JP2647880B2 - にきび及び皮膚病治療のための局所代替薬 - Google Patents

にきび及び皮膚病治療のための局所代替薬

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 1.発明の分野 レチノール（ビタミンＡ）及びレチン酸（retinoic a
cid）（ビタミンＡ酸）、その異性体及びその同族体の
幾つかは、にきび（ざ瘡:acne）及び角質化する皮膚病
に有効であることが知られている。
にきびは多くの患者人口に影響を及ぼし、通常、顔に
集中するありふれた炎症性の皮膚疾患である。幸いなこ
とに、この疾患は大抵治り、発病から解消まで数カ月ま
たは数年の間隔で、治療は、病気を治すものでなくと
も、大抵の患者において満足できる程にこの疾患を抑制
することができる。
深刻な症状の少数のにきび患者は、高い経口投与量の
テトラサイクリン、ダプソン、プレドニソン、女性にあ
ってはエストロゲンの使用を含む強烈な治療努力に殆ど
反応を示さないか又は全く反応を示さない。多くの場
合、これらの薬品は単に中程度の抑制を与えるだけでし
かなく、一方これらの薬品の副作用はこれらの有用性を
非常に制限している。丘疹性襄胞のにきびのある患者は
顔及びしばしば背中や胸にもできる多くの炎症性化膿性
丘疹（ぶつぶつ）に悩まされる。それらの発生に加え
て、損傷は痛く、しばしば化膿して浸出性で出血する。
醜い跡がしばしば避けられない。
にきびの治療はビタミン化合物の局所的及び全身的投
与を包含する。全トランス−レチン酸を治療に局所的に
用いる試みがなされ、特に面皰（comedones）又は頭の
黒いにきび（blackhead）に対していくらか成功してい
るが、この状態は処置を止めるとしばしば元に戻ってし
まう。（全トランス−レチン酸はトレチノインとしても
知られている。これらの語は本明細書を通して互換性あ
るものとして用いられる。）加えて、レチン酸を局所に
塗布すると非常に刺激を与え、その使用は用いられる濃
度及び塗布の頻度により患者にとって苦痛である。
多くの副作用はビタミンＡの大量投与を複雑にする。
多くの過剰ビタミンＡ症状の中に体重減少、皮膚剥離、
脱毛、口唇及び咽頭の粘膜の刺激、鼻血、頭痛、骨痛、
肝臓にビタミンＡが蓄積することによる肝臓毒性、パピ
レデナ（papilledena）、脳の疑似腫瘍、脱ミネラル、
及び骨膜が厚くなるなどの症状がある。経口治療の上記
した副作用及び他の副作用の故に、ビタミンＡ及びこれ
と同様の副作用のある全トランス−レチン酸は、皮膚病
にたまにしか勧められない。
本発明は局所的にも経口的にも投与されてにきび及び
他の皮膚疾患の治療に効果があり副作用はあっても僅か
である13−シス−レチン酸エステルに関するものであ
る。
2.従来技術の説明 包襄性球状にきびの治療に13−シス−レチン酸を経口
投与して使用した成功例が1979年２月15日のNew Eng.J.
Med.300:329〜333及び300:359〜360「13−シス−レチン
酸による包襄性球状にきびの長期回復」としてペック等
により報告されている。（13−シス−レチン酸はイソト
レチノインとしても知られている。これらの語は本明細
書中で互換性を持って用いられる。）この研究で、４か
月間の13−シス−レチン酸の経口療法は１日当たり体重
１キログラム当たりの最小分割薬量1.0mgで始められ
た。この薬量は次いで２乃至４週間間隔で0.5mg〜1.0mg
/kg/日の増量で評価できる治療効果又は服用限界毒性が
観察される迄増加された。
上記研究の報告は、ガンビーによる1978年８月18日の
J.A.M.A.240:610「皮膚疾患に用いられた合成レチノイ
ド」にも見出される。この報告において、用いられた13
−シス−レチン酸の経口服用量はカプセル剤として１日
当たり80mg〜240mgで、更に平均服用量は１日当たり140
mgであったと述べられている。この研究のもう１つの報
告は、ペック等によるDermat.157（Supp.1）:11〜12（1
978）「経口13−シス−レチン酸によるダリエー病（Dar
ier′s Disease）、薄膜魚鱗癬（Lamellar Ichthyosi
s）、粃糖疹（Pityriasis Rubra Pilaris）、包襄性ざ
瘡（Cystic Acne）及び基部にある細胞のがん腫（Basal
Cell Carcinoma）の治療」に見出される。
1971年８月２日のベルギー特許第762,344号にもにき
び（不特定）及び乾癬の治療のために13−シス−レチン
酸の経口投与による使用が記載されている。しかし、体
重１キログラム当たり0.1〜0.5mgから約3.0mgまでの種
