JP2002535307A - 結晶１α−ヒドロキシビタミンＤ２とその精製方法 - Google Patents
結晶１α−ヒドロキシビタミンＤ２とその精製方法Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
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Abstract
(57)【要約】
結晶形態の１α−ヒドロキシビタミンＤ2を得るための１α−ヒドロキシビタミンＤ2の精製方法。この方法は、ギ酸エチル、酢酸エチル及び２−プロパナール−ヘキサン混合物から成る群から選択された溶媒を不活性雰囲気下で沸騰させる工程、精製すべき１α−ヒドロキシビタミンＤ2含有生成物を該溶媒中に溶解する工程、該溶媒と溶解生成物とを１α−ヒドロキシビタミンＤ2の結晶の沈殿を形成させるために充分な時間にわたって周囲温度未満に冷却する工程、及び１α−ヒドロキシビタミンＤ2の結晶を回収する工程を包含する。精製すべき生成物を該溶媒に溶解した後に該溶媒に任意に石油エーテルを加えることができる。
【化１】
Description
【０００１】 （連邦政府によって支援された研究又は開発に関する陳述） 本発明は、国立予防衛生研究所（ＮＩＨ）から授与された、合衆国政府の支援
、助成金＃ＤＫ−１４８８１を受けてなされたものである。合衆国政府は本発明
にある一定の権利を有する。
、助成金＃ＤＫ−１４８８１を受けてなされたものである。合衆国政府は本発明
にある一定の権利を有する。
【０００２】 （発明の背景と概要） 本発明は有機化合物の精製に関し、さらに詳しくは、１α−ヒドロキシビタミ
ンＤ2（１α−ＯＨ−Ｄ2）を結晶形態で調製することによる１α−ヒドロキシビ
タミンＤ2（１α−ＯＨ−Ｄ2）の精製に関する。
ンＤ2（１α−ＯＨ−Ｄ2）を結晶形態で調製することによる１α−ヒドロキシビ
タミンＤ2（１α−ＯＨ−Ｄ2）の精製に関する。
【０００３】 有機化合物、特に医薬的用途に指定された有機化合物の精製は、このような化
合物を合成する化学者にとってかなり重要である。化合物の調製は通常、多くの
合成工程を必要とするので、したがって、最終生成物はこの方法の最後の合成工
程に由来する副生成物によって汚染されるのみでなく、それまでの工程で形成さ
れた化合物によっても汚染される可能性がある。非常に効果的であるが比較的時
間を要するプロセスであるクロマトグラフィー精製さえも、薬物として用いるた
めに充分に純粋である化合物を通常生じない。
合物を合成する化学者にとってかなり重要である。化合物の調製は通常、多くの
合成工程を必要とするので、したがって、最終生成物はこの方法の最後の合成工
程に由来する副生成物によって汚染されるのみでなく、それまでの工程で形成さ
れた化合物によっても汚染される可能性がある。非常に効果的であるが比較的時
間を要するプロセスであるクロマトグラフィー精製さえも、薬物として用いるた
めに充分に純粋である化合物を通常生じない。
【０００４】 １α−ヒドロキシビタミンＤ化合物を合成するために用いられる方法に依存し
て、種々な副次的な好ましくない化合物が最終生成物に付随する可能性がある。
したがって、例えば、ビタミンＤの５，６−トランス幾何異性体の直接Ｃ−１ヒ
ドロキシル化を行い、続いて、ＳｅＯ2／ＮＭＯ酸化及び光化学的照射を行う［
Ａｎｄｒｅｗｓ等，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，１６３５（１９８６）；Ｃａ
ｌｖｅｒｌｅｙ等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４３，４６０９（１９８７）；Ｃ
ｈｏｕｄｒｙ等，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５８，１４９６（１９９３）］場合に
は、最終１α−ヒドロキシビタミンＤ生成物は１β−ヒドロキシ−並びに５，６
−トランス異性体によって汚染される可能性がある。この方法がプレビタミンＤ
化合物の４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン付加生成物
のＣ−１アリル酸化と、その後の修飾付加生成物の塩基性条件下でのシクロリバ
ージョン(cycloreversion)とから成る［Ｎｅｖｉｎｃｋｘ等，Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ ４７，９４１９（１９９１）；Ｖａｎｍａｅｌｅ等，Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ ４１，１４１（１９８５）及び４０，１１７９（１９９１）；Ｖａｎｍ
ａｅｌｅ等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２３，９９５（１９８２）］
場合には、所望の１α−ヒドロキシビタミンがプレビタミン５（１０），６，８
−トリエン及び１β−ヒドロキシ異性体によって汚染される可能性があると予想
することができる。非常に広範囲で、無数の用途のある、最も有用なＣ−１ヒド
ロキシル化方法の１つはＰａａｒｅｎ等によって考案された実験的に簡単な方法
である［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４５，３２５３（１９８０）と、Ｐｒｏｃ．Ｎ
ａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．７５，２０８０（１９７８）とを参照
のこと］。この方法は、ビタミンＤトシレート(vitamin D tosylates)の緩衝化
ソルボリシスから容易に得られる３，５−シクロビタミンＤ誘導体の、ＳｅＯ2
／ｔ−ＢｕＯＯＨによるアリル酸化と、その後の、所望の１α−ヒドロキシ化合
物への酸触媒シクロリバージョンとから成る。この合成経路を考慮すると、最終
生成物が１β−ヒドロキシエピマー、５，６−トランス異性体及びプレビタミン
Ｄ形によって汚染される可能性があると想定することは妥当である。１α−ヒド
ロキシビタミンＤ4は、ビタミンＤ2から又はエルゴステロールから合成された１
α−ヒドロキシビタミンＤ2中に見出される、もう１つの好ましくない汚染物で
ある。１α−ヒドロキシビタミンＤ4はビタミンＤ4のＣ−１酸化から生じ、ビタ
ミンＤ4は市販用エルゴステロール物質の汚染に由来する。典型的に、最終生成
物は約１．５重量％までの１α−ヒドロキシビタミンＤ4を含有しうる。したが
って、最終生成物中の１α−ヒドロキシビタミンＤ4量を除去するか又は約０．
１〜０．２％未満に実質的に減ずる精製方法が非常に望ましい。
て、種々な副次的な好ましくない化合物が最終生成物に付随する可能性がある。
したがって、例えば、ビタミンＤの５，６−トランス幾何異性体の直接Ｃ−１ヒ
ドロキシル化を行い、続いて、ＳｅＯ2／ＮＭＯ酸化及び光化学的照射を行う［
Ａｎｄｒｅｗｓ等，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，１６３５（１９８６）；Ｃａ
ｌｖｅｒｌｅｙ等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４３，４６０９（１９８７）；Ｃ
ｈｏｕｄｒｙ等，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５８，１４９６（１９９３）］場合に
