JP6382817B2 - レチノイドおよびその使用 - Google Patents

Description

本発明はレチノイドおよびその使用に関する。

レチノイド受容体および他の核受容体（ステロイド、甲状腺およびビタミンＤホルモン受容体ならびに公知のリガンドを有さない他の「オーファン（ｏｒｐｈａｎ）」受容体を含む）は薬物開発の標的である。レチノイン酸（ＲＡ）および合成レチノイドは、細胞増殖、分化、発達および細胞死に関与する遺伝子転写を制御するために核レチノイド受容体の異なるメンバーを有するリガンド依存性転写因子として作用すると考えられている。２つのクラスの核レチノイド受容体（ＲＡＲおよびＲＸＲ）がこれまで確認されており、各々はいくつかの異なるサブタイプ（α、β、γ）を有する。（Ｅ）−ＲＡおよび（９Ｚ）−ＲＡの両方はＲＡＲに結合し、ＲＡＲ／ＲＸＲヘテロ二量体によって媒介される転写を活性化するが、（９Ｚ）−ＲＡは、ホモ二量体またはヘテロ二量体を形成することによって転写を媒介する、ＲＸＲについての唯一の公知の天然リガンドである。

化学的予防の最近の進歩により、いくつかの種類の固形臓器腫瘍においてＲＸＲ選択的レチノイドの使用の興味が高まっており、特定のリンパ腫においてレチノイドによる主要な治療の成功が実証されている。ベキサロテン（ＲＸＲ選択的レチノイド）が皮膚Ｔ細胞性リンパ腫の治療のために承認されている。

非腫瘍性病態または障害を治療、予防または改善する際の使用を含む、これらのレチノイド化合物の使用からの広範囲の利益は十分に確認または調査されている。ＲＡＲ選択的化合物は、皮膚におけるレチノイド活性の指標である皮膚過形成を誘導することが知られているが、ＲＸＲ選択的化合物は以前に、表皮過形成の有効な誘導因子であると示されておらず、それらは、非腫瘍皮膚病態において臨床的有用性がない可能性があるＲＡＲ−ＲＸＲヘテロ二量体におけるサイレントパートナーとみなされている。例えば、非特許文献１を参照のこと。本発明は、以前に記載または実現されていない、非腫瘍性皮膚病態または障害のためのレチノイド化合物、特にＲＸＲ選択的化合物の新規かつ有益な使用についての必要性を満たす。

Ｔｈａｃｈｅｒ，Ｓ．Ｍ．ら、Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｏｆ Ｒｅｔｉｎｏｉｄ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ：Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＲＸＲ−Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｔｏｐｉｃａｌ Ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ、ＪＰＥＴ ２８２：５２８−５３４、１９９７

本発明は、ＲＸＲ選択的レチノイド化合物の類似体、誘導体または異性体を含む、特定のＲＸＲ選択的レチノイド化合物、および皮膚炎症病態を含む、非腫瘍性皮膚病態または障害を治療するための方法におけるそれらの新規使用に関する。レチノイド化合物は、皮膚病態または障害の治療に有用な医薬組成物を提供するために、薬学的に許容可能なアジュバント、担体、賦形剤、またはビヒクルと共に製剤化され得る。これらの医薬組成物は、経口投薬形態、非経口（例えば、注射用）投薬形態の形態であってもよく、または局所組成物として製剤化されてもよい。

本発明に従って有用な好ましいレチノイド化合物は、ＵＡＢ３０、またはそれらの化合物の類似体、誘導体または異性体と指定される。その化合物、ＵＡＢ３０およびその類似体、ならびにその化合物を調製する方法の詳細は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，１７２，１１２号に記載される。ＵＡＢ３０またはその類似体を含む、特定のレチノイド化合物を作製するための代替のプロセス、ならびにこれらの化合物を含む組成物、および使用方法は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１０／０２０４３２７号に記載される。

本発明の一実施形態において、ＲＸＲ選択的レチノイド化合物、例えば、ＵＡＢ３０、またはその化合物を含む組成物の有効量を個体に投与することによってこのような治療を必要とする個体において、過度の皮脂産生（例えば、尋常性座瘡）細胞分化および／または増殖障害（例えば、乾癬、光線角化症、脂漏性皮膚炎、いぼ、脱毛）、角質化障害（例えば、角化症、乾燥症、魚鱗癬、苔癬、角皮症、毛嚢炎）、皮膚色素沈着障害（例えば、白斑、肝斑、光線性黒子（ａｃｎｉｔｉｃ ｌｅｎｔｉｇｉｎｅｓ））、および／または皮膚炎症障害（例えば、座瘡、酒さ、湿疹）、光障害に起因する病態（例えば、このような光誘導性または年齢による皮膚の老化）に関連する皮膚科的苦痛のような皮膚病態または障害を治療、予防または改善する方法が提供される。

好ましくは、この方法は、尋常性座瘡、乾癬、光線角化症または皮膚の光誘導性損傷についての治療を必要とする個体を治療する工程を含む。レチノイド化合物は、治療のための１種以上の他のレチノイド化合物と、または１種以上の他の非レチノイド化合物と組み合わされて使用されてもよい。

