JP2003267967A - フラバン誘導体、皮膚線維芽細胞増殖促進剤および皮膚外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 肌荒れに対して本質的に対処し、皮膚機能の
修復を促進する手段を提供する。 【解決手段】 下記一般式（Ｉ）で表される構造を有す
る化合物またはその塩を皮膚外用剤に含有させる。 【化１】 一般式（Ｉ） （式中Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅はそれぞれ独立に炭素
数１〜４のアルキル基を表し、Ｒは水素原子、炭素数１
〜４のアシル基または糖残基を表す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規フラバン誘導
体、該フラバン誘導体を有効成分とする皮膚線維芽細胞
増殖促進剤及び該フラバン誘導体を含有する皮膚外用剤
に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年の高ストレス社会に於いては、過負
荷のストレスは体調のいろいろな面に作用し、例えば皮
膚であれば肌荒れなどの好ましくない状況を作り出す。
この様な肌荒れに対しては、従来に於いては、油性成分
の皮膚上への塗布により、肌荒れによって減じた皮膚バ
リア機能を補完し、散逸水分量を抑制する等の対処療法
が行われてきたが、肌荒れになった皮膚の修復を促進す
るような手だては知られていなかった。

【０００３】又、イヌラボシン（２’−ヒドロキシ−
２，４，４，７，４’−ペンタメチルフラバン；ラセミ
体）は優れたメラニン産生を有し、美白の目的で皮膚外
用剤に含有させることは既に知られているが、これらを
光学異性体同士に分割することは行われておらず、従っ
て、光学活性体の物性や効能などについては全く知られ
ていなかった。また、上記光学活性体を皮膚外用剤など
に含有させることも全く知られていなかった。更に、イ
ヌラボシン或いはイヌラボシンを構成する２種の光学活
性体について、線維芽細胞への作用は全く知られていな
かった。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、この様な状
況下為されたものであり、肌荒れに対して本質的に対処
し、皮膚機能の修復を促進する手段を提供することを課
題とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】この様な状況に鑑みて、
本発明者らは、肌荒れに対して本質的に対処し、皮膚機
能の修復を促進する手段を求めて、鋭意研究努力を重ね
た結果、下記一般式（Ｉ）で表される構造を有する化合
物やその塩が皮膚線維芽細胞の増殖を促進する作用に優
れていることを見出した。また、本発明者らはこのよう
な物質を含む皮膚外用剤を肌荒れを起こした皮膚に投与
することにより、肌荒れにより損なわれた皮膚を素早く
修復し、皮膚機能を速やかに回復できることを見出し、
発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示す
技術に関するものである。

【０００６】（１）下記一般式（Ｉ）で表される構造を
有する化合物またはその塩。

【０００７】

【化３】 一般式（Ｉ） （式中Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅はそれぞれ独立に炭素
数１〜４のアルキル基を表し、Ｒは水素原子、炭素数１
〜４のアシル基または糖残基を表す。） （２）（＋）の旋光性を有することを特徴とする（１）
の化合物またはその塩。

【０００８】（３）（１）または（２）の化合物および
／またはその塩を有効成分とする皮膚線維芽細胞増殖促
進剤。

【０００９】（４）（３）の皮膚線維芽細胞増殖促進剤
を含有する皮膚外用剤。

【００１０】（５）美肌用の化粧料であることを特徴と
する（４）の皮膚外用剤。

【００１１】（６）下記一般式（Ｉ）で表される構造を
有する化合物および／またはその塩を含有する皮膚外用
剤。

【００１２】

【化４】 一般式（Ｉ） （式中Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅はそれぞれ独立に炭素
数１〜４のアルキル基を表し、Ｒは水素原子、炭素数１
〜４のアシル基または糖残基を表す。） （７）前記一般式（Ｉ）で表される化合物および／また
はその塩が（＋）の旋光性を有することを特徴とする
（６）の皮膚外用剤。

【００１３】（８）化粧料であることを特徴とする
（６）または（７）の皮膚外用剤。

【００１４】（９）美肌用に用いられることを特徴とす
る（６）〜（８）のいずれかの皮膚外用剤。

【００１５】

【発明の実施の形態】以下、本発明について更に詳細に
説明する。 （１）本発明の化合物 本発明の化合物は、下記一般式（Ｉ）で表される構造を
有するものである。

【００１６】

【化５】 一般式（Ｉ） （式中Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅はそれぞれ独立に炭素
数１〜４のアルキル基を表し、Ｒは水素原子、炭素数１
〜４のアシル基又は糖残基を表す。） 一般式（Ｉ）において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅はそ
れぞれ独立に、炭素数１〜４のアルキル基を表す。かか
るアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル
基、１−メチルエチル基、ブチル基、１−メチルプロピ
ル基、２−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル
基などを好ましく例示できる。これらの内、特に好まし
いものはメチル基である。特に好ましい形態は、Ｒ₁、
Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅の全てがメチル基のペンタメチル
体である。

