JP2889864B2 - 結晶態のビタミンｄ誘導体 - Google Patents
結晶態のビタミンｄ誘導体Info
- Publication number
- JP2889864B2 JP2889864B2 JP4465497A JP4465497A JP2889864B2 JP 2889864 B2 JP2889864 B2 JP 2889864B2 JP 4465497 A JP4465497 A JP 4465497A JP 4465497 A JP4465497 A JP 4465497A JP 2889864 B2 JP2889864 B2 JP 2889864B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- vitamin
- derivative
- formula
- crystalline
- pharmaceutical composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、カルシウムの吸
収、輸送または代謝異常に起因する疾患の治療剤もしく
は予防薬として有用な結晶態のビタミンＤ誘導体、その
製造方法、その用途およびそのビタミンＤ誘導体を含有
する安定な医薬組成物に関する。
収、輸送または代謝異常に起因する疾患の治療剤もしく
は予防薬として有用な結晶態のビタミンＤ誘導体、その
製造方法、その用途およびそのビタミンＤ誘導体を含有
する安定な医薬組成物に関する。
【０００２】
式（２）
【化３】 で表されるビタミンＤ誘導体〔（５Ｚ，７Ｅ，２３Ｓ）
−２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオ
ロ−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−
トリエン−１α，３β，２３，２５−テトラオール〕
は、カルシウムの吸収、輸送あるいは代謝異常に起因す
る種々の疾患、例えばくる病、骨軟化症、骨粗しょう症
などの骨の疾患、腫瘍および乾癬等に対する治療剤もし
くは予防剤として知られている（特開昭６３−４５２４
９号公報）。特開昭６３−４５２４９号公報において、
式（２）で表されるビタミンＤ誘導体として実施例に具
体的に記載されているものは、非結晶態（アモルファス
状または非結晶態の粉末状）である。活性型ビタミンＤ
類を乾癬を始めとする難治性の皮膚疾患治療に応用する
ために、外用剤として局所適用する技術が知られている
（特公平３−６８００９号公報、特開昭６３−１８３５
３４号公報、特表昭６２−５０１０７３号公報、ＥＰ１
２９００３）。
−２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオ
ロ−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−
トリエン−１α，３β，２３，２５−テトラオール〕
は、カルシウムの吸収、輸送あるいは代謝異常に起因す
る種々の疾患、例えばくる病、骨軟化症、骨粗しょう症
などの骨の疾患、腫瘍および乾癬等に対する治療剤もし
くは予防剤として知られている（特開昭６３−４５２４
９号公報）。特開昭６３−４５２４９号公報において、
式（２）で表されるビタミンＤ誘導体として実施例に具
体的に記載されているものは、非結晶態（アモルファス
状または非結晶態の粉末状）である。活性型ビタミンＤ
類を乾癬を始めとする難治性の皮膚疾患治療に応用する
ために、外用剤として局所適用する技術が知られている
（特公平３−６８００９号公報、特開昭６３−１８３５
３４号公報、特表昭６２−５０１０７３号公報、ＥＰ１
２９００３）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】式（２）で表される非
結晶態のビタミンＤ誘導体は、保存安定性が低く、製
造、製剤等の際の取り扱い等に問題を有していた。ま
た、活性型ビタミンＤ類は、化学的に、特に光に対して
不安定であるため、外用製剤として使用する場合は不安
定な環境下におかれる。そこで、患部へ適用した後の光
に対して安定な活性型ビタミンＤ類の医薬組成物の提供
が重要な課題であった。
結晶態のビタミンＤ誘導体は、保存安定性が低く、製
造、製剤等の際の取り扱い等に問題を有していた。ま
た、活性型ビタミンＤ類は、化学的に、特に光に対して
不安定であるため、外用製剤として使用する場合は不安
定な環境下におかれる。そこで、患部へ適用した後の光
に対して安定な活性型ビタミンＤ類の医薬組成物の提供
が重要な課題であった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決するため鋭意検討を行い、式（１）
題を解決するため鋭意検討を行い、式（１）
【化４】 で表される結晶態のビタミンＤ誘導体が、保存安定性が
非常に優れていること等を見出し、また、かかるビタミ
ンＤ誘導体を含有する安定な医薬組成物を見いだして、
本発明を完成した。
非常に優れていること等を見出し、また、かかるビタミ
ンＤ誘導体を含有する安定な医薬組成物を見いだして、
本発明を完成した。
【０００５】すなわち、本発明は〔１〕 式（１）
【化５】 で表される結晶態のビタミンＤ誘導体、〔２〕 表１に
記載された粉末Ｘ線による面間隔ｄと相対強度の平均値
を示す〔１〕記載の結晶態のビタミンＤ誘導体、
記載された粉末Ｘ線による面間隔ｄと相対強度の平均値
を示す〔１〕記載の結晶態のビタミンＤ誘導体、