このように、本発明は、以下の式Ｉまたは式ＩＩ：

（式中、
Ｒ^１は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_５もしくはそれ以上の分枝鎖もしくは直鎖アルキル基であり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１５分枝鎖もしくは直鎖アルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基であり、あるいは
Ｒ^１およびＲ^２は置換もしくは非置換縮合アリール基を一緒に形成し；
Ｒ^３は、独立して、Ｈ、ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_１５分枝鎖もしくは直鎖アルキル基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基を含む１つもしくは複数の基であり；
Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、Ｈ、ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_１５分枝鎖もしくは直鎖アルキル基、または置換もしくは非置換シクロアルキル基であり；
Ｒ^１１は、Ｈ、またはＣ_１−Ｃ_１５分枝鎖もしくは直鎖アルキル基であり；
ｎは０〜３であり；
式ＩまたはＩＩの環構造における１つまたは複数の炭素は任意にヘテロ原子と置換されてもよい）
から選択される式を有する、レチノイド化合物、もしくはレチノイド化合物を含む組成物、またはレチノイド化合物の薬学的に許容可能な塩もしくは異性体を、患者に投与する工程を含む、それを必要とする患者における非腫瘍性皮膚病態または障害の重症度を治療、予防または軽減するための方法に関する。

より好ましくは、この方法は、以下の式ＩＩＩ：

（式中、
Ｒ^３は、独立して、Ｈ、Ｆ、ジフルオロ（ｄｉｆｌｏｕｒｏ）、ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_１５分枝鎖もしくは直鎖アルキル基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基を含む、１つまたは複数の基であり；
Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、Ｈ、ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_１５分枝鎖もしくは直鎖アルキル基、または置換もしくは非置換シクロアルキル基であり；
Ｒ^９は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_１５分枝鎖もしくは直鎖アルキル基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換アラルキル基、または置換もしくは非置換シクロアルキル基を含む、１つまたは複数の基であり；
Ｒ^１１は、Ｈ、またはＣ_１−Ｃ_１５分枝鎖もしくは直鎖アルキル基であり；
ｎは０〜３であり、
式ＩまたはＩＩの環構造における１つまたは複数の炭素は任意にヘテロ原子と置換されてもよい）
を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは異性体の使用に関する。

本発明の方法の最も好ましい実施形態は、式ＩＩＩの化合物の使用を含み、式ＩＩＩの化合物は、以下の式ＩＶ：

として示される構造を有する９（Ｚ）形態である。

本発明のレチノイド化合物によって治療、予防または改善される非腫瘍性皮膚病態または障害は、限定されないが、座瘡、乾癬、光線角化症、光線黒子、脂漏性皮膚炎、酒さ、毛孔性角化症、いぼ、白斑、肝斑、毛嚢炎、湿疹、魚鱗癬、苔癬、乾燥症、角皮症、多毛症または脱毛を含む。

本発明の方法はまた、光誘導性皮膚損傷または年齢による皮膚の老化などのＵＶ損傷によって引き起こされる障害または病態を治療、予防または改善するのに有用であり得る。したがって、この方法は、本発明のレチノイド化合物と、従来の日焼け止め剤との組み合わせの使用を利用できる。

本発明はさらに、非腫瘍性皮膚病態を治療、予防または改善するのに有用な医薬組成物を意図する。本発明に係る組成物は、有効医薬成分（ＡＰＩ）として、本明細書に記載される少なくとも１つのレチノイド化合物と、薬学的に許容可能なビヒクルまたは担体とを含む。好ましくは、本発明の組成物は、皮膚使用または適用のための経口および／または局所用の薬学的に許容可能である担体またはビヒクルを含む。より好ましくは、組成物は、ＵＡＢ３０と指定される本明細書に記載される化合物、またはその類似体、誘導体、異性体もしくは塩を含む。

本発明の組成物は２種以上の有効成分を含んでもよく、有効成分は、２種以上のレチノイド化合物であってもよく、または非レチノイド化合物と共に１種以上のレチノイド化合物を含んでもよい。有効成分は連続または同時に投与されてもよい。

本発明の組成物は、当業者により決定され得る治療有効量にてＲＸＲ選択的レチノイド化合物を含む。本発明のレチノイド化合物は、有効医薬成分（ＡＰＩ）として、約０．０１〜約１０％の濃度の本発明のレチノイド化合物を含むように調製される局所適用される組成物として提供されてもよい。より好ましくは、本発明に係る局所適用される組成物のレチノイド化合物の濃度は、組成物の約０．０２５％〜約５％、最も好ましくは約０．１％〜約３％（固体および半固体剤形においてｗ／ｗおよび液体剤形においてｗ／ｖ）である。

本発明のレチノイド化合物は、有効医薬成分（ＡＰＩ）として約１ｍｇ〜約６００ｍｇの量の本発明のレチノイド化合物を含むように調製される経口投与される組成物として提供され得る。より好ましくは、本発明に係る経口組成物中のレチノイド化合物の量は、組成物の約５ｍｇ〜約３００ｍｇ、最も好ましくは約２０ｍｇ〜約２００ｍｇである。