は、最終１α−ヒドロキシビタミンＤ生成物は１β−ヒドロキシ−並びに５，６
−トランス異性体によって汚染される可能性がある。この方法がプレビタミンＤ
化合物の４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン付加生成物
のＣ−１アリル酸化と、その後の修飾付加生成物の塩基性条件下でのシクロリバ
ージョン(cycloreversion)とから成る［Ｎｅｖｉｎｃｋｘ等，Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ ４７，９４１９（１９９１）；Ｖａｎｍａｅｌｅ等，Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ ４１，１４１（１９８５）及び４０，１１７９（１９９１）；Ｖａｎｍ
ａｅｌｅ等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２３，９９５（１９８２）］
場合には、所望の１α−ヒドロキシビタミンがプレビタミン５（１０），６，８
−トリエン及び１β−ヒドロキシ異性体によって汚染される可能性があると予想
することができる。非常に広範囲で、無数の用途のある、最も有用なＣ−１ヒド
ロキシル化方法の１つはＰａａｒｅｎ等によって考案された実験的に簡単な方法
である［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４５，３２５３（１９８０）と、Ｐｒｏｃ．Ｎ
ａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．７５，２０８０（１９７８）とを参照
のこと］。この方法は、ビタミンＤトシレート(vitamin D tosylates)の緩衝化
ソルボリシスから容易に得られる３，５−シクロビタミンＤ誘導体の、ＳｅＯ2
／ｔ−ＢｕＯＯＨによるアリル酸化と、その後の、所望の１α−ヒドロキシ化合
物への酸触媒シクロリバージョンとから成る。この合成経路を考慮すると、最終
生成物が１β−ヒドロキシエピマー、５，６−トランス異性体及びプレビタミン
Ｄ形によって汚染される可能性があると想定することは妥当である。１α−ヒド
ロキシビタミンＤ4は、ビタミンＤ2から又はエルゴステロールから合成された１
α−ヒドロキシビタミンＤ2中に見出される、もう１つの好ましくない汚染物で
ある。１α−ヒドロキシビタミンＤ4はビタミンＤ4のＣ−１酸化から生じ、ビタ
ミンＤ4は市販用エルゴステロール物質の汚染に由来する。典型的に、最終生成
物は約１．５重量％までの１α−ヒドロキシビタミンＤ4を含有しうる。したが
って、最終生成物中の１α−ヒドロキシビタミンＤ4量を除去するか又は約０．
１〜０．２％未満に実質的に減ずる精製方法が非常に望ましい。
【０００５】 ビタミンＤコンジュゲート化トリエン系(vitamin D conjugated triene syste
m)は感熱性及び感光性であるのみでなく、酸化されやすくもあり、非常に極性の
化合物の複雑な混合物を生じる。酸化は通常、ビタミンＤ化合物が長時間貯蔵さ
れているときに生ずる。ビタミンＤ化合物の部分的分解を生じうる他のタイプの
プロセスは幾つかの水脱離反応(some water-elimination reactions)から成り；
これらの駆動力はヒドロキシ基のアリル（１α−）及びホモアリル（３β−）位
置である。このような上記酸化及び脱離生成物の存在は薄層クロマトグラフィー
によって容易に検出することができる。したがって、例えば、予備被覆されたア
ルミニウムシリカシート［ＵＶインジケーター付き；ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｃ
ｈｅｒｒｙ Ｈｉｌｌ，ＮＪ）から］と溶媒系ヘキサン−酢酸エチル（４：６）
とを用いて、１α−ＯＨ−Ｄ2のスポット（Ｒf０．２７）とその脱離生成物のス
ポット（Ｒf約０．７〜０．９）は紫外線中で見ることができる。さらに、硫酸
をスプレーし、加熱した後に、酸化生成物に由来する付加的なスポットが視覚化
されることができる（Ｒｆ０）。
m)は感熱性及び感光性であるのみでなく、酸化されやすくもあり、非常に極性の
化合物の複雑な混合物を生じる。酸化は通常、ビタミンＤ化合物が長時間貯蔵さ
れているときに生ずる。ビタミンＤ化合物の部分的分解を生じうる他のタイプの
プロセスは幾つかの水脱離反応(some water-elimination reactions)から成り；
これらの駆動力はヒドロキシ基のアリル（１α−）及びホモアリル（３β−）位
置である。このような上記酸化及び脱離生成物の存在は薄層クロマトグラフィー
によって容易に検出することができる。したがって、例えば、予備被覆されたア
ルミニウムシリカシート［ＵＶインジケーター付き；ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｃ
ｈｅｒｒｙ Ｈｉｌｌ，ＮＪ）から］と溶媒系ヘキサン−酢酸エチル（４：６）
とを用いて、１α−ＯＨ−Ｄ2のスポット（Ｒf０．２７）とその脱離生成物のス
ポット（Ｒf約０．７〜０．９）は紫外線中で見ることができる。さらに、硫酸
をスプレーし、加熱した後に、酸化生成物に由来する付加的なスポットが視覚化
されることができる（Ｒｆ０）。
【０００６】 通常、総ての１α−ヒドロキシル化方法は少なくとも１回のクロマトグラフィ
ー精製を必要とする。しかし、クロマトグラフィー精製された１α−ヒドロキシ
ビタミンＤ2でさえも、たとえ、矛盾のない分光学的データを示して、その均質
性を示唆するといえども、経口的、非経口的又は経皮的に投与することができる
治療剤に要求される純度基準を満たさない。それ故、１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ2の適当な精製方法が必要であることは明白であった。
ー精製を必要とする。しかし、クロマトグラフィー精製された１α−ヒドロキシ
ビタミンＤ2でさえも、たとえ、矛盾のない分光学的データを示して、その均質
性を示唆するといえども、経口的、非経口的又は経皮的に投与することができる
治療剤に要求される純度基準を満たさない。それ故、１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ2の適当な精製方法が必要であることは明白であった。
【０００７】 化合物の精製に用いることができる最も簡単な方法が結晶化プロセスであるこ
とは周知であるので、結晶化によって１α−ＯＨ−Ｄ2の精製を研究することを
決定した。溶媒は結晶化プロセスにおいて決定的な役割りを果たし、典型的に個
々の液体物質であるか又は種々な液体の適当な混合物である。１α−ヒドロキシ
ビタミンＤ2を結晶化するために最も適当な溶媒及び／又は溶媒系は次の要因を
特徴とする： （１）低い毒性； （２）低い沸点； （３）温度に対する溶解度特性の有意な依存性（充分な結晶化収率を生じるため
に必要な条件）；及び （４）比較的低い価格。
とは周知であるので、結晶化によって１α−ＯＨ−Ｄ2の精製を研究することを
決定した。溶媒は結晶化プロセスにおいて決定的な役割りを果たし、典型的に個
々の液体物質であるか又は種々な液体の適当な混合物である。１α−ヒドロキシ
ビタミンＤ2を結晶化するために最も適当な溶媒及び／又は溶媒系は次の要因を