【表２】 表１ ──────────────────────────────────── ｄ値 相対強度 ｄ値 相対強度 ｄ値 相対強度 ──────────────────────────────────── １５．７７ １００ ４．７８ ２５ ３．３１ １５ １０．８０ １０ ４．５４ ２９ ３．１８ ８ ９．５８ ６ ４．３２ １３ ２．９６ ７ ８．３７ １５ ４．２３ １８ ２．９２ ６ ７．８９ １３ ４．１７ １３ ２．７６ ５ ７．４６ ８ ３．９２ ７ ２．７０ ５ ６．６５ ５１ ３．７７ １０ ２．６６ ６ ６．３４ ３１ ３．７３ ８ ２．６３ ７ ５．９６ ２３ ３．６７ ５ ２．５４ ５ ５．７９ ２９ ３．６０ ７ ２．４８ ５ ５．３４ ５４ ３．５５ ６ ４．８８ １８ ３．４６ ８ ────────────────────────────────────
【０００６】〔３〕 式（２）
【化６】 で表される非結晶態のビタミンＤ誘導体に対し、水分を
添加した有機溶媒中で結晶化処理を施すことによる
〔１〕または〔２〕に記載の結晶態のビタミンＤ誘導体
の製造方法、 〔４〕 〔１〕または〔２〕に記載のビタミンＤ誘導体
からなる医薬、 〔５〕 〔１〕または〔２〕に記載のビタミンＤ誘導体
を含有するカルシウムの吸収、輸送または代謝異常に起
因する疾患、腫瘍または乾癬の治療剤、 〔６〕 〔１〕または〔２〕に記載のビタミンＤ誘導体
を含有する乾癬治療剤、 〔７〕 〔１〕または〔２〕に記載のビタミンＤ誘導
体、および薬学上許容される物質を含有する医薬組成
物、 〔８〕 外用製剤である〔７〕に記載の医薬組成物、
添加した有機溶媒中で結晶化処理を施すことによる
〔１〕または〔２〕に記載の結晶態のビタミンＤ誘導体
の製造方法、 〔４〕 〔１〕または〔２〕に記載のビタミンＤ誘導体
からなる医薬、 〔５〕 〔１〕または〔２〕に記載のビタミンＤ誘導体
を含有するカルシウムの吸収、輸送または代謝異常に起
因する疾患、腫瘍または乾癬の治療剤、 〔６〕 〔１〕または〔２〕に記載のビタミンＤ誘導体
を含有する乾癬治療剤、 〔７〕 〔１〕または〔２〕に記載のビタミンＤ誘導
体、および薬学上許容される物質を含有する医薬組成
物、 〔８〕 外用製剤である〔７〕に記載の医薬組成物、
〔９〕 紫外線吸収剤を含有する〔７〕または〔８〕に
記載の医薬組成物、 〔１０〕 紫外線吸収剤がベンゾフエノン類、４−アミ
ノ安息香酸類、ケイ皮酸類、サリチル酸類、アントラニ
ル酸類、ビタミンＥ類、１−（４−メトキシフェニル）
−３−（４−ｔ−ブチルフェニル）プロパン−１，３−
ジオン、ウロカニン酸類、またはカンファーである
記載の医薬組成物、 〔１０〕 紫外線吸収剤がベンゾフエノン類、４−アミ
ノ安息香酸類、ケイ皮酸類、サリチル酸類、アントラニ
ル酸類、ビタミンＥ類、１−（４−メトキシフェニル）
−３−（４−ｔ−ブチルフェニル）プロパン−１，３−
ジオン、ウロカニン酸類、またはカンファーである
〔９〕記載の医薬組成物、および 〔１１〕 〔１〕または〔２〕に記載のビタミンＤ誘導
体、および薬学上許容される物質を混合することによる
医薬組成物の製造方法に関する。
体、および薬学上許容される物質を混合することによる
医薬組成物の製造方法に関する。
【０００７】式（１）で表される結晶態のビタミンＤ誘
導体の製造方法を、以下に説明する。本結晶態のビタミ
ンＤ誘導体は、式（２）で表される非結晶態のビタミン
Ｄ誘導体に対し、水分を添加した有機溶媒中で結晶化処
理を施すことで製造することができる。有機溶媒として
は、例えば脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、エーテル
類、ケトン類、エステル類等、またはこれらの混合溶媒
が挙げられる。脂肪族炭化水素としては、具体的には例
えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等が
挙げられる。芳香族炭化水素としては、具体的には例え
ばトルエン、ベンゼン等が挙げられる。エーテル類とし
ては、具体的には例えばジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル等が挙げられる。
ケトン類としては、具体的には例えばアセトン、メチル
エチルケトン、メチルイソブチルケトン等が挙げられ
る。エステル類としては、具体的には例えば酢酸エチル
等が挙げられる。好ましい有機溶媒としては、脂肪族炭
化水素、芳香族炭化水素、およびこれらの有機溶媒とエ
ーテル類との混合溶媒等が挙げられる。
導体の製造方法を、以下に説明する。本結晶態のビタミ
ンＤ誘導体は、式（２）で表される非結晶態のビタミン
Ｄ誘導体に対し、水分を添加した有機溶媒中で結晶化処
理を施すことで製造することができる。有機溶媒として
は、例えば脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、エーテル
類、ケトン類、エステル類等、またはこれらの混合溶媒
が挙げられる。脂肪族炭化水素としては、具体的には例
えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等が
挙げられる。芳香族炭化水素としては、具体的には例え
ばトルエン、ベンゼン等が挙げられる。エーテル類とし
ては、具体的には例えばジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル等が挙げられる。
ケトン類としては、具体的には例えばアセトン、メチル
エチルケトン、メチルイソブチルケトン等が挙げられ
る。エステル類としては、具体的には例えば酢酸エチル
等が挙げられる。好ましい有機溶媒としては、脂肪族炭
化水素、芳香族炭化水素、およびこれらの有機溶媒とエ
ーテル類との混合溶媒等が挙げられる。
【０００８】結晶化処理は、例えば、非結晶態のビタミ
ンＤ誘導体を有機溶媒に１０〜３５℃の範囲の温度で溶
解させ、必要に応じて有機溶媒を一部留去した後、水分
を添加し、結晶化させることで実施できる。結晶化を０
