KR20230129222A - 피부과 응용을 위한 국부 제제 - Google Patents

피부과 응용을 위한 국부 제제 Download PDF

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KR20230129222A
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푸창 롼
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제네시스 몰레큘러 테크놀로지스, 인코포레이티드
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Abstract

화학식 (I), (Ia), (Ib), 및 (Ic)의 화합물, 및 이들의 약학적으로 및/또는 기능성화장품적으로 허용가능한 염이 제공된다. 화합물 및/또는 이의 염을 포함하는 약학적 및/또는 기능성화장품 조성물 및 제형, 이상 CBP/-카테닌 신호전달에 의해 매개된 피부 관련 질환, 병태 또는 장애 (예를 들면, 피부염, 건선, 흉터형성, 탈모증, 등)의 치료에서 CREB 결합 단백질 (CBP)/β-카테닌 매개된 신호전달을 조절 (예를 들면, 억제)하기 위하여 동종을 사용하는 치료 및/또는 미용 방법, 그리고 이상 CBP/β-카테닌 신호전달에 의해 매개된 피부 병태 (예를 들면, 노화, 등)를 치료하기 위한 미용 방법이 추가적으로 제공된다.

Description

피부과 응용을 위한 국부 제제
관련된 출원에 대한 상호-참조
본 출원은, 이 전체가 참조로 이에 편입되는, 2020년 10월 5일 출원된 미국 가특허 출원 번호 63/087,670의 우선권의 이익을 주장한다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 포유류 (양쪽 인간 및 비-인간) 세포 및 조직에서 Wnt/β-카테닌 경로의 조절, 그리고 더욱 특히 신규한 CREB 결합 단백질 (CBP)/β-카테닌 억제제 및 이의 전구약물, (예를 들면, 피부과 응용에서) 이들의 미용적, 및 치료적 용도, 그리고 개시된 예시적 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
피부는 인체의 가장 큰 기관이고, 모발 및 손발톱과 함께, 피부는 신체와 외부 환경 사이 경계의 역할을 하여, 병원체와 과도한 수분 손실로부터 신체를 보호한다. 피부는 절연, 온도 조절, 감각작용, 및 분자 예컨대 비타민 D의 합성에 또한 중요하다. 피부 및 모발은 자아상 및 자존감에서 추가적으로 중요하다. 상처, 궤양 및 화상의 치유, 및 여드름, 아토피성 피부염, 건선, 탈모증의 치료, 뿐만 아니라 미용, 항-노화 효과를 제공하는 것을 포함하는, 피부 케어 및 피부과 치료는 그래서 외부 표피, 기저 진피, 및 기타 조직의 건강 및 외관을 개선하기 위해 필요하거나 바람직하다.
어느 한쪽 부상 유발되거나 (예를 들면, 어느 한쪽 부상 또는 치료 예컨대 레이저 매개된 박피술, 물집으로부터 베인 상처, 찰과상) 외과적으로 유발되는 (예를 들면, 외과적 절개, 조루술), 상처, 궤양 및 화상은 환부를 고치기 위해 그리고 추가 진피 손상을 방지하기 위해 국소화된 치료가 필요하다. 상처, 궤양, 화상, 및 피부 질환 또는 장애에 대한 대부분의 최신 약물치료는, 하지만, 증상 (예를 들면, 염증)의 경감에 단지 집중하여, 문제의 기저 원인을 표적하고 다루지 못하고 (예를 들면, Okur, M. E., 등, Asian J Pharm Sci. 2020; 10:661-684, 참조), 그러므로, 치유 과정을 가속화하지 않는다. 유사한 난제가 미용적 피부 개선 및 모발 성장에 실재한다. 예를 들어, 피부는 인간 건강 및 활력의 가장 가시적인 반영이고, 주름은 삶의 질에 부정적인 영향을 미칠 수 있는 노화의 초기 징후이다. 보톡스가 가장 흔한 주름 치료들 중 하나이어도, 피부를 치유하지 않고 주름을 감소시키기 위한 이의 용도는 이의 높은 독성으로 인해 엄격한 통제 하에 있어야 하다 (Benedetto, A. V., Clinics in dermatology. 1998; 16:129-139). 그래서, 피부 케어 및 피부과 치료를 위하여 신규하고 더욱 안전하며 효과적 제제가 필요하다.
인체에서 가장 큰 기관으로서, 피부는 상당한 전환을 겪고 여러 별개의 줄기 및 전구 세포를 갖지만 일상적으로 흉터를 치유한다. WNT 신호전달 캐스케이드는 피부 발달 및 유지와 관련되었다 (참조: 예를 들면, Weltri, A., 등, STEM CELLS. 2018; 36:22-35). 분비된 Wnt 단백질은 여러 세포내 신호전달 경로를 자극시킬 수 있고 세포 증식, 분화, 이주, 및 극성을 포함하는 다양한 공정을 조절하는 성장 인자로서 작용할 수 있다. Wnt 자극된 경로 중에서, Wnt/β-카테닌 신호전달은 조직 형태형성 동안 발생 과정 및 운명 선정을 관장하는 중요한 조절 경로로서 알려진다. Wnt 신호전달은 피부 발달 및 유지를 지시하는 주요 단서들 중 하나이다. Wnt 신호전달이 피부 발달 동안 HF (모낭) 유도에 주로 연루되어 있어도, 최근 표피 계층화를 조절하는 것으로 또한 나타났다. 일차 인간 각질세포에서, Wnt5a는 Wnt/β-카테닌 경로와 커플링에 의해 세포외 칼슘-유도 각질세포 분화를 촉진시키기 위한 자가분비 자극제로서 작용한다. 일생 동안 피부 표피는 정기적으로 재생된다. 자가-재생 및 분화가 가능한 피부 표피 줄기 세포 (SC)는 세포의 무한한 공급원을 제공하여 조직 항상성을 유지하고, 뿐만 아니라 부상후 HF를 재생하고 표피를 복구한다. Wnt/CBP/β-카테닌 경로를 포함하는 Wnt 신호전달은 이들 공정들의 모두에서 중요하고 Wnt 의존적 신호전달은 SC 개체군의 유지, 활성화, 및 운명 결정에서 중요한 역할을 한다. 그래서, 효과적인 약리학적 Wnt/CBP/β-카테닌 길항제의 개발 및 적절하게 보정된 Wnt 신호전달 조절을 초래하는 전달 전략은 피부 관련된 질환 및 장애를 치료하기 위한 새롭고 효과적인 제제 그리고 효과적인 기능성화장품 제제를 제공하는데 필요하다.
Wnt/CBP/β-카테닌 경로의 선택적 길항제 (예를 들면,　ICG-001)가 동물 독성 연구 및 임상 연구에 기반된 효과적 수준에서 극도로 안전함이 알려지고, CBP/β-카테닌 매개된 전사가 줄기 세포/전구 세포 유지 및 증식에 중요한 것으로 나타났다 (Emami, K.H., 등, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2004; 101:12682-12687). 하지만, 피부내 각질층의 우세한 장벽 기능을 교차시키기 위해, (예를 들면, 크림, 로션, 연고, 스프레이, 젤, 분말, 등에서) 약물 전달을 향상시키기 위한 전략은 국부 전달을 향상시키기 위해 사용되어야 한다. 본 발명의 양태에서, 향상된 친유성을 갖는 개시된 예시적 선택적 CBP/β-카테닌 억제제의 에스테르화된 모이어티 (전구약물)는 각질층을 가로질러 생존가능한 표피 및 그 이상으로의 흡수 또는 침투를 용이하게 하는데 사용된다. 이러한 에스테르화된 약물 모이어티는 피부 미세환경 및 그안에 함유된 에스테라제에 노출된 때 상응하는 비-에스테르화된 약물을 방출하도록 용이하게 절단될 수 있다.
추가적으로, 최근 전임상 연구는 Wnt/CBP/β-카테닌 경로의 선택적 길항제인 ICG-001이 합텐-유발 아토피성 피부염-유사 피부염의 출현을 예방함을 밝혔다 (Matsuda-Hirose, H., 등, Ann Dermatol. 2019; 31(4):631-619). 인간이, 필수라고 불리는 장쇄 지방산 오메가-3 (n-3) 및 오메가-6 (n-6)을 제외하고, 많은 지방산을 합성할 수 있음이 또한 알려진다. 에이코사펜타엔산 (EPA) 및 도코사헥사엔산 (DHA)으로 대표된 오메가-3 지방산은 건선을 포함한 많은 염증성 피부 질환에서 증상의 중증도를 감소시킬 수 있다 (Balbas, G. M., 등, Clin. Cosmet. Investig. Dermatol. 2010;28:615-26).
당업계에 미충족 요구가 있고, 개시된 CBP/β-카테닌 억제제, 및 이의 에스테르-함유 유사체 (예를 들면, 지방산 에스테르, 예컨대 오메가-3 및 오메가-6 지방산 함유 약물 유사체, 등)는 바람직하게는 국부 전달을 통해, 미용 목적을 포함하여, 피부 관련된 질환 또는 장애, 및 노화 관련된 병태를 치료하기 위한 새롭고 효과적인 제제를 제공한다. 본 발명의 양태는, 화합물을 포함하는 약학적 및/또는 기능성화장품 조성물과 함께, 이러한 화합물 및 이의 염을 제공한다. 양쪽 치료적으로 및 기능성화장품적으로, 화합물 및 조성물을 합성하고 사용하는 방법이 또한 제공된다.
발명의 개요
본 발명의 양태는 하기 항에서 기재될 수 있다:
1. 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 및/또는 기능성화장품적으로 허용가능한 염:
식중:
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 CH3으로부터 선택되고;
R3은 수소 또는 중수소이고;
Q는 페닐 기; 하나 이상의 치환체가 독립적으로 아미노, 아미디노, 구아니디노, 하이드라지노, 아미다조닐, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C1-4알킬, 임으로 치환된 C1-4알킬, 임으로 치환된 C1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴, 및 하이드록실 기 중 하나 이상으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 페닐 기; 벤질 기; 하나 이상의 치환체가 독립적으로 아미노, 아미디노, 구아니디노, 하이드라지노, 아미다조닐, 임으로 치환된 C1-4알킬아미노, 임으로 치환된 C1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C1-4알킬, 임으로 치환된 C1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴, 및 하이드록실 기 중 하나 이상으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가진 치환된 벤질 기; 또는 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3개 헤테로원자일 수 있는, 8 내지 11개 고리 구성원을 갖는 임으로 치환된 2환식 아릴 기이고;
L은 -C(O)-, 또는 -SO2-이고;
X는 -C(O)-, 또는 -CH2C(O)-이고;
n은 1 또는 2이고;
Y는 수소, 또는 -C(O)R이며, 식중 R은 임으로 치환된 C1 - C30 알킬, 임으로 치환된 C1 - C30 알케닐, 또는 임으로 치환된 C1 - C30 알킬렌임.
2. 항 1에 있어서, 화합물이 화학식 (Ia)의 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 및/또는 기능성화장품적으로 허용가능한 염:
식중:
R1, R2, R3, X, 및 Y는 제 1 항에 정의된 바와 같고; 식중
Q는 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라진, 퀴나졸린, 신놀린, 또는 나프티리딘으로부터 선택됨.
3. 항 2에 있어서, 화합물이 화학식 (Ib)의 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 및/또는 기능성화장품적으로 허용가능한 염:
식중:
R3은 제 2 항에 정의되고;
X1은 N, 또는 -CH-이고; 식중
Y는 수소, 또는 -C(O)R이며, 식중 R은 다음으로부터 선택됨:
, 식중 m은 1 내지 10임,
또는
또는
또는
.
4. 항 2에 있어서, 화합물이 화학식 (Ic)의 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 및/또는 기능성화장품적으로 허용가능한 염:
식중:
R3은 제 2 항에 정의되고;
X1은 N, 또는 -CH-이고, 식중
Y는 수소, 또는 -C(O)R이며, 식중 R은 다음으로부터 선택됨:
, 식중 m은 1 내지 10임,
또는
또는
또는
5. 항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 다음인, 화합물 또는 이의 약학적으로 및/또는 기능성화장품적으로 허용가능한 염:
또는
6. 항 1 내지 5 중 어느 한 항의 적어도 하나의 화합물을 포함하는, 조성물.
