JP2003267966A - フラバン誘導体、皮膚線維芽細胞増殖抑制剤および皮膚外用剤 - Google Patents
フラバン誘導体、皮膚線維芽細胞増殖抑制剤および皮膚外用剤Info
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- JP2003267966A JP2003267966A JP2002068301A JP2002068301A JP2003267966A JP 2003267966 A JP2003267966 A JP 2003267966A JP 2002068301 A JP2002068301 A JP 2002068301A JP 2002068301 A JP2002068301 A JP 2002068301A JP 2003267966 A JP2003267966 A JP 2003267966A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 皮膚の修復の際に生じる肥厚性瘢痕の形成を
抑制する手段を提供する。 【解決手段】 下記一般式（Ｉ）で表される構造を有す
る化合物またはその塩を皮膚外用剤に含有させる。 【化１】 一般式（Ｉ） （式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5はそれぞれ独立に炭素
数１〜４のアルキル基を表し、Ｒは水素原子、炭素数１
〜４のアシル基又は糖残基を表す。）
抑制する手段を提供する。 【解決手段】 下記一般式（Ｉ）で表される構造を有す
る化合物またはその塩を皮膚外用剤に含有させる。 【化１】 一般式（Ｉ） （式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5はそれぞれ独立に炭素
数１〜４のアルキル基を表し、Ｒは水素原子、炭素数１
〜４のアシル基又は糖残基を表す。）
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規フラバン誘導
体、該フラバン誘導体を有効成分とする皮膚線維芽細胞
増殖抑制剤及び該フラバン誘導体を含有する皮膚外用剤
に関する。
体、該フラバン誘導体を有効成分とする皮膚線維芽細胞
増殖抑制剤及び該フラバン誘導体を含有する皮膚外用剤
に関する。
【０００２】
【従来の技術】皮膚は損傷などのダメージを受けた場
合、その損傷部位を補修する為に線維芽細胞などの増殖
を促進することが知られている。このような増殖が秩序
をもって行われる場合には損傷部位の修復が為される
が、増殖が過剰に行われると肥厚した異常な形態を形成
する。これが肥厚性瘢痕と言われるものであり、時とし
て傷跡となって残ることが少なくない。又、損傷のみな
らず、手術の切開跡としても度々出現し、手術後の形成
学的見地からもこの肥厚性瘢痕の対策が望まれている。
合、その損傷部位を補修する為に線維芽細胞などの増殖
を促進することが知られている。このような増殖が秩序
をもって行われる場合には損傷部位の修復が為される
が、増殖が過剰に行われると肥厚した異常な形態を形成
する。これが肥厚性瘢痕と言われるものであり、時とし
て傷跡となって残ることが少なくない。又、損傷のみな
らず、手術の切開跡としても度々出現し、手術後の形成
学的見地からもこの肥厚性瘢痕の対策が望まれている。
【０００３】肥厚性瘢痕の形成には組織的成長因子（Ｔ
ＧＦ）−βの関与が指摘されており、ＴＧＦ−β阻害剤
であるリン酸化マンノースが肥厚性瘢痕の形成抑制剤の
候補物質として挙げられているが、その実効は未だ確か
められていない。即ち、肥厚性瘢痕に対して有効な薬剤
は未だ見つかっていないのが現状である。
ＧＦ）−βの関与が指摘されており、ＴＧＦ−β阻害剤
であるリン酸化マンノースが肥厚性瘢痕の形成抑制剤の
候補物質として挙げられているが、その実効は未だ確か
められていない。即ち、肥厚性瘢痕に対して有効な薬剤
は未だ見つかっていないのが現状である。
【０００４】又、イヌラボシン（２’−ヒドロキシ−
２，４，４，７，４’−ペンタメチルフラバン；ラセミ
体）は優れたメラニン産生を有し、美白の目的で皮膚外
用剤に含有させることは既に知られているが、これらを
光学異性体同士で分割することは行われておらず、従っ
て、光学活性体の物性や効能などについては全く知られ
ていなかった。また、上記光学活性体を皮膚外用剤など
に含有させることも全く知られていなかった。更に、イ
ヌラボシン或いはイヌラボシンを構成する２種の光学活
性体について、線維芽細胞への作用は全く知られていな
かった。
２，４，４，７，４’−ペンタメチルフラバン；ラセミ
体）は優れたメラニン産生を有し、美白の目的で皮膚外
用剤に含有させることは既に知られているが、これらを
光学異性体同士で分割することは行われておらず、従っ
て、光学活性体の物性や効能などについては全く知られ
ていなかった。また、上記光学活性体を皮膚外用剤など
に含有させることも全く知られていなかった。更に、イ
ヌラボシン或いはイヌラボシンを構成する２種の光学活
性体について、線維芽細胞への作用は全く知られていな
かった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、この様な状
況下為されたものであり、皮膚の修復の際に生じる肥厚
性瘢痕の形成を抑制する手段を提供することを課題とす
る。
況下為されたものであり、皮膚の修復の際に生じる肥厚
性瘢痕の形成を抑制する手段を提供することを課題とす
る。
【０００６】
【課題を解決するための手段】この様な状況に鑑みて、
本発明者らは皮膚の修復の際生じる肥厚性瘢痕の形成を
抑制する手段を求めて鋭意研究努力を重ねた結果、下記
一般式（Ｉ）で表される構造を有する化合物やその塩が
皮膚線維芽細胞の増殖を抑制する作用に優れていること
を見出した。また、本発明者らはこのような物質を含む
皮膚外用剤を、肥厚性瘢痕などの線維芽細胞が異常に増