【００１７】又、式中Ｒは炭素数１〜４のアシル基又は
糖残基を表す。アシル基としては、アセチル基、プロピ
オニル基、ブタノイル基などが好ましく例示でき、糖残
基としては、グルコース残基、ラムノース残基、アラビ
ノース残基を好ましく例示できる。これらの中ではアセ
チル基とグルコシル基が特に好ましい。

【００１８】本発明の化合物は、何れも（＋）の旋光性
を有すること特徴とする。本発明の化合物が有する構造
は、この（＋）の旋光性から、近似構造を有する公知の
化合物との比較により推定されるものである。即ち、本
発明の化合物を特定する物性としては、旋光性が優先さ
れる。本発明の化合物、その光学異性体及びラセミ体に
おいて、ＮＭＲ等の機器分析値に差異は認められない。

【００１９】上記一般式（Ｉ）で表される構造を有する
化合物のうち、（＋）−２’−ヒドロキシ−２，４，
４，７，４’−ペンタメチルフラバン（化合物１）、
（＋）−２’−アセトキシ−２，４，４，７，４’−ペ
ンタメチルフラバン（化合物２）及び（＋）−２’−グ
ルコシルオキシ−２，４，４，７，４’−ペンタメチル
フラバン（化合物３）を好ましく例示できる。

【００２０】また、本発明は上記一般式（Ｉ）で表され
る化合物の塩をも含む。このような塩としては、Ｒで表
される基が水素原子の場合に於いて、ナトリウム塩やカ
リウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、バリウ
ム塩或いはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；
アンモニウム塩、トリエチルアミン塩やトリエタノール
アミン塩などの有機アミン塩；リジン塩やアルギニン塩
などの塩基性アミノ酸塩を好ましく例示できる。

【００２１】本発明の化合物は既に知られているイヌラ
ボシン（ラセミ体）を製造し、これをキラルカラムを用
いて光学分割することにより製造することができる。ラ
セミ体の製造法としては、SvadkvskayaらのKhim. Geter
otsik. Soedin., Sb. (1970), 191-5に記載された方法
に従って行えば良く、具体的には、ｍ−クレゾールとア
セトンとを熱縮合させることによって製造することがで
きる。

【００２２】上記式（１）で表される構造を有する化合
物またはその塩はＮＭＲ（核磁気共鳴スペクトル）およ
び旋光度によって特定される。

【００２３】（２）本発明の皮膚線維芽細胞増殖促進剤 本発明の皮膚線維芽細胞増殖促進剤は、上記一般式
（Ｉ）で表される構造を有する本発明の化合物および／
またはその塩を有効成分とすることを特徴とする。上記
一般式（Ｉ）で表される構造を有する化合物およびその
塩は皮膚線維芽細胞に対して増殖を促進する作用を有
し、肌荒れの皮膚に於いて、皮膚の形態を速やかに回復
させる作用を有する。このような作用は、一般式（Ｉ）
においてＲ₄で表される基と置換基を有するフェニル基
が結合した２位の炭素の不斉構造が逆の（−）体や
（＋）体と（−）体の等量混合物であるラセミ体には認
められない。

【００２４】（３）本発明の皮膚外用剤 本発明の皮膚外用剤は、上記一般式（Ｉ）で表される構
造を有する本発明の化合物及び／又はその塩を含有する
ことを特徴とする。本発明の皮膚外用剤に含有される、
一般式（Ｉ）で表される構造を有する化合物及び／又は
その塩は唯一種であってもよいし、２種以上を組み合わ
せて用いるものであってもよい。

【００２５】本発明の皮膚外用剤において、一般式
（Ｉ）で表される構造を有する化合物及び／又はその塩
の好ましい含有量は、皮膚外用剤全量に対して、総量で
０．０１〜１０質量％であり、更に好ましくは０．０５
〜５質量％である。これは少なすぎると効果を発揮しな
い場合があり、多すぎると効果が頭打ちになる場合があ
り、いたずらに処方の自由度を制限する場合があるから
である。

【００２６】本発明の皮膚外用剤は、皮膚に外用で投与
されるものであれば特段の限定無く使用することがで
き、化粧料や皮膚外用医薬組成物などの使用形態が好ま
しく例示できる。特に好ましい形態は、本発明の化合物
の皮膚線維芽細胞増殖促進作用という特質から、化粧料
に適用することである。