7. 항 6에 있어서, 조성물이 약학적으로 허용가능한 또는 기능성화장품적으로 허용가능한 부형제를, 각각 포함하는 약학적 및/또는 기능성화장품 조성물인, 조성물.
8. 치료를 필요로 하는 포유류 대상체에게, 항 1 내지 5 중 어느 한 항의 기능성화장품적으로 유효량의 화합물을 국부로 투여하는 것을 포함하는, 피부 병태를 미용적으로 치료하는 방법.
9. 항 8에 있어서, 피부 병태가 CREB 결합 단백질 (CBP)/β-카테닌 신호전달에 의해 매개되고, 양이 CBP/β-카테닌 신호전달을 억제시키는데 충분한, 방법.
10. 항 8 또는 9에 있어서, 피부 병태가 주름, 과색소침착, 발적, 주사, 건조증, 균열, 생기 저하, 탄력 저하, 씨닝, 흉터형성, 여드름, 태양 또는 U.V. 손상, 탈모, 염모의 소실, 감소된 눈썹 또는 속눈썹 성장, 감소된 각피 성장, 및/또는 감소된 손발톱 성장으로부터 선택된 하나 이상의 노화 피부 병태를 포함하는, 미용 방법.
11. 항 8 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 경우, Y가 수소가 아닌, 방법.
12. 항 11에 있어서, Y가 -C(O)R이고, R이 다음으로부터 선택되는, 방법:
, 식중 m은 1 내지 10임.
13. 피부 병태의 미용 치료를 위하여 기능성화장품의 제조를 위한 항 1 내지 5 중 어느 한 항의 화합물의, 용도.
14. 항 13에 있어서, 피부 병태가 주름, 과색소침착, 발적, 주사, 건조증, 균열, 생기 저하, 탄력 저하, 씨닝, 흉터형성, 여드름, 태양 또는 U.V. 손상, 탈모, 염모의 소실, 감소된 눈썹 또는 속눈썹 성장, 감소된 각피 성장, 감소된 손발톱 성장 중 하나 이상을 포함하는, 용도.
15. 항 13 또는 14에 있어서, 화합물의 경우, Y가 수소가 아닌, 용도.
16. 피부 질환 또는 장애의 치료를 위하여 약제의 제조를 위한 항 1 내지 5 중 어느 한 항의 화합물의, 용도.
17. 항 16에 있어서, 피부 질환 또는 장애가, 적어도 부분적으로, CREB 결합 단백질 (CBP)/β-카테닌 신호전달에 의해 매개되고, 치료가, 적어도 부분적으로, CBP/β-카테닌 신호전달을 억제시키는데 충분한, 용도.
18. 항 16 또는 17에 있어서, 피부 질환 또는 장애가 아토피성 피부염, 건선, 여드름, 섬유증, 상처형성, 흉터형성, 레이저 수술후 흉터형성, 화상, 태양 또는 U.V. 손상, 광선 각화증, 당뇨성 궤양, 및/또는 탈모증 중 하나 이상을 포함하는, 용도.
19. 항 16 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 경우, Y가 수소인, 용도.
특허 또는 출원 파일은 컬러로 시행된 적어도 하나의 도면이 들어있다. 컬러 도면(들)이 있는 본 특허 또는 특허 출원 공보의 카피는 요청 및 필요한 수수료의 지불시 청에 의해 제공될 것이다.
도 1은, 본 발명의 비-제한 양태에 따라, 2.5,　5, 10 및 20 μM 농도에 본 발명의 2개 예시적 화합물 (화합물 2 및 화합물 3)의 CBP/β-카테닌 억제 활성을 비교하는, SuperTOPFLASH™ 세포-기반 루시퍼라제 검정 (안정적으로 형질감염된 세포주, Hek293, STF1.1에서 Wnt-구동 루시퍼라제 활성)의 결과를 도시한다. 화합물 3은 2.5 μM의 IC50 값으로 강력한 것으로 나타났다.
도 2a, 도 2b 및 도 2c는, 본 발명의 비-제한 양태에 따라, 분석용 HPLC 분석에 의한 본 발명의 예시적 지방산 에스테르 전구약물 (화합물 6; 코딩된 NP-002)의 안정성을 도시한다. 화합물 6은 실온에서 양쪽 고체 형태에서 그리고 유기 용매에서 안정적인 것으로 나타났다.
도 3a 및 도 3b는, 본 발명의 비-제한 양태에 따라, 인간 피부 (치료 기간: 8 주)에서 본 발명의 예시적 지방산 에스테르 전구약물 (화합물 6; 코딩된 NP-002)의 유의미한 피부과 효과를 도시한다. 피부 개선 (예를 들면, 주름의 정도 및 외관 감소시키기)는 국부 피부과 제형에서 화합물 6을 사용하는 8-주 치료후 가시적이었다.
화학식 (I)의 화합물 및 용매화물 (예를 들면, 수화물), 대사산물, 동위원소적으로-표지된 유도체, 및 임의의 이들의 약학적으로 및/또는 기능성화장품적으로 허용가능한 염이 제공된다:
식중:
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 -CH3으로부터 선택되고;
R3은 수소 또는 중수소이고;
Q는 페닐 기; 하나 이상의 치환체가 독립적으로 아미노, 아미디노, 구아니디노, 하이드라지노, 아미다조닐, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C1-4알킬, C1-4알킬, C1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴, 및 하이드록실 기 중 하나 이상으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 페닐 기; 벤질 기; 하나 이상의 치환체가 독립적으로 아미노, 아미디노, 구아니디노, 하이드라지노, 아미다조닐, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C1-4알킬, C1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴, 및 하이드록실 기 중 하나 이상으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가진 치환된 벤질 기; 또는 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 가질 수 있는, 8 내지 11개 고리 구성원을 갖는 2환식 아릴 기이고;
L은 -C(O)-, 또는 -SO2-이고;
X는 -C(O)-, 또는 -CH2C(O)-이고;
n은 1 또는 2이고;
Y는 수소, 또는 -C(O)R이며, 식중 R은 C1 - C30 알킬, C1 - C30 알케닐, 또는 C1 - C30 알킬렌임.
화합물은 화학식 (Ia)의 것 및 용매화물 (예를 들면, 수화물), 대사산물, 동위원소적으로-표지된 유도체, 그리고 이들의 약학적으로 및/또는 기능성화장품적으로 허용가능한 염을 포함하는 임의의 염일 수 있다:
식중:
R1, R2, R3, X, 및 Y는 화학식 (1)에 대하여 위에 정의된 바와 같고; 식중
Q는 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라진, 퀴나졸린, 신놀린, 또는 나프티리딘으로부터 선택됨.
바람직하게는, 제공된 화합물은 화학식 (Ib) 및 화학식 (Ic)의 것 및 용매화물 (예를 들면, 수화물), 대사산물, 동위원소적으로-표지된 유도체, 그리고 이들의 약학적으로 및/또는 기능성화장품적으로 허용가능한 염을 포함하는 임의의 염이다:
식중:
X1은 N, 또는 -CH이고,
R3은 수소 또는 중수소이고;
Y는 수소, 또는 -C(O)R이며, 식중 R은 C1 - C30 알킬, C1 - C30 알케닐, 또는 C1 - C30 알킬렌임.
Y가 수소가 아닌, 화학식 (I), (Ia), (Ib), 및 (Ic)의 화합물에서, R은 바람직하게는 다음으로부터 선택된다:
, 식중 m은 1 내지 10임,
또는
또는
또는
특히 바람직한 화합물은 다음이다:
,
또는
및 조성물, 및 본원에 개시된 화합물을 포함하고, 임으로 약학적으로 또는 기능성화장품적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약학적 및/또는 기능성화장품 조성물.
본 발명의 양태에 따라, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib) 및 화학식 (Ic)의 화합물은 CBP/β-카테닌 매개된 신호전달을 억제시키는 Wnt/β-카테닌 경로의 강력한 조절제이다.
그러므로, 약학적 및/또는 기능성화장품 화합물, 및 이들 화합물을 포함하는 조성물, 및 임의의 이상 CBP/β-카테닌 신호전달-매개된 피부 관련된 질환, 병태, 또는 장애 (예를 들면, 피부염, 건선, 탈모증, 등), 또는 주름, 과색소침착, 발적, 주사, 건조증, 균열, 생기 저하, 탄력 저하, 씨닝, 흉터형성, 여드름, 태양으로 인한 피해, 탈모, 염모의 소실, 감소된 각피 성장, 감소된 손발톱 성장, 감소된 눈썹 또는 속눈썹 성장으로부터 선택된 노화 관련된 피부 병태의 치료를 위한 이들 화합물 및 조성물의 용도가 제공된다.
본 발명의 화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib) 및 화학식 (Ic)의 화합물은 키랄 중심을 함유할 수 있고 그러므로 상이한 거울상이성질체성 및 부분입체이성질체성 형태로 실재할 수 있다. 본 발명은, 이러한 화합물, 및 이의 혼합물의 양쪽 라세믹 혼합물로서 그리고 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체로서, 위에 정의된 대로 구조를 갖는 화합물의 모든 광학 이성질체 및 모든 입체이성질체, 그리고 이들을, 각각 함유하거나 이용하는 아래 정의된 모든 약학적 조성물 및 기능성화장품 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 바람직한 화합물은 (S)-거울상이성질체이다. 다른 구현예에서, 바람직한 화합물은 (R)-거울상이성질체이다. 대안적으로, 개시된 방법의 경우, 화합물은 라세믹 혼합물이다.
본 발명의 화합물이 적어도 2개의 비대칭 중심을 소유할 수 있음에 따라, 이들은 다양한 입체이성질체성 형태 또는 배치로 발생할 수 있다. 따라서, 화합물은 분리된 (+)- 및 (-)-광학적으로 활성 형태, 뿐만 아니라 이들의 혼합물로 실재할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 방법은 본 개시내용의 범위 내에서 모든 이러한 형태를 포괄한다. 개별 이성질체는 최종 생산물 또는 이의 중간체의 제조에서 알려진 방법, 예컨대 광학 분할, 광학적으로 선택적 반응, 또는 크로마토그래피성 분리에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 양태는 또한 본 발명에서 인용된 것들과 동일하지만, 하나 이상의 원자가 자연에서 보통 발견된 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다는 사실 때문에, 동위원소적으로 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 편입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl, 각각을 포함한다. 본원에 기재된 화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 및 화학식 (Ic)에 따른 화합물 또는 상기언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 상기 화합물의 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 이성질체, 전구약물, 또는 용매화물은 본 발명의 범위 내에 포괄된다. 본 발명의 특정 동위원소적으로-표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소 예컨대 3H 및 14C가 편입되는 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 이외에도, 중수소 원자 (2H)가 수소 원자의 비-방사성 동위원소인 것이 알려진다. 이러한 화합물은 대사에 대한 저항성을 증가시킬 수 있고, 그래서 포유동물에게 투여된 때, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 전구약물, 또는 용매화물의 반감기를 증가시키기 위한 개시된 방법에서 유용할 수 있다 (참조: 예를 들면, Foster, A. B., Trends Pharmacol. Sci. 1984; 5(12): 524-527). 본 발명의 동위원소적으로 표지된 화합물은 일반적으로, 비-동위원소적으로 표지된 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소적으로 표지된 시약으로 치환시킴으로써, 아래 제조예에 개시된 절차를 실행함으로써 제조될 수 있다.