殖している皮膚に投与することにより、線維芽細胞の異
常増殖を抑制し、肥厚性瘢痕など皮膚異常増殖に起因す
る疾患を予防、改善できることを見出し、発明を完成さ
せるに至った。即ち、本発明は、以下に示す技術に関す
るものである。
本発明者らは皮膚の修復の際生じる肥厚性瘢痕の形成を
抑制する手段を求めて鋭意研究努力を重ねた結果、下記
一般式（Ｉ）で表される構造を有する化合物やその塩が
皮膚線維芽細胞の増殖を抑制する作用に優れていること
を見出した。また、本発明者らはこのような物質を含む
皮膚外用剤を、肥厚性瘢痕などの線維芽細胞が異常に増
殖している皮膚に投与することにより、線維芽細胞の異
常増殖を抑制し、肥厚性瘢痕など皮膚異常増殖に起因す
る疾患を予防、改善できることを見出し、発明を完成さ
せるに至った。即ち、本発明は、以下に示す技術に関す
るものである。
【０００７】（１）下記一般式（Ｉ）で表される構造を
有する化合物またはその塩。
有する化合物またはその塩。
【０００８】
【化３】
一般式（Ｉ）
（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5はそれぞれ独立に炭素
数１〜４のアルキル基を表し、Ｒは水素原子、炭素数１
〜４のアシル基又は糖残基を表す。） （２）（−）の旋光性を有することを特徴とする（１）
の化合物またはその塩。
数１〜４のアルキル基を表し、Ｒは水素原子、炭素数１
〜４のアシル基又は糖残基を表す。） （２）（−）の旋光性を有することを特徴とする（１）
の化合物またはその塩。
【０００９】（３）（１）または（２）の化合物および
／またはその塩を有効成分とする皮膚線維芽細胞増殖抑
制剤。
／またはその塩を有効成分とする皮膚線維芽細胞増殖抑
制剤。
【００１０】（４）（３）の皮膚線維芽細胞増殖抑制剤
を含有する皮膚外用剤。
を含有する皮膚外用剤。
【００１１】（５）皮膚構成細胞の異常増殖を抑制する
ための皮膚外用剤であることを特徴とする（４）の皮膚
外用剤。
ための皮膚外用剤であることを特徴とする（４）の皮膚
外用剤。
【００１２】（６）前記皮膚構成細胞の異常増殖が肥厚
性瘢痕によるものであることを特徴とする（５）の皮膚
外用剤。
性瘢痕によるものであることを特徴とする（５）の皮膚
外用剤。
【００１３】（７）下記一般式（Ｉ）で表される構造を
有する化合物および／またはその塩を含有する皮膚外用
剤。
有する化合物および／またはその塩を含有する皮膚外用
剤。
【００１４】
【化４】
一般式（Ｉ）
（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5はそれぞれ独立に炭素
数１〜４のアルキル基を表し、Ｒは水素原子、炭素数１
〜４のアシル基又は糖残基を表す。） （８）皮膚構成細胞の異常増殖を抑制するための皮膚外
用剤であることを特徴とする（７）の皮膚外用剤。
数１〜４のアルキル基を表し、Ｒは水素原子、炭素数１
〜４のアシル基又は糖残基を表す。） （８）皮膚構成細胞の異常増殖を抑制するための皮膚外
用剤であることを特徴とする（７）の皮膚外用剤。
【００１５】（９）前記皮膚構成細胞の異常増殖が肥厚
性瘢痕によるものであることを特徴とする（８）の皮膚
外用剤。
性瘢痕によるものであることを特徴とする（８）の皮膚
外用剤。
【００１６】（１０）化粧料であることを特徴とする
（７）〜（９）のいずれかの皮膚外用剤。
（７）〜（９）のいずれかの皮膚外用剤。
【００１７】
【発明の実施の形態】以下、本発明について更に詳細に
説明する。
説明する。
【００１８】（１）本発明の化合物
本発明の化合物は、下記一般式（Ｉ）で示される構造を
有するものである。
有するものである。
【００１９】
【化５】
（但し、式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5はそれぞれ独立
に炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒは水素原子、炭
素数１〜４のアシル基又は糖残基を表す。） 一般式（Ｉ）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5はそ
れぞれ独立に、炭素数１〜４のアルキル基を表す。かか
るアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル
基、１−メチルエチル基、ブチル基、１−メチルプロピ
ル基、２−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル
基などを好ましく例示できる。これらの内、特に好まし
いものはメチル基である。特に好ましい形態は、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の全てがメチル基のペンタメチル
体である。
に炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒは水素原子、炭
素数１〜４のアシル基又は糖残基を表す。） 一般式（Ｉ）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5はそ
れぞれ独立に、炭素数１〜４のアルキル基を表す。かか
るアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル
基、１−メチルエチル基、ブチル基、１−メチルプロピ
ル基、２−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル
基などを好ましく例示できる。これらの内、特に好まし
いものはメチル基である。特に好ましい形態は、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の全てがメチル基のペンタメチル
体である。
【００２０】又、式中Ｒは炭素数１〜４のアシル基又は
