MX2015002340A - Retinoides y uso de los mismos. - Google Patents
Retinoides y uso de los mismos.Info
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Abstract
La presente invención proporciona nuevos compuestos retinoides y usos de los compuestos en humanos y animales para condiciones o trastornos dérmicos no neoplásicos o inflamatorios.
Description
RETINOIDES Y USO DE LOS MISMOS
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los receptores de retinoides y otros receptores nucleares (que incluyen los receptores de esteroides, hormonas tiroideas y vitamina D y otros receptores "huérfanos" sin ligandos conocidos) son blancos para el desarrollo de drogas. Se piensa que el ácido retinoico (RA, por sus siglas en inglés) y los retinoides sintéticos actúan como factores de transcripción dependientes de un ligando con diferentes miembros de los receptores retinoides nucleares para controlar la transcripción genética responsable de la proliferación, diferenciación, desarrollo y muerte celular. Se han identificado dos clases de receptores retinoides nucleares (RARs y RXRs) hasta el momento, y cada una tiene varios sub-tipos diferentes (a, b, g). Ambos (E)-RA y (9Z)-RA se unen a RARs y activan la transcripción mediada por los heterodímeros RAR/RXR, pero (9Z)-RA es el único ligando natural conocido para los RXRs que median la transcripción al formar homodímeros o heterodímeros.
Avances recientes en la quimioprevención han elevado los intereses en el uso de retinoides selectivos RXR en varios tipos de tumores de órganos sólidos, y éxitos terapéuticos importantes han sido demostrados con retinoides en ciertos linfomas. Bexaroteno (un retinoide selectivo por RXR) está
Ref . 254286
aprobado para el tratamiento de Linfoma cutáneo de células T.
El amplio intervalo de beneficios del uso de estos compuestos retinoides, incluyendo los usos en el tratamiento, prevención o mejora de condiciones o trastornos no neoplásicos, no ha sido identificado o explorado completamente. A pesar de que se sabe que los compuestos selectivos de RAR inducen hiperplasia cutánea, un indicador de actividad retinoide en la piel, los compuestos selectivos de RXR mostraron previamente no ser efectivos en la inducción de hiperplasia cutánea, considerándolos ambos como compañeros silentes en el heterodímero RAR-RXR con una utilidad clínica poco probable en las condiciones de la piel no neoplásicas. Ver, por ejemplo, Thacher, S. M., et al., Receptor Specificity of Retinoid-Induced Epidermal Hyperplasia: Effect of RXR-Selective Agonists and Correlation with Topical Irritation, JPET 282:528-534, 1997. La presente invención completa una necesidad por usos nuevos y beneficiosos de compuestos retinoides, particularmente compuestos selectivos por RXR, para condiciones o trastornos de la piel no neoplásicos, como no se ha descrito o realizado previamente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con ciertos compuestos retinoides selectivos por RXR, incluyendo análogos, derivados o isómeros de estos compuestos retinoides, y sus usos novedosos en métodos para el
tratamiento de condiciones o trastornos dérmicos no neoplásicos, incluyendo condiciones inflamatorias dérmicas. Los compuestos retinoides pueden ser formulados con adyuvantes, portadores, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables para proporcionar composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento de condiciones o trastornos dérmicos. Estas composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de formas de dosis orales, parenterales (por ejemplo, inyectable), o formuladas como composiciones tópicas.
Los compuestos retinoides preferidos útiles de acuerdo con la presente invención son designados como UAB30, o análogos^ derivados o isómeros de aquellos compuestos. El compuesto, UAB30 y sus análogos, así como una descripción de cómo preparar los compuestos, son descritos en la patente US N° 6,172,112, la cual está incorporada aquí en su totalidad por referencia. Los procesos alternativos para la preparación de ciertos compuestos retinoides, incluyendo UAB30 o sus análogos, así como también composiciones que comprenden aquellos compuestos y métodos de uso, son descritos en la solicitud de patente US publicación N°2010/0204327, la cual también se encuentra incorporada a la presente en su totalidad por referencia.
En una modalidad de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento, prevención o
mejora de una condición o trastorno dérmico, tal como aflicciones dermatológicas asociadas con la producción excesiva de sebo (por ejemplo aené vulgaris), trastornos de la diferenciación y/o trastornos de proliferación celular, (por ejemplo psoriasis, queratosis actínica, dermatitis seborreica, verrugas, pérdida de cabello), trastornos de la queratinización (por ejemplo queratosis, xerosis, ictiosis, liquen, queratoderma, foliculitis), trastornos de la pigmentación de la piel (por ejemplo vitÍligo, melasma, léntigos actínicos), y/o trastornos inflamatorios de la piel (por ejemplo acné, rosácea, eczema), condiciones resultantes del fotodaño(por ejemplo tal como el envejecimiento de la piel cronológico o foto-inducido), en un individuo en necesidad de tal tratamiento al administrar al individuo una dosis efectiva de un compuesto retinoide selectivo por RXR, por ejemplo, UAB30, o una composición que comprende el compuesto.
Preferentemente, el método comprende tratar a un individuo en necesidad del tratamiento para acné vulgaris, psoriasis, queratosis actínica o daño foto-inducido de la piel. Los compuestos retinoides pueden ser usados para el tratamiento en combinación con uno o más compuestos retinoides diferentes, o con uno o más compuestos no-retinoides.