〜１０℃の範囲の温度で実施してもよい。特に、有機溶
媒として、脂肪族炭化水素または芳香族炭化水素と、脂
肪族炭化水素または芳香族炭化水素の沸点より低い沸点
を持つエーテル類、ケトン類またはエステル類等の有機
溶媒との混合溶媒を用いて、非結晶態のビタミンＤ誘導
体を溶解させ、エーテル類、ケトン類またはエステル類
等を留去した後、水分を添加して結晶化するのが好まし
い。さらに、収率を上げるために脂肪族炭化水素または
芳香族炭化水素の一部をも留去して結晶化することもで
きる。有機溶媒を留去した後の有機溶媒の量としては、
例えば、非結晶態のビタミンＤ誘導体に対して５〜２０
０重量倍の範囲が挙げられ、好適には８〜１００重量倍
の範囲が挙げられる。非結晶態のビタミンＤ誘導体を有
機溶媒に溶解させる以前に、水分の添加を行ってもよ
い。また、結晶化の際、種晶を加えることもできる。添
加する水分量としては、例えば、非結晶態のビタミンＤ
誘導体に対して０．１重量倍以上用いることが好まし
く、好適には１〜２０重量倍の範囲が挙げられる。
ンＤ誘導体を有機溶媒に１０〜３５℃の範囲の温度で溶
解させ、必要に応じて有機溶媒を一部留去した後、水分
を添加し、結晶化させることで実施できる。結晶化を０
〜１０℃の範囲の温度で実施してもよい。特に、有機溶
媒として、脂肪族炭化水素または芳香族炭化水素と、脂
肪族炭化水素または芳香族炭化水素の沸点より低い沸点
を持つエーテル類、ケトン類またはエステル類等の有機
溶媒との混合溶媒を用いて、非結晶態のビタミンＤ誘導
体を溶解させ、エーテル類、ケトン類またはエステル類
等を留去した後、水分を添加して結晶化するのが好まし
い。さらに、収率を上げるために脂肪族炭化水素または
芳香族炭化水素の一部をも留去して結晶化することもで
きる。有機溶媒を留去した後の有機溶媒の量としては、
例えば、非結晶態のビタミンＤ誘導体に対して５〜２０
０重量倍の範囲が挙げられ、好適には８〜１００重量倍
の範囲が挙げられる。非結晶態のビタミンＤ誘導体を有
機溶媒に溶解させる以前に、水分の添加を行ってもよ
い。また、結晶化の際、種晶を加えることもできる。添
加する水分量としては、例えば、非結晶態のビタミンＤ
誘導体に対して０．１重量倍以上用いることが好まし
く、好適には１〜２０重量倍の範囲が挙げられる。
【０００９】結晶化時間は結晶の析出する速さにより異
なるが、３０分から２４時間の範囲である。結晶化した
結晶態のビタミンＤ誘導体は、濾過することによって単
離できる。この際、必要に応じて用いた有機溶媒で洗浄
を行ってもよい。本結晶態のビタミンＤ誘導体は、減圧
下で脱水し、対応する無水物である結晶態のビタミンＤ
誘導体を製造することもできる。
なるが、３０分から２４時間の範囲である。結晶化した
結晶態のビタミンＤ誘導体は、濾過することによって単
離できる。この際、必要に応じて用いた有機溶媒で洗浄
を行ってもよい。本結晶態のビタミンＤ誘導体は、減圧
下で脱水し、対応する無水物である結晶態のビタミンＤ
誘導体を製造することもできる。
【００１０】式（１）で表される結晶態のビタミンＤ誘
導体は、医薬として使用することができる。医薬として
は、例えばカルシウムの吸収、輸送または代謝異常に起
因する疾患の治療剤等として使用でき、具体的には、例
えばくる病、骨軟化症、骨粗しょう症などの骨の疾患や
乾癬等に対する治療剤もしくは予防薬として使用できる
（特開昭６３−４５２４９号公報）。
導体は、医薬として使用することができる。医薬として
は、例えばカルシウムの吸収、輸送または代謝異常に起
因する疾患の治療剤等として使用でき、具体的には、例
えばくる病、骨軟化症、骨粗しょう症などの骨の疾患や
乾癬等に対する治療剤もしくは予防薬として使用できる
（特開昭６３−４５２４９号公報）。
【００１１】式（１）で表される結晶態のビタミンＤ誘
導体は、薬学上許容される物質を混合することで医薬組
成物を製造することができる。かかる医薬組成物は、局
所的または全身的に投与される形態をとることができ
る。局所的には外用製剤として、ローション剤、エキス
剤、懸濁剤、乳剤等の液剤、油脂性軟膏剤、乳剤性軟膏
剤、水溶性軟膏剤等の半固形剤を挙げることができる。
全身的には、錠剤、顆粒剤、液剤、カプセル剤、ソフト
カプセル剤等の経口剤、注射剤、坐剤、経鼻剤等を挙げ
ることができる。局所的な外用製剤の場合は、式（１）
で表される結晶態のビタミンＤ誘導体の配合量は、適宜
増減できるが、医薬組成物１ｇあたり１ｎｇ〜１ｍｇの
範囲が好ましく、さらに５０ｎｇ〜５０μｇの範囲がよ
り好ましい。全身的に投与する場合は、式（１）で表さ
れる結晶態のビタミンＤ誘導体の投与量は、適宜増減で
きるが、成人１日あたり、２ｎｇ〜１００μｇの範囲が
好ましく、さらに１０ｎｇ〜２０μｇの範囲がより好ま
しい。これらの製剤は通常行われる一般的製法に従って
製造することができる。
導体は、薬学上許容される物質を混合することで医薬組
成物を製造することができる。かかる医薬組成物は、局
所的または全身的に投与される形態をとることができ
る。局所的には外用製剤として、ローション剤、エキス
剤、懸濁剤、乳剤等の液剤、油脂性軟膏剤、乳剤性軟膏
剤、水溶性軟膏剤等の半固形剤を挙げることができる。
全身的には、錠剤、顆粒剤、液剤、カプセル剤、ソフト
カプセル剤等の経口剤、注射剤、坐剤、経鼻剤等を挙げ
ることができる。局所的な外用製剤の場合は、式（１）
で表される結晶態のビタミンＤ誘導体の配合量は、適宜
増減できるが、医薬組成物１ｇあたり１ｎｇ〜１ｍｇの
範囲が好ましく、さらに５０ｎｇ〜５０μｇの範囲がよ
り好ましい。全身的に投与する場合は、式（１）で表さ
れる結晶態のビタミンＤ誘導体の投与量は、適宜増減で
きるが、成人１日あたり、２ｎｇ〜１００μｇの範囲が
好ましく、さらに１０ｎｇ〜２０μｇの範囲がより好ま