【００２７】本発明の皮膚外用剤の剤形としては、通常
化粧料や皮膚外用医薬で知られている形態であれば特段
の限定は無く、例えば化粧水、ローション、乳液、クリ
ーム、パック料、洗顔料などの基礎化粧料、アンダーメ
ークアップ、コントロールカラーなどのメークアップ化
粧料、日焼け止め化粧料、軟膏剤等が好ましく例示でき
る。

【００２８】上記剤形化を行うには、本発明の一般式
（Ｉ）で表される構造を有する化合物及び／又はその塩
を製剤化の為の任意成分とともに、常法に従って処理す
れば良い。任意成分としては、例えば、ワセリンやマイ
クロクリスタリンワックス等の炭化水素類；ホホバ油や
セチルイソオクタネート等のエステル類；オリーブ油等
のトリグリセライド類；オクタデシルアルコールやオレ
イルアルコール等の高級アルコール類；グリセリンや
１，３−ブタンジオール、１，２−ペンタンジオール、
イソプレングリコール、ジプロピレングリコール等の多
価アルコール類；非イオン界面活性剤；アニオン界面活
性剤；カチオン界面活性剤；両性界面活性剤；エタノー
ル、カーボポール等の増粘剤；防腐剤；紫外線吸収剤；
抗酸化剤類等が例示できる。

【００２９】このようにして得られた本発明の皮膚外用
剤は、肌荒れなどの損傷部位を有する皮膚に投与する
と、上記皮膚の損傷部位を速やかに修復するように働き
かける作用に優れる。このため、本発明の皮膚外用剤
は、美肌用の外用剤（特に化粧料）に好適に用いられる
が、この用途に限定されるものではない。なお、本発明
における「美肌用の皮膚外用剤または化粧料」とは、肌
荒れなどの皮膚の損傷部位を修復する機能を有する皮膚
外用剤または化粧料を示す。

【００３０】

【実施例】以下に実施例を挙げて、本発明について更に
詳細に説明を加えるが、本発明がこれらの実施例にのみ
限定されないことは言うまでもない。

【００３１】＜実施例１＞次の方法に従って、本発明の
化合物である、（＋）−２’−ヒドロキシ−２，４，
４，７，４’−ペンタメチルフラバン（化合物１）を製
造した。即ち、１２ｇのｍ−クレゾールを１００ｍｌの
良く脱水したアセトンに溶かし、冷却下飽和するまで塩
化水素ガスをバブリングした。これを２４時間静置し、
室温に戻して反応を止めた。得られた混合物を再び冷却
し、それに少量のエーテルを加え、その後２０％水酸化
ナトリウム水溶液を少量加えて溶かし、一晩攪拌した。
反応混合物を希塩酸で中和し、エーテル抽出を行い、エ
ーテル層を得た。エーテル層は濃縮した後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し２’−ヒドロキシ−
２，４，４，７，４’−ペンタメチルフラバン（ラセミ
体）を２．９ｇ得た。このラセミ体をダイセル株式会社
製キラルカラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ、２０ｍｍ
×５０ｃｍ、移動相；ｎ−ヘキサン：２−プロパノール
＝７：３）で精製し、化合物１を１．１ｇ得た。得られ
た化合物１の旋光度は（＋）２８６．０であった。得ら
れた化合物１をダイセル株式会社製キラルカラム（ＣＨ
ＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ、４．６×１５０ｍｍ、移動相；
ｎ−ヘキサン：２−プロパノール＝７：３）で分析した
ところ、ワンピークであり、光学分割されたことが確か
められた。

【００３２】＜実施例２＞実施例１で得られた化合物１
を０．５ｇ秤取り、６ｍｌのピリジンと４ｍｌの無水酢
酸の混液を加え、２４時間攪拌した。反応物を氷水に注
ぎ、エーテル抽出した後、カラムクロマトグラフィーで
精製し、エタノールから再結晶して化合物２を０．１ｇ
得た。この化合物２は赤外吸収スペクトルにおいて１７
５０ｃｍ^-1に吸収を確認するとともに、¹Ｈ−ＮＭＲに
て２．２１にアセチル基の吸収を認めた。

【００３３】＜実施例３＞ヒト皮膚線維芽細胞を用いて
化合物１の皮膚線維芽細胞増殖促進作用を調べた。ヒト
皮膚線維芽細胞を４８穴のプレートに１．５×１０⁴個
／ウェルの濃度で１０％ＦＢＳ加ＤＭＥＭ培地に播種し
２４時間前培養を行った。次に培地を０．３％ＦＢＳ加
ＤＭＥＭ培地に置換し４８時間培養を行った。

