JPS6034948B2 - 活性型ビタミンｄ↓３類の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は活性型ビタミンＤ３類の製造法に関する。 更に詳細には、溢血動物のカルシウム代謝を調節するの
に有用な、ＩＱーヒドロキシコレカルシフエロール、Ｉ
Ｑ，２４−ジヒドロキシコレカルシフェロール等の活性
型ビタミンＤ３類を、高収率で製造する工業的に極めて
価値ある製造法に関するものである。従来、例えば、活
性型ビタミンＤ３の１つであるＩＱーヒドロキシコレカ
ルシフヱロールの製造法としては、特開昭４８一６２７
５ぴ号公報には、コレステロールより出発して１７工程
以上の数多くの工程を経て製造する方法が記載されてお
り、また、特開昭５１一１１０５５４号公報にはコレス
テロールより出発する全く別異の方法であるがＩＱーヒ
ドロキシコレカルシフェロールを製造する方法が記載さ
れている。 そして、これらのいずれの方法も、ＩＱ，３８ージアセ
トキシコレスター５，７ージエンに紫外線を照射し、Ｉ
Ｑ，３８ージアセトキシプレビタミンＤ３とし、次いで
これをＩＱ，３８一ジアセトキシビタミンＤ３に変換す
る工程を最終工程として記載している。しかしながら、
例えば、特関昭４８−６２７５び号公報の実施例に記載
されている通り、ＩＱ，３８−ジアセトキシコレスタ一
５，７−ジエン６００仏夕に紫外線を照射し、製造され
るＩＱ，３３ージアセトキシプレビタミンＤ３の収量は
１２０ムのこすぎず、また持開昭５１−１１０５５４号
公報の例３にも記載されている通り、１Ｑ，３８ージア
セトキシコレスター５，７−ジエン１３５雌から１３の
夕のＩＱーヒドロキシコレカルシフエロールと８の９の
ＩＱーヒドロキシプレビタミンＤ３が得られているにつ
ぎない。 このように従来の活性型ビタミン○３の製造法における
上記紫外線照射、熱異性化の工程における収率は極めて
低いものである。 しかしながら、かかる紫外線照射、熱異性化の工程は、
直接目的物である活性型ビタミンＤ３の収率向上に寄与
するため、工業的に極めて、重要な意味を有している。
他方、文献「ビタミン」４７５号（５月）１８７〜２０
０（１９７３）には、活性型ビタミンＤ３と類似の構造
を有するェルゴステロ−ルに紫外線照射を行った場合の
反応の挙動が報告されており、ェルゴスナロールは紫外
線照射によって対応するプレビタミンＤ２に変換し、こ
れは更に相当するタキステロール・ルミステロールに変
換し、これらの化合物が紫外線照射によって、平衡関係
にあることを記載している。 また特関昭５１−１０８０５０号公報、侍開昭球一８７
３４４号公報には、ヒドロキシコレスタ−５，７ージェ
ン類に紫外線を照射する際に、照射時間をヒドロキシコ
レスター５，７ージェン類の転化率が５０％程度のとこ
ろで止めて、得られる相当するプレビタミンＤ３が、上
記した文献に記載された如き平衡反応によって他の化合
物に変換するのを抑え、そして紫外線照射後に、プレビ
タミンＤ３と未反応のヒドロキシコレスタ−５，７ージ
ェン類とを分離し、禾反応のヒドロキシコレスター５，
７ージェン類は循環使用し、プレビタミンＤ３は更に熱
異性化して活性型ビタミンＤ３を製造する方法が記載さ
れている。 また本発明者らも、先にこれらの方法とほぼ同様の製造
法を先に提案した（特顔昭５３一７８６２７）。しかし
ながら、かかる製造法は、紫外線照射後のプレビタミン
Ｄ３と禾反応のヒドロキシコレスター５，７ージェン類