特徴とする： （１）低い毒性； （２）低い沸点； （３）温度に対する溶解度特性の有意な依存性（充分な結晶化収率を生じるため
に必要な条件）；及び （４）比較的低い価格。
【０００８】 非常に無極性の溶媒（例えば、炭化水素類）は、それらにおける１α−ＯＨ−Ｄ 2 の溶解度が低いために適切ではないことが見出された。非常に極性の溶媒媒質
（例えば、アルコール類）中では全く逆の状態が生じ、これらの溶媒媒質中では
１α−ＯＨ−Ｄ2が高すぎる溶解度を示した。それ故、１α−ＯＨ−Ｄ2の上首尾
な結晶化のためには、中程度の極性の溶媒か、或いは極性がかなり異なる２種類
（又はそれ以上）の溶媒から成る混合物が必要であることが結論された。興味深
いことには、アセトン、酢酸エチル又はジエチルエーテルのような補助溶媒と共
に結晶化のために非常にしばしば用いられるヘキサンは、１α−ＯＨ−Ｄ2の結
晶化のためにあまり適さないことが判明した。ヘキサン含有溶媒系を用いたとき
には、結晶化の異常に低い収率が得られた。しかし、このような溶媒混合物にお
けるヘキサンを石油エーテルと置換すると、結晶の収率は有意に増加することが
発見された。非常に多くの実験後に、個別の溶媒、即ち、ギ酸エチルが１α−Ｏ
Ｈ−Ｄ2の結晶化のために最も有用であることが判明した。さらに、二成分及び
三成分溶媒系、即ち、酢酸エチル−石油エーテル及び２−プロパノール−ヘキサ
ン−石油エーテルも、それぞれ良好に機能した。これらの溶媒は総て低毒性を特
徴とし、また、蒸発及び他の周知の方法によって非常に容易に除去された。総て
の場合に、結晶化プロセスは容易にそして効果的に生じて、沈殿した結晶は濾過
によるそれらの回収を保証するほど充分に大きかった。
（例えば、アルコール類）中では全く逆の状態が生じ、これらの溶媒媒質中では
１α−ＯＨ−Ｄ2が高すぎる溶解度を示した。それ故、１α−ＯＨ−Ｄ2の上首尾
な結晶化のためには、中程度の極性の溶媒か、或いは極性がかなり異なる２種類
（又はそれ以上）の溶媒から成る混合物が必要であることが結論された。興味深
いことには、アセトン、酢酸エチル又はジエチルエーテルのような補助溶媒と共
に結晶化のために非常にしばしば用いられるヘキサンは、１α−ＯＨ−Ｄ2の結
晶化のためにあまり適さないことが判明した。ヘキサン含有溶媒系を用いたとき
には、結晶化の異常に低い収率が得られた。しかし、このような溶媒混合物にお
けるヘキサンを石油エーテルと置換すると、結晶の収率は有意に増加することが
発見された。非常に多くの実験後に、個別の溶媒、即ち、ギ酸エチルが１α−Ｏ
Ｈ−Ｄ2の結晶化のために最も有用であることが判明した。さらに、二成分及び
三成分溶媒系、即ち、酢酸エチル−石油エーテル及び２−プロパノール−ヘキサ
ン−石油エーテルも、それぞれ良好に機能した。これらの溶媒は総て低毒性を特
徴とし、また、蒸発及び他の周知の方法によって非常に容易に除去された。総て
の場合に、結晶化プロセスは容易にそして効果的に生じて、沈殿した結晶は濾過
によるそれらの回収を保証するほど充分に大きかった。
【０００９】 （発明の詳細な説明） 本発明は、以下に示す式を特徴とする、薬理学的に重要な化合物、１α−ヒド
ロキシビタミンＤ2の有用な精製方法を提供する：
ロキシビタミンＤ2の有用な精製方法を提供する：
【化１】
【００１０】 この精製手法は、下記： （１）単一溶媒系、即ち、ギ酸エチル； （２）二成分溶媒系、即ち、酢酸エチルと石油エーテル；又は （３）三成分溶媒系、即ち、ヘキサン及び石油エーテルと組み合わせた２−プロ
パノール のいずれかを溶媒又は溶媒系として用いて、精製すべき１α−ヒドロキシビタミ
ンＤ2物質を溶解する結晶化方法を用いることによって、結晶形態の１α−ヒド
ロキシビタミンＤ2生成物を得ることを包含する。
パノール のいずれかを溶媒又は溶媒系として用いて、精製すべき１α−ヒドロキシビタミ
ンＤ2物質を溶解する結晶化方法を用いることによって、結晶形態の１α−ヒド
ロキシビタミンＤ2生成物を得ることを包含する。
【００１１】 その後、この溶媒又は溶媒系は真空を用いた若しくは真空を用いない蒸発によ
って又は周知である他の手段によって除去することができる。この手法は１α−
ヒドロキシビタミンＤ2の任意の既知合成から得られた１α−ヒドロキシビタミ
ンＤ2を種々な濃度で、即ち、μｇ量からｋｇ量まで含有する広範囲の最終生成
物を精製するために用いることができる。当業者に周知であるように、溶媒の使
用量は精製すべき１α−ヒドロキシビタミンＤ2の量に応じて最少にすべき及び
／又は調節すべきである。
って又は周知である他の手段によって除去することができる。この手法は１α−
ヒドロキシビタミンＤ2の任意の既知合成から得られた１α−ヒドロキシビタミ
ンＤ2を種々な濃度で、即ち、μｇ量からｋｇ量まで含有する広範囲の最終生成
物を精製するために用いることができる。当業者に周知であるように、溶媒の使
用量は精製すべき１α−ヒドロキシビタミンＤ2の量に応じて最少にすべき及び
／又は調節すべきである。
【００１２】 本発明の結晶化方法の有用性と利点とは下記の特定の実施例に示される。Ｐａ
ａｒｅｎの上記方法によって得て、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー
によって精製し、冷蔵庫中で数か月間貯蔵した固体１α−ヒドロキシビタミンＤ 2 生成物を適当な出発物質として用いた。この物質は妥当に良好な５００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲスペクトル（図１ｇ、１ｈ）をまだ示したが、ストレート相(stra
ight-phase)及び逆相ＨＰＬＣ（それぞれ、図２ａと５ａ）によって付随化合物
が検出され、さらに、幾つかの酸化生成物の存在がＴＬＣによって確認された（
Ｒf０におけるスポットの存在）。上記に列挙した溶媒からの再結晶後に、沈殿
した物質を顕微鏡下で観察して、その結晶形態を確認した（図４ａ〜４ｆ）。さ
らに、ギ酸メチルから沈殿した結晶の場合には、Ｘ線回折分析を行った。次に、
対応する結晶回収物を細心に分析し、それらの有意に改良された純度をストレー
ト相ＨＰＬＣ（図２ｂ、２ｃ、２ｄ）、逆相ＨＰＬＣ（図５ｂ、５ｃ、５ｄ）、
ＴＬＣ及び５００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（図１ａ〜１ｆ）によって確認した。結
晶化の収率は高く、得られた結晶は比較的鋭敏な融点を示した。
ａｒｅｎの上記方法によって得て、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー
によって精製し、冷蔵庫中で数か月間貯蔵した固体１α−ヒドロキシビタミンＤ 2 生成物を適当な出発物質として用いた。この物質は妥当に良好な５００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲスペクトル（図１ｇ、１ｈ）をまだ示したが、ストレート相(stra
ight-phase)及び逆相ＨＰＬＣ（それぞれ、図２ａと５ａ）によって付随化合物
が検出され、さらに、幾つかの酸化生成物の存在がＴＬＣによって確認された（
Ｒf０におけるスポットの存在）。上記に列挙した溶媒からの再結晶後に、沈殿
した物質を顕微鏡下で観察して、その結晶形態を確認した（図４ａ〜４ｆ）。さ
らに、ギ酸メチルから沈殿した結晶の場合には、Ｘ線回折分析を行った。次に、