【００３４】各種濃度の検体をジメチルスルホキサイド
に溶解させて加えた。ジメチルスルホキサイドの最終濃
度は０．１％とした。コントロール群はジメチルスルホ
キサイドのみを加えた。検体としては化合物１を用い、
比較として２’−ヒドロキシ−２，４，４，７，４’−
ペンタメチルフラバン（ラセミ体）を用いた。この条件
下で２４時間培養を行った。トリチウムでラベルしたチ
ミジンを２μＣｉ／ｍｌ加え、５時間培養した。その後
培養液を捨てて、リン酸緩衝生理食塩水で２回洗った
後、細胞を溶解させて放射活性を測定し、チミジンの取
り込み量を求めた。各検体のチミジン取り込み量をコン
トロールのチミジン取り込み量で除して１００を乗し増
殖促進率とした。

【００３５】結果を表１に示す。本発明の化合物である
化合物１は優れた皮膚線維芽細胞増殖促進作用を有して
いることが判る。

【００３６】

【表１】 ＜実施例４＞化合物２についても実施例３と同様の検討
を行ったところ、１０^-4Ｍの濃度で１２４％の増殖促進
を観察した。

【００３７】＜実施例５＞下記処方に従って、本発明の
皮膚外用剤である化粧料（乳液）を作製した。即ち、
イ、ロ、ハの成分を秤取り、イを良く混合して一様に分
散させ、これを攪拌して成分を溶かしたロに加えて良く
攪拌し、これに攪拌下ハを徐々に加えて中和し、本発明
のゲル状の化粧料１を得た。

【００３８】得られた化粧料１について、肌荒れに悩む
人を対象に１群２０名で使用テストを行った。使用テス
トは検体を朝晩２回２８日連日使用してもらい、その最
後の使用の７日後に、肌荒れの改善実感がどの程度であ
るかをアンケートで聞いた。実感の程度はスコア５：著
しい改善、スコア４：明確な改善、スコア３：やや改
善、スコア２：不変、スコア１：悪化の基準であった。
結果を表２に示す。 （イ） カルボキシビニルポリマー（シンタレンＫ） ０．５質量部 グリセリン ３０ 質量部 キサンタンガム ０．１質量部 １，３−ブタンジオール １０ 質量部 ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油 ０．１質量部 メチルパラベン ０．２質量部 化合物１ ０．１質量部 （ロ） 水 ２８．５質量部 （ハ） 水酸化カリウム ０．５質量部 水 ３０ 質量部 ＜比較例１＞実施例５において、化合物１をラセミ体に
変えた以外は上記実施例５と同様の処方により比較化粧
料１を作製した。得られた比較化粧料１について、実施
例５と同様の方法を用いて使用テストを行った。結果を
表２に示す。

【００３９】実施例１および比較例１より本発明の化粧
料は肌荒れ改善作用に優れることが判る。

【００４０】

【表２】 ＜実施例６＞次に示す処方に従って、本発明の皮膚外用
剤であるクリームを製造した。即ち、イの成分を良く混
練りし、ロの成分を加えて希釈し、７０℃に加熱した。
これに予め７０℃に加温して於いたハを徐々に加え乳化
し、攪拌冷却して本発明の皮膚外用剤であるクリーム１
を得た。このクリーム１について１０名のパネラーによ
る実施例５と同じデザインの使用テストを行った。その
結果、スコア５が４名、スコア４が４名、スコア３が２
名であり、優れた美肌作用が確認された。 （イ） １，３−ブタンジオール ７ 質量部 グリセリン ５ 質量部 マルチトール ５ 質量部 １，２−ペンタンジオール ３ 質量部 ブチルパラベン ０．１質量部 トリグリセリンジイソステアレート ５ 質量部 化合物１ ０．５質量部 （ロ） 軽質イソパラフィン １０ 質量部 シクロメチコン ２０ 質量部 （ハ） 水 ４４．４質量部 ＜実施例７＞次に示す処方に従って、本発明の皮膚外用
剤であるクリームを製造した。即ち、イの成分を良く混
練りし、ロの成分を加えて希釈し、７０℃に加熱した。
これに予め７０℃に加温して於いたハを徐々に加え乳化
し、攪拌冷却し本発明の皮膚外用剤であるクリーム２を
得た。このクリーム２について１０名のパネラーによる
実施例５と同じデザインの使用テストを行った。その結
果、スコア５が２名、スコア４が４名、スコア３が４名
であり、優れた美肌作用が確認された。