との分離は高速液体クロマトグラフィーによって行うも
のであり、高速液体クロマトグラフィーによる場合には
、プレビタミンＤ３類は不安定であるため、クロマト分
離中にこわれる恐れがあり、また多量の化合物を１度に
処理できないため多量の化合物を製造するには不利であ
って工業的な活性型ビタミンＤ３の製造法としては必ず
しも満足できるものではない。 本発明者らは、ヒドロキシコレスター５，７ージヱン類
を紫外線照射し、熱異性化して活性型ビタミンＤ３類を
製造する方法を、より工業的に有利により効率がよく、
高収率で行なうことができるように改善することを目的
として鋭意研究したところ、ヒドロキシコレスタ−５，
７ージェン類の水酸基を数多くの保護基のなかでも、特
にェトキシカルボニル基の如き低級アルコキシカルボニ
ル基で保護したヒドロキシコレスター５，７−ジェン類
を用いることによって、これを、低転化率で紫外線照射
して生じる相当するプレビタミンＤ３と未反応のヒドロ
キシコレスター５，７ージェン類との混合物は、高速液
体クロマトグラフィーを使用することなく、晶析又はリ
ンス程度で極めて容易に、高純度のプレビタミンＤ３と
高純度の禾反応のヒドロキシコレスタ−５，７ージェン
類とに分離することができ、分離して得られるプレビタ
ミンＤ３は熱異性化反応脱保護反応に付し、未反応のヒ
ドロキシコレスター５，７ージェン類は循環再使用する
ことによって、極めて効率よく、工業的に有利に、高収
率で活性型ビタミンＤ３類が得られることを見出し本発
明に到達したものである。すなわち、本発明は下記式〔
１〕 〔式中、Ｒ，，Ｒ２は低級アルコキシカルボニル基を表
わし、Ｒ３，Ｒ４はそれれぞれ独立に水素原子または低
級アルコキシカルボニルオキシ基を表わす。 〕で表わされるヒドロキシコレスター５，７ージェン類
を紫外線照射して、下記式〔 ロ〕〔式中、Ｒ，，Ｒ２
，Ｒ３及びＲ４は上記定義に同じ。 〕で表わされるブレビタミンＤ３類及び上記式〔１〕で
表わされる未反応のヒドロロキシコレスタ‐５，７ージ
ェン類の混合物を生ぜしめ、次いで該混合物より、プレ
ビタミンＤ３類と未反応のヒドロキシコレスター５，７
ージェン類を分離し、未反応のヒドロキシコレスター５
，７ージェン類は循環再使用し、プレビタミンＤ３類は
熱異性化、脱保護せしめることを特徴とする下記式〔ｍ
〕〔式中、Ｒ′３，Ｒ′４はそれぞれ独立に水素原子ま
たは水酸基を表わす。 〕で表わされる活性型ビタミンＤ３類の製造法である。 本発明で出発原料として用いられるものは上記式〔１〕
で表わされるヒドロキシコレスタ−５，７ージェン類で
あり、上記式〔１〕において、Ｒ，及びＲ２は低級アル
コキシカルボニル基であり、Ｒ３，Ｒ４はそれぞれ独立
に水素原子または低級アルコキシカルボニルオキシ基で
ある。 かかる低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメ
トキシカルボニル基、ェトキシカルボニル基、プロポキ
シカルボニル基、ブトキシカルボニル基等の低級アルコ
キシカルボニル基が挙げられ、なかでも特にェトキシカ
ルボニル基が本発明では好ましい。このように水酸基を
低級アルコキシカルボニル基で保護したヒドロキシコレ
スタ−５，７ージェン類を用いることによって、紫外線
照射、熱異性化反応を工業的に有利に行うことができる
。上言己式〔１〕で表わされるヒドロキシコレスター５
，７ージェンン類の好ましい具体例としては、例えば以
下の如きものをあげることができる。
・‘１１１Ｑ，３８ージエトキシカルボ