De esta forma, el tema de la invención se refiere a un
método de tratamiento, prevención o disminución de la severidad de una condición o trastorno de la piel no neoplásico en un paciente que lo necesita, comprendiendo el paso de administrar al paciente un compuesto retinoide, o una composición que comprende un compuesto retinoide, teniendo la fórmula seleccionada de Fórmula I o Fórmula II, a continuación:
en donde
R1 es H o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C5 o superior;
R2 es H, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C15, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, o
R1 y R2 colectivamente forman un grupo arilo fusionado sustituido o no sustituido;
es uno o mas grupos comprendiendo independientemente, H, CF3, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C15, un grupo arilo sustituido o no sustituido, o un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido;
R6 y R7 son, independientemente, H, CF3, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C15, o un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido;
R11 es H, o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C15;
n es desde 0 a 3;
en donde uno o más carbonos en la estructura del anillo de fórmula I o II pueden opcionalmente ser reemplazados con un heteroátomo;
o una sal o isómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Más preferentemente, el método se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula III, a continuación:
III
en donde,
R3 es uno o más grupos comprendiendo, independientemente, H, F, difluoro, CF3, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C15, un grupo arilo sustituido o no sustituido, o un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido;
R6 y R7 son, independientemente, H, CF3, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C15, o un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido;
R9 es uno o más grupos comprendiendo, independientemente, H, F, CF3, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C15, un grupo arilo sustituido o no sustituido, o un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, o un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido;
R11 es H, o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C15;
n es desde 0 a 3;
en donde uno o más carbonos en las estructuras del anillo de Fórmula I o II pueden opcionalmente ser reemplazado con un heteroátomo;
o una sal o isómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una modalidad más preferida del método comprende el uso de un compuesto de Fórmula III que tiene la forma 9(Z) teniendo la estructura mostrada en la Fórmula IV, a
continuación:
IV
Las condiciones o trastornos de la piel no neoplásicas tratados, prevenidos o mejorados por un compuesto retinoide de la invención incluyen, pero no se limitan a aené, psoriasis, queratosis actínica, léntigos actínicos, dermatitis seborreica, rosácea, queratosis pilaris, verrugas, vitÍligo, melasma, foliculitis, eczema, ictiosis, liquen, xerosis, queratoderma, hirsutismo o pérdida de cabello.
El método de la invención también puede ser útil en el tratamiento, prevención o mejora de un trastorno o condición causada por un daño UV, tal como daño de la piel foto-inducido o envejecimiento cronológico de la piel. De esta forma, el método puede utilizar el uso de una combinación de compuesto retinoide de la invención con un agente protector solar convencional.
La presente invención además contempla composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento, prevención o mejora de una condición dérmica no neoplásica. Las composiciones de acuerdo a la invención comprende, como un ingrediente activo (API), al menos un compuesto retinoide como se describió aquí
y un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, una composición de la invención comprende vehículos o portadores que son farmacéuticamente aceptables para uso o aplicación oral y/o tópico. Más preferentemente, la composición comprende el compuesto descrito aquí, designado UAB 30, o un análogo, derivado, isómero o sal del mismo.
Las composiciones de la invención pueden comprender dos o más ingredientes activos, donde los ingredientes activos pueden ser dos o más compuestos retinoides, o pueden incluir uno o más compuestos retinoides en combinación con un compuesto no-retinoide. Los ingredientes activos pueden ser administrados secuencial o concomitantemente.
Una composición de la invención comprende un compuesto retinoide selectivo por RXR en una dosis efectiva terapéuticamente como puede ser determinado por aquellos expertos en el arte. Un compuesto retinoide de la invención puede ser proporcionado como una composición aplicada tópicamente preparada para comprender una concentración de alrededor de 0,01 a alrededor 10% de un compuesto retinoide de la invención como el ingrediente activo farmacéuticamente (API, por sus siglas en inglés). Más preferentemente, la concentración de compuesto retinoide en una composición aplicada tópicamente de acuerdo a la invención es alrededor de 0,025% a alrededor de 5%, y más preferentemente entre
alrededor de 0,1% a alrededor de 3% de la composición (p/p en las formas de dosis sólidas y semisólidas y p/v en las formas de dosis líquidas).
Un compuesto retinoide de la invención puede ser proporcionado como una composición administrada oralmente preparada para comprender una cantidad de alrededor de 1 mg a alrededor de 600 mg de compuesto retinoide de la invención como el ingrediente activo (API). Más preferentemente, la cantidad de compuesto retinoide en una composición oral de acuerdo a la invención es alrededor de 5 mg a alrededor de 300 mg, y más preferentemente entre alrededor de 20 mg a alrededor de 200 mg de la composición.
Otros aspectos, características y ventajas de la presente invención serán aparentes a partir de la siguiente descripción de las modalidades preferidas actualmente de la invención, presentadas para el propósito de esta descripción.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención está dirigida a compuestos retinoides selectivos por RXR, por ejemplo, UAB30, como se describió aquí, y su uso novedoso en el tratamiento de condiciones o trastornos dérmicos.
En una modalidad de la presente invención, se proporcionan compuestos retinoides, por ejemplo, UAB30 y sus análogos o isómeros, teniendo las estructuras generales seleccionadas del grupo de Fórmula I (un isómero 9(Z)) y
Fórmula II (todos los isómeros (E)), como se muestra a continuación:
II
en donde
R1 es H, CF3, o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C5 o superior;
R2 es H, CF3, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C15, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, o
R1 y R2 colectivamente forman un grupo arilo fusionado sustituido o no sustituido; y
R3 es uno o más grupos comprendiendo, independientemente, H, F, diflouro, CF3, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C15, un grupo arilo sustituido o no sustituido, o un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido;
R6 y R7 son, independientemente, H, CF3, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C15, o un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido;
R11 es H, o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C15;
n es desde 0 a 3;
en donde uno o más carbonos en las estructuras del anillo de Fórmula I o II pueden opcionalmente ser reemplazados con un heteroátomo;
o una sal o isómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un compuesto preferido de las Fórmulas I o II anteriores es donde R1 es un isopropilo o isopentil alcano, que incluyen el compuesto UAB-111.