本発明の他およびさらなる態様、特徴、および利点は、本開示の目的のために与えられる本発明の現在好ましい実施形態の以下の説明から明らかになるであろう。

本発明は、本明細書に開示される、ＲＸＲ選択的レチノイド化合物、例えば、ＵＡＢ３０、および皮膚病態または障害を治療する際のその新規使用に関する。

本発明の一実施形態において、以下に示される、式Ｉ（９（Ｚ）異性体）および式ＩＩ（ａｌｌ−（Ｅ）異性体）

（式中、
Ｒ^１は、Ｈ、ＣＦ_３またはＣ_１−Ｃ_５もしくはそれ以上の分枝鎖もしくは直鎖アルキル基であり；
Ｒ^２は、Ｈ、ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_１５分枝鎖もしくは直鎖アルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基であり、あるいは
Ｒ^１およびＲ^２は置換もしくは非置換縮合アリール基を一緒に形成し；
Ｒ^３は、独立して、Ｈ、Ｆ、ジフルオロ、ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_１５分枝鎖もしくは直鎖アルキル基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基を含む１つもしくは複数の基であり；
Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、Ｈ、ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_１５分枝鎖もしくは直鎖アルキル基、または置換もしくは非置換シクロアルキル基であり；
Ｒ^１１は、Ｈ、またはＣ_１−Ｃ_１５分枝鎖もしくは直鎖アルキル基であり；
ｎは０〜３であり；
式ＩまたはＩＩの環構造における１つまたは複数の炭素は任意にヘテロ原子と置換されてもよい）
からなる群から選択される一般構造を有する、レチノイド化合物、例えば、ＵＡＢ３０およびその類似体もしくは異性体、またはレチノイド化合物の薬学的に許容可能な塩もしくは異性体が提供される。

上記の式ＩまたはＩＩの１つの好ましい化合物は、Ｒ^１がイソプロピルまたはイソペンチルアルカンであり、化合物ＵＡＢ−１１１を含む。

より好ましくは、この方法は、上記の式ＩまたはＩＩにおけるＲ^１およびＲ^２が、縮合アリール基を形成する化合物の使用に関し、その化合物は、以下の式ＩＩＩ：

（式中、
Ｒ^３は、独立して、Ｈ、Ｆ、ジフルオロ（ｄｉｆｌｏｕｒｏ）、ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_１５分枝鎖もしくは直鎖アルキル基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基を含む、１つまたは複数の基であり；
Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、Ｈ、ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_１５分枝鎖もしくは直鎖アルキル基、または置換もしくは非置換シクロアルキル基であり；
Ｒ^９は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_１５分枝鎖もしくは直鎖アルキル基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換アラルキル基、または置換もしくは非置換シクロアルキル基を含む、１つまたは複数の基であり；
Ｒ^１１は、Ｈ、またはＣ_１−Ｃ_１５分枝鎖もしくは直鎖アルキル基であり；
ｎは０〜３であり、
式ＩまたはＩＩの環構造における１つまたは複数の炭素は任意にヘテロ原子と置換されてもよい）
またはその薬学的に許容可能な塩もしくは異性体を有する。

最も好ましい実施形態は、以下の式ＩＶ：

として示される構造を有する、９（Ｚ）形態における式ＩＩＩの化合物である。

他に記載されない限り、本明細書に示される構造はまた、構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何学的（または立体配座）形態）；例えば、各不斉中心についてＲおよびＳ構造、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥ配座異性体を含むことを意味する。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何学的（または立体配座）混合物は本発明の範囲内である。他に示されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性型は本発明の範囲内である。本明細書に使用される化学的説明において、「Ｅ」は同意語として「ｔｒａｎｓ」と置き換えられてもよく、「Ｚ」は同意語として「ｃｉｓ」と置き換えられてもよい。

別の実施形態において、本発明は、レチノイドおよびその誘導体が有用であり得る、皮膚病態または障害を有する個体を治療する方法に関する。好ましくは、化合物は、皮膚表面の約０．００１ｍｇ／ｃｍ^２〜約１０ｍｇ／ｃｍ^２の投薬範囲、より好ましくは局所的に適用される場合、皮膚表面の約０．００５ｍｇ／ｃｍ^２〜約２ｍｇ／ｃｍ^２で投与される。

有益には、本発明に従って使用される化合物はまた、経口投与される場合に有用であり得る。投薬範囲は、経口投与される場合、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。式ＩＩＩの化合物は特に、適用可能な場合、非腫瘍性皮膚病態または障害の治療において経口投与を意図する。

本発明のさらに別の実施形態において、本明細書に開示される２つ以上のレチノイド化合物の組み合わせを個体に投与することによって皮膚病態または障害を有する個体を治療する方法が提供される。組み合わせは、本明細書に記載される１つ以上のレチノイド化合物と、本明細書に開示されるレチノイド化合物ではない１つ以上の追加の活性化合物とをさらに含んでもよい。

本発明に従って治療され得る代表的な皮膚病態としは、限定されないが、上皮関連または皮膚関連病態または障害が挙げられる。一部の実施形態において、皮膚病態は、過度の皮脂産生（例えば、尋常性座瘡）細胞分化および／または増殖障害（例えば、乾癬、光線角化症、脂漏性皮膚炎、いぼ、脱毛）、角質化障害（例えば、角化症、乾燥症、魚鱗癬、苔癬、角皮症、毛嚢炎）、皮膚色素沈着障害（例えば、白斑、肝斑、光線性黒子）、および／または皮膚炎症障害（例えば、座瘡、酒さ、湿疹）および／または光障害に起因する病態（例えば、このような光誘導性または年齢による皮膚の老化）に関連する皮膚科的苦痛を含んでもよい。