ニルオキシコレスター５，７ージエン、■ ＩＱ，３８
，２４ートリエトキシカルボニルオキシコレスター５，
７ージエン、‘３’ＩＱ，３６，２５−トリエトキシカ
ルボニルオキシコレスタ−５，７ージエン、■ ＩＱ，
３６，２４，２５ーテトラエトキシカルボニルオキシコ
レスタ一５，７ージエン。 このようなヒドロキシコレスター５，７ージエン類は、
本発明者らが別途に提案（特願昭５４−１３班７１）し
たように低級アルコキシカルボニル基で保護した対応す
るヒドロキシコレストー５−ェン類をアリル位ブロム化
、脱臭化水素することによって得られる。 あるいは遊離の水酸基を有するヒドロキシコレスター５
，７−ジェン類をェチルク。ロホルメートと、４−ジメ
チルアミノピリジンの如き第３級アミン触媒の存在下に
反応せしめることにより容易に製造することができる。
このようにして得られるヒドロキシコレスター５，７ー
ジヱン類を先づ紫外線照射することによって、本発明の
製造法は行なわれる。紫外線照射によって、ヒドロキシ
コレスター５，７−ジェン類は先づ下記式〔０ 〕〔式
中、Ｒ，，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は前記定義に同じ。 〕で表わされるプレビタミンＤ３類に変換する。 この際用いられる紫外線としては、約２００〜３６仇ｍ
の波長範囲のものとして知られるものであり、特に２６
０〜３１仇ｍの範囲の波長のものが好ましく用いられる
。また反応溶媒は、不活性有機溶媒が好ましく、例えば
、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、リグロイン、
ベンゼン、トルエン、キシレン、フロムベンゼン、クロ
ルベンゼン、ニトロベンゼン、四塩化炭素、１，２−ジ
クロルェタン、１，２ージブロモヱタン等の炭化水素、
ハロゲン化炭化水素、更にはジェチルェーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、メチルセロソルブ、フエニ
ルセロソルブ等のエーテル系溶媒メタノール、エタノー
ル、プロ／ぐノール、ヘキサノール、シクロヘキサノー
ル等のアルコ‐‐ル系溶媒等が好適なものとしてよく用
いられる。 特に、例えばベンゼン、トルェン、ジェチルェーテル、
メタノール、エタノール等の単独又は混合溶媒が好まし
い。 紫外線照射の際の温度は−２０ｑｏ〜１２０℃特に一ｌ
ｏｏ０〜２０ｏｏの範囲が好適である。 また、アルゴンあるいは窒素雰囲気等の酸素の存在しな
い不活性雰囲気で行うのが好ましい。本発明では、紫外
線照射を、ヒドロキシコレスター５，７ージェン類の転
化率が低い時点で止めるのがよく、特にヒドロキシコレ
スター５，７ージェン類の転化率が０．１〜５０％が好
ましく、更には１０〜４０％、更に好ましくは１０〜３
０％で紫外線照射を止めるのが好ましい。 このように転化率が低い時点で紫外線照射を止めること
により、紫外線照射によって生成する、上記式

〔０〕で
表わされるプレビタミン類が更に、他の化合物、例えば
対応するルミステロール、夕キステロール等に変換する
のを抑えることができ、紫外線照射によって生成する上
記プレビタミンＤ３類の生成割合を高めることができ、
それ故に得られるプレビタミンＤ３類と未反応のヒドロ
キシコレスター５，７ージェン類との混合物において他
の化合物の存在割合を低くすることができる。次いで、
かくして得られるプレビタミンＤ３ 類と未反応のヒド