対応する結晶回収物を細心に分析し、それらの有意に改良された純度をストレー
ト相ＨＰＬＣ（図２ｂ、２ｃ、２ｄ）、逆相ＨＰＬＣ（図５ｂ、５ｃ、５ｄ）、
ＴＬＣ及び５００ＭＨｚ 1Ｈ ＮＭＲ（図１ａ〜１ｆ）によって確認した。結
晶化の収率は高く、得られた結晶は比較的鋭敏な融点を示した。
【００１３】 図２ｂと２ｃから見ることができるように、エステル含有溶媒からの２回の結
晶化後に得られた１α−ヒドロキシビタミンＤ2のＨＰＬＣプロファイルは、平
衡プロセス： ＨＣＯＯＥｔ（ＣＨ3ＣＯＯＥｔ）＋ＲＯＨ ⇔ ＨＣＯＯＲ（ＣＨ3ＣＯＯＲ）＋ＥｔＯＨ において少量で形成される対応１α−ＯＨ−Ｄ2ギ酸エステル（単数又は複数種
類）及び酢酸エステル（単数又は複数種類）に起因する可能性が非常に大きい、
少量の低極性不純物の存在（Ｒv約１８ｍｌにおけるピーク）を示す。
晶化後に得られた１α−ヒドロキシビタミンＤ2のＨＰＬＣプロファイルは、平
衡プロセス： ＨＣＯＯＥｔ（ＣＨ3ＣＯＯＥｔ）＋ＲＯＨ ⇔ ＨＣＯＯＲ（ＣＨ3ＣＯＯＲ）＋ＥｔＯＨ において少量で形成される対応１α−ＯＨ−Ｄ2ギ酸エステル（単数又は複数種
類）及び酢酸エステル（単数又は複数種類）に起因する可能性が非常に大きい、
少量の低極性不純物の存在（Ｒv約１８ｍｌにおけるピーク）を示す。
【００１４】 しかし、少量のこのようなエステル化化合物（０．４％未満）は、ビタミンＤ
エステルが生物体内で加水分解を受けるという周知の事実のために、結晶ビタミ
ンＤ2化合物の薬理学的応用のために如何なる問題も提示しない。
エステルが生物体内で加水分解を受けるという周知の事実のために、結晶ビタミ
ンＤ2化合物の薬理学的応用のために如何なる問題も提示しない。
【００１５】 さらに、図５ｂ、５ｃ及び５ｄに示した、再結晶化１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ2の対応逆相ＨＰＬＣプロファイルは化合物純度のかなりの改良を明確に示す
。この重要な観察は、再結晶化化合物中の付随１α−ヒドロキシビタミンＤ4（
保持時間約１８ｍｌのピーク）の有意に減少した割合から成る。この不純物の含
量は出発１α−ヒドロキシビタミンＤ2生成物中のその値に関して４分の１以下
（４．１〜４．３分の１）に減少し、０．２％を超えない。
Ｄ2の対応逆相ＨＰＬＣプロファイルは化合物純度のかなりの改良を明確に示す
。この重要な観察は、再結晶化化合物中の付随１α−ヒドロキシビタミンＤ4（
保持時間約１８ｍｌのピーク）の有意に減少した割合から成る。この不純物の含
量は出発１α−ヒドロキシビタミンＤ2生成物中のその値に関して４分の１以下
（４．１〜４．３分の１）に減少し、０．２％を超えない。
【００１６】 合成１α−ヒドロキシビタミンＤ2生成物の上記結晶化プロセスは有用な精製
方法を表わし、合成経路に由来する幾つかの副生成物のみでなく、さらに付随１
α−ヒドロキシビタミンＤ4をも除去することができる。このような不純物は天
然エルゴステロールがその２２，２３−ジヒドロ類似体によって汚染されている
結果であり、その結果として、ビタミンＤ4が商業的に入手可能なビタミンＤ2中
に種々な割合で存在する。１α−ヒドロキシビタミンＤ2から１α−ヒドロキシ
ビタミンＤ4（１α−ヒドロキシル化プロセス後に形成された）をカラムクロマ
トグラフィー及びストレート相ＨＰＬＣによって分離することは、これらの類似
したクロマトグラフィー特性のために実際には不可能であり、大規模な分離は逆
相ＨＰＬＣによっても困難である。
方法を表わし、合成経路に由来する幾つかの副生成物のみでなく、さらに付随１
α−ヒドロキシビタミンＤ4をも除去することができる。このような不純物は天
然エルゴステロールがその２２，２３−ジヒドロ類似体によって汚染されている
結果であり、その結果として、ビタミンＤ4が商業的に入手可能なビタミンＤ2中
に種々な割合で存在する。１α−ヒドロキシビタミンＤ2から１α−ヒドロキシ
ビタミンＤ4（１α−ヒドロキシル化プロセス後に形成された）をカラムクロマ
トグラフィー及びストレート相ＨＰＬＣによって分離することは、これらの類似
したクロマトグラフィー特性のために実際には不可能であり、大規模な分離は逆
相ＨＰＬＣによっても困難である。
【００１７】 （１α−ヒドロキシビタミンＤ2の結晶化） 実施例１ ギ酸エチルからの結晶化 （ａ）精製すべき１α−ヒドロキシビタミンＤ2生成物（５０ｍｇ）をアルゴ
ン雰囲気下で沸騰するギ酸エチル（１．２ｍｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）中に溶解し、
室温（６８°Ｆ）に数時間（１〜３時間）放置し、次に冷蔵庫（３５〜４５°Ｆ
)中に一晩（８〜１２時間）放置した。沈殿した結晶を濾別し、少量の冷（０℃
）ギ酸エチルによって洗浄し、乾燥させた。結晶物質の収量は３８ｍｇ（７６％
）であった。結晶と母液とのＨＰＬＣプロファイルを図３ａ、３ｂに示す。
ン雰囲気下で沸騰するギ酸エチル（１．２ｍｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）中に溶解し、
室温（６８°Ｆ）に数時間（１〜３時間）放置し、次に冷蔵庫（３５〜４５°Ｆ
)中に一晩（８〜１２時間）放置した。沈殿した結晶を濾別し、少量の冷（０℃
）ギ酸エチルによって洗浄し、乾燥させた。結晶物質の収量は３８ｍｇ（７６％
）であった。結晶と母液とのＨＰＬＣプロファイルを図３ａ、３ｂに示す。
【００１８】 （ｂ）１α−ヒドロキシビタミンＤ2のこれらの結晶（２６．８ｍｇ）を実施
例１（ａ）に述べたようにギ酸エチル（０．５ｍｌ）によって再結晶化し、沈殿
した結晶（２０ｍｇ、７８％）、ｍ．ｐ．１５３〜１５５℃を顕微鏡下で観察し
（図４ａ、４ｂ）、そしてストレート相ＨＰＬＣ（結晶；図２ｂ；母液：図３ｃ
）、逆相ＨＰＬＣ（図５ｂ）及び1Ｈ ＮＭＲ（図１ａ、１ｂ）によって分析し
た。
例１（ａ）に述べたようにギ酸エチル（０．５ｍｌ）によって再結晶化し、沈殿
した結晶（２０ｍｇ、７８％）、ｍ．ｐ．１５３〜１５５℃を顕微鏡下で観察し
（図４ａ、４ｂ）、そしてストレート相ＨＰＬＣ（結晶；図２ｂ；母液：図３ｃ
）、逆相ＨＰＬＣ（図５ｂ）及び1Ｈ ＮＭＲ（図１ａ、１ｂ）によって分析し
た。
【００１９】 実施例２ 二成分溶媒系：酢酸エチル−石油エーテルからの結晶化 （ａ）精製すべき１α−ヒドロキシビタミンＤ2生成物（５０ｍｇ）をアルゴ
ン雰囲気下で沸騰する酢酸エチル（０．５ｍｌ，Ｂｕｒｄｉｃｋ ＆ Ｊａｃｋ
ｓｏｎ）中に溶解し、石油エーテル（１．５ｍｌ，ｂ．ｐ．３５〜６０℃；Ａｌ
ｄｒｉｃｈ)を加えた。この溶液を室温（６８°Ｆ）に数時間（１〜３時間）放
置し、次に冷蔵庫（３５〜４５°Ｆ)中に一晩（８〜１２時間）放置した。沈殿
した結晶を濾別し、少量の石油エーテルによって洗浄し、乾燥させた。結晶物質
の収量は３２．５ｍｇ（６５％）であった。結晶と母液とのＨＰＬＣプロファイ
ルを図３ｄ、３ｅに示す。
ン雰囲気下で沸騰する酢酸エチル（０．５ｍｌ，Ｂｕｒｄｉｃｋ ＆ Ｊａｃｋ
ｓｏｎ）中に溶解し、石油エーテル（１．５ｍｌ，ｂ．ｐ．３５〜６０℃；Ａｌ
ｄｒｉｃｈ)を加えた。この溶液を室温（６８°Ｆ）に数時間（１〜３時間）放
置し、次に冷蔵庫（３５〜４５°Ｆ)中に一晩（８〜１２時間）放置した。沈殿
した結晶を濾別し、少量の石油エーテルによって洗浄し、乾燥させた。結晶物質