本明細書に記載される化合物のいずれかは、医薬組成物に製剤化されてもよい。一態様において、化合物は、当該分野において公知の技術を使用して調製される、医薬組成物を産生するために少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体と組み合わされてもよい。一態様において、組成物は、化合物を薬学的に許容可能な担体と混合することによって調製される。混合される成分に応じて、成分は互いに化学的または物理的に相互作用してもよいし、しなくてもよい。

本明細書に提供される化合物は、希釈剤、結合剤などの賦形剤を含む、１種以上の薬学的に許容可能な担体と一緒に、本発明の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物に製剤化され得、所望の場合、安定剤、防腐剤、可溶化剤、および緩衝剤などの添加剤をさらに含んでもよい。

医薬組成物は、有効成分に加えて、担体、増粘剤、希釈剤、緩衝剤、防腐剤、界面活性剤などを含んでもよい。医薬組成物はまた、本発明に係るレチノイド化合物などの１種より多い有効成分、および１種以上の抗菌剤、角質溶解剤、過酸化ベンゾイル、抗炎症剤、コルチコステロイドなどを含んでもよい。薬学的に許容可能な担体は当業者に公知である。これらは、最も典型的には、生理学的ｐＨにて滅菌水、生理食塩水、および緩衝液などの溶液を含む、ヒトへの投与に標準的な担体である。

医薬組成物は、局所もしくは全身治療が望まれるかどうかに応じて、または治療される領域に応じて多くの方法で投与のために製剤化され得る。投与は、局所（皮膚の表面に適用される）であってもよく、または注射溶液もしくは懸濁液としてでもよく、好ましくは皮下注射である。あるいは、投与は、当業者に容易に理解されるように、錠剤またはカプセル剤などの剤形を利用して、経口であってもよい。

実際の使用において、提供される本発明の化合物は、従来の医薬配合技術に従って医薬担体を有する混合物中の有効成分として組み合わされてもよい。使用される担体は、投与に望まれる剤形、例えば、経口、非経口、皮膚または局所、経皮、口腔などに応じて異なる形態を有してもよい。

水溶液中である場合、提供される化合物は、生理食塩水、酢酸塩、リン酸塩、クエン酸塩または任意の生理学的に許容可能なｐＨ、一般に約ｐＨ４〜約ｐＨ７であり得る他の緩衝剤によって適切に緩衝化され得る。リン酸緩衝生理食塩水、生理食塩水および酢酸緩衝液などの緩衝剤の組み合わせもまた、利用されてもよい。生理食塩水の場合、０．９％の生理食塩水が利用されてもよい。酢酸塩、リン酸塩、クエン酸などの場合、５０ｍＭ溶液が利用されてもよい。緩衝剤に加えて、細菌および他の微生物増殖を防止または制限するために適切な防腐剤が利用されてもよい。利用され得る１つのこのような防腐剤は０．０５％塩化ベンザルコニウムである。

投与するための製剤は、滅菌水性または非水性溶液、懸濁液およびエマルションを含む。水性または非水性担体の例は、生理食塩水および緩衝媒体を含む、水、アルコール／水溶液、エマルションまたは懸濁剤を含む。非経口ビヒクルは、塩化ナトリウム溶液、リンガーデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸加リンガー液、または不揮発性油を含む。

局所投与のための製剤は、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、座剤、噴霧剤、液剤および粉剤を含んでもよい。従来の医薬担体、水溶剤、粉剤または油性基剤、増粘剤などが必要または望まれ得る。特定の場合、有効化合物の実際の好ましい量は、利用される特定の化合物、製剤化される特定の組成物、適用様式、ならびに治療される特定の部位および哺乳動物に応じて変化すると考えられる。

経口剤形のための組成物を調製する際に、例えば、懸濁剤、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油、アルコール、矯味矯臭剤、防腐剤、着色剤など；または例えば、粉剤、硬質および軟質ゼラチン、および錠剤などの経口固形製剤の場合、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体の典型的な医薬媒体が利用されてもよい。

固形投与製剤に関して、デンプン、糖、脂肪酸などの種々の増粘剤、充填剤、増量および担体添加剤のいずれかが利用されてもよい。製剤賦形剤は、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムおよびクエン酸ナトリウムを含んでもよい。

医薬製剤に関して、一般に、制御、遅延、延長、遅いまたは持続放出製剤と称される、経時的に提供される化合物の送達をもたらすように投薬量が処方され得るように、種々の測定放出、遅延放出または時間放出の製剤および添加剤のいずれかが利用され得ることも意図される。例えば、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／または他のセルロース賦形剤が、特に、皮下および筋肉内注射により投与するために、時間放出または遅延放出製剤を提供するように含まれてもよい。

適用、投与または注射が、提供される化合物の濃度および量、製剤に使用されるポリマーの生分解速度、および当業者に公知の他の要因に応じて、毎日、週に１回、月に１回または他の周期で必要とされるような製剤であってもよい。

