JPS6034949B2 - 活性型ビタミンｄ↓３類の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は活性型ビタミンＤ３類の製造法に関する。

更に詳細には、溢血動物のカルシウム代謝を調節するの
に有用な、ＩＱーヒドロキシコレカルシフエロール，Ｉ
Ｑ、２４−ジヒドロキシコレカルシフェロール等の活性
型ビタミンＤ３類を、高収率で製造する工業的に極めて
価値ある製造法に関するものである。従来、例えば、活
性型ビタミンＤ３の１つであるＩＱーヒドロキシコレカ
ルシフェロールの製造法としては、侍開昭４８−６２７
５ぴ号公報には、コレステロールより出発して１７工程
以上の数多くの工程を経て製造する方法が記載されてお
り、また、特開昭５１−１１０５５４号公報にはコレス
テロールより出発する全く別異の方法であるがＩＱーヒ
ドロキシコレカルシフェロールを製造する方法が記致さ
れている。

そして、これらのいずれの方法も、ＩＱ，３８ージアセ
トキシコレスター５，７ージエンに紫外線を照射し、Ｉ
Ｑ，３８ージアセトキシプレビタミンＤ３とし、次いで
これをＩＱ，３８−ジアセトキシビタミンＤ３に変換す
る工程を最終工程として記載している。しかしながら、
例えば、特開昭４８−６２７５０号公報の実施例に記載
されている通り、ＩＱ，３３ージアセトキシコレス夕−
５，７ージエン６００仏夕に紫外線を照射し、製造され
るＩＱ，３８ージアセトキシプレビタミンＤ３の収量は
１２０メのこすぎず、また特界昭５１−１１０５５４号
公報の例３にも記載されている通り、ＩＱ３８−ジアセ
トキシコレスタ一５，７−ジエン１３５の９から１３の
９のＩＱーヒドロキシコレカルシフエロールと８の９の
ＩＱーヒドロキシプレビタミンＤ３が得られているにす
ぎない。

このように従来の活性型ビタミンＤ３の製造法における
上記紫外線照射、熱異性化の工程における収率は極めて
低いものである。

しかしながら、かかる紫外線照射、熱異性化の工程は、
直接目的物である活性型ビタミンＤ３の収率向上に寄与
するため、工業的に極めて、重要な意味を有している。
他方、文献「ビタミン」４７５号（５月）１８７〜２０
０（１９７３）には、活性型ビタミンＤ３と類似の構造
を有するェルゴステロールに紫外線照射を行った場合の
反応の挙動が報告されており、ェルゴス７ロールは紫外
線照射によって対応するプレビタミンＤ２に変換し、こ
れは更に相当するタキステロール・ルミステロールに変
換し、これらの化合物が紫外線照射によって、平衡関係
にあることを記載している。

また特開昭５１−１０８０５０号公報、特関昭５３−８
７３４４号公報には、ヒドロキシコレスター５，７ージ
ェン類に紫外線を照射する際に、照射時間をヒドロキシ
コレスター５，７ージェン類の転化率が５０％程度のと
ころで止めて、得られる相当するプレビタミンＤ３が、
上託した文献に記載された如き平衡反応によって他の化
合物に変換するのを抑え、そして紫外線照射後に、プレ
ビタミンＤ３と未反応のヒドロキシコレスター５，７ー
ジェン類とを分離し、未反応のヒドロキシコレスター５
，７ージェン類は循環使用し、プレビタミンＤ３は更に
熱異性化して活性型ビタミンＤ３を製造する方法が記載
されている。

また本発明者らは、先にこれらの方法とほぼ同様の製造
法を先に提案した（特磯昭５３一７８６２７）。しかし
ながら、かかる製造法は、紫外線照射後のプレビタミン
Ｄ３と禾反応のヒドロキシコレスタ−５，７ージェン類
との分離は高速液体クロマトグラフィーによって行うも
のであり、高速液体クロマトグラフィーによる場合には
、プレビタミンＤ３類は不安定であるため、クロマト分
離中にこわれる恐れがあり、また多量の化合物を１度に
処理できないため多量の化合物を製造するには不利であ
って工業的な活性型ビタミンＤ３の製造法としては必ず
しも満足できるものではない。

本発明者らは、ヒドロキシコレスター５，７ージェン類
を紫外線照射し、熱異性化して活性型ビタミンＤ３類を
製造する方法を、より工業的に有利により効率がよく、
高収率で行なうことができるように改善することを目的
として鋭意研究したところ、ヒドロキシコレスター５，
７−ジェン類の水酸基を数多くの保護基のなかでも、特
にェトキシカルボニル基の如き低級アルコキシカルボニ
ル基で保護したヒドロキシコレスター５，７ージェン類
を用いることによって、これを、低転化率で紫外線照射
し次いで熱異性化して生じる相当する活性型ビタミンＤ
３類の水酸基保護誘導体と禾反応のヒドロキシコレスタ
−５，７ージェン類との混合物は、高速液体クロマトグ
ラフィーを使用することなく、晶析又はリンス程度で極
めて容易に、高純度の活性型ビタミンＤ３類の水酸基保
護譲導体と高純度の未反応のヒドロキシコレスター５，
７ージェン類とに分離することができ、分離して得られ
る活性型ビタミンＤ３類の水酸基保護誘導体は脱保護反
応に付し、未反応のヒドロキシコレスター５，７−ジェ
ン類は循環再使用することによって、極めて効率よく、
工業的に有利に、高収率で活性型ビタミンＤ３類が得ら
れることを見出し本発明に到達したものである。すなわ
ち、本発明は下記式〔１〕 〔式中、Ｒ，，Ｒ２は低級アルコキシカルボニル基を表
わし、Ｒ３．Ｒ４はそれぞれ独立に水素原子または低級
ァルコキシカルボニルオキシ基を表わす。