々のビタミンＡ化合物の一般的服用量が記載されている
だけである。それに、13−シス−レチン酸の使用に向け
た実施例はない。
ホフマン−ラロチェ社の発行した「医薬調査パンフレ
ットR04-3780」には、全トランス−レチン酸がにきびの
経口治療に用いられたこと及び13−シス−レチン酸は動
物実験で全トランス−レチン酸よりも低毒性であること
を示す記載がある。「促進した又は病的な角質化により
特徴づけられる皮膚疾患は、R04-3780の治療に・・・に
きびと同様に反応する。」との記載もある。しかし服用
量は述べられていなかった。
1978年２月の「医薬調査パンフレットR04-3780」の後
版には、13−シス−レチン酸の治療的応用で予備試験の
際に現われた興味はレチン酸と同じ皮膜保護能力を有
し、明らかに毒性は低いことであると記載されている。
更に、13−シス−レチン酸の経口投与で不特定にきびの
治療との記載があるが本発明の主題である服用量を変化
する方法の指摘はない。
「非処方薬ハンドブック」第５版1977年A.P.A.出版、
140頁、319頁、320頁には、（不特定）にきびの治療に1
3−シス−立体異性体ではないビタミンＡとレチン酸の
使用が記載されている。しかし、この出版物の記載は14
0頁に「にきび治療のためのビタミンＡの全身的な使用
は・・・臨床証拠で立証されていない」と記載している
点及び320頁に「断念されてしまった又は効果が有ると
証明できなかった治療にビタミンＡの経口投与を含む」
と記載している点で本発明の主題と反対である。
ジェイ・ブイ・ストロウムフォルドはにきびの治療に
長期間にわたってビタミンＡのアルコール型であるレチ
ノールの大量経口投与の全身使用を報告している。（ジ
ェイ・ブイ・ストロウムフォルド、「ビタミンA:そのに
きびへの作用」Northwest Med.、42:219〜255、1943年
８月）しかし、これらの結果は反論されており、レチノ
ールを用いるにきびの全身治療法は他の研究者達により
挑戦されている。｛ジェイ・エイ・ディー・アンダーソ
ン等、「にきび（Acne Vulgaris）におけるビタミン
Ａ」Brit.Med.J.、2:294〜296、1963年８月：エフ・ダ
ブリュー・リンチ等、「ビタミンＡで治療されたにきび
（Acne Vulgaris）」Arch.Derm.55:355、357、1947年３
月、及びジー・エイチ・ミッチェル等、「ビタミンＡの
筋肉注射によるにきび（Acne Vulgaris）の治療結果」A
rch.Derm.64:428〜434、1951年10月｝ にきびの治療のためのレチン酸の全身投与はクリグマ
ン等（Arch.Derm.99:469〜476、1969年、アメリカ特許
第3,729,568号）により報告されている。クリグマン等
により記載されるようにこの治療の有効性は局所的にレ
チン酸を用いたときの認められる刺激作用としばしば結
び付いている。
にきびの治療に役立つトランス−レチン酸エステル及
びアミドはアメリカ特許第4,055,659号（全トランス−
レチノイルアセトアミド）、第4,126,697号（４−（全
トランス−レチノイルオキシアセチル）−カテコー
ル）、第4,126,698号（全トランス−レチン酸２−ヒド
ロキシエチル）、第4,304,787号（全−トランス−レチ
ン酸ベンジル）において特許請求されている。ガンダー
等に与えられたこれら４特許の全てには、全トランス−
レチン酸２−ヒドロキシ−１−プロピルと全トランス−
レチン酸１−ヒドロキシ−２−プロピルとの混合物、Ｎ
−（３、４−メチレンジオキシフェニルメチル）全トラ
ンス−レチンアミド及び全−トランス−レチン酸４−ニ
トロベンジルも開示されている。これら全ての化合物の
有効性は皮膚細胞のDNA合成の増加を測定する試験によ
って示された。この能力は、にきびの治療にレチン酸が
有効であることと結び付いている。例えば、クリストフ
ァーとブラウン−ファルコによる「ビタミンＡ酸による
表皮細胞のDNA合成の鼓舞」、Arch.Klin.Exp.Derm.232:
427〜433（1968）及びウルフ等による「ビタミンＡの後
の表皮の分化の変化」、Arch.Klin.Exp.Derm.237:744〜
795（1970）を参照されたい。エステル類及びアミド類
はトランス−レチン酸よりも少ない又は大きい副作用を
示すことを指摘しているガンダー等の特許において、特
許請求もなされていず、テストした記載もない。
ビタミンＡのアルデヒド型であるレチナールを局所的
に用いてにきび（acne vulgaris）を治療するための方
法はアメリカ特許第3,932,665号に記載されている。ビ
タミンＡの酸型とは違ってアルデヒド型は刺激、炎症、
