BR122012030846B1

BR122012030846B1 - Composição farmacêutica não aquosa para uso dermatológico compreendendo calcipotriol e pelo menos um corticoesteróide, e, uso da mesma

Info

Publication number: BR122012030846B1
Application number: BR122012030846-3A
Authority: BR
Inventors: Erik Didriksen; Gert H0Y
Original assignee: Leo Pharma A/S
Priority date: 1999-04-23
Filing date: 2000-01-27
Publication date: 2021-04-27
Also published as: EP2455083A1; EP2915534B1; HRP20010779B1; HUP0200879A2; CA2370565A1; CA2370565C; PL351387A1; MXPA01010676A; KR20010110803A; BG106030A; IL145983A; SK15182001A3; NO329486B1; CY1114420T1; DK2915534T3; JP2002542293A; DK3146969T3; ME00298B; BRPI0009956A; JP2013075923A

Abstract

composição farmacêutica não aquosa para uso dermatológico compreendendo calcipotriol e pelo menos um corticoesteróide, e, uso da mesma a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para uso dermatológico, referida composição compreendendo um primeiro componente a farmacologicamente ativo consistindo de pelo menos uma vitamina d ou análogo de vitamina d, e um segundo componente b farmacologicamente ativo consistindo de pelo menos um corticosteróide.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas para uso dermatológico que contém pelo menos uma vitamina D ou análogo de vitamina D e pelo menos um corticosteróide. Mais especificamente, a invenção refere-se a composições farmacêuticas contendo dois ou mais compostos farmacologicamente ativos que tem baixa compatibilidade com relação ao valor de pH de estabilidade ótima, preferivelmente, referidos compostos farmacologicamente ativos são pelo menos um análogo de vitamina D e pelo menos um corticosteróide.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

No tratamento de várias condições usando aplicação dermatológica, por exemplo no tratamento de psoríase, é com freqüência indicado empregar um tratamento de combinação incorporando dois ou mesmo mais diferentes compostos farmacologicamente ativos. Assim, no tratamento de por exemplo psoríase, é comum usar um tratamento de combinação envolvendo um composto esteróide, como um composto corticosteróide, e um análogo de vitamina D como calcipotriol, e onde cada um dos compostos ativos são formulados em preparações separadas.

Até agora uma composição farmacêutica tópica compreendendo uma combinação de um análogo de vitamina D e um esteróide tópico não tinha sido descrita. Além disso, estes dois tipos de compostos com freqüência tem valores de estabilidade ótimos de pH que diferem de modo significante um do outro tomando não óbvio a tentativa de preparar uma preparação farmacêutica tópica contendo um composto esteróide junto com um análogo de vitamina D. A patente US no. 5 565 462 refere-se a composições farmacêuticas tópicas contendo alguns compostos de xantina, e onde referidas composições podem adicionalmente conter compostos ativos, como esteróides e vitamina D e seus derivados. No entanto, não se tem descrição de uma composição tópica contendo tanto um esteróide como vitamina D ou análogo de vitamina D ou derivado, nem se tem qualquer descrição de um processo para preparar esta composição.

O seguinte Exemplo descreve as dificuldades encontradas quando o versado na arte deseja preparar uma composição de combinação para uso tópico compreendendo tanto vitamina D ou um análogo de vitamina D ou derivado e um esteróide tópico: O análogo de vitamina D calciprotriol, assim como outros Exemplos de análogos de vitamina D, requer um valor de pH acima de 8 para estabilidade máxima, enquanto corticosteróides como betametasona (9-fluoro-11,17,21 -trihidroxi-16-metilpregna-1,4-dieno-3,20- diona) requerem valores de pH na faixa de 4-6 para estabilidade máxima. Porque os materiais auxiliares de base e aditivos tradicionalmente usados na preparação de formulações tópicas, como cremes e/u ungüentos, envolvem ter algum tipo de natureza alcalina ou ácida ou capacidade de reação, não foi assim até agora possível combinar os dois compostos ativos em uma única formulação enquanto mantendo boa estabilidade dos compostos ativos.

Consequentemente, os médicos precisam escolher deixar os pacientes, sob este tipo de regime de dois componentes, realizar uma aplicação seqüencial de dois cremes/ungüentos, cada contendo um dos compostos formulados em seu pH de estabilidade máxima. Isto pode levar a incompatibilidade de preparações de modo que os pacientes devem, por exemplo, aplicar um creme/ungüento pela manha e o outro à tarde. Desnecessário dizer, a aderência do paciente, assim como a dosagem de administração correta, é um problema sob estas circunstâncias. Richards, H.L. et al, trabalho em J. Am. Acad. Dermatol. 1999 Oct, 41(4): 581-3 em um estudo de pacientes com psoríase e sua aderência com a medicação. Eles descrevem que a baixa aderência com o tratamento em condições crônicas, como psoríase, representa um desafio principal dos profissionais de cuidado com a saúde: trinta e nove por cento dos participantes relataram que eles não aderiram com o regime de tratamento recomendado. O grupo não aderente teve uma maior auto-classificada severidade de psoríase, era mais jovem, e tinha uma idade mais jovem no início do que os que eram aderentes. O grupo não aderente relatou que a psoríase tinha um maior impacto em sua vida diária.