ロキシコレスタ−５，７ージェン類との混合物から、プ
レビタミンＤ３類と未反応のヒドロキシコレスター５，
７−ジェン類とを分離する。 本発明の如く、低級アルコキシカルボニル基で保護した
ヒドロキシコレスター５，７ージェン類を用いることに
よって、これを前述した紫外線照射して得られるプレビ
タミンＤ３類と未反応のヒドロキシコレスター５，７ー
ジェン類とは共に、その水酸基の保護基として低級アル
コキシカルボニル基を持っており、かかる両者の混合物
は高速液体クロマトグラフィーという手段を用いること
なく、単なる再結晶法あるいはリンス等の両者の熔解度
差を利用して有機溶媒によってプレビタミソＤ３類と未
反応のヒドロキシコレスター５，７ージェン類に分離し
得るものであり、このように極めて簡単な手段によって
両者を分離することができるために、本発明の活性型ビ
タミンＤ３類に製造法は工業的に効率のよい製造法とな
るのである。 分離を行なうに際しては、紫外線照射の後に、前述した
如き反応溶媒を一部留去せしめ、生じる固型物もしくは
結晶を通常の方法によってろ過することによって、結晶
部にヒドロキシコレスター５，７ージェンが製取され、
ろ液部にプレビタミンＤ３類が製取される。 あるいは、紫外線照射後反応溶媒を蟹去し、残澄にメタ
ノール、エタノール、イソプロパノール、ヘキサノール
、シクロヘキサノール等のアルコール系溶媒又はこれら
のアルコール系溶媒とジェチルェーテル、テトラヒドロ
フラン等のェープル系溶媒との混合溶媒等の有機溶媒を
加え生じる固型物もしくは結晶に上託した方法と同様の
操作をほどこすことによって、プレピタミンＤ３類と未
反応のヒドロキシコレスター５，７ージェン類が分取さ
れる。 かくして分離された未反応のヒドロキシコレスター５，
７ージェン類は、再び原料化合物として、循環再使用し
、プレピタミンＤ３類は引き続いて、熱異性化、脱保護
反応に付される。 熱異性化反応は、不活性有機溶媒中にて行なうのが好ま
しく、かかる不活性有機溶媒としては、前述した紫外線
照射において用いられる溶媒と同機のものが好ましいも
のとして挙げられれる。 熱異性化反応は、プレビタミソＤ３類とビタミンＤ３類
との平衡反応であり、両者の平衡値は、反応温度によっ
て異なり、一般に、異性化反応温度が高くなるほどプレ
ピタミンＤ３類からビタミンＤ３類への異性化反応速度
は早くなるが、平衡値はビタミンＤ３類が減少する側へ
移行する傾向がある。このような事情を考え、異性化反
応は２０〜１２０℃、好ましくは４０〜１００ｑｏで行
なわれる。 熱異性化反応によって、低級アルコキシカルボニル基で
保護された活性型ビタミンＤ３類が得られ、次いで分離
、精製してもよく、または熱異性化反応に引き続いで、
脱保護反応に付される。かかる脱保護反応は、それ自体
公知の反応であり、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
などのアルカリと接触することによって容易に保護基を
除去することができる。かくして得られる活性型ビタミ
ンＤ３類の精製は通常の精製法、例えば抽出法、再結晶
法、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィ
ー、高速液体クロマトグラフィー等により行うことがで
きる。 また本発明では、紫外線照射によって生じるプレビタミ
ンＤ３類と未反応ヒドロキシコレスター５，７ージェン
類の混合物より高純度のプレビタミンＤ３類を分離し、
これを熱異性化、脱保護するために、得られる活性型ビ