糖残基を表す。アシル基としては、アセチル基、プロピ
オニル基、ブタノイル基などを好ましく例示でき、糖残
基としては、グルコース残基、ラムノース残基、アラビ
ノース残基を好ましく例示できる。これらの中ではアセ
チル基とグルコシル基が特に好ましい。
糖残基を表す。アシル基としては、アセチル基、プロピ
オニル基、ブタノイル基などを好ましく例示でき、糖残
基としては、グルコース残基、ラムノース残基、アラビ
ノース残基を好ましく例示できる。これらの中ではアセ
チル基とグルコシル基が特に好ましい。
【００２１】本発明の化合物は、何れも光学活性体であ
って（−）の旋光性を有することを特徴とする。一般式
（Ｉ）に示される化合物及びその光学異性体となる化合
物に於いて、（−）の旋光性を示す場合には、上記一般
式（Ｉ）で表される立体配座を有することが知られてい
る。すなわち、本発明の化合物が有する構造は、この
（−）の旋光性から推定されるものである。本発明の化
合物の立体特性を規定する物性値としては、旋光性が優
先される。
って（−）の旋光性を有することを特徴とする。一般式
（Ｉ）に示される化合物及びその光学異性体となる化合
物に於いて、（−）の旋光性を示す場合には、上記一般
式（Ｉ）で表される立体配座を有することが知られてい
る。すなわち、本発明の化合物が有する構造は、この
（−）の旋光性から推定されるものである。本発明の化
合物の立体特性を規定する物性値としては、旋光性が優
先される。
【００２２】上記一般式（Ｉ）で表される構造を有する
化合物のうち、特に好ましい化合物としては、（−）−
２’−ヒドロキシ−２，４，４，７，４’−ペンタメチ
ルフラバン（化合物１）、（−）−２’−アセトキシ−
２，４，４，７，４’−ペンタメチルフラバン（化合物
２）及び（−）−２’−グルコシルオキシ−２，４，
４，７，４’−ペンタメチルフラバン（化合物３）を例
示できる。
化合物のうち、特に好ましい化合物としては、（−）−
２’−ヒドロキシ−２，４，４，７，４’−ペンタメチ
ルフラバン（化合物１）、（−）−２’−アセトキシ−
２，４，４，７，４’−ペンタメチルフラバン（化合物
２）及び（−）−２’−グルコシルオキシ−２，４，
４，７，４’−ペンタメチルフラバン（化合物３）を例
示できる。
【００２３】また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物の塩をも含む。このような塩としては、Ｒで
表される基が水素原子の場合に於いて、ナトリウム塩や
カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、バリ
ウム塩或いはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属
塩；アンモニウム塩、トリエチルアミン塩やトリエタノ
ールアミン塩などの有機アミン塩；リジン塩やアルギニ
ン塩などの塩基性アミノ酸塩を好ましく例示できる。
れる化合物の塩をも含む。このような塩としては、Ｒで
表される基が水素原子の場合に於いて、ナトリウム塩や
カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、バリ
ウム塩或いはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属
塩；アンモニウム塩、トリエチルアミン塩やトリエタノ
ールアミン塩などの有機アミン塩；リジン塩やアルギニ
ン塩などの塩基性アミノ酸塩を好ましく例示できる。
【００２４】本発明の化合物は既に知られているイヌラ
ボシン（ラセミ体）を製造し、これをキラルカラムを用
いて光学分割することにより製造することができる。ラ
セミ体の製造法としては、SvadkvskayaらのKhim. Geter
otsik. Soedin., Sb. (1970), 191-5に記載された方法
に従って行えば良く、具体的には、ｍ−クレゾールとア
セトンとを熱縮合させることによって製造することがで
きる。
ボシン（ラセミ体）を製造し、これをキラルカラムを用
いて光学分割することにより製造することができる。ラ
セミ体の製造法としては、SvadkvskayaらのKhim. Geter
otsik. Soedin., Sb. (1970), 191-5に記載された方法
に従って行えば良く、具体的には、ｍ−クレゾールとア
セトンとを熱縮合させることによって製造することがで
きる。
【００２５】上記式（１）で表される構造を有する化合
物またはその塩は1Ｈ−ＮＭＲ（核磁気共鳴スペクト
ル）と旋光度によって特定される。
物またはその塩は1Ｈ−ＮＭＲ（核磁気共鳴スペクト
ル）と旋光度によって特定される。
【００２６】（２）本発明の皮膚線維芽細胞増殖抑制剤
本発明の皮膚線維芽細胞増殖抑制剤は、上記一般式
（Ｉ）で表される構造を有する本発明の化合物および／
またはその塩を有効成分とすることを特徴とする。上記
一般式（Ｉ）で表される構造を有する化合物およびその
塩は皮膚線維芽細胞に対して増殖を抑制する作用を有
し、損傷を受けたり切開された皮膚において肥厚性瘢痕
などの皮膚構成細胞の異常増殖に起因する疾患を予防し
たり、改善する作用を有する。このような作用は、一般
式（Ｉ）においてＲ4で表される基と置換基を有するフ
ェニル基とが結合した２位の炭素の不斉構造が逆の
（＋）体や（＋）体と（−）体の等量混合物であるラセ
ミ体には認められない。
（Ｉ）で表される構造を有する本発明の化合物および／
またはその塩を有効成分とすることを特徴とする。上記
一般式（Ｉ）で表される構造を有する化合物およびその
塩は皮膚線維芽細胞に対して増殖を抑制する作用を有
し、損傷を受けたり切開された皮膚において肥厚性瘢痕
などの皮膚構成細胞の異常増殖に起因する疾患を予防し
たり、改善する作用を有する。このような作用は、一般
式（Ｉ）においてＲ4で表される基と置換基を有するフ