Assim, é um objeto da presente invenção prover uma composição farmacêutica para uso dermatológico onde a referida composição alivia as inconveniências de um regime de dois componentes ou múltiplos componentes para o tratamento de psoríase e outras doenças inflamatórias da pele incluindo doenças das unhas. A provisão de referida composição irá resultar em uma melhora substancial em qualidade de vida para uma grande população de pacientes com psoríase, especialmente o grupo não aderente tendo uma maior severidade de psoríase, como auto-classificada, mais jovem e tendo uma idade mais jovem no início do que os que eram aderentes. SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A fim de resolver os problemas acima mencionados, a invenção provê uma composição farmacêutica para uso dermatológico, referida composição compreendendo um primeiro componente A farmacologicamente ativo consistindo de, pelo menos, uma vitamina D ou análogo de vitamina D, e um segundo componente farmacologicamente ativo B, consistindo de pelo menos um corticosteróide.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Como um primeiro componente farmacologicamente ativo A, prefere-se usar um composto selecionado dentre o grupo consistindo de seocalcitol; calcipotriol; calcitriol, tacalcitol, maxacalcitol, paricalcitol, falecalcitriol, 1 a, 24S-dihidróxi-vitamina D2; e 1(S),3( R),- di-hidróxi-20(R )- [((3 -(2-hidróxi-2-propil)fenil)-metóxi)-metil] 9,10-seco-pregna- 5(Z)7(E),10(19)-trieno, assim como mistura dos mesmos.

Mais preferidos são os análogos de vitamina D selecionados dentre o grupo consistindo de calcipotriol, calcitriol, tacalcitol, maxacalcitol, e 1(S)3 ( R) di-hidróxi-20 ( R) =[((3-(2-hidróxi-2-propil)-fenil)metóxi)-metil] 9,10-seco-pregna -5(Z),7(E),10(19)-trieno, assim como misturas dos mesmos. Os análogos de vitamina D sintéticos são mais preferidos nas composições de acordo com a invenção do que as vitaminas D de ocorrência natural ou derivados de vitamina D, porque os efeitos terapêuticos dos últimos podem ser menos seletivos para o tratamento de doenças da pele, como psoríase.

Outros Exemplos não limitativos de compostos de vitamina D constituindo o primeiro componente farmacologicamente ativo A são: Alfacalcidol; 1- a-hidróxi-vitamina D2; 1 a-hidróxi-vitaminaD5;

1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (R) - (5-etil-5-hidróxi-l-heptil) -9,10-secopregna-5 (Z), 7(E), 10 (19)-trieno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (R) - (6-hidróxi-6-metil-l-heptil) -9,10-secopregna- 5 (2), 7 (E) - 10 (19) - trieno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (R) - (6-hidróxi-6-metilhept-l (E) -eno-l-il-9,10) - secopregna-5 (Z), 7 (E), 10(19)- trieno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (R) - (6-etil-6-hidróxi-l-octil) -9,10) -secopregna-5 (Z), 7 (E), 10 (19) - trieno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (R) - (7-hidróxi-7-metil-l-octil) -9,10) - secopregna-5 (2), 7 (E), 10 (19) - trieno;

1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (R) - (7-hidróxi-7-metiloct-l (E) -en-l-il-9,10) - secopregna-5 (Z), 7 (E), 10 (19) - trieno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (R) - (6'-metil-l'-heptil) -9,10-secopregna-5 (Z), 7 (E), 10 (19) - trieno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (S) - (5'-hidróxi-5'-metil-r-hexilóxi) -9,10- secopregna-5 (Z), 7 (E), 10 (19) - trieno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (R) - (4'-hidróxi-4'etil-r-hexilóxi) -9,10-seco- pregna-5 (Z), 7 (E), 10(19)- trieno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (R) - (6'-hidroxi-l'-hexiloxi-9,10-seco-pregna-5 (Z), 7 (E), 10 (19) - trieno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (R) - (5'-hidroxi-5'-etil-l'-heptiloxi) -9,10-seco- pregna-5 (Z), 7 (E), 10(19)- trieno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (R) - (5'-hidróxi-5'-metil-r-hexilóxi) -9,10-seco- pregna-5 (Z), 7 (E), 10(19)- trieno;

1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (R) - (5'-metil-l'-hexilóxi) -9,10-seco-pregna-5 (Z), 7 (E), 10 (19- trieno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (R) - (4'-hidróxi-4'- (l"-propil) -l'-heptilóxi) -9,10- seco-pregna-5 (Z), 7 (E), 10 (19) - trieno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (R) - (4'-hidróxi-4'-metil-r-pentilóxi) -9,10-seco- pregna-5 (Z), 7 (E), 10(19)- trieno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (R) - (3'-hidróxi-3'-metil-r-butilóxi) -9,10-seco- pregna-5 (Z), 7 (E), 10(19)- trieno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (S) - (4-hidróxi-4-metil-l-pentil) -9,10-secopregna- (5Z), 7 (E), 10 (19)-trieno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (S) - (5-etil-5-hidróxi-l-hept-il) -9,10-secopregna-5 (Z), 7 (E), 10 (19) - trieno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (S) - (5-etil-5-hidróxi-hept-l (E) -en-l-il), 9,10- secopregna-5 (2), 7 (E), 10 (19) - trieno;

