JPH03500643A - １３―トランス―レチン酸エステル - Google Patents

１３―トランス―レチン酸エステル

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JPH03500643A JP63506114A JP50611488A JPH03500643A JP H03500643 A JPH03500643 A JP H03500643A JP 63506114 A JP63506114 A JP 63506114A JP 50611488 A JP50611488 A JP 50611488A JP H03500643 A JPH03500643 A JP H03500643A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １３−トランス−レチン酸エステル レチノール（ビタミンＡ）及びレチン酸ｆｒｅｔｉｎｏｉｃ　ａｃｉｄｌ　（ビ タミンＡｆｉ）　、その異性体及びその同族体の幾つかは、にきび（ざ癒。
ａｃｎｅ）及び角質化する皮膚病に有効であることか知られている。
にきびは多くの患者人口に影響を及ぼし、通常、顔に集中するありふれた炎症性 の皮膚疾患である。幸いなことに、この疾患は大抵治り、発病から解消まで数カ 月または数年の間隔で、治療は、病気を治すものでなくとも、大抵の＝−Ｘにお いて満足できる程にこの疾患を抑制することができる。
深刻な症状の少数のにきび患者は、高い経口投与量のテトラサイクリン、タブソ ン、プレドニゾン、女性にあってはエストロゲンの使用を含む強烈な治療努力に 殆ど反応を示さないか又は全く反応を示さない、多くの場合、これらの薬品は単 に中程度の抑制を与えるだけでしかなく、一方これらの薬品の副作用はこれらの 有用性を非常に制限している。丘疹性嚢胞のにきびのある患者は顔及びしばしば 背中や胸にもできる多くの炎症性化膿性丘疹（ぶつぶつ）に悩まされる。それら の発生に加えて、損傷は痛く、しばしば化膿して浸出性で出血する。醜い跡がし ばしば避けられない。
にきびの治療はビタミン化合物の局所的及び全身的投与を包含する。全トランス −レチン酸を治療に局所的に用いる試みがなされ、特に面！ｉ＠　（ｃｏｒａｅ ｄｏｎｅｓ）又は頭の黒いにきび（ｂｌａｃｋｈｅａｄ）に対していくらか成功 しているが、この状態は処置を止めるとしばしば元に戻ってしまう、（全トラン ス−レチン酸はトレチノインとしても知られている。これらの語は本明細書を通 して互換性あるものとして用いられる。）加えて、レチン酸を局所に塗布すると 非常に刺激を与え、その使用は用いられる濃度及び塗布の頻度により患者にとっ て苦痛である。
多（の副作用はビタミンＡの大量投与を複雑にする。多くの過剰ビタミンＡ症状 の中に体重減少、皮膚剥離、脱毛、口唇及び咽頭の粘膜の刺激、鼻血、頭痛、骨 癌、肝臓にビタミンＡが蓄積することによる肝臓毒性、バビレデナｆｐａｐｉｌ ｌｅｄｅｎａ）、瓶の疑似腫瘍、脱ミネラル、及び骨膜が厚くなるなどの症状が ある。経口治療の上記した副作用及び他の副作用の故に、ビタミンＡ及びこれと 同様の副作用のある全トランス−レチン酸は、皮膚病にたまにしか勧められない 。
本発明は局所的にも経口的にも投与されて、にきび及び他の皮膚疾患の治療に効 果があり、副作用はあっても僅かである１３−トランス−レチン酸エステルに関 するものである。
背景技術 「非処方薬ハンドブック」第５版１９７７年Ａ、　Ｐ、　Ａ、出版、１４０頁、 ３１９頁、３２０頁には、（不特定）にきびの治療にビタミンＡとレチン酸の使 用が記載されている。しかし、この出版物の記載は１４０頁に「にきび治療のた めのビタミンＡの全身的な使用は・・−臨床証拠で立証されていない」と記載し ている点及び３２０頁に「断念されてしまった又は効果が有ると証明できなかっ た治療にビタミンＡの経口投与を含む」と記載している点で本発明の記載と反対 である。