の収量は３２．５ｍｇ（６５％）であった。結晶と母液とのＨＰＬＣプロファイ
ルを図３ｄ、３ｅに示す。
【００２０】 （ｂ）１α−ヒドロキシビタミンＤ2のこれらの結晶（２４．８ｍｇ）を実施
例２（ａ）に述べたように酢酸エチル（０．２３ｍｌ）と石油エーテル（０．６
９ｍｌ）によって再結晶化し、沈殿した結晶（１７ｍｇ、６９％）、ｍ．ｐ．１
４９．５〜１５２．５℃を顕微鏡下で観察し（図４ｃ、４ｄ）、ストレート相Ｈ
ＰＬＣ（結晶；図２ｃ；母液：図３ｆ）、逆相ＨＰＬＣ（図５ｃ）及び1Ｈ Ｎ
ＭＲ（図１ｃ、１ｄ）によって分析した。
例２（ａ）に述べたように酢酸エチル（０．２３ｍｌ）と石油エーテル（０．６
９ｍｌ）によって再結晶化し、沈殿した結晶（１７ｍｇ、６９％）、ｍ．ｐ．１
４９．５〜１５２．５℃を顕微鏡下で観察し（図４ｃ、４ｄ）、ストレート相Ｈ
ＰＬＣ（結晶；図２ｃ；母液：図３ｆ）、逆相ＨＰＬＣ（図５ｃ）及び1Ｈ Ｎ
ＭＲ（図１ｃ、１ｄ）によって分析した。
【００２１】 実施例３ 三成分溶媒系：２−プロパノール−ヘキサン−石油エーテルからの結晶化 （ａ）精製すべき１α−ヒドロキシビタミンＤ2生成物（５０ｍｇ）をアルゴ
ン雰囲気下で沸騰する２−プロパノール−ヘキサン混合物（１５：８５；０．６
ｍｌ，Ｂｕｒｄｉｃｋ ＆ Ｊａｃｋｓｏｎ）中に溶解し、石油エーテル（１．
７ｍｌ，ｂ．ｐ．３５〜６０℃；Ａｌｄｒｉｃｈ)を加えた。この溶液を室温（
６８°Ｆ）に数時間（１〜３時間）放置し、次に冷蔵庫（３５〜４５°Ｆ)中に
一晩（８〜１２時間）放置した。沈殿した結晶を濾別し、少量の石油エーテルに
よって洗浄し、乾燥させた。結晶物質の収量は３４．５ｍｇ（６９％）であった
。結晶と母液とのＨＰＬＣプロファイルを図３ｇ、３ｈに示す。
ン雰囲気下で沸騰する２−プロパノール−ヘキサン混合物（１５：８５；０．６
ｍｌ，Ｂｕｒｄｉｃｋ ＆ Ｊａｃｋｓｏｎ）中に溶解し、石油エーテル（１．
７ｍｌ，ｂ．ｐ．３５〜６０℃；Ａｌｄｒｉｃｈ)を加えた。この溶液を室温（
６８°Ｆ）に数時間（１〜３時間）放置し、次に冷蔵庫（３５〜４５°Ｆ)中に
一晩（８〜１２時間）放置した。沈殿した結晶を濾別し、少量の石油エーテルに
よって洗浄し、乾燥させた。結晶物質の収量は３４．５ｍｇ（６９％）であった
。結晶と母液とのＨＰＬＣプロファイルを図３ｇ、３ｈに示す。
【００２２】 （ｂ）１α−ヒドロキシビタミンＤ2のこれらの結晶（２３．６ｍｇ）を実施
例３（ａ）に述べたように２−プロパノール−ヘキサン混合物（１５：８５；０
．１５ｍｌ）と石油エーテル（０．４ｍｌ）によって再結晶化し、沈殿した結晶
（１５．６ｍｇ、６６％）、ｍ．ｐ．１５４〜１５６℃を顕微鏡下で観察し（図
４ｅ、４ｆ）、ストレート相ＨＰＬＣ（結晶；図２ｄ；母液：図３ｉ）、逆相Ｈ
ＰＬＣ（図５ｄ）及び1Ｈ ＮＭＲ（図１ｅ、１ｆ）によって分析した。
例３（ａ）に述べたように２−プロパノール−ヘキサン混合物（１５：８５；０
．１５ｍｌ）と石油エーテル（０．４ｍｌ）によって再結晶化し、沈殿した結晶
（１５．６ｍｇ、６６％）、ｍ．ｐ．１５４〜１５６℃を顕微鏡下で観察し（図
４ｅ、４ｆ）、ストレート相ＨＰＬＣ（結晶；図２ｄ；母液：図３ｉ）、逆相Ｈ
ＰＬＣ（図５ｄ）及び1Ｈ ＮＭＲ（図１ｅ、１ｆ）によって分析した。
【００２３】 実施例４ 実験 寸法０．５２ｘ０．４４ｘ０．３８ｍｍの無色三角形状（prism-shaped）結晶
を選択して、構造分析のために９８２４７と名付けた。この化合物に関する強度
データをＢｒｕｋｅｒ ＳＭＡＲＴ ｃｃｄエリア・ディテクター（ｃｃｄ ａ
ｒｅａ ｄｅｔｅｃｔｏｒ）を用いて収集した；（ａ）データ収集：ＳＭＡＲＴ
Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｍａｎｕａｌ（１９９４）．Ｂｒｕ
ｋｅｒ−ＡＸＳ，６３００ Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ Ｄｒ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，
ＷＩ ５３７１９−１１７３，ＵＳＡ；（ｂ）データ・リダクション：ＳＡＩＮ
Ｔ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｍａｎｕａｌ（１９９４）．Ｂｒ
ｕｋｅｒ−ＡＸＳ，６３００ Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ Ｄｒ．，Ｍａｄｉｓｏｎ
，ＷＩ ５３７１９−１１７３，ＵＳＡ；Ｂｒｕｋｅｒ Ｐ４ゴニオメーター上
に装着、グラファイト−モノクロメート化ＭｏによるＫα放射線（λ＝０．７１
０７３Å）を使用。サンプルを１３８°Ｋに冷却した。逆格子空間の１と１／２
半球を公称的にカバーした強度データを一連のそれぞれ０．４°のφ振動フレー
ムとして３０秒／フレームにわたって測定した。このディテクターは５１２ｘ５
１２モードで操作され、サンプルから５．００ｃｍに配置された。特有データの
有効範囲(coverage)はθでの２５．００度まで９８．９％完全であった。セルパ
ラメーターは３．０＜θ＜２５．０°の範囲における３０５４ピークの非線形最
小二乗フィット（least squares fit)から決定した。最初の５０フレームはデー
タ収集の終了時に反復されて、データ収集中に−０．１５％の変化を示す全体で
１４０ピークを生じた。全体で６３６４データを１．９６＜θ＜２８．２０°の
範囲において測定した。これらのデータを経験的方法、Ｇ．Ｍ．Ｓｈｅｌｄｒｉ
ｃｋ（１９９６），ＳＡＤＡＢＳ，エリア・ディテクター・データの経験的吸収
修正のためのプログラム(Program for Empirical Absorption Correction of Ar
ea Detector Data)，ドイツ，ゲッティンゲン大学によって吸収に関して修正し
て、０．７４４及び０．９７０の最小及び最大透過率を得た。これらのデータを
マージして、Ｒ（ｉｎｔ）＝０．０３２０による４５９７独立データのセットを
形成した。
を選択して、構造分析のために９８２４７と名付けた。この化合物に関する強度
データをＢｒｕｋｅｒ ＳＭＡＲＴ ｃｃｄエリア・ディテクター（ｃｃｄ ａ
ｒｅａ ｄｅｔｅｃｔｏｒ）を用いて収集した；（ａ）データ収集：ＳＭＡＲＴ
Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｍａｎｕａｌ（１９９４）．Ｂｒｕ
ｋｅｒ−ＡＸＳ，６３００ Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ Ｄｒ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，
ＷＩ ５３７１９−１１７３，ＵＳＡ；（ｂ）データ・リダクション：ＳＡＩＮ
Ｔ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｍａｎｕａｌ（１９９４）．Ｂｒ
ｕｋｅｒ−ＡＸＳ，６３００ Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ Ｄｒ．，Ｍａｄｉｓｏｎ
，ＷＩ ５３７１９−１１７３，ＵＳＡ；Ｂｒｕｋｅｒ Ｐ４ゴニオメーター上
に装着、グラファイト−モノクロメート化ＭｏによるＫα放射線（λ＝０．７１
０７３Å）を使用。サンプルを１３８°Ｋに冷却した。逆格子空間の１と１／２
