KR20150045450A - 레티노이드 및 이의 용도 - Google Patents

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웨인 제이. 브루일레
도널드 디. 무초
벤카트람 레디 아티가다
존 엠. 루퍼트
수잔 엠. 로보 루퍼트
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더 유에이비 리서치 파운데이션
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Abstract

본 발명은 새로운 레티노이드 화합물 그리고 비-신생 진피 또는 염증 질환 또는 장애에 대해 인간과 동물에서의 상기 화합물의 용도를 제공한다.

Description

레티노이드 및 이의 용도{RETINOIDS AND USE THEREOF}
승인
본 발명을 주도한 연구는 국립보건원, 수혜 번호 제5 P50 CA 89019호에 의해 부분적으로 자금을 지원받았다. 미국 정부는 본 발명에 대해 특정한 권리를 가질 수 있다.
발명의 배경
레티노이드 수용체 및 다른 핵 수용체 (스테로이드, 갑상선 및 비타민 D 호르몬 수용체 및 공지된 리간드가 없는 다른 "희귀(orphan)" 수용체)는 약물 개발을 위한 표적이다. 레티노산 (RA) 및 합성 레티노이드는 세포 증식, 분화, 발달 및 세포사의 원인이 되는 유전자 전사를 조절하기 위해 핵 레티노이드 수용체의 상이한 구성원을 가진 리간드-의존 전사 인자로서 작용하는 것으로 간주된다. 지금까지 두 가지 종류의 핵 레티노이드 수용체 (RAR 및 RXR)가 식별되었고, 각각은 여러 가지 상이한 하위유형 (α, β, γ)을 갖는다. (E)-RA 및 (9Z)-RA 둘 다 RAR에 결합하고 RAR/RXR 헤테로이합체에 의해 매개된 전사를 활성화하지만, (9Z)-RA는 호모이합체 또는 헤테로이합체를 형성함으로써 전사를 매개하는 RXR에 대해 유일하게 공지된 천연 리간드이다.
화학예방에서의 최근 발전은 여러 가지 유형의 고형 기관 종양에서 RXR-선별적 레티노이드의 이용에서의 관심을 강조하였고 특정한 림프종에서 레티노이드로 주요 치료 성과가 입증되었다. 벡사로텐(Bexarotene) (RXR-선별적 레티노이드)은 피부 T 세포 림프종의 치료를 위해 승인된다.
비-신생 질환 또는 장애를 치료하고, 예방하고 또는 개선하는 데에서의 이용을 비롯한, 이들 화합물의 이용으로부터 광범위한 혜택은 완전히 확인되거나 탐구되지 않았다. RAR-선별적 화합물은 피부 과형성을 유도하는 것으로 공지되었지만, 피부에서 레티노이드 활성의 지표인, RXR-선별적 화합물은 이전에 표피 과형성의 실질적인 유도자가 아닌 것으로 나타났으며, 이는 그들을 비-신생 피부 질환에서 가망 없는 임상 유용성을 지닌 RAR-RXR 헤테로이합체에서 침묵 파트너로 간주하였다. 예를 들어, Thacher, S. M., et al., Receptor Specificity of Retinoid-Induced Epidermal Hyperplasia: Effect of RXR-Selective Agonists and Correlation with Topical Irritation, JPET 282:528-534, 1997을 참고한다. 본 발명은 이전에는 설명되거나 실현되지 않은 바와 같은, 비-신생 피부 질환 또는 장애에 대한 레티노이드 화합물, 특히 RXR-선별적 화합물의 새로운 및 이로운 용도에 대한 필요성을 충족시킨다.
발명의 요약
본 발명은 이들 레티노이드 화합물의 유사체, 유도체 또는 이성질체를 비롯한, 특정한 RXR-선별적 레티노이드 화합물, 그리고 진피 염증 질환을 비롯한, 비-신생 진피 질환 또는 장애를 치료하기 위한 방법에서의 그들의 신규한 용도에 관한 것이다. 레티노이드 화합물은 진피 질환 또는 장애의 치료에서 유용한 제약학적 조성물을 제공하기 위해 제약학적으로 허용되는 어쥬번트(adjuvant), 담체, 부형제, 또는 비히클과 함께 조제될 수 있다. 이들 제약학적 조성물은 경구 제형, 비경구 (가령, 주사가능) 제형의 형태로 있을 수 있고, 또는 국부 조성물로서 조제될 수 있다.
본 발명에 따라 유용한 바람직한 레티노이드 화합물은 UAB30, 또는 이들 화합물의 유사체, 유도체 또는 이성질체로서 지정된다. 화합물, UAB30 및 이의 유사체, 그리고 이 화합물을 어떻게 제조하는 지에 대한 설명은 미국 특허 번호 제6,172,112호에서 설명되며, 이는 이의 전체로 참조로서 본 명세서에 편입된다. UAB30 또는 이의 유사체를 비롯한, 특정한 레티노이드 화합물을 만들기 위한 대안적인 공정, 그리고 이들 화합물을 포함하는 조성물 및 이용 방법은 미국 특허 출원, 공개공보 번호 제2010/0204327호에서 설명되며, 이는 이의 전체로 참조로서 본 명세서에 편입된다.
본 발명의 한 가지 구체예에서, 유효량의 RXR-선별적 레티노이드 화합물, 가령, UAB30, 또는 화합물을 포함한 조성물을 개체에게 투여함으로써 이러한 치료를 필요로 하는 개체에서, 진피 질환 또는 장애, 가령 과잉 피지 생산 (가령 여드름), 세포 분화 및/또는 증식 장애, (가령 건선, 광선각화증, 지루성 피부염, 무사마귀, 탈모), 각질화 장애 (가령 각화증, 건조증, 어린선, 태선, 각피증, 모낭염), 피부 색소침착 장애 (가령 백반, 기미, 광선 검버섯), 및/또는 피부 염증 장애 (가령 여드름, 주사비, 습진), 광손상에 기인한 질환 (가령 이러한 빛에 유발된 또는 연대순의 피부 노화)과 연관된 피부병을 치료하고, 예방하고 또는 개선하는 방법이 제공된다.