【００４１】（イ） １，３−ブタンジオール ７ 質量部 グリセリン ５ 質量部 マルチトール ５ 質量部 １，２−ペンタンジオール ３ 質量部 ブチルパラベン ０．１質量部 トリグリセリンジイソステアレート ５ 質量部 化合物２ ０．５質量部 （ロ） 軽質イソパラフィン １０ 質量部 シクロメチコン ２０ 質量部 （ハ） 水 ４４．４質量部

【００４２】

【発明の効果】本発明によれば、肌荒れに対して本質的
に対処し、皮膚機能の修復を促進する手段を提供するこ
とができる。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成１５年３月２８日（２００３．３．２
８）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４０

【補正方法】変更

【補正内容】

【００４０】

【表２】 ＜実施例６＞次に示す処方に従って、本発明の皮膚外用
剤であるクリームを製造した。即ち、イの成分を良く混
練りし、ロの成分を加えて希釈し、７０℃に加熱した。
これに予め７０℃に加温しておいたハを徐々に加え乳化
し、攪拌冷却して本発明の皮膚外用剤であるクリーム１
を得た。このクリーム１について１０名のパネラーによ
る実施例５と同じデザインの使用テストを行った。その
結果、スコア５が４名、スコア４が４名、スコア３が２
名であり、優れた美肌作用が確認された。 （イ） １，３−ブタンジオール ７ 質量部 グリセリン ５ 質量部 マルチトール ５ 質量部 １，２−ペンタンジオール ３ 質量部 ブチルパラベン ０．１質量部 トリグリセリンジイソステアレート ５ 質量部 化合物１ ０．５質量部 （ロ） 軽質イソパラフィン １０ 質量部 シクロメチコン ２０ 質量部 （ハ） 水 ４４．４質量部 ＜実施例７＞次に示す処方に従って、本発明の皮膚外用
剤であるクリームを製造した。即ち、イの成分を良く混
練りし、ロの成分を加えて希釈し、７０℃に加熱した。
これに予め７０℃に加温しておいたハを徐々に加え乳化
し、攪拌冷却し本発明の皮膚外用剤であるクリーム２を
得た。このクリーム２について１０名のパネラーによる
実施例５と同じデザインの使用テストを行った。その結
果、スコア５が２名、スコア４が４名、スコア３が４名
であり、優れた美肌作用が確認された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 43/00 １０７ 43/00 １０７ // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 片桐 崇行 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560番地 ポ ーラ化成工業株式会社戸塚研究所内 Ｆターム(参考） 4C062 FF56 FF62 4C083 AB032 AB052 AC022 AC112 AC122 AC422 AC432 AC442 AC482 AC841 AC842 AD092 AD172 AD352 CC02 CC05 DD31 EE06 EE07 EE12 EE13 4C086 AA01 AA02 AA03 BA08 MA01 MA04 NA14 ZA89 ZB22 ZC03

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で表される構造を有す
   る化合物またはその塩。 【化１】 一般式（Ｉ） （式中Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅はそれぞれ独立に炭素
   数１〜４のアルキル基を表し、Ｒは水素原子、炭素数１
   〜４のアシル基または糖残基を表す。）
2. 【請求項２】 （＋）の旋光性を有することを特徴とす
   る請求項１記載の化合物またはその塩。
3. 【請求項３】 請求項１または２記載の化合物および／
   またはその塩を有効成分とする皮膚線維芽細胞増殖促進
   剤。
4. 【請求項４】 請求項３記載の皮膚線維芽細胞増殖促進
   剤を含有する皮膚外用剤。
5. 【請求項５】 美肌用の化粧料であることを特徴とする
   請求項４記載の皮膚外用剤。
6. 【請求項６】 下記一般式（Ｉ）で表される構造を有す
   る化合物および／またはその塩を含有する皮膚外用剤。 【化２】 一般式（Ｉ） （式中Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅はそれぞれ独立に炭素
   数１〜４のアルキル基を表し、Ｒは水素原子、炭素数１
   〜４のアシル基または糖残基を表す。）
7. 【請求項７】 前記一般式（Ｉ）で表される化合物およ
   び／またはその塩が（＋）の旋光性を有することを特徴
   とする請求項６記載の皮膚外用剤。
8. 【請求項８】 化粧料であることを特徴とする請求項６
   または７記載の皮膚外用剤。
9. 【請求項９】 美肌用に用いられることを特徴とする請
   求項６〜８のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。