JP6329901B2 - １α−ヒドロキシ−２０−メチル−２−メチレン−１９，２４，２５，２６，２７−ペンタノルビタミンＤ３の結晶化 - Google Patents
１α−ヒドロキシ−２０−メチル−２−メチレン−１９，２４，２５，２６，２７−ペンタノルビタミンＤ３の結晶化 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6329901B2 JP6329901B2 JP2014528438A JP2014528438A JP6329901B2 JP 6329901 B2 JP6329901 B2 JP 6329901B2 JP 2014528438 A JP2014528438 A JP 2014528438A JP 2014528438 A JP2014528438 A JP 2014528438A JP 6329901 B2 JP6329901 B2 JP 6329901B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- solvent
- hydroxy
- methylene
- methyl
- pentanorvitamin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/24—All rings being cycloaliphatic the ring system containing nine carbon atoms, e.g. perhydroindane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、有機化合物の精製、特に1α-ヒドロキシ-20-メチル-2-メチレン-19,24,25,26,27-ペンタノルビタミンD3(本明細書において「20DCM」と呼ぶ)を結晶型で調製することによる、その精製に関する。
有機化合物、特に薬学的使用に指定されたものの精製は、そのような化合物を合成する化学者にとって非常に重要である。化合物の調製は、通常、多くの合成段階を必要とし、したがって、最終生成物には、手順の最後の合成段階に由来する副生成物だけでなく、前の段階で生じた化合物も混入している可能性がある。クロマトグラフィ精製は、非常に効率的であるが比較的時間のかかるプロセスであり、そのような精製でさえ、通常、薬物として使用するのに十分には純粋な化合物を提供しない。
1α-ヒドロキシビタミンD化合物を合成するために用いた方法に応じて、最終生成物は、様々な少量の望ましくない化合物を伴い得る。したがって、例えば、ビタミンDの5,6-トランス幾何異性体の直接C-1ヒドロキシル化、それに続くSeO2/NMO酸化および光化学照射[Andrewsら,J. Org. Chem. 51, 1635 (1986)；Calverleyら,Tetrahedron 43, 4609 (1987)；Choudryら,J. Org. Chem. 58, 1496 (1993)を参照されたい]が実施される場合、最終の1α-ヒドロキシビタミンD生成物には、1β-ヒドロキシ-ならびに5,6-トランス異性体が混入し得る。前記方法が、プレビタミンD化合物の4-フェニル-1,2,4-トリアゾリン-3,5-ジオン付加物のC-1アリル酸化、それに続く塩基性条件下での修飾付加物の逆環化[Nevinckxら,Tetrahedron 47, 9419 (1991)；Vanmaeleら,Tetrahedron 41, 141 (1985)および40, 1179 (1994)；Vanmaeleら,Tetrahedron Lett. 23. 995 (1982)]からなる場合、所望の1α-ヒドロキシビタミンにはプレビタミン5(10)、6,8-トリエン、および1β-ヒドロキシ異性体が混入し得ることが予想できる。非常に広範囲で多用途の最も有用なC-1ヒドロキシル化法の1つは、Paarenらにより詳しく述べられた実験的に単純な手順である[J. Org. Chem. 45, 3253 (1980)およびProc. Natl Acad. Sci U.S.A. 75, 2080 (1978)を参照されたい]。この方法は、ビタミンDトシレートにおける緩衝化された加溶媒分解から容易に得られる3,5-シクロビタミンD誘導体の、SeO2/t-BuOOHによるアリル酸化と、それに続く、所望の1α-ヒドロキシ化合物への酸触媒逆環化からなる。この合成経路を考慮すると、最終生成物には、1α-ヒドロキシエピマー、5,6-トランス異性体、およびプレビタミンD形態が混入し得ると考えるのが妥当である。1α-ヒドロキシビタミンD4は、ビタミンD2またはエルゴステロールから合成された1α-ヒドロキシビタミンD化合物に見出される別の望ましくない混入物である。1α-ヒドロキシビタミンD4は、ビタミンD4のC-1酸化の結果として生じ、ビタミンD4は、市販のエルゴステロール材料の混入物に由来している。典型的には、最終生成物は、最大で約1.5重量％までの1α-ヒドロキシビタミンD4を含み得る。したがって、最終生成物中の1α-ヒドロキシビタミンD4を除去するか、またはその量を約0.1〜0.2％未満にまで実質的に低減する精製技術は、非常に望ましいであろう。
