KR20010110803A - 약제학적 조성물 - Google Patents

약제학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20010110803A
KR20010110803A KR1020017013576A KR20017013576A KR20010110803A KR 20010110803 A KR20010110803 A KR 20010110803A KR 1020017013576 A KR1020017013576 A KR 1020017013576A KR 20017013576 A KR20017013576 A KR 20017013576A KR 20010110803 A KR20010110803 A KR 20010110803A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
composition
dihydroxy
vitamin
seco
component
Prior art date
Application number
KR1020017013576A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100694526B1 (ko
Inventor
디트릭젠에릭
회이게르트
Original Assignee
룬딩 에른스트
레오 파마슈티칼 프러덕츠 리미티드 에이/에스(뢰벤스케미스케 파브릭 프로둑티온스악티젤스카브)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8094933&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20010110803(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 룬딩 에른스트, 레오 파마슈티칼 프러덕츠 리미티드 에이/에스(뢰벤스케미스케 파브릭 프로둑티온스악티젤스카브) filed Critical 룬딩 에른스트
Publication of KR20010110803A publication Critical patent/KR20010110803A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100694526B1 publication Critical patent/KR100694526B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 1종 이상의 비타민 D 또는 비타민 D 유사체로 이루어진 제1 약리학적 활성 성분 A 및 1종 이상의 코르티코스테로이드로 이루어진 제2 약리학적 활성 성분 B를 포함하는 피부용 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