Más preferentemente, el método se relaciona al uso de un compuesto donde R1 y R2 en las Fórmulas I o II, anteriores, forman un grupo arilo fusionado donde el compuesto tienen la fórmula III, a continuación:
III
en donde,
R3 es uno o más grupos comprendiendo, independientemente, H, F, diflouro, CF3, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C15, un grupo arilo sustituido o no sustituido, o un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido;
R6 y R7 son, independientemente, H, CF3, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C15, o un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido;
R9 es uno o más grupos comprendiendo, independientemente, H, F, CF3, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C15, un grupo arilo sustituido o no sustituido, o un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, o un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido;
R11 es H, o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C15.
n es desde 0 a 3 ;
en donde uno o más carbonos en las estructuras de los anillos de Fórmula I o II pueden opcionalmente ser reemplazado con un heteroátomo;
o una sal o isómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una modalidad más preferida es un compuesto de Fórmula III, en la forma 9(Z), teniendo la estructura mostrada a
continuación como Fórmula IV
IV
A menos que se indique lo contrario, las estructuras mostradas aquí también pretenden incluir todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diasteroméricas, y geométricas (o conformacionales) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros Z y E de doble enlaces, e isómeros conformacionales Z y E. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicamente únicos, así como también, mezclas enantioméricas, diasteroméricas, y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos se encuentran en el alcance de la invención. A menos que se indique lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención se encuentran en el alcance de la invención. En las descripciones químicas usadas aquí, "E" puede ser intercambiado sinónimamente con "trans", y "Z" puede ser intercambiado sinónimamente con "cis".
En otra modalidad, la presente invención está dirigida a un método de tratamiento de un individuo teniendo una
condición o trastorno dérmico, en el que los retinoides y sus derivados pueden ser útiles. Preferentemente, el compuesto es administrado en un intervalo de dosis de desde alrededor de 0,001 mg/cm2 a alrededor de 10 mg/cm2 de superficie de la piel, y más preferentemente entre alrededor de 0,005 mg/cm2 a alrededor de 2 mg/cm2 de superficie de la piel cuando es aplicado tópicamente.
Ventajosamente, los compuestos usados de acuerdo con la presente invención también pueden ser útiles cuando son administrados oralmente. Los intervalos de dosis son preferentemente alrededor de 0,01 mg/kg a alrededor de 300 mg/kg de peso corporal, y más preferentemente desde alrededor de 0,1 mg/kg a alrededor de 100 mg/kg de peso corporal, cuando es administrado oralmente. Los compuestos de Fórmula III son contemplados especialmente como aplicables para la dosificación oral en el tratamiento de condiciones o trastornos no neoplásicos de la piel.
En aún otra modalidad de la presente invención, se proporciona un método de tratamiento de un individuo teniendo una condición o trastorno dérmico por medio de la administración al individuo de una combinación de dos o más de dos compuestos retinoides descritos aquí. La combinación puede además comprender uno o más compuestos retinoides como los descritos aquí, y uno o más compuestos activos adicionales que no sean compuestos retinoides como los
descritos aquí.
Condiciones dérmicas representativas que pueden ser tratadas de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a condiciones o trastornos epiteliales o relacionados a la piel. En algunas modalidades, las condiciones de la piel pueden incluir aflicciones dermatológicas asociadas con producción excesiva de sebo de la piel (por ejemplo aené vulgaris), trastornos de la diferenciación y/o proliferación celular (por ejemplo psoriasis, queratosis actínica, dermatitis seborreica, verrugas, pérdida de cabello) trastornos de la queratinización (por ejemplo queratosis, xerosis, Ictiosis, liquen, queratoderma, foliculitis), trastornos de la pigmentación de la piel (por ejemplo vitÍligo, melasma, léntigos actínicos), y/o trastornos inflamatorios de la piel (por ejemplo acné, rosácea, eczema) y/o condiciones resultantes del fotodaño (por ejemplo tal como envejecimiento foto-inducido o cronológico de la piel).
Cualquiera de los compuestos descritos aquí puede ser formulado en una composición farmacéutica. En un aspecto, un compuesto puede ser combinado con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable para producir una composición farmacéutica, preparado usando técnicas conocidas en el arte. En un aspecto, una composición es preparada al mezclar el compuesto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Dependiendo de los componentes a ser mezclados, los componentes pueden o no pueden interactuar química o físicamente uno con el otro.
Los compuestos proporcionados aquí pueden ser formulados en composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto de la presente invención, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, incluyendo excipientes, tales como diluyentes, ligantes y similares, y pueden además incluir aditivos, tales como agentes estabilizantes, conservadores, agentes solubilizantes, y amortiguadores, según se desee.