ビタミンD共役トリエン系は、熱および光感応性であるだけでなく、酸化もされやすく、非常に高極性の化合物の複雑な混合物を生じる。酸化は、通常、ビタミンD化合物が長期間保存された場合に生じる。ビタミンD化合物の部分的分解を引き起こし得る他の種類のプロセスは、いくつかの水脱離反応からなり、それらの駆動力は、ヒドロキシ基のアリル(1α-)位およびホモアリル(3β-)位である。そのような前述の酸化生成物および脱離生成物の存在は、薄層クロマトグラフィによって容易に検出することができる。
通常、すべての1α-ヒドロキシル化手順は、少なくとも1回のクロマトグラフィ精製を必要とする。しかしながら、クロマトグラフィ精製された1α-ヒドロキシビタミンD化合物は、一貫した分光学的データを示し、均質性を示唆はするが、それでも、経口、非経口、または経皮投与することができる治療薬に対して要求される純度基準を満たしていない。したがって、1α-ヒドロキシル化ビタミンD化合物20DCMの好適な精製方法が必要とされていることは、明らかであった。
本発明は、結晶化により20DCMを精製して、結晶型の20DCMを得る方法に関する。溶媒は、結晶化プロセスにおいて重要な役割を果たし、典型的には、個々の液体物質または別個の液体の好適な混合物である。20DCMを結晶化するために、最も適した溶媒および/または溶媒系は、以下の因子：
(1)低い毒性；
(2)低い沸点；
(3)温度に対する、溶解度特性の顕著な依存性(満足な結晶化収率を得るために必須の条件)；および
(4)比較的低い費用
によって特徴付けられる。
(1)低い毒性；
(2)低い沸点；
(3)温度に対する、溶解度特性の顕著な依存性(満足な結晶化収率を得るために必須の条件)；および
(4)比較的低い費用
によって特徴付けられる。
興味深いことに、結晶化のために非常に頻繁に用いられるヘキサンは、20DCMの結晶化のための単独の溶媒としてはあまり適切ではないことが判明した。しかしながら、ギ酸エチルまたはギ酸エチルとヘキサンとの混合物は、20DCMの結晶化にとって最も有用であることが判明した。特に、約75体積％のギ酸エチルと約25体積％のヘキサンとの混合物が良好に機能することが、明らかとなった。前記ギ酸エチル/ヘキサン溶媒混合物は、蒸発または他の周知の方法によって除去することも容易であった。すべての場合において、結晶化プロセスは、容易かつ効率的に生じ、沈澱した結晶は、ろ過または他の手段によって確実に回収するのに十分大きかった。
[本発明1001]
結晶型の1α-ヒドロキシ-20-メチル-2-メチレン-19,24,25,26,27-ペンタノルビタミンD 3 。
[本発明1002]
空間群P2および単位格子寸法a＝6.6Å、b＝15.8Å、c＝20.0Å、α＝90°、β＝90°、およびγ＝90°によって規定される分子充填配置(packing arrangement)を有する1α-ヒドロキシ-20-メチル-2-メチレン-19,24,25,26,27-ペンタノルビタミンD 3 の結晶型。
[本発明1003]
本発明1002の分子充填配置によって規定されるような、1α-ヒドロキシ-20-メチル-2-メチレン-19,24,25,26,27-ペンタノルビタミンD 3 の三次元構造。
[本発明1004]
(a)ギ酸エチルを含む溶媒を調製する段階；
(b)精製される1α-ヒドロキシ-20-メチル-2-メチレン-19,24,25,26,27-ペンタノルビタミンD 3 を含有する生成物を該溶媒に溶解させる段階；
(c)該溶媒および該溶解した生成物を、1α-ヒドロキシ-20-メチル-2-メチレン-19,24,25,26,27-ペンタノルビタミンD 3 結晶の沈澱物を形成するのに十分な時間、周囲温度未満に冷却する段階；および
(d)該溶媒から、1α-ヒドロキシ-20-メチル-2-メチレン-19,24,25,26,27-ペンタノルビタミンD 3 結晶を分離する段階
を含む、1α-ヒドロキシ-20-メチル-2-メチレン-l9,24,25,26,27-ペンタノルビタミンD 3 の精製方法。
[本発明1005]
周囲温度未満に冷却する段階の前に、前記溶媒および該溶解した生成物を周囲温度まで冷ますさらなる段階を含む、本発明1004の方法。
[本発明1006]
溶媒が100体積％のギ酸エチルを含む、本発明1004の方法。
[本発明1007]
分離する段階が、溶媒および沈殿物をろ過して結晶を得ることを含む、本発明1004の方法。
[本発明1008]
段階(b)の生成物として段階(d)から回収した結晶を用いて段階(a)〜(d)を繰り返すことを含むさらなる段階(e)を含む、本発明1004の方法。
[本発明1009]
溶媒が、ギ酸エチルとヘキサンとの混合物を含む、本発明1004の方法。
[本発明1010]
混合物が、約75体積％のギ酸エチルと約25体積％のヘキサンとを含む、本発明1009の方法。
[本発明1011]
(a)ギ酸エチルを含む溶媒を調製する段階；
(b)精製される1α-ヒドロキシ-20-メチル-2-メチレン-19,24,25,26,27-ペンタノルビタミンD 3 を含有する生成物を該溶媒に溶解させる段階；
(c)該溶媒および該溶解した生成物を、1α-ヒドロキシ-20-メチル-2-メチレン-19,24,25,26,27-ペンタノルビタミンD 3 結晶の沈澱物を形成するのに十分な時間、周囲温度未満に冷却する段階；および
(d)空間群P2および単位格子寸法a＝6.6Å、b＝15.8Å、c＝20.0Å、α＝90°、β＝90°、およびγ＝90°あるいは実質的に同じ結晶充填配置が得られる任意の他の空間群によって規定される分子充填配置を有する1α-ヒドロキシ-20-メチル-2-メチレン-19,24,25,26,27-ペンタノルビタミンD 3 結晶を回収する段階