피부 병태, 또는 이상 CBP/β-카테닌 신호전달에 의해 매개된 질환 또는 장애를 갖는 온혈 포유류 대상체에게 국부로 투여된 때, 개시된 화합물들 중 하나 이상을 대상체 내에서 CBP/β-카테닌 매개된 신호전달을 특이적으로 억제시키기에 충분한 양으로 포함하는 약학적 조성물 및 약학적 및/또는 기능성화장품 피부과적으로 허용가능한 국부 제형이 또한 제공된다. 국부 투여된 화합물의 양은 바람직하게는 기능성화장품적으로 및/또는 치료적으로 유효량을 포함하고, 이러한 경우에 약학적 및/또는 기능성화장품 피부과적으로 허용가능한 조성물 및 제형은 본원에 개시된 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 및/또는 기능성화장품적으로 피부과적으로 허용가능한 염 및 이에 대하여 약학적으로 및/또는 기능성화장품적으로 피부과적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제의 기능성화장품적으로 및/또는 치료적으로 유효량을 포함할 수 있다. 이들 제형의 모두는 본 발명의 범위 내에 포괄된다. 바람직한 구현예에서, 약학적으로 및/또는 기능성화장품적으로 피부과적으로 허용가능한 제형에서 국부로 투여된 화합물의 양은 0.5% (w/w) 내지 0.05% (w/w) 범위이다.
정의:
용어 "CBP 단백질"은 CREB-결합 단백질로서 또한 알려지는 단백질을 지칭하고, 여기에서 CREB는 "cAMP-반응 요소 결합"에 대한 약어이다. 이 단백질은 당업계에 잘 알려진다 (예를 들면, Takemaru, K. I., 등, J. Cell Biol. 2000; 149:249-54; 미국 특허 번호 6,063,583, 참조).
어구 "Wnt 경로"는 프리즐드 7-막관통-스패닝 수용체에 Wnt 단백질 (분비된 당단백질)의 결합에 의해 개시될 수 있는 신호전달 캐스케이드를 지칭한다. 이 경로는 알려지고 당업계에 특성규명되고 수많은 기사 및 평론의 주제이다 (참조: 예를 들면, Huelsken, J., 등, J. Cell Sci. 2002; 115:3977-8; Wodarz, A., 등, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 1998; 14:59-88; Morin, P. J., Bioessays 1999; 21:1021-30; Moon, R.T., 등, Science 2002; 296:1644-46; Oving, I.M., 등, Eur. J. Clin. Invest. 2002; 32:448-57; Sakanaka, C., 등, Recent Prog. Horm. Res. 2000; 55:225-36). 고전적 Wnt 신호전달 (규범적 Wnt 신호전달 또는 Wnt/베타-카테닌 신호전달로 명명됨)은 핵심 단백질 Axin, APC, GSK3 (글리코겐 신타제 키나제 3), 및 CK1-알파 (카제인 키나제 1-알파)로 이루어지는 분해 복합체와 연관된, 세포질성 베타-카테닌의 가용성 풀을 이의 특질로서 갖는다. Wnt 리간드의 부재 하에, β-카테닌은 이 복합체 내에서 인산화되어 이로써 유비퀴틴화 및 프로테아좀 기구에 의한 후속적인 파괴를 표적화한다 (Kohn, A.D., 등, Cell Calcium 2005; 38:439-446). Wnt 경로의 활성화는 β-카테닌의 표적된 파괴에 필요한 APC/Axin/GSK3 복합체를 붕괴시키는 일련의 이벤트를 촉발시키고, 이로써 세포질에서 β-카테닌의 안정화 및 축적을 촉진시킨다. 세포질에서 이 증강은 아직 완전히 정의되지 않은 기전을 통해서 β-카테닌의 핵으로의 전좌와 일치한다. 핵에서, β-카테닌은, Wnt 신호전달 캐스케이드의 고전적 정의에서, 전사 인자의 TCF/LEF 패밀리의 구성원과 복합체를 형성한다. 전사적으로 활성 복합체를 생성하기 위해, β-카테닌은 전사적 보조활성화제, cAMP 반응 요소-결합 단백질 (CREB)-결합 단백질 (CBP) 또는 이의 밀접하게 관련된 동족체인 p300 (E1A-결합 단백질, 300-KD) 뿐만 아니라, 다운스트림 표적 유전자의 호스트의 발현으로 이어지는, 기본적 전사 기구의 다른 성분을 모집한다 (Logan, V.Y., 등, Ann Rev Cell Dev Biol 2004; 20:781-810; Angers, S., 등, Ann Rev Cell Dev Biol 2009; 10:468-477).
"알킬"은 탄소 원자의 쇄를 갖는 선형 또는 분지형, 포화된, 지방족 라디칼을 의미한다.
"알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형, 탄소 쇄를 의미한다.
"알킬렌"은, 달리 나타내지 않는 한, 선형 또는 분지형, 포화된 또는 불포화된, 지방족, 다가 탄소 쇄를 의미한다.
"보호된 유도체"는 반응성 부위 또는 부위들이 보호 기로 차단되는 화합물의 유도체를 의미한다. 적합한 보호 기의 포괄적 목록은 T.W. Greene,　Protecting Groups in Organic Synthesis, 제3판, John Wiley & Sons, Inc. 1999에서 찾아질 수 있다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 그들의 원자의 결합의 성질이나 순서에서 또는 공간에서의 그들의 원자의 배열에서 다른 임의의 화합물을 의미한다. 공간에서의 그들의 원자의 배열에서 다른 이성질체는 "입체이성질체"로 명명된다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 명명되고 비-중첩가능한 거울상인 입체이성질체는 "거울상이성질체" 또는 때때로 "광학 이성질체"로　명명된다. 4개 비-동일한 치환체에 결합된 탄소 원자는 "키랄 중심"으로 명명된다. 1개 키랄 중심을 갖는 화합물은 반대 키랄성의 2개 거울상이성질체성 형태를 갖는다. 2개 거울상이성질체성 형태의 혼합물은 "라세믹 혼합물"로 명명된다. 1개 초과 키랄 중심을 갖는 화합물은 2 n -1　거울상이성질체성 쌍을 갖고, 여기에서 n은 키랄 중심의 수이다. 1개 초과 키랄 중심을 가진 화합물은 어느 한쪽 개별 부분입체이성질체로서 또는 "부분입체이성질체성 혼합물"로 명명된 부분입체이성질체의 혼합물로서 실재할 수 있다. 1개 키랄 중심이 존재하는 때 입체이성질체는 그 키랄 중심의 절대 배치를 특징으로 할 수 있다. 절대 배치는 키랄 중심에 부착된 치환체의 공간에서 배열을 지칭한다. 거울상이성질체는 그들의 키랄 중심의 절대 배치를 특징으로 하고 Cahn, Ingold 및 Prelog의 R- 및　S-시퀀싱 규칙에 의해 설명된다. 입체화학적 명명법에 대한 규약, 입체화학의 결정 방법 및 입체이성질체의 분리는 당업계에 잘 알려진다 (예를 들면, "Advanced Organic Chemistry", 제4판, March, Jerry, John Wiley & Sons, 뉴욕, 1992 참조).
"동물"은 인간, 비-인간 포유동물 (예를 들면, 마우스, 랫트, 개, 고양이, 토끼, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 사슴, 유인원, 원숭이, 및 기타 등등) 및 비-포유동물 (예를 들면, 조류, 및 기타 등등)을 포함한다.
"포유동물"은 인간 및 비-인간 포유동물, 바람직하게는 온혈 포유동물을 포함한다.
"질환"은 동물 또는 이들의 일부의 임의의 건강하지 않은 병태를 구체적으로 포함하고 그 동물에 적용된 의학적 또는 수의학적 요법에 의해 야기될 수 있거나, 이에 부수될 수 있는 건강하지 않은 병태, 즉, 이러한 요법의 "부작용"을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하고, 비-독성이고 생물학적으로나 달리 바람직하지 않은 약학적 조성물을 제조하는데 유용한 것을 의미하고 수의학적 용도 뿐만 아니라 인간 약학적 용도에 허용가능한 것을 포함한다.
"기능성화장품적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하고, 비-독성이고 생물학적으로나 달리 바람직하지 않은 기능성화장품 조성물을 제조하는데 유용한 것을 의미하고 수의학적 용도 뿐만 아니라 인간 기능성화장품 용도에 허용가능한 것을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 염" 또는 "염"은, 위에 정의된 대로, 약학적으로 허용가능한 그리고 원하는 약리학적 활성을 소유하는 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 이러한 염은 무기산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 및 기타 등등으로; 또는 유기 산 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 헵탄산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, o-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄포술폰산, 4-메틸비사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스(3-하이드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 및 기타 등등으로 형성된 산 부가염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염은 또한 존재하는 산성 양성자가 무기 또는 유기 염기와 반응할 수 있을 때 형성될 수 있는 염기 부가염을 포함한다. 허용가능한 무기 염기는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화알루미늄 및 수산화칼슘을 포함한다. 허용가능한 유기 염기는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 및 기타 등등을 포함한다.
"치료하기에 효과적인 양" 또는 "치료적으로 유효량"은, 질환을 치료하기 위하여 동물에게 투여된 때, 질환에 대하여 이러한 치료를 수행하기에 충분한 양을 의미한다.
"기능성화장품적으로 유효량"은, (예를 들면, 경피, 국부) 투여된 때 미용적 병태 (예를 들면, 주름, 과색소침착, 발적, 주사, 건조증, 균열, 생기 저하, 탄력 저하, 씨닝, 흉터형성, 여드름, 태양으로 인한 피해, 탈모, 염모의 소실, 감소된 각피 성장, 감소된 손발톱 성장)의 미용적 치료에 영향을 미치는데 충분한 양이다.
"예방하기에 효과적인 양"은, 질환, 병태 또는 장애를 예방하기 위하여 동물에게 투여된 때, 질환, 병태 또는 장애에 대하여 이러한 예방법을 수행하기에 충분한 양을 의미한다.
"치료" 또는 "치료하다"는 본 발명의 화합물의 임의의 투여를 의미하고 (i) 질환, 병태 또는 장애에 소인이 있을 수 있지만 아직 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 표시하지 않은 동물에서 질환, 병태 또는 장애가 발생하는 것을 예방하는 것; (ii) 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 표시하고 있는 동물에서 질환, 병태 또는 장애를 억제하는 것 (즉, 병리 및/또는 증상의 추가 발달을 저지하는 것); 또는 (iii) 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 표시하고 있는 동물에서 질환, 병태 또는 장애를 호전시키는 것 (즉, 병리 및/또는 증상을 반전시키는 것)을 포함한다.
"국부 전달"은 진피 전달 (예를 들면, 피부로의 전달)을 지칭한다.
본 발명의 예시적 화합물의 용도 및 조성물 및 제형:
본원에 개시된 본 발명의 예시적 화합물은 CBP/β-카테닌 신호전달을 억제시키는 예상치 못한 효력을 가진 신규한 길항제를 제공한다. 동물 독성 연구 및 인간 임상 연구에 기초하고, 당업계에 인지된 대로, 알려진 특이적 CBP/β-카테닌 길항제 (예를 들면, ICG-001)는 유효 용량 수준에서 극도로 안전하다. 많은 피부 및 모발 병태가 장기 투여를 필요로 할 수 있으므로, 큰 안전 마진은 의사 및 환자 모두에게 선호적이다. 그래서, 본 발명의 양태에 따라, 본 발명의 개시된 예시적 화합물이 특이적 CBP/β-카테닌 길항제이므로, 이들은 노화 관련된 피부 병태를 포함하여, 임의의 이상 CBP/β-카테닌 신호전달 매개된 피부 관련된 병태, 또는 질환 또는 장애의 치료에서 가치가 있다.
