JP2013193994A - 皮膚再生促進剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】4−((E)−3−ヒドロキシ−1−プロペニル)フェニルアセテート(HPA)を含む皮膚再生促進剤。
【選択図】なし
Description
項1.
4−((E)−3−ヒドロキシ−1−プロペニル)フェニルアセテート(HPA)を含む皮膚再生促進剤。
項2.
さらに、1’−アセトキシチャビコールアセテート(ACA)を含む、項1に記載の皮膚再生促進剤。
項3.
表皮再生促進剤である、項1又は2に記載の皮膚再生促進剤。
項4.
外用剤である、項1〜3のいずれかに記載の皮膚再生促進剤。
項5.
外用医薬品又は外用化粧品である、項4に記載の皮膚再生促進剤。
〔被験化合物の調製〕
HPAの調製
HPAを以下に示す方法に従って調製した。
MS: JMS-700T
(JEOL)
HRMS (CI, direct) calcd for C11H13O3,
[M+H]+ 193.0865; found, 193.0873.
NMR: AVANCE 300N
(BRUKER)
1H NMR (300 MHz, MeOD); d 2.26 (s, 3 H, a), 4.22 (dd, 2 H, J
= 1.5, 5.4 Hz, b), 6.34 (dt, 1 H, J = 15.9, 5.4 Hz, c), 6.61
(dd, 1 H, J = 1.5, 15.9 Hz, d), 7.04 (d, 2 H, J = 8.7 Hz, e),
7.43 (d, 2 H, J = 8.7 Hz, f).
4-Hydroxybenzaldehyde (Wako, 12.5 g, 102.4 mmol), triethylamine (Wako, 15.5g, 1.5eq) 及び4-dimethylaminopyridine (Wako, 500mg, 0.04eq) を乾燥ジクロロメタン300mLに溶解し、0℃で撹拌しながら、tert-butyldimethylsilyl chloride (TCI, 18.5g, 1.2eq) を少しずつ加えた。室温で3時間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒:Hexane:EtOAc =20:1)にて精製を行い、化合物1を得た(21.5g, 87%)。当該工程スキームを次に示す。
HRMS (FAB, direct) calcd for C13H14O4,
[M]+234.0892; found, 234.0916.
1H NMR (400 MHz, CDCl3); d 2.10 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 5.25 (d, 1 H, J = 10.5 Hz), 5.30 (d, 1 H, J = 17.1 Hz), 5.98 (ddd, 1 H, J = 5.9, 10.5, 17.1 Hz), 6.26 (d, 1 H, J = 5.9 Hz), 7.08 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.37 (d, 2 H, J = 8.5 Hz).
以下、得られたラセミACAを用いて検討を行った。
角化細胞増殖促進能の検討
10%牛胎児血清(FBS、株式会社ニチレイバイオサイエンス)、ペニシリン(50units/ml、明治製菓株式会社)およびストレプトマイシン(50mg/ml、明治製菓株式会社)を含むダルベッコ修正イーグル培地(Dulbecco’s modified Eagle’s medium(DMEM))(日水製薬株式会社)に、ヒトケラチノサイト(HaCat細胞)を1.25×105個播き、サブコンフルエント(約80%密度)になるまで約1週間培養した。以下の培養にも当該培地を用いた。なお、当該培養は、TCフラスコ50mL(株式会社グライナー・ジャパン)内で行った。次いで、培地を除去し、細胞をPBS2mLで1回洗浄した後、0.01%EDTA/0.025%トリプシン溶液(和光純薬工業株式会社)3mLで細胞を処理して剥離させ、更にトリプシン中和液3mLを添加し、遠心分離(4℃、1,300rpm、5分)して上清を除き、細胞を回収した。