所与の宿主のための投薬量は、例えば、対象の化合物および既知の薬剤の異なる活性の慣習の比較によって、例えば、適切な従来の薬理学的プロトコルによって、従来の考慮を使用して決定され得る。医薬化合物の用量を決定する当業者である、医師および処方者は、標準的な推奨（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、Ｂａｒｎｈａｒｔ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（１９９９））に従って問題なく用量を決定するであろう。

以下の実施例は、本発明の種々の実施形態を例示する目的のために与えられ、本発明を限定することを意味するのでは決してない。

実施例１ レチノイン酸類似体の化学的性質
^１Ｈ ＮＭＲスペクトルをＣＤＣｌ_３中で４００．１ＭＨｚ（Ｂｒｕｋｅｒ ＤＲＸ分光計）にて得た。ＮＯＥ実験を、異なる混合時間（２５０から２０００ｍｓ）を用いた２Ｄ位相敏感ＮＯＥＳＹ実験を使用して脱気試料において実施した。典型的に、位相サイクルについて１６パルスおよび２ダミースキャンを用いて１ｓ混合時間を使用した。各次元において０．３Ｈｚのラインブロードニングを用いてデータを処理し、ゼロ充填して、５１２×４０９６ ２Ｄ等高線図を得る。負交差ピークの積分強度を、標準的なＢｒｕｋｅｒ ＮＭＲソフトウェア特性を使用して決定した。

ＵＶ／ｖｉｓスペクトルを、シクロヘキサンまたはメタノール溶液中でＡＶＩＶ １４ＤＳ分光光度計で記録した（Ｆｉｓｈｅｒ、Ｓｐｅｃｔｒｏｇｒａｄｅ）。薄膜上でＮｉｃｏｌｅｔ ＦＴ ＩＲ分光計を使用してＩＲスペクトルを記録した。ＨＰＬＣ分離を、２５ｍｌポンプヘッドおよびＩＳＣＯ Ｖ．ｓｕｐ．４可変波長検出器を使用してＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ勾配システムで実施した。利用したカラムは、５ｍｌ／分の流速でＷｈａｔｍａｎ Ｐａｒｔｉｓｉｌ １０ Ｍ２０／５０（５００×２２ｍｍ ｉ．ｄ．）であり、３４０ｎｍにてＵＶ／ｖｉｓ検出によってモニタした。ＴＬＣクロマトグラフィーを、プレコート２５０μｍシリカゲルＧＥガラスプレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．；５×１０ｃｍ）で実施した。溶媒および液体出発物質を使用前に希釈した。反応および精製は、不活性ガス（Ｎ_２）および控えめな照明下で、脱酸素溶媒で行った。本発明のレチノイド化合物の合成法は、米国特許第６，１７２，１１２号および米国特許出願公開第２０１０／０２０４３２７（これらの全体は本明細書に参照により組み込まれる）に記載される。

（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−および（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−エチル８−（３’，４’−ジヒドロ−１’（２’Ｈ）−ナフタレン−１’−イリデン−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエノエート（（ａｌｌ−Ｅ）−および（１３Ｚ）−５）
この調製物は、乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中のＮａＨ（０．０５０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の懸濁液、乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中のトリエチルホスホノセネシオエート（ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｓｅｎｅｃｉａｏｔｅ）（０．１１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液、乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中のＨＭＰＡ（０．０４８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および（ａｌｌ−Ｅ）−４（０．０６５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を利用して、エステル（ａｌｌ−Ｅ）および（１３）−５の２：１混合物を得た（０．１２ｇ、７８％収率）。この混合物を、ヘキサン中の１％Ｅｔ．ｓｕｂ．２Ｏ、０．５％ＴＨＦを使用してシリカゲルでＨＰＬＣによって分離した。

エステル５の個々の異性体の加水分解のための手段
メタノール（最終濃度０．０６１Ｍ）中のエステル５の溶液（１当量）に、２Ｍ ＫＯＨ（１０当量）の水溶液を加えた。この溶液を還流にて加熱し、反応進行をＴＬＣによってモニタした。９０分後、加熱溶液を氷（４０ｇ）のビーカー内に注ぎ、ｐＨ２まで１０％ＨＣｌにより酸性化した。次いで混合物をＥｔ_２Ｏで抽出し、それをブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮して、生成物を得た。ＮＭＲにより、加水分解が異性化せずに生じたことが明らかになった。以下の酸をこの方法によって合成した。

（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−８−（３’，４’−ジヒドロ−１’（２’Ｈ）−ナフタレン−１’−イリデン）３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエン酸（（ａｌｌ−Ｅ）−ＵＡＢ３０）
この調製物は、ＫＯＨ（０．２５８ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）水溶液（２ｍｌ）およびエステル（ａｌｌ−Ｅ）−５（０．１２２ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）のメタノール温溶液（１０ｍｌ）を利用して、黄色固体として酸（ａｌｌ−Ｅ）−ＵＡＢ３０（０．１０４ｇ、９３％収率）を得た：ｍｐ １９２〜１９７℃（シクロヘキサン）。