半球を公称的にカバーした強度データを一連のそれぞれ０．４°のφ振動フレー
ムとして３０秒／フレームにわたって測定した。このディテクターは５１２ｘ５
１２モードで操作され、サンプルから５．００ｃｍに配置された。特有データの
有効範囲(coverage)はθでの２５．００度まで９８．９％完全であった。セルパ
ラメーターは３．０＜θ＜２５．０°の範囲における３０５４ピークの非線形最
小二乗フィット（least squares fit)から決定した。最初の５０フレームはデー
タ収集の終了時に反復されて、データ収集中に−０．１５％の変化を示す全体で
１４０ピークを生じた。全体で６３６４データを１．９６＜θ＜２８．２０°の
範囲において測定した。これらのデータを経験的方法、Ｇ．Ｍ．Ｓｈｅｌｄｒｉ
ｃｋ（１９９６），ＳＡＤＡＢＳ，エリア・ディテクター・データの経験的吸収
修正のためのプログラム(Program for Empirical Absorption Correction of Ar
ea Detector Data)，ドイツ，ゲッティンゲン大学によって吸収に関して修正し
て、０．７４４及び０．９７０の最小及び最大透過率を得た。これらのデータを
マージして、Ｒ（ｉｎｔ）＝０．０３２０による４５９７独立データのセットを
形成した。
【００２４】 系統的消滅と統計的検査とによって、単斜晶系空間群Ｃ２を決定して、その後
の精密化(refinement)によって実証した。構造を直接方法によって解明し、Ｆ2
に関する完全マトリックス最小二乗方法、（ａ）Ｇ．Ｍ．Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ（
１９９４），ＳＨＥＬＸＴＬ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ５ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｍａ
ｎｕａｌ．Ｂｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ，６３００ Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ Ｄｒ．，
Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ ５３７１９−１１７３，ＵＳＡ；（ｂ）Ｉｎｔｅｒｎａ
ｔｉｏｎａｌ Ｔａｂｌｅｓ ｆｏｒ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｃ巻
，表６．１．１．４，４．２．６．８，及び４．２．４．２，Ｋｌｕｗｅｒ：Ｂ
ｏｓｔｏｎ（１９９５）によって精密化した。水素原子位置を最初に幾何学によ
って決定して、ライディング・モデル(riding model)によって精密化した。非水
素原子は異方性変位パラメーター(anisotropic displacement parameters)によ
って精密化した。全体で２８１パラメーターを３制約条件(restraints)及び４５
６７データに対照して精密化して、Ｐ＝［Ｆ0 2＋２Ｆc 2］／３であるときに、ｗ
＝１／［σ2（Ｆ2）＋（０．０７３４Ｐ）2］の重量に関してｗＲ（Ｆ2）＝０．
１３１１とＳ＝０．９３８を得た。最終Ｒ（Ｆ）は３１３３実測［Ｆ＞４σ（Ｆ
）］データに関して０．０５２２であった。最終精密化サイクルにおいて最大シ
フト／ｓ．ｕ．は０．００１であった。最終的ディファレンス・マップ(differe
nce map)はそれぞれ、０．３１７と−０．２９５ｅ／Å3の最大値と最小値を有
した。絶対構造をＦｌａｃｋパラメーターの精密化、Ｈ．Ｄ．Ｆｌａｃｋ，Ａｃ
ｔａ Ｃｒｙｓｔ．Ａ３９，８７６〜８８１（１９８３）によって決定した。極
性軸制約条件(polar axis restraints)はＦｌａｃｋとＳｃｈｗａｒｚｅｎｂａ
ｃｈから、即ち、Ｈ．Ｄ．ＦｌａｃｋとＤ．Ｓｃｈｗａｒｚｅｎｂａｃｈ，Ａｃ
ｔａ Ｃｒｙｓｔ．Ａ４４，４９９〜５０６（１９８８）から引用した。
の精密化(refinement)によって実証した。構造を直接方法によって解明し、Ｆ2
に関する完全マトリックス最小二乗方法、（ａ）Ｇ．Ｍ．Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ（
１９９４），ＳＨＥＬＸＴＬ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ５ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｍａ
ｎｕａｌ．Ｂｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ，６３００ Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ Ｄｒ．，
Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ ５３７１９−１１７３，ＵＳＡ；（ｂ）Ｉｎｔｅｒｎａ
ｔｉｏｎａｌ Ｔａｂｌｅｓ ｆｏｒ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｃ巻
，表６．１．１．４，４．２．６．８，及び４．２．４．２，Ｋｌｕｗｅｒ：Ｂ
ｏｓｔｏｎ（１９９５）によって精密化した。水素原子位置を最初に幾何学によ
って決定して、ライディング・モデル(riding model)によって精密化した。非水
素原子は異方性変位パラメーター(anisotropic displacement parameters)によ
って精密化した。全体で２８１パラメーターを３制約条件(restraints)及び４５
６７データに対照して精密化して、Ｐ＝［Ｆ0 2＋２Ｆc 2］／３であるときに、ｗ
＝１／［σ2（Ｆ2）＋（０．０７３４Ｐ）2］の重量に関してｗＲ（Ｆ2）＝０．
１３１１とＳ＝０．９３８を得た。最終Ｒ（Ｆ）は３１３３実測［Ｆ＞４σ（Ｆ
）］データに関して０．０５２２であった。最終精密化サイクルにおいて最大シ
フト／ｓ．ｕ．は０．００１であった。最終的ディファレンス・マップ(differe
nce map)はそれぞれ、０．３１７と−０．２９５ｅ／Å3の最大値と最小値を有
した。絶対構造をＦｌａｃｋパラメーターの精密化、Ｈ．Ｄ．Ｆｌａｃｋ，Ａｃ
ｔａ Ｃｒｙｓｔ．Ａ３９，８７６〜８８１（１９８３）によって決定した。極
性軸制約条件(polar axis restraints)はＦｌａｃｋとＳｃｈｗａｒｚｅｎｂａ
ｃｈから、即ち、Ｈ．Ｄ．ＦｌａｃｋとＤ．Ｓｃｈｗａｒｚｅｎｂａｃｈ，Ａｃ
ｔａ Ｃｒｙｓｔ．Ａ４４，４９９〜５０６（１９８８）から引用した。
【００２５】 変位楕円体を５０％確率レベルで描いた。メチル基Ｃ（２）をディスオーダー
して(disordered)、非プライム化原子(unprimed atom)に関しては０．６６１（
９）の占有率、プライム化原子(primed atom)に関しては０．３３９（９）の占
有率で２配向においてモデル化した。これらの原子の位置パラメーターに制約条
件を与えた。
して(disordered)、非プライム化原子(unprimed atom)に関しては０．６６１（
９）の占有率、プライム化原子(primed atom)に関しては０．３３９（９）の占
有率で２配向においてモデル化した。これらの原子の位置パラメーターに制約条
件を与えた。