1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (5'-hidróxi-5'-metil-hexa-r (E), 3' (E) -dien-l'-il) - 9,10-secopregna-5 (2), 7 (E), 10 (19) - trieno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20- (5'-etil-5'hidróxi-hepta-l' (E), 3' (E) -dien-l'-il) - 9,10-secopregna-5 (Z), 7 (E), 10(19)- trieno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20- (6'-hidróxi-hexa-l' (E), 3' (E) -dien-l'-il) -9,10- secopregna-5 (Z), 7 (E), 10 (19) - trieno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20- (5'-ciclopropil-5'-hidróxi-penta-l' (E), 3' (E) -dien- I’-il) -9,10-secopregna-5 (Z) -7 (E), 10, 19- trieno (5' (R) e 5' (S) isômeros); 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20- (6'-hidroxi-6'-metil-hepta-l' (E), 3" (E) -dien-l'-il) -9,10-secopregna-5 (Z), 7 (E), 10 (19) - trieno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (R) - (3- (2-hidróxi-2-pentil) -fenilmetóxi) -9,10- seco-pregna-5 (Z), 7 (E), 10 (19) - trieno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (R) - (3- (3-hidróxi-3-propil) -fenilmetóxi) -9,10- seco-pregna-5 (Z), 7 (E), 10 (19) - trieno;

1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (R) - (4-hidróxi-4-metil-l-pentilóximetil) -9,10- seco-pregna-5 (Z), 7 (E), 10 (19) - trieno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (R) - (4-hidróxi-4-metil-l-pent-2-inilóximetil) - 9,10-seco-pregna-5 (Z), 7 (E), 10 (19) - trieno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (R) - (4-hidróxi-4-trifluorometil-5,5,5-trifluoro-l- pent-2-inilóximetil) -9,10-seco-pregna-5 (Z), 7 (E), 10 (19) - trieno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (R) - [3- (2-hidróxi-2-propil) -fenóximetil] -9,10- seco-pregna-5 (Z), 7 (E), 10 (19) - trieno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (R) - (3-hidróxi-3-etil-l-pentiltiometil) -9,10-seco- pregna-5 (Z), 7 (E), 10(19)- trieno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (R) - (3-hidroxi-3-etil-l-pentilssulfonilmetil) -9,10- seco-pregna-5 (Z), 7 (E), 10 (19) - trieno;

1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (R) - (3- ((l-hidróxi-1-metil) etil) feniltiometil) - 9,10-seco-pregna-5 (Z), 7 (E), 10 (19) - trieno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (R) - (3, 3-difluoro-4-hidróxi-4-metil-l- pentilóximetil) -9,10-seco-pregna-5 (Z) -7 (E), 10 (19) - trieno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (R) -(6'-etil-6'-hidróxi-oct-r-in-r-il) -9,10-seco- pregna-5 (Z), 7 (E) -10(19)- trieno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (R) - (7'-etil-7'-hidróxi-non-l'-in-I’-il) -9,10-seco- pregna-5 (Z), 7 (E) -10 (19) - trieno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (R) - (l,5-dihidróxi-5-etil-2-heptin-l-il) -9,10-seco- pregna-5 (Z), 7 (E) -10 (19) - trieno; isômero A; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (R) - (5-etil-5-hidróxi-l-metóxi-2-heptin-l-il) - 9,10-seco-pregna-5 (Z), 7 (E) -10 (19) - trieno; isômero A; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (R) - (l-etóxi-5-etil-5-hidróxi-2-heptin-l-il) -9,10- seco-pregna-5 (Z), 7 (E) -10 (19) - trieno; isômero A; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (R) - (l-metóxi-4-hidróxi-4-etil-2-hexin-l-il) -9,10- seco-pregna-5 (Z), 7 (E) -10(19)- trieno; isômero A; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (R) - (l-etóxi-4-hidróxi-4-etil-2-hexin-l-il) -9,10- seco-pregna-5 (Z), 7 (E) -10 (19) - trieno; isômero A; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20- (4-etil-4-hidróxi-l-hexin-1-il) -9,10-seco-pregna-5 (Z), 7 (E) -10 (19) 17 (20) (Z)- tetraeno;

1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20- (5-etil-5-hidróxi-l-heptin-l-il) -9,10-seco-pregna- 5 (Z), 7 (E) -10 (19), 17 (20) (Z) - tetraeno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20- (6-etil-6-hidróxi-l-octin-1-il) -9,10-seco-pregna-5 (Z), 7 (E), 10 (19), 17 (20) (Z) - tetraeno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (R) - (5-etil-4,4-difluoro-5-hidróxi-heptilóxi) -9,10- seco-pregna-5 (Z), 7 (E), 10 (19) - trieno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (R) - (4,4-dicloro-5-hidróxi-5-metil-hexilóxi) - 9,10-seco-pregna-5 (Z), 7 (E) -10 (19) - trieno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (R) - (4,4-difluoro-5-hidróxi-5-metil-hexilóxi) - 9,10-seco-pregna-5 (Z), 7 (E) -10 (19) - trieno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (R) - (4-fluoro-4-metil-pentil-óxi) -9,10-seco- pregna-5 (Z), 7 (E), 10 (19) - trieno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (R) - (4-etil-4-fluoro-hexil-óxi) -9,10-seco-pregna- 5 (Z), 7 (E), 10 (19) - trieno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (R) - (5-fluoro-5-metil-hexil-óxi) -9,10-seco- pregna-5 (Z), 7 (E), 10 (19) - trieno; 1 (S), 3 (R), 20 (S) -Trihidróxi-20- (4-etil-4-hidróxi-l-hexil) -9,10-seco- pregna-5 (Z), 7 (E), 10(19)- trieno;

