JP2014529626A - 1α−ヒドロキシ−20−メチレン−19,24,25,26,27−ペンタノルビタミンD3の結晶化 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)低い毒性;
(2)低い沸点;
(3)温度に対する、溶解度特性の顕著な依存性(満足な結晶化収率を得るために必須の条件);および
(4)比較的低い費用
によって特徴付けられる。
本発明は、以下に示す式Iによって特徴付けられる薬理学的に重要な化合物である1α-ヒドロキシ-20-メチル-2-メチレン-19,24,25,26,27-ペンタノルビタミンD3(20DCM)を結晶型で提供する。
ギ酸エチルからの結晶化
1α-ヒドロキシ-20-メチル-2-メチレン-19,24,25,26,27-ペンタノルビタミンD3である20DCM(15mg)を、沸騰ギ酸エチル(0.35mL)に溶解させ、室温で約1時間放置し、次いで、冷蔵庫に約18時間置いた。沈殿した結晶をろ別し、少量の冷(0℃)ギ酸エチルで洗浄し、乾燥させ、9mg(60%)の結晶性材料を得た。
ギ酸エチル/ヘキサンからの結晶化
1α-ヒドロキシ-20-メチル-2-メチレン-19,24,25,26,27-ペンタノルビタミンD3である20DCM(15mg)を、沸騰ギ酸エチル(0.30mL)に溶解させ、ヘキサン(0.10mL)を加えた。室温で約1時間放置し、次いで、それを冷蔵庫に約18時間置いた。沈殿した結晶をろ別し、少量の冷(0℃)ギ酸エチル/ヘキサン(3:1)混合物で洗浄し、乾燥させ、10mg(67%)の結晶性材料を得た。
実験
すべての結晶測定は、グラファイトで単色化されたMoKα放射線を用いてKM4CCDκ-軸回折計において実施した。結晶を、CCDカメラから62mmの所に位置させた。2186フレームを、0.5°の間隔で12秒の計測時間において測定した。データを、ローレンツおよび分極効果に対して補正した。吸収に対する実験的補正を適用した[1]。データ整理および分析は、オックスフォード回折プログラム[2]により実施した。
#1 x+1/2,-y-1/2,-z+2 #2 x-1,y,z
20DCMの合成
基本構造Iを有する20DCMの調製は、通常の一般的な方法、すなわち、二環式ウィンダウス-グルンドマン型ケトンIIをアリルホスフィンオキシドIIIと縮合させて、対応する2-メチレン-19-ノル-ビタミンD類縁体IVとし、続いて、後者の化合物IVをC-1およびC-3で脱保護して化合物I、すなわち20DCM、を得ることによって達成することができる。
Claims (16)
- 結晶型の1α-ヒドロキシ-20-メチル-2-メチレン-19,24,25,26,27-ペンタノルビタミンD3。
- 空間群P2および単位格子寸法a=6.6Å、b=15.8Å、c=20.0Å、α=90°、β=90°、およびγ=90°によって規定される分子充填配置(packing arrangement)を有する1α-ヒドロキシ-20-メチル-2-メチレン-19,24,25,26,27-ペンタノルビタミンD3の結晶型。
- 請求項2記載の分子充填配置によって規定されるような、1α-ヒドロキシ-20-メチル-2-メチレン-19,24,25,26,27-ペンタノルビタミンD3の三次元構造。
- (a)ギ酸エチルを含む溶媒を調製する段階;
(b)精製される1α-ヒドロキシ-20-メチル-2-メチレン-19,24,25,26,27-ペンタノルビタミンD3を含有する生成物を該溶媒に溶解させる段階;
(c)該溶媒および該溶解した生成物を、1α-ヒドロキシ-20-メチル-2-メチレン-19,24,25,26,27-ペンタノルビタミンD3結晶の沈澱物を形成するのに十分な時間、周囲温度未満に冷却する段階;および
(d)該溶媒から、1α-ヒドロキシ-20-メチル-2-メチレン-19,24,25,26,27-ペンタノルビタミンD3結晶を分離する段階
を含む、1α-ヒドロキシ-20-メチル-2-メチレン-l9,24,25,26,27-ペンタノルビタミンD3の精製方法。 - 周囲温度未満に冷却する段階の前に、前記溶媒および該溶解した生成物を周囲温度まで冷ますさらなる段階を含む、請求項4記載の方法。
- 溶媒が100体積%のギ酸エチルを含む、請求項4記載の方法。
- 分離する段階が、溶媒および沈殿物をろ過して結晶を得ることを含む、請求項4記載の方法。
- 段階(b)の生成物として段階(d)から回収した結晶を用いて段階(a)〜(d)を繰り返すことを含むさらなる段階(e)を含む、請求項4記載の方法。
- 溶媒が、ギ酸エチルとヘキサンとの混合物を含む、請求項4記載の方法。
- 混合物が、約75体積%のギ酸エチルと約25体積%のヘキサンとを含む、請求項9記載の方法。
- (a)ギ酸エチルを含む溶媒を調製する段階;
(b)精製される1α-ヒドロキシ-20-メチル-2-メチレン-19,24,25,26,27-ペンタノルビタミンD3を含有する生成物を該溶媒に溶解させる段階;
(c)該溶媒および該溶解した生成物を、1α-ヒドロキシ-20-メチル-2-メチレン-19,24,25,26,27-ペンタノルビタミンD3結晶の沈澱物を形成するのに十分な時間、周囲温度未満に冷却する段階;および
(d)空間群P2および単位格子寸法a=6.6Å、b=15.8Å、c=20.0Å、α=90°、β=90°、およびγ=90°あるいは実質的に同じ結晶充填配置が得られる任意の他の空間群によって規定される分子充填配置を有する1α-ヒドロキシ-20-メチル-2-メチレン-19,24,25,26,27-ペンタノルビタミンD3結晶を回収する段階
を含む、1α-ヒドロキシ-20-メチル-2-メチレン-19,24,25,26,27-ペンタノルビタミンD3を精製する方法。 - 周囲温度未満に冷却する段階の前に、前記溶媒および溶解した生成物を周囲温度まで冷ます、請求項11記載の方法。
- 溶媒が、ギ酸エチルとヘキサンとの混合物を含む、請求項11記載の方法。
- 混合物が、約75体積%のギ酸エチルと約25体積%のヘキサンとを含む、請求項13記載の方法。
- 回収する段階が、溶媒および沈殿物をろ過して結晶を得ることを含む、請求項11記載の方法。
- 段階(b)の生成物として段階(d)から回収した結晶を用いて段階(a)〜(d)を繰り返すことを含むさらなる段階(e)を含む、請求項11記載の方法。
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