약제학적 조성물{Pharmaceutical composition}
피부 도포를 이용하는 다수의 질환의 치료, 예를 들어, 건선의 치료에 있어서, 2종 이상의 상이한 약리학적 활성 화합물을 혼용하는 병용 치료가 사용된다. 이와 같이, 예를 들어, 건선의 치료시, 코르티코스테로이드 화합물과 같은 스테로이드 화합물 및 칼시포트리올과 같은 비타민 D 유사체를 별도의 제제로 제형화하여 포함하는 병용 치료가 통상적으로 사용된다.
지금까지, 비타민 D 유사체와 국소용 스테로이드의 배합물을 포함하는 국소용 약제학적 조성물은 기술된 바 없다. 게다가, 이들 2종 화합물은 종종 최적 안정성의 pH 값이 서로 상당히 상이하여, 스테로이드 화합물과 비타민 D 유사체를 함께 함유하는 국소용 약제학적 조성물을 제조하고자 하는 시도를 명백하지 않도록 하였다. 미국 특허 제5,565,462호는 특정 크산틴 화합물을 함유하고, 추가로 활성 화합물, 예를 들어, 스테로이드와 비타민 D 및 이의 유도체를 함유할 수 있는 국소용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 그러나, 스테로이드와 비타민 D 또는 이의 유사체 또는 유도체를 둘 다 함유하는 국소용 조성물이나 이러한 조성물을 제조하는 방법에 대한 기술은 전혀 없다.
하기 예는 숙련가가 비타민 D, 또는 비타민 D 유사체 또는 유도체와 국소용 스테로이드를 둘 다 함유하는 국소용 복합 조성물을 제조하고자 할 경우에 직면하는 곤란성을 기술한다: 비타민 D 유사체인 칼시포트리올, 및 비타민 D 유사체의 다른 예는 최대 안정성을 위해 8을 초과하는 pH 값을 필요로 하는 반면, 베타메타손(9-플루오로-11,17,21-트리하이드록시-16-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)과 같은 코르티코스테로이드는 최적 안정성을 위해 4 내지 6의 pH 범위를 필요로 한다. 크림 및/또는 연고와 같은 국소용 제형을 제조하는데 통상적으로 사용되는 염기 보조제 및 첨가제는 특정 유형의 산 또는 알칼리 반응성을 가짐을 포함하기 때문에, 따라서 지금까지 2종의 활성 화합물의 양호한 안정성을 유지하면서 이들 활성 화합물을 하나의 단일 제형으로 배합하는 것은 불가능하였다.
결과적으로, 의사들은 이러한 유형의 2성분 섭생이 필요한 환자에게 최대 안정성 pH에서 제형화된 화합물들 중의 1종을 각각 함유하는 두 가지의 크림/연고를 연속하여 도포할 수 밖에 없었다. 이러한 섭생은 제제의 비혼화성을 유도할 수 있고, 이에 따라 환자는, 예를 들어, 오전에는 크림/연고 중의 하나를 도포하고, 오후에는 크림/연고 중의 나머지 하나를 도포하여야만 한다. 말할 나위도 없이, 이러한 상황하에서 환자의 순응도 및 정확한 투여량이 문제가 된다[참조: Richards, H.L. et al., J Am Acad Dermatol 1999 Oct; 41(4):581-3: 건선 환자 및 투약에 대한 이들의 순응도에 관한 연구논문 보고]. 이 논문에는 건선과 같은 만성 질환의 치료 권고에 대한 불량한 순응도가 의사에 대한 중대한 난문으로 나타나는 것으로 보고되어 있다. 참여 환자의 39%는 권장된 치료 섭생에 순응하지 않았다고 보고되어 있다. 비순응 그룹은 순응 그룹과 비교하여 건선의 자가 평가된 중증도가 보다 심했고, 젊으며, 발현시 나이가 어렸다. 비순응 그룹은 일상 생활에서 건선이 보다 큰 영향을 미치는 것으로 보고되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 건선 및 손톱 질환을 포함한 기타 염증성 피부 질환의 치료를 위한 2성분 또는 다성분 섭생의 불편함을 완화시키는 피부용 약제학적 조성물을 제공하는데 있다. 당해 조성물의 제공은 다수의 건선 환자, 특히 순응 건선 환자보다 중증도가 심하고, 젊으며, 발현시 보다 어린 나이인 비순응 건선 환자에게 실질적으로 향상된 삶의 질을 제공할 것이다.
발명의 요지
위에서 언급한 문제점을 해결하기 위해, 본 발명은 1종 이상의 비타민 D 또는 비타민 D 유사체로 이루어진 제1 약리학적 활성 성분 A 및 1종 이상의 코르티코스테로이드로 이루어진 제2 약리학적 활성 성분 B를 포함하는 피부용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 1종 이상의 비타민 D 또는 비타민 D 유사체 및 1종 이상의 코르티코스테로이드를 함유하는 피부용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 최적 안정성의 pH 값에서 낮은 혼화성을 나타내는 2종 이상의 약리학적 활성 화합물, 바람직하게는 1종 이상의 비타민 D 유사체 및 1종 이상의 코르티코스테로이드를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
도 1은 4주간의 임상 시험 동안에 획득된 PASI 점수의 변화율을 보여주는 그래프로서, 여기서 칼시포트리올 수화물(52.2㎍/g)과 베타메타손 디프로피오네이트(0.643mg/g)를 함유하는 본 발명에 따르는 제제의 효능이 동일한 비히클 중에 단지 칼시포트리올 수화물(52.2㎍/g)만을 함유하는 제제 및 동일한 비히클 중에 단지 베타메타손 디프로피오네이트(0.643mg/g)만을 함유하는 제제의 효능과 비교되어 있다. 도 1은 본 발명의 제제의 효능이 2종의 단일 성분 제제에 의해 획득가능한 효능보다 훨씬 월등함을 제시한다. PASI 점수의 변화는 본 발명의 제제로 치료받은 환자 그룹에서 지금까지 칼시포트리올 또는 베타메타손을 함유하는 시판 제제로 치료하거나 상기 시판 제제(참조)로의 치료를 변형하여 획득할 수 없었던 건선의 성공적인 치료를 초래하며, 이에 따라 동일한 제제에 존재하는 2종의 활성 성분의 이점을 제공한다. (EOT=치료 종료).
도 2는 도 1에 기술된 바와 동일한 임상 시험 동안의 매번 시찰시 및 치료 종료시 PASI 점수의 변화율에 대한 도해를 제시하는 표이다.
도 3은 도 1에 기술된 바와 동일한 임상 시험에서 매번 시찰시 및 치료 종료시 전체적 효능에 대한 연구원의 평가 결과로서 반응자의 비율을 보여주는 막대 도식이다. 반응자는 현저히 개선되거나 제거된 환자로서 정의된다.
도 4는 도 1에 기술된 바와 동일한 임상 시험에서 매번 시찰시 및 치료 종료시 전체적 효능에 대한 연구원의 평가 결과로서 반응자의 비율에 대한 도해를 제시하는 표이다(도 3 참조).
국소용 제형
바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 연고, 크림, 로션, 바람직하게는 두피 로션, 도고제 또는 바람직하게는 비수성인 다른 도포가능한 액체 또는 반액체 제제 형태, 또는 수중유 또는 유중수 유제 형태의 국소용 약제학적 조성물을 제공한다. 한 바람직한 양태에 있어서, 본 발명의 조성물은 단일 상 조성물, 즉 연고와 같이 단일 용매계를 포함하는 조성물이다.
추가의 바람직한 양태에 있어서, 본 발명은
1종 이상의 비타민 D 유사체로 이루어진 제1 약리학적 활성 성분 A;
1종 이상의 코르티코스테로이드로 이루어진 제2 약리학적 활성 성분 B 및
(i) 화학식 I의 화합물,
(ii) C4-C8디카복실산의 디-(직쇄 또는 측쇄)-C4-10알킬 에스테르,
(iii) 직쇄 또는 측쇄 C12-18-알킬 벤조에이트,
(iv) 직쇄 또는 측쇄 C10-18-알칸산 또는 C10-18-알켄산의 직쇄 또는 측쇄 C2-4-알킬 에스테르,
(v) C8-14-알칸산의 프로필렌글리콜 디에스테르 및
(vi) 측쇄 1급 C18-24알칸올로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 용매 성분 C를 포함하고, 당해 제1 약리학적 활성 성분 A(여기서, 성분 A는 위에서 정의한 바와 같다)의 최적 안정성 pH와 제2 약리학적 활성 성분 B(여기서, 성분 B는 위에서 정의한 바와 같다)의 최적 안정성 pH간의 차이가 1 이상인, 피부용 비수성 약제학적 조성물을 제공한다.
R3(OCH2C(R1)H)xOR2
상기식에서,
x는 2 내지 60의 범위이고,
R1은 각각의 x 단위에서 독립적으로 H 또는 CH3이고,
R2는 직쇄 또는 측쇄 C1-20알킬 또는 벤조일이고,
R3은 H 또는 페닐카보닐옥시이다.
본 발명에 이르러, 용매 성분 C를 함유하는 상기 복합 조성물에 있어서, 활성 성분이 이들의 상이한 pH/안정성 프로파일에도 불구하고 분해되지 않고 공존할 수 있는 것으로 밝혀졌다. pH와 관련하여 활성 화합물이 서로 다른 활성 화합물에 영향을 미치는 성향이 최소화되거나 제거된다.
약리학적 활성 화합물간에 최적 안정성 pH의 최대 차이는 바람직하게는 1.5 이상, 보다 바람직하게는 2 이상, 특히 2.5 이상, 보다 특히 3 이상, 각별히 4 이상, 예를 들어, 5 이상이다.
위에서 정의된 화학식 I에서, 인수 x(괄호안의 단위의 수를 명시한다)는 바람직하게는 4 내지 50, 보다 바람직하게는 4 내지 40, 특히 4 내지 30, 각별히 5 내지 25, 보다 각별히 10 내지 20, 예를 들어, 약 15이다. 또한, 바람직하게는, R1은 CH3이다.
바람직하게는, 성분 C는 화학식 II의 화합물 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
H(OCH2C(R1)H)xOR2
상기식에서,
R1, x 및 R2은 위에서 정의한 바와 같다.
위에서 정의된 용매 성분 C의 유형 (i) 내지 (iv)의 비제한적인 예로는 하기 상품명을 언급할 수 있다:
Arlamol E(폴리옥시에틸렌(15) 스테아릴 에테르);
Arlamol DoA(아디프산의 디이소옥틸 에스테르);
Arlasolve 200(폴리옥시에틸렌-20-이소헥사데실 에테르);
Eutanol G(2-옥틸도데카놀);
Finsolv(이소스테아릴 벤조에이트);
Finsolv P(폴리옥시프로필렌-15-스테아릴 에테르 벤조에이트);
직쇄 또는 측쇄 C10-C18알칸산 또는 알켄산의 이소프로필 에스테르, 예를 들어, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 이소스테아레이트, 이소프로필 리놀레이트 및 이소프로필 모노올레이트;
Miglyol 840(카프릴산 및 카프린산의 프로필렌 글리콜 디에스테르);
DPPG(프로필렌 글리콜 디펠라고네이트) 및
Procetyl AWS(CH3(CH2)14CH2(OCH(CH3)CH2)5-(OCH2)20OH).
본 발명의 조성물은 약학 분야의 숙련가에게 익히 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 이와 같이, 비수성 조성물은 성분들을 익히 공지된 연고 또는 로션 부형제, 예를 들어, 백색 연질 파라핀(바셀린으로도 공지되어 있음) 또는 Plastibase™(폴리에틸렌(평균 분자량 약 21,000)과 액체 파라핀으로부터 제조된 기제) 또는 ESMA-P™(미정질 왁스)에 혼입시켜 제조할 수 있다. 예로써, 본 발명에 따르는 조성물의 제조는 전형적으로는 백색 연질 파라핀을 용융시키고, 필요량의 용매 성분 C, 예를 들어, Arlamol E 중의 비타민 D 유사체의 용액(전형적으로 0.0005 내지 2.5중량%의 농도)을 첨가한 다음, 전형적으로는 입자 크기가 0.1 내지 20㎛인 파라핀 오일 중의 코르티코스테로이드 성분 B의 분산액을 첨가하고, 이어서 혼합물을 냉각시킴으로써 수행한다. 본 발명에 따라 제조된 조성물 중의 각종 성분의 전형적인 함량은 코르티코스테로이드 성분 B 0.005 내지 0.1%w/w, 비타민 D 유사체 성분 A 0.0001 내지 0.025%w/w, 용매 성분 C 1 내지 20%w/w이고, 나머지는 전형적으로는 주로 위에서 언급한 백색 연질 파라핀 및/또는 파리핀 오일과 같은 기제 부형제이다. 또한, 당해 조성물은 산화방지제(예: α-토코페롤)와 같이 통상적으로 사용되는 다른 첨가제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따르는 조성물은, 선행 기술분야의 단일 화합물 요법 또는 병용 요법과 비교하여, 건선, 지루 건선 및 관련된 질환과 같은 피부 질환의 치료시에 다음과 같은 치료학적 이점을 제공한다:
· 임상 연구 결과, 건선 환자를 칼시포트리올 및 베타메타손을 포함하는 본 발명에 따르는 조성물로 치료할 경우에 활성 화합물들 중의 단지 하나만으로 치료된 환자에 비해 플라크의 보다 신속한 치유 개시 및 보다 효과적인 치유를 유발하는 것으로 제시되었다.
· 비타민 D 유사체와 국소용 스테로이드를 함께 함유하는 조성물은 환자에게 활성 물질들의 직접적인 치료학적 효용성과는 별도로 추가의 이익 형태로 상승효과를 제공한다. 본 발명에 이르러, 칼시포트리올과 같은 비타민 D 유사체의 피부 자극 부작용이 건선 피부에 베타메타손과 같은 스테로이드의 동시 도포에 의해 경감되는 것으로 나타났는데, 이는 제제의 비혼화성로 인해 비타민 D 유사체와 스테로이드가 질환에 걸린 피부에 동시에 도포될 수 없는 2성분 또는 다성분 섭생을 사용할 때만 획득가능한 효과이다. 비타민 D 유사체와 국소용 스테로이드가 둘 다 건선의 병용 치료에 사용될 경우에 지금까지는 개별 도포가 필수적이었으며, 전형적으로는 오전에 하나 오후에 다른 하나를 도포해야만 했으므로, 2종의 활성 화합물의 어떠한 상승효과를 획득하는 것도 불가능하였으며[참조: Ortonne, J.P., Nouv. Dermatol., 1994, 13(10), p. 746-751], 또는 2성분 섭생에 대해 어느 정도의 상승효과, 예를 들어, 보다 적은 피부 자극이 보고되어 있는 경우에[참조:Kragballe, K. et al., Br J Dermatol 1998 Oct; 139(4):649-54 및 Ruzicka, T. et Lorenz, B. Br J Dermatol 1998, 138(2), 254-58], 치료 섭생에 대한 비순응성으로 인해 건선 환자들이 실질적으로 혜택을 받지 못할 것이다.