1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (S) -metóxi-20- (4-etil-4-hidróxi-l-hexil) -9,10- secopregna-5 (Z), 7 (E), 10(19)- trieno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (S) -etóxi-20- (4-etil-4-hidróxi-l-hexil) -9,10- secopregna-5 (Z), 7 (E), 10 (19) - trieno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (S) -[3- (2-hidróxi-2-metil-l-propóxi) -prop-lE-en- 1-il] -9,10-seco-pregna-5 (Z), 7 (E), 10 (19) - trieno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (R) - (4-etil-4-hidróxi-l-hexiltio) -9,10-seco- pregna-5 (Z), 7 (E), 10 (19) - trieno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (R) -[5-metil-5-hidróxi-l-hexiltio] -9,10-seco- pregna-5 (Z), 7 (E), 10 (19) - trieno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (R) - [3- (l-metil-1-hidróxietil) benziltio] -9,10- seco-pregna-5 (Z), 7E), 10 (19) - trieno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (R) - (3-metil-3-hidróxi-l-butiltio) -9,10-seco- pregna-5 (Z) -7 (E), 10(19)- trieno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (R) - (5-etil-5-hidróxi-hept-l (E) -en-3-in-l-il) - 9,10-seco-pregna-5 (Z), 7 (E), 10 (19) - trieno; 24-oxo-l (S), 3 (R), 25-Trihidróxi-20 (S) -9,10-seco-colesta-5 (Z), 7 (E), 10, (19) - trieno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (R) - (3-oxo-4-hidróxi-4-etil-l-hexilóxi) -9,10- seco-pregna-5 (Z), 7 (E), 10 (19) - trieno;

1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20-metil-18- (5-metil-5-hidróxi-hexilóxi) -9,10-seco- pregna-5 (Z), 7 (E), 10 (19) - trieno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20-metil-18- (4-etil-4-hidróxi-hexilóxi) -9,10-seco- pregna-5 (Z), 7 (E), 10(19)- trieno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20-metil-18- (4-etil-4-hidróxi-hex-2-inilóxi) -9,10- seco-pregna-5 (Z), 7 (E), 10 (19) - trieno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20-metil-18- (4-hidróxi-4-metilpentilóxi) -9,10-seco- pregna-5 (Z), 7 (E), 10(19)- trieno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20-metil-18- (4-hidróxi-4-metilpent) -2-in-l-ilóxi) - 9,10-seco-pregna-5 (Z), 7 (E), 10 (19) - trieno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20-metil-18- (3, 1-hidróxi-l-metiletil) fenilmetilóxi) - 9,10-seco-pregna-5 (Z), 7 (E), 10 (19) - trieno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (R) - (l-metóxi-4-hidróxi-4-metil-l-pentil) -9,10- seco-pregna-5 (Z), 7 (E), 10 (19) - trieno; isômero A;

1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (R) - (l-etóxi-4-hidróxi-4-metil-l-pentil) -9,10- seco-pregna-5 (Z), 7 (E), 10 (19) - trieno; isômero A;

1 (S), 3 (R), 25-trihidróxi- (20 (S)- 9,10-seco-colesta-5 (Z), 7 (E), 10 (19), 23 (E) - tetraeno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi- (20 (S) - (6'-hidróxi-6'-metil-4' (E) -hepten-1'il) -9,10- seco-pregna-5 (Z), 7 (E), 10(19)- trieno; 1 (S), 3 (R), 22 (S), 25-tetrahidróxi-20 (R), 9,10-seco-colesta-5 (Z), 7 (E), 10 (19), 23 (E) - tetraeno; 22 (S) -etóxi-1 (S) -3 (R), 25-trihidróxi-10 (R)-, 9,10-seco-colesta-5 (Z), 7 (E), 10 (1,23 (E) - tetraeno; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (S) - (3- (1-hidróxi-l-metiletil) fenóximetil) -9,10- secopregna-5 (Z), 7 (E), 10 (19), 16- tetraeno ou o isômero 20 (R) correspondente; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (S) - (3- (1-hidróxi-l-metiletil) feniltiometil) -9,10- secopregna-5 (Z), 7 (E), 10 (19), 16- tetraeno ou o isômero 20 (R) correspondente; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (S) - (4-hidróxi-4-metilpent-l-il) -9,10-secopregna- 5 (Z), 7 (E), 10(19), 16- tetraeno;

1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (R) - (5-etil-5-hidróxihept-l-il) -9,10-secopregna-5 (Z), 7 (E), 10 (19), 16- tetraeno ou o isômero 20 (S) correspondente;

1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (R) - (5-etil-5-hidróxihepta-l (E), 3 (E) -dien-l-il) - 9,10-secopregna-5 (Z), 7 (E), 10 (19), 16- tetraeno ou o isômero 20 (S) correspondente; 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (R) - (3-ciclopropil-3-hidróxiprop-l (E) -en-l-il) - 9,10-secopregna-5 (Z), 7 (E), 10 (19), 16- tetraeno (isômero 24 (S)) ou o isômero 24 (R) correspondente; e 1 (S), 3 (R) -dihidróxi-20 (l,5-dihidróxi-5-etil-2-heptin-l-il) -9,10- secopregna-5 (Z), 7 (E), 10 (19), 17 (20) Z- tetraeno; ambos 22-isômeros.