〕で表わされるヒドロキシコレスター５，７ージェン類
を紫外線照射熱異性化して、下記式〔 ロ〕〔式中、Ｒ
．，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は上記定義に同じ。

〕で表わされる活性型ビタミンＤ３類の水酸基保護誘導
体と上記式〔１〕で表わされる未反応のヒドロキシコレ
スター５，７ージェン類の混合物を生ぜしめ、次いで該
混合物より、活性型ビタミンＤ３類の水酸基保護誘導体
と未反応のヒドロキシコレスタ−５，７−ジェン類を分
離し、禾反応のヒドロキシコレスター５，７ージェン類
は循環再使用し、活性型ビタミンＤ３類の水酸基保護誘
導体は脱保護せしめることを特徴とする下記式〔ｍ〕〔
式中、Ｒ′３，Ｒ′４はそれぞれ独立に水素原子または
水酸基を表わす。

〕で表わされる活性型ビタミンＤ３類の製造法である。

本発明で出発原料として用いられるものは上記式〔１〕
で表わされるヒドロキシコレスター５，７ージェン類で
あり、上記式〔１〕において、Ｒ．及びＲ２は低級アル
コキシカルボニル基であり、Ｒ３，Ｒ４はそれぞれ独立
に水素原子または低級ァルコキシカルボニルオキシ基で
ある。

かかる低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメ
トキシカルボニル基、ェトキシカルボニル基、プロポキ
シカルボニル基、ブトキシカルボニル基等の低級アルコ
キシカルボニル基が挙げられ、なかでも特にェトキシカ
ルボニル基が本発明では好ましい。このように水酸基を
低級アルコキシカルボニル基で保護したヒドロキシコレ
スター５，７ージェン類を用いることによって、紫外線
照射、熱異性化反応を工業的に有利に行うことができる
。上記式〔１〕で表わされるヒドロキシコレスター５，
７ージェン類の好ましい具体例としては、例えば以下の
如きものをあげることができる。‘１｝ ＩＱ，３８ー
ジエトキシカルボニルオキシコレスター５，７ージエン
，‘２｝ ＩＱ，３８，２４ートリエトキシカルボニル
オキシコレスター５，７ージエン，｛３）ＩＱ，３８，
２５−トリエトキシカルポニルオキシコレスター５，７
ージエン、‘４’ＩＱ，３８，２４，２５ーテトラエト
キシカルボニルオキシコレスタ一５，７ージエン。

このようなヒドロキシコレスター５，７ージエン類は、
本発明者らが別途に提案（特顔昭５４一１３５８７１）
したように低級アルコキシカルボニル基で保護した対応
するヒドロキシコレスター５ーェン類をアリル位ブロム
化、脱臭化水素することによって得られる。

あるいは遊離の水酸基を有するヒドロキシコレスター５
，７ージェン類をエチルクロロホルメートと、４ージメ
チルアミノピリジンの如き第３級アミン触媒の存在下に
反応せしめることにより容易に製造することができる。
このようにして得られるヒドロキシコレスター５，７ー
ジェン類を先づ紫外線照射することによって、本発明の
製造法は行なわれる。紫外線照射によって、ヒドロキシ
コレスター５，７ージェン類は先づ下記式〔Ｖ〕〔式中
、Ｒ，，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は前記定義に同じ。

〕で表わされるプレビタミンＤ３類に変換する。

この際用いられる紫外線としては、約２００〜３６仇ｍ
の波長範囲のものとして知られるものであり、特に２６
０〜３１皿ｍの範囲の波長のものが好ましく用いられる
。また反応溶媒は、不活性有機溶媒が好ましく「例えば
、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、リグロイン、
ベンゼン、トルエン、キシレン、フロムベンゼ・ン、ク
ロルベンゼン、ニトロベンゼン、四塩化炭素、１２ージ
クロルェタン、１，２−ジブロモェタン等の炭化水素、
ハロゲン化炭化水素、更にはジェチルェーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、メチルセ。

ソルブ、フエニルセロソルブ等のエーテル系溶媒メタノ
ール、エタノール、フ。ロ／ｆノール、ヘキサノール、
シクロヘキサノール等のアルコール系溶媒等が好適なも
のとしてよく用いられる。特に、例えばベンゼン、トル
ェン、ジェチルェーテル、メタノール、エタノール等の
単独又は混合溶媒が好ましい。

紫外線照射の際の温度は−２０ｑｏ〜１２０℃特に一ｌ
ｏｏｏ〜２０ｏｏの範囲が好適である。

また、アルゴンあるいは窒素雰囲気等の酸素の存在しな
い不活性雰囲気で行うのが好ましい。本発明では、紫外
線照射を、ヒドロキシコレスタ−５，７ージェン類の転
化率が低い時点で止めるのがよく、特にヒドロキシコレ
スター５，７ージェン類の転化率が０．１〜５０％が好
ましく、更には１０〜４０％、更に好ましくは１０〜３
０％で紫外線照射を止めるのが好ましい。