ェニル基とが結合した２位の炭素の不斉構造が逆の
（＋）体や（＋）体と（−）体の等量混合物であるラセ
ミ体には認められない。
【００２７】上記作用は１０-8Ｍ程度の濃度で特に顕著
に発揮されるので、皮膚細胞に作用する濃度がこの程度
となるように製剤設計することが好ましい。
に発揮されるので、皮膚細胞に作用する濃度がこの程度
となるように製剤設計することが好ましい。
【００２８】（３）本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、上記一般式（Ｉ）で表される構
造を有する本発明の化合物及び／又はその塩を含有する
ことを特徴とする。本発明の皮膚外用剤に含有される、
一般式（Ｉ）で表される構造を有する化合物及び／又は
その塩は唯一種であってもよいし、２種以上を組み合わ
せて用いるものであってもよい。
造を有する本発明の化合物及び／又はその塩を含有する
ことを特徴とする。本発明の皮膚外用剤に含有される、
一般式（Ｉ）で表される構造を有する化合物及び／又は
その塩は唯一種であってもよいし、２種以上を組み合わ
せて用いるものであってもよい。
【００２９】本発明の皮膚外用剤において、一般式
（Ｉ）で表される構造を有する化合物及び／又はその塩
の好ましい含有量は、皮膚外用剤全量に対して、総量で
０．０１〜１０質量％であり、更に好ましくは０．０５
〜５質量％である。これは少なすぎると効果を発揮しな
い場合があり、多すぎると効果が頭打ちになる場合があ
り、いたずらに処方の自由度を制限する場合があるから
である。
（Ｉ）で表される構造を有する化合物及び／又はその塩
の好ましい含有量は、皮膚外用剤全量に対して、総量で
０．０１〜１０質量％であり、更に好ましくは０．０５
〜５質量％である。これは少なすぎると効果を発揮しな
い場合があり、多すぎると効果が頭打ちになる場合があ
り、いたずらに処方の自由度を制限する場合があるから
である。
【００３０】本発明の皮膚外用剤は、皮膚に外用で投与
されるものであれば特段の限定無く使用することがで
き、化粧料や皮膚外用医薬組成物などの使用形態が好ま
しく例示できる。特に好ましい形態は、本発明の化合物
の皮膚線維芽細胞増殖抑制作用という特質から、化粧料
に適用することである。
されるものであれば特段の限定無く使用することがで
き、化粧料や皮膚外用医薬組成物などの使用形態が好ま
しく例示できる。特に好ましい形態は、本発明の化合物
の皮膚線維芽細胞増殖抑制作用という特質から、化粧料
に適用することである。
【００３１】本発明の皮膚外用剤の剤形としては、化粧
料や皮膚外用医薬で通常知られているものであれば特段
の限定は無く、例えば化粧水、ローション、乳液、クリ
ーム、パック料、洗顔料などの基礎化粧料、アンダーメ
ークアップ、コントロールカラーなどのメークアップ化
粧料、日焼け止め化粧料、軟膏剤等が好ましく例示でき
る。
料や皮膚外用医薬で通常知られているものであれば特段
の限定は無く、例えば化粧水、ローション、乳液、クリ
ーム、パック料、洗顔料などの基礎化粧料、アンダーメ
ークアップ、コントロールカラーなどのメークアップ化
粧料、日焼け止め化粧料、軟膏剤等が好ましく例示でき
る。
【００３２】上記剤形化を行うには、本発明の一般式
（Ｉ）で表される構造を有する化合物及び／又はその塩
を、製剤化の為の任意成分とともに常法に従って処理す
れば良い。任意成分としては、例えば、ワセリンやマイ
クロクリスタリンワックス等の炭化水素類；ホホバ油や
セチルイソオクタネート等のエステル類；オリーブ油等
のトリグリセライド類；オクタデシルアルコールやオレ
イルアルコール等の高級アルコール類；グリセリンや
１，３−ブタンジオール、１，２−ペンタンジオール、
イソプレングリコール、ジプロピレングリコール等の多
価アルコール類；非イオン界面活性剤；アニオン界面活
性剤；カチオン界面活性剤；両性界面活性剤；エタノー
ル、カーボポール等の増粘剤；防腐剤；紫外線吸収剤；
抗酸化剤類等が例示できる。
（Ｉ）で表される構造を有する化合物及び／又はその塩
を、製剤化の為の任意成分とともに常法に従って処理す
れば良い。任意成分としては、例えば、ワセリンやマイ
クロクリスタリンワックス等の炭化水素類；ホホバ油や
セチルイソオクタネート等のエステル類；オリーブ油等
のトリグリセライド類；オクタデシルアルコールやオレ
イルアルコール等の高級アルコール類；グリセリンや
１，３−ブタンジオール、１，２−ペンタンジオール、
イソプレングリコール、ジプロピレングリコール等の多
価アルコール類；非イオン界面活性剤；アニオン界面活
性剤；カチオン界面活性剤；両性界面活性剤；エタノー
ル、カーボポール等の増粘剤；防腐剤；紫外線吸収剤；
抗酸化剤類等が例示できる。
【００３３】このようにして得られた本発明の皮膚外用
剤の典型的な作用は皮膚細胞の異常増殖を抑制すること
であるが、これに限定されるものではない。また、本発
明の皮膚外用剤は、皮膚細胞の異常増殖の抑制作用に優
れるので、肥厚性瘢痕の改善又は予防用の化粧料として
好適である。特に、手術後に切開部位などに塗布する
と、傷跡が形成するのを防ぐことができる。
剤の典型的な作用は皮膚細胞の異常増殖を抑制すること
であるが、これに限定されるものではない。また、本発
明の皮膚外用剤は、皮膚細胞の異常増殖の抑制作用に優
れるので、肥厚性瘢痕の改善又は予防用の化粧料として
好適である。特に、手術後に切開部位などに塗布する
と、傷跡が形成するのを防ぐことができる。
【００３４】
【実施例】以下に実施例を挙げて、本発明について更に
詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ限
定されないことは言うまでもない。
詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ限
定されないことは言うまでもない。
【００３５】＜実施例１＞次の方法に従って、本発明の