· 건선과 같은 피부 질환의 만족스러운 의학적 치료는 본 발명에 따르는 조성물을 사용하여 보다 단기간내에 획득할 수 있으며, 스테로이드 부작용, 예를 들어, 피부 위축 및 반동의 감소를 유발할 수 있다. 또한, 건선 치료를 위해 현재 투여되지 않고 있는 하이드로코르티손과 같은 보다 자극성이 적게 작용하는 스테로이드 I군조차 종종 칼시포트리올 치료 후 발생되는 피부 자극을 저하시키거나 심지어 제거하는데 효과적일 것으로 기대할 수 있다.
· 이와 같이, 치료에 대한 내성은 활성 화합물의 부작용 감소로 인해 상당히 개선될 수 있을 것이다.
· 치료에 대한 지침은 단일 제제에서 필요로 하는 것보다 간단하여, 환자의 향상된 순응도 및 보다 다수의 환자의 효율적인 치료에 대한 가능성을 유발할 것이다.
· 치료에 대한 지침은 단일 제제에서 필요로 하는 것보다 간단하여, 환자에게 보다 향상된 안전성을 제공할 것이다.
또한, 본 발명은 추가의 진균 감염에 의해 병발되는 건선 피부 질환의 치료에 특히 유용하고, 예를 들어, 미코나졸, 클로트리마졸, 테르비나핀, 시클로피록스, 비포나졸, 나이스타틴, 케토코나졸, 에코나졸 및 아모롤핀으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항진균제를 추가로 함유하는, 본 발명에 따르는 바람직한 약제학적 제제에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 조성물은 크산틴 유도체인 펜톡시필린, 프로펜토필린 및 토르바필린으로 이루어진 그룹으로 선택되는 다른 치료학적으로 유효한 화합물, 또는 임의의 다른 크산틴 또는 크산틴 유도체를 함유하지 않는다.
또한, 본 발명은 유효량의 본 발명에 따르는 조성물을 건선 및 관련된 피부 질환의 치료를 요하는 환자에게 국소 투여함을 포함하여, 상기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 바람직하게는 상기 조성물의 의학적으로 충분한 투여량을 1일에 1회 또는 2회 국소 투여함을 포함한다.
본 발명에 따르는 조성물은 바람직하게는 성분 A 0.001-0.5mg/g 또는 ml, 보다 바람직하게는 0.001-0.25mg/g 또는 ml 및 성분 B 0.05-0.1mg/g 또는 ml를 함유한다.
본 발명은 하기 비제한적인 실시예에 의해 추가로 설명된다.
실시예 1
칼시포트리올 및 베타메타손 디프로피오네이트를 함유하는 연고
백색 연질 파라핀 919.3g을 80℃에서 용융시킨 후, 70℃로 냉각시키고, 상기 온도를 유지시킨다. 이후, 칼시포트리올 수화물 52.2mg(칼시포트리올 50mg)을 Arlamol E(폴리옥시프로필렌-15-스테아릴 에테르) 50g에 용해시켜, 용액(용액 1)을 형성시킨다. 이어서, 용액 1을 교반하면서 용융된 파라핀에 서서히 첨가한다.
미립자 형태(99% < 15㎛)의 베타메타손(0.5g, 이의 디프로피오네이트 형태로0.643g)을 액체 파라핀 30g에 분산시켜, 분산액 1을 형성시킨다. 분산액 1과 α-토코페롤 20mg을 교반하면서 칼시포트리올-함유 파라핀 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 30℃ 이하로 냉각시켜, 하기 조성을 갖는 본 발명에 따르는 조성물을 수득한다:
연고 1g은 다음 성분을 함유한다.
베타메타손(디프로피오네이트로서 0.643mg) 0.5mg
칼시포트리올(수화물로서 52.2㎍) 50㎍
액체 파라핀 30mg
폴리옥시프로필렌-15-스테아릴 에테르 50mg
α-토코페롤 20㎍
백색 연질 파라핀 1g이 되도록 하는 양
실시예 2
안정성 시험
2종의 활성 성분의 화학적 안정성을 40℃에서 1개월, 25℃ 및 40℃에서 각각 3개월 동안 저장한 후 시험한다. 칼시포트리올의 정량적 함량은 HPLC에 의해 측정한다.
칼시포트리올을 메탄올과 0.01M 인산수소이암모늄(70:30)과의 혼합물을 사용하여 제제로부터 추출하여, 다음의 HPLC 조건하에서 정량한다: 컬럼: LiChrospher RP-18, 5㎛로 충전된 약 125mm Ø 4mm(i.d) 스테인레스 강 컬럼; 이동상: 아세토니트릴-메탄올-0.01M 수성 인산암모늄 pH 6(20:50:30); 유속: 약 2ml/분; 검출: 265nm로 설정된 가변 파장 UV-검출기. 칼시포트리올 및 관련된 물질은 상기한 역상 HPLC-방법에 의해 분리한다; 컬럼: Superspher RP-18, 4μm; 유속: 1.2mg/분. 베타메타손 디프로피오네이트의 정량적 함량은 HPLC에 의해 측정한다.
베타메타손 디프로피오네이트를 아세토니트릴:물(50:55)의 혼합물을 사용하여 제제로부터 추출하여, 다음의 HPLC 조건하에서 정량한다: 컬럼: LiChrospher RP-18, 5㎛로 충전된 약 125mm Ø 4mm(i.d) 스테인레스 강 컬럼; 이동상: 아세토니트릴:물(50:55); 유속: 2ml/분; 검출: 240nm로 설정된 가변 파장 UV-검출기. 베타메타손 이외의 관련된 물질은 상기한 바와 유사하게 역상 HPLC-방법에 의해 분리한다. 베타메타손은 이동상을 아세토니트릴/메탄올/0.05M 완충액 pH 7(25:5:70)으로 사용하는 것을 제외하고는 상기한 바와 동일하게 측정한다.
당해 결과를 하기 표 1에 제시한다.
칼시포트리올(㎍/g) 칼시포트리올-관련된 물질(%) 베타메타손디프로피오네이트(mg/g) 베타메타손-관련된 물질(%)
개시 50.0 1.6 0.63 1.2
25℃
3개월 50.5 1.4 0.64 0.2
40℃
1개월 48.0 2.1 0.64 0.64
3개월 49.7 1.8 0.64 0.2
표 1로부터 칼시포트리올과 베타메타손 에스테르 둘 다가 시험 조건하에서 매우 안정하다는 것을 알 수 있다.
칼시포트리올의 안정성을 프로필렌 글리콜이 용매로서 사용되고 라놀린이 유화제로서 사용된 유사한 연고와 비교한다. 비교용 연고의 조성은 칼시포트리올 및 베타메타손 디프로피오네이트와 관련하여 상기한 바와 동일하고, 10%w/w 프로필렌 글리콜, 10%w/w 무수 라놀린 및 80%w/w 백색 연질 파라핀이다. 비교용 연고를 5℃ 및 40℃에서 각각 2.5개월 동안 저장한다. 칼시포트리올-관련된 물질의 함량만을 상기한 바와 동일한 방식으로 측정한다. 당해 결과는 표 2에 제시한다.
칼시포트리올 관련된 물질(%)
5℃ 20
40℃ 96
상기 결과로부터, 칼시포트리올이 본질적으로 분해되지 않고 유지되는 본 발명의 조성물과는 반대로, 비교용 조성물에서는 칼시포트리올이 시험 조건하에서 완전히 분해되었음을 알 수 있다.
실시예 3
2상 용매계를 포함한 의료용 스킨 로션
1g은 다음 성분을 함유한다:
베타메타손(디프로피오네이트로서 0.643mg) 0.5mg
칼시포트리올(수화물로서 52.2㎍) 50㎍
인산이나트륨 이수화물 2.5mg
디아졸리디닐 우레아 3mg
폴리옥시프로필렌-15-스테아릴 에테르(ArlamolRE) 50mg
이소헥사데칸(ArlamolRHD) 200mg
폴리옥시에틸렌-2-스테아릴 에테르(BrijR72) 30mg
정제수 1g이 되도록 하는 양
로션 1kg을 제조하는 과정:
인산이나트륨 2.5g 및 디아졸리디닐 우레아 3g을 물 약 714g에 용해시킨다. 용액을 60 내지 70℃로 가열하여, 수상을 수득한다. 폴리옥시에틸렌-2-스테아릴 에테르 30g을 이소헥사데칸 200g과 함께 60 내지 70℃에서 용융시키고, 폴리옥시프로필렌-15-스테아릴 에테르 50g 중의 칼시포트리올 수화물 52.2mg의 용액을 유상에 첨가한다. 2상을 균질화 동안 혼합하고, 베타메타손 디프로피오네이트 643g을 혼합물에 분산시키고, 로션을 혼합 동안 실온으로 냉각시킨다. 제제는 25℃에서 >14일 동안 안정하다.
제1 약리학적 활성 성분 A로서는, 세오칼시톨; 칼시포트리올; 칼시트리올; 타칼시톨; 막사칼시톨; 파리칼시톨; 팔레칼시트리올; 1α,24S-디하이드록시-비타민 D2; 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-[((3-(2-하이드록시-2-프로필)-페닐)-메톡시)-메틸]-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
칼시포트리올, 칼시트리올, 타칼시톨, 막사칼시톨, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-[((3-(2-하이드록시-2-프로필)-페닐)-메톡시)-메틸]-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 비타민 D 유사체가 보다 바람직하다. 본 발명에 따르는 조성물에 있어서 합성 비타민 D 유사체가 천연 비타민 D 또는 비타민 D 유도체보다 바람직한데, 이는 천연 비타민 D 또는 비타민 D 유도체의 치료 효과가 건선과 같은 피부 질환의 치료에 덜 선택적일 수 있기 때문이다.
제1 약리학적 활성 성분 A를 구성하는 비타민 D 화합물의 추가의 비제한적인 예는 다음과 같다:
알파칼시돌;
1α-하이드록시-비타민 D2;
1α-하이드록시-비타민 D5;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(5-에틸-5-하이드록시-1-헵틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(6-하이드록시-6-메틸-1-헵틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(6-하이드록시-6-메틸헵트-1(E)-엔-1-일-9,10)-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(6-에틸-6-하이드록시-1-옥틸)-9,10)-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(7-하이드록시-7-메틸-1-옥틸)-9,10)-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(7-하이드록시-7-메틸옥트-1(E)-엔-1-일-9,10)-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(6'-메틸-1'-헵틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-(5-하이드록시-5'-메틸-1'-헥실옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(4'-하이드록시-4'-에틸-1'-헥실옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(6'-하이드록시-1'-헥실옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(5'-하이드록시-5'-에틸-1'-헵틸옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(5'-하이드록시-5'-메틸-1'-헥실옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(5'-메틸-1'-헥실옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(4'-하이드록시-4'-(1"-프로필)-1'-헵틸옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(4'-하이드록시-4'-메틸-1'-펜틸옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(3'-하이드록시-3'-메틸-1'-부틸옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-(4-하이드록시-4-메틸-1-펜틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-(5-에틸-5-하이드록시-1-헵틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-(5-에틸-하이드록시-헵트-1(E)-엔-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20-(5'-하이드록시-5'-메틸-헥사-1'(E),3'(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20-(5'-에틸-5'-하이드록시-헵타-1'(E),3'(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20-(6'-하이드록시-헥사-1'(E),3'(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20-(5'-사이클로프로필-5'-하이드록시-펜타-1'(E),3'(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(5'(R) 및 5'(S) 이성체);