（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−８−（３’，４’−ジヒドロ−１’（２’Ｈ）−ナフタレン−１’−イリデン）３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエン酸（（９Ｚ）−ＵＡＢ３０）
この調製物は、ＫＯＨ（０．１５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）水溶液（１ｍｌ）およびエステル（９Ｚ）−５（０．０７３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のメタノール温溶液（３ｍｌ）を利用して、酸（９Ｚ）−ＵＡＢ３０（０．０６５ｇ、９８％収率）を黄色固体として得た：ｍｐ １８２〜１８５℃（シクロヘキサン）。

（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−８−（３’，４’−ジヒドロ−１’（２’Ｈ）−ナフタレン−１’−イリデン）３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエン酸（（１３Ｚ）−ＵＡＢ３０）
この調製物は、ＫＯＨ（０．０８５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）水溶液（１ｍｌ）およびエステル（１３Ｚ）−５（０．０４０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のメタノール温溶液（４ｍｌ）を利用して、酸（１３Ｚ）−ＵＡＢ３０（０．０３４ｇ、９３％収率）を黄色固体として得た：ｍｐ １８０〜１８５℃（シクロヘキサン）。

実施例２ レチノイン酸類似体の生物学（皮膚試験）
ａ．概要
化合物ＵＡＢ３０、４Ｍｅ−ＵＡＢ３０、ＵＡＢ１１１およびタザロテンを、無毛ＳＫＨ１−Ｅマウスにおいて１４日の局所適用の後、起こり得る皮膚効果（表皮および真皮肥厚ならびに皮膚炎）について評価した。タザロテンなどの公知のＲＡＲ選択的レチノイドは、局所的に適用される場合、ヒトおよび齧歯動物の皮膚において表皮角化細胞の増殖を刺激する。ケラチノサイト増殖の刺激（表皮過形成として組織学的に報告されている）は、上皮細胞増殖因子受容体活性化の増加に起因すると考えられ、レチノイド効果を反映することが知られている（Ｆｉｓｈｅｒ Ｇ．、Ｖｏｒｈｅｅｓ Ｊ．、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｒｅｔｉｎｏｉｄ ａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｓｋｉｎ．ＦＡＳＥＢ Ｊ．１９９６；１０：１００２−１０１３）。表皮過形成と併せて、ＲＡＲ選択的レチノイドは顕著に皮膚炎に関連している。以前に、ＲＸＲ選択的レチノイドは、表皮過形成を効果的に誘導しないことが報告されている。驚くべきことに、本発明のＲＸＲ選択的化合物は、本明細書において、有効なＲＡＲ選択レチノイド（タラゾレン）と比較してケラチノサイト増殖効果を示すと識別された。タザロテンと比較して本発明のＲＸＲ選択化合物によって示されるさらなる利点は、局所的に適用される場合、最小または全くない炎症を観察した。

０．１％および０．３％におけるＵＡＢ３０、４Ｍｅ−ＵＡＢ３０およびＵＡＢ１１１、０．１％におけるタザロテンおよびビヒクルを、約８ｃｍ２（２×４ｃｍ）の背面皮膚（１００μＬ）および右耳（２０μＬ）に局所的に適用した。

ＵＡＢ３０局所適用の結果、０．１％および０．３％の濃度のそれぞれについて、平均１．８および２（スケールにおいて０＝なしから５＝顕著）の等級で表皮過形成が生じた。ＵＡＢ３０によって誘導される表皮過形成の程度は、平均２と報告されている、有効なＲＡＲレチノイドタザロテン、０．１％によって誘導される過形成に匹敵した。４Ｍｅ−ＵＢＡ３０ ０．１％および０．３％ならびにＵＡＢ１１１ ０．１％および０．３％治療は、５点スケールにおいて２．２から２．４の範囲の同等の表皮過形成を引き起こした。通常、このマウス株に存在する小嚢形成および皮脂腺過形成もまた、全ての有効治療で適度に減少した。

０．１％におけるタザロテンは、全ての治療したマウスの背面皮膚の紅斑、落屑および皮膚剥離術によって測定して、重度の炎症を引き起こした（平均皮膚炎症スコア＝３；０〜４のスケール）。ビヒクルは皮膚炎症を引き起こさなかった。０．１％におけるＵＡＢ３０は炎症を引き起こさなかったのに対して、０．３％濃度は軽度の紅斑のみに関連した（平均炎症スコア＝１）。０．１％における４Ｍｅ−ＵＡＢ３０は２／５動物のみにおいて軽度の紅斑を引き起こしたが、０．３％濃度は全てのマウスにおいて重度の炎症に関連した（平均炎症スコア＝３．６）。０．１％および０．３％におけるＵＡＢ１１１は重度の炎症（平均炎症スコア＝３．８）を引き起こした。０．１％におけるタザロテン、０．３％における４Ｍｅ−ＵＡＢ３０、ならびに０．１％および０．３％におけるＵＡＢ１１１は、耳におけるミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）、好中球浸潤のマーカーの顕著な増加と関連したのに対して、０．１％および０．３％におけるＵＡＢ３０ならびに０．１％における４Ｍｅ−ＵＡＢ３０はこの可変物において効果を有さなかった。