しい。これらの製剤は通常行われる一般的製法に従って
製造することができる。
【００１２】外用製剤を製造する際に使用する薬学上許
容される物質としては、一般的に使用される基剤、保存
剤、酸化防止剤等が挙げられる。基剤としては、例えば
鉱油、固形パラフィン、白色ワセリン、流動パラフィ
ン、ゲル化炭化水素、ジメチルポリシロキサン、オリー
ブ油、ごま油、中鎖脂肪酸トリグリセリド等の炭化水素
類、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロ
ピル、セバシン酸ジエチル等の脂肪酸エステル類、ステ
アリルアルコール、セチルアルコール等の高級アルコー
ル類、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、グリセリン等の水溶性多価アルコール類、エタノー
ル、イソプロパノール等の低級アルコール類、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪
酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面
活性剤、水等が挙げられる。保存剤としては、例えば４
−ヒドロキシ安息香酸エステル等が挙げられる。酸化防
止剤としては、例えば２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メ
チルフェノール、２−ｔ−ブチル−４−メトキシフェニ
ル等が挙げられる。
容される物質としては、一般的に使用される基剤、保存
剤、酸化防止剤等が挙げられる。基剤としては、例えば
鉱油、固形パラフィン、白色ワセリン、流動パラフィ
ン、ゲル化炭化水素、ジメチルポリシロキサン、オリー
ブ油、ごま油、中鎖脂肪酸トリグリセリド等の炭化水素
類、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロ
ピル、セバシン酸ジエチル等の脂肪酸エステル類、ステ
アリルアルコール、セチルアルコール等の高級アルコー
ル類、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、グリセリン等の水溶性多価アルコール類、エタノー
ル、イソプロパノール等の低級アルコール類、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪
酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面
活性剤、水等が挙げられる。保存剤としては、例えば４
−ヒドロキシ安息香酸エステル等が挙げられる。酸化防
止剤としては、例えば２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メ
チルフェノール、２−ｔ−ブチル−４−メトキシフェニ
ル等が挙げられる。
【００１３】その医薬組成物には、紫外線吸収剤を添加
するのが好ましい。紫外線吸収剤としては、例えばベン
ゾフェノン類、４−アミノ安息香酸類、ケイ皮酸類、サ
リチル酸類、アントラニル酸類、ビタミンＥ類、１−
（４−メトキシフェニル）−３−（４−ｔ−ブチルフェ
ニル）プロパン−１，３−ジオン、ウロカニン酸類、お
よびカンファー等が挙げられる。ベンゾフェノン類とし
ては、例えば２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェ
ノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−
５−スルホン酸、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾ
フェノン−５−スルホン酸ナトリウム、２，２’−ジヒ
ドロキシ−４，４’−ジメトキシベンゾフェノン、２，
２’−ジヒドロキシ−４，４’−ジメトキシベンゾフェ
ノン−５，５’−ジスルホン酸ジナトリウム、２，４−
ジヒドロキシベンゾフェノン、２，２’，４，４’−テ
トラヒドロキシベンゾフェノン等が挙げられる。４−ア
ミノ安息香酸類としては、例えば４−アミノ安息香酸、
４−アミノ安息香酸エチル、４−アミノ安息香酸グリセ
リル、４−ジメチルアミノ安息香酸アミル、４−ジメチ
ルアミノ安息香酸オクチル等が挙げられる。ケイ皮酸類
としては、例えば４−メトキシケイ皮酸イソプロピル、
４−メトキシケイ皮酸エチル、４−メトキシケイ皮酸２
−エチルヘキシル、４−メトキシケイ皮酸２−エトキシ
エチル、４−メトキシケイ皮酸カリウム、４−メトキシ
ケイ皮酸ナトリウム等が挙げられる。サリチル酸類とし
ては、例えばサリチル酸オクチル、サリチル酸フェニ
ル、サリチル酸メチル等が挙げられる。アントラニル酸
類としては、例えばアントラニル酸メチル、ホモメンチ
ルＮ−アセチルアントラニル酸等が挙げられる。天然ビ
タミンＥ類としては、例えば天然ビタミンＥ、酢酸トコ
フェロール、ｄｌ−α−トコフェロール等が挙げられ
る。ウロカニン酸類としては、例えばウロカニン酸、ウ
ロカニン酸エチル等が挙げられる。これらの紫外線吸収
剤は、単独または２種類以上を混合して用いることがで
きる。特に好ましい紫外線吸収剤としては、４−メトキ
シケイ皮酸２−エチルヘキシル、酢酸トコフェロール等
が挙げられる。紫外線吸収剤の添加量は、用いられる基
剤の種類等により適当な量を選択すればよいが、医薬組
成物に対して０．０１〜２重量％が好ましい。
するのが好ましい。紫外線吸収剤としては、例えばベン
ゾフェノン類、４−アミノ安息香酸類、ケイ皮酸類、サ
リチル酸類、アントラニル酸類、ビタミンＥ類、１−
（４−メトキシフェニル）−３−（４−ｔ−ブチルフェ
ニル）プロパン−１，３−ジオン、ウロカニン酸類、お
よびカンファー等が挙げられる。ベンゾフェノン類とし