を含む、1α-ヒドロキシ-20-メチル-2-メチレン-19,24,25,26,27-ペンタノルビタミンD 3 を精製する方法。
[本発明1012]
周囲温度未満に冷却する段階の前に、前記溶媒および溶解した生成物を周囲温度まで冷ます、本発明1011の方法。
[本発明1013]
溶媒が、ギ酸エチルとヘキサンとの混合物を含む、本発明1011の方法。
[本発明1014]
混合物が、約75体積％のギ酸エチルと約25体積％のヘキサンとを含む、本発明1013の方法。
[本発明1015]
回収する段階が、溶媒および沈殿物をろ過して結晶を得ることを含む、本発明1011の方法。
[本発明1016]
段階(b)の生成物として段階(d)から回収した結晶を用いて段階(a)〜(d)を繰り返すことを含むさらなる段階(e)を含む、本発明1011の方法。
[本発明1001]
結晶型の1α-ヒドロキシ-20-メチル-2-メチレン-19,24,25,26,27-ペンタノルビタミンD 3 。
[本発明1002]
空間群P2および単位格子寸法a＝6.6Å、b＝15.8Å、c＝20.0Å、α＝90°、β＝90°、およびγ＝90°によって規定される分子充填配置(packing arrangement)を有する1α-ヒドロキシ-20-メチル-2-メチレン-19,24,25,26,27-ペンタノルビタミンD 3 の結晶型。
[本発明1003]
本発明1002の分子充填配置によって規定されるような、1α-ヒドロキシ-20-メチル-2-メチレン-19,24,25,26,27-ペンタノルビタミンD 3 の三次元構造。
[本発明1004]
(a)ギ酸エチルを含む溶媒を調製する段階；
(b)精製される1α-ヒドロキシ-20-メチル-2-メチレン-19,24,25,26,27-ペンタノルビタミンD 3 を含有する生成物を該溶媒に溶解させる段階；
(c)該溶媒および該溶解した生成物を、1α-ヒドロキシ-20-メチル-2-メチレン-19,24,25,26,27-ペンタノルビタミンD 3 結晶の沈澱物を形成するのに十分な時間、周囲温度未満に冷却する段階；および
(d)該溶媒から、1α-ヒドロキシ-20-メチル-2-メチレン-19,24,25,26,27-ペンタノルビタミンD 3 結晶を分離する段階
を含む、1α-ヒドロキシ-20-メチル-2-メチレン-l9,24,25,26,27-ペンタノルビタミンD 3 の精製方法。
[本発明1005]
周囲温度未満に冷却する段階の前に、前記溶媒および該溶解した生成物を周囲温度まで冷ますさらなる段階を含む、本発明1004の方法。
[本発明1006]
溶媒が100体積％のギ酸エチルを含む、本発明1004の方法。
[本発明1007]
分離する段階が、溶媒および沈殿物をろ過して結晶を得ることを含む、本発明1004の方法。
[本発明1008]
段階(b)の生成物として段階(d)から回収した結晶を用いて段階(a)〜(d)を繰り返すことを含むさらなる段階(e)を含む、本発明1004の方法。
[本発明1009]
溶媒が、ギ酸エチルとヘキサンとの混合物を含む、本発明1004の方法。
[本発明1010]
混合物が、約75体積％のギ酸エチルと約25体積％のヘキサンとを含む、本発明1009の方法。
[本発明1011]
(a)ギ酸エチルを含む溶媒を調製する段階；
(b)精製される1α-ヒドロキシ-20-メチル-2-メチレン-19,24,25,26,27-ペンタノルビタミンD 3 を含有する生成物を該溶媒に溶解させる段階；
(c)該溶媒および該溶解した生成物を、1α-ヒドロキシ-20-メチル-2-メチレン-19,24,25,26,27-ペンタノルビタミンD 3 結晶の沈澱物を形成するのに十分な時間、周囲温度未満に冷却する段階；および
(d)空間群P2および単位格子寸法a＝6.6Å、b＝15.8Å、c＝20.0Å、α＝90°、β＝90°、およびγ＝90°あるいは実質的に同じ結晶充填配置が得られる任意の他の空間群によって規定される分子充填配置を有する1α-ヒドロキシ-20-メチル-2-メチレン-19,24,25,26,27-ペンタノルビタミンD 3 結晶を回収する段階
を含む、1α-ヒドロキシ-20-メチル-2-メチレン-19,24,25,26,27-ペンタノルビタミンD 3 を精製する方法。
[本発明1012]
周囲温度未満に冷却する段階の前に、前記溶媒および溶解した生成物を周囲温度まで冷ます、本発明1011の方法。
[本発明1013]
溶媒が、ギ酸エチルとヘキサンとの混合物を含む、本発明1011の方法。
[本発明1014]
混合物が、約75体積％のギ酸エチルと約25体積％のヘキサンとを含む、本発明1013の方法。
[本発明1015]
回収する段階が、溶媒および沈殿物をろ過して結晶を得ることを含む、本発明1011の方法。
[本発明1016]
段階(b)の生成物として段階(d)から回収した結晶を用いて段階(a)〜(d)を繰り返すことを含むさらなる段階(e)を含む、本発明1011の方法。
発明の詳細な説明
本発明は、以下に示す式Iによって特徴付けられる薬理学的に重要な化合物である1α-ヒドロキシ-20-メチル-2-メチレン-19,24,25,26,27-ペンタノルビタミンD3(20DCM)を結晶型で提供する。