このように転化率が低い時点で紫外線照射を止めること
により、紫外線照射によって生成する、上記式〔Ｖ〕で
表わされるプレビタミンＤ３類が更に、他の化合物、例
えば対応するルミステロール、タキステロール等に変換
するのが抑えることができ、紫外線照射によって生成す
る上記プレビタミンＤ３類の生成割合を高めることがで
き、引き続いて、熱異性化反応して得られる活性型ビタ
ミンＤ３類の水酸基保護談導体と未反応のヒドロキシコ
レスタ−５，７ージェン類との混合物において他の化合
物の存在割合を低くすることができる。引き次いで、か
くして得られるプレビタミンＤ３類と未反応のヒドロキ
シコレスター５，７ージェン類との混合物を熱異性化反
応に付する。

熱異性化反応は、不活性有機溶媒中にて行なうのが好ま
しく、かかる不活性有機溶媒としては、前述した紫外線
照射において用いられる溶媒と同様のものが好ましいも
のとして挙げられる。熱異性化反応は、プレビタミンＤ
３類とビタミンＤ３類との平衡反応であり、両者の平衡
値は、反応温度によって異なり、一般に、異性化反応温
度が高くなるほどプレビタミンＤ３類からビタミンＤ３
類への異性化反応速度は早くなるが、平衡値はビタミン
Ｄ３類が減少する側へ移行する鏡向がある。このような
事情を考え、熱異性化反応は２０〜１２０ｏｏ、好まし
くは４０〜１００ｑｏで行なわれる。

かくして活性型ビタミンＤ３類の水酸基保護譲導体と、
未反応のヒドロキシコレスター５，７ージヱン類との濠
合物が得られる。本発明の如く、低級アルコキシカルボ
ニル基で保護したヒドロキシコレスター５，７ージェン
類を用いることによって、これを前述した紫外線照射、
熱異性化して得られる活性型ビタミンＤ３類の水酸基保
護誘導体と未反応のヒドロキシコレスター５，７ージェ
ン類とは共に、その水酸基の保護基として低級アルコキ
シカルボニル基を持っており、かかる両者の混合物は高
速液体クロマトグラフィーという手段を用いることなく
、単なる再結晶法あるいはリンス等の両者の溶解度差を
利用して有機溶媒によって活性型ビタミンＤ３類の水酸
基保護誘導体と未反応のヒドロキシコレスター５，７−
ジェン類に分離し得るものであり、このように極めて簡
便な手段によって両者を分離することができるために、
本発明の活性型ビタミンＤ３類の製造法は工業的に効率
のよい製造法となるのである。

分離を行なうに際しては、紫外線照射、熱異性化の後に
、前述した如き反応溶媒を一部留去せしめ、生じる固型
物もしくは結晶を通常の方法によってろ過することによ
って、結晶部にヒドロキシコレスター５，７ージェンが
製取され、ろ液部に活性型ビタミンＤ３類の水酸基保護
誘導体が製取される。

あるいは、紫外線照射、熱異性化後反応溶媒を留去し、
残湾にメタノール、エタノール、ィソプロ／ｆノール、
ヘキサノール、シクロヘキサノール等のアルコール系溶
媒又はこれらのアルコール系溶媒とジェチルェーテル、
テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒との混合溶媒等
の有機溶媒を加え生じる固型物もしくは結晶に上記した
方法と同機の操作をほどこすことによって、活性型ビタ
ミンＤ３類の水酸基保護誘導体と未反応のヒドロキシコ
レスター５，７ージェン類が分取される。

かくして分離された禾反応のヒドロキシコレスター５，
７ージェン類は、再び原料化合物として、循環再使用し
、活性型ビタミンＤ３類の水酸基保護誘導体は引き続い
て、脱保護反応に付される。かかる脱保護反応は、それ
自体公知の反応であり、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムなどのアルカリと接触することによって容易に保護
基を除去することができる。

かくして得られる活性型ビタミンＤ３類の精製は、通常
の精製法、例えば抽出法、再結晶法、カラムクロマトグ
ラフイー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマト
グラフィー等により行うことができる。また本発明では
、紫外線照射、熱異性化によって生じる活性型ビタミン
Ｄ３類の水酸基保護誘導体と禾反応ヒドロキシコレスタ
−５，７−ジェン類の混合物より高純度の活性型ビタミ
ンＤ３類の水酸基保護誘導体を分離し、これを脱保護す
るために、得られる活性型ビタミンＤ３類の分離精製は
比較的、簡便な精製法、抽出法、再結晶法、クロマトグ
ラフィー法等によって行なうことによって高純度の活性
型ビタミンＤ３類を得ることも可能である。

本発明で原料として用いられる前記した式〔１〕で表わ
されるヒドロキシコレスター５，７ージヱン類は、前述
した如く低級アルコキシカルボニル基で保護した対応す
る下記式〔Ｗ〕〔式中、Ｒ，，Ｒ２は低級アルコキシカ
ルボニル基を表わし、Ｒ３，Ｒ４はそれぞれ独立に水素
原子または低級アルコキシカルボニルオキシ基を表わす
。