1(S),3(R)-디하이드록시-20-(6'-하이드록시-6'-메틸-헵타-1'(E),3"(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(3-(2-하이드록시-2-펜틸)페닐메톡시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(3-(3-하이드록시-3-프로필)페닐메톡시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(4-하이드록시-4-메틸-1-펜틸옥시메틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(4-하이드록시-4-메틸-1-펜트-2-이닐옥시메틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(4-하이드록시-4-트리플루오로메틸-5,5,5-트리플루오로-1-펜트-2-이닐옥시메틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-[3-(2-하이드록시-2-프로필)-페녹시메틸]-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(3-하이드록시-3-에틸-1-펜틸티오메틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(3-하이드록시-3-에틸-1-펜틸설포닐메틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(3-((1-하이드록시-1-메틸)에틸)페닐티오메틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(3,3-디플루오로-4-하이드록시-4-메틸-1-펜틸옥시메틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(6'-에틸-6'-하이드록시-옥트-1'-인-1'-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(7'-에틸-7'-하이드록시-논-1'-인-1'-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(1,5-디하이드록시-5-에틸-2-헵틴-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔; 이성체 A;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(5-에틸-5-하이드록시-1-메톡시-2-헵틴-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔; 이성체 A;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(1-에톡시-5-에틸-5-하이드록시-2-헵틴-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔; 이성체 A;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(1-메톡시-4-하이드록시-4-에틸-2-헵틴-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔; 이성체 A;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(1-에톡시-4-하이드록시-4-에틸-2-헵틴-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔; 이성체 A;
1(S),3(R)-디하이드록시-20-(4-에틸-4-하이드록시-1-헥신-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-테트라엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20-(5-에틸-5-하이드록시-1-헵틴-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-테트라엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20-(6-에틸-6-하이드록시-1-옥틴-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-테트라엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(5-에틸-4,4-디플루오로-5-하이드록시-헵틸옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(4,4-디클로로-5-하이드록시-5-메틸-헥실옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(4,4-디플루오로-5-하이드록시-5-메틸-헥실옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(4-플루오로-4-메틸-펜틸옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(4-에틸-4-플루오로-헥실옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(5-플루오로-5-메틸-헥실옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R),20(S)-트리하이드록시-20-(4-에틸-4-하이드록시-1-헥실)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-메톡시-20-(4-에틸-4-하이드록시-1-헥실)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-에톡시-20-(4-에틸-4-하이드록시-1-헥실)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-[3-(2-하이드록시-2-메틸-1-프로폭시)-프로프-1E-엔-1-일]-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(4-에틸-4-하이드록시-1-헥실티오)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(5-메틸-5-하이드록시-1-헥실티오)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-[3-(1-메틸-1-하이드록시에틸)벤질티오]-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(3-에틸-3-하이드록시-1-부틸티오)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(5-에틸-5-하이드록시-헵트-1(E)-엔-3-인-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
24-옥소-1(S),3(R),25-트리하이드록시-20(S)-9,10-세코-콜레스타-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(3-옥소-4-하이드록시-4-에틸-1-헥실옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20-메틸-18-(5-메틸-5-하이드록시-헥실옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20-메틸-18-(4-에틸-4-하이드록시-헥실옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20-메틸-18-(4-에틸-4-하이드록시-헥스-2-이닐옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20-메틸-18-(4-하이드록시-4-메틸펜틸옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20-메틸-18-(4-하이드록시-4-메틸펜트-인-1-일옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20-메틸-18-(3-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐메틸옥시)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(1-메톡시-4-하이드록시-4-메틸-1-펜틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔; 이성체 A;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(1-에톡시-4-하이드록시-4-메틸-1-펜틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔; 이성체 A;
1(S),3(R),25-트리하이드록시-(20(S)-9,10-세코-콜레스타-5(Z),7(E),10(19),23(E)-테트라엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-(6'-하이드록시-6'-메틸-4'(E)-헵텐-1'일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔;
1(S),3(R),22(S),25-테트라하이드록시-20(R)-9,10-세코-콜레스타-5(Z),7(E),10(19),23(E)-테트라엔;
22(S)-에톡시-1(S),3(R),25-트리하이드록시-10(R)-9,10-세코-콜레스타-5(Z),7(E),10(19),23(E)-테트라엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-(3-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페녹시메틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19),16-테트라엔 또는 상응하는 20(R) 이성체;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-(3-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐티오메틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19),16-테트라엔 또는 상응하는 20(R) 이성체;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-(4-하이드록시-4-메틸펜트-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19),16-테트라엔;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(5-에틸-5-하이드록시헵트-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19),16-테트라엔 또는 상응하는 20(S) 이성체;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(5-에틸-5-하이드록시헵타-1(E),3(E)-디엔-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19),16-테트라엔 또는 상응하는 20(S) 이성체;
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(3-사이클로프로필-3-하이드록시프로프-1(E)-엔-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19),16-테트라엔(24(S) 이성체) 또는 상응하는 24(R) 이성체 및
1(S),3(R)-디하이드록시-20-(1,5-디하이드록시-5-에틸-2-헵틴-1-일)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19),17(20)Z-테트라엔, 둘 다 22-이성체.
제2 약리학적 활성 성분 B로서는, 국소용 스테로이드 I, II 또는 III군을 사용하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 중간 내지 약한 활성의 스테로이드(I군 및 II군)이다. 성분 B는 바람직하게는 베타메타손(9-플루오로-11,17,21-트리하이드록시-16-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온) 및 이의 에스테르, 예를 들어, 21-아세테이트, 17-아다만토에이트, 17-벤조에이트, 17-발레레이트 및 17,21-디프로피오네이트; 알클로메타손 및 이의 에스테르, 예를 들어, 디프로피오네이트; 클로베타솔 및 이의 에스테르, 예를 들어, 프로피오네이트; 클로베타손 및 이의 에스테르, 예를 들어, 17-부티레이트; 데속시메타손; 디플루코르톨론 및 이의 에스테르; 디플로라손 및 이의 에스테르, 예를 들어, 디아세테이트; 플루오시노니드; 플루메타손 및 이의 에스테르, 예를 들어, 피발레이트; 플루오시놀론 및 이의 에테르와 에스테르, 예를 들어, 아세토니드; 플루티카손 및 이의 에스테르, 예를 들어, 프로피오네이트; 플루프레드니덴 및 이의 에스테르, 예를 들어, 아세테이트; 할신노니드; 하이드로코르티손 및 이의 에스테르, 예를 들어, 17-부티레이트; 모메타손 및 이의 에스테르, 예를 들어, 푸로에이트; 트리암시놀론 및 이의 에테르와 에스테르, 예를 들어, 아세토니드; 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 코르티코스테로이드의 보다 바람직한 예로는 베타메타손 또는 이의 에스테르, 예를 들어, 17-발레레이트 또는 17,21-디프로피오네이트, 클로베타솔 또는 이의 에스테르, 예를 들어, 프로피오네이트, 트리암시놀론 또는 이의 에테르 및/또는 에스테르, 예를 들어, 아세토니드 또는 아세토니드-21-N-벤조일-2-메틸-β-알라니네이트또는 아세토니드-21-(3,3-디메틸부티레이트), 또는 하이드로코르티손 또는 이의 에스테르, 예를 들어, 17-부티레이트를 들 수 있다.
또한, 본 발명은 1종 이상의 비타민 D 또는 비타민 D 유사체와 1종 이상의 코르티코스테로이드를 함유하고, 사람 및 기타 포유동물에서 건선 및 기타 염증성 피부 질환을 치료하는데 있어서 단독으로 사용되는 약리학적 활성 성분들 중의 어느 것보다도 높은 효능을 나타내는 피부용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 효능은 바람직하게는 건선 및 관련된 피부 질환, 예를 들어, 지루 건선 및 지루양 피부염에서 PASI 점수의 변화율로서 측정된다.
PASI(건선 면적 및 중증도 지수) 점수는 환자의 건선 범위 및 중증도를 평가한다. 하기 식을 사용하여 PASI 점수를 계산한다:
팔 0.2(R+T+S)E=X
몸통 0.3(R+T+S)E=Y
다리 0.4(R+T+S)E=Z
상기식에서, R은 붉은 기에 대한 점수이고, T는 두께에 대한 점수이며, S는 피부 박리에 대한 점수이고, E는 범위에 대한 점수이다. 여기서, 점수는 다음과 같은 0 내지 4의 점수로 평가된다:
0=무관함; 1=<10%, 2=10-29%, 3=30-49% 및 4=50-69%. X+Y+Z의 합은 0 내지 64.8의 범위일 수 있는 PASI 총점이다.