바람직하게, 방법은 여드름, 건선, 광선각화증 또는 피부 광-유발 손상에 대한 치료를 필요로 하는 개체를 치료하는 단계를 포함한다. 레티노이드 화합물은 치료를 위해 하나 이상의 다른 레티노이드 화합물, 또는 하나 이상의 다른 비-레티노이드 화합물과 조합하여 이용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 비-신생 피부 질환 또는 장애의 중증도를 치료하고, 예방하고, 또는 경감시키는 것을 필요로 하는 환자에서 비-신생 피부 질환 또는 장애의 중증도를 치료하고, 예방하고 또는 경감시키기 위한 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 레티노이드 화합물, 또는 레티노이드 화합물을 포함한 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 화합물은 아래, 화학식 I 또는 화학식 II에서 선택된 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이성질체이다:
Figure pct00001
또는
Figure pct00002
R1은 H 또는 C1-C5 이상의 분지형 또는 직선형 사슬 알킬기이고;
R2는 H, C1-C15 분지형 또는 직선형 사슬 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 치환 또는 비치환 아르알킬기, 치환 또는 비치환 사이클로알킬기이고, 또는
R1 및 R2는 치환 또는 비치환 융합 아릴기를 집합적으로 형성하고;
R3은 독립적으로, H, CF3, C1-C15 분지형 또는 직선형 사슬 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 또는 치환 또는 비치환 아르알킬기, 치환 또는 비치환 사이클로알킬기를 포함한 하나 이상의 기이고;
R6 및 R7은 독립적으로, H, CF3, C1-C15 분지형 또는 직선형 사슬 알킬기, 또는 치환 또는 비치환 사이클로알킬기이고;
R11은 H, 또는 C1-C15 분지형 또는 직선형 사슬 알킬기이고;
n은 0 내지 3이고;
여기서 화학식 I 또는 II의 고리 구조에서 하나 이상의 탄소는 선택적으로 헤테로원자로 대체될 수 있음.
더욱 바람직하게, 방법은 아래, 화학식 III을 갖는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이성질체의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00003
여기서,
R3은 독립적으로, H, F, 디플루오로, CF3, C1-C15 분지형 또는 직선형 사슬 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 또는 치환 또는 비치환 아르알킬기, 치환 또는 비치환 사이클로알킬기를 포함한 하나 이상의 기이고;
R6 및 R7은 독립적으로, H, CF3, C1-C15 분지형 또는 직선형 사슬 알킬기, 또는 치환 또는 비치환 사이클로알킬기이고;
R9는 독립적으로, H, F, CF3, C1-C15 분지형 또는 직선형 사슬 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 또는 치환 또는 비치환 아르알킬기, 또는 치환 또는 비치환 사이클로알킬기를 포함한 하나 이상의 기이고;
R11은 H, 또는 C1-C15 분지형 또는 직선형 사슬 알킬기이고;
n은 0 내지 3이고;
여기서 화학식 I 또는 II의 고리 구조에서 하나 이상의 탄소는 선택적으로 헤테로원자로 대체될 수 있음.
본 방법의 가장 바람직한 구체예는 아래, 화학식 IV로서 나타난 구조를 갖는 9(Z) 형태의 화학식 III의 화합물의 용도를 포함한다:
Figure pct00004
.
본 발명의 레티노이드 화합물에 의해 치료되는, 예방되는 또는 개선되는 비-신생 피부 질환 또는 장애는 여드름, 건선, 광선각화증, 광선 검버섯, 지루성 피부염, 주사비, 모공 각화증, 무사마귀, 백반, 기미, 모낭염, 습진, 어린선, 태선, 건조증, 각피증, 다모증 또는 탈모를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 방법은 또한 UV 손상에 의해 야기되는 장애 또는 질환, 가령 광-유발 피부 손상 또는 연대순의 피부 노화를 치료하고, 예방하고 또는 개선하는 데에 유용할 수 있다. 따라서, 방법은 기존의 자외선 차단제(sun-screening agent)와 본 발명의 레티노이드 화합물의 조합 사용을 이용할 수 있다.
본 발명은 비-신생 진피 질환을 치료하고, 예방하고 또는 개선하기 위해 유용한 제약학적 조성물을 추가로 고려한다. 본 발명에 따른 조성물은 본 명세서에서 설명된 바와 같은 적어도 하나의 레티노이드 화합물 및 제약학적으로 허용되는 비히클 또는 담체를 활성 제약 성분 (API)으로서 포함한다. 바람직하게, 본 발명의 조성물은 진피에 이용 또는 적용을 위해 경구용 및/또는 국부용으로 제약학적으로 허용되는 담체 또는 비히클을 포함한다. 더욱 바람직하게, 조성물은 본 명세서에서 설명된 화합물인, 지명된 UAB 30, 또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체 또는 염을 포함한다.
본 발명의 조성물은 2개 이상의 유효 성분을 포함할 수 있고, 여기서 유효 성분은 2개 이상의 레티노이드 화합물일 수 있고, 또는 비-레티노이드 화합물과 조합하여 하나 이상의 레티노이드를 포함할 수 있다. 유효 성분은 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 해당 분야이 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있는 바와 같은 치료학적 유효량으로 RXR-선별적 레티노이드 화합물을 포함한다. 본 발명의 레티노이드 화합물은 활성 제약 성분 (API)으로서 레티노이드 화합물의 약 0.01 내지 약 10%의 농도를 포함하도록 제조된 국부적으로 적용되는 조성물로서 제공될 수 있다. 더욱 바람직하게, 본 발명에 따라 국부적으로 적용되는 조성물내 레티노이드 화합물의 농도는 조성물의 약 0.025% 내지 약 5%이고, 가장 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 3%이다 (고형 및 반-고형 제형에서 w/w 및 액상 제형에서 w/v).
본 발명의 레티노이드 화합물은 활성 제약 성분 (API)으로서 본 발명의 레티노이드 화합물을 약 1mg 내지 약 600mg의 양으로 포함하도록 제조된 경구 투여 조성물로서 제공될 수 있다. 더욱 바람직하게, 본 발명에 따른 경구 조성물내 레티노이드 화합물의 양은 조성물의 약 5mg 내지 약 300mg, 그리고 가장 바람직하게는 약 20mg 내지 약 200mg이다.
본 발명의 다른 그리고 추가적인 측면, 특징, 및 이점은 개시의 목적을 위해 주어진 본 발명의 현재 바람직한 구체예의 다음 설명으로부터 명확해질 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 RXR-선별적 레티노이드 화합물, 가령 본 명세서에서 개시된 바와 같은 UAB30, 그리고 진피 질환 또는 장애를 치료하는 데에서 이의 신규한 용도에 대한 것이다.