ジエイ・ブイ・ストロウムフオルドはにきびの治療に長期間にわたってビタミン Ａのアルコール型であるレチノールの大量経口投与の全身使用を報告している。
（ジェイ・ブイ・ストロウムフオルド、「ビタミンＡ：そのにきびへの作用Ｊ　 Ｎｏｒｔｈｗｅｓｔ　Ｍｅｄ、、４２：　２１９〜２５５、．１９４３年８月） しかし、これらの結果は反論されており、レチノールを用いるにきびの全身治療 法は他の研究書違により挑戦されている。（ジエイ・エイ・ディー・アンダーリ ン等、「にきび（Ａｃｎｅ　Ｖｕｉｇａｒｉｓ）におけるビタミンＡ　Ｊ　Ｂｒ １ｔ、　Ｍｅｄ、　Ｊ、、２：　２９４−２９６．１９６３年８月：エフ・タブ リュー・リンチ等、「ビタミンＡで治療されたにきび［Ａｃｎｅ　Ｖｕｌｇａｒ ｉｓｌＪ　Ａｒｃｈ、　Ｄｅｒｍ、　５５：　３５５．３５７．１９４７年３月 、及びジーーエイチ・ミッチェル等、「ビタミンへの筋肉内注射によるにきびｆ Ａｃｎｅ　Ｖｕｌｇａｒｉｓ）の治療結果Ｊ　Ａｒｃｈ、　Ｄｅｒｍ−６４＋　 ４２８〜４３４．１９５１年１０月）にきびの治療のためのレチン酸の全身投与 はクリグマン等（Ａｒｃｈ。
Ｄｅｒｔａ、　９９：　４６９−４７６．１９６９年、アメリカ特許第３．７２ ９．５６８号）により報告されている。クリグマンにより記載されるようにこの 治療の有効性は局所的にレチン酸を用いたときの認められる刺激作用としばしば 結び付いている。
にきびの治療に役立つトランス−レチン酸エステル及びアミドはアメリカ特許第 ４．０５５．６５９号（全トランス−レチノイルアセトアミド）、第４．１２６ ．６９７号（４−（全トランス−レチノイルオキシアセチル）−カテコール）、 第４．１２６．６９８号（全トランス−レチン酸２−ヒドロキシエチル）、第４ ．３０４，７８７号（全一トランス−レチン酸ベンジル）において特許請求され そいる。ガンダー等に与えられたこれら４特許の全てには、全一トランス−レチ ン酸２−ヒドロキシ−１−プロピルと全トランス−レチン酸１−ヒドロキシ−２ −プロピルとの混合物、Ｎ−（３，４−メチル−エンジオキシフェニルメチル） 全トランス−レチンアミド及び全一トランス−レチン酸４−ニトロベンジルも開 示されている。これら全ての化合物の有効性は皮膚細胞のＤＮＡ合成の増加を測 定する試験によって示された。この能力は、にきびの治療にレチン酸が有効であ ることと結び付いている。例えば、クリストファーとブラウンーファルコによる ［ビタミンＡＭによる表皮細胞のＤＮＡ合成の鼓舞Ｊ　、　Ａｒｃｈ、　Ｋ１１ ｎ、　Ｅｘｐ。
Ｄｅｒｍ、　２３２：　４２７〜４３３　ｆ１９６８１及びウルツ等による「ビ タミンＡの後の表皮の分化の変化Ｊ　、　Ａｒｃｈ、　Ｋ１１ｎ、　Ｅｘｐ、　 Ｄｅｒｍ、　２３７：　７４４〜７９５＋１９７０１を参照されたい、エステル 類及びアミド印はトランス−レチン酸よりも少ない又は大きい副作用を示すこと を指摘しているガンター等の特許において、特許請求もなされていす、テストし た記載もない。
ビタミンＡのアルデヒド型であるレチナールを局所的に用いてにきび　１ａｃｎ ｅ　ｖｕｌｇａｒｉｓｌを治療するための方法はアメリカ特許第３．９３２．６ ６５号に記載されている。ビタミンＡの酸型とは違ってアルデヒド型は刺激、炎 症、紅斑、皮膚の破れを生ずることなく治療効果を発揮する。この特許にはにき び（ａｃｎｅ　ｖｕｌｇａｒｉｓｌの治療に１３−シス−レチナールの局所的使 用も記載されている。
アメリカ特許第３．８８２．２４４号にはデスメチルレチン酸のＣ−２０及びＣ 〜２２−ビニローブで、にきびを治療する方法が記載されている。
この特許に記載されているこれらのビニローブは、水剤、軟膏、粉末剤としてに きびの出ている箇所に局所的に塗布される。アメリカ特許第３．９３４．０２８ 号にはレチン酸同族体、特に１ｌ−（２°、６′、６゛ヘトリメチルシクロベキ シーｌ°−エニルー１°）−５，９−ジメチルウンデカ−２，４，６，８，１０ −ペンテン酸によるにきび（ａｃｎｅ　ｖｕｌｇａｒｉｓ）の治療が記載されて いる。この化合物は内服用及び局所用のいずれにも用いることができる。経口投 与の場合、この化合物の１日の服用量は３０　ｍｇ〜３００　ｍｇで２乃至８週 間にわたって投与される。しかし、この化合物の投与を止めた後にこの化合物が この疾病の回復を導くという指摘はない。