紅斑、皮膚の破れを生ずることなく治療効果を発揮す
る。この特許にはにきび（acne vulgaris）の治療に13
−シス−レチナールの局所的使用も記載されている。
アメリカ特許第3,882,244号にはデスメチルレチン酸
のC-20−及びC-22−ビニローグで、にきびを治療する方
法が記載されている。この特許に記載されているこれら
のビニローグは、水剤、軟膏、粉末剤としてにきびの出
ている箇所に局所的に塗布される。アメリカ特許第3,93
4,028号にはレチン酸同族体、特に11−（２′、６′、
６′−トリメチルシクロヘキシ−１′−エニル−１′）
−５、９−ジメチルウンデカ−２、４、６、８、10−ペ
ンテン酸によるにきび（acne vulgaris）の治療が記載
されている。この化合物は内服用及び局所用のいずれに
も用いることができる。経口投与の場合、この化合物の
１日の服用量は30mg〜300mgで２乃至８週間にわたって
投与される。しかし、この化合物の投与を止めた後にこ
の化合物がこの疾病の回復を導くという指摘はない。
13−シス−レチン酸は一般に全トランス−レチン酸よ
り低毒性であるが、その使用には観察されなければなら
ない警戒事項がまだある。レチン酸の経口投与で、過剰
ビタミンＡ症状で経験されている頭痛、吐き気、嘔吐及
びいくつかの皮膚や粘膜の障害などが報告されている。
13−シス−レチン酸、レチン酸及びレチノールの間の化
学的及び薬理学的類似性故に、類似する意に添わない反
応が13−シス−レチン酸でも生ずる。ブラックマン等に
よる「眼瞼血膜炎（Blepharoconjunctivitis）：皮膚科
疾病の経口13−シス−レチン酸療法の副作用」Ophthal.
85:35、1978年７月、及び前記の文献の幾つかを参照さ
れたい。
ペックに付与されたアメリカ特許第4,322,438号に
は、13−シス−レチン酸の投与が中止された後でも、こ
の状態から効果的に完全な回復を与える13−シス−レチ
ン酸の経口投与量と投与期間で人間の小節包襄球状にき
び（nodulocystic conglobate acne）を治療する改良方
法が記載されている。
従来技術を上回る改良は「高−低」経口投薬量スケジ
ュールを用いることで、13−シス−レチン酸の毒性を低
下させつつ包襄にきびの治療における効果を立証した。
しかし、更に進んだ研究（エイチ・ジョーンズ等、13−
シス−レチン酸とにきび、The Lancet、1048、1980年11
月15日）は13−シス−レチン酸の使用と結び付く服用量
関連副作用、特に皮膚及び粘膜の乾燥があることを示し
ている。もっと深刻なことには、アキュータン（Accuta
ne）（イソトレチノイン／ロチェ）という商標で市販さ
れている経口にきび薬である13−シス−レチン酸は重大
な出産欠陥を引き起こし得る。脳の圧力上昇、角膜の曇
り及び腸の炎症のような幾つかの他の短期副作用もあ
る。Physician's Desk Reference、1665〜1667（第39版
1985年）。現在にきび治療に用いられているこの他の
薬品には、過酸化ベンゾイル、トレチノイン（全トラン
ス−レチン酸、レチン−Ａ−オルト）、クリンダマイシ
ン（clindamycin）、テトラサイクリン、エリスロマイ
シン、ミノサイクリン、及びエストロゲン（女性用）が
含まれる。
過酸化ベンゾイルは、穏やかな中程度のにきび治療に
安全で効果があると考えられる。トレチノインは効果が
あるが、光りによる癌化促進と同様に上記の有害な副作
用がある。抗生物質類はかなり効果があるが、仮性膜形
成性大腸炎（pseudomembranous colitis）を含む胃腸障
害のような副作用がある。エストロゲン類はしばしばに
きび治療に効果があるが、副作用があって、望ましくな
い。
イソトレチノインは、重症のにきびの治療に最も劇的
で感動的な飛躍的進歩である｛ピー・イー・ポチ、「皮
膚科学における経口レチノイド」Arch Dermatolo.、11
8:57〜61（1982）｝。しかし、局所的に用いたときは炎
症を起こさせ｛ポポビッチとスペランディオ、「今日の
局所的にきび治療」Pharmacy Times、６月号104〜115
（1984）｝、経口投与したときは出産障害を起こさせる
｛ロビンソン、「イソトレチノイン」Drugs of Today、
XVIII、12:642〜649（1982）｝という事実は、本発明者
等に、（１）局所的に使用でき、（２）人の皮膚に吸収
され、（３）にきびの治療効果があり、しかも（４）安
全な、イソトレチノインの代替薬（prodrug）の可能性
を探る様に駆り立てた。
また、イソトレチノインは赤肌（rosacea）、グラム