Las composiciones farmacéuticas pueden incluir vehículos, espesantes, diluyentes, amortiguadores, conservadores, agentes activos de superficie y similares, además del ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas pueden también incluir más de un ingrediente, tal como un compuesto retinoide de acuerdo a la invención, y uno o más agentes antimicrobiales, agentes queratolíticos, peróxido de benzoilo, agentes antiinflamatorios, corticoesteroides, o similares. Los vehículos farmacéuticamente aceptables son conocidos por aquellos expertos en el arte. Estos más generalmente serán vehículos estándar para la administración a humanos, incluyendo soluciones tales como agua estéril, solución salina, y soluciones amortiguadas a pH fisiológico.
La composición farmacéutica puede ser formulada para la administración en un número de formas distintas dependiendo de si el tratamiento deseado es local o sisté ico, o dependiendo del área a ser tratada. La administración puede ser tópica (aplicada a la superficie de la piel), o como una solución o suspensión inyectable, preferentemente para inyección subcutánea. De manera alternativa, la administración puede ser oral, usando una forma de dosis, tal como una tableta o cápsula, como sería entendido fácilmente por las personas expertas en el arte.
En el uso práctico, un compuesto de la presente invención proporcionado puede ser combinado como el ingrediente activo en una mezcla con un vehículo farmacéutico de acuerdo a las téenicas de composición farmacéutica convencionales. El vehículo usado puede tener diferentes formas dependiendo de la forma de dosis deseada para la administración, por ejemplo, oral, parenteral, dérmica o tópica, transdérmica, bucal, o similares.
Si un compuesto proporcionado está en una solución acuosa, puede ser tamponado apropiadamente por medio de solución salina, acetato, fosfato, citrato, acetato u otro agente amortiguador, que puede estar a cualquier pH aceptable fisiológicamente pH, generalmente desde alrededor de pH 4 a alrededor de pH 7. También se puede utilizar una combinación de agentes amortiguadores, tal como solución salina
amortiguada con fosfato, un amortiguador de solución salina y acetato, y similares. En el caso de la solución salina, se puede utilizar una solución salina al 0,9%. En el caso del acetato, fosfato, citrato y similares, se puede usar una solución 50 mM. Además de los agentes amortiguadores, se puede utilizar un agente conservador adecuado, para prevenir o limitar el crecimiento bacteriano. Uno de estos conservadores que puede ser utilizado es el cloruro de benzalconio al 0,05%.
Las preparaciones para la administración incluyen soluciones acuosas o no acuosas estériles, suspensiones, y emulsiones. Los ejemplos de vehículos acuosos o no acuosos incluyen agua, soluciones alcohólicas/acuosas, emulsiones o suspensiones, incluyendo soluciones salinas y medios amortiguadores. Los vehículos parenterales incluyen solución de cloruro de sodio, dextrosa de Ringer, dextrosa y cloruro de sodio, Ringer lactato, o aceites fijos.
Las formulaciones para administración tópica pueden incluir ungüentos, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, esprays, líquidos y polvos. Pueden ser necesarios o deseables vehículos farmacéuticos convencionales, bases acuosas, en polvo u oleosas, espesantes y similares. Se espera que las cantidades efectivas preferidas de compuesto activo en un caso específico varíen de acuerdo al compuesto específico siendo utilizado, la
composición particular formulada, el modo de aplicación, y el lugar y mamífero particular a tratar.
En la preparación de composiciones para formas de dosis oral, se pueden utilizar medios farmacéuticos típicos, tal como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, colorantes y similares en el caso de preparaciones orales, tal como, por ejemplo, suspensiones, elíxires y soluciones; o vehículos tales como, almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, ligantes, agentes desintegrantes y similares, en el caso de preparaciones sólidas orales, tal como, por ejemplo, polvos, cápsulas duras o blandas y tabletas.
Para las formulaciones de administración sólida, cualquier variedad de aditivos espesantes, rellenos, aumentadores de volumen y vehículos pueden ser utilizados, tal como almidones, azúcares, ácidos grasos y similares. Los excipientes de la formulación pueden incluir polivinilpirrolidona, gelatina, hidroxi celulosa, acacia, polietilen glicol, manitol, cloruro de sodio y citrato de sodio.
Para las formulaciones farmacéuticas, también se contempla que se pueda utilizar cualquiera de las variadas formulaciones y aditivos de liberación medida, liberación lenta o liberación temporizada, de modo que la dosis puede
ser formulada para efectuar la liberación de un compuesto proporcionado durante un periodo de tiempo, comúnmente referidas como formulaciones de liberación controlada, retardada, extendida, lenta, o sostenida. Por ejemplo, se puede incluir gelatina, carboxi metilcelulosa de sodio y/u otros excipientes celulósicos para proporcionar formulaciones de liberación más lenta o controlada, especialmente para la administración por medio de inyecciones subcutáneas e intramusculares.
La formulación puede ser tal que se requiera una aplicación, administración, o inyección que sea requerida diariamente, semanalmente, mensualmente o en otra frecuencia, dependiendo de la concentración y cantidad de un compuesto proporcionado, la tasa de biodegradación del polímero utilizado en la formulación, y otros factores conocidos por aquellos expertos en el arte.
Las dosis para un sujeto dado pueden ser determinadas usando consideraciones convencionales, por ejemplo por la comparación acostumbrada de las actividades diferenciales de los compuestos y de un agente conocido, por ejemplo, por medio de un protocolo farmacológico convencional apropiado. Médicos y formuladores, expertos en el arte de la determinación de las dosis de los compuestos farmacéuticos, no tendrán problema alguno en determinar la dosis de acuerdo a recomendaciones estándar (Physician's Desk Reference,
Barnhart Publishing (1999) .
Los siguientes ejemplos son dados con el propósito de ilustrar varias modalidades de la invención y no pretenden limitar la presente invención de ninguna manera.