回収した細胞を、直径35mmのプラスチックシャーレ(株式会社グライナー・ジャパン)に1.3×105cellsずつ播種し、HPA又はACAを添加した培地、及びコントロールとしてHPAもACAも添加しない培地、を用いて24時間培養した後、培地を除去し、ニュートラルレッド試薬(0.25mg/ml、和光純薬工業株式会社)を最終濃度が50μg/mlになるように細胞に加えた。37℃で2時間インキュベーションした後、細胞を1% Formaldehyde/1% CaCl2の混合液で2回洗い、次に1% CH3COOH/50% ethanolを含む脱色抽出液を1mL細胞に加え、30分静置した。上清を吸光光度計(UV mini 1240)を用いて540nmで測定し、コントロールの吸光度を100%とした際の割合を算出した。
ヒトケラチノサイト(HaCaT細胞)数を1.0×105cells/mlに調整して、直径35mmのプラスチックシャーレ(株式会社グライナー・ジャパン)に1.0×105cellsずつ播種し、被験化合物(HPA又はACA)を各種濃度となるように添加した培地中で、3時間培養を行った。被験化合物を添加した培地を用いて培養した細胞と、被験化合物を添加しない培地を用いて培養した細胞とに、それぞれ、UVを20μW、60秒間(120mJ)照射した。細胞損傷の測定方法として、(i)蛍光顕微鏡による観察法と(ii)上記「角化細胞増殖促進能の検討」で用いたように、ニュートラルレッド試薬を用いて吸光度を測定し、コントロールの吸光度を100%とした際の割合を算出する方法を用いた。当該(i)の方法では、上記UV照射後30分後に、各培地に細胞浸透性蛍光プローブ2’,7’−ジクロロフルオレセインジアセテート(2’,7’−Dichlorofluorescin diacetate(DCFH−DA))を加えてさらに30分間培養を続けた。培地を取り除き、PBSで2回洗浄後、カバーガラスをかけて蛍光顕微鏡下で観察し、写真撮影を行った。結果を図3に示す。なお、DCFH−DAを用いて測定する蛍光の強さは、活性酸素量を反映する。一方、当該(ii)の方法では、上記UV照射後、さらに1時間培養し、上記「角化細胞増殖促進能の検討」と同様にして吸光度を測定し、コントロールの吸光度を100%とした際の割合を算出した。結果を図4に示す。なお、何れの方法においても、被験化合物を添加せずに培養し、UVも照射していないものを、コントロールとして用いた。
コラーゲン産生促進能の検討
ヒト正常皮膚由来線維芽細胞(CCD-1059SK、DSファーマバイオメディカル株式会社)を、10% FBS(fetal bovine serum)を含むDMEM培地で3〜6回継代培養した。次いで、細胞数が1 x 106個になるようにカルチャースライド(Culture slide: Falcon社製)に調整し、10% FBSを含むDMEM培地で24時間培養して、細胞をスライドに固定させ、更に、細胞周期を合わせるためにDMEM培地のみで24時間培養した。その後、10% FBSを含むDMEM培地に交換し、同時に被験化合物(HPA又はACA)を添加し、24時間培養して、以下に示す各サンプル群を調製した。なお、コントロールとして被験化合物を添加しない群も調製した。
〈サンプル群〉
サンプル1)コントロール(化合物無添加)
サンプル2)HPA0.1μM添加
サンプル3)HPA1.0μM添加
サンプル4)ACA0.1μM添加
サンプル5)ACA1.0μM添加
上記「コラーゲン産生促進能の検討」と同様にしてヒト正常皮膚由来線維芽細胞を24時間培養した。そして、上記「角化細胞増殖促進能の検討」と同様に、ニュートラルレッド試薬を細胞に加え、吸光度を測定して、コントロールの吸光度を100%とした際の割合を算出した。HPAを添加して培養した場合の結果を図6に示す。当該結果から、HPAは線維芽細胞増殖促進作用も有することが分かった。
Claims (5)
- 4−((E)−3−ヒドロキシ−1−プロペニル)フェニルアセテート(HPA)を含む皮膚再生促進剤。
- さらに、1’−アセトキシチャビコールアセテート(ACA)を含む、請求項1に記載の皮膚再生促進剤。
- 表皮再生促進剤である、請求項1又は2に記載の皮膚再生促進剤。
- 外用剤である、請求項1〜3のいずれかに記載の皮膚再生促進剤。
- 外用医薬品又は外用化粧品である、請求項4に記載の皮膚再生促進剤。
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