Claims (30)

1종 이상의 비타민 D 또는 비타민 D 유사체로 이루어진 제1 약리학적 활성 성분 A 및 1종 이상의 코르티코스테로이드로 이루어진 제2 약리학적 활성 성분 B를 포함하는 피부용 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 용매 또는 희석제를 추가로 포함하는 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 비타민 D 유사체가 세오칼시톨, 칼시포트리올, 칼시트리올, 타칼시톨, 막사칼시톨, 파리칼시톨, 팔레칼시트리올, 1α,24S-디하이드록시-비타민 D2, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-[((3-(2-하이드록시-2-프로필)-페닐)-메톡시)-메틸]-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 비타민 D 유사체가 칼시포트리올, 칼시트리올, 타칼시톨, 막사칼시톨, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-[((3-(2-하이드록시-2-프로필)-페닐)-메톡시)-메틸]-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 비타민 D 유사체가 사람 및 다른 포유동물의 건선 및 관련된 피부 질환에 대해 효과적인 조성물.
제5항에 있어서, 비타민 D 유사체가 칼시포트리올 또는 이의 수화물인 조성물.
제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 코르티코스테로이드가 베타메타손, 클로베타솔, 클로베타손, 데속시메타손, 디플루코르톨론, 디플로라손, 플루오시노니드, 플루메타손, 플루오시놀론, 플루티카손, 플루프레드니덴, 할시노니드, 하이드로코르티손, 모메타손, 트리암시놀론, 이들의 약제학적으로 허용되는 에스테르와 아세토니드 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
제7항에 있어서, 에스테르 또는 아세토니드가 17-발레레이트, 17-프로피오네이트, 17,21-디프로피오네이트, 아세토니드, 아세토니드-21-N-벤조일-2-메틸-β-알라니네이트, 아세토니드-21-(3,3-디메틸부티레이트) 및 17-부티레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 코르티코스테로이드가 중간 내지 약한 활성의 코르티코스테로이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
제9항에 있어서, 코르티코스테로이드가 하이드로코르티손 또는 이의 17-부티레이트 에스테르인 조성물.
제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 단일 상 조성물 형태인 조성물.
제11항에 있어서, 연고인 조성물.
제12항에 있어서, 본질적으로 실시예 1에 기술된 바와 동일한 조성물.
제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 로션인 조성물.
제14항에 있어서, 본질적으로 실시예 3에 기술된 바와 동일한 조성물.
제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 사람 및 다른 포유동물의 건선 및 관련된 피부 질환의 치료에 있어서 성분 A 또는 성분 B를 단독으로 포함하는 조성물을 사용할 경우에 획득가능한 효능보다 높은 효능을 나타내는 조성물.
제16항에 있어서, 효능이 건선 면적 및 중증도 지수(PASI) 점수의 변화율로서 측정되는 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 제1 성분 A(여기서, 성분 A는 제1항 또는 제2항에서 정의한 바와 같다)의 최적 안정성 pH와 제2 성분 B(여기서, 성분 B는 제1항 또는 제2항에서 정의한 바와 같다)의 최적 안정성 pH간의 차이가 1 이상이고, 1종 이상의 용매 성분 C가
(i) 화학식 I의 화합물,
(ii) C4-C8디카복실산의 디-(직쇄 또는 측쇄)-C4-10알킬 에스테르,
(iii) 직쇄 또는 측쇄 C12-18-알킬 벤조에이트,
(iv) 직쇄 또는 측쇄 C10-18-알칸산 또는 C10-18-알켄산의 직쇄 또는 측쇄 C2-4-알킬 에스테르,
(v) C8-14-알칸산의 프로필렌글리콜 디에스테르 및
(vi) 측쇄 1급 C18-24알칸올로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
화학식 I
R3(OCH2C(R1)H)xOR2
상기식에서,
x는 2 내지 60의 범위이고,
R1은 각각의 x 단위에서 독립적으로 H 또는 CH3이고,
R2는 직쇄 또는 측쇄 C1-20알킬 또는 벤조일이고,
R3은 H 또는 페닐카보닐옥시이다.
제18항에 있어서, 성분 C가 화학식 II의 화합물 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
화학식 II
H(OCH2C(R1)H)xOR2
상기식에서,
R1, x 및 R2은 제18항에서 정의한 바와 같다.
제19항에 있어서, R1이 CH3인 조성물.
제19항에 있어서, 성분 C가 폴리옥시프로필렌-15-스테아릴 에테르인 조성물.
제18항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 제2 성분 B가 베타메타손,클로베타솔, 클로베타손, 데속시메타손, 디플루코르톨론, 디플로라손, 플루오시노니드, 플루메타손, 플루오시놀론, 플루티카손, 플루프레드니덴, 할시노니드, 하이드로코르티손, 모메타손, 트리암시놀론, 이들의 약제학적으로 허용되는 에스테르와 아세토니드 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제18항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, 에스테르가 17-발레레이트, 17-프로피오네이트, 17,21-디프로피오네이트, 아세토니드, 아세토니드-21-N-벤조일-2-메틸-β-알라니네이트, 아세토니드-21-(3,3-디메틸부티레이트) 및 17-부티레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제18항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 제1 성분 A가 칼시포트리올, 칼시트리올, 타칼시톨, 막사칼시톨, 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-[((3-(2-하이드록시-2-프로필)-페닐)-메톡시)-메틸]-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, 성분 A 0.001 내지 0.25mg/g 또는 ml 및 성분 B 0.05 내지 0.1mg/g 또는 ml를 함유하는 조성물.
제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, 바람직하게는 미코나졸, 클로트리마졸, 테르비나핀, 시클로피록스, 비포나졸, 나이스타틴, 케토코나졸, 에코나졸 및 아모롤핀으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항진균제를 추가로 함유하는 약제학적 제제.
제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, 펜톡시필린, 프로펜토필린 및 토르바필린으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 크산틴 유도체, 또는 임의의 다른 크산틴 또는 크산틴 유도체를 함유하지 않는 약제학적 제제.
사람 및 다른 포유동물의 건선 및 관련된 피부 질환의 국소 치료를 위한, 제1항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 따르는 조성물의 용도.
유효량의 제1항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 따르는 조성물을 건선 및 관련된 피부 질환의 치료를 요하는 환자에게 국소 투여함을 포함하는, 건선 및 관련된 피부 질환의 치료 방법.
제29항에 있어서, 의학적으로 충분한 투여량의 조성물을 1일에 1회 또는 2회 국소 투여함을 포함하는 방법.
KR1020017013576A 1999-04-23 2000-01-27 약제학적 조성물 KR100694526B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA199900561 1999-04-23
DKPA199900561 1999-04-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010110803A true KR20010110803A (ko) 2001-12-13
KR100694526B1 KR100694526B1 (ko) 2007-03-13