タミンＤ３類の分離精製は比較的、簡便な精製法、抽出
法、再結晶法、クロマトグラフィー法等によって行なう
ことによって高純度の活性型ビタミンＤ３類を得ること
も可能である。 以上に述べた如く、本発明では、ェトキシカルボニル基
等の低級アルコキシカルボニル基で保護されたヒドロキ
シコレスター５，７ージェン類を用い、これを紫外線照
射して先づ対応するプレビタミンＤ３類と未反応のヒド
。 キシコレスター５，７−ジェンの混合物を得、この混合
物より、晶析、リンスなどの極めて簡便な手段によって
、両者を分離し、得られる未反応のヒドロキシコレスタ
ー５，７ージェン類は循環再使用し、プレビタミンＤ３
類は熱異性化、脱保護することによって、極めて、簡便
な手段により、工業的に有利に、効率よく多量の活性型
ビタミンＤ３類を高収率で得ることができ、その工業的
製造法としての意義は大きい。以下、本発明を実施例に
より更に詳細に説明する。 実施例 １ ‘１’ＩＱーエトキシカルボニルオキシプレコレカルシ
フエロールー３８−エトキシカルボネ−トの合成、ＩＱ
，３８ージェトキシカルボニルオキシコレスタ−５．７
ージエン２７２の９（０．５ｍｍｏそ）のエーテル６０
０のと、溶液を冷却後、アルゴン下に２００Ｗ、ハノビ
ア水銀灯を用いバィコールフィルタ−を通して、５分間
照射した（転化率＝２８％）。 反応終了後、溶媒を室温において減圧下にて除去した。
得られた残湾を０℃に冷却したメタノール２０の‘でス
ラリー化後炉過して、ＩＱ，３８−ジエトキシカルポニ
ルオキシコレスター５，７ージェン１７３雌を結晶とし
て回収した。炉過後、メタ／−ル炉液を２５千０で減圧
下濃縮する事によりＩＱーェトキシカルボニルオキシプ
レコレカルシフエロールー３８一ヱトキシカルボネート
を含む粘性油を得た。 粗１はーェトキシカルポニルオキシプレコレカルシフエ
ロールー３８一ヱトキシカルボネートは精製せずに原料
化合物として用いた。■ ＩＱーエトキシカルボニルオ
キシコレカルシフェロール‐３８一ェトキシカルボネー
トの合成；上記組ＩＱーェトキシカルボニルオキシプレ
コレカルシフエロールー３８−エトキシカルボネートの
ベンゼン１００私溶液をアルゴン雰囲気下にてバス温５
０ｏｏで１岬時間加熱した。 反応終了後、反応液を２５ｏ○で減圧下濃縮する事によ
りＩＱーヱトキシカルボニルオキシコレカルシフエロー
ル一３８ーエトキシカルボネートを含む粘性油を得た。
粗ＩＱーェトキシカルボニルオキシコレカルシフエロー
ル一３８一エトキシカルボネートは製精せずに原料化合
物として用いた。｛３｝ ＩＱーヒドロキシコレカルシ
フェロールの合成：上記粗ＩＱーェトキシカルボニルオ
キシコレカルシフエロールｈ３８ーエトキシカルボネ−
トをメタノール：ベンゼン（１：１）１０地温合液に溶
解し、この混合溶液に室温櫨梓下が−水酸化カリウムー
メタノール溶液５柵を滴下し、滴下後６０℃で１時間加
熱燈拝した。 反応終了後、反応液を２ｙｏで減圧下濃縮した。得られ
た残澄に水５０の‘及び酢酸エチル５０の‘を加え分液
し、更に水溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機分液
と酢酸エチル抽出液を合わせ、希塩酸、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、炉過後濃縮する事により、ＩＱ−ヒ
ドロキシコレカルシフェロールを含む粘性油７６の９を
得た。これをシリカゲル（ワコーゲルＣ一２００）を充