本発明は、以下に示す式Iによって特徴付けられる薬理学的に重要な化合物である1α-ヒドロキシ-20-メチル-2-メチレン-19,24,25,26,27-ペンタノルビタミンD3(20DCM)を結晶型で提供する。
本発明は、20DCMの精製の有用な方法も提供する。精製技術は、精製される20DCM材料を、単一溶媒としてのギ酸エチルまたはギ酸エチルとヘキサンとで構成される混合物のいずれかを溶媒として使用して溶解させる結晶化手順を用いることによって、結晶型の20DCM生成物を得る段階を伴う。好ましくは、前記混合物は、約75体積％のギ酸エチルおよび約25体積％のヘキサンを含む。その後、前記溶媒は、減圧を伴うかまたは伴わない蒸発あるいは周知の他の手段によって除去することができ、あるいは得られた結晶を母液からろ過してもよい。前記技術は、その任意の公知の合成から得られた、様々な濃度、すなわちマイクログラム量からキログラム量、の20DCMを含有する広範囲の最終生成物を精製するために使用することができる。当業者に周知であるように、用いられる溶媒の量は、最小限であるべきであり、および/または精製すべき20DCMの量に応じて調節されるべきである。
本発明の結晶化手順の有用性および利点を、以下の具体的実施例1、2、および3に示す。結晶化の後、沈澱した材料を顕微鏡下で観察して、その結晶型を確認した。結晶の収率は比較的高く、得られた結晶は、140〜145℃の比較的シャープな融点を示した。
合成20DCM生成物の、説明した結晶化プロセスは、有用な精製法であり、合成経路に由来するほとんどの副生成物を除去することができる。そのような不純物は、出発原材料の混入物の結果である。結晶化プロセスは、容易かつ効率的に行われ、沈澱した結晶は、ろ過または他の手段によって確実に回収するのに十分大きかった。
1α-ヒドロキシ-20-メチル-2-メチレン-19,24,25,26,27-ペンタノルビタミンD3(20DCM)の結晶化
実施例1
ギ酸エチルからの結晶化
1α-ヒドロキシ-20-メチル-2-メチレン-19,24,25,26,27-ペンタノルビタミンD3である20DCM(15mg)を、沸騰ギ酸エチル(0.35mL)に溶解させ、室温で約1時間放置し、次いで、冷蔵庫に約18時間置いた。沈殿した結晶をろ別し、少量の冷(0℃)ギ酸エチルで洗浄し、乾燥させ、9mg(60％)の結晶性材料を得た。
ギ酸エチルからの結晶化
1α-ヒドロキシ-20-メチル-2-メチレン-19,24,25,26,27-ペンタノルビタミンD3である20DCM(15mg)を、沸騰ギ酸エチル(0.35mL)に溶解させ、室温で約1時間放置し、次いで、冷蔵庫に約18時間置いた。沈殿した結晶をろ別し、少量の冷(0℃)ギ酸エチルで洗浄し、乾燥させ、9mg(60％)の結晶性材料を得た。
実施例2
ギ酸エチル/ヘキサンからの結晶化
1α-ヒドロキシ-20-メチル-2-メチレン-19,24,25,26,27-ペンタノルビタミンD3である20DCM(15mg)を、沸騰ギ酸エチル(0.30mL)に溶解させ、ヘキサン(0.10mL)を加えた。室温で約1時間放置し、次いで、それを冷蔵庫に約18時間置いた。沈殿した結晶をろ別し、少量の冷(0℃)ギ酸エチル/ヘキサン(3：1)混合物で洗浄し、乾燥させ、10mg(67％)の結晶性材料を得た。
ギ酸エチル/ヘキサンからの結晶化
1α-ヒドロキシ-20-メチル-2-メチレン-19,24,25,26,27-ペンタノルビタミンD3である20DCM(15mg)を、沸騰ギ酸エチル(0.30mL)に溶解させ、ヘキサン(0.10mL)を加えた。室温で約1時間放置し、次いで、それを冷蔵庫に約18時間置いた。沈殿した結晶をろ別し、少量の冷(0℃)ギ酸エチル/ヘキサン(3：1)混合物で洗浄し、乾燥させ、10mg(67％)の結晶性材料を得た。
実施例3
実験
すべての結晶測定は、グラファイトで単色化されたMoKα放射線を用いてKM4CCDκ-軸回折計において実施した。結晶を、CCDカメラから62mmの所に位置させた。2186フレームを、0.5°の間隔で12秒の計測時間において測定した。データを、ローレンツおよび分極効果に対して補正した。吸収に対する実験的補正を適用した[1]。データ整理および分析は、オックスフォード回折プログラム[2]により実施した。
実験
すべての結晶測定は、グラファイトで単色化されたMoKα放射線を用いてKM4CCDκ-軸回折計において実施した。結晶を、CCDカメラから62mmの所に位置させた。2186フレームを、0.5°の間隔で12秒の計測時間において測定した。データを、ローレンツおよび分極効果に対して補正した。吸収に対する実験的補正を適用した[1]。データ整理および分析は、オックスフォード回折プログラム[2]により実施した。
構造を、直接法[3]により解析し、SHELXLを用いて精密化した[4]。精密化は、著しく負のF2のものを除いて、全反射に対してF2に基づいて行った。加重R因子wRおよびすべての適合度S値は、F2に基づいている。慣用的なR因子はFに基づいているが、負のF2に対してはFをゼロに設定する。F0 2＞2σ(F0 2)基準は、R因子の計算に対してのみ使用し、これは、精密化のための反射の選択に関連がない。F2に基づくR因子は、Fに基づくものの約2倍大きい。全ての水素原子を幾何学的に位置付けし、それらの位置および温度因子は、精密化しなかった。散乱因子は、参考文献5の表6.1.1.4および4.2.4.2から取った。