Como um segundo componente farmacologicamente ativo B, prefere-se usar um grupo I, II ou III esteróide tópico, mais preferivelmente um esteróide de ação média a fraca (grupos I e II). Componente B é preferivelmente selecionado dentre o grupo consistindo de betametasona (9- fluoro-11,17,21-trihidróxi-16-metilpregna-l,4-dieno-3, 20-diona) e ésteres da mesma como 21-acetato, 17-adamantoato, 17-benzoato, 17-valerato, e 17,21- dipropionato; Alclometasona e ésteres da mesma como dipropionato; Clobetasol e ésteres do mesmo como propionato; Clobetasona e ésteres da mesma como 17-butirato; Desóximetasona; Diflucortolon e ésteres dos mesmos, Diflorasona e ésteres da mesma como diacetato; Fluocinonid; Flumetasona e ésteres da mesma como pivalato; Fluocinolon e éteres e ésteres do mesmo como acetonida; Fluticasona e ésteres da mesma como propionato; Fluprednideno e ésteres do mesmo como acetato; Halcinonida; Hidrocortisona e ésteres da mesma como -17-butirato; Mometasona e ésteres da mesma como furoato; e Triamcinolon e éteres e ésteres do mesmo como acetonida; assim como misturas dos mesmos. Exemplos mais preferidos de corticosteróides são Betametasona ou ésteres dos mesmos como 17-valerato ou 17,21-dipropionato, Clobetasol ou ésteres do mesmo como propionato, Triamcinolon ou éteres e/ou do mesmo como acetonida ou acetonida-21-N- benzoil-2-metil-β-alaninato ou acetonida-21- (3, 3-dimetilbutirato), ou Hidrocortisona ou ésteres da mesma como 17-butirato.

Além disso, a invenção refere-se a composições farmacêuticas para uso dermatológico que contém pelo menos uma vitamina D ou análogo de vitamina D e pelo menos um corticosteróide, e que demonstra uma maior eficácia no tratamento de psoríase e outras doenças da pele inflamatórias em humanos e outros mamíferos do que qualquer um dos componentes farmacologicamente ativos usados sozinhos. A referida eficácia é preferivelmente medida como uma mudança percentual em escore PASI em psoríase e doenças da pele relacionadas, como sebo-psoríase e dermatite seborréia.

O escore PASI (índice de área de psoríase e severidade) avalia a extensão e severidade da psoríase do paciente. As seguintes fórmulas são usadas para calcular o escore PASI: Braços 0,2 (R+T+S) E = X Tronco 0,3 (R+T+S) E = Y Pernas 0,4 (R+T+S) E = Z Onde R = escore para vermelhidão, T = escore para espessura, S - escore para formação de escamas, e E = escore para extensão onde o escore é avaliado de acordo com uma escala de 0 a 4 como a seguir: 0 — sem envolvimento, 1 =< 10%, 2 = 10-29&, 3 =30-49%, 4 = 50-69%. A soma de X + Y + Z dá o escore PASI total que pode estar na faixa de 0 a 64,8.

DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A figura 1 é um gráfico ilustrando a mudança percentual em escore PASI obtido durante 4 semanas de tentativa clínica onde a eficácia de uma preparação de acordo com a invenção contendo hidrato de calcipotriol (52,2 μg/g) e o dipropionato de betametasona (0,643 mg/g) é comparado com o de uma preparação no mesmo veículo contendo somente hidrato de calcipotriol (52,2 μg/g) e uma preparação no mesmo veículo de dipropionato de betametasona (0,643 mg/g). A figura 1 mostra a eficácia da preparação da invenção que de longe excede a eficácia obtenível pelas preparações de dois componentes únicos. A mudança no escore PASI reflete no grupo de pacientes tratados com a preparação da invenção um sucesso de tratamento de psoríase até agora inatingível por tratamento com preparações comerciais contendo ou calcipotriol ou betametasona, ou alternando tratamento com estas preparações comerciais (cf.), assim provendo a vantagem de ter os dois componentes ativos presentes na mesma preparação (EOT = final de tratamento ).

A figura 2 é uma tabela mostrando as figuras para mudança percentual em escore PASI em cada visita e final de tratamento para a mesma tentativa clínica como descrito para figura 1.

A figura 3 é um diagrama de barra mostrando a porcentagem de respondentes como um resultado de avaliação de investigadores de eficácia global em cada vista e final de tratamento na mesma tentativa clínica como para figura 1. Os respondentes são definidos como pacientes com marcada melhora ou desaparecimento dos sintomas.