０．１％および０．３％におけるＵＡＢ３０は驚くべきことに、有効なＲＡＲレチノイドと同等の表皮過形成を引き起こしたが、この無毛のマウスモデルにおいて１４日間局所適用した場合、顕著な炎症をほとんど有さなかったという結論が出される。

ｂ．物質
１．試験物質および投薬パターン
試験化合物は、ＵＡＢ３０、４Ｍｅ−ＵＡＢ３０およびＵＡＢ１１１であった。タザロテン（０．１％クリーム）を、Ｒｉｃｅｒｃａ Ｔａｉｗａｎ Ｌｔｄにより購入した。０．１％および０．３％における３つの化合物、タザロテン（０．１％クリーム）およびビヒクル（７０％エタノール／３０％プロピレングリコール）を各々、２週間１日に１回、背部（１００μＬ）および右耳（２０μＬ）に経口投与した。

製剤を以下のようにまとめる。

（ａ）目視観測に基づく：Ｓ：可溶性；ＳＳ：わずかに可溶性、Ｉ：不溶性（懸濁またはｐｐｔ）。
（ｂ）Ｙ：茶色でチューブまたはバイアル内に維持される、またはアルミニウム箔で覆われる；Ｎ：光からの保護なし。
（ｃ）ＲＴ：新たに調製し、２０〜２５℃に保存；４℃：新たに調製し、冷蔵庫に保存されるか、または氷上に維持される。

２．動物
２２±２ｇの体重のメスのＳＫＨ１−Ｅマウスを、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、ＵＳＡにより与えられた。動物を、実験の全体にわたって無菌領域下で個々に通気したケージラック（ＩＶＣラック、３６ミニアイソレーター（Ｍｉｎｉ Ｉｓｏｌａｔｏｒ）システム）内に収容した。２または３匹の全てのマウスを動物ケージ（２６．７長さ×２０．７幅×１４．０高さ（ｃｍ））に維持し、１２時間の明／暗サイクルで制御温度（２０〜２４℃）および湿度（５０％〜８０％）下で維持した。動物は、滅菌した標準的な実験用食餌［ＭＦ−１８（Ｏｒｉｅｎｔａｌ Ｙｅａｓｔ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．Ｊａｐａｎ）］を自由に取ることができ、無菌の水道水を自由に与えた。この作業の全ての態様、すなわち、動物の収容、実験および処分は、一般的な実験動物のケアおよび使用のガイド（Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．、２０１１））に従って実施した。

３．化学物質
無水エタノール（Ｍｅｒｃｋ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、マウスＭＰＯ ＥＬＩＳＡキット（ＨＫ２１０、Ｈｙｃｕｌｔ（登録商標）ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）、プロピレングリコール（Ｓｉｇｍａ、ＵＳＡ）およびＺｏｒａｃ（登録商標）（タザロテン、１％クリーム）（Ａｌｌｅｒｇａｎ、ＵＳＡ）。

４．装置
動物ケージ（Ｔｅｃｈｎｉｐｌａｓｔ、イタリア）、Ｄｙｅｒモデルマイクロメートルゲージ（Ｐｅａｃｏｃｋ、日本）、Ｐｉｐｅｔｍａｎ（Ｇｉｌｓｏｎ、フランス）およびＴｉｍｅｒ（Ｗｉｓｅｗｉｎｄ、台湾）。

ｃ．方法
１．皮膚、局所、過形成、炎症アッセイ
２２±２ｇの体重のメスのＳＫＨ１−Ｅ無毛マウス（Ｃｒｌ：ＳＫＨ１−Ｈｒｈｒ）を使用した。動物を各々５匹の群に分けた。１日に１回、１００μＬのビヒクル、タザロテンおよび試験物質を、マイクロピペットを用いて背面に適用し、背面皮膚の約８ｃｍ２（２×４ｃｍ）に手袋をはめた指で均一に塗りつけ；２０μＬを右耳に適用した。試験動物を２週間連続で処置した。体重を一週間に２回モニタした。

２．レチノイド活性
背面皮膚における表皮過形成をレチノイド活性のマーカーとして使用した。組織学的評価のために、マウスを１５日目に屠殺した。背面皮膚を切断し、フィルタ上で元のサイズに伸ばした。パンチ生検（ＥＤ８ｍｍ）を得て、１０％緩衝化ホルマリン中で固定し、パラフィンに包埋した。５マイクロ厚さの断片を切断し、Ｈ＆Ｅで染色し、各生検の代表的な切片を組織学的評価のために選択した。

３．表皮測定
表皮および真皮の厚さを、接眼レンズにおけるマイクロメートルにより顕微鏡を使用して測定した。詳細を組織病理報告に記載する（以下の組織病理のｄを参照のこと）。

４．皮膚炎症
背面皮膚における紅斑、落屑（剥離皮膚）および皮膚病変／皮膚剥削を、２週間の処置の終わりに個々の動物において視覚的に評価し、０から４＋のスケールでスコア付けした。４＋が最大である。
０：正常
１＋：軽度の紅斑
２＋：中度の紅斑
３＋：重度の紅斑／落屑
４＋：病変／剥削。