陰性小胞感冒（gram-negative olliculitis）、脂肪肌
（seborrhea）及び角質化皮膚炎の回復を達成するとい
う何らかの指摘があるので（ポラグ、「実験と臨床の腫
瘍学と皮膚科学」J.Amer.Acad.of Derm.、9:797〜805
（1983）、本発明の代替薬がこれらの皮膚疾患野局所的
治療に効果があると推定することは理に叶っている。
最後に、レチン酸の芳香族同族体、エトレチネート
（チガソン−ロチェ）は重症の乾癬の経口治療効果があ
る｛ケプラン等、「乾癬のエトレチネート治療：臨床反
応、回復回数、表皮DNA、及びポリアミド反応」、J.Ame
r.Acad.of Derm.、8:95〜102（1983）｝ので、局所のレ
チノイドは今日用いられている医薬と比較して有利な治
療指数を有していると思われる。
本発明者等は、本発明の医薬の局所投与は経口投与と
比較して全身毒性が低くなるという推測に基づいて研究
している。
レチン酸の効果を保有しながら、レチン酸の有害な副
作用を本質的に有しない局所代替薬（prodrug）が、幅
広い問題の非常に必要とされる解決を与える。
発明の要約 本発明は、にきびの治療に役立ち、しかし、シス−レ
チン酸のにきび治療と結び付く有毒な副作用を最小限に
押えたシス−レチン酸新規誘導体に向けられている。
上記誘導体は、以下の式で表わされる。
式中Ｒは （式中Ｒ′は炭素原子数１〜６の低級アルキル基、Ｘは
Ｈ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OHおよびOR′からなる群から選択
される基である）からなる群から選択される基である。
これらの誘導体は、炎症を起こすことなく又は従来の
治療状態で見られたよりも低い炎症を伴うだけで局所に
又は経口で用いることができ、効果的で安全なにきび治
療薬である。
これらの化合物はにきびの治療に有用である一方、レ
チン酸それ自身が有用である他の皮膚疾患の治療又は好
転にも有用であることも示唆されている。これらの疾患
として魚鱗癬｛例えば、魚鱗癬ヒストリクス（ichthyos
is hystrix）、表皮水泡性角化症および薄膜魚鱗癬（la
mellar ichthyosis）｝、小胞障害｛例えば、偽毛襄炎
（pseudofolliculites）、老人性面皰斑、面皰毛襄性母
斑および小棘性束毛症｝、良性上皮腫瘍（例えば、扁平
いぼ、毛襄上皮腫および伝染性軟腫）、穿孔皮膚病（pe
rforated dematoses）｛例えば、穿孔性セリピジノサ弾
力線維症（elastosis perforans seripiginosa）および
キルレ病（Kyrle's disease）｝、および角質化障害
（例えば、ダリエー病、角皮症、足底の角化症、毛孔性
紅色粃糠疹、扁平尖形萎縮性苔癬及び乾癬）などが挙げ
られる。
局所効力検定 リノマウスにおける仮性にきび（pseudocomedone）
（小襄症:utriculus）減少試験で局所効力検定を行なっ
た。
それぞれの試験化合物と対照として賦形剤がリノマウ
スの背中に局所的にあてがわれた。小襄の直径を接眼マ
イクロメータで測定した。この効力検定は独特なもの
で、オルト・ファーマシューティカル・コーポレーショ
ンに所有権があり、クリグマン等（1979）及びヴァン・
スコット（1972）の研究に基づいている。クリグマン
等、「角質化及び剥離に影響を与える試薬のリノマウス
の皮膚への作用」、J.Invest.Derm.73:354〜358（197
9）。ヴァン・スコット、モンタグラ等監修の皮膚の薬
理学中の「潜在的皮膚科薬のスクリーニングのための実
験動物の外皮のモデル」、ニューヨーク、アペリトン−
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における角質物質の詰まった小襄の大きさに関するレチ
ノイドの局所的及び全身的影響。レチノイドの反角質化
作用へのモデル」、J.Invest.Derm.83:110〜113（198
4）。メジック等、マイバッハ等監修の皮膚科学におけ
るモデル中の「リノマウスにおけるレチノイドの反にき
び活性」、バーゼル、カールゲル、1985。
リノマウスの背中が試験面として用いられた。それぞ
れの試験化合物はアルコール：プロピレングリコール
（70:30、v:v）又は他の適切な賦形剤に解かされ、１日
１回、週に５日連続で２週間その背中に局所的に（0.1m
l）塗布された。適切な賦形剤に加えて経口投与するこ
ともできた。この処置に続いてこの動物の首を脱臼させ
て犠牲にした。処置された背中の皮膚を動物から取り去
り、0.5％酢酸の中に置きほぼ４℃で18時間放置した。
この後、「にきび襄胞」のある表皮を置かれている皮膚