化合物である、（−）−２’−ヒドロキシ−２，４，
４，７，４’−ペンタメチルフラバン（化合物１）を製
造した。即ち、１２ｇのｍ−クレゾールを１００ｍｌの
良く脱水したアセトンに溶かし、冷却下飽和するまで塩
化水素ガスをバブリングした。これを２４時間静置し、
室温に戻して反応を止めた。得られた混合物を再び冷却
し、それに少量のエーテルを加え、その後２０％水酸化
ナトリウム水溶液を少量加えて溶かし、一晩攪拌した。
反応混合物を希塩酸で中和し、エーテル抽出を行い、エ
ーテル層を得た。エーテル層は濃縮した後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し２’−ヒドロキシ−
２，４，４，７，４’−ペンタメチルフラバン（ラセミ
体）を２．９ｇ得た。このラセミ体をダイセル株式会社
製キラルカラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ ２０ｍｍ
×５０ｃｍ、移動相；ｎ−ヘキサン：２−プロパノール
＝７：３）で精製し、化合物１を０．９ｇ得た。示性値
としては旋光度−２９７．５度が確認された。分取され
た化合物１の残滓をダイセル株式会社製キラルカラム
（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ ４．６×１５０ｍｍ、移
動相；ｎ−ヘキサン：２−プロパノール＝７：３）で分
析したところ、シングルピークであり、光学分割された
ことが裏付けられた。
化合物である、（−）−２’−ヒドロキシ−２，４，
４，７，４’−ペンタメチルフラバン（化合物１）を製
造した。即ち、１２ｇのｍ−クレゾールを１００ｍｌの
良く脱水したアセトンに溶かし、冷却下飽和するまで塩
化水素ガスをバブリングした。これを２４時間静置し、
室温に戻して反応を止めた。得られた混合物を再び冷却
し、それに少量のエーテルを加え、その後２０％水酸化
ナトリウム水溶液を少量加えて溶かし、一晩攪拌した。
反応混合物を希塩酸で中和し、エーテル抽出を行い、エ
ーテル層を得た。エーテル層は濃縮した後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し２’−ヒドロキシ−
２，４，４，７，４’−ペンタメチルフラバン（ラセミ
体）を２．９ｇ得た。このラセミ体をダイセル株式会社
製キラルカラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ ２０ｍｍ
×５０ｃｍ、移動相；ｎ−ヘキサン：２−プロパノール
＝７：３）で精製し、化合物１を０．９ｇ得た。示性値
としては旋光度−２９７．５度が確認された。分取され
た化合物１の残滓をダイセル株式会社製キラルカラム
（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ ４．６×１５０ｍｍ、移
動相；ｎ−ヘキサン：２−プロパノール＝７：３）で分
析したところ、シングルピークであり、光学分割された
ことが裏付けられた。
【００３６】＜実施例２＞実施例１で得られた化合物１
を０．５ｇ秤取り、６ｍｌのピリジンと４ｍｌの無水酢
酸の混液を加え、２４時間攪拌した。反応物を氷水に注
ぎ、エーテル抽出した後、カラムクロマトグラフィーで
精製し、エタノールから再結晶して化合物２を０．１ｇ
得た。この化合物２は赤外吸収スペクトルにおいて１７
５０ｃｍ-1に吸収を確認するとともに、1Ｈ−ＮＭＲに
て２．２２にアセチル基の吸収を認めた。
を０．５ｇ秤取り、６ｍｌのピリジンと４ｍｌの無水酢
酸の混液を加え、２４時間攪拌した。反応物を氷水に注
ぎ、エーテル抽出した後、カラムクロマトグラフィーで
精製し、エタノールから再結晶して化合物２を０．１ｇ
得た。この化合物２は赤外吸収スペクトルにおいて１７
５０ｃｍ-1に吸収を確認するとともに、1Ｈ−ＮＭＲに
て２．２２にアセチル基の吸収を認めた。
【００３７】＜実施例３＞ヒト皮膚線維芽細胞を用いて
化合物１の皮膚線維芽細胞増殖抑制作用を調べた。ヒト
皮膚線維芽細胞を４８穴のプレートに１．５×１０4個
／ウェルの濃度で１０％ＦＢＳ加ＤＭＥＭ培地に播種し
２４時間前培養を行った。次に培地を０．３％ＦＢＳ加
ＤＭＥＭ培地に置換し４８時間培養を行った。
化合物１の皮膚線維芽細胞増殖抑制作用を調べた。ヒト
皮膚線維芽細胞を４８穴のプレートに１．５×１０4個
／ウェルの濃度で１０％ＦＢＳ加ＤＭＥＭ培地に播種し
２４時間前培養を行った。次に培地を０．３％ＦＢＳ加
ＤＭＥＭ培地に置換し４８時間培養を行った。
【００３８】各種濃度の検体をジメチルスルホキサイド
に溶解させて加えた。ジメチルスルホキサイドの最終濃
度は０．１％とした。コントロール群はジメチルスルホ
キサイドのみを加えた。検体としては化合物１を用い、
比較として２’−ヒドロキシ−２，４，４，７，４’−
ペンタメチルフラバン（ラセミ体）を用いた。この条件
下で２４時間培養を行った。トリチウムでラベルしたチ
ミジンを２μＣｉ／ｍｌ加え、５時間培養した。その後
培養液を捨てて、リン酸緩衝生理食塩水で２回洗った
後、細胞を溶解させて放射活性を測定し、チミジンの取
り込み量を求めた。各検体のチミジン取り込み量をコン
トロールのチミジン取り込み量で除して１００を乗し増
殖抑制率とした。
に溶解させて加えた。ジメチルスルホキサイドの最終濃
度は０．１％とした。コントロール群はジメチルスルホ
キサイドのみを加えた。検体としては化合物１を用い、
比較として２’−ヒドロキシ−２，４，４，７，４’−
ペンタメチルフラバン（ラセミ体）を用いた。この条件
下で２４時間培養を行った。トリチウムでラベルしたチ
ミジンを２μＣｉ／ｍｌ加え、５時間培養した。その後
培養液を捨てて、リン酸緩衝生理食塩水で２回洗った
後、細胞を溶解させて放射活性を測定し、チミジンの取
り込み量を求めた。各検体のチミジン取り込み量をコン
トロールのチミジン取り込み量で除して１００を乗し増
殖抑制率とした。