Ejemplo 1 - Química de los análogos del ácido retinoico
El espectro RMN 1H se obtuvo a 400, 1 MHz (espectrómetro Bruker DRX) en CDCI . Se realizaron experimentos NOE en muestras desgasificadas usando experimentos NOESY de dos dimensiones sensibles a la fase con tiempos de mezcla diferentes (entre 250 y 2000 ms) . Generalmente, se usaron tiempos de mezclado de 1 s con 16 pulsos por ciclado de fases y 2 escaneos de prueba. La información fue procesada con ensanchamiento de línea de 0,3 Hz en cada dimensión y relleno de ceros para dar un gráfico de contornos 2D de 512X4096. Las intensidades integradas de los picos cruzados negativos fueron determinadas usando las características estándar del software Bruker NMR .
El espectro UV/vis fue registrado en un espectrómetro AVIV 14DS en soluciones de ciclohexano o metanol (Fisher, Spectrograde) . El espectro IR fue registrado usando un espectrómetro Nicolet FT IR sobre láminas finas. Las separaciones HPLC fueron realizadas en un sistema de gradiente HPLC Gilson usando cabezas de bombas de 25-ml y un detector de longitud de onda variable ISCO V.sup.4.
La columna utilizada fue una Whatman Partisil 10 M20/50 (500 X 22-mm i.d.) con una tasa de flujo de 5 ml/min y monitoreada con detección UV/vis a 340 nm . La cromatografía TLC fue realizada sobre una placa de vidrio GR pre-cubierta con sílica gel de 250 pm (Analtech, Inc . ; 5 X 10 cm) . Los solventes y materiales de partida líquidos fueron destilados antes de ser usados. Las reacciones y purificaciones fueron realizadas con solventes desoxigenados, bajo un gas inerte (N2) e iluminación tenue. Los metodos de síntesis para los compuestos retinoides de la presente invención son descritos en la Patente US N 6, 172,112 y la solicitud de patente US, Publicación N ° 2010/0204327, que se encuentran incorporados aquí, por referencia, en su totalidad.
(2E, 4E, 6E, 8E) - y (2Z,4E, 6E, 8E) -Etil 8 - ( 3 ' , 4 ' -Dihidro- 1 (2 ' H) -naftalen-1 -iliden-3 , 7-dimetil-2 , 4 , 6-octatrienoato ( (todos-E)- y (13Z) -5)
Esta preparación utilizó una suspensión de NaH (0,050 g, 2,1 mmol) es THF (1 mi) seco, una solución de trietil fosf onoseneciaoto (0,11 g, 0,40 mmol) en THF (1 mi) seco, HMPA (0,048 g, 0,22 mmol) , y una solución de (todos-E) -4 (0,065 g, 0,31 mmol) en THF (1 mi) seco para dar una mezcla 2:1 de ásteres (todo-E) y (13) -5 (0,12 g, rendimiento de
78%) . Esta mezcla fue separada con HPLC sobre sílica gel
usando un Et.sub.20 1%, THF en hexano 0,5%.
Procedimiento para la Hidrólisis de Isómeros Individuales del Ester 5
A una solución de áster 5 (1 equiv.) en metanol (concentración final 0,061 M) se le agregó una solución acuosa de KOH 2 M (10 equiv.). Esta solución fue calentada a reflujo, y el progreso de la reacción fue monitoreado por medio de TLC. Después de 90 min la solución caliente fue vertida en un vaso precipitado con hielo (40 g) y acidificada con HCl 10% hasta alcanzar pH2. La mezcla fue luego extraída con Et2<D, que fue lavada con salmuera, secada (Na2SO4), y concentrada bajo presión reducida para dar el producto. La NMR reveló que la hidrólisis ocurrió sin isomerización. Los siguientes ácidos fueron sintetizados con este método.
Ácido (2E,4E,6E,8E)-8-(3',4'-Dihidro-1'(2?)-naftalen-1'-i1iden)-3,7-dimetil-2,4,6-octatrienoico ((todos-E)-UAB30)
Esta preparación utilizó una solución de KOH (0,258 g, 4,61 mmol) en agua (2 mi) y una solución de éster (todos-E)-5 (0,122 g, 0,378 mmol) tibio en metanol (10 mi) para proporcionar el ácido (todos-E)-UAB30 (0,104 g, rendimiento 93%) como un sólido amarillo: mp 192-197°C. (ciclohexano). Ácido (2E,4E,6E,8E)-8-(31,4'-Dihidro-1'(2?)-naftalen-1'-iliden)-3,7-dimetil-2,4,6-octatrienoico ((9Z)-UAB30)
Esta preparación utilizó una solución de KOH (0,15 g, 2,8 mmol) en agua (1 mi) y una solución tibia de éster (9Z)-5
(0,073 g, 0,23 mmol) en metanol (3 mi) para proporcionar el ácido (9Z)-UAB30 (0,065 g, rendimiento de 98%) como un sólido amarillo: mp 182-185°C (ciclohexano).
Ácido (2E,4E,6E,8E)-8-(31,41-Dihidro-11(2?)-naftalen-1 '- i1iden)3,7-dimetil-2,4,6-octatrienoico ((13Z)-UAB30)
Esta preparación utilizó una solución de KOH (0,085 g, 1,50 mmol) en agua (1 mi) y una solución tibia de áster (13Z)-5 (0,040 g, 0,12 mmol) en metanol (4 mi) para proporcionar el ácido (13Z)-UAB30 (0,034 g, rendimiento de 93%) como un sólido amarillo: mp 180-185°C (ciclohexano).