본 발명의 한 가지 구체예에서, 아래에 나타난 바와 같이, 화학식 I (9(Z) 이성질체) 및 화학식 II (모두-(E) 이성질체)의 기에서 선택된 일반적인 구조를 갖는 레티노이드 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 이성질체, 가령, UAB30 및 이의 유사체 또는 이성질체가 제공된다:
Figure pct00005
및
Figure pct00006
여기서
R1은 H, CF3, 또는 C1-C5 이상의 분지형 또는 직선형 사슬 알킬기이고;
R2는 H, CF3, C1-C15 분지형 또는 직선형 사슬 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 치환 또는 비치환 아르알킬기, 치환 또는 비치환 사이클로알킬기이고, 또는
R1 및 R2는 치환 또는 비치환 융합 아릴기를 집합적으로 형성하고; 그리고
R3은 독립적으로, H, F, 디플루오로, CF3, C1-C15 분지형 또는 직선형 사슬 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 또는 치환 또는 비치환 아르알킬기, 치환 또는 비치환 사이클로알킬기를 포함하는 하나 이상의 기이고;
R6 및 R7은 독립적으로, H, CF3, C1-C15 분지형 또는 직선형 사슬 알킬기, 또는 치환 또는 비치환 사이클로알킬기이고;
R11은 H, 또는 C1-C15 분지형 또는 직선형 사슬 알킬기이고;
n은 0 내지 3이고;
여기서 화학식 I 또는 II의 고리 구조내 하나 이상의 탄소는 헤테로원자로 선택적으로 대체될 수 있음.
상기 화학식 I 또는 II의 한 가지 바람직한 화합물은 R1이 이소프로필 또는 이소펜틸 알칸인 경우이며, 이는 화합물 UAB-111을 포함한다.
더욱 바람직하게, 방법은 상기 화학식 I 또는 II내 R1 및 R2가 융합 아릴기를 형성하는 화합물의 용도에 관한 것이며, 여기서 화합물은 아래, 화학식 III을 갖는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이성질체이다:
Figure pct00007
여기서,
R3은 독립적으로, H, F, 디플루오로, CF3, C1-C15 분지형 또는 직선형 사슬 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 또는 치환 또는 비치환 아르알킬기, 치환 또는 비치환 사이클로알킬기를 포함한 하나 이상의 기이고;
R6 및 R7 독립적으로, H, CF3, C1-C15 분지형 또는 직선형 사슬 알킬기, 또는 치환 또는 비치환 사이클로알킬기이고;
R9는 독립적으로, H, F, CF3, C1-C15 분지형 또는 직선형 사슬 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 또는 치환 또는 비치환 아르알킬기, 또는 치환 또는 비치환 사이클로알킬기를 포함한 하나 이상의 기이고;
R11은 H, 또는 C1-C15 분지형 또는 직선형 사슬 알킬기이고,
n은 0 내지 3이고;
여기서 화학식 I 또는 II의 고리 구조내 하나 이상의 탄소는 헤테로원자로 선택적으로 대체될 수 있음.
가장 바람직한 구체예는 아래, 화학식 IV로서 나타난 구조를 갖는 9(Z) 형태의 화학식 III의 화합물이다:
Figure pct00008
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 도시된 구조는 또한 구조의 모든 이성질체 (가령, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 기하이성질체 (또는 형태이성질체) 형태; 예를 들어 각각의 비대칭 중심에 대하여 R 및 S 배위, Z 및 E 이중 결합 이성질체, 그리고 Z 및 E 형태 이성질체를 포함하는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 화합물의 단일 입체화학 이성질체 그리고 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 기하이성질체 (또는 형태이성질체) 혼합은 본 발명의 범위 내에 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성 형태는 본 발명의 범위 내에 있다. 본 명세서에서 사용된 화학적 설명에서, "E"는 "트랜스(trans)"와 동의어로 교체될 수 있고, 그리고 "Z"는 "시스(cis)"와 동의어로 교체될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 진피 질환 또는 장애를 가진 개체를 치료하는 방법에 대한 것이며, 이때 레티노이드와 이의 유도체가 유용할 수 있다. 바람직하게, 화합물은 국부적으로 적용될 때 피부 표면의 약 0.001 mg/cm2 내지 약 10 mg/cm2, 그리고 더욱 바람직하게 피부 표면의 약 0.005mg/cm2 내지 약 2mg/cm2의 투약 범위에서 투여될 수 있다.
유리하게, 본 발명에 따라 이용되는 화합물은 경구로 투여될 때도 또한 유용할 수 있다. 투약 범위는 경구로 투여될 때, 바람직하게, 체중의 약 0.01 mg/kg 내지 약 300 mg/kg, 더욱 바람직하게, 체중의 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg이다. 화학식 III의 화합물은 비-신생 피부 질환 또는 장애의 치료에서 경구 투약을 위해 적용가능한 것으로 특히 고려된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 개시된 2개 이상의 레티노이드 화합물의 조합을 진피 질환 또는 장애를 가진 개체에게 투여함으로써 개체를 치료하는 방법이 제공된다. 조합은 본 명세서에서 설명된 바와 같은 레티노이드 화합물을 하나 이상, 그리고 본 명세서에서 개시된 바와 같은 레티노이드 화합물이 아닌 추가적인 활성 화합물을 하나 이상 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 대표적인 진피 질환은 상피- 또는 피부-관련 질환 또는 장애를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 몇몇 구체예에서, 피부 질환은 과잉 피지 생산 (가령 여드름), 세포 분화 및/또는 증식 장애, (가령 건선, 광선각화증, 지루성 피부염, 무사마귀, 탈모) 각질화 장애 (가령 각화증, 건조증, 어린선, 태선, 각피증, 모낭염), 피부 색소침착 장애 (가령 백반, 기미, 광선 검버섯), 및/또는 피부 염증 장애 (가령 여드름, 주사비, 습진) 및/또는 광손상에 기인한 질환 (가령 이러한 빛에 유발된 또는 연대순의 피부 노화)과 연관된 피부병을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 설명된 임의의 화합물은 제약학적 조성물로 조제될 수 있다. 하나의 측면에서, 화합물은 해당 분야에서 공지된 기술을 이용하여 제조된, 제약학적 조성물을 생산하기 위해 적어도 하나의 제약학적으로-허용되는 담체와 조합될 수 있다. 하나의 측면에서, 조성물은 제약학적으로-허용되는 담체와 화합물을 혼합함으로써 제조된다. 혼합되어야 할 성분에 따라서, 성분은 서로 화학적으로 또는 물리적으로 상호작용할 수 있거나 또는 상호작용할 수 없다.