ては、例えば２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェ
ノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−
５−スルホン酸、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾ
フェノン−５−スルホン酸ナトリウム、２，２’−ジヒ
ドロキシ−４，４’−ジメトキシベンゾフェノン、２，
２’−ジヒドロキシ−４，４’−ジメトキシベンゾフェ
ノン−５，５’−ジスルホン酸ジナトリウム、２，４−
ジヒドロキシベンゾフェノン、２，２’，４，４’−テ
トラヒドロキシベンゾフェノン等が挙げられる。４−ア
ミノ安息香酸類としては、例えば４−アミノ安息香酸、
４−アミノ安息香酸エチル、４−アミノ安息香酸グリセ
リル、４−ジメチルアミノ安息香酸アミル、４−ジメチ
ルアミノ安息香酸オクチル等が挙げられる。ケイ皮酸類
としては、例えば４−メトキシケイ皮酸イソプロピル、
４−メトキシケイ皮酸エチル、４−メトキシケイ皮酸２
−エチルヘキシル、４−メトキシケイ皮酸２−エトキシ
エチル、４−メトキシケイ皮酸カリウム、４−メトキシ
ケイ皮酸ナトリウム等が挙げられる。サリチル酸類とし
ては、例えばサリチル酸オクチル、サリチル酸フェニ
ル、サリチル酸メチル等が挙げられる。アントラニル酸
類としては、例えばアントラニル酸メチル、ホモメンチ
ルＮ−アセチルアントラニル酸等が挙げられる。天然ビ
タミンＥ類としては、例えば天然ビタミンＥ、酢酸トコ
フェロール、ｄｌ−α−トコフェロール等が挙げられ
る。ウロカニン酸類としては、例えばウロカニン酸、ウ
ロカニン酸エチル等が挙げられる。これらの紫外線吸収
剤は、単独または２種類以上を混合して用いることがで
きる。特に好ましい紫外線吸収剤としては、４−メトキ
シケイ皮酸２−エチルヘキシル、酢酸トコフェロール等
が挙げられる。紫外線吸収剤の添加量は、用いられる基
剤の種類等により適当な量を選択すればよいが、医薬組
成物に対して０．０１〜２重量％が好ましい。
【００１４】
【実施例】次に、実施例、参考例をあげて本発明をさら
に具体的に説明するが、本発明はもちろんこれらによっ
てなんら限定されるものではない。 実施例１式（１）で表される結晶態のビタミンＤ誘導体の製造 式（２）で表される非結晶態のビタミンＤ誘導体１０ｍ
ｇをジエチルエーテル０．２ｍｌに溶解し、そこへトル
エン１．３４ｍｌを加え、均一になるまで撹拌した。次
に、溶液を半分量になるまで減圧濃縮したのち、精製水
３滴（約１００ｍｇ）を滴下し、室温で１５時間以上撹
拌した。約５℃まで冷却後、析出した結晶を濾取し、結
晶態のビタミンＤ誘導体７ｍｇを得た。得られたビタミ
ンＤ誘導体は、表１に記載された粉末Ｘ線による面間隔
ｄと相対強度の平均値を示した。
に具体的に説明するが、本発明はもちろんこれらによっ
てなんら限定されるものではない。 実施例１式（１）で表される結晶態のビタミンＤ誘導体の製造 式（２）で表される非結晶態のビタミンＤ誘導体１０ｍ
ｇをジエチルエーテル０．２ｍｌに溶解し、そこへトル
エン１．３４ｍｌを加え、均一になるまで撹拌した。次
に、溶液を半分量になるまで減圧濃縮したのち、精製水
３滴（約１００ｍｇ）を滴下し、室温で１５時間以上撹
拌した。約５℃まで冷却後、析出した結晶を濾取し、結
晶態のビタミンＤ誘導体７ｍｇを得た。得られたビタミ
ンＤ誘導体は、表１に記載された粉末Ｘ線による面間隔
ｄと相対強度の平均値を示した。
【００１５】実施例２式（１）で表される結晶態のビタミンＤ誘導体の製造 式（２）で表される非結晶態のビタミンＤ誘導体１０ｍ
ｇをジエチルエーテル０．３ｍｌに溶解し、そこへｎ−
ヘプタン０．５ｍｌを加え、均一になるまで撹拌した。
次に、精製水３滴を滴下し、室温で１５時間以上撹拌し
た。析出した結晶を濾取し、結晶態のビタミンＤ誘導体
６．５ｍｇを得た。
ｇをジエチルエーテル０．３ｍｌに溶解し、そこへｎ−
ヘプタン０．５ｍｌを加え、均一になるまで撹拌した。
次に、精製水３滴を滴下し、室温で１５時間以上撹拌し
た。析出した結晶を濾取し、結晶態のビタミンＤ誘導体
６．５ｍｇを得た。
【００１６】実施例３式（１）で表される結晶態のビタミンＤ誘導体の製造 式（２）で表される非結晶態のビタミンＤ誘導体１０ｍ
ｇをジエチルエーテル０．３ｍｌに溶解し、そこへｎ−
ヘキサン０．５ｍｌを加え、均一になるまで撹拌した。
次に、精製水３滴を滴下し、室温で１５時間以上撹拌し
た。析出した結晶を濾取し、結晶態のビタミンＤ誘導体
７ｍｇを得た。
ｇをジエチルエーテル０．３ｍｌに溶解し、そこへｎ−
ヘキサン０．５ｍｌを加え、均一になるまで撹拌した。
次に、精製水３滴を滴下し、室温で１５時間以上撹拌し
た。析出した結晶を濾取し、結晶態のビタミンＤ誘導体
７ｍｇを得た。
【００１７】実施例４式（１）で表される結晶態のビタミンＤ誘導体の製造 式（２）で表される非結晶態のビタミンＤ誘導体１．５
６ｇをジエチルエーテル１４．４ｍｌに溶解し、そこへ
トルエン１５．６ｍｌを加え、均一になるまで撹拌し
た。次に、液量が約半分になるまで溶液を減圧下濃縮し
た後、精製水５．２３ｍｌを加え、種晶５ｍｇを加え、
室温で１５時間以上撹拌した。析出した結晶を濾取し、
結晶態のビタミンＤ誘導体１．３３ｇを得た。
６ｇをジエチルエーテル１４．４ｍｌに溶解し、そこへ
トルエン１５．６ｍｌを加え、均一になるまで撹拌し
た。次に、液量が約半分になるまで溶液を減圧下濃縮し
た後、精製水５．２３ｍｌを加え、種晶５ｍｇを加え、
室温で１５時間以上撹拌した。析出した結晶を濾取し、
結晶態のビタミンＤ誘導体１．３３ｇを得た。
【００１８】実施例５式（１）で表される結晶態のビタミンＤ誘導体の製造 式（２）で表される非結晶態のビタミンＤ誘導体１０ｍ