EJEMPLO 2 - Biología de los Análogos de ácido retinoico
(Pruebas en la piel)
a.Resumen
Los compuestos UAB30, 4Me-UAB30, UAB111 y Tazaroteno fueron evaluados por sus posibles efectos sobre la piel
(engrosamiento epidérmico y dérmico así como también irritación de la piel) siguiendo una aplicación tópica de 14 días en ratas SKH1-E sin pelo, retinoides selectivos por RAR conocidos, tales como tazaroteno, estimulan la proliferación epidérmica de los queratinocitos en la piel de humanos y roedores cuando se aplica tópicamente. Se cree que la estimulación de la proliferación de queratinocitos (registrados histológicamente como hiperplasia epidérmica), se debe al aumento de la activación del receptor del factor de crecimiento epidérmico y se sabe que es reflejo del efecto
retinoide (Fisher G., Vorhees J., Molecular mechanism of retinoid actions in skin. FASEB J. 1996; 10: 1002-1013). Junto con la hiperplasia epidérmica, los retinoides selectivos por RAR son asociados con irritación de la piel significativa. Previamente, se ha reportado que los retinoides selectivos por RXR no inducen eficientemente la hiperplasia epidérmica. Sorprendentemente, los compuestos selectivos por RXR de la presente invención fueron identificados aquí como mostrando efectos de proliferación de queratinocitos comparable a un retinoide selectivo de RAR potente (tazaroteno). Una ventaja adicional mostrada por los compuestos selectivos por RXR de la invención, comparado con tazaroteno, fue la observación de irritación mínima o ninguna irritación cuando fue aplicado tópicamente.
UAB30, 4Me-UAB30 y UAB111 a 0,1% y 0,3%, Tazaroteno a 0,1% y vehículo fueron aplicados tópicamente sobre aproximadamente 8 cm2 (2x 4 cm) de la piel dorsal (100 pL) y sobre la oreja derecha (20 pL).
La aplicación tópica de UAB30 resultó en hiperplasia epidérmica graduada en un promedio de 1,8 y 2 (en una escala de 0= ninguno a 5=marcada) para las concentraciones de 0,1% y 0,3%, respectivamente. El grado de hiperplasia epidérmica inducida por UAB30 fue comparable a la hiperplasia inducida por el retinoide RAR potente Tazaroteno, 0,1%, que reportó un promedio de 2. Los tratamientos con 4Me-UBA30 0,1% y 0,3% y
UAB111 0,1% y 0,3% causaron hiperplasia epidérmica comparable que oscila desde 2,2 a 2,4 en la escala de 5 puntos. Formación de utriculus e hiperplasia de las glándulas sebáceas, normalmente presentes en esta variedad de ratas, también fue reducida levemente con todos los tratamientos activos.
Tazaroteno a 0,1% causó irritación severa, medida como eritema, descamación y abrasión de la piel en la piel dorsal de todas las ratas tratada (puntaje de irritación de la piel promedio= 3; escala de 0 - 4) . El vehículo no causó irritación de la piel. UAB30 a 0,1% no causó irritación alguna mientras que la concentración 0,3% fue asociada solo con eritema leve (Puntaje de irritación promedio= 1). El 4Me-UAB30 a 0,1% causó eritema leve solo en 2/5 animales, sin embargo, la concentración de 0,3% fue asociada con irritación severa en todas las ratas (Puntaje de irritación promedio = 3,6). El UAB111 a 0,1% y 0,3% causó irritación severa (Puntaje de irritación promedio= 3,8) Tazaroteno a 0,1%, 4Me-UAB30 a 0,3%, y UAB111 a 0,1% y 0,3% fueron asociados con un aumento marcado en la mieloperoxidasa (MPO) de la oreja, un marcador de infiltración de neutrófilos, mientras que UAB30 a 0,1% y 0,3% y 4Me-UAB30 a 0,1% no tuvo efecto alguno en esta variable.
Se concluyó que UAB30 a 0,1% y 0,3% sorprendentemente causó hiperplasia epidérmica comparable a un retinoide RAR
potente, pero con significativamente menos irritación cuando fue aplicado tópicamente por 14 días en este modelo de ratas sin pelo,
b. Materiales
1. Sustancia de prueba y Patrón de dosificación
Los compuestos de prueba fueron UAB30, 4Me-UAB30 y UABlll. Tazaroteno (crema 0,1%) fue comprado de Ricerca Taiwan Ltd. Los tres compuestos a 0,1% y 0,3%, Tazaroteno (crema 0,1%) y vehículo (etanol 70%/ propilen glicol 30%) fueron cada uno administrados tópicamente sobre la espalda (100 pL) y sobre la oreja derecha (20 pL) una vez al día por dos semanas.
Las formulaciones de prueba son resumidas a continuación:
(a) En base a observación visual: S: soluble; SS: levemente soluble I: insoluble (suspensión o ppt.)
(b) Y: mantenido en un tubo o vial de color café, o
cubierto con una lámina de aluminio; N: sin protección de la luz
(c) RT: preparado fresco y almacenado entre 20-25°C;
4°C: preparado fresco y almacenado en el refrigerados o mantenido en hielo.