【００２６】 下記物理的データと、本明細書において記載し、算出した原子位置パラメータ
ーとによって定義される１α−ヒドロキシビタミンＤ2の三次元構造を図５に示
す。
ーとによって定義される１α−ヒドロキシビタミンＤ2の三次元構造を図５に示
す。
【００２７】
【表１】表１．９８２４７に関する結晶データと構造精密化 同定コード ９８２４７ 実験式 Ｃ２８Ｈ４５Ｏ２ 式量 ４１３．６４ 結晶系 単斜晶系 空間群 Ｃ２ 単位セル寸法 ａ＝２３．９５２（４）Å α＝９０° ｂ＝６．８１２１（９）Å β＝１１９．５７９（２）° ｃ＝１７．９９４（２）Å γ＝９０° 体積 ２５５３．３（６）Å3 Ｚ ４ 密度（計算） １．０７６Ｍｇ／ｍ3 波長 ０．７１０７３Å 温度 １３８（２）Ｋ Ｆ（０００） ９１６ 吸収係数 ０．０６５ｍｍ-1 吸収修正 経験的 最大及び最小透過率 ０．９７０と０．７４４ データ収集のθ範囲 １．９６〜２８．２０° 収集された反射 ６３６４ 独立的反射 ４５９７［Ｒ（ｉｎｔ）＝０．０３２０］ データ／制約条件／パラメータ ４５９７／３／２８１ ｗＲ（Ｆ2全データ） ｗＲ２＝０．１３１１ Ｒ（Ｆ実測データ） Ｒ１＝０．０５２２ Ｆ2に基づくgoodness-of-fit ０．９３８ 実測データ［Ｉ＞２σ（Ｉ）］ ３１３３ 絶対構造パラメーター １．２（１９） 最大及び平均シフト／ｓ．ｕ． ０．００１と０．０００ 最大に異なるピークとホール ０．３１７と−０．２９５ｅ／Å3
【００２８】表２．９８２４７に関する原子座標と、等価等方性原子変位パラメーター Ｕ（ｅｑ）は直交化Ｕijテンソルのトレースの１／３として定義する。
【表２】
【００２９】表３．９８２４７に関する結合長さ［Å］と結合角［°］
【表３】
【００３０】表４．９８２４７に関する異方性変位パラメーター（Å2ｘ１０3） 異方性変位因子指数(anisotropic displacement factor exponent)は次の形を
とる： −２π2［ｈ2ａ*2Ｕ11＋・・・＋２ｈｋａ*ｂ*Ｕ12］
とる： −２π2［ｈ2ａ*2Ｕ11＋・・・＋２ｈｋａ*ｂ*Ｕ12］
【表４】
【００３１】表５．９８２４７に関する水素座標と、等方性変位パラメーター
【表５】
【００３２】表６．９８２４７に関するねじれ角［°］
【表６】
【００３３】表７．９８２４７に関する水素結合［Å及び°］
【表７】 等価原子を生じるために用いた対称性変換： ＃１ −ｘ＋１，ｙ，−ｚ＋２、＃２ ｘ，ｙ−１，ｚ、＃３ ｘ，ｙ＋１，ｚ
【図１】 図１ａ〜１ｈは、下記溶媒系を用いた２回の結晶化後に得られた１α−ヒドロ
キシビタミンＤ2の結晶の1Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）
：ＨＣＯＯＥｔ（図１ａと１ｂ）、ＡｃＯＥｔ−石油エーテル（図１ｃと１ｄ）
及びｉＰｒＯＨ−ヘキサン−石油エーテル（図１ｅと１ｆ）並びに結晶化前の固
体１α−ヒドロキシビタミンＤ2物質のスペクトル（図１ｇと１ｈ）のグラフで
ある。
キシビタミンＤ2の結晶の1Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）
：ＨＣＯＯＥｔ（図１ａと１ｂ）、ＡｃＯＥｔ−石油エーテル（図１ｃと１ｄ）
及びｉＰｒＯＨ−ヘキサン−石油エーテル（図１ｅと１ｆ）並びに結晶化前の固
体１α−ヒドロキシビタミンＤ2物質のスペクトル（図１ｇと１ｈ）のグラフで
ある。
【図２】 図２ａ〜２ｄは、結晶化前の固体１α−ヒドロキシビタミンＤ2物質（図２ａ
）と、下記溶媒系：ＨＣＯＯＥｔ（図２ｂ）、ＡｃＯＥｔ−石油エーテル（図２
ｃ）及びｉＰｒＯＨ−ヘキサン−石油エーテル（図２ｄ）を用いた２回の結晶化
後に得られた結晶とのＨＰＬＣ（１０ｍｍｘ２５ｃｍ Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカ
ラム、ヘキサン中１５％の２−プロパノール、４ｍｌ／分；２６０ｎｍにおける
ＵＶ検出）プロファイルである。星印によって指示した領域（約３６ｍｌ）では
、感度が２０分の１に低下した。
）と、下記溶媒系：ＨＣＯＯＥｔ（図２ｂ）、ＡｃＯＥｔ−石油エーテル（図２
ｃ）及びｉＰｒＯＨ−ヘキサン−石油エーテル（図２ｄ）を用いた２回の結晶化
後に得られた結晶とのＨＰＬＣ（１０ｍｍｘ２５ｃｍ Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカ
ラム、ヘキサン中１５％の２−プロパノール、４ｍｌ／分；２６０ｎｍにおける
ＵＶ検出）プロファイルである。星印によって指示した領域（約３６ｍｌ）では
、感度が２０分の１に低下した。
【図３】 図３ａ〜３ｉは、下記溶媒系：ＨＣＯＯＥｔ（図３ａ）、ＡｃＯＥｔ−石油エ
ーテル（図３ｄ）及びｉＰｒＯＨ−ヘキサン−石油エーテル（図３ｇ）を用いた
１回の結晶化後に得られた１α−ヒドロキシビタミンＤ2の結晶のＨＰＬＣ（１
０ｍｍｘ２５ｃｍ Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、ヘキサン中１５％の２−プロ
パノール、４ｍｌ／分；２６０ｎｍにおけるＵＶ検出）プロファイル；下記溶媒
系：ＨＣＯＯＥｔ（図３ｂ）、ＡｃＯＥｔ−石油エーテル（図３ｅ）及びｉＰｒ
ＯＨ−ヘキサン−石油エーテル（図３ｈ）を用いた１回の結晶化後の母液のＨＰ
ＬＣプロファイル；並びに下記溶媒系：ＨＣＯＯＥｔ（図３ｃ）、ＡｃＯＥｔ−
石油エーテル（図３ｆ）及びｉＰｒＯＨ−ヘキサン−石油エーテル（図３ｉ）を
用いた２回の結晶化後の母液のＨＰＬＣプロファイルである。感度が低下した領
域（約３６ｍｌ）は星印によって指示する。
ーテル（図３ｄ）及びｉＰｒＯＨ−ヘキサン−石油エーテル（図３ｇ）を用いた
１回の結晶化後に得られた１α−ヒドロキシビタミンＤ2の結晶のＨＰＬＣ（１
０ｍｍｘ２５ｃｍ Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、ヘキサン中１５％の２−プロ
パノール、４ｍｌ／分；２６０ｎｍにおけるＵＶ検出）プロファイル；下記溶媒
系：ＨＣＯＯＥｔ（図３ｂ）、ＡｃＯＥｔ−石油エーテル（図３ｅ）及びｉＰｒ
ＯＨ−ヘキサン−石油エーテル（図３ｈ）を用いた１回の結晶化後の母液のＨＰ
ＬＣプロファイル；並びに下記溶媒系：ＨＣＯＯＥｔ（図３ｃ）、ＡｃＯＥｔ−
石油エーテル（図３ｆ）及びｉＰｒＯＨ−ヘキサン−石油エーテル（図３ｉ）を
用いた２回の結晶化後の母液のＨＰＬＣプロファイルである。感度が低下した領
域（約３６ｍｌ）は星印によって指示する。
【図４】 図４ａ〜４ｆは、下記溶媒系：ＨＣＯＯＥｔ（図４ａ−４０ｘ，図４ｂ−１０
０ｘ）、ＡｃＯＥｔ−石油エーテル（図４ｃ−１００ｘ，図４ｄ−４００ｘ）及
びｉＰｒＯＨ−ヘキサン−石油エーテル（図４ｅ−１００ｘ，図４ｆ−４００ｘ
）を用いた２回の結晶化後に得られた１α−ヒドロキシビタミンＤ2の結晶の顕
微鏡−拡大像である。
０ｘ）、ＡｃＯＥｔ−石油エーテル（図４ｃ−１００ｘ，図４ｄ−４００ｘ）及
びｉＰｒＯＨ−ヘキサン−石油エーテル（図４ｅ−１００ｘ，図４ｆ−４００ｘ
）を用いた２回の結晶化後に得られた１α−ヒドロキシビタミンＤ2の結晶の顕
微鏡−拡大像である。
【図５】 図５ａ〜５ｄは、結晶化前の固体１α−ヒドロキシビタミンＤ2物質（図５ａ
）と、ＨＣＯＯＥｔ（図５ｂ）、ＡｃＯＥｔ−石油エーテル（図５ｃ）及びｉＰ
ｒＯＨ−ヘキサン−石油エーテル（図５ｄ）からの２回の結晶化後に得られた結