본 발명은 또한 화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 및/또는 화학식 (Ic)의 하나 이상의 화합물을 사용하는 전구약물을 제공한다. 용어 "전구약물"은 본원에 사용된 경우에, 예를 들어, 혈액 또는 조직에서 효소적 절단에 의한 흡수 동안 또는 후에 본원에 정의된 대로 구조를 갖는 활성 약물을 산출하기 위해 생체내 신속하게 변환되는 화합물을 지칭한다. 철저한 논의는 Higuchi 등, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series에서, 그리고 Roche (ed.), "Bioreversible Carriers in Drug Design", American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, (1987)에서 제공되고, 이들의 양쪽은 이로써 참조로 편입된다. 본 발명에서, 예를 들어, 알킬 또는 지방산 에스테르-함유 전구약물 접근법의 용도는 모체 약물의 친유성 증가시키기를 통해 국부 전달을 향상시키는 것이고, 이러한 변화는 각질층을 가로질러 생존가능한 표피 및 그 이상으로의 흡수 또는 침투를 촉진하도록 그리고, 중요하게는, 피부 미세환경 및 에스테라제에 노출된 때 모체 약물을 방출시키기 위해 용이하게 절단되도록 설계된다.
그러므로, 피부 관련된 질환 또는 장애 또는 병태 치료하기에서 사용을 위하여, 그리고 (예를 들면, 노화 대상체에서) 미용적 응용을 위하여 실질적 유용성을 갖는 특이적 CBP/β-카테닌 길항제인 본 발명의 화합물이 제공된다. 치료적으로 관련한 예시적 피부 관련된 질환, 병태 또는 장애는, 비제한적으로 상처, 여드름, 태양으로 인한 피해, 현재 치유법이 없는 특정 피부 질환 또는 병태 (예를 들면, 표피 또는 점막 조직의 잠복성 바이러스성 감염), 궤양 (예를 들면, 당뇨성), 화상, 아토피성 피부염, 건선을 포함하는, 피부 구조에서 발생하는 것들을 포함한다. 기능성화장품적으로 관련한 예시적 병태는, 비제한적으로, 노화의 영향을 포함하고, 주름, 과색소침착, 건조증, 발적, 균열, 주사, 단단함, 탄력, 두께, 외관, 등을 포함한다. 미용적 활용은 양쪽 피부, 손발톱 및 모발 구조에 대하여 개선 및 예방적 응용을 포함할 수 있다. 이외에도, 본 발명의 화합물은 피부 줄기 세포 분화를 촉진시키는데 사용될 수 있고, 광범위한 유익한 효과, 예컨대 피부 치유 가속화하기, 피부 유지 촉진시키기, 및 피부 노화 지연시키기를 표시할 수 있다. 본 발명의 양태는, 그러므로, 원하는 결과를 달성하는데 필요한 양으로 및 시간 동안, 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적으로 및/또는 기능성화장품적으로 유효량의 본 발명의 화합물을 (예를 들면, 국부로 또는 달리) 투여하는 것을 포함하는, 피부 관련된 질환, 병태, 또는 장애를 치료하기 위한 치료적 및/또는 미용적 방법을 제공한다. 보조적 및 조합 요법 구현예가 또한 포괄되고 제공된다.
본 발명의 추가의 양태는, 본원에 개시된 본 발명의 화합물 중 적어도 하나 및/또는 이의 약학적 및/또는 기능성화장품적으로 허용가능한 염을 포함하고, 임으로 약학적으로 및/또는 기능성화장품적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약학적 및/또는 기능성화장품 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학적 및/또는 기능성화장품 조성물은 의도된 투여의 루트 (예를 들면, 국소 또는 전신 투여의 형태)와 호환되도록 제형화된다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물의 투여는 국부 투여를 포함한다. 본원에 사용된 경우에, 약학적으로 및/또는 기능성화장품적으로 허용가능한 담체 또는 희석제는 유기체에게 상당한 자극을 일으키지 않고 투여된 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 담체 또는 희석제를 지칭한다. 약학적 및/또는 기능성화장품 조성물은 불활성 희석제 예컨대 추가의 용매, 가용화 제제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유, 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 및/또는 기능성화장품 조성물은, 적어도 하나의 본 발명의 화합물 이외에도, 물 카프릴산/카프르산 트리글리세리드, 글리세린, 디메티콘, 세테아릴 알코올, 아라키딜 알코올, 아라키딜 글루코시드, 세테아릴 글루코시드, 스클레로튬 검, 사나트륨 글루타메이트 디아세테이트, 베헤닐 알코올, 크산탄 검, 수산화나트륨, 시트르산, 헥실렌 글리콜, 에틸헥실글리세린, 카프릴릴 글리콜, 페녹시에탄올, 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
약학적 조성물의 제형화 및 투여를 위한 기법은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 제18판, Mack Publishing Co, Easton, PA., 1990; 및 Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 제3판 (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)에서 찾아질 수 있다. 약학적 조성물은 적합한 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하도록 제형화되고, 임으로 약학적으로 사용될 수 있는 제조물에 활성 화합물의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함할 수 있다. 투여의 모드는 일반적으로 담체의 성격을 결정한다. 본 발명의 약학적 및/또는 기능성화장품 조성물은 임의의 관례적 방법, 예를 들면, 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 연화, 유화, 캡슐화, 포획, 용융-방사, 분무-건조, 또는 동결건조 공정을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 약학적 및/또는 기능성화장품 조성물은 조합 요법 또는 치료에서 제형화 및 이용될 수 있다, 즉, 본 발명의 화합물 및 약학적 및/또는 기능성화장품 조성물은 하나 이상의 기타 원하는 치료학 또는 의학적 절차 (예를 들면, 예컨대 항-피부 노화 제제로 대상체를 동시에 또는 보조적으로 치료하기)와 동시에, 이전에, 또는 이후에 투여되거나 이와 함께 제형화될 수 있다.
최적 약학적 및/또는 기능성화장품 제형은 투여의 루트 및 원하는 투약량에 의존하여 당업자에 의해 결정될 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 약학적으로 또는 기능성화장품적으로 피부과 허용가능한 (예를 들면, 국부) 제형을 포괄한다. 용어 "약학적으로 또는 기능성화장품적으로 피부과 허용가능한 국부 제형"은, 본원에 사용된 경우에, 국소 효과를 발휘하도록, 피부 층들에 치료적으로 및/또는 기능성화장품적으로 유효량의 본 발명의 화합물을 전달하기 위해 약학적으로 또는 기능성화장품적으로 피부과 허용가능한 임의의 제형을 지칭한다. 특정 구현예에서, 약학적으로 및/또는 피부과적으로 허용가능한 제형에서 국부 투여된 본 발명의 화합물의 양은 0.5% (w/w) 내지 0.05% (w/w)의 범위이다. 특정 다른 구현예에서, 국부 제형은 담체 시스템을 포함한다. 본원에 사용된 경우에, "약학적으로 허용가능한 담체", "기능성화장품적으로 허용가능한 담체" 및 "담체"는 일반적으로 치료적 제제에 화학적으로 불활성인, 그리고 사용의 조건 하에 해로운 부작용 또는 독성이 없는 성분, 즉, 임의의 유형의 비-독성, 불활성 고체, 반-고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 제형 보조제 (예를 들면, 크림 및 로션, 에멀젼, 젤리, 데포 제형 포함)를 지칭한다. 약학적으로 및/또는 기능성화장품적으로 피부과 효과적 담체는, 비제한적으로, 용매 (예를 들면, 물), 크림, 로션, 연고, 오일, 고약, 리포좀, 분말, 에멀젼, 마이크로에멀젼, 및 완충된 용액 (예를 들면, 완충된 식염수) 또는 치료제 및/또는 기능성화장품 제제를 국부로 투여하기 위하여 당업계에 알려진 임의의 다른 담체를 포함한다. 약학적으로 및/또는 기능성화장품적으로 허용가능한 담체는 중합체 및 중합체 매트릭스, 나노입자, 마이크로버블, 및 기타 등등을 포함할 수 있다. 특정 다른 구현예에서, 본 발명의 국부 제형은 부형제를 포함할 수 있다. 당업계에 알려진 임의의 약학적으로 및/또는 기능성화장품적으로 피부과 허용가능한 부형제는 본 발명의 약학적으로 및/또는 기능성화장품적으로 피부과 허용가능한 국부 제형을 제조하는데 사용될 수 있다. 부형제의 예는, 비제한적으로, 방부제, 항산화제, 보습제, 연화제, 완충된 제제, 가용화 제제, 기타 침투 제제, 피부 보호제, 계면활성제, 추진제를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물 제형은 담체, 보조제, 유화 제제, 현탁화 제제, 감미제, 향미제, 향료, 및 결합 제제로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가의 제제를 또한 포함할 수 있다.
투여:
일반적으로, 특정한 대상체에 대하여 화합물 또는 조성물의 가장 적합한 투여의 수단은 치료받는 중인 질환, 장애 또는 병태의 성격 및 중증도 또는 사용되는 중인 요법 및/또는 미용적 치료의 성격, 뿐만 아니라 치료적 및/또는 미용적 조성물 또는 추가의 치료적 및/또는 미용적 제제의 성격에 의존할 것이다. 투여의 루트의 예는 진피내, 피하, 경피 (국부), 및 경점막 투여를 포함한다. 본 발명의 약학적 및/또는 기능성화장품 조성물은 이의 의도된 투여의 루트와 호환되도록 제형화된다. 바람직하게는, 국부 투여가 사용된다.
따라서, 최종 투약량 용법은, 약물의 작용을 수정하는 다양한 인자, 예를 들면, 제제의 특이적 활성, 질환, 장애 또는 병태 상태의 정체 및 중증도, 환자의 반응도, 환자의 연령, 상태, 체중, 성별, 및 식이, 그리고 (예를 들면, 임의의 감염의) 중증도를 고려하여, 양호한 의학적 실무에 의해 결정될 것이다. 고려될 수 있는 추가의 인자는 투여의 시간 및 빈도, 약물 조합, 반응 민감성, 및 요법에 대한 내성/반응을 포함한다. 본원에 언급된 제형들 중 임의의 것을 포함하는 치료에 적합한 투약량의 추가 개선은, 특히 사용된 투약량 정보 및 검정에 비추어, 과도한 실험작업 없이 숙련된 의사에 의해 일상적으로 실시된다.
더욱 추가 양태는 본 발명의 화합물 또는 조성물, 컨테이너, 및 임으로 치료를 나타내는 패키지 삽입물 또는 표지를 포함하는 키트를 제공한다. 일 구현예에서, 컨테이너는 바이알, 단지, 앰풀, 미리 로딩된 주사기, 또는 정맥주사 백일 수 있다. 용어 "패키지 삽입물"은 이러한 치료적 및/또는 미용적 생산물의 사용에 관한 지시, 용법, 투약량, 투여, 금기사항 및/또는 경고에 대한 정보가 들어있는 치료적 및/또는 미용적 생산물의 상업용 패키지에 관례적으로 포함된 지침을 지칭한다. 적합한 컨테이너는, 예를 들면, 병, 바이알, 주사기, 블리스터 팩, 등을 포함한다. 컨테이너는 다양한 물질 예컨대 유리 또는 플라스틱으로 형성될 수 있다.
작업 실시예:
본 발명의 예시적 화합물의 제조의 실례는 아래 대표적 실시예 및 도식에서 제공되고, 여기서 화합물의 구체적 비-제한 예는 본 발명의 특정한 구현예를 실례하기 위한 것이고, 본 명세서 또는 청구항의 범위를 임의의 식으로 제한하기 위한 것이 아니다. 본 발명의 화합물은 아래 비-제한 실시예 및 도식에서 나타난 합성 순서에 의해 제조될 수 있다. 숙련된 기술자는 다른 합성의 루트가 또한 이용될 수 있음을 인식할 것이다. 특히, 다른 합성의 루트는 사실 본 발명의 특정 양태에 적용될 수 있다. 예를 들어, (R)-3-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부탄산은 실시예 3의 단계 1-2에 따라 제조될 수 있고, 화합물 2의 합성에 사용될 수 있다. 숙련된 기술자는 일반 교과서, 예컨대, 그들의 각각의 교시에 대하여 본원에 참조로 모두 편입된, March's Advanced Organic Chemistry (Michael B. Smith & Jerry March, Wiley-Interscience, 2000), The Practice of Medicinal Chemistry (Camille G. Wermuth, Academia Press, 2003) 및 Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene & Peter G.M. Wuts; John Wiley & Sons Inc, 1999)를 참고한다.