〕で表わされるヒドロキシコレスター５ーェン類をアリ
ル位ブロム化剤、脱臭化水素剤と反応せしめることによ
って得られ、このように低級アルコキシカルボニル基で
保護したヒドロキシコレストー５ーェン類を用いること
により、高収率でヒドロキシコレスター５，７−ジェン
類が得られ、副生成物であるヒドロキシコレスタ−４，
６−ジェン類の生成割合が低く、かつ、得られるヒドロ
キシコレスタ−５，７ージェン類を晶折等の手段によっ
て容易に単離し得るという利点を有している。

したがって、低級アルコキシカルボニル基で保護したヒ
ドロキシコレストー５ーェン類を用いて、これを対応す
るヒドロキシコレスタ−５，７ージェン類とし、引き続
いて、前述した紫外線照射、熱異性化を行うことによっ
て極めて効率よく、高収率で活性型ビタミンＤ３類が得
られる。それ故に、以下の製造法も同様に提供される。
すなわち、下記式〔Ｗ〕〔式中、Ｒ，，Ｒ２は低級アル
コキシカルボニル基を表わし、Ｒ，，Ｒ４はそれぞれ独
立に水素原子または低級アルコキシカルボニルオキシ基
を表わす。

〕で表わされるヒドロキシコレストー５ーェン類をアリ
ル位ブロム化剤、脱臭化水素剤と反応せしめて、下記式
〔１〕〔式中、Ｒ，，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は上記定義に
同じ。

〕で表わされるヒドロキシコレスター５，７ージェン類
とし、次いで紫外線照射、熱異性化せしめて、下記式〔
０〕〔式中、Ｒ，，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は上記定義に
同じ。

〕で表わされる活性型ビタミンＤ３類の水酸基保護誘導
体と上言己式〔１〕で表わされる禾反応のヒドロキシコ
レスター５，７ージェン類との混合物を生ぜしめ、次い
で該混合物より活性型ビタミンＤ３類の水酸基保護誘導
体と未反応のヒドロキシコレスタ−５，７ージェン類を
分離し、未反応のヒドロキシコレスター５，７ージェン
類は循環再使用し、活性型ビタミンＤ３類の水酸基保護
誘導体は脱保護することを特徴とする下記式〔ｍ〕〔式
中、Ｒ３，Ｒ４はそれぞれ独立に水素原子または水酸基
を表わす。

〕で表わされる活性型ビタミンＤ３類の製造法である。

上記式〔Ｗ〕において前述した．と同様にＲ，及びＲ２
は低級アルコキシカルボニル基であり、Ｒ３，Ｒ４はそ
れぞれ独立に水素原子または低級アルコキシカルボニル
オキシ基である。

かかる低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメ
トキシカルボニル基、ェトキシカルボニル基、プロボキ
シカルボニル基、ブトキシカルボニル基等の低級アルコ
キシカルボニル基が挙げられ、なかでも特にェトキシカ
ルボニル基が本発明においては好ましい。このように水
酸基を低級アルコキシカルボニル基で保護せしめたヒド
ロキシコレスター５ーェン類を用いることによって、極
めて高収率で、ヒドロキシコレスター５，７ージェン類
を得ることができる。上記式〔Ｗ〕で表わされるコレス
トー５ーェン類の具体的なものとしては、以下の如きも
のをあげることができる。

【１｝ ＩＱ，３Ｂージエトキシカルボニルオキシコレ
ストー５−ヱン、■ ＩＱ，３Ｂ，２４ートリエトキシ
カルボニルオキシコレスター５ーエン、（３｝ ＩＱ，
３Ｂ，２５ートリエトキシカルポニルオキシコレストー
５ーエン、■ＩＱ，３８，２４，２５ーテトラエトキシ
カルボニルオキシコレスト−５ーエン。

このような低級アルコキシカルボニル基で保護された水
酸基を有するヒドロキシコレストー５−ェン類をアリル
位ブロム化剤、次いで脱臭化水素剤と反応せしめること
によって、ヒドロキシコレスター５，７ージェン類が得
られる。

アリル位ブロム化剤としては、通常アリル位のフロム化
に使用されるものであればよく、例えばＮ一ブロモサク
シノイミド、１３ージプロモー５，５一ジメチルヒダン
トイン、Ｎ一ブロモカプロラクタム等が好ましく用いら
れる。

これらのアリル位ブロム化剤は、原料である前記一般式
〔Ｗ〕のヒドロキシコレストー５ーェン類に対して、好
ましくは０．５〜２当量倍の割合で通常使用される。反
応は、先ず一般式〔Ｗ〕のヒドロキシコレストー５ーェ
ン類を、アリル位ブロム化剤と不活性有機溶媒中で反応
せしめるのであるが、その際反応は室温〜１４０ｏｏの
温度で行なうことが適当である。不活性有機溶脳媒とし
ては、アリル位ブロム化剤と反応しないものが用いられ
る。

例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、リグロ
イン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ブロムベンゼン
、クロルベンゼン、ニトロベンゼン、四塩化炭素、１，
２ージクロルェタン、１，２ージブロモェタン等の炭化
水素あるいはハロゲン化炭化水素が有利で用いられる。
また、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、メチルセロソルブ、フエニルセロソルブ等のエーテ
ル系溶媒等も用いられる。