ｇをアセトン０．５ｍｌに溶解し、そこへトルエン１．
０ｍｌを加え、均一になるまで撹拌した。次に、液量が
約半分になるまで溶液を減圧下濃縮した後、精製水３滴
を滴下し、室温で１５時間以上撹拌した。析出した結晶
を濾取し、結晶態のビタミンＤ誘導体７ｍｇを得た。
ｇをアセトン０．５ｍｌに溶解し、そこへトルエン１．
０ｍｌを加え、均一になるまで撹拌した。次に、液量が
約半分になるまで溶液を減圧下濃縮した後、精製水３滴
を滴下し、室温で１５時間以上撹拌した。析出した結晶
を濾取し、結晶態のビタミンＤ誘導体７ｍｇを得た。
【００１９】実施例６式（１）で表される結晶態のビタミンＤ誘導体の製造 式（２）で表される非結晶態のビタミンＤ誘導体１０ｍ
ｇを酢酸エチル０．２ｍｌに溶解し、そこへトルエン
１．０ｍｌを加え、均一になるまで撹拌した。次に、液
量が約半分になるまで溶液を減圧下濃縮した後、精製水
３滴を滴下し、室温で１５時間以上撹拌した。析出した
結晶を濾取し、結晶態のビタミンＤ誘導体５ｍｇを得
た。
ｇを酢酸エチル０．２ｍｌに溶解し、そこへトルエン
１．０ｍｌを加え、均一になるまで撹拌した。次に、液
量が約半分になるまで溶液を減圧下濃縮した後、精製水
３滴を滴下し、室温で１５時間以上撹拌した。析出した
結晶を濾取し、結晶態のビタミンＤ誘導体５ｍｇを得
た。
【００２０】実施例７式（１）で表される結晶態のビタミンＤ誘導体の製造 式（２）で表される非結晶態のビタミンＤ誘導体１０ｍ
ｇを酢酸エチル０．２ｍｌに溶解し、そこへｎ−ヘキサ
ン１．０ｍｌを加え、均一になるまで撹拌した。次に、
液量が約半分になるまで溶液を減圧下濃縮した後、精製
水３滴を滴下し、室温で１５時間以上撹拌した。析出し
た結晶を濾取し、結晶態のビタミンＤ誘導体を得た。
ｇを酢酸エチル０．２ｍｌに溶解し、そこへｎ−ヘキサ
ン１．０ｍｌを加え、均一になるまで撹拌した。次に、
液量が約半分になるまで溶液を減圧下濃縮した後、精製
水３滴を滴下し、室温で１５時間以上撹拌した。析出し
た結晶を濾取し、結晶態のビタミンＤ誘導体を得た。
【００２１】実施例８式（１）で表される結晶態のビタミンＤ誘導体と、式
（２）で表される非結晶態のビタミンＤ誘導体の保存安
定性 実施例４で得られた式（１）で表される結晶態のビタミ
ンＤ誘導体と、式（２）で表される非結晶態のビタミン
Ｄ誘導体を、それぞれ一定量（約１〜１．５ｍｇ）を正
確に秤量し、空気中、室温で、非遮光条件で１〜５週間
保存した。高速液体クロマトグラフィーを用いた絶対検
量線法によって、その中に存在するビタミンＤ誘導体の
残存量を分析した。その結果を図１に示す。この図から
わかるとおり、式（１）で表される結晶態のビタミンＤ
誘導体は、ほとんど分解しないのに対し、式（２）で表
される非結晶態のビタミンＤ誘導体はかなりの分解が進
行した。
（２）で表される非結晶態のビタミンＤ誘導体の保存安
定性 実施例４で得られた式（１）で表される結晶態のビタミ
ンＤ誘導体と、式（２）で表される非結晶態のビタミン
Ｄ誘導体を、それぞれ一定量（約１〜１．５ｍｇ）を正
確に秤量し、空気中、室温で、非遮光条件で１〜５週間
保存した。高速液体クロマトグラフィーを用いた絶対検
量線法によって、その中に存在するビタミンＤ誘導体の
残存量を分析した。その結果を図１に示す。この図から
わかるとおり、式（１）で表される結晶態のビタミンＤ
誘導体は、ほとんど分解しないのに対し、式（２）で表
される非結晶態のビタミンＤ誘導体はかなりの分解が進
行した。
【００２２】実施例９軟膏剤の製造 実施例４で得られた式（１）で表される結晶態のビタミ
ンＤ誘導体８．２７ｍｇ、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４
−メチルフェノール０．４９８ｇ、４−メトキシケイ皮
酸２−エチルヘキシル１ｇ、エタノール０．２ｇに、ミ
リスチン酸イソプロピルを加えて全量を５１ｇとし、攪
拌した後、白色ワセリン９４９ｇに４０℃で溶融混和
し、攪拌しながら室温まで冷却することで軟膏剤である
医薬組成物１０００ｇを得た。
ンＤ誘導体８．２７ｍｇ、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４
−メチルフェノール０．４９８ｇ、４−メトキシケイ皮
酸２−エチルヘキシル１ｇ、エタノール０．２ｇに、ミ
リスチン酸イソプロピルを加えて全量を５１ｇとし、攪
拌した後、白色ワセリン９４９ｇに４０℃で溶融混和
し、攪拌しながら室温まで冷却することで軟膏剤である
医薬組成物１０００ｇを得た。
【００２３】実施例１０外用液剤の製造 実施例４で得られた式（１）で表される結晶態のビタミ
ンＤ誘導体２．０７ｍｇ、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４
−メチルフェノール０．４９８ｇ、４−メトキシケイ皮
酸２−エチルヘキシル１ｇ、エタノール０．２ｇに、ミ
リスチン酸イソプロピルを加えて全量を５１ｇとし、攪
拌した後、エタノールを加え全量を１０００ｍｌとする
ことで外用液剤である医薬組成物を得た。
ンＤ誘導体２．０７ｍｇ、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４
−メチルフェノール０．４９８ｇ、４−メトキシケイ皮
酸２−エチルヘキシル１ｇ、エタノール０．２ｇに、ミ
リスチン酸イソプロピルを加えて全量を５１ｇとし、攪
拌した後、エタノールを加え全量を１０００ｍｌとする
ことで外用液剤である医薬組成物を得た。
【００２４】実施例１１医薬組成物の安定性 実施例９で得られた軟膏剤をアルミニウムチューブに充
填し、室温で１年間保存し、その医薬組成物中に存在す
る式（１）で表される結晶態のビタミンＤ誘導体の残存
量を、高速液体クロマトグラフィーを用いた内標準法に