실시예 1
(사용된 시약, 합성 방법, 및 생물학적 특성규명 검정)
달리 언급되지 않는 한, 모든 시약, 출발 물질 및 용매는 상업적 공급업체로부터 수득되었고 추가 정제 없이 사용되었다. 농축 또는 증발은 Buchi 회전식 증발기를 사용하여 진공 하에서 증발을 지칭한다. 반응 생산물은 표시된 용매 시스템으로 실리카-겔 크로마토그래피에 의해, 또는 용리제로서 용매 A (물 중 0.1%의 TFA) 및 용매 B (CH3CN 중 0.1%의 TFA)로 C18 역상 반-분취형 HPLC 컬럼을 이용하는 HPLC 정제에 의해 정제되었다. 모든 최종 생산물은 210 nm 및/또는 254 nm에서 UV 검출로 분석용 HPLC 분석에 의해 결정된 경우에 적어도 95% 순도를 갖는다. 보고된 수율은 단리된 수율이다.
분석용 HPLC 분석은 20 분 내에 35% - 70% B 및 그 다음 5 분 내에 70% - 95% B (구배 용리 1), 또는 25 분 내에 70% - 95% B 및 그 다음 3 분 내에 95% - 100% B (구배 용리 2) (A: 0.1% TFA를 가진 Milli-Q 물; B: 0.1% TFA를 가진 CH3CN)를 이용하는 2원 용매 시스템 A 및 B로 용리하는, 0.6 mL/분의 유속으로 Phenomenex Luna C18 (2) 컬럼 (3 미크론, 150 x 4.6 mm id)이 있는 Agilent 1100 HPLC에서 수행되었다. NMR 스펙트럼은 내부 표준으로서 TMS와 DMSO-d6 또는 CDCl3을 사용하는 Bruker AV-300 300 MHz NMR 계기에서 기록되었다. 질량 스펙트럼 데이터는 브루커 에스콰이어 액체 크로마토그래피-이온 트랩 질량 분광계로 수득되었다.
하기 약어는 합성 예에서 사용된다: aq (수성), h (시간), 분 (분), sat'd (포화된), THF (테트라하이드로푸란), rt (실온), Et3N (트리에틸아민), NaCl (염화나트륨), MgSO4 (황산마그네슘), CDCl3 (중수소화된 클로로포름), H2O (물), HCl (염산), MeOH (메탄올), NaOH (수산화나트륨), TFA (트리플루오로아세트산), Na2CO3 (탄산나트륨), CH2Cl2 (메틸렌 클로리드), EtOAC (에틸 아세테이트), DMF (디메틸포름아미드), EtOH (에탄올), DMSO (디메틸 술폭시드), DMSO-d6 (디메틸 술폭시드-d6), NaHCO3 (중탄산나트륨), HPLC (고성능 액체 크로마토그래피), ESI-MS 또는 MS (ESI) (전자분무 이온화-질량 분석), NMR (핵 자기 공명), DIEA (디이소프로필에틸아민), 염수 (포화된 수성 NaCl 용액), HATU (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트), 및 기타 유사한 표준 약어가 본원에 사용된다.
본 발명의 예시적 화합물의 생물학적 특성규명은 적어도 하기 검정에서 수행되었다:
안정적으로 형질감염된 세포주에서 Wnt/구동된 TCF/LEF 리포터 (Luc) 활성의 검정. 안정적으로 형질감염된 세포주 검정에서 Wnt/구동된 TCF/LEF 리포터 (Luc) 활성은 BPS Bioscience (San Diego, CA 92121, USA)에서 수행되었다. 간단하게, TCF/LEF 리포터 (Luc)-HEK293 세포는 성장 배지에서 배양물로부터 수확되고 웰당 약 35,000개 세포의 밀도로 80 μL의 검정 배지내 백색 투명-바닥 96-웰 마이크로플레이트에 씨딩된다. 검정 배지내 20 μL의 50 mM LiCl 용액은 각 웰에 첨가되고 (최종 농도 10 mM), 세포는 37℃에 CO2 인큐베이터에서 16 시간 동안 인큐베이션된다. 검정 배지내 마우스 Wnt3a의 10 μL의 3배 일련의 희석액은 각 자극된 웰에 첨가된다. 플레이트는 37℃에 CO2 인큐베이터에서 6 시간 동안 인큐베이션된다. 웰당 100 μL의 ONE-Step™ 루시퍼라제 검정 완충액은 첨가되고 플레이트는 30 분 동안 진탕된 다음 발광계를 사용하여 발광을 측정한다.
SuperTOPFLASH 세포-기반 루시퍼라제 검정. Hek-293,STF1.1 세포는 200 μg/mL G418이 보충된 DMEM, 10% FBS, Pen-Strep에서 유지된다. 검정의 전날에, 세포는 G418 없이 50 μL의 완전 배지내 웰당 10,000개 세포로 백색, 불투명 96-웰 플레이트로 분할된다 (Wnt-신호전달 억제제의 스크리닝을 위하여, G418은 스크리닝 공정 동안 생략될 수 있음). 세포가 밤새 안정화되고 부착되도록 한 후, 2.5X 최종 농도의 화합물 또는 DMSO 대조군을 함유하는 40 μL의 완전 배지 (G418 없음)는 세포에 첨가되고 1 시간 동안 37℃, 5% CO2에 인큐베이션되게 한 다음 완전 배지 (G418 없음)내 제조된 10 μL의 100 mM LiCl 용액을 첨가한다. 24 시간후, 100 μL의 BrightGlo™ (Promega, Cat. #: G7573)는 각 웰에 첨가되고 플레이트는 5 분 동안 진탕된 다음 Perkin-Elmer EnVision™ 플레이트 판독기에서 판독한다. 예를 들어, 검정의 전날에: 세포는 50 μL의 완전 성장 배지내 웰당 10,000개 세포로 백색 불투명 96-웰 플레이트로 분할되고; 플레이트는 밤새 37℃, 5% CO2에 인큐베이션되고 세포는 부착되게 하고; 다음 날 테스트되어야 하는 억제제는 2.5X 원하는 최종 농도로 완전 성장 배지에서 제조되고 (모든 조건은 이중으로 수행됨), 2.5X 농도의 화합물을 함유하는 40 μL의 배지는 각 웰에 첨가되고 (자극 대조군을 위하여 2개 웰, DMSO 대조군을 위하여 2개 웰을 포함하고; 일단 모든 억제제 및 대조군이 첨가되면, 플레이트를 1 시간 동안 37℃, 5% CO2에 인큐베이션하고 (플레이트가 인큐베이션하는 동안, 완전 성장 배지내 신선한 100 mM LiCl을 제조함); 1 시간후, 플레이트는 인큐베이터로부터 제거되고 100 mM LiCl을 함유하는 10 μL의 배지는 각 웰에 첨가되고 (미자극된 대조군의 2개 웰 제외, 여기에 50 마이크로리터의 정당한 완전 배지가 첨가됨); 플레이트는 24 시간 동안 37℃, 5% CO2에 인큐베이션되고; 24 시간후, 100 마이크로리터의 BrightGlo™ (Promega, Cat. #: G7573)는 각 웰에 첨가되고, 플레이트는 5 분 동안 진탕되어 완전 용해를 확인하고, 플레이트는 그 다음 Perkin-Elmer EnVision™ 96-웰 플레이트 판독기에서 판독된다.
실시예 2
((S)-2-아미노-3-(4-tert-부톡시페닐)-N-(2,2-디에톡시에틸)-N-(나프탈렌-1-일메틸)프로판아미드 (1)의 합성)
화합물 1은, 1-나프트알데하이드로부터 출발하여, 도식 1에 도시된 대로, US 7,671,054에 개시된 절차에 따라 제조되었다. 무색 오일로서 표제 화합물 1. MS (ESI): m/z 493.3 (M+H)+; 분석용 HPLC: 15.3 분.
도식 1:
실시예 3
((2R,6S,9aS)-N-벤질-6-(4-하이드록시벤질)-2-(하이드록시메틸)-8-(나프탈렌-1-일메틸)-4,7-디옥소옥타하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피리미딘-1-카르복스아미드 (2)의 합성)
화합물 2는 아래 도식 2의 단계 1 - 6에서 제시된 절차에 따라 제조되었다:
도식 2:
Figure pct00029
단계 1-2: (R)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부탄산
화합물은, (R)-3-아미노-4-하이드록시부탄산을 출발 물질로서 사용하여, 보고된 절차 (Andres J.M., 등, Eur. J. Org. Chem. 2003; 17: 3387-3397; Luppi, G., 등, Synlett. 2003; 6:797-800)에 따라 제조되었다.
단계　3: 벤질 (6R,10S)-10-(4-tert-부톡시벤질)-14-에톡시-2,2,3,3-테트라메틸-12-(나프탈렌-1-일메틸)-8,11-디옥소-4,15-디옥사-9,12-디아자-3-실라헵타데칸-6-일카르바메이트
0℃에 CH2Cl2　(4.1 mL) 및 DMF (0.41 mL) 중 (S)-2-아미노-3-(4-tert-부톡시페닐)-N-(2,2-디에톡시에틸)-N-(나프탈렌-1-일메틸)프로판아미드 (268 mg, 0.544 mmol) 및 (R)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부탄산 (200 mg, 0.544 mmol)의 용액에 HATU (207 mg, 0.544 mmol) 및 DIEA (0.174 mL, 1.09 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 0℃에 0.5 시간 동안 그리고 실온에서 밤새 아르곤 하에 교반되었고, 감압 하에 농축되었고, 그 다음 에틸 아세테이트 (25 mL) 및 물 (25 mL)에 넣어졌다. 유기 층은 염수 (15 mL)로 세정되었고, 건조되었고 (Na2SO4), 증발되었다. 미정제 물질은 25% 및 35% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카-겔 크로마토그래피에 의해 정제되어 원하는 생산물 (0.246 g, 54%)을 무색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 842.4 (M+H)+.
단계　4: (R)-3-아미노-N-((S)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-((2,2-디에톡시에틸)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부탄아미드
CH3OH (6 mL) 중 벤질 (6R,10S)-10-(4-tert-부톡시벤질)-14-에톡시-2,2,3,3-테트라메틸-12-(나프탈렌-1-일메틸)-8,11-디옥소-4,15-디옥사-9,12-디아자-3-실라헵타데칸-6-일카르바메이트 (246 mg, 0.29 mmol)의 용액에 Pd/C (26 mg)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 H2　대기 하에 실온에서 밤새 교반되었다. 셀라이트를 통한 여과 및 증발은 원하는 생산물 (0.20 g, 95 %)을 담-황색 오일로서 제공하였고, 이는 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다. 분석용 HPLC: 23.7 분.
단계　5: (R)-3-(3-벤질우레이도)-N-((S)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-((2,2-디에톡시에틸)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부탄아미드
CH2Cl2 (2.7 mL) 중 (R)-3-아미노-N-((S)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-((2,2-디에톡시에틸)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부탄아미드 (196 mg, 0.23 mmol)의 용액에 벤질 이소시아네이트 (54 μL, 0.39 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 밤새 교반되었고, 감압 하에 농축되었다. 생성된 잔류물은 50% EtOAc/헥산으로 실리카 겔 크로마토그래피에서 정제되어 표제 화합물 (0.16 g, 83%)을 백색 잔류물로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 842.0 (M+H)+.
단계　6: (2R,6S,9aS)-N-벤질-6-(4-하이드록시벤질)-2-(하이드록시메틸)-8-(나프탈렌-1-일메틸)-4,7-디옥소옥타하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피리미딘-1-카르복스아미드