晶とのＨＰＬＣ（４．６ｍｍｘ２５ｃｍ Ｚｏｒｂａｘ−Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤ
Ｂ−Ｃ１８カラム、メタノール中７％の水、１．５ｍｌ／分；２６０ｎｍにおけ
るＵＶ検出）プロファイルである。星印によって指示した領域（約１５分間）で
は、感度が２０分の１に低下した。
）と、ＨＣＯＯＥｔ（図５ｂ）、ＡｃＯＥｔ−石油エーテル（図５ｃ）及びｉＰ
ｒＯＨ−ヘキサン−石油エーテル（図５ｄ）からの２回の結晶化後に得られた結
晶とのＨＰＬＣ（４．６ｍｍｘ２５ｃｍ Ｚｏｒｂａｘ−Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤ
Ｂ−Ｃ１８カラム、メタノール中７％の水、１．５ｍｌ／分；２６０ｎｍにおけ
るＵＶ検出）プロファイルである。星印によって指示した領域（約１５分間）で
は、感度が２０分の１に低下した。
【図６】 図６ａと６ｂは、本明細書において明らかにし、記載した原子位置パラメータ
ーによって定義された１α−ヒドロキシビタミンＤ2の三次元構造の例示である
。
ーによって定義された１α−ヒドロキシビタミンＤ2の三次元構造の例示である
。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年７月２４日（２００１．７．２４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｂ０１Ｄ 9/02 ６２５ Ｂ０１Ｄ 9/02 ６２５Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，Ｔ Ｍ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 シチンスキ，ラファル・アール アメリカ合衆国ウィスコンシン州53705， マジソン，ユニバーシティ・ハウシズ 10 ディー (72)発明者 ホールデン，ヘイゼル アメリカ合衆国ウィスコンシン州53711， フィッチバーグ，ティンバーランド・サー クル 5826 (72)発明者 ソーデン，ジェームズ・ブライアン アメリカ合衆国ウィスコンシン州53705， マジソン，シーボイガン・アベニュー 4817，アパートメント 210 Ｆターム(参考） 4H006 AA01 AA02 AB27 AD15 AD40 BB11 BB14 BB17 BB61 UA13 UA52 【要約の続き】
Claims (24)
- 【請求項１】 結晶形態の１α−ヒドロキシビタミンＤ2。
- 【請求項２】 本明細書の図６ａと６ｂに例示され、本明細書の表１〜７に記
載した原子位置パラメーターによって定義される１α−ヒドロキシビタミンＤ2
の三次元構造。 - 【請求項３】 １α−ヒドロキシビタミンＤ2の精製方法であって、 （ａ）溶媒から１α−ヒドロキシビタミンＤ2を結晶化する工程；及び （ｂ）結晶化した１α−ヒドロキシビタミンＤ2を回収する工程 を含む前記方法。
- 【請求項４】 前記溶媒がギ酸エチル、酢酸エチル及び２−プロパノール−ヘ
キサン混合物から成る群から選択される、請求項３記載の方法。 - 【請求項５】 前記溶媒が酢酸エチルを含み、そして１α−ヒドロキシビタミ
ンＤ2を結晶化する前に前記溶媒に石油エーテルを加える工程をさらに包含する
、請求項３記載の方法。 - 【請求項６】 前記溶媒が２−プロパノール−ヘキサン混合物を含み、そして
１α−ヒドロキシビタミンＤ2を結晶化する前に前記溶媒に石油エーテルを加え
る工程をさらに包含する、請求項３記載の方法。 - 【請求項７】 回収工程が濾過を含む、請求項３記載の方法。
- 【請求項８】 （ｃ）工程（ｂ）からの回収結晶を用いて、工程（ａ）と工程
（ｂ）とを繰り返す工程 をさらに包含する、請求項３記載の方法。 - 【請求項９】 １α−ヒドロキシビタミンＤ2の精製方法であって、 （ａ）ギ酸エチル、酢酸エチル及び２−プロパノール−ヘキサン混合物から成る
群から選択された溶媒を不活性雰囲気下で沸騰させる工程； （ｂ）精製すべき１α−ヒドロキシビタミンＤ2含有生成物を前記溶媒中に溶解
する工程； （ｃ）前記溶媒と溶解した生成物とを、１α−ヒドロキシビタミンＤ2結晶の沈
殿を形成させるために充分な時間量にわたって周囲温度未満に冷却する工程；及
び （ｄ）１α−ヒドロキシビタミンＤ2結晶を回収する工程 を含む前記方法。 - 【請求項１０】 前記溶媒と溶解した生成物とを周囲温度に冷却させてから、
周囲温度未満に冷却する工程をさらに包含する、請求項９記載の方法。 - 【請求項１１】 前記不活性雰囲気がアルゴン雰囲気である、請求項９記載の
方法。 - 【請求項１２】 前記溶媒と溶解した生成物とを約３５°Ｆ〜約４５°Ｆに冷
却する、請求項９記載の方法。 - 【請求項１３】 回収工程が濾過を含む、請求項９記載の方法。
- 【請求項１４】 前記溶媒が酢酸エチルを含み、そして前記生成物を前記溶媒
中に溶解した後に前記溶媒に石油エーテルを加える工程をさらに包含する、請求
項９記載の方法。 - 【請求項１５】 前記溶媒が２−プロパノール−ヘキサン混合物を含み、そし
て前記生成物を前記溶媒中に溶解した後に前記溶媒に石油エーテルを加える工程
をさらに包含する、請求項９記載の方法。 - 【請求項１６】 （ｅ）工程（ｄ）からの回収結晶を工程（ｂ）の生成物とし
て用いて、工程（ａ）から（ｄ）までを繰り返す工程 をさらに包含する、請求項９記載の方法。 - 【請求項１７】 １α−ヒドロキシビタミンＤ2中の不純物としての１α−ヒ
ドロキシビタミンＤ4を実質的に減少する方法であって、 （ａ）１α−ヒドロキシビタミンＤ2と１α−ヒドロキシビタミンＤ4とを含有す
る溶媒から１α−ヒドロキシビタミンＤ2を結晶化する工程；及び （ｂ）結晶化した１α−ヒドロキシビタミンＤ2を回収する工程 を含む前記方法。 - 【請求項１８】 前記溶媒がギ酸エチル、酢酸エチル及び２−プロパノール−
ヘキサン混合物から成る群から選択される、請求項１７記載の方法。 - 【請求項１９】 前記溶媒が酢酸エチルを含み、そして１α−ヒドロキシビタ
ミンＤ2を結晶化する前に前記溶媒に石油エーテルを加える工程をさらに包含す
る、請求項１７記載の方法。 - 【請求項２０】 前記溶媒が２−プロパノール−ヘキサン混合物を含み、そし
て１α−ヒドロキシビタミンＤ2を結晶化する前に前記溶媒に石油エーテルを加
える工程をさらに包含する、請求項１７記載の方法。 - 【請求項２１】 回収工程が濾過を含む、請求項１７記載の方法。
- 【請求項２２】 （ｃ）工程（ｂ）からの回収結晶を用いて、工程（ａ）と工
程（ｂ）とを繰り返す工程 をさらに包含する、請求項１７記載の方法。 - 【請求項２３】 （ｃ）１α−ヒドロキシビタミンＤ4の量が０．１重量％未
満になるまで充分な時間量にわたって、工程（ｂ）からの回収結晶を用いて工程
（ａ）と工程（ｂ）とを繰り返す工程 をさらに包含する、請求項１７記載の方法。 - 【請求項２４】 結晶化工程が前記溶媒を沸騰すること、不純物として１α−
ヒドロキシビタミンＤ4を含有する１α−ヒドロキシビタミン Ｄ2を前記沸騰溶
媒中に溶解すること、及び１α−ヒドロキシビタミンＤ2結晶の沈殿を形成させ
るために充分な時間量にわたって前記溶媒を冷却することを含む、請求項１７記
載の方法。
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