これらの不活性有機溶媒は、単独でも混合物としても用
いられる。

また、反応は上記の如き温度で進行するが、その際赤外
線〜紫外線の波長を有する活性光線を照射せしめてもよ
い。

この場合には、反応によっては室温より低い温度におい
ても反応が進行する。さらにアゾビスイソブチロニトリ
ル、ベンゾイル／ぐーオキシド、シクロヘキセニルハイ
ドロノぐーオキシド等のラジカル発生剤を少量添加して
もよい。上記反応により得られたヒドロキシコレストー
５ーェン類のブロム体は、次いで、脱臭化水素剤と反応
せしめることによりヒドロキシコレスター５，７−ジヱ
ン類に変換される。

この反応には、反応溶媒の存在は必ずしも必要ではない
。

なぜなら、脱臭化水素剤をそのまま反応溶媒として作用
せしめることもできるからである。反応溶媒を用いる場
合には、好適な反応溶媒は先の臭素化反応の溶媒と必ず
しも一致するものが少ないため、先の反応の反応溶媒を
追い出したのち、この反応に好適な反応溶媒を新たに加
えて反応を行う方法が通常採用される。しかして、好適
な反応溶媒の例としては、例えば、キシレン、フロムベ
ンゼン、クロルベンゼン、ヘキサメチルホスホルアミド
、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等があ
げられる。

また、脱臭化水素剤としては、例えば、トリメチルホス
フアイト、Ｓ−コリジン、ジエチルアニリン等が特に好
ましく用いられる。

これらは、併用して用いることも可能であり、理論的に
は先の臭素化反応で生成したブロム体に対し等モルあれ
ば反応は充分に進行するが、反応速度あるいは反応収率
等を好ましいものとするため通常該ブロム体に対し約２
モル倍以上の割合で用いるのが好ましい。上記した通り
、脱臭化水素剤は一方では反応溶媒としても作用するも
のであるため使用量には特に上限はない。反応は、通常
、１００〜１８０００の温度で好適に進行・する。

反応時間は、使用する脱臭化水素剤あるいは反応溶媒等
によって変わるが、例えば、キシレンーＳーコリジン系
で還流下に実施した好ましい態様では約２０分程度の短
時間で反応は終了する。反応終了後、反応生成物である
ヒドロキシコレス夕−５，７−ジェン類の分離精製は、
例えば反応溶媒を追い出してのち、再結晶等をすること
により容易に行われる。本発明の如く、水酸基を低級ア
ルコキシカルボニル基で保護したヒドロキシコレスタ−
５ーェン類を用いて、ヒドロキシコレスター５，７ージ
ェン類を製造する場合には、従来の方法に比較して収率
が高く、また副生成物として生じるヒドロキシコレスタ
ー４，６ージヱン類の生成割合が低く、更に加えて、低
級アルコキシカルボニル基の保護基がその目的物の結晶
性を高めるという効果があるために、前述したアリル位
フロム化、脱臭化水素反応後にヒドロキシコレスター５
，７−ジェン類の単離精製を再結晶法という極めて簡便
な方法で高純度の目的物を単離し得る利点を有している
。

ここで再結晶を行うには、メタノール、ェタ／一′レ、
ｎーフ。

ロ／ぐノー′レ、ＩＳｏーフ。ロ／ｆノー′レ、ｎーブ
タノール、メトキシエタノール、ｎーヘキサノール等の
低級脂肪族アルコールと、ジメチルヱーテル、ジエチル
エーテル、ジイソフ。ロピルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、１，２ージメトキシェタン等の低級
脂肪族エーテルとの混合溶媒を用いて、公知の方法で再
結晶するのが好ましい。こうして得られるヒドロキシコ
レスター５，７ージェン類を前述した如き、紫外線照射
、熱異性化に付することによって、活性型ビタミンＤ３
類を効率よく、高収率で得ることができる。

以上に述べた如く、本発明ではェトキシカルボニル基等
の低級アルコキシカルボニル基で保護されたヒドロキシ
コレスタ−５−ェン類を用い、これをアリル位ブロム化
、脱臭化水素反応することによって、高収率で、ヒドロ
キシコレスター５，７ージェン類を容易に効率よく得る
ことができ、かくして得られるヒドロキシコレスタ−５
’７ージェン類を用い、これを紫外線照射し、熱異性化
して、先づ対応する活性型ビタミンＤ３類の水酸基保護
誘導体と未反応のヒドロキシコレスター５，７ージェン
類の混合物を得、この混合物より、晶析、リンスなどの
極めて簡便な手段によって両者を分離し、得られる未反
応のヒドロキシコレスター５，７ージヱン類は循環再使
用し、活性型ビタミンＤ３類の水酸基保護誘導体は脱保
護することによって、極めて簡便な手段により、工業的
に有利に、効率よく、多量の活性型ビタミンＤ３類を高
収率で得ることができる。

このように本発明の活性型ビタミンＤ３類の製造法は、
工業的に効率よく、極めて有利なプロセスであり、その
意義は大きい。以下に本発明を実施例より更に詳細に説
明する。

実施例 １ ｛１｝ ＩＱ，３８ージエトキシカルボニルオキシコレ
ストー５ーェンの合成；ＩＱーヒドロキシコレステロー
ルｌｏｇと４ージメチルアミノピリジン１雄ｒを塩化メ
チレン１００私に加え、窒素雰囲気下に蝿拝して溶解し
、次いで氷水冷却下にクロル炭酸エチル４７．５の上を
滴下した。