現在にきび治療に用いられているこの他の薬品には、過酸化ベンゾイル、トレチ ノイン（全トランス−レチン酸、レチン−Ａ−オルト）、クリングマイシン（ｃ ｌｉｎｄａｍｙｃｉｎ　）　、テトラサイクリン、エリスロマイシン、ミノサイ クリン、及びエストロゲン（女性用）が含まれる。
過酸化ベンゾイルは、穏やかな中程度のにきび治療に安全で効果があると考えら れる。トレチノインは効果はあるが、光りによる癌化促進と同様に上記の有害な 副作用がある。抗生物質類はかなり効果があるが・仮性膜形成性大腸炎［ｐｓｅ ｕｄｏｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ　ｃｏｌｉｔｉｓ）を含む胃腸障害のような副作用 がある。エストロゲン類はしばしばにきび治療に効果があるが、副作用があって 、望ましくない。
１３−シス−レチン酸誘導体をにきび及び他の皮膚病の治療のために用いること はパリッシュ等のアメリカ特許第４．６７７、１２０号に開示されている。この 誘導体はこの病気の経口的又は局所的治療における使用のために特許請求されて いる。これらの誘導体はにきびの治療において１３−シス−レチン酸の使用に結 び付く有毒な副作用を最小限に押えていると認められる。
レチン酸の効果を保有しながら、レチン酸の有害な副作用を本質的に有しない代 替薬（ｐｒｏｄｒｕｇ　）が、幅広い問題の非常に必要とされる解決を与える。
発明の開示 本発明は、にきびの治療に役立ち、しかし、トランス−レチン酸のにきび治療と 結び付く有毒な副作用を最小限に押えたトランス−レチン酸の新規誘導体に向け られている。
この誘導体は、以下の式で表わされる。
（式中Ｒは Ｄはｌ乃至５の数、 Ｒ゛はＨ又は炭素数１乃至６の低級アルキル。
Ｒ”はそれぞれＲ゛又は脂肪酸の炭化水素骨格、更に、２以上のＲ’　、Ｒ”又 はＲ”基が同一炭素に結合している場合には、それぞれＲ’、Ｒ”又はＲ４には その炭素に結合しているＲ’　、Ｒ”又はＲ”基と同一であっても又は異なって いてもよい、） これらの誘導体は、炎症を起こすことなく又は従来の治療状態で見られたよりも 低い炎症を伴うだけで局所に又は経口で用いることかでき、効果的で安全なにき び治療薬である。
これらの化合物はにきびの治療に有用であると信じられる一方。
レチン酸それ自身が有用である他の皮膚疾患の治療又は好転にも有用であること も示唆されている。これらの疾患として魚ｊｉ！ｉｍ（例えば、魚鱗廁ヒストリ クスｆｉｃｈｔｈｙｏｓｉｓ　ｈｙｓｔｒｉｘｌ、表皮水泡性角化症および薄膜 魚ｆＡｆｆ４　ｆｌａ＋＋＋ｅｌｌａｒ　１ｃｈｔｈｙｏｓｉｓ）　ｌ　、小胞 障害（例えば、偽毛嚢炎（ｐｓｅｕｄｏｆｏｌｌｉｃｕｌｉｔｅｓｌ、老人性面 飽斑、面鮨毛嚢性母斑および小鯨性東毛症）、良性上皮腫瘍（例えば、扁平いぼ 、毛嚢上皮腫および伝染性軟腫）、穿孔皮膚病（ｐｅｒｆｏｒａｔｅｄ　ｄｅｍ ａｔｏｓｅｓ）　（例えば、穿孔性セリビジノサ弾力線維症（ｅｌａｓｔｏｓｉ ｓ　ｐｅｒｆｏｒａｎｓ　ｓｅｒｉｐｉｇｉｎｏｓａ）　ｂよびキルレ病（Ｋｙ ｒｌｅ’ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ　）　ｌ　、および角質化障害（例えば、フリエ− 病、角皮症、足底の角化症、毛孔性紅色枇糠疹、扁平尖形萎縮性苦役及び乾瘍） などが挙げられる。
発明を実施するための形態 風遭し従Ｊ」え１ リノマウスにおける仮性にきびｆｐｓｅｕｄｏｃｏｍｅｄｏｎｅｌ　（小嚢症： ｕｔｒｉｃｕｌｕｓ）減少試験で局所効力検定を行なった。