よって測定したところ、１００％であった。
填し、室温で１年間保存し、その医薬組成物中に存在す
る式（１）で表される結晶態のビタミンＤ誘導体の残存
量を、高速液体クロマトグラフィーを用いた内標準法に
よって測定したところ、１００％であった。
【００２５】
【発明の効果】本発明の式（１）で表される結晶態のビ
タミンＤ誘導体は、式（２）で表される非結晶態のビタ
ミンＤ誘導体に比べ、保存安定性が優れており、製造、
製剤等の際の取り扱いが容易である。さらに、結晶化操
作を行うことで、高純度の本発明のビタミンＤ誘導体を
得ることもできる。また、本発明の医薬組成物は極めて
安定であり、特に紫外線吸収剤を添加した外用製剤で
は、１０００ルックス程度の光にさらされた条件下にお
いても、治療上充分な時間にわたってビタミンＤ誘導体
が安定に保たれる。
タミンＤ誘導体は、式（２）で表される非結晶態のビタ
ミンＤ誘導体に比べ、保存安定性が優れており、製造、
製剤等の際の取り扱いが容易である。さらに、結晶化操
作を行うことで、高純度の本発明のビタミンＤ誘導体を
得ることもできる。また、本発明の医薬組成物は極めて
安定であり、特に紫外線吸収剤を添加した外用製剤で
は、１０００ルックス程度の光にさらされた条件下にお
いても、治療上充分な時間にわたってビタミンＤ誘導体
が安定に保たれる。
【００２６】
【図１】式（１）で表される結晶態のビタミンＤ誘導体
と、式（２）で表される非結晶態のビタミンＤ誘導体の
空気中、室温、非遮光の条件での安定性を示す図であ
る。
と、式（２）で表される非結晶態のビタミンＤ誘導体の
空気中、室温、非遮光の条件での安定性を示す図であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 401/00 A61K 31/59 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (11)
- 【請求項１】 式（１） 【化１】 で表される結晶態のビタミンＤ誘導体。
- 【請求項２】 表１に記載された粉末Ｘ線による面間隔
ｄと相対強度の平均値を示す請求項１記載の結晶態のビ
タミンＤ誘導体。 【表１】 表１ ──────────────────────────────────── ｄ値 相対強度 ｄ値 相対強度 ｄ値 相対強度 ──────────────────────────────────── １５．７７ １００ ４．７８ ２５ ３．３１ １５ １０．８０ １０ ４．５４ ２９ ３．１８ ８ ９．５８ ６ ４．３２ １３ ２．９６ ７ ８．３７ １５ ４．２３ １８ ２．９２ ６ ７．８９ １３ ４．１７ １３ ２．７６ ５ ７．４６ ８ ３．９２ ７ ２．７０ ５ ６．６５ ５１ ３．７７ １０ ２．６６ ６ ６．３４ ３１ ３．７３ ８ ２．６３ ７ ５．９６ ２３ ３．６７ ５ ２．５４ ５ ５．７９ ２９ ３．６０ ７ ２．４８ ５ ５．３４ ５４ ３．５５ ６ ４．８８ １８ ３．４６ ８ ──────────────────────────────────── - 【請求項３】 式（２） 【化２】 で表される非結晶態のビタミンＤ誘導体に対し、水分を
添加した有機溶媒中で結晶化処理を施すことによる請求
項１または２に記載の結晶態のビタミンＤ誘導体の製造
方法。 - 【請求項４】 請求項１または２に記載のビタミンＤ誘
導体からなる医薬。 - 【請求項５】 請求項１または２に記載のビタミンＤ誘
導体を含有するカルシウムの吸収、輸送または代謝異常
に起因する疾患、腫瘍または乾癬の治療剤。 - 【請求項６】 請求項１または２に記載のビタミンＤ誘
導体を含有する乾癬治療剤。 - 【請求項７】 請求項１または２に記載のビタミンＤ誘
導体、および薬学上許容される物質を含有する医薬組成
物。 - 【請求項８】 外用製剤である請求項７に記載の医薬組
成物。 - 【請求項９】 紫外線吸収剤を含有する請求項７または
８記載の医薬組成物。 - 【請求項１０】 紫外線吸収剤がベンゾフェノン類、４
−アミノ安息香酸類、ケイ皮酸類、サリチル酸類、アン
トラニル酸類、ビタミンＥ類、１−（４−メトキシフェ
ニル）−３−（４−ｔ−ブチルフェニル）プロパン−
１，３−ジオン、ウロカニン酸類、またはカンファーで
ある請求項９記載の医薬組成物。 - 【請求項１１】 請求項１または２に記載のビタミンＤ
誘導体、および薬学上許容される物質を混合することに
よる医薬組成物の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4465497A JP2889864B2 (ja) | 1996-02-28 | 1997-02-12 | 結晶態のビタミンｄ誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6946896 | 1996-02-28 | ||
| JP8-69468 | 1996-02-28 | ||
| JP4465497A JP2889864B2 (ja) | 1996-02-28 | 1997-02-12 | 結晶態のビタミンｄ誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09291073A JPH09291073A (ja) | 1997-11-11 |
| JP2889864B2 true JP2889864B2 (ja) | 1999-05-10 |
Family
ID=26384601