滴下後、バス温６０００で加熱し２糊時間損梓した。

得られた反応混合物を氷水中に注ぎ塩化メチレンで抽出
を行った。塩化メチレン抽出液を洲‐塩酸次いで、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、炉週、減圧濃縮を行い、１３
．３４乎の残湾を得た。この残澄をシリカゲル３００餌
充填したカラムクロマトグラフイー（溶媒ベンゼン−酢
ェチ系）に付すことにより、ＩＱ，３８ージェトキシカ
ルボニルオキシコレストー５ーエン１２．６鉾（９３％
）を得た。‘２１１Ｑ，３８ージエトキシカルボニルオ
キシコレスター５，７ージェンの合成；ＩＱ，３８ージ
エトキシカルボニルオキシコレストー５ーエン５．４６
ｇで（１仇ｈｍｏｌ）をｎーヘキサン（Ｎａ乾燥）１０
０の‘に加え、９５ｏｏの油裕中で加熱し、鷹枠下に１
，３ージブロモー５，５一ジメチルヒダントィン１．７
１６ｇｒ（８ｈｍｏｌ）を加え赤外線照射下に１５分間
燈拝した。

室温に放冷した後、析出物を炉遇し、ｎーヘキサンで洗
浄した。

ｎーヘキサン炉液および洗液を４０００で減圧濃縮し、
濃縮残澄を得た。キシレン（Ｎａ乾燥）３３机に溶解し
たＳーコリジン２５の‘を１７０ｑＣの油浴中で加熱し
、縄杵下に上記濃縞残盗（粗プロム体）をキシレンに熔
解した溶液を滴下し、（滴下に用いた滴下ロートを更に
キシレンで洗浄した）２０分間加熱還流を行った。

室温に放袷後、析出物を炉別しキシレンで洗浄した。キ
シレン海液および洗液を４０ｑｏで減圧下に濃縮し、濃
縮残澄（主成分ジェン体）を得た。

このものを酢酸エチル２００舷に溶解し、ＩＮ塩酸１０
０の【で３回洗浄した。

更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、炉過、減圧濃縮し、
粗生成物６．６８釘を得た。‘３｝ ＩＱ，３８ージエ
トキシカルボニルオキシコレスター５，７ージェンの単
離；上記■で得られた粗生成物６．６８餌の全量をメタ
ノール１７０の‘とエーテル１６の【の混合溶液中に、
バス温８０００で加熱還流し溶解した。

室温に放冷２時間半後、袷晴所（５００）に１晩放置し
た。析出した白色針状晶を炉敬し、一２０００の冷メタ
ノールで洗浄し、階所で減圧乾燥することにより下記性
状を示すＩＱ，３８ージエトキシカルボニルオキシコレ
スタ−５，７ージェン３．４１釘（収率＝６２．５％）
を得た。融点（ｏｏ）：１４０５〜１４２（エーテルー
メタノール再結）ＩＲ（ＫＢｒ，伽‐１）： ２９５０，２８６０，１７４０，１４６５，１３７０Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣと３，６（ｐｐｍ））：０．６２（斑，ｓ
，Ｃ−１８‐Ｃ比） ０．８６（組，ｄ，Ｃ‐２６‐２７‐ＣＨ３）１．３１
（餌，ｔ，Ｃ−１＆３‐ェトキシカルボニル基 ＣＨ３
×２）４．２０（４日，ｑ，Ｃ−１＆３ーエトキシカル
ボニル基 Ｃ弦×２）４．８６（２日，ｂ，Ｃ−１＆３
−Ｈｘ２）５．３７および５．６７（２日，ｂ，Ｃ一６
＆７−Ｈ×２）Ｕ．Ｖ（エタノール，入ｍａＸ，ｎｍ）
：２９３（ご＝６７６０），２８１（ど＝１１５３０）
２７１（ご＝１０８１１），２６２（ショルダーご＝７
５８０）Ｕ．Ｖ（エーテル，入ｍａ×，ｎｍ）；２９３
（ご＝７７１０＞，２８１（ご１１３０１０）２７１（
ご：１２３６０），２６２（ショルダーご＝８９１０） （４〕ＩＱーヱトキシカルボニルオキシコレカルシフェ
ロール一３８一ェトキシカルボネートの合成ＩＱ，３８
ージエトキシカルボニルオキシコレスター５，７−ジエ
ン２７２雌（０．５ｍｍｏｌ）のエーテル６００机上溶
液を冷却後、アルゴン下に２００Ｗハノビア水銀灯を用
いバィコールフィルターを通して、５分間照射した（転
化率ニ３０％）。

反応終了後、溶媒を室温において減圧下にて除去した。
上記と同じ条件下で更にＩＱ，３８ージェトキシカルボ
ニルオキシコレスタ−５，７ージエン２７２ｍ９（０．
５ｍｍｏｉ）の反応を行った。得られた残澄を合わせ、
ベンゼン２００柵に溶解した。得られたベンゼン溶液を
アルゴン雰囲気下にてバス温７０℃で３時間加熱した。
反応終了後、反応液を２５００で減圧下濃縮する事によ
りＩＱーエトキシカルボニルオキシコレカルシフェロー
ル一３８一ェトキシカルボネートを含む残糟を得た。