Family

ID=8094933

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020017013576A KR100694526B1 (ko) 1999-04-23 2000-01-27 약제학적 조성물

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6753013B1 (ko)
EP (5) EP1178808B2 (ko)
JP (4) JP4426729B2 (ko)
KR (1) KR100694526B1 (ko)
CN (1) CN1173703C (ko)
AU (1) AU774600B2 (ko)
BG (1) BG65115B1 (ko)
BR (3) BR122012030846B8 (ko)
CA (1) CA2370565C (ko)
CY (5) CY1113967T1 (ko)
CZ (1) CZ303142B6 (ko)
DK (5) DK2915534T3 (ko)
ES (5) ES2674563T3 (ko)
HK (1) HK1045650B (ko)
HR (1) HRP20010779B1 (ko)
HU (1) HU230045B1 (ko)
IL (2) IL145983A0 (ko)
IS (1) IS6120A (ko)
LT (2) LT3146969T (ko)
ME (1) ME00298B (ko)
MX (1) MXPA01010676A (ko)
NO (1) NO329486B1 (ko)
NZ (1) NZ515142A (ko)
PL (1) PL199123B1 (ko)
PT (5) PT2915534T (ko)
RS (1) RS52182B (ko)
RU (1) RU2238734C2 (ko)
SI (3) SI1178808T1 (ko)
SK (1) SK287653B6 (ko)
WO (1) WO2000064450A1 (ko)

Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8263580B2 (en) * 1998-09-11 2012-09-11 Stiefel Research Australia Pty Ltd Vitamin formulation
HU230045B1 (hu) * 1999-04-23 2015-06-29 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) Bőrgyógyászati alkalmazásra szolgáló nem vizes gyógyszerkészítmény
US20090098065A1 (en) * 2000-01-11 2009-04-16 Avikam Harel Composition and methods for the treatment of skin disorders
AU8988901A (en) * 2000-09-18 2002-03-26 Applied Research Systems Sulphur analogues of 21-hydroxy-6,19-oxidoprogesterone (21oh-6op) for treating excess of glucocorticoids
ES2298264T3 (es) * 2000-10-27 2008-05-16 Leo Pharma A/S Composicion topica que contiene al menos una vitamina d o un analogo de vitamina d y al menos un corticoesteroide.
US20090143328A1 (en) * 2001-08-13 2009-06-04 Mcdonald George Method of Treating Cancer by Administration of Topical Active Corticosteroids
US20030175314A1 (en) * 2001-11-19 2003-09-18 Didriksen Erik Johannes Pharmaceutical composition for dermal application
IL152486A0 (en) 2002-10-25 2003-05-29 Meir Eini Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier
WO2004037225A2 (en) 2002-10-25 2004-05-06 Foamix Ltd. Cosmetic and pharmaceutical foam
US20080138296A1 (en) * 2002-10-25 2008-06-12 Foamix Ltd. Foam prepared from nanoemulsions and uses
US20080031907A1 (en) * 2002-10-25 2008-02-07 Foamix Ltd. Cosmetic and pharmaceutical foam
US9668972B2 (en) 2002-10-25 2017-06-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof
US7704518B2 (en) 2003-08-04 2010-04-27 Foamix, Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US10117812B2 (en) * 2002-10-25 2018-11-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foamable composition combining a polar solvent and a hydrophobic carrier
US7820145B2 (en) 2003-08-04 2010-10-26 Foamix Ltd. Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam
US7700076B2 (en) 2002-10-25 2010-04-20 Foamix, Ltd. Penetrating pharmaceutical foam
US9265725B2 (en) 2002-10-25 2016-02-23 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US8900554B2 (en) 2002-10-25 2014-12-02 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foamable composition and uses thereof
US20050101576A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Novacea, Inc. Methods of using vitamin D compounds in the treatment of myelodysplastic syndromes
EP1458678A1 (en) * 2002-11-18 2004-09-22 Teva Pharmaceutical Industries Limited A crystallization method for purification of calcipotriene
EP1854466A1 (en) * 2002-12-17 2007-11-14 Galderma Research & Development, S.N.C. Pharmaceutical composition comprising a combination of calcitriol and clobetasol propionate
DE60316724T2 (de) * 2002-12-17 2008-07-17 Galderma S.A. Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend calcitriol und clobetasolpropionat
FR2848454B1 (fr) * 2002-12-17 2007-03-30 Galderma Res & Dev Composition pharmaceutique comprenant une association de calcitriol et d'un corticosteroide
JP2004359585A (ja) * 2003-06-03 2004-12-24 Medorekkusu:Kk 被膜形成型の副腎皮質ステロイド薬含有外用製剤
FR2856301B1 (fr) 2003-06-23 2007-08-03 Galderma Res & Dev Composition sous forme de spray comprenant un actif pharmaceutique, au moins un silicone volatile et une phase non polaire non volatile
US8795693B2 (en) 2003-08-04 2014-08-05 Foamix Ltd. Compositions with modulating agents
AR045241A1 (es) * 2003-08-12 2005-10-19 Novartis Consumer Health Sa Composicion topica que comprende terbinafina e hidrocortisona
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8404667B2 (en) * 2006-12-29 2013-03-26 Wisconsin Alumni Research Foundation Compounds, compositions, kits and methods of use to orally and topically treat acne and other skin conditions by 19-Nor vitamin D analog
US20070299041A1 (en) * 2004-05-26 2007-12-27 Cedars-Sinai Medical Center Induction of innate immunity by vitamin d3 and its analogs
BRPI0511389A (pt) * 2004-06-17 2007-12-04 Galderma Sa composição e seu uso
FR2871696B1 (fr) * 2004-06-17 2006-11-10 Galderma Sa Composition topique pour le traitement du psoriasis
FR2871695B1 (fr) * 2004-06-17 2008-07-04 Galderma Sa Composition pharmaceutique comprenant un agent silicone et deux principes actifs solubilises
FR2871693B1 (fr) * 2004-06-17 2006-08-25 Galderma Sa Utilisation d'une composition pharmaceutique comprenant du calcitriol et du propionate de clobetasol pour le traitement du psoriasis
JP2008502647A (ja) * 2004-06-17 2008-01-31 ガルデルマ・ソシエテ・アノニム シリコーン剤、コルチコステロイドおよびビタミンｄまたはその誘導体を含む乾癬治療用組成物
FR2871697B1 (fr) * 2004-06-17 2007-06-29 Galderma Sa Composition sous forme de spray comprenant une association d'actifs pharmaceutiques, une phase alcoolique, au moins un silicone volatile et une phase huileuse non volatile
FR2871699A1 (fr) * 2004-06-17 2005-12-23 Galderma Sa Composition de type emulsion inverse contenant du calcitrol et du 17-propionate de clobetasol, et ses utilisations en cosmetiques et en dermatologie
FR2871698B1 (fr) * 2004-06-17 2008-07-04 Galderma Sa Composition sous forme de spray comprenant une association d'actifs pharmaceutiques et une phase huileuse
FR2871700B1 (fr) * 2004-06-17 2006-11-17 Galderma Sa Composition sous forme de spray comprenant une association d'actifs pharmaceutiques, une phase alcoolique, et une phase huileuse
FR2871694B1 (fr) * 2004-06-17 2008-07-04 Galderma Sa Composition pharmaceutique comprenant un onguent oleagineux et deux principes actifs solubilises
PL1771180T5 (pl) 2004-06-17 2011-04-29 Galderma Sa Kompozycja w postaci sprayu zawierająca kombinację propionianu klobetazolu i kalcytriolu, fazę alkoholową i fazę olejową
JP2006131544A (ja) * 2004-11-05 2006-05-25 Medorekkusu:Kk 皮膚疾患治療用外用剤
ATE467614T1 (de) * 2004-11-22 2010-05-15 Wisconsin Alumni Res Found 2-methylen-19,26,27-trinor-(20s)-1-alpha- hydroxyvitamin d3 and dessen verwendungen
FR2884419B1 (fr) * 2005-04-19 2007-06-22 Galderma Sa Composition de type solution filmogene comprenant de la vitamine d ou un de ses derives et un corticosteroide, et son utilisation en dermatologie
WO2006111426A1 (en) * 2005-04-19 2006-10-26 Galderma S.A. Composition of film-forming solution type, comprising vitamin d or a derivative thereof and a corticosteroid, and use thereof in dermatology
CN101217868A (zh) * 2005-05-10 2008-07-09 德米普瑟尔有限公司 用于皮肤护理的组合物和方法
JP2008540514A (ja) 2005-05-10 2008-11-20 ダーミプソル リミテッド 過剰増殖表皮疾患の治療用組成物及び方法
NZ563560A (en) * 2005-06-01 2009-11-27 Stiefel Res Australia Pty Ltd Vitamin formulation for treating a dermatological skin disorder
US20080152596A1 (en) * 2005-07-19 2008-06-26 Foamix Ltd. Polypropylene glycol foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
JP5204088B2 (ja) 2006-03-17 2013-06-05 レオ ファーマ アクティーゼルスカブ 医薬中間体の異性化
WO2008027532A2 (en) * 2006-08-29 2008-03-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical compositions including vitamin d and corticosteroid
WO2008039751A2 (en) * 2006-09-28 2008-04-03 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-methylene-(20s,25s)-19,27-dinor-(22e)-vitamin d analogs
MX2009003241A (es) * 2006-09-28 2009-05-05 Wisconsin Alumni Res Found Analogos de 2-metilen-(20r,25s)-19,27-dinor-(22e)-vitamina d.
US20080260655A1 (en) 2006-11-14 2008-10-23 Dov Tamarkin Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses
FR2909284B1 (fr) 2006-11-30 2012-09-21 Galderma Sa Nouvelles compositions sous forme d'onguent sans vaseline comprenant un derive de vitamine d et eventuellement un anti-inflammatoire steroidien
ES2272198B1 (es) * 2006-12-28 2008-06-01 Laboratorios Viñas S.A. Procedimiento para la obtencion de hidrato de calcipotriol.
EP1970049A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-17 Drug Delivery Solutions Limited Polyaphron topical composition with vitamin D and corticosteroid
US10265265B2 (en) 2007-03-15 2019-04-23 Drug Delivery Solutions Limited Topical composition
EP1970048A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-17 Drug Delivery Solutions Limited Polyaphron topical composition with vitamin D
EP2008651A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Drug Delivery Solutions Limited A bioerodible patch
HU227970B1 (en) 2007-07-10 2012-07-30 Egis Gyogyszergyar Nyrt Pharmaceutical compositions containing silicones of high volatility
US8636982B2 (en) 2007-08-07 2014-01-28 Foamix Ltd. Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
WO2009069006A2 (en) * 2007-11-30 2009-06-04 Foamix Ltd. Foam containing benzoyl peroxide
WO2009090495A2 (en) 2007-12-07 2009-07-23 Foamix Ltd. Oil and liquid silicone foamable carriers and formulations
US20090192228A1 (en) * 2008-01-28 2009-07-30 Actavis Group Ptc Ehf Controlled-Release Tolterodine Compositions and Methods
BRPI0920728A2 (pt) * 2008-10-03 2015-08-18 Nexmed Holdings Inc Composição estabilizada para tratamento de psoríase
WO2010125470A2 (en) 2009-04-28 2010-11-04 Foamix Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions comprising aprotic polar solvents and uses thereof
CA2761039A1 (en) * 2009-05-07 2010-11-11 Tolmar, Inc. Pharmaceutical composition including a corticosteroid and a vitamin d analog having improved stability
CA2769677A1 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Foamix Ltd. Non surface active agent non polymeric agent hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses
WO2011013009A2 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Foamix Ltd. Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses
US20110053898A1 (en) * 2009-08-26 2011-03-03 Glenmark Generics Ltd Topical composition comprising vitamin d analogue and corticosteroids
SG10201912526TA (en) 2009-10-01 2020-02-27 Adare Pharmaceuticals Inc Orally administered corticosteroid compositions
WO2011064631A1 (en) 2009-10-02 2011-06-03 Foamix Ltd. Surfactant-free, water-free, foamable compositions and breakable foams and their uses
US9849142B2 (en) 2009-10-02 2017-12-26 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Methods for accelerated return of skin integrity and for the treatment of impetigo
RU2559084C2 (ru) * 2009-12-22 2015-08-10 Лео Фарма А/С Фармацевтическая композиция, включающая растворяющую смесь и производное или аналог витамина d
RU2576607C2 (ru) 2010-06-11 2016-03-10 Лео Фарма А/С Композиция фармацевтического аэрозоля, включающая аналог витамина d и кортикостероид
US8685381B2 (en) 2010-10-23 2014-04-01 Joel Schlessinger Topical base and active agent-containing compositions, and methods for improving and treating skin
US8968755B2 (en) 2010-10-23 2015-03-03 Joel Schlessinger Topical base and active agent-containing compositions, and methods for improving and treating skin
AU2012228273B2 (en) 2011-03-14 2015-08-20 Drug Delivery Solutions Limited An ophthalmic composition
US10045935B2 (en) 2012-07-31 2018-08-14 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors
US11154535B2 (en) 2012-07-31 2021-10-26 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors
CN103110648A (zh) * 2013-01-25 2013-05-22 江苏圣宝罗药业有限公司 钙泊三醇倍他米松软膏及其制备方法
AU2014211489A1 (en) 2013-01-29 2015-08-13 Avexxin As Antiinflammatory and antitumor 2-oxothiazoles and 2-oxothiophenes compounds
WO2015034678A2 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Aptalis Pharmatech, Inc. Corticosteroid containing orally disintegrating tablet compositions for eosinophilic esophagitis
CN104666312B (zh) * 2015-02-12 2017-11-07 重庆华邦制药有限公司 含有卡泊三醇和二丙酸倍他米松的制剂
MA41818A (fr) * 2015-03-27 2018-01-30 Leo Pharma As Timbre à micro-aiguilles pour administration d'un principe actif à la peau
TW201636025A (zh) * 2015-04-15 2016-10-16 Maruho Kk 皮膚用之醫藥組成物
KR101641372B1 (ko) * 2015-05-08 2016-07-20 (주)동구바이오제약 안정성과 피부투과율이 향상된 약학 조성물
CN107157917B (zh) * 2016-03-08 2019-12-27 上海通用药业股份有限公司 一种用于治疗银屑病的软膏的制备方法
CN107157918B (zh) * 2016-03-08 2019-12-27 上海通用药业股份有限公司 一种用于银屑病治疗的半固体制剂的制备方法
CN107157919B (zh) * 2016-03-08 2019-12-27 上海通用药业股份有限公司 一种用于治疗银屑病的半固体制剂的制备方法
CN107157920B (zh) * 2016-03-08 2019-12-27 上海通用药业股份有限公司 一种包含维生素d或其衍生物的半固体制剂的制备方法
GB201604318D0 (en) 2016-03-14 2016-04-27 Avexxin As Combination therapy
TWI728172B (zh) 2016-08-18 2021-05-21 美商愛戴爾製藥股份有限公司 治療嗜伊紅性食道炎之方法
US10398641B2 (en) 2016-09-08 2019-09-03 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Compositions and methods for treating rosacea and acne
WO2019072353A1 (en) * 2017-10-11 2019-04-18 Elmasry Mohamed Zakria Ahmed Ali TOPICAL PHARMACEUTICAL PREPARATION OF BETAMETHASONE, CALCIPOTRIOL AND ROSE OIL FOR THE TREATMENT OF PSORIASIS
EP3542788A1 (en) 2018-03-19 2019-09-25 MC2 Therapeutics Limited Topical composition comprising calcipotriol and betamethasone dipropionate
FR3083701B1 (fr) 2018-07-13 2020-08-14 Gifrer Barbezat Liniment oleo-alcalin
WO2021187593A1 (ja) * 2020-03-19 2021-09-23 シオノギヘルスケア株式会社 ベタメタゾン吉草酸エステル含有組成物
CN115177586A (zh) * 2022-08-31 2022-10-14 江苏知原药业股份有限公司 一种卡泊三醇组合物