【００３９】結果を表１に示す。本発明の化合物である
化合物１は優れた皮膚線維芽細胞増殖抑制作用を有して
いることが判る。
化合物１は優れた皮膚線維芽細胞増殖抑制作用を有して
いることが判る。
【００４０】
【表１】
＜実施例４＞化合物２についても実施例３と同様の検討
を行ったところ、１０-8Ｍの濃度で９６％の増殖抑制を
観察した。
を行ったところ、１０-8Ｍの濃度で９６％の増殖抑制を
観察した。
【００４１】＜実施例５＞下記処方に従って、本発明の
皮膚外用剤である化粧料（乳液）を作製した。即ち、
イ、ロ、ハの成分を秤取り、イを良く混合して一様に分
散させ、これを攪拌して成分を溶かしたロに加えて良く
攪拌し、これに攪拌下ハを徐々に加えて中和して、本発
明のゲル状の化粧料１を得た。
皮膚外用剤である化粧料（乳液）を作製した。即ち、
イ、ロ、ハの成分を秤取り、イを良く混合して一様に分
散させ、これを攪拌して成分を溶かしたロに加えて良く
攪拌し、これに攪拌下ハを徐々に加えて中和して、本発
明のゲル状の化粧料１を得た。
【００４２】得られた化粧料１について、ハートレー系
白色種モルモット（雄性３００〜３５０ｇ）１群２０匹
を用いて、皮膚線維芽細胞の異常増殖の結果生ずる傷跡
のケロイド生成抑制を調べた。即ち、フロイントの完全
アジュバントと生理食塩水の等量混合乳化液０．１ｍＬ
を、剃毛した背部皮膚に皮内注射し、注射後３日後より
化粧料を０．０５ｍｌ／日ずつ注射部位に連日３０日経
皮投与した。経皮投与終了から１４日目にケロイドの生
成状況を次の指標により評価した。
白色種モルモット（雄性３００〜３５０ｇ）１群２０匹
を用いて、皮膚線維芽細胞の異常増殖の結果生ずる傷跡
のケロイド生成抑制を調べた。即ち、フロイントの完全
アジュバントと生理食塩水の等量混合乳化液０．１ｍＬ
を、剃毛した背部皮膚に皮内注射し、注射後３日後より
化粧料を０．０５ｍｌ／日ずつ注射部位に連日３０日経
皮投与した。経皮投与終了から１４日目にケロイドの生
成状況を次の指標により評価した。
【００４３】対照例１はフロイントの完全アジュバント
と生理食塩水の等量混合乳化液の代わりに生理食塩水の
みを投与し、化粧料は何も経皮投与しないものを用い、
対照例２はフロイントの完全アジュバントと生理食塩水
の等量混合乳化液を皮内投与し、化粧料の経皮投与を行
わないものを用いた。対照例１の平均的なケロイドの生
成状況をスコア１、対照例２の平均的なケロイド生成状
況をスコア５として、これを指標に各動物のケロイド形
成スコアを判定した。結果を出現例数として表２に示
す。 （イ） カルボキシビニルポリマー（シンタレンＫ） ０．５質量部 グリセリン ３０ 質量部 キサンタンガム ０．１質量部 １，３−ブタンジオール １０ 質量部 ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油 ０．１質量部 メチルパラベン ０．２質量部 化合物１ ０．１質量部 （ロ） 水 ２８．５質量部 （ハ） 水酸化カリウム ０．５質量部 水 ３０ 質量部 ＜比較例１＞実施例５において、化合物１をラセミ体に
変えた以外は上記実施例５と同様の処方により比較化粧
料１を作製した。得られた比較化粧料１について、実施
例５と同様の方法を用いてケロイド生成抑制を調べた。
結果を表２に示す。
と生理食塩水の等量混合乳化液の代わりに生理食塩水の
みを投与し、化粧料は何も経皮投与しないものを用い、
対照例２はフロイントの完全アジュバントと生理食塩水
の等量混合乳化液を皮内投与し、化粧料の経皮投与を行
わないものを用いた。対照例１の平均的なケロイドの生
成状況をスコア１、対照例２の平均的なケロイド生成状
況をスコア５として、これを指標に各動物のケロイド形
成スコアを判定した。結果を出現例数として表２に示
す。 （イ） カルボキシビニルポリマー（シンタレンＫ） ０．５質量部 グリセリン ３０ 質量部 キサンタンガム ０．１質量部 １，３−ブタンジオール １０ 質量部 ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油 ０．１質量部 メチルパラベン ０．２質量部 化合物１ ０．１質量部 （ロ） 水 ２８．５質量部 （ハ） 水酸化カリウム ０．５質量部 水 ３０ 質量部 ＜比較例１＞実施例５において、化合物１をラセミ体に
変えた以外は上記実施例５と同様の処方により比較化粧
料１を作製した。得られた比較化粧料１について、実施
例５と同様の方法を用いてケロイド生成抑制を調べた。
結果を表２に示す。
【００４４】実施例１および比較例１より本発明の化粧
料はケロイドなどの皮膚線維芽細胞の増殖抑制作用を示
すことが判る。
料はケロイドなどの皮膚線維芽細胞の増殖抑制作用を示
すことが判る。
【００４５】
【表２】
＜実施例６＞次に示す処方に従って、本発明の皮膚外用
剤であるクリームを製造した。即ち、イの成分を良く混
練りし、ロの成分を加えて希釈し、７０℃に加熱した。
これに予め７０℃に加温しておいたハを徐々に加え乳化
し、攪拌冷却して本発明の皮膚外用剤であるクリーム１
を得た。このクリーム１について、実施例５と同じデザ
インのケロイド生成スコアの判定を行った。その結果、
スコア３が８匹、スコア２が１１匹、スコア１が１匹で
あり、優れた線維芽細胞の異常増殖抑制作用が確認され
た。 （イ） １，３−ブタンジオール ７ 質量部 グリセリン ５ 質量部 マルチトール ５ 質量部 １，２−ペンタンジオール ３ 質量部 ブチルパラベン ０．１質量部 トリグリセリンジイソステアレート ５ 質量部 化合物１ ０．５質量部 （ロ） 軽質イソパラフィン １０ 質量部 シクロメチコン ２０ 質量部 （ハ） 水 ４４．４質量部 ＜実施例７＞次に示す処方に従って、本発明の皮膚外用
剤であるクリームを製造した。即ち、イの成分を良く混
練りし、ロの成分を加えて希釈し、７０℃に加熱した。
これに予め７０℃に加温して於いたハを徐々に加え乳化