以下の物理データと本明細書において説明し計算した原子位置パラメーターによって規定される20DCMの三次元構造を、図1に示す。
（表１）20DCMの結晶データおよび構造精密化
（表２）20DCMの原子座標(×104)および等価等方性置換パラメーター(A2×103)。U(eq)は、直交したUijテンソルのトレースの1/3として規定される。
（表３）20DCMの結合長[Å]
（表４）20DCMの結合角[°]
等価な原子を生成するために対称変換を使用した。
（表５）20DCMの異方性変位パラメーター(Å2×103)。異方性変位因子べき指数は、以下の形態を取る：-2π2[h2a*2U11＋...＋2hka*b*U12]
（表６）20DCMの水素座標(×104)および等方性変位パラメーター(Å2×103)
（表７）20DCMのねじれ角[°]
（表８）20DCMの水素結合[Aおよび°]
等価な原子を生成するために対称変換を使用した。
＃1 x＋1/2,-y-1/2,-z＋2 ＃2 x-1,y,z
＃1 x＋1/2,-y-1/2,-z＋2 ＃2 x-1,y,z
参考文献
実施例4
20DCMの合成
基本構造Iを有する20DCMの調製は、通常の一般的な方法、すなわち、二環式ウィンダウス-グルンドマン型ケトンIIをアリルホスフィンオキシドIIIと縮合させて、対応する2-メチレン-19-ノル-ビタミンD類縁体IVとし、続いて、後者の化合物IVをC-1およびC-3で脱保護して化合物I、すなわち20DCM、を得ることによって達成することができる。
20DCMの合成
基本構造Iを有する20DCMの調製は、通常の一般的な方法、すなわち、二環式ウィンダウス-グルンドマン型ケトンIIをアリルホスフィンオキシドIIIと縮合させて、対応する2-メチレン-19-ノル-ビタミンD類縁体IVとし、続いて、後者の化合物IVをC-1およびC-3で脱保護して化合物I、すなわち20DCM、を得ることによって達成することができる。
ホスフィンオキシドIIIにおいて、Y1およびY2は、好ましくは、ヒドロキシ保護基、例えばシリル保護基など、である。t-ブチルジメチルシリル(TMDMS)基は、特に有用なヒドロキシ保護基の一例である。前述のプロセスは、収束的合成概念の適用を意味し、これは多くのビタミンD化合物の調製に対して有効に適用されている(Lythgoeら,J. Chem. Soc. Perkin Trans. I,590(1978);Lythgoe,Chem. Soc. Rev. 9,449(1983);Tohら,J. Org. Chem. 48,1414(1983);Baggioliniら,J. Org. Chem. 51,3098(1986);Sardinaら,J. Org. Chem. 51,1264(1986);J. Org. Chem. 51,1269(1986);DeLucaら,米国特許第5,086,191号；DeLucaら,米国特許第5,536,713号；およびDeLucaら,米国特許第5,843,928号を参照されたく、なお、これらのすべては、完全に本明細書に明記されているかのごとく、参照によりその全体があらゆる目的のために本明細書に組み入れられる)。
ホスフィンオキシドIIIは、多数の19-ノル-ビタミンD化合物を調製するために使用することができる便利な試薬であり、Sicinskiら,J. Med. Chem.,41,4662(1998)、DeLucaら,米国特許第5,843,928号;Perlmanら,Tetrahedron Lett. 32,7663(1991)；およびDeLucaら,米国特許第5,086,191号に記載の手順に従って調製し、なお、これらの参考文献は、すべてが本明細書に明記されているかのごとく、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
化合物Iの合成の全プロセスは、「2-Alkylidene-19-Nor-Vitamin D Compounds」なる標題の米国特第5,843,928号、ならびに米国特許出願公開第2009/0170822号として公開された、「2-Methylene-20-Methyl-19,24,25,26,27-Pentanor-Vitamin D Analogs」なる標題の2008年12月24日に出願された米国特許出願第12/343,602号において、より完全に例示および説明されており、なお、前記参考文献の明細書は、参照により明確に本明細書に組み入れられる。
Claims (9)
- 空間群Ｐ２および単位格子寸法ａ＝６．６Å、ｂ＝１５．８Å、ｃ＝２０．０Å、α＝９０°、β＝９０°、およびγ＝９０°によって規定される分子充填配置（packing arrangement）を有する、１α−ヒドロキシ−２０−メチル−２−メチレン−１９，２４，２５，２６，２７−ペンタノルビタミンＤ３の結晶。
- （ａ）１００体積％のギ酸エチルを含む溶媒を調製する段階；
（ｂ）精製される１α−ヒドロキシ−２０−メチル−２−メチレン−１９，２４，２５，２６，２７−ペンタノルビタミンＤ３を含有する生成物を該溶媒に溶解させる段階；
（ｃ）該溶媒および該溶解した生成物を、１α−ヒドロキシ−２０−メチル−２−メチレン−１９，２４，２５，２６，２７−ペンタノルビタミンＤ３結晶の沈澱物を形成するのに十分な時間、周囲温度未満に冷却する段階；および