본 명세서 제공된 화합물은 부형제, 가령 희석제, 결합제 등을 비롯한, 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체와 함께, 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물로 조제될 수 있고, 그리고 원하는 대로, 첨가제, 가령 안정화제, 보존제, 가용화제, 및 완충액을 추가로 포함할 수 있다.
제약학적 조성물은 유효 성분뿐만 아니라 담체, 증점제, 희석제, 완충액, 보존제, 표면 활성제 등을 포함할 수 있다. 제약학적 조성물은 1개 초과의 유효 성분, 가령 본 발명에 따른 레티노이드 화합물, 그리고 하나 이상의 항미생물제, 각질 용해제, 벤조일 퍼옥사이도, 항염증제, 코르티코스테로이드 등을 또한 포함할 수 있다. 제약학적으로-허용되는 담체는 해당 분야의 통상의 기술자에게 공지된다. 이들은 가장 전형적으로, 생리학적 pH의 멸균수, 식염수, 및 완충 용액과 같은 용액을 비롯하여, 인간에게 투여하기 위한 표준 담체일 수 있다.
제약학적 조성물은 국부적 또는 전신적 치료가 바람직한지에 따라, 또는 치료되어야 할 부위에 따라 많은 방식으로 투여를 위해 조제될 수 있다. 투여는 국부적 (피부 표면에 적용됨)일 수 있고, 또는 바람직하게 피하 주사를 위한 주사액 또는 현탁액으로서 이루어질 수 있다. 대안으로, 투여는 해당 분야의 통상의 기술자에 의해 쉽게 이해되는 바와 같이, 정제 또는 캡슐과 같은 제형을 이용한, 경구 투여일 수 있다.
실질적인 이용에서, 본 발명의 제공된 화합물은 기존의 제약학적 조제 기술에 따라 제약학적 담체와의 혼합에서 유효 성분으로서 조합될 수 있다. 이용되는 담체는 투여, 예를 들어, 경구, 비경구, 진피 또는 국부적, 경피 투여를 위한 바람직한 제형에 따라 상이한 형태를 가질 수 있다.
수성 용액에서, 제공된 화합물은 식염수, 아세테이트, 포스페이트, 시트레이트, 아세테이트 또는 다른 완충제의 수단으로 적절하게 완충될 수 있으며, 이는 임의의 생리학적으로 허용되는 pH, 일반적으로 약 pH 4 내지 약 pH 7일 수 있다. 완충제의 조합은 예를 들어, 인산 완충 식염수, 식염수 및 아세테이트 완충액 등과 같은 것이 또한 이용될 수 있다. 식염수의 경우에, 0.9% 식염수 용액이 이용될 수 있다. 아세테이트, 포스페이트, 시트레이트 등의 경우에는, 50 mM 용액이 이용될 수 있다. 완충제뿐만 아니라, 적합한 보존제가 박테리아 및 다른 미생물의 성장을 예방하거나 제한하기 위해 이용될 수 있다. 이용될 수 있는 보존제와 같은 것은 0.05% 벤즈알코늄 클로라이드이다.
투여를 위한 제조물은 멸균 수성 또는 비-수성 용액, 현탁액, 및 에멀젼을 포함한다. 수성 또는 비-수성 담체의 예시는 식염수 및 완충 매체를 비롯하여, 물, 알코올성/수성 용액, 에멀젼 또는 현탁액을 포함한다. 비경구 비히클은 염화 나트륨 용액, 링거(Ringer) 덱스트로오스, 덱스트로오스 및 염화 나트륨, 락테이트된 링거액, 또는 고정유를 포함한다.
국부적 투여를 위한 제제는 연고, 로션, 크림, 겔, 액적, 좌제, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 기존의 제약학적 담체, 수성 분말 또는 유성 기제(oily base), 증점제 등은 필수적이거나 또는 바람직할 수 있다. 명시된 경우에 활성 화합물의 실제 바람직한 양은 활용되는 특이적 화합물, 조제되는 특정한 조성물, 적용 방식, 및 치료되는 특정한 위치 및 포유류에 따라 달라질 수 있다.
경구 제형을 위한 조성물을 제조하는 것에서, 전형적인 제약학적 매체는 예를 들어, 경구 액상 제조물, 가령 현탁액, 엘릭시르 및 용액의 경우에 물, 글리콜, 오일, 알코올, 풍미제, 보존제, 착색제 등; 또는 경구 고형 제조물, 가령 분말, 경질 및 연질 캡슐 및 정제의 경우에 담체, 가령 전분, 당, 미경질 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕괴제 등과 같은 것이 이용될 수 있다.
고형 투여 제제에 대하여, 임의의 다양한 증점제, 충전제, 증량제 및 담체 첨가제는 예를 들어, 전분, 당, 지방산 등과 같은 것이 이용될 수 있다. 제제 부형제는 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 하이드록시 셀룰로오스, 아카시아, 폴리에틸렌 글리콜, 만니톨, 염화 나트륨 및 나트륨 시트레이트를 포함할 수 있다.
제약학적 제제에 대하여, 임의의 여러 가지 측정-방출형, 서방형 또는 지속-방출형 제제 및 첨가제가 이용될 수 있음이 또한 고려되고, 따라서 투여량이 일정 기간에 걸쳐, 제공된 화합물의 전달을 달성하도록 조제될 수 있으며, 이는 일반적으로, 방출 조절, 지연 방출성, 연장 방출성, 서방형, 또는 지효성 제제로서 언급된다. 예를 들어, 특히 피하 및 근육내 주사에 의한 투여를 위한, 지속-방출형 또는 서방형 제제를 제공하기 위해 젤라틴, 나트륨 카르복시 메틸셀룰로오스 및/또는 다른 셀룰로오스 부형제가 포함될 수 있다.
제제는 제공된 화합물의 농도와 양, 제제에서 이용된 중합체의 생분해 속도, 및 해당 분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 요인에 따라, 적용, 투여 또는 주사가 매일, 매주, 매달 또는 다른 주기적인 기준에 요구되도록 될 수 있다.
주어진 숙주를 위한 투여량은 가령, 공지된 작용제 및 대상 화합물의 차별적인 활성의 관례적인 비교에 의한, 가령, 적절한 기존 약물학적 프로토콜에 의한, 기존 고려사항을 이용하여 결정될 수 있다. 제약학적 화합물의 용량을 결정하는 해당 분야에서 숙련된 의사 및 조제사는 표준 권고안 (Physician's Desk Reference, Barnhart Publishing (1999))에 따라 용량을 결정하는 데에 문제가 없을 것이다.