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4465497A Expired - Lifetime JP2889864B2 (ja) | 1996-02-28 | 1997-02-12 | 結晶態のビタミンｄ誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2889864B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2456349A1 (en) * | 2001-08-23 | 2003-03-06 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | 1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridine derivative |
| AU2012301422B2 (en) * | 2011-08-30 | 2016-11-10 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Crystallization of 1 alpha-hydroxy-20-methylene-19,24,25,26,27-pentanorvitamin D3 |
-
1997
- 1997-02-12 JP JP4465497A patent/JP2889864B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH09291073A (ja) | 1997-11-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100198044B1 (ko) | 이부프로펜 염을 포함하는 약제학적 조성물 | |
| JP3522220B2 (ja) | 細胞媒介性免疫病の処置 | |
| US5902806A (en) | Crystalline vitamin D derivative | |
| JPH03500643A (ja) | １３―トランス―レチン酸エステル | |
| CA2567742A1 (fr) | Composition sous forme de spray comprenant une association de calcitriol et de propionate de clobetasol, une phase alcoolique, au moins un silicone volatile et une phase huileuse non volatile | |
| JPS58189115A (ja) | 外用剤 | |
| US3934028A (en) | Acne and psoriasis treatment with retinoic acid analogs | |
| JP3192626B2 (ja) | 養毛剤 | |
| CA2241205A1 (en) | Pharmaceutical compositions with vitamin d analogues | |
| US20130023501A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising solvent mixture and a vitamin d derivative or analogue | |
| JPH0892180A (ja) | Ｌ−カルニチン塩および化粧用および皮膚病処置用医薬組成物 | |
| EP2515874B1 (en) | Calcipotriol monohydrate nanocrystals | |
| GB2123692A (en) | Composition for reducing sebum secretion | |
| JP2889864B2 (ja) | 結晶態のビタミンｄ誘導体 | |
| US3966967A (en) | Compositions and methods of treating psoriasis with vinyligs of desmethyl retinoic acid | |
| EP1621191A1 (en) | Treatment of inflammatory diseases by RXR Antagonists | |
| JP2647880B2 (ja) | にきび及び皮膚病治療のための局所代替薬 | |
| CA1325811C (fr) | Derives du norbornane, leur procede de preparation et compositions cosmetique et medicamenteuse les contenant | |
| JPH09143077A (ja) | 外用製剤 | |
| JPH06500778A (ja) | 局所治療および組成物 | |
| JP3188741B2 (ja) | 新規２−（２，６−ジクロロアニリノ）−フェニル酢酸塩及びその製造方法並びにその局所塗布医薬調合剤 | |
| RU2197235C1 (ru) | Раствор для лечения заболеваний кожи, способ его получения и способ лечения заболеваний кожи | |
| JPH10182497A (ja) | 外用組成物 | |
| EP0010209B1 (de) | N-Benzoyl-retinylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und die Verwendung dieser Verbindungen bei der Therapie und Prophylaxe von Praekanzerosen und Karzinomen der Haut | |
| JPS6226223A (ja) | 乾癬治療剤 |