それぞれの試験化合物と対照として賦形剤がリノマウスの背中に局所的にあてが われた。小嚢の直径を接眼マイクロメータで測定した。この効力検定は独特なも ので、オルト・ファーマシューティカル・コーポレーションに所有権かあり、ク リグマン等ｆ１９７９１及びヴアン・スコツト（１９７２）の研究に基づいてい る。クリグマン等、「角質化及び剥離に影響を与える試薬のりツマウスの皮膚へ の作用」、Ｊ、Ｉｎｖｅｓｔ、Ｄｅｒｍ、７３：　３５４〜３５８　ｆ１９７９ ）、ヴアン・スコツト、モンタグナ等監修の医薩ΩＵヱ中の「潜在的皮膚科薬の スクリーニングのための実験動物の外皮のモデル」、ニューヨーク、アペリトン ーセンチュリーークロフツ、１９７２，５２３〜５３３頁、マン、［毛のないリ ノ変異マウスの脱毛と嚢胞形成Ｊ　、　Ａｎａｔ、　Ｒｅｃ、　１７０：４８５ 〜５００　ｆ１９７１）　、メジツク等、［リノマウスにおける角質物質の詰ま った小嚢の大きさに関するレチノイドの局所的及び全身的影響、レチノイドの反 角質化作用へのモデルＪ　、　Ｊ、　Ｉｎｖｅｓｔ、　Ｄｅｒｍ。
８３：　ＩＨ）〜１１３１１９８４）、メジツク等、マイバッハ等監修の皮豆丑 ヱ監１５　Ｌ　６　＋　７　）Ｉｉ中の「リノマウスにおけるレチノイドの反に きび活性」、バーゼル、カールゲル、１９８５゜リノマウスの背中が試験面とし て用いられた。それぞれの試験化合物はアルコール：プロピレングリコール（７ ０：３０、ｖ：ｖ）又は他の適切な賦形剤に解かされ、１日１回、週に５日連続 で２週間その背山に局所的に（０，１ｍｌ）塗布された。適切な賦形剤に加えて 経口投与１ｐ、　ｏ、　）することもできた、この処置に続いて、この動物を首 を脱臼させて犠牲にした。処置された背中の皮膚を動物から取り去り、０．５％ 酢酸の中に置きほぼ４°Ｃで１８時間放置した。この後・　「にきび嚢胞」のあ る表皮を置かれている皮膚から分離した。この表皮を決まりきった方法で作業し て、顕微鏡検査のための不変全体スライドとした。全厚サンプルも取り出し染色 （Ｈ＆Ｅ）Ｌ、光学顕微鏡で検査することができた・ 嚢胞の減少に関して、試験化合物と対照としての賦形剤及び（又は）参照化合物 との効果を比較するために、小嚢の直径を接眼マイクロメーターで測定した。光 学顕微鏡は細胞分化における効果を調べるのに用いた。その結果は第１表に要約 されている。
第１表 リノマウス局所効力、定 レチノイド　濃度％　嚢胞の減少％ 化合物１　０．１　６１．６ 化合物２　０，１　４６．９ 全トランス−レチン酸　０．１　６９．０全トランス−レチン酸が対照として用 いられた。化合物１及び化合物２は以下の実施例において示される式を有する。
この結果から、本発明の化合物は、局所的使用において効果があることが分かる 。示したデータは生のデータで、本発明の化合物と全トランス−レチン酸との間 の分子量の違いを計算に入れていない。
本発明の化合物の更に有利な点は、局所的に塗布したときに無刺激性であること である。この非常に望ましい性質は全トランス−レチン酸を用いるときには見ら れない。
本発明の化合物を、何か適切な薬学的に受け入れられる賦形剤、例えは、プロピ レングリフ−ルーエタノール、プロピレングリコール−エタノール−クロロフォ ルムなどのような液体担体で稀釈してにきび面に局所的にあてがってもよい、好 ましい液体組成物は　ｉＡ］約２５容量％乃至約７５容量％の９５％エタノール と　ｉＢ）約７５容量％乃至約２５容量％の液体グリフールの組み合わせの中に 本発明の化合物の少なくとも一種を少量溶かした溶液である。このクイブの典型 的溶媒担体は９５％エチルアルコール７０容量％とプロピレングリコール３０容 量％から成る。これらの組成物中の活性化合物の好ましい濃度は少なくとも約０ ．０１重量％、更に好ましくは約０．０１重量％乃至約０５重量％、最も好まし くは約０，０５重１％乃至約０．２重量％であるが、治療効果のある濃度であれ ば如何なる濃度を用いてもよい。
この使用方法はバリッシュ等のアメリカ特許第４．６７７、１２０号に示された 方法と同様である。これらの組成物及び本発明の化合物の少なくとも一種をにき び面に局所的に塗布することによるにきびの治療方法は、本発明の重要な部分で ある５本発明の化合物の局所的塗布は好ましい投与方法であるが、本発明の化合 物の経口的服用はもしかすると有効である。