得られた残糟を０℃に冷却したメタノール４０の【でス
ラリ−化後炉過し、ＩＱ，３３ージェトキシ力ルポニル
オキシコレスター５，７ージエン２８６の９を結晶とし
て回収した。

炉過後、メタノール炉液を２５℃で減圧下濃縮する事に
より、ＩＱーエトキシカルボニルオキシコレカルシフエ
ロール一３８ーエトキシカルポネートを含む粘性油を得
た。

粗ＩＱーェトキシカルボニルオキシコレカルシフェロー
ル一３８一ェトキシカルボネートは精製せずに次の反応
に用いた。

｛５｝ ＩＱーヒドロキシコレカルシフエロール上記組
ＩＱーェトキシカルボニルオキシコレカルシフエロール
一３８一エトキシカルボネートをメタノール：ベンゼン
（１：１）２０の上演合液に溶解し、この混合溶液に室
温燈辞下洲‐水酸化カリウムーメタノール溶液１０羽を
滴下し、滴下後６０℃で１時間加熱損拝した。

反応終了後、反応液を２５ｑ０で減圧下濃縮した。得ら
れた残澄に水１００の‘及び酢酸エチル１００泌を加え
分液し、更に水溶液を酢酸エチルで３回抽出した。

有機分液と酢酸エチル抽出液を合わせ、希塩酸、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、炉過後濃縮する事により、
ＩＱーヒドロキシコレカルシフェロールを含む粘性油９
５のｏを得た。これをシリカゲル（ワコーゲルＣ−２０
０）を充填したカラムクロマトグラフィーに付す（溶媒
；ベンゼンーアセトン系）こぐによってＩＱーヒドロキ
シコレカルシフェロール５７雌（収率＝３０％、消量さ
れたＩＱ，３３ージエトキシカルボニルオキシコレスタ
ー５，７ージェン２５８の９を基準として）を得た。な
おこのものの物性値は標品のＩＱ−ヒドロキシコレカル
シフェロールのそれと一致した。実施例 ２（１）ＩＱ
ーエトキシカルボニルオキシコレカルシフェロール‐３
８一ェトキシカルボネートの合成実施例１で得られるＩ
Ｑ，３８ージェトキシカルボニルオキシコレスター５，
７−ジエン２７２の９（０．５ｍｍｏｌ）のエーテル６
００叫溶液を冷却後、アルゴン下に２００Ｗハノビア水
銀灯を用いバィコールフィルタ−を通して、３分間照射
した（転化率二２０％）。

反応終了後、溶媒を室温において減圧下にて除去した。
上記と同じ条件下で更にＩＱ，３３ージェトキシカルボ
ニルオキシコレスター５，７ージエン２７２の夕（０．
８ｈｍｏｌ）の反応を行った。

得られた残澄を合わせ、ベンゼン２００Ｍに溶解した。
得られたベンゼン溶液をアルゴン雰囲気下にてバス温７
０ｏｏで３時間加熱した。反応終了後、反応液を２ｙ０
で減圧下濃縮する事によりＩＱーエトキシカルボニルオ
キシコレカルシフェロール一３８一ェトキシカルボネー
トを含む残澄を得た。

得られた残澄を０℃に冷却したメタノール３０泌でスラ
リー化後炉過して、ＩＱ，３８−ジェトキシカルボニル
オキシコレスター５，７ージエン３６２の９を結晶とし
て回収した。

炉過後、メタノール炉液を２５ｏｏで減圧下濃縮する事
によりＩＱーェトキシカルボニルオキシコレカルシフエ
ロール一３８一エトキシカルボネートを含む粘性油を得
た。

粗ＩＱ−ェトキシカルボニルオキシコレカルシフエロー
ル−３８一エトキシカルボネートは精製せずに原料化合
物として用いた。【２｝ ＩＱーヒドロキシコレカルシ
フェロールの合成上記粗ＩＱーェトキシカルボニルオキ
シコレカルシフエロール一３８一エトキシカルボネート
をメタノール：ベンゼン（１：１）２０地温合液に溶解
し、この混合溶液に室温燈投下か’一水酸化カリウムー
メタノール溶液１０ｍ■【を滴下し、滴下後６０℃で１
時間加熱燈拝した。