A figura 4 é uma tabela mostrando as cifras de porcentagem dos respondentes como um resultado da avaliação dos investigadores de eficácia global em cada visita e final de tratamento, cf. figura 3, na mesma tentativa clínica que para figura 1.

FORMULAÇÕES TÓPICAS

Em uma forma de realização preferida, a invenção provê uma composição farmacêutica tópica na forma de um ungüento, creme, loção, preferivelmente uma loção para couro cabeludo, um linimento ou outro líquido espalhável ou preparação semi-líquida que é, preferivelmente não aquosa na forma de uma emulsão óleo-em-água ou água-em-óleo. Em uma forma de realização preferida, a composição da invenção é uma composição em monofases, isto é, uma composição compreendendo um único sistema solvente, como um ungüento.

Em uma outra forma de realização preferida, a invenção provê uma composição farmacêutica não aquosa para uso dermatológico, referida composição compreendendo Um primeiro componente A farmacologicamente ativo consistindo de pelo menos um análogo de vitamina D;

Um segundo componente B farmacologicamente ativo, consistindo de pelo menos um corticosteróide; a diferença entre o pH de estabilidade ótima de um primeiro componente A farmacologicamente ativo e o pH de estabilidade ótima de um segundo componente B farmacologicamente ativo sendo pelo menos 1; e pelo menos um componente C solvente selecionado dentre o grupo consistindo de (i) compostos de fórmula geral R3(OCH2C(R1)H)XOR2 (I) em que x está na faixa de 2-60, R1 em cada uma das unidades x independentemente é H ou CH3, R2 é alquila Ci.2o de cadeira reta ou ramificada ou benzoíla, e R3 é H ou fenil carbonilóxi; (ii) di-ésteres de alquila C4.10 (reta ou ramificada) de ácidos dicarboxílicos C4-C8; (iii) benzoatos de alquila C]2.i8 retos ou ramificados; (iv) ésteres de alquila C2.4 retos ou ramificados, ou ácidos alcanóicos ou alquenóicos Cio-isJ (v) diésteres de propilenoglicol com ácidos alcanóicos C8.i4; e (vi) alcanóis C]8.24 primários, ramificados, e em que os componentes A e B são como definidos acima.

Verificou-se que em tais composições de combinação contendo um componente C solvente, os componentes ativos podem co-existir sem degradação, apesar de seus perfis de pH/estabilidade diferentes. As tendências dos componentes ativos para afetar um ou outro com relação a pH são minimizadas ou eliminadas.

Prefere-se que a diferença máxima em pH de estabilidade ótima entre os compostos farmacologicamente ativos é pelo menos 1,5, mais preferido pelo menos 2, particularmente pelo menos 2,5, mais preferivelmente pelo menos 3, especialmente pelo menos 4, como pelo menos 5.

Na fórmula geral (I) definida acima, prefere-se que o fator x (que designa o número das unidades dentro de parênteses) esteja na faixa de 4- 50, mais preferivelmente 4-40, particularmente 4-30, especialmente 5-25, mais especialmente 10-20, como cerca de 15. Prefere-se ainda que R1 seja CH3.

Prefere-se que referido composição C seja selecionado dentre compostos de fórmula geral H(OCH2C(R')H)X OR2 (II) em que R1, x, e R2 são como definidos acima, e misturas dos mesmos.

Como Exemplos específicos não limitativos dos tipos (i)-(vi) do componente C solvente, definido acima, pode-se mencionar os seguintes, incluindo marcas registradas: Arlamol E (polioxietileno-15 estearil éter); Arlamol DoA (éster diisoóctilico de ácido adípico); Arlasolve 200 (Polioxietileno-20 isohexadecil éter) Eutanol G (2-octildodecanol); Finsolv (benzoato de isoestearila); Finsolv P (benzoato de polioxipropileno-15 estearil éter);

Isopropilésteres de ácidos alcanóicos ou alquenóicos Cw-Cis retos ou ramificados, como miristato de isopropila, palmitato de isopropila, isoestearato de isopropila, linolato de isopropila e monooleato de isopropila; Miglyol 840 (diéster de propileno glicol de ácido caprílico e caprínico); DPPG (dipelagonato de propileno glicol); Procetyl AWS (CH3(CH2)I4CH2(OCH(CH3)CH2)5- (OCH2)20OH).

As composições da presente invenção podem ser preparadas de acordo com métodos bem conhecidos dos versados na arte de farmácia. Assim, as composições não aquosas podem ser preparadas por incorporação dos componentes em um excipiente de base de loção ou ungüento bem conhecido como parafina mole branca (também conhecida com vaselina), ou Plastibase® (uma base preparada a partir de polietileno (MW médio cerca de 21.000) e parafina líquida), ou ESMA-P® (uma cera microcristalina), Como um Exemplo, a preparação de uma composição de acordo com a invenção é tipicamente realizada por fusão de parafina mole branca, adição de uma solução (tipicamente a uma concentração na faixa de 0,0005-2,5% p/p), do análogo de vitamina D na quantidade requerida de componente C solvente, por exemplo Arlamol E, seguido por adição de uma dispersão de componente B corticosteróide em óleo parafina, tipicamente com um tamanho de partícula de 0,1 a 20 μm, e então resfriando a mistura. As faixas de teor típicas dos vários componentes na composição acabada de acordo com a invenção são 0,005 a 0,1% p/p de componente B corticosteróide, de 0,0001 a 0,025 % p/p de componente A análogo de vitamina D, e de 1 a 20% p/p de componente C solvente, o restando tipicamente sendo primariamente excipiente base como a parafina mole branca acima mencionada e/ou óleo parafina. A composição também pode conter outros aditivos comumente usados como antioxidantes (por exemplo a-tocoferol).