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB892127A (en) * 1958-03-03 1962-03-21 Merck & Co Inc Therapeutic preparations comprising steroids and vitamin d
DK116528A (ko) * 1966-09-30
US4083974A (en) * 1977-03-07 1978-04-11 The Upjohn Company Topical steroidal anti-inflammatory preparations containing polyoxypropylene 15 stearyl ether
JPS59139315A (ja) * 1983-01-31 1984-08-10 Taisho Pharmaceut Co Ltd クリ−ム剤
US4569935A (en) * 1983-03-17 1986-02-11 University Of Tennessee Research Corp. Topical treatment of psoriasis with imidazole antibiotics
US4610978A (en) * 1983-03-22 1986-09-09 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Compositions containing 1α-hydroxycholecalciferol for topical treatment of skin disorders and methods employing same
JP2522962B2 (ja) * 1986-09-19 1996-08-07 中外製薬株式会社 乾癬治療剤
US4847071A (en) * 1987-10-22 1989-07-11 The Procter & Gamble Company Photoprotection compositions comprising tocopherol sorbate and an anti-inflammatory agent
GB8821129D0 (en) * 1988-09-09 1988-10-12 Unilever Plc Cosmetic composition
GB9004544D0 (en) * 1990-03-01 1990-04-25 Leo Pharm Prod Ltd Novel treatment ii
US5087620A (en) 1990-05-17 1992-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Controlled dermal penetration enhancement using imidazoles
US5185150A (en) * 1990-08-24 1993-02-09 Wisconsin Alumni Research Fdn. Cosmetic compositions containing 19-nor-vitamin D compounds
IL99368A (en) 1991-09-02 1996-01-19 Teva Pharma Preparations for the treatment of psoriasis and atopic dermatitis, which contain the result of xanthine
GB9226860D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Leo Pharm Prod Ltd Novel treatment
US5763426A (en) * 1993-01-15 1998-06-09 Leo Pharmaceutical Products Ltd. Crystalline form of a vitamin D analogue
GB9314400D0 (en) * 1993-07-12 1993-08-25 Leo Pharm Prod Ltd Produktionsaktieselskab) chemical compounds
JPH07173053A (ja) * 1993-12-20 1995-07-11 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 抗微生物剤
JP3506474B2 (ja) * 1994-01-07 2004-03-15 帝人株式会社 安定性の向上した乾癬治療剤
TW460296B (en) * 1994-09-01 2001-10-21 Janssen Pharmaceutica Nv Topical ketoconazole emulsion compositions without sodium sulfite
US5840925A (en) * 1995-06-29 1998-11-24 Hauser, Inc. Trioxane dimer compounds having antiproliferative and antitumor activities
JPH11514999A (ja) * 1995-10-10 1999-12-21 ストルーブ，マリリン ビタミンｄおよびその誘導体による掻痒症治療
FR2740042B1 (fr) * 1995-10-23 1997-11-14 Oreal Support, et composition contenant ce support et un actif cosmetique ou dermatologique stabilise
SG70009A1 (en) * 1996-05-23 2000-01-25 Hoffmann La Roche Vitamin d3 analogs
JPH1067757A (ja) * 1996-06-21 1998-03-10 Ss Pharmaceut Co Ltd トリアゾール誘導体またはその塩
JPH10139669A (ja) * 1996-11-05 1998-05-26 Teijin Ltd 脂漏性角化症治療剤
DE69834109T2 (de) * 1997-05-16 2007-04-19 Woman & Infants Hospital 3-epi-vitamin d2 verbindungen und ihre anwendungen
DE69832699T2 (de) * 1997-05-16 2006-08-24 Woman & Infants Hospital Zyklische äther vitamin d3 verbindungen, 1alfa(oh) 3-epi-vitamin d3 verbindungen und deren verwendungen
CA2312060A1 (en) * 1997-12-09 1999-06-17 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Lotions containing vitamin d3 derivatives
JP4511639B2 (ja) * 1997-12-09 2010-07-28 中外製薬株式会社 ビタミンｄ３誘導体を含有するクリーム剤
JPH11188054A (ja) * 1997-12-25 1999-07-13 Lion Corp 皮膚外用部材
JPH11246329A (ja) * 1998-02-27 1999-09-14 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
HU226610B1 (en) * 1998-03-04 2009-04-28 Teijin Ltd Activated vitamin d3 emulsion-type lotions
US5990100A (en) * 1998-03-24 1999-11-23 Panda Pharmaceuticals, L.L.C. Composition and method for treatment of psoriasis
US5886038A (en) * 1998-03-24 1999-03-23 Panda Pharmaceuticals, L.L.C. Composition and method for treatment of psoriasis
HU230045B1 (hu) 1999-04-23 2015-06-29 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) Bőrgyógyászati alkalmazásra szolgáló nem vizes gyógyszerkészítmény