から分離した。この表皮を決まりきった方法で作業し
て、顕微鏡検査のための不変全体スライドとした。全厚
サンプルも取り出し染色し、光学顕微鏡で検査すること
ができた。
襄胞の減少に関して、試験化合物と対照として賦形剤
及び（又は）参照化合物との効果を比較するために、小
襄の直径を接眼マイクロメーターで測定した。光学顕微
鏡は細胞分化における効果を調べるのに用いた。その結
果は第１表に要約されている。
第１表 リノマウス局所効力検定 レチノイド 濃度％ 襄胞の減少％ 化合物３ 0.1 23.7 化合物２ 0.1 52.2 化合物１ 0.1 57.7 13−シス−レチン酸 0.1 56.3 全トランス−レチン酸 0.1 65.9 第二の効力検定は上記の工程に従って行われた。全ト
ランス−レチン酸が対照として用いられた。化合物１、
化合物４でＸがＨのもの（化合物４）、化合物４でＸが
パラメトキシのもの（化合物4-OCH3）、化合物４でＸが
パラＦのもの（化合物４−Ｆ）及び化合物10がテストさ
れた。化合物10は次式で示される。
その結果は第２表に要約されている。
第２表 リノマウス局所効力検定 レチノイド 濃度％ 襄胞の減少％ 化合物１ 0.1 63.2 化合物４ 0.1 53.2 化合物4-OCH3 0.1 56.8 化合物４−Ｆ 0.1 55.3 化合物10 0.1 55.7 全トランス−レチン酸 0.1 75.8 経口効力検定 ハムスターの脂肪腺減少のための経口効力検定が行な
われた。
ハムスターに試験化合物と賦形剤単独の経口投与を行
なった。脂肪腺の大きさの減少をコントロールとの関係
で顕微鏡的に測定した。この効力検定は独特なもので、
オルト・ファーマシューティカル・コーポレーションに
所有権があり、プレウィグ等（1977）及びゴメズ等（19
80）の研究に基づいている。
プレウィグ等、「脂肪腺のためのハムスターの耳のモ
デル」、J.Invest.Derm.68:171〜176（1977）。ゴメス
等、「ハムスターの横腹器官（Hamster Flank Organ）
に対する13−シス−レチン酸の作用」、J.Invest.Derm.
74:392〜397（1980）。
経口による研究のために、雄のシリアンゴールデンハ
ムスター（Syrian golden hamster）に体重5kg当たり5m
lの服用量で１日１回、週に５日連続で２週間又は３週
間投与した。改良したが同様の服用スケジュールを用い
ることができた。対照のハムスターには賦形剤だけを体
重5kg当たり5ml服用させた。最終処置（72時間まで）に
続いてこのハムスターをCO2雰囲気中で犠牲にした。そ
れぞれの試験面の試料を10％ホルマリン緩衝液の中に置
き組織学的調製を行なった。それぞれの試料の一連の切
片を染色（Ｈ＆Ｅ）して顕微鏡で調べた。
脂肪腺の大きさの減少が、対照で処理された面との関
係で顕微鏡で本質的に見積もられた。脂肪腺の大きさを
定量分析するために、切断面をイメージアナライザー方
式で測定した。その結果は第３表に要約されている。
第３表 ハムスター脂肪腺検定 レチノイド 服用量（mg/kg） 脂肪腺減少％ 化合物３ 32 29.1 化合物２ 32 22.7 化合物１ 32 68.8 13−シス−レチン酸 10 43.4 13−シス−レチン酸 32 74.6 この結果から、本発明の化合物は、局所的使用及び経
口投与の両方において13−シス−レチン酸と同じように
効果があることが分かる。示したデータは生のデータ
で、本発明の化合物と13−シス−又は全トランス−レチ
ン酸との間の分子量の違いを計算に入れていない。種々
の化合物の活性を正確に比較するためには為されなけれ
ばならないので、これを計算に入れるなら、本発明の化
合物の多くは13−シス−又は全トランス−レチン酸と同
じか又はそれ以上に効果があることが分かる。本発明の
化合物の13−シス−レチン酸を越える更に有利な点は、
局所的に塗布されたときに無刺激性であることである。
この非常に望ましい性質は全トランス−レチン酸を用い
るときには見られない。
本発明の化合物を、何か適切な薬学的に受け入れられ
る賦形剤、例えば、プロピレングリコール−エタノー
ル、プロピレングリコール−エタノール−クロロフォル
ムなどのような液体担体で稀釈してにきび面に局所的に
塗布してもよい。好ましい液体組成物は（Ａ）約25容量
％乃至約75容量％の95％エタノールと（Ｂ）約75容量％
乃至約25容量％の液体グリコールの組み合わせの中に本
発明の化合物の少なくとも一種を少量溶かした溶液であ
る。このタイプの典型的溶媒担体は95％エチルアルコー
ル70容量％とプロピレングリコール30容量％から成る。
これらの組成物中の活性物質の好ましい濃度は、少なく