填したカラムクロマトグラフイーに付す（溶媒；ベンゼ
ンーアセトン系）ことによってｌｑーヒドロキシコレカ
ルシフェロール２２雌（収率＝３０％、消費されたＩＱ
，３３−ジェトキシカルボニルオキシコレスター５，７
ージエン９９雌を基準として）であった。なおこのもの
の物性値は従来のＩＱーヒドロキシコレカルシフェロー
ルのそれと一致した。施例 ２ １）ＩＱーヱトキシカルボニルオキシプレコレ力ルシフ
エロールー３３一エトキシカルボネートの合成：‘ａ｝
１回目の反応 ＩＱ一３８ージエトキシカルボニルオキシコレスター５
，７ージエン２７２の９（０．８ｈｍｏそ）のエーテル
６００の【溶液を冷却後、アルゴン下に２００Ｗハノビ
ア水銀灯を用いバィコールフィルターご通して、５分間
照射した。 反応終了後、溶媒を室温において減圧下にて除去した。 上記と同じ条件下で更にＩＱ，３６ージエトキシカルボ
ニルオキシコレスター５，７ージェン８１６雌（１．５
ｈｍｏ〆）を３バッチに分けて反応を行った。得られた
残澄を合わせて、０℃に冷却したメタノール８０の‘で
スラリー化後炉過して、ＩＱ，３８ージエトキシカルボ
ニルオキシコレスター５，７ージェン６６４の９を結晶
として回収した。炉過後、メタノール炉液を２５ｏ０で
減圧下濃縮する事によりＩＱーヱトキシカルボニルオキ
シプレコレカルシフエロールー３８一エトキシカルボネ
ートを含む粘性油を得た。この粗ＩＱーェトキシカルボ
ニルオキシプレコレカルンフエロールー３８一ェトキシ
カルボネートをＬ−Ｎｏｌとする。‘ｂ｝ ２回目の反
応上記【ａ）で回収したＩＱ，３３ージェトキシカルポ
ニルオキシコレスター５，７ージエン６６４の９の内１
２０の９をエーテル６００の上に熔解し、冷却後、アル
ゴン下に２００Ｗハノビア水銀灯を用いバィコールフィ
ルターを通して２所分間照射した。 反応終了後、溶媒を室温において減圧下に除去した。 残り５４４脚のＩＱ，３８ージェトキシカルボニルオキ
シコレスター５，７ージェンは、上記‘ａ｝と同じ条件
下で２バッチに分けて反応を行った。得られた残澄を合
わせて、０℃に冷却したメタノール５０の‘でスラリー
化後炉遇して、１Ｑ， ３８ージヱトキシカルボニルオ
キシコレスタ−５，７ージヱン３５８雌を結晶として回
収した。 炉過後、メタノール炉液を２５℃で減圧下濃縮する事に
よりＩＱーェトキシカルボニルオキシプレコレカルシフ
エロール−３６一エトキシカルボネートを含む粘性油を
得た。 この粗ＩＱーェトキシカルボニルオキシプレコレカルシ
フエロールー３３一ェトキシカルボネートをＬ−Ｍ．２
とする。【Ｃ’ ３回目の反応上記【ｂーで回収したＩ
Ｑ，３８ージェトキシカルボニルオキシコレスター５，
７−ジエン３５８ｍｏをエーテル６００の‘に溶解し、
冷却後アルゴン下に２００Ｗハノビア水銀灯を用いバィ
コールフィルターを通して５分間照射した。 反応終了後、溶媒を室温において減圧下にて除去した。 得られた残澄を０℃に冷却したメタノール２５私でスラ
リー化後炉過して、ＩＱ，３３ージエトキシカルボニル
オキシコレスター５，７ージェン２２４の９を結晶とし
て回収した。炉過後、メタノール炉液を２９０で減圧下
濃縮する事により、ＩＱーェトキシカルボニルオキシプ
レコレカルシフヱロールー３８一エトキシカルボネート
を含む粘性油を得た。 この粗ＩＱ−ェトキシカルボニルオキシフ。レコレカル
シフエロールー３８一ェトキシカルボネートをＬ一Ｍ．
３とする。【ｄ｝ ４回目の反応、上記｛ｃーで回収し