（ｄ）該溶媒から、空間群Ｐ２および単位格子寸法ａ＝６．６Å、ｂ＝１５．８Å、ｃ＝２０．０Å、α＝９０°、β＝９０°、およびγ＝９０°によって規定される分子充填配置を有する、１α−ヒドロキシ−２０−メチル−２−メチレン−１９，２４，２５，２６，２７−ペンタノルビタミンＤ３結晶を分離する段階
を含む、１α−ヒドロキシ−２０−メチル−２−メチレン−ｌ９，２４，２５，２６，２７−ペンタノルビタミンＤ３の精製方法。 - 周囲温度未満に冷却する段階の前に、前記溶媒および該溶解した生成物を周囲温度まで冷ますさらなる段階を含む、請求項２記載の方法。
- 分離する段階が、溶媒および沈殿物をろ過して結晶を得ることを含む、請求項２記載の方法。
- 段階（ｂ）の生成物として段階（ｄ）から回収した結晶を用いて段階（ａ）〜（ｄ）を繰り返すことを含むさらなる段階（ｅ）を含む、請求項２記載の方法。
- （ａ）１００体積％のギ酸エチルを含む溶媒を調製する段階；
（ｂ）精製される１α−ヒドロキシ−２０−メチル−２−メチレン−１９，２４，２５，２６，２７−ペンタノルビタミンＤ３を含有する生成物を該溶媒に溶解させる段階；
（ｃ）該溶媒および該溶解した生成物を、１α−ヒドロキシ−２０−メチル−２−メチレン−１９，２４，２５，２６，２７−ペンタノルビタミンＤ３結晶の沈澱物を形成するのに十分な時間、周囲温度未満に冷却する段階；および
（ｄ）空間群Ｐ２および単位格子寸法ａ＝６．６Å、ｂ＝１５．８Å、ｃ＝２０．０Å、α＝９０°、β＝９０°、およびγ＝９０°によって規定される分子充填配置を有する１α−ヒドロキシ−２０−メチル−２−メチレン−１９，２４，２５，２６，２７−ペンタノルビタミンＤ３結晶を回収する段階
を含む、１α−ヒドロキシ−２０−メチル−２−メチレン−１９，２４，２５，２６，２７−ペンタノルビタミンＤ３を精製する方法。 - 周囲温度未満に冷却する段階の前に、前記溶媒および溶解した生成物を周囲温度まで冷ます、請求項６記載の方法。
- 回収する段階が、溶媒および沈殿物をろ過して結晶を得ることを含む、請求項６記載の方法。
- 段階（ｂ）の生成物として段階（ｄ）から回収した結晶を用いて段階（ａ）〜（ｄ）を繰り返すことを含むさらなる段階（ｅ）を含む、請求項６記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161529007P | 2011-08-30 | 2011-08-30 | |
| US61/529,007 | 2011-08-30 | ||
| PCT/US2012/051384 WO2013032740A1 (en) | 2011-08-30 | 2012-08-17 | Crystallization of 1 alpha-hydroxy-20-methylene-19,24,25,26,27-pentanorvitamin d3 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2014529626A JP2014529626A (ja) | 2014-11-13 |
| JP2014529626A5 JP2014529626A5 (ja) | 2015-09-10 |
| JP6329901B2 true JP6329901B2 (ja) | 2018-05-23 |
Family
ID=46754772
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2014528438A Expired - Fee Related JP6329901B2 (ja) | 2011-08-30 | 2012-08-17 | １α−ヒドロキシ−２０−メチル−２−メチレン−１９，２４，２５，２６，２７−ペンタノルビタミンＤ３の結晶化 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8519169B2 (ja) |
| EP (1) | EP2751075B1 (ja) |
| JP (1) | JP6329901B2 (ja) |
| AU (1) | AU2012301422B2 (ja) |
| CA (1) | CA2846360C (ja) |
| WO (1) | WO2013032740A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111263749A (zh) | 2017-10-17 | 2020-06-09 | 威斯康星校友研究基金会 | (22E)-(24R)-2-亚甲基-22-脱氢-1α，24，25-三羟基-19-去甲-维生素D3的结晶方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5086191A (en) | 1991-05-28 | 1992-02-04 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Intermediates for the synthesis of 19-nor vitamin D compounds |
| EP0619306B1 (en) | 1993-04-05 | 1996-09-11 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 19-Nor-vitamin D3 compounds with substituent at 2-position |