다음 실시예는 본 발명의 여러 가지 구체예를 설명하는 목적을 위해 제공되고 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 여겨지지 않는다.
실시예 1 - 레티노산 유사체의 화학
CDCl3에서 400.1 MHz (Bruker DRX 분광계)로 1H NMR 스펙트럼을 얻었다. 상이한 혼합 시간 (250 내지 2000 ms)으로 2D 상-민감 NOESY 실험을 이용하여 탈가스 샘플에서 NOE 실험을 수행하였다. 전형적으로, 2회의 더미 스캔(dummy scan) 및 위상 사이클링(phase cycling)을 위한 16 펄스에 대해 1초의 혼합 시간이 소요되었다. 512X4096 2D 윤곽 플롯을 만들기 위해 각각의 차원에서 그리고 제로화에서 0.3 Hz의 선폭 증대로 데이터를 가공처리 하였다. 표준 Bruker NMR 소프트웨어 특징을 이용하여 음성 교차-피크의 통합된 강도를 측정하였다.
UV/vis 스펙트럼은 사이클로헥산 또는 메탄올 용액 (Fisher, Spectrograde)에서 AVIV 14DS 분광광도계로 기록되었다. IR 스펙트럼은 얇은 필름 상에서 Nicolet FT IR 분광계를 이용하여 기록되었다. 25-ml 펌프 헤드(pump head) 및 ISCO V.sup.4 가변적 파장 탐지기를 이용하여 Gilson HPLC 구배 시스템 상에서 HPLC 분리를 수행하였다.
이용되는 칼럼은 5 ml/분의 유속을 지닌 그리고 340 nm에서 UV/vis 검출로 모니터링되는 Whatman Partisil 10 M20/50 (500 X 22-mm i.d.)이었다. 미리-코팅된 250 μm 실리카 겔 GF 유리 플레이트 상에서 TLC 크로마토그래피를 수행하였다 (Analtech, Inc.; 5 X 10 cm). 용매 및 액상 개시 물질을 이용하기에 앞서 증류시켰다. 불활성 기체 (N2) 및 은은한 빛 하에 산소제거된 용매로 반응과 정제를 수행하였다. 본 발명의 레티노이드 화합물의 합성 방법은 미국 특허 번호 제6,172,112호 및 미국 특허 출원, 공개공보 번호 제2010/0204327호에서 설명되며, 이는 이들 전체로 참조로서 본 명세서에 편입된다.
(2E,4E,6E,8E)- 및 (2Z,4E,6E,8E)-에틸 8-(3',4'-디하이드로-1'(2'H)-나프탈렌-1'-일리덴-3,7-디메틸-2,4,6-옥타리에 노에이트 ((모두-E)- 및 (13Z)-5)
이 제조물은 건조 THF (1 ml)에서 NaH (0.050 g, 2.1 mmol)의 현탁액, 건조 THF (1 ml)에서 트리에틸 포스포노스에네시아오트 (0.11 g, 0.40 mmol)의 용액, HMPA (0.048 g, 0.22 mmol), 및 건조 THF (1 ml)에서 (모두-E)-4 (0.065 g, 0.31 mmol)의 용액을 이용하여 에스테르 (모두-E) 및 (13)-5 (0.12 g, 78% 수득률)의 2:1 혼합물을 제공하였다. 이 혼합물을 헥산내 1% Et.sub.2 O, 0.5% THF를 이용하여 실리카 겔 상에서 HPLC로 분리하였다.
에스테르 5의 개별적인 이성질체의 가수분해를 위한 절차
메탄올내 에스테르 5 (1 당량)의 용액 (최종 농도 0.061 M)에 2 M KOH (10 당량)의 수성 용액을 첨가하였다. 이 용액을 환류에서 가열하고, 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. 90분 후, 뜨거운 용액을 얼음 (40 g)이 든 비커에 붓고 pH2까지 10% HCl로 산성화시켰다. 이후 혼합물을 Et2O로 추출하고, 이를 소금물, 건조 (Na2SO4)로 세척하였고, 그리고 감압 하에 농축시켜 산물을 얻었다. NMR은 이성질화 없이 가수분해가 발생되었다는 점을 나타냈다. 이 방법을 이용하여 다음 산을 합성하였다.
(2E,4E,6E,8E)-8-(3',4'-디하이드로-1'(2'H)-나프탈렌-1'-일리덴)3,7-디메틸-2,4,6-옥타트리에노익산 ((모두-E)-UAB30)
이 제조물은 물 (2 ml)에서 KOH (0.258 g, 4.61 mmol)의 용액 및 메탄올 (10 ml)에서 에스테르 (모두-E)-5 (0.122 g, 0.378 mmol)의 따뜻한 용액을 활용하여 황색 고체: mp 192-197 ℃ (사이클로헥산)로서 산 (모두-E)-UAB30 (0.104 g, 93% 수득률)을 제공하였다.
(2E,4E,6E,8E)-8-(3',4'-디하이드로-1'(2'H)-나프탈렌-1'-일리덴)3,7-디메틸-2,4,6-옥타트리에노익산 ((9Z)-UAB30)
이 제조물은 물 (1 ml)에서 KOH (0.15 g, 2.8 mmol)의 용액 및 메탄올 (3 ml)에서 에스테르 (9Z)-5 (0.073 g, 0.23 mmol)의 따뜻한 용액을 활용하여 황색 고체: mp 182-185 ℃ (사이클로헥산)로서 산 (9Z)-UAB30 (0.065 g, 98% 수득률)을 제공하였다.
(2E,4E,6E,8E)-8-(3',4'-디하이드로-1'(2'H)-나프탈렌-1'-일리덴)3,7-디메틸-2,4,6-옥타트리에노익산 ((13Z)-UAB30)
이 제조물은 물 (1 ml)에서 KOH (0.085 g, 1.50 mmol)의 용액 및 메탄올 (4 ml)에서 에스테르 (13Z)-5 (0.040 g, 0.12 mmol)의 따뜻한 용액을 이용하여 황색 고체: mp 180-185℃ (사이클로헥산)로서 산 (13Z)-UAB30 (0.034 g, 93% 수득률)을 제공하였다.