反応終了後、反応液を２５００で減圧下濃縮した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式〔I〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１，Ｒ＿２は低級アルコキシカルボニル基
   を表わし、Ｒ＿３，Ｒ＿４はそれぞれ独立に水素原子ま
   たは低級アルコキシカルボニルオキシ基を表わす。 〕で表わされるヒドロキシコレスタ−５，７−ジエン類
   を紫外線照射、熱異性化せしめて下記式〔II〕▲数式、
   化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１，Ｒ＿２，Ｒ＿３及びＲ＿４は上記定
   義に同じ。 〕で表わされる活性型ビタミンＤ＿３類の水酸基保護誘
   導体と上記式〔I〕で表わされる未反応のヒドロキシコ
   レスタ−５，７−ジエン類との混合物を生ぜしめ、次い
   で該混合物より活性型ビタミンＤ＿３類の水酸基保護誘
   導体と未反応のヒドロキシコレスタ−５，７−ジエン類
   を分離し、未反応のヒドロキシコレスタ−５，７−ジエ
   ン類は循環再使用し、活性型ビタミンＤ＿３類の水酸基
   保護誘導体は脱保護することを特徴とする下記式〔III
   〕▲数式、化学式、表等があります▼〔式中、Ｒ＿３，
   Ｒ＿４はそれぞれ独立に水素原子または水酸基を表わす
   。 〕で表わされる活性型ビタミンＤ＿３類の製造法。 ２ 上記式〔I〕におけるＲ＿１及びＲ＿２がエトキシ
   カルボニル基である特許請求の範囲第１項記載の活性型
   ビタミンＤ＿３類の製造法。 ３ 上記式〔I〕におけるＲ＿３及びＲ＿４がそれぞれ
   独立に水素原子またはエトキシカルボニルオキシ基であ
   る特許請求の範囲第１項又は第２項記載の活性型ビタミ
   ンＤ＿３類の製造法。 ４ 上記式〔I〕で表わされるヒドロキシコレスタ−５
   ，７−ジエン類の転化率が０．１〜５０％になるまで紫
   外線照射を行う特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれ
   か１項記載の活性型ビタミンＤ＿３類の製造法。 ５ 上記式〔I〕で表わされるヒドロキシコレスタ−５
   ，７−ジエン類の転化率が１０〜４０％になるまで紫外
   線照射を行う特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれか
   １項記載の活性型ビタミンＤ＿３類の製造法。 ６ 活性型ビタミンＤ＿３類の水酸基保護誘導体と未反
   応のヒドロキシコレスタ−５，７−ジエン類の分離を、
   両者の溶解度差を利用して有機溶媒によつて行う特許請
   求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項記載の活性型ビ
   タミンＤ＿３類の製造法。 ７ 活性型ビタミンＤ＿３類の水酸基保護誘導体と未反
   応のヒドロキシコレスタ−５，７−ジエン類の分離を、
   リンス又は晶析によつて行う特許請求の範囲第６項記載
   の活性型ビタミンＤ＿３類の製造法。 ８ 下記式〔IV〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１，Ｒ＿２は低級アルコキシカルボニル基
   を表わし、Ｒ＿３，Ｒ＿４はそれぞれ独立に水素原子ま
   たは低級アルコキシカルボニルオキシ基を表わす。 〕で表わされるヒドロキシコレスト−５−エン類をアリ
   ル位ブロム化剤、脱臭化水素剤と反応せしめて、下記式
   〔I〕▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１，Ｒ＿２，Ｒ＿３及びＲ＿４は上記定
   義に同じ。 〕で表わされるヒドロキシコレクタ−５，７−ジエン類
   とし、次いで紫外線照射、熱異性化せしめて、下記式〔
   II〕▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１，Ｒ＿２，Ｒ＿３及びＲ＿４は上記定
   義に同じ。 〕で表わされる活性型ビタミンＤ＿３類の水酸基保護誘
   導体と上記式〔I〕で表わされる未反応のヒドロキシコ
   レスタ−５，７−ジエン類との混合物を生ぜしめ、次い
   で該混合物より活性型ビタミンＤ＿３類の水酸基保護誘
   導体と未反応のヒドロキシコレスタ−５，７−ジエン類
   を分離し、未反応のヒドロキシコレスタ−５，７−ジエ
   ン類は循環再使用し、活性型ビタミンＤ＿３類の水酸基
   保護誘導体は脱保護することを特徴とする下記式〔III
   〕▲数式、化学式、表等があります▼〔式中、Ｒ′＿３
   ，Ｒ′＿４はそれぞれ独立に水素原子または水酸基を表
   わす。 〕で表わされる活性型ビタミンＤ＿３の製造法。 ９ 上記式〔IV〕におけるＲ＿１及びＲ＿２がエトキシ
   カルボニル基である特許請求の範囲第８項記載の活性型
   ビタミンＤ＿３類の製造法。 １０ 上記式〔IV〕におけるＲ＿３及びＲ＿４がエトキ
   シカルボニルオキシ基である特許請求の範囲第８項又は
   第９項記載の活性型ビタミンＤ＿３類の製造法。 １１ 上記式〔I〕で表わされるヒドロキシコレスタ−
   ５，７−ジエン類の転化率が０．１〜５０％になるまで
   紫外線照射を行う特許請求の範囲第８項〜第１０項のい
   ずれか１項記載の活性型ビタミンＤ＿３類の製造法。 １２ 上記式〔I〕で表わされるヒドロキシコレスタ−
   ５，７−ジエン類の転化率が１０〜４０％になるまで紫
   外線照射を行う特許請求の範囲第８項〜第１１項のいず
   れか１項記載の活性型ビタミンＤ＿３類の製造法。 １３ 活性型ビタミンＤ＿３類の水酸基保護誘導体と未
   反応のヒドロキシコレスタ−５，７−ジエン類の分離を
   、両者の溶解度差を利用して有機溶媒によつて行う特許
   請求の範囲第８項〜第１２項のいずれか１項記載の活性
   型ビタミンＤ＿３類の製造法。 １４ 活性型ビタミンＤ＿３類の水酸基保護誘導体と未
   反応のヒドロキシコレスタ−５，７−ジエン類の分離を
   、リンス又は晶析によつて行う特許請求の範囲第１３項
   記載の活性型ビタミンＤ＿３類の製造法。