Also Published As

Publication number Publication date
EP2450043A1 (en) 2012-05-09
HUP0200879A2 (en) 2002-08-28
DK1178808T3 (da) 2012-07-30
EP1178808B2 (en) 2019-06-12
ES2432691T3 (es) 2013-12-04
DK2455083T3 (da) 2013-09-30
CY1120659T1 (el) 2019-12-11
IS6120A (is) 2001-10-22
JP2002542293A (ja) 2002-12-10
IL145983A (en) 2006-08-20
CA2370565C (en) 2008-11-25
SI1178808T1 (sl) 2012-10-30
CZ303142B6 (cs) 2012-05-02
CY1114420T1 (el) 2016-08-31
SI2915534T1 (sl) 2018-10-30
ES2674563T3 (es) 2018-07-02
JP2015155451A (ja) 2015-08-27
PT1178808E (pt) 2012-08-16
RS52182B (sr) 2012-10-31
BRPI0009956A (pt) 2002-01-08
NO20015175D0 (no) 2001-10-23
CA2370565A1 (en) 2000-11-02
SK287653B6 (sk) 2011-05-06
JP4426729B2 (ja) 2010-03-03
HK1045650A1 (en) 2002-12-06
CY1113967T1 (el) 2016-07-27
MEP39108A (en) 2011-02-10
CY1120313T1 (el) 2019-07-10
ES2388425T5 (es) 2020-02-12
BR122012030846B1 (pt) 2021-04-27
LT3146969T (lt) 2018-09-25
PL199123B1 (pl) 2008-08-29
JP2013075923A (ja) 2013-04-25
AU774600B2 (en) 2004-07-01
MXPA01010676A (es) 2003-08-20
AU2278300A (en) 2000-11-10
EP2915534B1 (en) 2018-03-14
HRP20010779B1 (en) 2011-02-28
NZ515142A (en) 2004-01-30
HK1045650B (zh) 2005-04-08
HUP0200879A3 (en) 2004-04-28
PT2915534T (pt) 2018-06-20
YU75701A (sh) 2005-07-19
EP3146969A1 (en) 2017-03-29
EP3146969B1 (en) 2018-06-20
EP1178808A1 (en) 2002-02-13
HRP20010779A2 (en) 2002-12-31
EP2450043B1 (en) 2016-08-17
CZ20013739A3 (cs) 2002-06-12
JP5886999B2 (ja) 2016-03-16
IL145983A0 (en) 2002-07-25
EP2455083B1 (en) 2013-09-18
WO2000064450A1 (en) 2000-11-02
PL351387A1 (en) 2003-04-07
DK2915534T3 (en) 2018-06-14
RU2238734C2 (ru) 2004-10-27
ME00298B (me) 2011-05-10
CN1173703C (zh) 2004-11-03
JP5721926B2 (ja) 2015-05-20
PT2450043T (pt) 2016-10-12
BR122012030846B8 (pt) 2021-05-25
US6753013B1 (en) 2004-06-22
CY1118206T1 (el) 2017-06-28
DK2450043T3 (en) 2016-09-12
BRPI0009956B8 (pt) 2021-07-06
ES2671785T3 (es) 2018-06-08
BR122012030847B1 (pt) 2021-07-06
NO20015175L (no) 2001-10-23
BG106030A (en) 2002-05-31
EP2455083A1 (en) 2012-05-23
ES2602450T3 (es) 2017-02-21
EP2915534A1 (en) 2015-09-09
ES2388425T3 (es) 2012-10-15
LT2915534T (lt) 2018-06-25
PT3146969T (pt) 2018-10-18
DK3146969T3 (en) 2018-08-27
HU230045B1 (hu) 2015-06-29
BRPI0009956B1 (pt) 2014-11-11
KR100694526B1 (ko) 2007-03-13
SK15182001A3 (sk) 2002-06-04
JP2008297309A (ja) 2008-12-11
SI3146969T1 (en) 2018-08-31
PT2455083E (pt) 2013-10-09
CN1351499A (zh) 2002-05-29
NO329486B1 (no) 2010-10-25
EP1178808B1 (en) 2012-05-30
BG65115B1 (bg) 2007-03-30
DK1178808T4 (da) 2019-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100694526B1 (ko) 약제학적 조성물
RU2271810C2 (ru) Композиции местного применения, содержащие, по меньшей мере, один витамин d или один аналог витамина d и, по меньшей мере, один кортикостероид
AU2001291637A1 (en) Topical composition containing at least one vitamin D or one vitamin D analogue and at least one corticosteroid

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130225

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140225

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150226

Year of fee payment: 9

J206 Request for trial to confirm the scope of a patent right
J206 Request for trial to confirm the scope of a patent right
J206 Request for trial to confirm the scope of a patent right
J204 Request for invalidation trial [patent]
J301 Trial decision

Free format text: TRIAL DECISION FOR CONFIRMATION OF THE SCOPE OF RIGHT_DEFENSIVE REQUESTED 20150227

Effective date: 20151015

J301 Trial decision

Free format text: TRIAL DECISION FOR CONFIRMATION OF THE SCOPE OF RIGHT_DEFENSIVE REQUESTED 20150514

Effective date: 20151218

Free format text: TRIAL DECISION FOR INVALIDATION REQUESTED 20150527

Effective date: 20151218

J2X1 Appeal (before the patent court)

Free format text: INVALIDATION

Free format text: CONFIRMATION OF THE SCOPE OF RIGHT_DEFENSIVE

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160224

Year of fee payment: 10

J302 Written judgement (patent court)

Free format text: TRIAL NUMBER: 2016200000717; JUDGMENT (PATENT COURT) FOR CONFIRMATION OF THE SCOPE OF RIGHT_DEFENSIVE REQUESTED 20160201

Effective date: 20161013

Free format text: TRIAL NUMBER: 2016200000700; JUDGMENT (PATENT COURT) FOR INVALIDATION REQUESTED 20160201

Effective date: 20161013

J301 Trial decision

Free format text: TRIAL NUMBER: 2016130000139; TRIAL DECISION FOR CONFIRMATION OF THE SCOPE OF RIGHT_DEFENSIVE REQUESTED 20161109

Effective date: 20170110

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180227

Year of fee payment: 12

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190226

Year of fee payment: 13