2. Animales
Las ratas hembras SKH1-E pesando 22 ± 2 g, fueron proporcionados por Charles River, USA. Los animales fueron albergados en una estantería de jaulas ventiladas individualmente (Estanterías IVC, sistemas de aislación Mini 36) en un área limpia durante el experimento.2 o 3 ratas fueron ubicadas en una jaula animal (en cm, 26,7 de largo x 20,7 de ancho x 14,0 de alto) y mantenidas bajo temperatura controlada (20 - 24°C) y humedad (50% - 80%) con ciclos de luz/oscuridad de 12 horas. Se le dio acceso libre a los animales a comida de laboratorio estándar esterilizada [MF-18 (Oriental Yeast Co., Ltd. Japan)] y agua de cañería estéril ad libitum. Todos los aspecto de este trabajo, es decir, albergue, experimentación y eliminación de los animales, fue realizada de acuerdo con las guías para el cuidado y uso de animales de laboratorio (National Academy Press, Washington, D. C., 2011).
3. Químicos
Etanol absoluto (Merck, Germany), kit de ELISA MPO para ratas (HK210, Hycult® biotech, The Netherlands), propilen
glicol (Sigma, USA) y Zorac® (Tazaroteno, crema 1%) (Allergan, USA).
4. Equipo
Jaula animal (Techniplast, Italia), micrómetro de calibre modelo Dyer (Peacock, Japón), Pipetman (Gilson, Francia) y temporizador (Wisewind, Taiwan).
c. Métodos
1. Ensayos de Irritación, piel, tópicos e hiperplasia.
Se usaron ratas hembras sin pelo SKH1-E (Crl:SKHl-Hrhr) pesando 22 ± 2 g. Los animales fueron divididos en grupos de 5 cada uno. Una vez al día, se aplicaron 100 uL de vehículo, Tazaroteno, y artículos de prueba sobre la espalda con una micropipeta y untado de forma pareja con un dedo enguantado sobre aproximadamente 8 era2 (2 x 4 cm) de la piel dorsal; se aplicaron 20 mL a la oreja derecha. Los animales probados fueron tratados por dos semanas consecutivas. Se monitoreo el peso corporal dos veces a la semana.
2. Actividad Retinoide.
La hiperplasia epidérmica sobre la piel dorsal fue usada como marcador de actividad retinoide. Para evaluación histológica, las ratas fueron sacrificadas en el día 15. La piel dorsal fue disectada y estirada al tamaño natural sobre el filtro. Se obtuvieron biopsias por punción (ED 8 mm), fijadas en formalina amortiguada al 10%, y embebida en parafina. Se cortaron secciones de cinco mieras de espesor,
se tiñeron con H&E, y se seleccionó una sección representativa de cada biopsia para evaluación histológica.
3. Medida epidérmica.
El espesor de la epidermis y dermis fue medido usando un microscopio con un micrómetro en el ocular. Los detalles son descritos en el reporte de histopatología (ver d. Histopatología, más abajo).
4. Irritación de la Piel.
El eritema, la descamación (formación de escamas en la piel), y las lesiones/abrasiones de la piel sobre la piel dorsal fueron evaluados visualmente en los animales individuales al final de un tratamiento de dos semanas y graduado según una escala de 0 a 4+, con 4+ siendo el máximo.
0: Normal
1+: Eritema leve
2+: Eritema Moderado
3+: Eritema severo/Descamación
4+: Lesiones/abrasión.
5. Histología.
Para la evaluación histológica, la piel dorsal fue disectada y estirada al tamaño natural sobre el filtro. Se obtuvieron biopsias por función (ED 8 mm), se fijaron en formalina amortiguada al 10%, y se embebieron en parafina. Se cortaron secciones de cinco micrones de espesor, y teñidas con H&E, y una sección representativa de cada biopsia fue
seleccionada para evaluación histológica. La oreja derecha fue cosechada en el día 15 para las mediciones de la actividad de mieloperoxidasa por medio del kit de ELISA MPO para rata, una medición de los infiltrados de neutrófilos. d. Histopatología
Los descubrimientos de la histopatología fueron los siguientes:
1) Hiperplasia de la epidermis fue observada en todos los grupos de tratamiento excepto para el grupo tratado con vehículo. Comparado al producto comercial Tazaroteno 0,1%, el tratamiento con UAB30, 4 e-UBA30 y UAB111 resultó en una incidencia comparable de hiperplasia epidérmica.
2) Se observó hiperqueratosis y/o costra serocelular en la mayoría de las ratas tratadas (3-5 de 5) con Tazaroteno al 0,1%, UAB111 y 0,3% 4Me-UBA30, pero este descubrimiento no fue reportado en el vehículo y ratas tratadas con UAB30 al 0,3% y solo reportado en un animal del grupo tratado con UAB30 0,1% y en 2 ratas del grupo 4Me-UBA300,1%.
e. Conclusiones:
En las ratas hembras SKH1-E sin pelo, la aplicación tópica por 14 días de UAB30, 4Me-UBA30 y UAB111 al 0,1% y 0,3% resultó en hiperplasia epidérmica comparable al tratamiento con Tazaroteno 0,1%. UAB30 al 0,1 y 0,3%, así como también 4Me-UBA30 a 0,1% causó menos irritación e hiperqueratosis notable que el tratamiento con Tazaroteno.