포름산 (8 mL) 중 (R)-3-(3-벤질우레이도)-N-((S)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-((2,2-디에톡시에틸)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부탄아미드 (0.156 g)의 미정제의 용액은 실온에서 20 시간 동안 교반되었고 증발 건조되었다. 생성된 잔류물은 CH3OH 중 진한 NH4OH로 실온에서 2 시간 동안 처리되었고 증발 건조되어 미정제 생산물 (128 mg)을 제공하였다. 미정제 물질 (33 mg)은 분취형 HPLC에 의해 정제되어 원하는 생산물 (13 mg)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 579.2 (M+H)+; 분석용 HPLC: 13.4 분 (98% 순수).
실시예 4
((2S,6S,9aS)-N-벤질-6-(4-하이드록시벤질)-2-(하이드록시메틸)-8-(나프탈렌-1-일메틸)-4,7-디옥소옥타하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피리미딘-1-카르복스아미드 (3)의 합성)
화합물 3은, (S)-3-아미노-4-하이드록시부탄산을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 3에 기재된 절차에 따라 제조되었다. MS (ESI): m/z 579.2 (M+H)+; 분석용 HPLC: 12.0 분 (99% 순수).
실시예 5
(2S,5S,8aS)-N-벤질-5-(4-하이드록시벤질)-2-(하이드록시메틸)-7-(나프탈렌-1-일메틸)-3,6-디옥소헥사하이드로이미다조[1,2-a]피라진-1(5H)-카르복스아미드 (4)의 합성
화합물 4는, (R)-2-아미노-3-하이드록시프로판산을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 3에 기재된 절차에 따라 제조되었다. MS (ESI): m/z 565.3 (M+H)+; 분석용 HPLC: 14.0 분 (98% 순수).
화합물 (2R,5S,8aS)-N-벤질-5-(4-하이드록시벤질)-2-(하이드록시메틸)-7-(나프탈렌-1-일메틸)-3,6-디옥소헥사하이드로이미다조[1,2-a]피라진-1(5H)-카르복스아미드는, (S)-2-아미노-3-하이드록시프로판산을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 3에 기재된 절차에 따라 합성되었다. 원하는 생산물은 저 수율로 수득되었다.
실시예 6
((2R,5S,8aS)-N-벤질-5-(4-하이드록시벤질)-2-(2-하이드록시에틸)-7-(나프탈렌-1-일메틸)-3,6-디옥소헥사하이드로이미다조[1,2-a]피라진-1(5H)-카르복스아미드 (5) 합성)
화합물 5는, (R)-2-아미노-4-하이드록시부탄산을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 3에 기재된 절차에 따라 제조된다. MS (ESI): m/z 579.2 (M+H)+; 분석용 HPLC: 13.6 분 (99% 순수).
실시예 7
화학식 (Ib) 및 화학식 (Ic)에 정의된 화합물의 합성, 식중 Y는 다음임:
, 식중 m은 1 내지 10임
예시적 화합물 6, (2S,6S,9aS)-1-(벤질카르바모일)-6-(4-하이드록시벤질)-8-(나프탈렌-1-일메틸)-4,7-디옥소옥타하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피리미딘-2-일)메틸 도데카노에이트는 아래 도식 3의 단계 1 - 3에서 제시된 절차에 따라 제조되었다:
도식 3:
Figure pct00034
단계　1: (S)-3-(3-벤질우레이도)-N-((S)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-((2,2-디에톡시에틸)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-하이드록시부탄아미드
0℃에 THF　(62 mL) 중 (S)-3-(3-벤질우레이도)-N-((S)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-((2,2-디에톡시에틸)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부탄아미드 (3.5 g, 4.16 mmol)의 용액에 TBAF (1 N, 8.3 mL)가 적가식 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 밤새 아르곤 하에 교반되었고, 증발 건조되었다. 미정제 물질은 5% CH3OH/CH2Cl2를 사용하는 실리카-겔 크로마토그래피에 의해 정제되어 원하는 생산물 (3.3 g, 100%)을 백색 발포체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 727.8 (M+H)+.
단계　2: (S)-2-(3-벤질우레이도)-4-((S)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-((2,2-디에톡시에틸)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-4-옥소부틸 도데카노에이트
0℃에 건조 CH2Cl2 (48 mL) 중 (S)-3-(3-벤질우레이도)-N-((S)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-((2,2-디에톡시에틸)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-하이드록시부탄아미드 (1.98 g, 2.72 mmol)의 용액에 피리딘 (0.44 mL, 5.4 mmol) 및 라우로일 클로리드 (0.82 mL, 3.54 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 아르곤 하에 0℃에 1 시간 동안 그리고 실온에서 밤새 교반되었다. 0 ℃에 물 (4.0 mL)의 첨가 후, 반응 혼합물은 증발 건조되었다. 미정제 물질은 5% CH3OH/CH2Cl2를 사용하는 실리카-겔 크로마토그래피에 의해 정제되어 원하는 생산물 (2.3 g, 93%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 910.4 (M+H)+.
단계　3: ((2S,6S,9aS)-1-(벤질카르바모일)-6-(4-하이드록시벤질)-8-(나프탈렌-1-일메틸)-4,7-디옥소옥타하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피리미딘-2-일)메틸 도데카노에이트
포름산 (80 mL) 중 (S)-2-(3-벤질우레이도)-4-((S)-3-(4-tert-부톡시페닐)-1-((2,2-디에톡시에틸)(나프탈렌-1-일메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일아미노)-4-옥소부틸 도데카노에이트 (2.3 g, 2.5 mmol)의 용액은 실온에서 24 시간 동안 교반되었고 증발 건조되었다. 생성된 잔류물은 25% 및 50% EtOAc/CH2Cl2를 사용하는 실리카-겔 크로마토그래피에 의해 정제되어 원하는 생산물 (1.28 g, 67%)을 백색 발포체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z 761.6 (M+H)+; 분석용 HPLC: 16.9 분 (98% 순수; 구배 용리 2).
실시예 8
화학식 (Ib) 및 화학식 (Ic)에 정의된 화합물의 합성, 식중 Y는 다음임:
또는 또는
예시적 화합물 7, (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-((2S,6S,9aS)-1-(벤질카르바모일)-6-(4-하이드록시벤질)-8-(나프탈렌-1-일메틸)-4,7-디옥소옥타하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피리미딘-2-일)메틸 도코사-4,7,10,13,16,19-헥사에노에이트는, 도코사헥사엔산 클로리드를 대신에, 담-황색 발포체로서 사용하여, 실시예 7에 기재된 대로 절차에 따라 제조되었다. MS (ESI): m/z 889.7 (M+H)+; 분석용 HPLC: 22.1 분 (96% 순수; 구배 용리 2).
실시예 9
(HEK293 세포주 검정 중 Wnt/구동된 TCF/LEF 리포터 (Luc) 활성에서, Y가 수소인, 화학식 (Ib) 및 화학식 (Ic)의 예시적 화합물의 생물학적 특성규명)
본 발명의, Y가 수소인, 예시적 화합물은 HEK293 세포주 검정 중 Wnt/구동된 TCF/LEF 리포터 (Luc) 활성에 대하여 테스트되었다. TCF/LEF 리포터 활성에 대한 화합물의 IC50 값은 표 1에 요약된다. 표 1에 입증된 대로, Y가 수소인, 화학식 (Ib) 및 화학식 (Ic)의 예시적 화합물의 예상치 못한 억제 활성 또는 효력은 2환식 고리의 2개 위치에 키랄성의 최적 선택에 기인되고, n = 1은 최적 억제를 위하여 요구된다. 양쪽 비사이클로[5,6] 및 비사이클로[6,6] 시스템에서, -CH2OH의 S-배치는 TCF/LEF 리포터 활성을 가장 강력하게 억제시키는데 필요하다. 이 검정을 위하여 양성 대조군 화합물은, 비-CBP/β-카테닌 Wnt 길항제로서 당업계에서 알려지는, Axin-의존적 β-카테닌 파괴를 안정시키는 IWR-1-엔도이다 (Chen, B., 등, Nat. Chem. Biol. 2009; 5(2):100-107).
실시예 10
(SupperTOPFLASH 세포-기반 루시퍼라제 검정에서 예시적 화합물 2 및 3의 생물학적 특성규명)
도 1은, 본 발명의 비-제한 양태에 따라, 2.5, 5, 10 및 20 μM에서의 농도로 본 발명의 2개 예시적 화합물, 화합물 2 및 화합물 3의 CBP/β-카테닌 억제 활성을 비교하는, SuperTOPFLASH 세포-기반 루시퍼라제 검정의 결과 (안정적으로 형질감염된 세포주, Hek293, STF1.1에서 Wnt-구동된 루시퍼라제 활성)를 도시한다. 본 발명의 화합물 3은 2.5 μM의 IC50 값을 가져, 2환식 고리의 2-위치에 -CH2OH의 S-배치가 최적 억제 활성에 필요함을 입증한다.
실시예 11
(분석용 HPLC 분석에 의한 본 발명의 예시적 전구약물 (화합물 6; 코딩된 NP-002)의 안정성)
도 2는, 본 발명의 비-제한 양태에 따라, 분석용 HPLC 분석에 의한 본 발명의 예시적 전구약물 (화합물 6; 코딩된 NP-002)의 안정성을 도시한다. 용이하게 명백한 대로, 화합물 6은 실온에서 양쪽 고체 형태에서 그리고 유기 용매 (예를 들면, CH3CN, 및 CH3OH)에서 안정적이다. 실온에서 4 일후 화합물 6의 분해 생산물은 분석용 HPLC 분석을 기반으로 검출되지 않았다.
실시예 12
(인간 피부에서 본 발명의 예시적 전구약물 (화합물 6; 코딩된 NP-002)의 미용적 평가)
미용적 평가를 위하여, 수성 기반된 비히클에서 제형화된 화합물 6 (0.15% wt./wt.)은 하기 주간/야간 용법에 따라 8-주 테스팅 기간 동안 매일 2회 국부로 적용되었다 (응용당 0.25 g 제형).
연구 동안, 대상체는 다른 피부 케어 용법을 사용하지 않았다. 테스트 제형의 적용에 앞서, 대상체는 목적 클렌저로 그들의 얼굴을 씻고, 헹구고 그 다음 그들의 얼굴을 두드려 건조시켰다. 각 주간 및 각 야간 적용을 위하여, 0.25 g의 테스트 제형 (어플리케이터로부터 2개 펌프)은 그 다음 얼굴 전체, 눈 주위 및 목에 적용되었다. 사진 (임의의 얼굴 및 눈 메이크-업 없음), 및 자가-평가는 8-주 기간 이전 및 이후 수행되었다.
도 3은, 본 발명의 비-제한 양태에 따라, 인간 피부에서 예시적 화합물 6의 유의미한 미용적 피부과 효과를 도시한다 (치료 기간: 8 주). 용이하게 명백한 대로, 피부 외관의 개선 (예를 들면, 주름 및 발적의 외관 감소시키기)은 국부 피부과 제형에서 화합물 6을 사용하는 8-주 치료후 달성된다.
본 발명 그리고 이를 만들고 사용하는 방식 및 공정은 이제 이것이 속하는 당업계에서 숙련된 임의의 사람이 동종을 만들고 사용할 수 있도록 이러한 완전하고, 명확하며, 간결하고, 정확한 용어로 설명된다.
본 발명의 구체적 구현예가 실례의 목적으로 본원에 기재되었어도, 다양한 수정이 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있음이 인식될 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구범위를 제외하고는 제한되지 않는다.
본 명세서에서 언급된 상기 미국 특허, 미국 특허 출원 공보, 미국 특허 출원, 해외 특허, 해외 특허 출원 및 비-특허 공보의 모두는 본원에 참조로 편입된다.