とも約0.01重量％、更に好ましくは約0.01重量％乃至約
0.5重量％、最も好ましくは約0.05重量％乃至約0.2重量
％であるが、治療効果のある濃度であれば如何なる濃度
を用いてもよい。この使用方法はアメリカ特許第3,729,
568号に示された方法と同様である。これらの組成物及
び本発明の化合物の少なくとも一種をにきび面に局所的
に塗布することによるにきびの治療方法は、本発明の重
要な部分である。本発明の化合物の局所的塗布は好まし
い投与方法であるが、先に述べたハムスターの研究（経
口効力検定）に基づけば、本発明の化合物の経口的服用
は効果があると認められる。
本発明の化合物の製造を次の実施例により説明する。
実施例１ 化合物１の合成 １−（13−シス−レチノイルオキシ）−２−プロパノン 100mlの丸底フラスコに1.0g（0.0033モル）のイソト
レチノイン、25mlの無水メタノール及び0.2g（0.0035モ
ル）のKOHを入れた。イソトレチノインが溶解するまで
この溶液を室温で撹拌した。溶媒を真空下に除去した
後、25mlのアセトニトリルを加えこの溶液を再び真空下
に半固体となるまで濃縮した。クロロアセトン（2.0g、
0.032モル）、0.1gの18−クラウン−６（0.00038モル）
及び100mlのアセトニトリルを加えた。この溶液をマグ
ネティックスタラーを用いて室温で６時間撹拌した。こ
の試料を約5mlまで濃縮し、中性酸化アルミニウム（ア
ルドリッチ、＃19.997-4）カラム（14×1.8cm）でクロ
マトグラフィーを行なった。この試料は速く溶出し、多
くの主な不純物はカラムに留まった。試料は段階的に10
0mlの20％ジクロロメタン−ヘキサン、100mlの50％ジク
ロロメタン−ヘキサン、100mlのジクロロメタン、100ml
の10％酢酸エチル−ジクロロメタン、最後に200mlの25
％酢酸エチル−ジクロロメタンで溶出した。25mlのフラ
クションを集め、シリカゲル（イーエムリージェント、
＃5775）上で酢酸エチル：ヘプタン（1:2）で展開する
薄層クロマトグラフィー（TLC）により評価した。生成
物を含むフラクションを一緒にして濃縮して、冷却時に
固化するオレンジ色の油0.88g（74％）mp 66〜68℃を得
た。
２×2mlの冷ヘキサンで試料を粉末化してmp 73〜74℃
の均質生成物を得た。イソトレチノインのmpは174〜175
℃（メルクインデクス、第10版）である。
シリカゲル上で酢酸エチル：ヘプタン（1:2）で展開
したTLCは１スポット、Rf＝0.56を示した。しかし、イ
ソトレチノインもRf＝0.56を有する。酸化アルミニウム
（イーエムリージェント、＃5581）上のTLCは試料が均
質であることを示した。酢酸エチル：ヘプタン（1:4）
で展開したこれらのプレートはRf＝0.53であり、イソト
レチノインはRf＝0.0である。この試料はヘキサンから
再結晶できるが再結晶が完了するのに数週間を要する。
化合物１のNMR（CDCl3）スペクトルは２つのピークが
加わって、カルボン酸のピークが消滅している以外はイ
ソトレチノインと同じであった。その加わった２つのピ
ークは4.5ppm（シングレット、２プロトン、−OCH2CO
−）と2.1ppm（シングレット、３プロトン、−COCH3）
であった。
実施例２ 化合物２の合成 １−（13−シス−レチノイルオキシ）− ３−デカノイルオキシ−２−プロパノン 化合物２の合成のために次に合成計画を用いた。
還流冷却器とマグネティックスタラーを取付けた500m
lの丸底フラスコに20g（0.22モル）のジヒドロキシアセ
トンの２量体、300mlのDMF、30mlのピリジン及び14g
（0.078モル）の塩化デカノイルを入れた。そのジヒド
ロキシアセトンの２量体はその酸クロライドを加えてい
くにつれて溶解した。この溶液を30分間還流し、次に１
時間撹拌した。この反応物を2lの砕いた氷の中に注いで
２時間放置すると生成物は結晶化した。固体を集め、ジ
クロロメタンに溶かして（Na2SO4で）乾燥した。その固
体は除去しなければならない大量の水を含んでいた。ジ
クロロメタンを真空下に除去し、その油をアセトンに溶
解し一晩冷凍庫（−10℃）中に置いた。２置換のジヒド
ロキシアセトン不純物が分離し、これを取除いた。十分
な水を加えて約25容量％水を含む溶液とし、一晩冷凍庫
中に放置すると生成物は分離した。これをジクロロメタ
ン／ヘキサンから再結晶すると5.2gの生成物が得られ
た。mp 91〜93℃であった。
シリカゲル上でヘプタン：酢酸エチル（4:1）で展開
したTLCはヨードで目に見えるようになり、生成物が均
質であることを示した。NMR（CDCl3/DMSO-D6）スペクト