５．組織構造
組織構造評価のために、背面皮膚を切断し、フィルタ上に元のサイズに伸ばした。パンチ生検（ＥＤ８ｍｍ）を得て、１０％緩衝ホルマリン中に固定し、パラフィンに包埋した。５マイクロ厚の切片を切断し、Ｈ＆Ｅで染色し、各々の生検の代表的な切片を組織構造評価のために選択した。マウスＭＰＯ ＥＬＩＳＡキット、好中球浸潤の測定によるミエロペルオキシダーゼ活性の測定のために右耳を１５日目に収集した。

ｄ．組織病理
組織病理の所見は以下の通りであった：
１）表皮の過形成が、ビヒクル処置した群を除いて全ての処置群において示された。市販の製剤の０．１％タザロテンと比較して、ＵＡＢ３０、４Ｍｅ−ＵＢＡ３０およびＵＡＢ１１１処置は、表皮過形成の同等の発生を生じた。
２）過角化および／または血清細胞痂皮が、０．１％タザロテン、ＵＡＢ１１１および０．３％ ４Ｍｅ−ＵＢＡ３０で処置したほとんどのマウス（５匹のうちの３〜５匹）に見られたが、この所見は、ビヒクルおよび０．３％ＵＡＢ３０で処置したマウスにおいて報告されず、０．１％ＵＡＢ３０群の１匹の動物および０．１％ ４Ｍｅ−ＵＢＡ３０群の２匹のマウスにおいてのみ報告された。

ｅ．結論：
メスのＳＫＨ１−Ｅ無毛マウスにおいて、０．１％および０．３％ＵＡＢ３０、４Ｍｅ−ＵＢＡ３０およびＵＡＢ１１１の１４日の局所適用は、０．１％タザロテン処置と同等の表皮過形成を生じた。０．１および０．３％におけるＵＡＢ３０ならびに０．１％における４Ｍｅ−ＵＢＡ３０は、タザロテン処置より顕著に低い炎症および過角化を生じた。

当業者は、本発明またはその明らかな修飾が、本明細書に述べられまたは内在している目的を実施し、利点を得るのに十分に適合されることを容易に理解するであろう。方法、手段、処置、および化合物または組成物と共に本発明の実施例は、好ましいまたは例示的な実施形態を表し、本発明の範囲または趣旨に対する限定を意図しない。

Claims (18)

1. 表皮過形成によって治療され得る非腫瘍性皮膚病態を治療、予防または改善するための薬学的に許容可能な皮膚用組成物であって、前記組成物は、皮膚用途のための薬学的に許容可能なビヒクルまたは担体と、式ＩＩＩ：
   

   

   （式中、
   Ｒ^３は、独立して、Ｈ、Ｆ、ジフルオロ、ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_１５分枝鎖もしくは直鎖アルキル基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換アラルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基を含む、１つまたは複数の基であり；
   Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、Ｈ、ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_１５分枝鎖もしくは直鎖アルキル基、または置換もしくは非置換シクロアルキル基であり；
   Ｒ^９は、独立して、Ｈ、ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_１５分枝鎖もしくは直鎖アルキル基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換アラルキル基、または置換もしくは非置換シクロアルキル基を含む、１つまたは複数の基であり；
   Ｒ^１１は、Ｈ、またはＣ_１−Ｃ_１５分枝鎖もしくは直鎖アルキル基であり；
   ｎは０〜３である）
   として示されるレチノイド化合物またはその薬学的に許容可能な塩とを含む、組成物。
2. 前記式ＩＩＩで表されるレチノイド化合物は、以下の式ＩＶ
   

   

   として示される化学式を有する、請求項１に記載の組成物。
3. 前記組成物は、局所投与のために製剤化される、請求項１に記載の組成物。
4. １つまたは２つ以上の式ＩＩＩで表されるレチノイド化合物を含む、請求項１に記載の組成物。
5. さらに、日焼け止め剤を含む、請求項４に記載の組成物。
6. 少なくとも２つの式ＩＩＩで表されるレチノイド化合物を含む、請求項４に記載の組成物。
7. 少なくとも１つの非レチノイド化合物をさらに含む、請求項４に記載の組成物。
8. 非レチノイド化合物をさらに含む、請求項６に記載の組成物。
9. 前記式ＩＩＩで表されるレチノイド化合物は約０．０１％から約１０％（ｗ／ｗ）の濃度で提供される、請求項１に記載の組成物。
10. 前記式ＩＩＩで表されるレチノイド化合物の濃度は約０．１％から約３．０％（ｗ／ｗ）である、請求項９に記載の組成物。
11. 前記組成物は経口投与用に製剤化される、請求項１に記載の組成物。
12. 前記組成物は錠剤の形態である、請求項１１に記載の組成物。
13. 前記組成物はカプセル剤の形態である、請求項１１に記載の組成物。
14. １つまたは２つ以上の式ＩＩＩで表されるレチノイド化合物を含む、請求項１１に記載の組成物。
15. 少なくとも２つの式ＩＩＩで表されるレチノイド化合物を含む、請求項１４に記載の組成物。
16. 少なくとも１つの非レチノイド化合物をさらに含む、請求項１４に記載の組成物。
17. 前記式ＩＩＩで表されるレチノイド化合物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される、請求項１１に記載の組成物。
18. 前記式ＩＩＩで表されるレチノイド化合物は、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される、請求項１７に記載の組成物。