A composição de acordo com a invenção provê as seguintes vantagens terapêuticas no tratamento de doenças da pele, como psoríase, sebo- psoríase e distúrbios relacionados, comparados com a terapia de composto único ou terapia de combinação da arte anterior: - Uma investigação clínica demonstrou que o tratamento de pacientes com psoríase com uma composição de acordo com a invenção compreendendo calcipotriol e betametasona resultou em um início mais rápido da cicatrização e uma cicatrização mais efetiva das placas do que os pacientes tratados com somente um dos compostos ativos. - Uma composição combinando um análogo de vitamina D e um esteróide tópico provê sinergia na forma de benefício adicional ao paciente além do valor terapêutico direto das substâncias ativas. Demonstrou-se que os efeitos laterais irritativos da pele de um análogo de vitamina D, como calciporiol, são aliviados por aplicação simultânea de um esteróide, como betametasona, sobre a pele psoriática, um efeito que é somente obtido usando um regime de tratamento de dois componentes ou múltiplos componentes onde um análogo de vitamina D e um esteróide não podem ser aplicados simultaneamente para afetar a pele devido à incompatiblidade das preparações. Quanto tanto um análogo de vitamina D como um esteróide tópico são usados em um tratamento de combinação de psoríase, foi até agora necessário usar aplicações separadas, tipicamente uma na manha e outra à tarde, tomando impossível obter qualquer efeito sinergístico dos dois tipos dos compostos ativos (cf. Ortonne, J.P. Nouv. Dermatol. 1994, 13(10), p. 746-751), ou onde um certo grau de efeito sinergístico, como menor irritação da pele, foi registrado para um regime de dois componentes (cf. Kragballe, K. et al, Br J Dermatol, 1998, oct. 139 (4): 649- 54 e Ruzicka, T. et Lorenz, B. Br J Dermatol 1998, 138(2), 254-58) uma proporção substancial de pacientes com psoríase não teve benefício devido a não aderência com o regime de tratamento. - tratamento médico satisfatório de distúrbios da pele, como psoríase, pode ser atingido em um período de tempo mais curto usando a composição de acordo com a invenção, resultando em uma redução de efeitos laterais esteróides, como atrofia da pele e re-ligação. Além disso, foi antecipado que mesmo um esteróide de ação mais suave de grupo I, como hidrocortisona, que atualmente não é administrada para tratamento de psoríase, será eficiente para reduzir ou mesmo eliminar a irritação da pele que com freqüência segue o tratamento com calcipotriol. - Assim, a tolerância do tratamento será consideravelmente melhorada devido a redução de efeitos laterais dos compostos ativos. - Instruções para o tratamento serão mais simples quando uma única preparação é necessária resultante em melhorada aderência para o paciente e a possibilidade de tratamento eficiente de uma população bem maior de pacientes com psoríase. - instruções para o tratamento serão mais simples quando uma única preparação é necessária, resultando em melhorada segurança para o paciente.

A invenção também refere-se a uma preparação farmacêutica preferida de acordo com a invenção que é especialmente utilizável para o tratamento de doenças de pele com psoríase que são complicadas por infeções fúngicas adicionais, e que ainda contém um agente anti-fungico selecionado por exemplo dentre o grupo consistindo de miconazol, clotrimazol, terbinafin, ciclopirxo, bifonazol, nistatina, cetoconazol, econazol e amorolfma.

Preferivelmente, as composições de acordo com a invenção não contém outros compostos terapeuticamente efetivos selecionados dentre o grupo consistindo de derivados de xantina pentoxifilina, propentofilina, e torbafilina ou qualquer outra xantina ou derivado de xantina.

A invenção também se refere a um método de tratamento de psoríase e doenças de pele relacionadas compreendendo a administração tópica de uma quantidade efetiva de uma composição de acordo com a invenção a um paciente em necessidade deste tratamento. O referido método preferivelmente compreende a administração uma ou duas vezes diariamente de uma dosagem medicamente suficiente da referida composição.

A composição de acordo com a invenção preferivelmente contém 0,001-0,5 mg/g ou ml ou mais preferivelmente 0,001-0,25 mg/g, de referido componente A e 0,05 - 0,1 mg/g ou ml de referido componente B.

A invenção é ainda ilustrada pelos seguintes Exemplos não limitativos.

