentraciones sanguíneas terapéuticamente significativas de propofol en perros.

Claims (33)

1. El compuesto ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto es ácido (S)-2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona entre sal clorhidrato, sal mesilato y sal trifluoroacetato.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona entre sal clorhidrato, sal mesilato y sal trifluoroacetato.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, donde el compuesto es una forma cristalina de la sal clorhidrato.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, donde la forma cristalina de la sal clorhidrato tiene picos característicos (2\theta) a 5,1º \pm 0,2º, 9,7º \pm 0,2º, 11,0º \pm 0,2º, 14,1º \pm 0,2º, 15,1º \pm 0,2º, 15,8º \pm 0,2º, 17,9º \pm 0,2º, 18,5º \pm 0,2º, 19,4º \pm 0,2º, 20,1º \pm 0,2º, 21,3º \pm 0,2º, 21,7º \pm 0,2º, 22,5º \pm 0,2º, 23,5º \pm 0,2º, 24,4º \pm 0,2º, 25,1º \pm 0,2º, 26,8º \pm 0,2º, 27,3º \pm 0,2º, 27,8 º \pm 0,2º, 29,2º \pm 0,2º, 29,6º \pm 0,2º, 30,4º \pm 0,2º y 33,4º \pm 0,2º en un diagrama de difracción de rayos X en polvo.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, donde la forma cristalina de la sal clorhidrato tiene picos característicos (2\theta) a 5,1º \pm 0,2º, 9,7º \pm 0,2º, 11,0º \pm 0,2º, 14,1º \pm 0,2º, 15,1º \pm 0,2º, 15,8º \pm 0,2º, 17,9º \pm 0,2º, 18,5º + 0,2º, 20,1º \pm 0,2º, 22,5º \pm 0,2º, 23,5º \pm 0,2º, 25,1º + 0,2º, 29,2º \pm 0,2º, 29,6º \pm 0,2º y 33,4º \pm 0,2º en un diagrama de difracción de rayos X en polvo.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, donde la forma cristalina de la sal clorhidrato tiene un punto de fusión de 188ºC a 189ºC.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, donde el compuesto es una forma cristalina de la sal mesilato.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, donde la forma cristalina de la sal mesilato tiene picos característicos (2\theta) a 4,2º \pm 0,1º, 11,7º \pm 0,1º, 12,1º \pm 0,1º, 12,6º \pm 0,1º, 16,8º \pm 0,1º, 18,4º \pm 0,2º, 21,0º \pm 0,1º, 22,3º \pm 0,1º, 22,8º \pm 0,2º, 24,9º \pm 0,2º, 25,3º \pm 0,1º, 26,7º + 0,2º y 29,6º \pm 0,1º en un diagrama de difracción de rayos X en polvo.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, donde la forma cristalina de la sal mesilato tiene picos característicos (2\theta) a 4,2º \pm 0,1º, 12,6º \pm 0,1º, 16,8º \pm 0,1º, 21,0º \pm 0,1º, 25,3º \pm 0,1º y 29,6º \pm 0,1º en un diagrama de difracción de rayos X en polvo.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, donde la forma cristalina de la sal mesilato tiene un punto de fusión de 166ºC a 167ºC.

13. Un procedimiento de preparación de sal cristalina del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico que comprende:

calentar la sal del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico en un disolvente en el que la solubilidad de la sal del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico depende de la temperatura para proporcionar una solución;

cambiar la temperatura de la solución para disminuir la solubilidad de la sal del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico que contiene para formar la sal cristalina del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico; y

aislar la sal cristalina del ácido 2-amino-3-(2,6-diisopropilfenoxicarboniloxi)-propanoico del disolvente.

14. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, donde la sal se selecciona entre sal clorhidrato, sal mesilato y sal del ácido trifluoroacético.

15. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13 ó 14, donde el disolvente comprende etanol y tolueno y la temperatura de la solución es de entre 50ºC y la temperatura de reflujo del disolvente mixture.

16. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, donde cambiar la temperatura de la solución comprende enfriar la temperatura de la solución hasta 25ºC.

17. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

18. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17, que comprende adicionalmente un anti-emético.

19. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, donde el anti-emético comprende un corticosteroide.

20. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, donde el anti-emético comprende un antagonista de la serotonina.

21. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 20, donde el antagonista de la serotonina es azasetrón, dolasetrón, granisetrón, ondansetrón, tropisetrón o palonosetrón.

22. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.

23. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para uso en un método de tratamiento de dolor de cabeza, náuseas y vómitos postquimioterapia o postcirugía, un trastorno neurodegenerativo o un trastorno del estado de ánimo.

24. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para uso en un método de tratamiento de migraña.

25. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para uso en un método de tratamiento de epilepsia, enfermedad de Friedrich, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple o enfermedad de Pick.

26. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para uso en un método de tratamiento de náuseas y vómitos.

27. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de dolor de cabeza, náuseas y vómitos postquimioterapia o postcirugía, un trastorno neurodegenerativo o un trastorno del estado de ánimo.

28. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de migraña.

29. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de epilepsia, enfermedad de Friedrich, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple o enfermedad de Pick.

30. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de náuseas y vómitos, donde el medicamento comprende adicionalmente un anti-emético.

31. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 30, donde el anti-emético comprende un corticosteroide.

32. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 30, donde el anti-emético comprende un antagonista de la serotonina.

33. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 32, donde el antagonista de la serotonina es azasetrón, dolasetrón, granisetrón, ondansetrón, tropisetrón o palonosetrón.