Claims (19)

  1. 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 및/또는 기능성화장품적으로 허용가능한 염:

    식중:
    R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 CH3으로부터 선택되고;
    R3은 수소 또는 중수소이고;
    Q는 페닐 기; 하나 이상의 치환체가 독립적으로 아미노, 아미디노, 구아니디노, 하이드라지노, 아미다조닐, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C1-4알킬, C1-4알킬, C1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴, 및 하이드록실 기 중 하나 이상으로부터 선택되는 상기 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 페닐 기; 벤질 기; 하나 이상의 치환체가 독립적으로 아미노, 아미디노, 구아니디노, 하이드라지노, 아미다조닐, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, 할로겐, 퍼플루오로 C1-4알킬, C1-3알콕시, 니트로, 카르복시, 시아노, 술푸릴, 및 하이드록실 기 중 하나 이상으로부터 선택되는 상기 하나 이상의 치환체를 가진 치환된 벤질 기; 또는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 가질 수 있는, 8 내지 11개 고리 구성원을 갖는 2환식 아릴 기이고;
    L은 -C(O)-, 또는 -SO2-이고;
    X는 -C(O)-, 또는 -CH2C(O)-이고;
    n은 1 또는 2이고;
    Y는 수소, 또는 -C(O)R이며, 식중 R은 C1 - C30 알킬, C1 - C30 알케닐, 또는 C1 - C30 알킬렌임.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (Ia)의 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 및/또는 기능성화장품적으로 허용가능한 염:

    식중:
    R1, R2, R3, X, 및 Y는 제 1 항에 정의된 바와 같고; 식중
    Q는 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라진, 퀴나졸린, 신놀린, 또는 나프티리딘으로부터 선택됨.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (Ib)의 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 및/또는 기능성화장품적으로 허용가능한 염:

    식중:
    R3은 제 2 항에 정의되고;
    X1은 N, 또는 -CH-이고; 식중
    Y는 수소, 또는 -C(O)R이고, 식중 R은 다음으로부터 선택되며, 식중 m은 1 내지 10임:
    ,
    또는

    또는

    또는
  4. 제 2 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (Ic)의 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 및/또는 기능성화장품적으로 허용가능한 염:

    식중:
    R3은 제 2 항에 정의되고;
    X1은 N, 또는 -CH-이고, 식중
    Y는 수소, 또는 -C(O)R이고, 식중 R은 다음으로부터 선택되며, 식중 m은 1 내지 10임:
    ,
    또는

    또는

    또는
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 다음인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 및/또는 기능성화장품적으로 허용가능한 염:

    또는
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 조성물이 약학적으로 허용가능한 또는 기능성화장품적으로 허용가능한 부형제를 각각 포함하는 약학적 및/또는 기능성화장품 조성물인, 조성물.
  8. 치료를 필요로 하는 포유류 대상체에게 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항의 기능성화장품적으로 유효량의 화합물을 국부로 투여하는 것을 포함하는, 피부 병태를 미용적으로 치료하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 피부 병태가 CREB 결합 단백질 (CBP)/β-카테닌 신호전달에 의해 매개되고, 상기 양이 CBP/β-카테닌 신호전달을 억제시키기에 충분한, 방법.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 상기 피부 병태가 주름, 과색소침착, 발적, 주사, 건조증, 균열, 생기 저하, 탄력 저하, 씨닝, 흉터형성, 여드름, 태양 또는 U.V. 손상, 탈모, 염모의 소실, 감소된 눈썹 또는 속눈썹 성장, 감소된 각피 성장, 및/또는 감소된 손발톱 성장으로부터 선택된 하나 이상의 노화 피부 병태를 포함하는, 미용 방법.
  11. 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물에서, Y가 수소가 아닌, 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, Y가 -C(O)R이고, R이 로부터 선택되며, m이 1 내지 10인, 방법.
  13. 피부 병태의 미용적 치료를 위한 기능성화장품의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 피부 병태가 주름, 과색소침착, 발적, 주사, 건조증, 균열, 생기 저하, 탄력 저하, 씨닝, 흉터형성, 여드름, 태양 또는 U.V. 손상, 탈모, 염모의 소실, 감소된 눈썹 또는 속눈썹 성장, 감소된 각피 성장, 감소된 손발톱 성장 중 하나 이상을 포함하는, 용도.
  15. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서, 상기 화합물에서, Y가 수소가 아닌, 용도.
  16. 피부 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  17. 제 16 항에 있어서, 상기 피부 질환 또는 장애가 적어도 부분적으로, CREB 결합 단백질 (CBP)/β-카테닌 신호전달에 의해 매개되고, 상기 치료가 적어도 부분적으로 상기 CBP/β-카테닌 신호전달을 억제시키는데 충분한, 용도.
  18. 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서, 상기 피부 질환 또는 장애가 아토피성 피부염, 건선, 여드름, 섬유증, 상처형성, 흉터형성, 레이저 수술후 흉터형성, 화상, 태양 또는 U.V. 손상, 광선 각화증, 당뇨성 궤양, 및/또는 탈모증 중 하나 이상을 포함하는, 용도.
  19. 제 16 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물에서, Y가 수소인, 용도.
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