本発明の化合物の製造を次の実施例により説明する。各実施例について言えば、 実施例のそれぞれにおける融点はトーマスーツ−バー細管点装置［Ｔｈｏｍａｓ −）１ｏｏｖｅｒ　ｃａｐｉｌｌａｒｙ　ｐｏｉｎｔ　ａｐｐａｒａｔｕｓｌで 測定し、ＩＨ−ＮＭＲスペクトルはパリアンのＥＭ−３６０−Ａスペクトロメー ター１Ｖａｒｉａｎ　ＥＭ−３６０−Ａ　ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）で測定し 、元素分析はジョーシア州、アトランタのアトランティック・マイクロラブ社で 行なわれた。
実施例１ 化合物１の合成 １−（全トランス−レチノイルオキシ）−２−プロパノン１００　ｍｌの丸底フ ラスコに１．ｏ　ｇ　（０，００３３モル）のトレチノイン（ミズーリ州、セン トルイスのシグマ化学社製レチンｆｉ）　、　２５　ｍｌの無水メタノール及び ０．２　ｇ　（０，００３５モル）のＫＯＨを入れた。トレチノインが溶解する までこの滴液を室温で撹拌した。溶媒を真空下に除去した後、２５ｍ１のアセト ニトリルを加えこの溶液を再び真空下に半固体となるまで濃縮した。クロロアセ トン（２，０ｇ、０．０３２モル）　、　０．１　ｇの１８−クラウン−６（０ ，０００３８モル）及び１００　ｍｌのアセトニトリルを加えた。この溶液をマ グネティックスタラ−を用いて室温で２４時間撹拌した。この試料を約５ｍｌま で濃縮し、中性酸化アルミニウム（アルドリッチ、＄１９，９９７−４　）カラ ム（１４Ｘ　１．８０１Ｉ＋）でクロマトグラフィーを行なった。このアルミナ は１．０　ｋｇ当たり２０ｍ１の水で不活性化された。
この試料は段階的に１０Ｏｎ＋１の２０％ジクロロメタン−ヘキサン、１００ｍ １の５０％ジクロロメタン−ヘキサン、最後に２５０　ｍｉのジクロロメタンで 溶出した。試料は速やかに溶出し、多（の主な不純物はカラムに留まった。　２ ５　ｒｎｌのフラクションを集め、シリカゲル（イーエム・リージェンッ、＃５ ７７５　）上で酢酸エチル：へブタン（１：３）で展開する薄層クロマトグラフ ィー（ＴＬＣ）により評価した。
生成物を含むフラクションを一緒にして濃縮するとオレンジ色の油になり、これ は冷却すると固まって０．５５ｇの固体となった。
１０ｍ１の冷エタノールで試料を粉末化すると融点は９３〜９４℃に上昇した。
シリカゲル（イーエム・リージェンツ＃５７３５）上で１＝３酢酸エチル：へブ タンで展開したＴＬＣは１スポツト、Ｒｆ＝　０．４１を示した。
酸化アルミニウム（イーエム・リージエンツ、＃５５８１　）上ｌ：３酢酸エチ ル：ヘプタンで展開したＴＬＣは１スポツト、Ｒｆ＝　０．７３を示した。
化合物ｌのＮＭＲ（ＣＤＣｈ　）スペクトルは２つのピークが加わって、カルボ ン酸のピークが消滅している以外はトレチノインと同じスペクトルであった。そ の加わった２つのピークは４．５　ｐｐｍ　（シングレット、２プロトン、−０ ＣＨ２ＣＯ−１と２．１　ｐｐｍ　（シングレット、３プロトン、−ＣＯＣＨ， ）であった。
この化合物の元素分析はＣ，、Ｈ，、Ｏ，Ｉニア）理論（ｉｃ　：　７７．４９ 　％、Ｈ：９．０５％で、実測値はＣ：　７７．５２％、Ｈ：９．１７％であっ た。
実施例２ 化合物２の合成 ２−（全トランス−レチノイルオキシ）−４°−メトキシアセトフェノン 実施例１で用いた工程を少し変えて用いた。２５０　ｌｌ１ｌの丸底フラスコの 中で１．Ｏｍｇのトレチノインと２０モル％過剰の２−クロロ−４′−メトキシ アセトフエノンとの反応を行なった。（２−クロロ−４°−メトキシアセトフェ ノンは無水クロロ酢酸とアニソールとのフリーデル−クラフッ・アシル化反応に より合成した。）反応終了後、生成物を更に大きなカラム（１１ｃｍ　ｘ　直径 ４　ｃｖｏ　）を用いた以外は実施例１と同じ条件でカラムクロマトグラフィー により単離した。しかし、コノ段階で生成物（１，９ｇ、ｍ、ｐ、１１８−１２ ４°Ｃ）は未反応の２−クロロ−４“−メトキシアセトフェノンを含んでいた。