ルは−OCH2COCH2−プロトンのC9H19−プロトンに対する
正しい比率を示した。そのNMRスペクトルはジヒドロキ
シアセトンのNMRスペクトルがそうであるように複雑で
あった。
還流冷却器とマグネティックスタラーを取付けた100m
lの丸底フラスコに2.5g（0.01モル）の上記アルコール
と15mlの塩化チオニルを入れた。この溶液を70分間還流
し、未反応の塩化チオニルを真空下に除いた。25mlのト
ルエン加えて最後のほんの少しの塩化チオニルも真空下
に除去した。残留した油は冷却すると固化し、15mlのヘ
キサンから再結晶して1.45g（収率54％）mp 40〜41℃で
あった。
NMR（CDCl3）スペクトルは4.7ppm（シングレット、２
プロトン、−CO2CH2CO−）、4.0ppm（シングレット、２
プロトン、−COCH2Cl）、2.35ppm（トリプレット、２プ
ロトン、−C8H17CH2CO−）、1.2ppm（シングレット、14
プロトン、−H3C(CH2)7CH2−）及び0.85ppm（トリプレ
ット、３プロトン、H3C(CH2)7−）を示した。
このイソトレチノインに対する塩化アルキルのカップ
リングは化合物１のために記載したように行なった。化
合物２は低融点（mp約10〜15℃）の固体であった。等モ
ル濃度の上記クロロ化合物とイソトレチノインを用い
て、41％収率で得ることができる。TLCは試料が均質で
あることを示している。化合物１のために記載したのと
同じ条件を用いてシリカゲル上ではRf＝0.69、酸化アル
ミニウム上ではRf＝0.37であった。生成物のNMRは本質
的にカップリングして化合物２を生成する２つの試薬、
トレチノインと置換クロロメチルケトンのの組合わせた
スペクトルである。しかし、僅かな違いはあった。4.0p
pm（−COCH2Cl）のピークは消え、メチレンの水素（−C
OCH2Clの）は4.5ppmにシフトし、そこに２本のシングレ
ットのピークが現われ、それらは約0.02ppm（４プロト
ン、（−CO2CH2COCH2OCO−）離れていた。
実施例３ 化合物３の合成 １、３−ビス（13−シス−レチノイルオキシ）−２−プ
ロパノン 化合物１のための工程を少し変えて化合物３のために
用いた。クロロアセトンの代わりに１、３−クロロアセ
トン（0.2g（0.0016モル）を用いた。その溶液をクロマ
トグラフィーにかける前に24時間撹拌した。その反応物
を化合物１のために記載したように処理した生成物1.41
g（収率38％）mp 81〜85℃を得た。２×2mlのヘキサン
で試料を粉末化した後、融点は100〜102℃に上昇した。
TLCは試料が均質であることを示した。化合物１のため
に記載したのと同じ条件を用いてシリカゲル上ではRf＝
0.67、酸化アルミニウム上ではRf＝0.42であった。化合
物３のNMRスペクトルはピークが4.55ppm（シングレッ
ト、２プロトン、−OCH2CO−）に加わった以外はトレチ
ノインと同一であった。
実施例４ 化合物４の合成 13−シス−レチノイルオキシメチルフェニルケトン 化合物１のための工程を少し変えて化合物４のために
用いた。クロロアセトンの代わりにα−クロロアセトフ
ェノンを用いた。
化合物４は末端メチル基がフェニル基に代わっている
以外は化合物１と同じである。これは、構造活性の定量
的関係（QSAR）の研究（パーセル等、「医薬デザイン戦
略：生物学活性への分子案内」、Wiley、ニューヨー
ク、1973）のための誘導体の物理化学的性質を拡大する
ためにフェニル基置換による分子改良を許すことであ
る。
実施例５ 化合物５の合成 13−シス−レチノイルオキシメチル−２、２−ジメチル
プロパン 化合物１のための工程を少し変えて化合物５のために
用いた。クロロアセトンの代わりにピバル酸クロロメチ
ルを用いた。
化合物５は、アシルオキシメチルエステルが非特異エ
ステラーゼにより加水分解されてアムピシリンを生成す
る抗生物質の代替薬であるピバムピシリン｛シンクラ、
新薬送出方式としての代替薬中の「抗生物質への代替薬
アプローチの応用」、エイシーエス・シンポジウム・シ
リーズ（1974）、116〜153｝と同じエステル誘導体であ
る。
実施例６ 化合物６の合成 ２−（13−シス−レチノイルオキシ）−Ｎ−メチルアセ
トアミド 化合物１のための工程を少し変えて化合物６のために
用いた。クロロアセトンの代わりにＮ−メチルクロロア
セトアミドを用いた。
化合物６はＮ−メチルアセトアミド基が非常に親水性
である（ウルフェンデン、「水浸し（waterlogged）分
子」、Science、222:1087〜1093（1983））ゆえに、親