たＩＱ，３３ージェトキシカルポニルオキシコレスター
５，７ージエソ２２４の２をエーテル６００の‘に溶解
し、冷却後アルゴン下に２００Ｗハノビア水銀灯を用い
バィコールフィルタ−を通して１船ご間照射した。 反応終了後、溶媒を室温において減圧下にて除去するこ
とにより、ＩＱーェトキシカルボニルオキシプレコレカ
ルシフエロールー３８ーエトキシカルボネＭトを含む残
燈を得た。 この粗ＩＱーェトキシカルボニルオキシプレコレカルシ
フエ。ールー３８一ェトキシカルボネートをＬ−Ｎｏ．
４とする。■ ＩＱーエトキシカルボニルオキシコレカ
ルシフェロール‐３８一ェトキシカルボネートの合成：
上記｛１｝で得られた粗ＩＱーェトキシカルボニルオキ
シプレコレカルシフエロールー３３一ェトキシカルボネ
ートＬ−Ｎｏ．１〜Ｎｏ．４を合せく、ベンゼン４００
の‘に溶解し、アルゴン雰囲気下にてバス温６０ｏｏで
７時間加熱した。 反応終了後、反応液を２５ｑ０で減圧下濃縮する事によ
りＩＱーヱトキシカルボニルオキシコレカルシフェロー
ル−３８一ェトキシカルボネートを含む粘性油を得た。 粗ＩＱーェトキシカルボニルオキシコレカルシフエロー
ル一３３一エトキシカルボネートは精製せずに原料化合
物として用いた。‘３’ＩＱーヒドロキシコレカルシフ
ェロールの合成；上記‘２｝で得られた粗ＩＱ−ヱトキ
シカルボニルオキシコレカルシフエロールー３８一エト
キシカルボネートをメタノ−ル：ベンゼン（１：１）４
０の‘混合液に溶解しこの混合溶液に室温燭拝下が−水
酸化カリウムーメタノール溶液２０の‘を滴下し、滴下
後６０００で１時間熱嬢拝した。 反応終了後、反応液を２５ｏｏで減圧下濃縮した。 得られた残澄に水２００Ｍ及び酢酸エチル２００机上を
加え分液し、更に水溶液を酢酸エチルで３回抽出した。
有機分液と酢酸エチル抽出液を合わせ、希塩酸、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、炉過後濃縮する事により、
ＩＱ−ヒドロキシコレカルシフェロールを含む粘性油６
８４柵を得た。 上記粗ＩＱーヒドロキシコレカルシフェロール６８４の
９をシリカゲル（ワコーグルＣ−２００）６０夕を充填
したカラムクロマトグラフィーに付す（溶媒ベンゼンー
アセトン系）ことによってＩＱーヒドロキシコレカルシ
フェロール２７５雌（収率３４％）を得た。このものの
物性値は次の通りであった。融点１４１．５〜１４２ｑ
０（ェ−テルーベンタン再結：針状晶）Ｕ，Ｖ（工タノ
−ル、入ｍａＸ．ｎｍ）２６５（ど１７２００）高分解
能マススベクトル（ＩＶ＝７＆Ｖ）Ｍ＋ ４００．３
３５８（Ｃ２７日４４０２）比較例‘１’ＩＱ−アセト
キシプレコレカルシフエロールー３８ーアセテ−トの合
成ＩＱ，３８ージアセトキシコレスター５，７ージエン
２４２の９（０．５ｈｍｏそ）のベンゼン６００の乙溶
液を冷却後、アルゴン下に２００Ｗハノビア水銀灯を用
いバィコールフィルタ−を通して、２２分間照射した（
転化率三６０％）。 反応終了後、溶媒を２５００で減圧下にて除去した。 上記と同じ条件下で更にＩＱ，＄ージアセトキシコレス
ター５，７ージエン１．２１夕（２．靴ｍｏそ）を５バ
ッチに分けて反応を行った。得られたＩＱーアセトキシ
プレコレカルシフェロールー３８ーアセテートを含む残
澄は精製せずに原料化合物として用いた。■ＩＱーアセ
トキシコレカルシフエロールー３３ーアセテートの合成
上記■で得られた粗ＩＱーアセトキシプレコレカルシフ
エロール−３８ーアセテートのベンゼン８００Ｍ溶液を