９５％５％エフノール１０ｍｌから再結晶すると均質な生成物０．ｌ３８ｇが得 られ、これは融点が１２５〜１２６°Ｃの黄色固体であった。
シリカゲル（イーエム・リージェンッ８５７３５）上で１：３酢酸エチル、ヘプ タンで展開したＴＬＣはｌスポット、Ｒｆ＝　０．４５を示した。
酸化アルミニウム（イーエム・リージェンツ、＄５５８１　ｉ上１：３酢酸エチ ル：ヘプタンで展開したＴＬＣはｌスポット、Ｒｆ＝　０．６９を示した。
化合物２のＮＭＲ（ＣＤＣ１ｊ　）スペクトルは３つのピークが加わって、カル ボン酸のピークが消滅している以外はトレチノインと同じであった。その加わっ た３つのピークは３．８　ｐｐｌａ（シングレット、３プロトン、−０ＣＨｚン 、５．２　ｐｐｍ　（シンクＬ／　ット、２プ０トン、−ＯＣＨ，ＣＯ−）及び ６．６０　ｐｐｍ、６．７５　ｐｐｍ、７．５５　ｐｐＨｌ及び７．７０　ｐｐ ｍ（りオドラブレット、４プロトン、芳香環）であったにの化合物の元素分析は Ｃｗ−Ｈｓ−０−の理論値Ｃ：　７７．６４％、Ｈ：８．０９％で、実測値はＣ ：　７”１．５８％、Ｈ：８．１０％であった。
産業上の利用可能性 本発明は、にきびの治療に有用でありながら、トランス−レチン酸によるにきび の治療に結び付（有毒な副作用を最小限に押えるトランス−レチン酸の誘導体に 向けられている。
補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の７第１項）

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは以下の式で表わされる基からなる群の一つであり、▲数式、化学式 、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表 等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等が あります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があり ます▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります ▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数 式、化学式、表等があります▼但し、Ｘは −Ｈ，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｉ，−ＯＨ，−ＯＲ，−ＯＲ１，−Ｏ■Ｒ１、 −Ｃ＝ＯＲ１，−■Ｈ，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＮＨ２，−ＮＨＲ１及び−ＮＲ１ ２からなる群の一つであり、 ｎは１乃至５の数であり、 Ｒ′はＨ及び炭素数１乃至６の低級アルキル基からなる群の一つであり、 Ｒ′′は▲数式、化学式、表等があります▼，−ＯＲ１，▲数式、化学式、表等 があります▼及び−Ｒ１からなる群の一つであり、 Ｒ★はＲ′及び脂肪酸の骨格の炭化水素からなる群の一つであり、 更に、２以上のＲ′、Ｒ′′又はＲ＊基が同一炭素に結合している場合には、Ｒ ′、Ｒ′′又はＲ＊は夫々その炭素に結合しているＲ′、Ｒ′′又はＲ＊基と同 一であるか又は異なっていてもよい。） で表わされる化合物。
  2. ２．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求の範囲第１項の化合物。
  3. ３．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求の範囲第１項の化合物。