水性を探るためにデザインしたものである。
実施例７ 化合物７の合成 １−（13−シス−レチノイルオキシ）−３−ヒドロキシ
−２−プロパノン 化合物７は過剰のジヒドロキシアセトンと共に酸クロ
ライドとイソトレチノインを反応させることにより製造
した。従来の合成計画の記載は入手でき｛ハスラム、
「カルボキシル基のエステル化方法及び保護方法の最近
の発展」、Tetrahedron、36:2409〜2433（1980）｝、選
択して用いることもできる。
化合物７はメチル基に代わって末端メチルヒドロキシ
基を有している以外は化合物１と同じである。この改良
は化合物７を更にグリセリドと似せ、更に親水性にする
ためである。
実施例８ 化合物８の合成 １−（13−シス−レチノイルオキシ）−２、３−ジオレ
オイルプロパン 化合物８は塩化オレオイルとグリセルアルデヒドを反
応させ、次にこのアルデヒド基を水素化ホウ素ナトリウ
ムと反応させて製造した。これにより、カップリングし
得る水酸基を持った１、２−ジ置換グリセリドが得られ
る。イソトレチノインとのカップリングは化合物７のと
きと同様に行なわれる。この計画はアスピリンのグリセ
リド誘導体の合成工程｛パリス等、「代替薬としてのグ
リセリド。2.抗炎症薬としての１、３−ジアルカノイル
−２−（２−メチル−４−オキソ−１、３−ベンゾオキ
サン−２−イル）グリセリド類（環状アスピリントリグ
リセイリド）」、J.Med.Chem.、23:79〜82（1980）｝に
基づいている。
化合物８はグリセリドの局所的塗布が皮膚の中に必須
脂肪酸を取込む効果的手段であるという証明｛プロテリ
ィー等、「リノール酸を皮膚に塗布することによるラッ
トにおける損傷した表皮の防壁機能の回復」、British
J.of Derm.、94:13〜21（1976）｝に基づいている。
実施例９ 化合物９の合成 13−シス−レチン酸スクシンイミジル 化合物９はイソトレチノインをＮ−ヒドロキシスクシ
ンイミドとカップリングすることにより合成した（ツィ
ンマーマン等、「ジシクロヘキシルカルボジイミド法に
よるペプチド合成におけるラセミ化に関する活性エステ
ル成分の作用」、J.Am.Chem.Soc.、89:7151〜7152（196
7））。
化合物９は最も簡単に加水分解される代替薬である。
このＮ−ヒドロキシスクシンイミド基は活性エステル結
合を与え、この性質の故にペプチド合成に用いられる。
上記の実施例は本発明を説明するためのものであっ
て、本発明の範囲は次の請求の範囲により定義される。

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 （式中、Ｒは （式中、Ｒ′は炭素原子数１〜６の低級アルキル基、Ｘ
    はＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OHおよびOR′からなる群から選
    択される基である）からなる群から選択される基であ
    る） で表される化合物。
  2. 【請求項２】式 を有する請求の範囲第１項の化合物。
  3. 【請求項３】式 を有する請求の範囲第１項の化合物。
  4. 【請求項４】式 （式中、Ｒは （式中、Ｒ′は炭素原子数１〜６の低級アルキル基、Ｘ
    はＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OHおよびOR′からなる群から選
    択される基である）からなる群から選択される基であ
    る） で表されるにきび治療化合物のにきび治療効果のある量
    を医薬的に受け入れられる賦形剤と混合して成るにきび
    治療用医薬組成物。
  5. 【請求項５】該にきび治療化合物が該組成物の0.01重量
    ％乃至0.5重量％である請求の範囲第４項の組成物。
  6. 【請求項６】該にきび治療化合物が該組成物の0.05重量
    ％乃至0.2重量％である請求の範囲第４項の組成物。
  7. 【請求項７】該賦形剤がプロピレングリコール−エタノ
    ール及びプロピレングリコール−エタノール−クロロホ
    ルムからなる群から選ばれた混合物である請求の範囲第
    ４項の組成物。
  8. 【請求項８】該にきび治療化合物が式 を有する請求の範囲第４項の組成物。
  9. 【請求項９】該にきび治療化合物が式 を有する請求の範囲第４項の組成物。
  10. 【請求項１０】外用薬である請求の範囲第４乃至９項い
    ずれかの組成物。
  11. 【請求項１１】内用薬である請求の範囲第４乃至９項い
    ずれかの組成物。
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