アルゴン雰囲気下にてバス温８０ｑｏで２期時間加熱し
た。 反応終了後反応液を２５ｏ０で減圧下濃縮する事により
、ＩＱ−アセトキシコレカルシフエロ−ルー３８ーアセ
テートを含む粘性油を得た。 粗ＩＱ−アセトキシコレカルシフエロールー３８ーァセ
テートは精製せずに原料化合物として用いた。【３｝
ＩＱ−ヒドロキシコレカルシフェロールの合成上記｛５
’で得られた粗ＩＱーアセトキシコレカルシフエロール
−３３ーアセテートをメタノール４５の‘に溶解し、室
温凝拝下２５％水酸化カリウムーメタノール溶液１１．
２私を滴下した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式〔I〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１，Ｒ＿２は低級アルコキシカルボニル基
   を表わし、Ｒ＿３，Ｒ＿４はそれぞれ独立に水素原子ま
   たは低級アルコキシカルボニルオキシ基を表わす。 〕で表わされるヒドロキシコレスタ−５，７−ジエン類
   を紫外線照射して、下記式〔II〕▲数式、化学式、表等
   があります▼ 〔式中、Ｒ＿１，Ｒ＿２，Ｒ＿３及びＲ＿４は上記定
   義に同じ。 〕で表わされるプレビタミンＤ＿３類及び上記式〔I〕
   で表わされる未反応のヒドロキシコレスタ−５，７−ジ
   エン類の混合物を生ぜしめ、次いで該混合物より、プレ
   ビタミンＤ＿３類と未反応のヒドロキシコレスタ−５，
   ７−ジエン類を分離し、未反応のヒドロキシコレスタ−
   ５，７−ジエン類は循環再使用し、プレビタミンＤ＿３
   類は熱異性化、脱保護せしめることを特徴とする下記式
   〔III〕▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ′＿３，Ｒ′＿４はそれぞれ独立に水素原子
   または水酸基を表わす。 〕で表わされる活性型ビタミンＤ＿３類の製造法。 ２ 上記式〔I〕で表わされるヒドロキシコレスタ−５
   ，７−ジエン類におけるＲ＿１及びＲ＿２がエトキシカ
   ルボニル基である特許請求の範囲第１項記載の活性型ビ
   タミンＤ＿３類の製造法。 ３ 上記式〔I〕で表わされるヒドロキシコレスタ−５
   ，７−ジエン類におけるＲ＿３，Ｒ＿４がそれぞれ独立
   に水素原子またはエトキシカルボニルオキシ基である特
   許請求の範囲第１項又は第２項記載の活性型ビタミンＤ
   ＿３類の製造法。 ４ 上記式〔I〕で表わされるヒドロキシコレスタ−５
   ，７−ジエン類の転化率が０．１〜５０％になるまで紫
   外線照射を行う特許請求の範囲第１項〜第３項のうちい
   ずれか１項記載の活性型ビタミンＤ＿３類の製造法。 ５ 上記式〔I〕で表わされるヒドロキシコレスタ−５
   ，７−ジエン類の転化率が１０〜４０％になるまで紫外
   線照射を行う特許請求の範囲第１項〜第４項のうちいず
   れか１項記載の活性型ビタミンＤ＿３類の製造法。 ６ プレビタミンＤ＿３類と未反応のヒドロキシコレス
   タ−５，７−ジエン類の分離を、両者の溶解度差を利用
   して有機溶媒によつて行う特許請求の範囲第１項〜第５
   項のいずれか１項記載の活性型ビタミンＤ＿３類の製造
   法。 ７ プレビタミンンＤ＿３類と未反応のヒドロキシコレ
   スタ−５，７−ジエン類の分離を、リンス又は晶析によ
   つて行う特許請求の範囲第６項記載の活性型ビタミンＤ
   ＿３類の製造法。