  4. ４．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは以下の式で表わされる基からなる群の一つであり、▲数式、化学式 、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表 等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等が あります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があり ます▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります ▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，及び ▲数式、化学式、表等があります▼但し、Ｘは −Ｈ，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｉ，−ＯＨ，−ＯＲ，−ＯＲ１，▲数式、化学 式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、 表等があります▼，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＮＨ２，−ＮＨＲ１及び−ＮＲ１２か らなる群の一つであり、 ｎは１乃至５の数であり、 Ｒ′はＨ及び炭素数１乃至６の低級アルキル基からなる群の一つであり、 Ｒ′′は▲数式、化学式、表等があります▼，−ＯＲ１，▲数式、化学式、表等 があります▼及び−Ｒ１からなる群の一つであり、 Ｒ＊はＲ′及び脂肪酸の骨格の炭化水素からなる群の一つであり、 更に、２以上のＲ′、Ｒ′′又はＲ＊基が同一炭素に結合している場合には、Ｒ ′、Ｒ′′又はＲ＊は夫々その炭素に結合しているＲ′、Ｒ′′又はＲ＊基と同 一であるか又は異なっていてもよい。） で表わされるにきひ治療化合物のにきび治療効果のある量を医薬的に受け入れら れる賦形剤と混合して成るにきび治療用医薬組成物。
  5. ５．該にきひ治療化合物が該組成物の約０．０１重量％乃至約０．５重量％であ る請求の範囲第４項の組成物。
  6. ６．該にきび治療化合物が該組成物の約０．０５重量％乃至約０．２重量％であ る請求の範囲第４項の組成物。
  7. ７．該賦形剤がプロピレンクリコールーエタノール及びプロピレングリコールー エタノールークロロホルムからなる群から選ばれた混合物である請求の範囲第４ 項の組成物。
  8. ８．該にきび治療化合物が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求の範囲第４項の組成物。
  9. ９．該にきび治療化合物が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求の範囲第４項の組成物。
  10. １０．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは以下の式で表わされる基からなる群の一つであり、▲数式、化学式 、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表 等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等が あります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があり ます▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります ▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，及び ▲数式、化学式、表等があります▼但し、Ｘは −Ｈ，−Ｆ，−ＣＩ，−Ｂｒ，−Ｉ，−ＯＨ，−ＯＲ，−ＯＲ１，▲数式、化学 式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、 表等があります▼，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＮＨ２，−ＮＨＲ１及び−ＮＲ１２か