Exemplo 1

Ungüento contendo calcipotriol e dipropionato de betametasona 919,3 g de parafina mole branca são fundidos a 80 °C seguido por resfriamento a 70 °C e mantendo esta temperatura. A seguir, 52,2 g de hidrato de calcipotriol (50 mg de calcipotriol) são dissolvidos em 50 g de Arlamol E (polioxipropileno-15 estearil éter) para formar uma solução (solução 1). A solução 1 é então adicionada lentamente à parafina em fusão enquanto agitando. Betametasona (0,5 g, na forma de 0,643 g de seu dipropionato) em forma particulada (99% <15 μm) é dispersa em 30 g de parafina líquida para formar dispersão 1. A dispersão assim como 20 mg de oc-tocoferol são adicionados à mistura de parafina contendo calcipotriol enquanto agitando, após o que a mistura é resfriada a abaixo de 30 °C para dar uma composição de acordo com a invenção com a seguinte composição: 1 g de ungüento contém: betametasona (como dipropionato 0,643 mg) 0,5mg calcipotriol (como hidrato 52,2 μg) 50 μg parafina, líquida 30 mg polioxipropileno-15 estearil éter 50 mg cc-tocoferol 20 μg parafina mole branca para completar 1 g

Exemplo 2

Teste de estabilidade A estabilidade química dos dois componentes ativos foi testada após armazenagem durante 1 mês a 40 °C e 3 meses a 25 °C e 40 °C, respectivamente. O teor quantitativo de calcipotriol foi determinado por HPLC.

O calcipotriol foi extraído da preparação em uma mistura de metanol e 0,01 M hidrogenofosfato de diamônio (70:30), e quantificado sob as seguintes condições HPLC: coluna: coluna de aço inoxidável de cerca de 125 mm O 4 mm (d.i.) com LiChrospher RP-18, 5 μm; fase móvel: acetonitrila- metanol- 0,01 M fosfato de amónio aquoso pH 6 (20:50:30); fluxo cerca de 2 ml/min; detecção: detector de UV de comprimento de onda variável a 265 nm. Calcipotriol e as substâncias relacionadas foram separados por método de HLPC de fase reversa descrito acima; coluna: Superspher RP-18,4 μm; fluxo 1,2 ml/min. O teor quantitativo de dipropionato de betametasona foi determinado por HLPC.

O dipropionato de betametasona foi extraído da preparação em uma mistura de acetonitrila: água (50:55) e quantificado sob as seguintes condições HPLC: coluna: coluna de aço inoxidável de cerca de 125 mm O 4 mm (d.i.) com LiChrospher RP-18, 5 μm; fase móvel: acetonitrila- água (50:55); fluxo cerca de 2 ml/min; detecção: detector de UV de comprimento de onda variável a 240 nm. As substâncias relacionadas além de betametasona foram determinadas por método de HLPC de fase reversa análogo ao descrito acima; betametasona: determinada como acima exceto pela fase móvel: acetonitrila/ metanol/ 0,05 M tampão pH 7 (25:5:70).

Os resultados são mostrados na seguinte tabela 1. Tabela 1

Será notado da tabela 1 que tanto calcipotriol como éster de betametasona foram muito estáveis sob as condições de teste.

A estabilidade de calcipotriol foi comparada com um ungüento similar onde propileno glicol foi usado como o solvente e lanolina usada como um emulsificador. A composição do ungüento de comparação foi igual que acima com relação a calcipotriol e dipropionato de betametasona, assim como 10% p/p propileno glicol 10% p/p de lanolina anidra e 80% p/p de parafina mole branca. O ungüento de comparação foi armazenado durante 2,5 meses a 5 °C e 40 °C, respectivamente. Somente o conteúdo das substâncias relacionadas com calcipotriol foi determinado como acima mencionado. Os resultados são mostrados na tabela 2. Tabela 2

Como será notado dos resultados, calcipotriol é degradado quase que completamente na composição de comparação sob as condições de teste como oposto a uma composição da invenção, onde calcipotriol é retido sem essencialmente degradação.

Exemplo 3

Loção medicinal para pele compreendendo um sistema solvente em duas fases. 1 g contém: betametasona (como dipropionato 0,643 mg) 0,5 mg calcipotriol (como hidrato (52,2 μg) 50 μg fosfato dissódico diidratado 2,5 mg diazolidinil uréia 3 mg polioxipropileno-15 estearil éter (Arlamol® E) 50 mg Isohexadecan (Arlamol ® HD) 200 mg Polioxietileno-2 estearil éter(Brij® 72) 30 mg Agua, purificada para completar 1 g Procedimento para preparação de 1 kg de loção: 2,5 g de fosfato dissódico e 3 g de diazolidinil uréia foram dissolvidos em cerca de 714 g de água. A solução é aquecida a 60-70 °C, para obter a fase aquosa. 30 g de Polioxietileno-2 estearil éter são fundidos juntos com 200 g de isohexadecano a 60 - 70 °C e uma solução de 52,2 mg de hidrato de calcipotriol em 50 g de polioxipropileno-15 estearil éter é adicionada para obter a fase óleo. As duas fases são misturadas durante a homogeneização, 643 mg de dipropionato de betametasona são dispersos na mistura, e a loção é resfriada durante a misturação em temperatura ambiente. A preparação é estável a 25 °C durante >14 dias.

Claims

5. Uso de uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento tópico de psoríase e distúrbios de pele 5 relacionados em humanos e outros mamíferos.
6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento tópico de psoríase e distúrbios de pele relacionados em humanos e outros mamíferos.
7. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada 10 pelo fato de ser para aplicação uma vez ao dia.