실시예 2 - 레티노산 유사체의 생물학 (피부 검사)
a. 요약
무모(hairless) SKH1-E 생쥐에게 14일 국부적 적용 후 가능한 피부 영향 (표피 및 진피 비후 그리고 피부 자극)에 대해 화합물 UAB30, 4Me-UAB30, UAB111 및 타자로틴을 평가하였다. 공지된 RAR-선별적 레티노이드, 가령 타자로틴은 국부적으로 적용될 때 인간과 설치류 피부에서 표피 캘틴생성세포의 증식을 자극한다. 캘틴생성세포 증식 (표피 과형성으로서 조직학적으로 보고됨)의 자극은 표피 성장 인자 수용체 활성화에 기인한 것으로 여겨지고 그리고 레티노이드 효과를 반영하는 것으로 공지된다 (Fisher G., Vorhees J., Molecular mechanism of retinoid actions in skin. FASEB J. 1996; 10: 1002-1013). 표피 과형성과 함께, RAR-선별적 레티노이드는 유의적인 피부 자극과 연관된다. 이전에, RXR-선별적 레티노이드는 표피 과형성을 효과적으로 유도하지 않는 것으로 보고되었다. 놀랍게도, 본 발명의 RXR-선별적 화합물은 강력한 RAR-선별적 레티노이드 (타자로틴)에 필적하는 캘틴생성세포 증식 효과를 나타내는 것으로 본 명세서에서 확인되었다. 타자로틴과 비교하여, 본 발명의 RXR-선별적 화합물에 의해 나타난 추가적인 이점은 국부적으로 적용될 때에는 최소한의 자극이거나 자극이 없다는 관찰이었다.
0.1% 및 0.3%에서 UAB30, 4Me-UAB30 및 UAB111, 0.1%에서 타자로틴 그리고 비히클을 대략 8 cm2 (2 x 4 cm)의 등 피부 (100 μL)에 그리고 오른 쪽 귀 (20 μL)에 국부적으로 적용하였다.
UAB30 국부적 적용은 0.1% 및 0.3% 농도에 대해 각각, 1.8 및 2의 평균 (0= 없음 내지 5=마킹됨(marked)의 등급에서)의 등급이 매겨지는 표피 과형성을 야기하였다. UAB30에 의해 유발된 표피 과형성의 정도는 평균 2로 보고된 강력한 RAR 레티노이드 타자로틴, 0.1%에 의해 유발된 과형성에 필적하였다. 4Me-UBA30 0.1% 및 0.3% 및 UAB111 0.1% 및 0.3% 처리는 5 포인트 등급에서 2.2 내지 2.4의 범위의 유사한 표피 과형성을 야기하였다. 일반적으로 이 생쥐 계통에 존재하는 소낭 형성 및 피지샘 과형성도 또한 모든 적극적인 치료로 약간 감소하였다.
0.1%에서의 타자로틴은 처리된 모든 생쥐의 등 피부에서 홍반, 표피탈락 및 피부 박리로서 측정된, 중증의 자극을 야기하였다 (평균 피부 자극 점수 = 3; 0 - 4의 등급). 비히클은 피부 자극을 야기하지 않았다. 0.1%에서의 UAB30은 어떠한 자극도 야기하지 않았지만, 0.3% 농도는 단지 경미한 홍반과 연관되었다 (평균 자극 점수 = 1). 0.1%에서의 4Me-UAB30은 단지 2/5 동물에서 경미한 홍반을 야기하였지만, 0.3% 농도는 모든 생쥐에서 중증의 자극과 연관되었다 (평균 자극 점수 = 3.6). 0.1% 및 0.3%에서의 UAB111은 중증의 자극을 야기하였다 (평균 자극 점수 = 3.8). 0.1%에서의 타자로틴, 0.3%에서의 4Me-UAB30, 그리고 0.1% 및 0.3%에서의 UAB111은 중성구 침윤의 마커(marker)인, 귀 마이엘로퍼옥시다아제 (MPO)에서 현저한 증가와 연관되었지만, 0.1% 및 0.3%에서의 UAB30 및 0.1%에서의 4Me-UAB30은 이 변수에서 어떠한 효과도 가지지 않았다.
0.1% 및 0.3%에서의 UAB30은 놀랍게도, 이 무모 생쥐 모델에서 14일 동안 국부적으로 적용될 때 강력한 RAR 레티노이드에 필적하는 표피 과형성을 야기하였지만 유의적으로 덜 자극성이었다.
b. 물질
1. 검사 물질 및 투여 패턴
검사 화합물은 UAB30, 4Me-UAB30 및 UAB111이었다. 타자로틴 (0.1% 크림)은 Ricerca Taiwan Ltd에 의해 구매되었다. 0.1% 및 0.3%에서의 세 가지 화합물, 타자로틴 (0.1% 크림) 그리고 비히클 (70% 에탄올/ 30% 프로필렌 글리콜)을 각각 등 (100 μL) 에 그리고 오른 쪽 귀 (20 μL)에 국부적으로 2주 동안 매일 한 번씩 투여하였다.
제제는 다음과 같이 요약된다:
Figure pct00009
2. 동물
Charles River, USA에 의해 22 ± 2 g 무게의 암컷 SKH1-E 생쥐가 제공되었다. 동물을 실험 내내 깨끗한 영역 하에 개별 통풍 케이지 랙(Individually Ventilated Cages Racks (IVC Racks, 36 Mini Isolator 시스템))에 수용시켰다. 2 또는 3마리씩 생쥐를 동물 케이지 (cm, 26.7 길이 x 20.7 너비 x 14.0 높이)에 두고 12-시간 명/암 주기와 제어 온도 (20 - 24℃) 및 습도 (50% - 80%) 하에 유지시켰다. 동물에게 무제한으로 멸균된 표준 실험실 사료 [MF-18 (Oriental Yeast Co., Ltd. Japan)] 및 멸균 수돗물에 대한 자유로운 접근을 부여하였다. 실험 동물의 관리와 사용에 관한 지침(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (National Academy Press, Washington, D. C., 2011))에 따라 이러한 작업의 모든 측면, 즉 동물의 수용(housing), 실험 및 처분을 전반적으로 수행하였다.
3. 화학물질
무수 에탄올 (Merck, Germany), Mouse MPO ELISA 키트 (HK210, Hycult® biotech, The Netherlands), 프로필렌 글리콜 (Sigma, USA) 및 Zorac® (타자로틴, 1% 크림) (Allergan, USA).
4. 장비
동물 케이지 (Techniplast, Italy), Dyer 모델 마이크로미터 측정기 (Peacock, Japan), 피펫맨(Pipetman) (Gilson, France) 및 타이머 (Wisewind, Taiwan).
c. 방법
1. 피부, 국부적, 과형성, 자극 어세이.