らなる群の一つであり、 ｎは１乃至５の数であり、 Ｒ′はＨ及び炭素数１乃至６の低級アルキル基からなる群の一つであり、 Ｒ′′は▲数式、化学式、表等があります▼，−ＯＲ１，▲数式、化学式、表等 があります▼及び−Ｒ１からなる群の一つであり、 Ｒ＊はＲ′及び脂肪酸の骨格の炭化水素からなる群の一つであり、 更に、２以上のＲ′、Ｒ′′又はＲ＊基が同一炭素に結合している場合には、Ｒ ′、Ｒ′′文はＲ＊は夫々その炭素に結合しているＲ′、Ｒ′′又はＲ＊基と同 一であるか又は異なっていてもよい。） で表わされるにきひ治療化合物のにきひ治療効果のある量を医薬的に受け入れら れる賦形剤と混合して成るにきひ治療用医薬組成物を患者のにきひ面に局所的に 塗布することを特徴とするこのような治療を必要とする患者のにきび治療方法。
  11. １１．該にきひ治療化合物が該組成物の約０．０１重量％乃至約０．５重量％で ある請求の範囲第１０項の方法。
  12. １２．該にきび治療化合物が該組成物の約０．０５重量％乃至約０．２重量％で ある請求の範囲第１０項の方法。
  13. １３．該賦形剤がプロピレンクリコールーエタノール及びプロピレングリコール ーエタノールークロロホルムからなる群から選ばれた混合物である請求の範囲第 １０項の方法。
  14. １４．該にきび治療化合物が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求の範囲第１０項の方法。
  15. １５．該にきび治療化合物が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求の範囲第１０項の方法。
  16. １６．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは以下の式で表わされる基からなる群の一つであり、▲数式、化学式 、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表 等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等が あります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があり ます▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります ▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼及び▲ 数式、化学式、表等があります▼但し、Ｘは −Ｈ，−Ｆ，−Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｉ，−ＯＨ，−ＯＲ，−ＯＲ１，−Ｏ５　Ｒ１ ，−５　Ｒ１，−５　Ｈ，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＮＨ２，−ＮＨＲ１及び−ＨＲ １２からなる群の一つであり、 ｎは１乃至５の数であり、 Ｒ′はＨ及び炭素数１乃至６の低級アルキル基からなる群の一つであり、 Ｒ′′は▲数式、化学式、表等があります▼，−ＯＲ１，▲数式、化学式、表等 があります▼及び−Ｒ１からなる群の一つであり、 Ｒ＊はＲ′及び脂肪酸の骨格の炭化水素からなる群の一つであり、 更に、２以上のＲ′、Ｒ′′又はＲ＊基が同一炭素に結合している場合には、Ｒ ′、Ｒ′′又はＲ＊は夫々その炭素に結合しているＲ′、Ｒ′′又はＲ＊基と同 一であるか又は異なっていてもよい。） で表わされるにきび治療化合物のにきび治療効果のある量を医薬的に受け入れら れる賦形剤と混合して成るにきび治療用医薬組成物を患者に経口投与することを 特徴とするこのような治療を必要とする患者のにきひ治療方法。
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