し、攪拌冷却して本発明の皮膚外用剤であるクリーム２
を得た。このクリーム２について、実施例５と同じデザ
インのケロイド生成スコアの判定を行った。その結果、
スコア３が８匹、スコア２が８匹、スコア１が４匹であ
り、優れた皮膚線維芽細胞の増殖抑制作用が確認され
た。 （イ） １，３−ブタンジオール ７ 質量部 グリセリン ５ 質量部 マルチトール ５ 質量部 １，２−ペンタンジオール ３ 質量部 ブチルパラベン ０．１質量部 トリグリセリンジイソステアレート ５ 質量部 化合物２ ０．５質量部 （ロ） 軽質イソパラフィン １０ 質量部 シクロメチコン ２０ 質量部 （ハ） 水 ４４．４質量部
剤であるクリームを製造した。即ち、イの成分を良く混
練りし、ロの成分を加えて希釈し、７０℃に加熱した。
これに予め７０℃に加温しておいたハを徐々に加え乳化
し、攪拌冷却して本発明の皮膚外用剤であるクリーム１
を得た。このクリーム１について、実施例５と同じデザ
インのケロイド生成スコアの判定を行った。その結果、
スコア３が８匹、スコア２が１１匹、スコア１が１匹で
あり、優れた線維芽細胞の異常増殖抑制作用が確認され
た。 （イ） １，３−ブタンジオール ７ 質量部 グリセリン ５ 質量部 マルチトール ５ 質量部 １，２−ペンタンジオール ３ 質量部 ブチルパラベン ０．１質量部 トリグリセリンジイソステアレート ５ 質量部 化合物１ ０．５質量部 （ロ） 軽質イソパラフィン １０ 質量部 シクロメチコン ２０ 質量部 （ハ） 水 ４４．４質量部 ＜実施例７＞次に示す処方に従って、本発明の皮膚外用
剤であるクリームを製造した。即ち、イの成分を良く混
練りし、ロの成分を加えて希釈し、７０℃に加熱した。
これに予め７０℃に加温して於いたハを徐々に加え乳化
し、攪拌冷却して本発明の皮膚外用剤であるクリーム２
を得た。このクリーム２について、実施例５と同じデザ
インのケロイド生成スコアの判定を行った。その結果、
スコア３が８匹、スコア２が８匹、スコア１が４匹であ
り、優れた皮膚線維芽細胞の増殖抑制作用が確認され
た。 （イ） １，３−ブタンジオール ７ 質量部 グリセリン ５ 質量部 マルチトール ５ 質量部 １，２−ペンタンジオール ３ 質量部 ブチルパラベン ０．１質量部 トリグリセリンジイソステアレート ５ 質量部 化合物２ ０．５質量部 （ロ） 軽質イソパラフィン １０ 質量部 シクロメチコン ２０ 質量部 （ハ） 水 ４４．４質量部
【００４６】
【発明の効果】本発明によれば、皮膚の修復の際生じる
肥厚性瘢痕を抑制する手段を提供することができる。
肥厚性瘢痕を抑制する手段を提供することができる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00
// Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00
(72)発明者 片桐 崇行
神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560番地 ポ
ーラ化成工業株式会社戸塚研究所内
Ｆターム(参考） 4C062 FF03 FF43 FF57
4C083 AB032 AC022 AC112 AC122
AC132 AC392 AC432 AC482
AC841 AC842 AD092 AD172
AD352 CC02 CC05 DD31
EE10 EE12 EE13
4C086 AA01 AA02 AA03 BA08 GA16
MA01 MA04 MA28 MA63 NA14
ZA89
Claims (10)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で表される構造を有す
る化合物またはその塩。 【化１】 一般式（Ｉ） （式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5はそれぞれ独立に炭素
数１〜４のアルキル基を表し、Ｒは水素原子、炭素数１
〜４のアシル基又は糖残基を表す。） - 【請求項２】 （−）の旋光性を有することを特徴とす
る請求項１記載の化合物またはその塩。 - 【請求項３】 請求項１または２記載の化合物および／
またはその塩を有効成分とする皮膚線維芽細胞増殖抑制
剤。 - 【請求項４】 請求項３記載の皮膚線維芽細胞増殖抑制
剤を含有する皮膚外用剤。 - 【請求項５】 皮膚構成細胞の異常増殖を抑制するため
の皮膚外用剤であることを特徴とする請求項４記載の皮
膚外用剤。 - 【請求項６】 前記皮膚構成細胞の異常増殖が肥厚性瘢
痕によるものであることを特徴とする請求項５記載の皮
膚外用剤。 - 【請求項７】 下記一般式（Ｉ）で表される構造を有す
る化合物および／またはその塩を含有する皮膚外用剤。 【化２】 一般式（Ｉ） （式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5はそれぞれ独立に炭素
数１〜４のアルキル基を表し、Ｒは水素原子、炭素数１
〜４のアシル基又は糖残基を表す。） - 【請求項８】 皮膚構成細胞の異常増殖を抑制するため
の皮膚外用剤であることを特徴とする請求項７記載の皮
膚外用剤。 - 【請求項９】 前記皮膚構成細胞の異常増殖が肥厚性瘢
痕によるものであることを特徴とする請求項８記載の皮
膚外用剤。 - 【請求項１０】 化粧料であることを特徴とする請求項
７〜９のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002068301A JP2003267966A (ja) | 2002-03-13 | 2002-03-13 | フラバン誘導体、皮膚線維芽細胞増殖抑制剤および皮膚外用剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002068301A JP2003267966A (ja) | 2002-03-13 | 2002-03-13 | フラバン誘導体、皮膚線維芽細胞増殖抑制剤および皮膚外用剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003267966A true JP2003267966A (ja) | 2003-09-25 |