22 ± 2 g 무게의 암컷 SKH1-E 무모 생쥐 (Crl:SKH1-Hrhr)를 이용하였다. 동물을 각각 5마리의 군으로 나누었다. 하루에 한 번, 100 μL의 비히클, 타자로틴, 및 검사 물질을 마이크로피펫으로 등에 적용시키고 그리고 대략 8 cm2 (2 x 4 cm)의 등 피부를 장갑을 낀 손가락으로 고르게 문질렀다; 오른 쪽 귀에는 20 μL를 적용시켰다. 연속 2주간 검사 동물을 치료하였다. 매주 2번 체중을 모니터링하였다.
2. 레티노이드 활성
등 피부에서의 표피 과형성을 레티노이드 활성의 마커로서 이용하였다. 조직학적 평가를 위해, 제15일에 생쥐를 희생시켰다. 등 피부를 절개하고 필터 상에서 자연적인 크기까지 늘렸다. 펀치 생검 (ED 8 mm)을 얻고, 10% 완충 포르말린으로 고정시키고, 그리고 파라핀에 포매시켰다. 5 마이크로 두께의 박편으로 자르고, 이를 H&E로 염색하고, 그리고 조직학적 평가를 위해 각각의 생검의 대표적인 박편을 선별하였다.
3. 표피 측정
접안 렌즈내 마이크로미터가 있는 현미경을 이용하여 표피 및 진피의 두께를 측정하였다. 세부 사항은 조직병리학적 보고서에서 설명된다 (아래, d. 조직병리학을 참고).
4. 피부 자극
등 피부에서의 홍반, 표피탈락 (피부 벗겨짐) 및 피부 병변/박리를 2주 처리 말에 개별적인 동물에서 시각적으로 평가하였고 그리고 0 내지 4+의 등급에서 점수를 매겼으며, 여기서 4+가 최대이다.
0: 정상
1+: 경증 홍반
2+: 중도의 홍반
3+: 중증 홍반/ 표피탈락
4+: 병변/박리.
5. 조직학.
조직학적 평가를 위해, 등 피부를 절개하고 필터 상에서 자연적인 크기까지 늘렸다. 펀치 생검 (ED 8 mm)을 얻고, 10% 완충 포르말린으로 고정시키고, 그리고 파라핀에 포매시켰다. 5 마이크로 두께의 박편으로 자르고, 이를 H&E로 염색하고, 그리고 조직학적 평가를 위해 각각의 생검의 대표적인 박편을 선별하였다. 생쥐 MPO ELISA 키트에 의한, 중성구 침윤의 척도인, 마이엘로퍼옥시다아제 활성의 측정을 위하여 제15일에 오른 쪽 귀를 수확하였다.
d. 조직병리학
조직병리학 발견은 다음과 같다:
1) 표피의 과형성은 비히클-처리된 군을 제외하고 모든 처리 군에서 주목되었다. 상업적 산물과 비교하여 0.1% 타자로틴, UAB30, 4Me-UBA30 및 UAB111 처리는 표피 과형성의 유사한 발생률을 야기하였다.
2) 0.1% 타자로틴, UAB111 및 0.3% 4Me-UBA30으로 처리된 대부분의 생쥐에서 (5마리 중 3-5마리) 과각화증 및/또는 혈청세포 크러스트(serocellular crust)를 발견하였지만, 이러한 발견은 비히클 및 0.3% UAB30 처리된 생쥐에서는 보고되지 않았고 오직 0.1% UAB30 군 중 1 마리 동물 그리고 0.1% 4Me-UBA30 군 중 2 마리 생쥐에서만 보고되었다.
e. 결론:
암컷 SKH1-E 무모 생쥐에서, 0.1% 및 0.3% UAB30, 4Me-UBA30 및 UAB111의 14일 국부적 적용은 0.1% 타자로틴 처리에 필적하는 표피 과형성을 야기하였다. 0.1 및 0.3%에서의 UAB30 그리고 0.1%에서의 4Me-UBA30은 타자로틴 처리보다 덜 두드러진 자극 및 과각화증을 야기하였다.
해당 분야의 통상의 기술자는 본 발명, 또는 이의 명백한 변형이 목적을 수행하기 위해 그리고 본 명세서에서 언급된 또는 내재하는 이점을 얻기 위해 잘 개작된다는 점을 쉽게 이해할 것이다. 방법, 절차, 처리, 및 화합물 또는 조성물과 함께 본 실시예는 바람직한 또는 예시적인 구체예를 대표하고, 그리고 본 발명의 범위 또는 정신에 제한되는 것으로 의도되지 않는다.

Claims (28)

  1. 비-신생 피부 질환 또는 장애의 중증도를 치료하고, 예방하고, 또는 경감시키는 것을 필요로 하는 환자에서 비-신생 피부 질환 또는 장애의 중증도를 치료하고, 예방하고, 또는 경감시키기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 화합물, 또는 화합물을 포함한 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 화합물은 아래, 화학식 I 및 화학식 II에서 선택된 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이성질체인, 방법:
    Figure pct00010

    여기서
    R1은 H, CF3 또는 C1-C5 이상의 분지형 또는 직선형 사슬 알킬기이고;
    R2는 H, CF3, C1-C15 분지형 또는 직선형 사슬 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 치환 또는 비치환 아르알킬기, 치환 또는 비치환 사이클로알킬기이고, 또는
    R1 및 R2는 치환 또는 비치환 융합 아릴기를 집합적으로 형성하고; 그리고
    R3은 독립적으로, H, F, 디플루오로, CF3, C1-C15 분지형 또는 직선형 사슬 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 또는 치환 또는 비치환 아르알킬기, 치환 또는 비치환 사이클로알킬기를 포함한 하나 이상의 기이고;
    R6 및 R7은 독립적으로, H, CF3, C1-C15 분지형 또는 직선형 사슬 알킬기, 또는 치환 또는 비치환 사이클로알킬기이고;
    R11은 H, 또는 C1-C15 분지형 또는 직선형 사슬 알킬기이고,
    n은 0 내지 3이고;
    여기서 화학식 I 또는 II의 고리 구조내 하나 이상의 탄소는 선택적으로 헤테로원자로 대체될 수 있음.