| JP2889864B2 (ja) * | 1996-02-28 | 1999-05-10 | 住友製薬株式会社 | 結晶態のビタミンｄ誘導体 |
| JP3429432B2 (ja) * | 1996-07-01 | 2003-07-22 | 中外製薬株式会社 | ビタミンｄ誘導体結晶およびその製造方法 |
| US5843928A (en) | 1997-03-17 | 1998-12-01 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-alkylidene-19-nor-vitamin D compounds |
| US6432936B1 (en) * | 1999-01-20 | 2002-08-13 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Crystalline 1α-hydroxyvitamin D2 and method of purification thereof |
| US20060052350A1 (en) * | 2004-07-01 | 2006-03-09 | Alexei Ploutno | Crystalline forms of 1,24(S)-dihydroxy vitamin D2 |
| JP2011507966A (ja) | 2007-12-28 | 2011-03-10 | ウィスコンシン アラムナイ リサーチ ファンデーション | ２−メチレン−２０−メチル−１９，２４，２５，２６，２７−ペンタノル−ビタミンｄ類縁体 |
| US20110038888A1 (en) * | 2008-01-10 | 2011-02-17 | Peter Emtage | Adjuvant compositions comprising poly-ic and a cationic polymer |
| US8404874B2 (en) * | 2010-09-30 | 2013-03-26 | Wisconsin Alumni Research Foundation | (20R,25S)-2-Methylene-19,26-Dinor-1α,25-Dihydroxyvitamin D3 in crystalline form |
| US9212137B2 (en) * | 2012-05-30 | 2015-12-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Crystallization of (20R,22R)-2-methylene-19-nor-22-methyl-1α,25-dihydroxyvitamin D3 and related precursors |
| US8940916B2 (en) * | 2012-05-30 | 2015-01-27 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Crystallization of (20R)-2-methylene-19-nor-24-difluoro-1α,25-dihydroxyvitamin D3 |
-
2012
- 2012-08-17 CA CA2846360A patent/CA2846360C/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-08-17 AU AU2012301422A patent/AU2012301422B2/en not_active Ceased
- 2012-08-17 WO PCT/US2012/051384 patent/WO2013032740A1/en active Application Filing
- 2012-08-17 US US13/588,608 patent/US8519169B2/en active Active
- 2012-08-17 JP JP2014528438A patent/JP6329901B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-08-17 EP EP12751411.5A patent/EP2751075B1/en not_active Not-in-force
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2751075A1 (en) | 2014-07-09 |
| EP2751075B1 (en) | 2018-01-17 |
| CA2846360A1 (en) | 2013-03-07 |
| CA2846360C (en) | 2019-03-19 |
| AU2012301422A1 (en) | 2014-03-13 |
| US20130053587A1 (en) | 2013-02-28 |
| WO2013032740A1 (en) | 2013-03-07 |
| US8519169B2 (en) | 2013-08-27 |
| JP2014529626A (ja) | 2014-11-13 |
| AU2012301422B2 (en) | 2016-11-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6432936B1 (en) | Crystalline 1α-hydroxyvitamin D2 and method of purification thereof | |