Family
ID=29199428
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002068301A Pending JP2003267966A (ja) | 2002-03-13 | 2002-03-13 | フラバン誘導体、皮膚線維芽細胞増殖抑制剤および皮膚外用剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003267966A (ja) |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999030707A1 (en) * | 1997-12-16 | 1999-06-24 | Cephalon Inc. | Multicatalytic protease inhibitors for use as anti-tumor agents |
| JPH11508549A (ja) * | 1995-06-28 | 1999-07-27 | アンスティテュ フランセ デュ ペトロール | 治療活性物質または化粧品とくに皮膚処理剤としてのソホロリピドの使用 |
| WO2000071135A1 (en) * | 1999-05-25 | 2000-11-30 | Point Therapeutics, Inc. | Anti-tumor comprising boroproline compounds |
| JP2000516219A (ja) * | 1996-07-30 | 2000-12-05 | リチャード バーンスタイン，ローレンス | ケラチノサイト増殖を抑制する方法と組成物 |
| US20010025034A1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-09-27 | Emory University | Curcumin and curcuminoid inhibition of angiogenesis |
| JP2001288083A (ja) * | 1999-07-21 | 2001-10-16 | Shoei:Kk | 皮膚の色素異常症、瘢痕等の治療用又は予防用外用剤 |
| JP2001520202A (ja) * | 1997-10-20 | 2001-10-30 | オントジェニー・インコーポレーテッド | ヘッジホッグ様ポリペプチドによる上皮組織の調節、及びそれに関連した製剤及び使用 |
| JP2002501914A (ja) * | 1998-01-28 | 2002-01-22 | ポーラ化成工業株式会社 | 皮膚外用剤として有用なベンゾ［ｂ］ピラン誘導体 |
-
2002
- 2002-03-13 JP JP2002068301A patent/JP2003267966A/ja active Pending
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11508549A (ja) * | 1995-06-28 | 1999-07-27 | アンスティテュ フランセ デュ ペトロール | 治療活性物質または化粧品とくに皮膚処理剤としてのソホロリピドの使用 |
| JP2000516219A (ja) * | 1996-07-30 | 2000-12-05 | リチャード バーンスタイン，ローレンス | ケラチノサイト増殖を抑制する方法と組成物 |
| JP2001520202A (ja) * | 1997-10-20 | 2001-10-30 | オントジェニー・インコーポレーテッド | ヘッジホッグ様ポリペプチドによる上皮組織の調節、及びそれに関連した製剤及び使用 |
| WO1999030707A1 (en) * | 1997-12-16 | 1999-06-24 | Cephalon Inc. | Multicatalytic protease inhibitors for use as anti-tumor agents |
| JP2002501914A (ja) * | 1998-01-28 | 2002-01-22 | ポーラ化成工業株式会社 | 皮膚外用剤として有用なベンゾ［ｂ］ピラン誘導体 |
| WO2000071135A1 (en) * | 1999-05-25 | 2000-11-30 | Point Therapeutics, Inc. | Anti-tumor comprising boroproline compounds |
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| JP2001288083A (ja) * | 1999-07-21 | 2001-10-16 | Shoei:Kk | 皮膚の色素異常症、瘢痕等の治療用又は予防用外用剤 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 山本恵申: "スギナ(Equisetum arvense LINN'E)抽出粗タンパク質による培養(ガン)細胞増殖抑制効果", 生物試料分析, vol. 22, no. 5, JPN6008047426, 1999, pages 421 - 424, ISSN: 0001136733 * |
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Legal Events
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