  2. 제1항에 있어서, 화합물은 아래, 화학식 III의 화학식를 갖는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이성질체인, 방법:
    Figure pct00011

    여기서,
    R3은 독립적으로, H, F, 디플루오로, CF3, C1-C15 분지형 또는 직선형 사슬 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 또는 치환 또는 비치환 아르알킬기, 치환 또는 비치환 사이클로알킬기를 포함하는 하나 이상의 기이고;
    R6 및 R7은 독립적으로, H, CF3, C1-C15 분지형 또는 직선형 사슬 알킬기, 또는 치환 또는 비치환 사이클로알킬기이고;
    R9는 독립적으로, H, F, CF3, C1-C15 분지형 또는 직선형 사슬 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 또는 치환 또는 비치환 아르알킬기, 또는 치환 또는 비치환 사이클로알킬기를 포함하는 하나 이상의 기이고;
    R11은 H, 또는 C1-C15 분지형 또는 직선형 사슬 알킬기이고,
    n은 0 내지 3이고;
    여기서 융합된 고리 구조내 하나 이상의 탄소는 선택적으로 헤테로원자로 대체될 수 있음.
  3. 제2항에 있어서, 화합물은 화학식 IV로서 나타난 화학식을 갖는, 방법:
    Figure pct00012
    .
  4. 제1항에 있어서, 피부 질환 또는 장애는 과잉 피지 생산, 및/또는 세포 분화 및/또는 증식 장애, 및/또는 각질화 장애 및/또는 피부 색소침착 장애, 및/또는 피부 염증 장애와 연관된 피부병에서 선택되는, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 피부 질환 또는 장애는 광-유발 피부 손상 또는 연대순의 피부 노화와 연관된 피부병에서 선택되는, 방법.
  6. 제4항에 있어서, 피부 질환 또는 장애는 여드름, 건선, 광선각화증, 주사비, 지루성 피부염, 광선 검버섯, 습진, 무사마귀, 각화증, 건조증, 어린선, 태선, 각피증, 모낭염, 백반 및 기미로 구성된 군에서 선택되는, 방법.
  7. 제4항에 있어서, 피부 질환은 여드름인, 방법.
  8. 제4항에 있어서, 피부 질환은 건선인, 방법.
  9. 제4항에 있어서, 피부 질환은 광선각화증인, 방법.
  10. 비-신생 진피 질환을 치료하고, 예방하고 또는 개선하기 위한 제약학적으로 허용되는 진피 조성물에 있어서, 상기 조성물은 진피 적용을 위해 제약학적으로 허용되는 비히클 또는 담체 및 아래 화학식 I 및 화학식 II에서 선택된 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이성질체를 포함하는, 조성물:
    Figure pct00013

    여기서,
    R1은 H, CF3 또는 C1-C5 이상의 분지형 또는 직선형 사슬 알킬기이고;
    R2는 H, CF3, C1-C15 분지형 또는 직선형 사슬 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 치환 또는 비치환 아르알킬기, 치환 또는 비치환 사이클로알킬기이고, 또는
    R1 및 R2는 치환 또는 비치환 융합 아릴기를 집합적으로 형성하고; 그리고
    R3은 독립적으로, H, F, 디플루오로, CF3, C1-C15 분지형 또는 직선형 사슬 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 또는 치환 또는 비치환 아르알킬기, 치환 또는 비치환 사이클로알킬기를 포함하는 하나 이상의 기이고;
    R6 및 R7은 독립적으로, H, CF3, C1-C15 분지형 또는 직선형 사슬 알킬기, 또는 치환 또는 비치환 사이클로알킬기이고;
    R11은 H, 또는 C1-C15 분지형 또는 직선형 사슬 알킬기이고,
    n은 0 내지 3이고;
    여기서 화학식 I 또는 II의 고리 구조내 하나 이상의 탄소는 선택적으로 헤테로원자로 대체될 수 있음.
  11. 제10항에 있어서, 화합물은 화학식 III로서 나타난 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이성질체인, 조성물:
    Figure pct00014

    여기서,
    R3은 독립적으로, H, F, 디플루오로, CF3, C1-C15 분지형 또는 직선형 사슬 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 또는 치환 또는 비치환 아르알킬기, 치환 또는 비치환 사이클로알킬기를 포함하는 하나 이상의 기이고;
    R6 및 R7은 독립적으로, H, CF3, C1-C15 분지형 또는 직선형 사슬 알킬기, 또는 치환 또는 비치환 사이클로알킬기이고;
    R9는 독립적으로, H, CF3, C1-C15 분지형 또는 직선형 사슬 알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 또는 치환 또는 비치환 아르알킬기, 또는 치환 또는 비치환 사이클로알킬기를 포함하는 하나 이상의 기이고;
    R11은 H, 또는 C1-C15 분지형 또는 직선형 사슬 알킬기이고,
    n은 0 내지 3이고;
    여기서 화학식 I 또는 II의 고리 구조내 하나 이상의 탄소는 선택적으로 헤테로원자로 대체될 수 있음.
  12. 제11항에 있어서, 화합물은 아래, 화학식 IV로서 나타난 화학식을 갖는, 조성물:
    Figure pct00015
    .
  13. 제10항에 있어서, 조성물은 국부 투여를 위해 조제되는, 조성물.
  14. 제10항에 있어서, 적어도 2개의 유효 성분을 포함하는, 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 유효 성분 중 적어도 하나는 자외선 차단제(sunscreen)인, 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 적어도 2개의 레티노이드 화합물을 포함하는, 조성물.
  17. 제14항에 있어서, 적어도 하나의 비-레티노이드 화합물을 포함하는, 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 비-레티노이드 화합물을 추가로 포함하는, 조성물.
  19. 제10항에 있어서, 상기 화합물은 약 0.01% 내지 약 10% (w/w)의 농도에서 제공되는, 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 화합물의 농도는 약 0.1% 내지 약 3.0% (w/w)인, 조성물.
  21. 제10항에 있어서, 조성물은 경구 투여를 위해 조제되는, 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 조성물은 정제 형태로 있는, 조성물.
  23. 제21항에 있어서, 조성물은 캡슐 형태로 있는, 조성물.
  24. 제21항에 있어서, 적어도 2개의 유효 성분을 포함하는, 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 적어도 2개의 레티노이드 화합물을 포함하는, 조성물.
  26. 제24항에 있어서, 적어도 하나의 비-레티노이드 화합물을 포함하는, 조성물.
  27. 제21항에 있어서, 화합물은 체중의 약 0.01 mg/Kg 내지 약 300 mg/kg의 용량으로 투여되는, 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 화합물은 체중의 약 0.1 mg/Kg 내지 약 30 mg/kg이 용량으로 투여되는, 조성물.
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