Aquellos expertos en el arte apreciarán fácilmente que la presente invención, o modificaciones obvias de la misma, están bien adaptadas para llevar a cabo los objetivos y obtener las ventajas mencionadas o inherentes a las mismas. Los presentes ejemplos, así como los métodos, procedimientos, tratamiento, y compuestos o composiciones son representativos de modalidades preferidas o ejemplares, y no pretenden ser limitaciones del alcance o espíritu de la invención.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (28)
1. Un método para el tratamiento, prevención o disminución de la severidad de una condición o trastorno no neoplásico de la piel en un paciente en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende el paso de administrar al paciente un compuesto, o una composición que comprende el compuesto, el compuesto teniendo la fórmula química seleccionada de la Fórmula I y la Fórmula II, a continuación: I I en donde R1 es H, CF3 o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C5 o superior; R2 es H, CF3, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C15, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, o R1 y R2 colectivamente forman un grupo arilo fusionado sustituido o no sustituido; y R3 es uno o más grupos que compreden, independientemente, H, F, difluoro, CF3, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C15, un grupo arilo sustituido o no sustituido, o un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido; R6 y R7 son, independientemente, H, CF3, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C15, o un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido ; R11 es H, o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C15. n es desde 0 a 3 ; donde uno o más carbonos en las estructuras del anillo de Fórmula I o II pueden opcionalmente ser reemplazado con un heteroátomo; o una sal o isómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto tiene la fórmula química de Fórmula III, a continuación: . III en donde uno o mas grupos que comprenden independientemente, H, F, difluoro, CF3, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C15, un grupo arilo sustituido o no sustituido, o un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido; R6 y R7 son, independientemente, H, CF3, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C15, o un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido; R9 es uno o más grupos comprendiendo, independientemente, H, F, CF3, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C15, un grupo arilo sustituido o no sustituido, o un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, o un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido; R11 es H, o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C15; n es desde 0 a 3; en donde uno o más carbonos en la estructura de anillo fusionado puede ser reemplazado con un heteroátomo; o una sal o isómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto tiene la fórmula química mostrada como la Fórmula IV: IV
4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la condición o trastorno de la piel es seleccionado de aflicciones dermatológicas asociadas con la producción excesiva de sebo de la piel, y/o diferenciación celular y/o trastornos de la proliferación, y/o trastornos de la queratinización y/o trastornos de la pigmentación de la piel, y/o trastornos inflamatorios de la piel.
5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la condición o trastorno de la piel es seleccionado de aflicciones dermatológicas asociadas a daño a la piel foto-inducido o envejecimiento cronológico de la piel.
6. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la condición o trastorno de la piel es seleccionado del grupo consistente de aené vulgaris, psoriasis, queratosis actínica, rosácea, dermatitis seborreica, léntigos actínicos, eczema, verrugas, queratosis, xerosis, ictiosis, liquen, queratoderma, foliculitis, vitÍligo y melasma.
7. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la condición o trastorno de la piel es aené vulgaris.
8. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la condición o trastorno de la piel es psoriasis.
9. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la condición o trastorno de la piel es queratosis actínica.
10. Una composición dérmica farmacéuticamente aceptable para el tratamiento, prevención o mejora de una condición dérmica no neoplásica, caracterizada porque comprende un vehículo o portador farmacéuticamente aceptable para la aplicación dérmica y un compuesto que la fórmula química seleccionada de la Fórmula I y la Fórmula II : I II en donde R1 es H, CF3 O un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C5 o superior; R2 es H, CF3, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C15, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, o R1 y R2 colectivamente forman un grupo arilo sustituido o no sustituido; y R3 es uno o más grupos que comprenden, independientemente, H, F, difluoro, CF3, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C15, un grupo arilo sustituido o no sustituido, o un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido; R6 y R7 son, independientemente, H, CF3, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C15, o un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido; R11 es H, o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C15. n es desde 0 a 3; en donde uno o más carbonos en las estructuras de los anillos de Fórmula I o II pueden opcionalmente ser reemplazados con un heteroátomo; o una sal o isómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
11. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el compuesto tiene la fórmula química mostrada como Fórmula III: III En donde R3 es uno o mas grupos que comprenden independientemente, H, F, difluoro, CF3, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C15, un grupo arilo sustituido o no sustituido, o un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido; R6 y R7 son, independientemente, H, CF3, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C15, o un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido; R9 es uno o más grupos que comprenden, independientemente, H, CF3, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C15, un grupo arilo sustituido o no sustituido, o un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, o un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido; R11 es H, o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C15; n es desde 0 a 3; donde uno o más carbonos en la estructura del anillo fusionado pueden opcionalmente ser reemplazados con un heteroátomo; o una sal o isómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
12. La composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el compuesto tiene la fórmula química mostrada como Fórmula IV, a continuación: IV
13. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque es formulada para la administración tópica.
14. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque comprende al menos dos ingredientes activos.
15. La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque al menos uno de los ingredientes activos es una pantalla solar.
16. La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque comprende al menos dos compuestos retinoides.
17. La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque comprende al menos un compuesto no retinoide.
18. La composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque además comprende un compuesto no retinoide.
19. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el compuesto es proporcionado a una concentración de alrededor de 0,01% a alrededor de 10% (p/p).
20. La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque la concentración del compuesto es alrededor de 0,1% a alrededor de 3.0% (p/p).
21. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque es formulada para la administración oral.
22. La composición de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque está en la forma de una tableta.
23. La composición de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque está en la forma de una cápsula.
24. La composición de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque comprende al menos dos ingredientes activos.
25. La composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque comprende al menos dos compuestos retinoides.
26. La composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque comprende al menos un compuesto no retinoide.
27. La composición de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque el compuesto es administrado a una dosis de alrededor de 0,01 mg/Kg a alrededor de 300 mg/kg de peso corporal.
28. La composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque el compuesto es administrado a una dosis de alrededor de 0,1 mg/Kg a alrededor de 30 mg/kg de peso corporal.
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