| US6835723B2 (en) | 2-methylene-19-nor-20(S)-1α-hydroxy-bis-homo-pregnacalciferol in crystalline form | |
| JP6117917B2 (ja) | （２０Ｒ）−２−メチレン−１９−ノル−２４−ジフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の結晶化 | |
| US8404874B2 (en) | (20R,25S)-2-Methylene-19,26-Dinor-1α,25-Dihydroxyvitamin D3 in crystalline form | |
| JP6329901B2 (ja) | １α−ヒドロキシ−２０−メチル−２−メチレン−１９，２４，２５，２６，２７−ペンタノルビタミンＤ３の結晶化 | |
| JP6313288B2 (ja) | （２０Ｒ，２２Ｒ）−２−メチレン−１９−ノル−２２−メチル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３および関連前駆体の結晶化 | |
| US9040728B2 (en) | Crystallization of (20R) 19-nor-24-difluoro-1α,25-dihydroxyvitamin D3 | |
| US8884039B2 (en) | Crystallization of (20R) and (20S) analogs of 2-methylene-19-nor-24-dimethyl-1α,25-dihydroxyvitamin D3 | |
| US8420839B1 (en) | Crystallization of 1α-hydroxy-2-methylene-18,19-dinor-homopregnacalciferol | |
| JP2014122178A (ja) | １α−ヒドロキシ−２−メチレン−１８，１９−ジノル−ホモプレグナカルシフェロールの結晶化 | |
| US6362350B1 (en) | Crystalline 1α, 24(S)-dihydroxyvitamin D2 and method of purification thereof | |
| AU2012268858B2 (en) | Crystallization of 1a-hydroxy-2-methylene-18,19-dinor-homopregnacalciferol | |
| CA2800107C (en) | Crystallization of 1.alpha.-hydroxy-2-methylene-18,19-dinor-homopregnacalciferol | |
| EP2746252A1 (en) | Crystallization of 1alpha-hydroxy-2-methylene- 18,19-dinor-homopregnacalciferol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20150316 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150721 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150721 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20160127 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160303 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20161003 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170201 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20170201 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20170223 |
|
| A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20170414 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20171226 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180201 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180219 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180423 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6329901 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |