JP2859291B2 - ニトロフェノール化合物の製造方法 - Google Patents
ニトロフェノール化合物の製造方法Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/08—Preparation of nitro compounds by substitution of hydrogen atoms by nitro groups
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- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
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- C07C205/20—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
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- C07C205/22—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having one nitro groups bound to the ring
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はベンゾオキサジン骨格を有する医薬品の合成
中間体として有用なニトロフェノール化合物の製造方法
に関する。
中間体として有用なニトロフェノール化合物の製造方法
に関する。
従来の技術および課題 従来よりニトロフェノール（主としてオルトおよびパ
ラ異性体）は、一般に、硫酸媒体中でフェノールに硝酸
を作用させることによって得られている［たとえば、ユ
ー・アル−オバジおよびアール・ビィ・ムーデイ、ジャ
ーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・パーキン・ト
ランスアクションズ（U.Al−Obaidi and R.B.Moodie,
J.Chem.Soc.Perkin Trans.）II,467（1985）］。
ラ異性体）は、一般に、硫酸媒体中でフェノールに硝酸
を作用させることによって得られている［たとえば、ユ
ー・アル−オバジおよびアール・ビィ・ムーデイ、ジャ
ーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・パーキン・ト
ランスアクションズ（U.Al−Obaidi and R.B.Moodie,
J.Chem.Soc.Perkin Trans.）II,467（1985）］。
しかし、この方法をハロゲン化フェノール化合物、特
に、臭素置換フェノール化合物を適用した場合、置換、
異性化および不均化などがおこり、ニトロ化された生成
物は異性体および脱臭素体などの副生物との混合物とな
り、収率が低い。
に、臭素置換フェノール化合物を適用した場合、置換、
異性化および不均化などがおこり、ニトロ化された生成
物は異性体および脱臭素体などの副生物との混合物とな
り、収率が低い。
課題を解決するための手段 このような事情に鑑み、本発明者らは工業的に有利な
副生物の少ない収率の良好なニトロフェノール化合物の
製造方法を確立すべく、フェノール化合物をニトロ化し
て対応するニトロフェノール化合物に導く方法について
鋭意検討を重ねた。その結果、ｐ−ブロモフェノール化
合物を水と水不溶性または難溶性有機溶媒との混合溶媒
中で亜硝酸と反応させることにより、目的物のニトロフ
ェノール化合物が収率よく得られることを見出した。す
なわち、本発明者らの知見によれば、このようなニトロ
化反応においては、常法にしたがって硫酸媒体中で硝酸
を作用させても目的物であるニトロフェノール化合物の
収率は低いのに対して、全く意外にも、水と水不溶性ま
たは難溶性有機溶媒との混合溶媒中、亜硝酸を作用させ
ることによってニトロフェノール化合物が選択的に高収
率で生成することが判明した。
副生物の少ない収率の良好なニトロフェノール化合物の
製造方法を確立すべく、フェノール化合物をニトロ化し
て対応するニトロフェノール化合物に導く方法について
鋭意検討を重ねた。その結果、ｐ−ブロモフェノール化
合物を水と水不溶性または難溶性有機溶媒との混合溶媒
中で亜硝酸と反応させることにより、目的物のニトロフ
ェノール化合物が収率よく得られることを見出した。す
なわち、本発明者らの知見によれば、このようなニトロ
化反応においては、常法にしたがって硫酸媒体中で硝酸
を作用させても目的物であるニトロフェノール化合物の
収率は低いのに対して、全く意外にも、水と水不溶性ま
たは難溶性有機溶媒との混合溶媒中、亜硝酸を作用させ
ることによってニトロフェノール化合物が選択的に高収
率で生成することが判明した。
カナダ特許明細書第777124号には、対応するジ−ｔ−
アルキルフェノールの水不溶性有機溶媒溶液に希水性亜
硝酸を作用させて2,6−ジ−ｔ−アルキル化４−ニトロ
フェノールを得ることが開示されている。しかし、この
明細書にはｐ−ブロムフェノール化合物と亜硝酸の反応
については何の開示もなされていない。
アルキルフェノールの水不溶性有機溶媒溶液に希水性亜
硝酸を作用させて2,6−ジ−ｔ−アルキル化４−ニトロ
フェノールを得ることが開示されている。しかし、この
明細書にはｐ−ブロムフェノール化合物と亜硝酸の反応
については何の開示もなされていない。
また、コレクション・オブ・チャコスコバキヤ・ケミ
カル・コミュニケーション（Collection Czechoslov.Ch
em.Commun.），29（６）,1374−1379（1964）およびツ
アイトシュリフト・フォー・アナリテッシュ・ヘミー
（Z.Anal.Chem.）．199（４）,276−290（1964）におい
て、ジェイ・ガスパリックは弱酸性の溶媒中でのｏ−ブ
ロムフェノール化合物と亜硝酸の反応を開示している
が、水不溶性ないしは難溶性の有機溶媒の使用は開示し
ていない。
カル・コミュニケーション（Collection Czechoslov.Ch
em.Commun.），29（６）,1374−1379（1964）およびツ
アイトシュリフト・フォー・アナリテッシュ・ヘミー
（Z.Anal.Chem.）．199（４）,276−290（1964）におい
て、ジェイ・ガスパリックは弱酸性の溶媒中でのｏ−ブ
ロムフェノール化合物と亜硝酸の反応を開示している
が、水不溶性ないしは難溶性の有機溶媒の使用は開示し
ていない。
かくして、本発明は水と水不溶性ないし難溶性有機溶
媒との混合溶媒中、一般式 ［式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示す。］で表
わされる化合物と亜硝酸を反応させることを特徴とする
一般式 ［式中、Ｒは前記と同意義である。］で表わされる化合
物の製造方法を提供するものである。
媒との混合溶媒中、一般式 ［式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示す。］で表
わされる化合物と亜硝酸を反応させることを特徴とする
一般式 ［式中、Ｒは前記と同意義である。］で表わされる化合
物の製造方法を提供するものである。
本発明の原料として用いられるフェノール化合物
（Ｉ）においてＲで示されるアルキル基としては、たと
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、ｔ−ブチルなど炭素数１〜４の直鎖状もし
くは分岐状のものがあげられ、かかる化合物は商業的に
入手でき、あるいは、容易に入手できる原料より、公知
の方法に従って製造できる。
（Ｉ）においてＲで示されるアルキル基としては、たと
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、ｔ−ブチルなど炭素数１〜４の直鎖状もし
くは分岐状のものがあげられ、かかる化合物は商業的に
入手でき、あるいは、容易に入手できる原料より、公知
の方法に従って製造できる。
用いる水不溶性または難溶性有機溶媒は、常温におけ
る水に対する溶解度が10重量％以下のもので、たとえ
ば、本発明のニトロ化反応を妨げないものであればいず
れでもよく、たとえば、ヘキサン、ヘプタン、ノナン、
デカン、ドデカンなどの脂肪族炭化水素類、たとえば、
シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロ
ヘキサン、ｔ−ブチルシクロヘキサン、1,1−ジメチル
シクロヘキサン、1,2−ジメチルシクロヘキサン、プロ
ピルシクロヘキサン、イソプロピルシクロヘキサンなど
の環式脂肪族炭化水素類、たとえば、四塩化炭素、クロ
ロホルム、テトラクロルエチレン、ヘキサクロルエタ
ン、塩化メチレン、ジクロルエタン、テトラクロルエタ
ン、トリクロルエチレン、１−クロルブタン、1,2−ジ
クロルブタンなどの塩素化脂肪族炭化水素類、たとえ
ば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどの
エーテル類、たとえば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢
酸ブチルなどの脂肪族カルボン酸の低級アルキルエステ
ル類をあげることができる。これらの有機溶媒は単独で
も、任意の割合で２種以上を併用してもよく、特に、ｎ
−ヘキサンとイソプロピルエーテルの混合物の使用が好
ましい。
る水に対する溶解度が10重量％以下のもので、たとえ
ば、本発明のニトロ化反応を妨げないものであればいず
れでもよく、たとえば、ヘキサン、ヘプタン、ノナン、
デカン、ドデカンなどの脂肪族炭化水素類、たとえば、
シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロ
ヘキサン、ｔ−ブチルシクロヘキサン、1,1−ジメチル
シクロヘキサン、1,2−ジメチルシクロヘキサン、プロ
ピルシクロヘキサン、イソプロピルシクロヘキサンなど
の環式脂肪族炭化水素類、たとえば、四塩化炭素、クロ
ロホルム、テトラクロルエチレン、ヘキサクロルエタ
ン、塩化メチレン、ジクロルエタン、テトラクロルエタ
ン、トリクロルエチレン、１−クロルブタン、1,2−ジ
クロルブタンなどの塩素化脂肪族炭化水素類、たとえ
ば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどの
エーテル類、たとえば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢
酸ブチルなどの脂肪族カルボン酸の低級アルキルエステ
ル類をあげることができる。これらの有機溶媒は単独で
も、任意の割合で２種以上を併用してもよく、特に、ｎ
−ヘキサンとイソプロピルエーテルの混合物の使用が好
ましい。
本発明の方法は、水と該有機溶媒との２相系混合溶媒
中で行なわれる。水と該有機溶媒との混合割合は適宜選
択できるが、通常、水：有機溶媒の容量比1:0.1〜５、
好ましくは1:0.5〜１とすることにより良好な収率が得
られる。
中で行なわれる。水と該有機溶媒との混合割合は適宜選
択できるが、通常、水：有機溶媒の容量比1:0.1〜５、
好ましくは1:0.5〜１とすることにより良好な収率が得
られる。
本発明の方法によれば、亜硝酸塩（たとえば、亜硝酸
ナトリウムなどの亜硝酸のアルカリ金属塩）および酸
（たとえば、硫酸、塩酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、トリフルオロ酢酸）を反応系に加え、反応系内で亜
硝酸を生成させ、フェノール化合物（Ｉ）の亜硝酸によ
るニトロ化が行なわれる。酸としては、硫酸を用いるこ
とが好ましい。通常、亜硝酸またはその塩はフェノール
化合物（Ｉ）に対して２倍モル以上、好ましくは３倍モ
ルの量で用いられ、２〜４倍容量程度の水（混合溶媒の
水相として用いる水）に溶解して用いる。亜硝酸塩を用
いる場合の酸は、フェノール化合物（Ｉ）に対して等モ
ル以上用いることが好ましく、特に、硫酸をフェノール
化合物（Ｉ）に対して２〜７倍モル添加することにより
良好な結果が得られる。
ナトリウムなどの亜硝酸のアルカリ金属塩）および酸
（たとえば、硫酸、塩酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、トリフルオロ酢酸）を反応系に加え、反応系内で亜
硝酸を生成させ、フェノール化合物（Ｉ）の亜硝酸によ
るニトロ化が行なわれる。酸としては、硫酸を用いるこ
とが好ましい。通常、亜硝酸またはその塩はフェノール
化合物（Ｉ）に対して２倍モル以上、好ましくは３倍モ
ルの量で用いられ、２〜４倍容量程度の水（混合溶媒の
水相として用いる水）に溶解して用いる。亜硝酸塩を用
いる場合の酸は、フェノール化合物（Ｉ）に対して等モ
ル以上用いることが好ましく、特に、硫酸をフェノール
化合物（Ｉ）に対して２〜７倍モル添加することにより
良好な結果が得られる。
亜硝酸塩と酸の添加順序は特に限定するものではな
い。たとえば、亜硝酸塩を酸とフェノール化合物（Ｉ）
の混合液に加えることができ、あるいは、好ましくは、
酸を亜硝酸塩とフェノール化合物（Ｉ）の混合液に加え
ることもできる。
い。たとえば、亜硝酸塩を酸とフェノール化合物（Ｉ）
の混合液に加えることができ、あるいは、好ましくは、
酸を亜硝酸塩とフェノール化合物（Ｉ）の混合液に加え
ることもできる。
反応温度、時間は特に限定するものではなく、広範囲
に変えることができ、たとえば、−10〜100℃、好まし
くは、０〜40℃にて、20分〜10時間、好ましくは、30分
〜３時間反応を行なうことにより、目的とするニトロフ
ェノール化合物（II）が高収率、高純度で得られる。
に変えることができ、たとえば、−10〜100℃、好まし
くは、０〜40℃にて、20分〜10時間、好ましくは、30分
〜３時間反応を行なうことにより、目的とするニトロフ
ェノール化合物（II）が高収率、高純度で得られる。
得られたニトロフェノール化合物（II）は、たとえ
ば、溶媒抽出、濃縮、結晶化、再結晶、クロマトグラフ
ィーなどの常法により、反応系より単離され、各種の医
薬品の合成に用いられる。
ば、溶媒抽出、濃縮、結晶化、再結晶、クロマトグラフ
ィーなどの常法により、反応系より単離され、各種の医
薬品の合成に用いられる。
たとえば、反応式 に従って、４−ブロモ−２−イソプロピル−６−ニトロ
フェノール（II）は常法により、２−アミノ−６−イソ
プロピルフェノール（III）に導き、この２−アミノ−
６−イソプロピルフェノールはヨーロッパ特許公開第02
43018号に記載の方法によって糖尿病性白内障、網膜
症、腎症、神経症などの糖尿病合併症の予防・治療剤と
して有用なベンゾオキサジン誘導体に導くことができ
る。
フェノール（II）は常法により、２−アミノ−６−イソ
プロピルフェノール（III）に導き、この２−アミノ−
６−イソプロピルフェノールはヨーロッパ特許公開第02
43018号に記載の方法によって糖尿病性白内障、網膜
症、腎症、神経症などの糖尿病合併症の予防・治療剤と
して有用なベンゾオキサジン誘導体に導くことができ
る。
実施例 つぎに参考例および実施例をあげて本発明をさらに詳
しく説明するが、これらに限定されるものではない。
しく説明するが、これらに限定されるものではない。
参考例１ ４−ブロモ−２−イソプロピルフェノール（Ｉ）（4.
75g）を酢酸（45ml）および水（5ml）に溶解したのち、
硫酸（2ml）を加えて０℃に冷却した。亜硝酸ナトリウ
ム（4.80g）を水（9.6ml）に溶解し、上記の溶液に−３
〜−１℃で50分間かけて滴下した。滴下終了後、15℃で
10分間かきまぜた。つぎに水（30ml）およびイソプロピ
ルエーテル（37ml）を加えてかきまぜた後、イソプロピ
ルエーテル層を分液した。イソプロピルエーテル層を水
（31ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（31ml×２）
および水（31ml）で順次洗浄した。イソプロピルエーテ
ル層を減圧濃縮すると赤色油状物5.55gが得られた。こ
の反応は次式で示すことができる。
75g）を酢酸（45ml）および水（5ml）に溶解したのち、
硫酸（2ml）を加えて０℃に冷却した。亜硝酸ナトリウ
ム（4.80g）を水（9.6ml）に溶解し、上記の溶液に−３
〜−１℃で50分間かけて滴下した。滴下終了後、15℃で
10分間かきまぜた。つぎに水（30ml）およびイソプロピ
ルエーテル（37ml）を加えてかきまぜた後、イソプロピ
ルエーテル層を分液した。イソプロピルエーテル層を水
（31ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（31ml×２）
および水（31ml）で順次洗浄した。イソプロピルエーテ
ル層を減圧濃縮すると赤色油状物5.55gが得られた。こ
の反応は次式で示すことができる。
上記油状物をシリカゲル（140g）のカラムクロマトグ
ラフィーに付して生成物を分離精製した。トルエンで最
初に溶出するフラクションのうち１スポットの画分を集
めて濃縮すると４−ブロモ−２−イソプロピル−６−ニ
トロフェノール（II）（3.57g）が得られた。収率62.0
％。これをエタノールに溶解して活性炭処理（50℃）を
したのち、エタノール溶液を減圧濃縮すると、黄色油状
物が得られた。この油状物をｎ−ヘキサンから晶出させ
て４−ブロモ−２−イソプロピル−６−ニトロフェノー
ルの黄色の結晶を得た。
ラフィーに付して生成物を分離精製した。トルエンで最
初に溶出するフラクションのうち１スポットの画分を集
めて濃縮すると４−ブロモ−２−イソプロピル−６−ニ
トロフェノール（II）（3.57g）が得られた。収率62.0
％。これをエタノールに溶解して活性炭処理（50℃）を
したのち、エタノール溶液を減圧濃縮すると、黄色油状
物が得られた。この油状物をｎ−ヘキサンから晶出させ
て４−ブロモ−２−イソプロピル−６−ニトロフェノー
ルの黄色の結晶を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.26（6H,二重線）、3.41（1H,七重
線）、7.57（1H,二重線）、8.09（1H,二重線）、10.97p
pm（1H,一重線）。IR（液膜）:1340,1535（NO2）,3200c
m-1（OH）。
線）、7.57（1H,二重線）、8.09（1H,二重線）、10.97p
pm（1H,一重線）。IR（液膜）:1340,1535（NO2）,3200c
m-1（OH）。
元素分析 C9H10NO3Br 計算値 C41.56,H3.88,N5.39 実測値 C41.33,H3.87,N5.62 トルエンでつぎに溶出するフラクションのうち１スポ
ットの画分を集めて濃縮すると２−ブロモ−６−イソプ
ロピル−４−ニトロフェノール（Ｖ）（0.5g）が得られ
た。収率8.7％。これをｎ−ヘキサンから再結晶して黄
色の結晶を得た。
ットの画分を集めて濃縮すると２−ブロモ−６−イソプ
ロピル−４−ニトロフェノール（Ｖ）（0.5g）が得られ
た。収率8.7％。これをｎ−ヘキサンから再結晶して黄
色の結晶を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.28（6H,二重線）、3.37（1H,七重
線）、6.25（1H,巾広い一重線）、8.08（1H,二重線）、
8.27ppm（1H,二重線）。
線）、6.25（1H,巾広い一重線）、8.08（1H,二重線）、
8.27ppm（1H,二重線）。
IR（KBr）:1335,1525（NO2）,3400cm-1（OH）。
元素分析 C9H10NO3Br 計算値 C41.56,H3.88,N5.39 実測値 C41.53,H3.92,N5.41 つぎに塩化メチレンで溶出するフラクションのうち１
スポットの画分を集めて濃縮すると、２−イソプロピル
−４−ニトロフェノール（VI）（1.2g）が得られた。収
率30.0％。これをエタノールに溶解して活性炭処理をし
たのち濃縮し、ｎ−ヘキサン−トルエンから再結晶して
白色の結晶を得た。
スポットの画分を集めて濃縮すると、２−イソプロピル
−４−ニトロフェノール（VI）（1.2g）が得られた。収
率30.0％。これをエタノールに溶解して活性炭処理をし
たのち濃縮し、ｎ−ヘキサン−トルエンから再結晶して
白色の結晶を得た。
NMR（CDCl3）：δ1.29（6H,二重線）、3.27（1H,七重
線）、6.10（1H,巾広い一重線）、6.85（1H,二重線）、
7.93〜8.14（2H,多重線）。
線）、6.10（1H,巾広い一重線）、6.85（1H,二重線）、
7.93〜8.14（2H,多重線）。
IR（KBr）:1330,1520（NO2）,3360cm-1（OH）。
元素分析 C9H10NO3 計算値 C59.66,H6.12,N7.73 実測値 C59.72,H6.09,N7.69 実施例１ ４−ブロモ−２−イソプロピルフェノール（Ｉ）（2.
97g）をイソプロピルエーテル（30ml）に溶解したの
ち、36％塩酸（8.46g）を水（30ml）で希釈した溶液を
加えて３℃付近まで冷却した。亜硝酸ナトリウム（5.76
g）を水（10ml）に溶解し、上記の溶液に２〜４℃で20
分間かけて滴下した。滴下終了後、20℃で60分間かきま
ぜた。つぎに、イソプロピルエーテル層を分液したの
ち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（31ml）および水
（31ml）で順次洗浄した。イソプロピルエーテル層を減
圧濃縮して赤色油状物（3.27g）を得た。高速液体クロ
マトグラフィーにより分析した結果、この油状物は４−
ブロモ−２−イソプロピル−６−ニトロフェノール（I
I）（2.14g、59.6％）および２−イソプロピル−４−ニ
トロフェノール（VI）（0.61g、24.4％）の混合物であ
ることが判明した。
97g）をイソプロピルエーテル（30ml）に溶解したの
ち、36％塩酸（8.46g）を水（30ml）で希釈した溶液を
加えて３℃付近まで冷却した。亜硝酸ナトリウム（5.76
g）を水（10ml）に溶解し、上記の溶液に２〜４℃で20
分間かけて滴下した。滴下終了後、20℃で60分間かきま
ぜた。つぎに、イソプロピルエーテル層を分液したの
ち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（31ml）および水
（31ml）で順次洗浄した。イソプロピルエーテル層を減
圧濃縮して赤色油状物（3.27g）を得た。高速液体クロ
マトグラフィーにより分析した結果、この油状物は４−
ブロモ−２−イソプロピル−６−ニトロフェノール（I
I）（2.14g、59.6％）および２−イソプロピル−４−ニ
トロフェノール（VI）（0.61g、24.4％）の混合物であ
ることが判明した。
実施例２ ４−ブロモ−２−イソプロピルフェノール（Ｉ）（4.
95g）をｎ−ヘキサン（35ml）およびイソプロピルエー
テル（15ml）に溶解したのち、4.5N硫酸（50ml）を加え
て３℃付近に冷却した。亜硝酸ナトリウム（4.81g）を
水（15ml）に溶解し、上記の溶液に３〜５℃で25分間か
けて滴下した。滴下終了後、24〜25℃で60分間かきまぜ
た。つぎに、ｎ−ヘキサン（35ml）、イソプロピルエー
テル（15ml）および水（50ml）を加えてかきまぜたの
ち、有機層を分離した。有機層を水（50ml×２）、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）および水（50ml×
２）で順次洗浄したのち、有機溶媒を減圧濃縮して赤色
油状物（5.85g）を得た。高速液体クロマトグラフィー
により分析した結果、この油状物は４−ブロモ−２−イ
ソプロピル−６−ニトロフェノール（II）（5.3g、87.9
％）および２−イソプロピル−４−ニトロフェノール
（VI）（0.42g、9.9％）の混合物であることが判明し
た。
95g）をｎ−ヘキサン（35ml）およびイソプロピルエー
テル（15ml）に溶解したのち、4.5N硫酸（50ml）を加え
て３℃付近に冷却した。亜硝酸ナトリウム（4.81g）を
水（15ml）に溶解し、上記の溶液に３〜５℃で25分間か
けて滴下した。滴下終了後、24〜25℃で60分間かきまぜ
た。つぎに、ｎ−ヘキサン（35ml）、イソプロピルエー
テル（15ml）および水（50ml）を加えてかきまぜたの
ち、有機層を分離した。有機層を水（50ml×２）、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）および水（50ml×
２）で順次洗浄したのち、有機溶媒を減圧濃縮して赤色
油状物（5.85g）を得た。高速液体クロマトグラフィー
により分析した結果、この油状物は４−ブロモ−２−イ
ソプロピル−６−ニトロフェノール（II）（5.3g、87.9
％）および２−イソプロピル−４−ニトロフェノール
（VI）（0.42g、9.9％）の混合物であることが判明し
た。
実施例３ ４−ブロモ−２−イソプロピルフェノール（Ｉ）（2.
97g）をｎ−ヘキサン（30ml）に溶解したのち、2.4N硫
酸（30ml）を加えて冷却した。亜硝酸ナトリウム（5.76
g）を２倍容量の水に溶解し、上記の溶液に13〜15℃で6
0分間かけて滴下した。滴下終了後、25℃で60分間かき
まぜた。有機層を分離し、実施例２と同様に洗浄したの
ち、有機層を減圧濃縮して赤色油状物（3.02g）を得
た。高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、
この油状物は４−ブロモ−２−イソプロピル−６−ニト
ロフェノール（II）（73.9％）および２−イソプロピル
−４−ニトロフェノール（VI）（3.6％）の混合物で、
痕跡量の２−ブロモ−６−イソプロピル−４−ニトロフ
ェノール（Ｖ）を含有することが判明した。
97g）をｎ−ヘキサン（30ml）に溶解したのち、2.4N硫
酸（30ml）を加えて冷却した。亜硝酸ナトリウム（5.76
g）を２倍容量の水に溶解し、上記の溶液に13〜15℃で6
0分間かけて滴下した。滴下終了後、25℃で60分間かき
まぜた。有機層を分離し、実施例２と同様に洗浄したの
ち、有機層を減圧濃縮して赤色油状物（3.02g）を得
た。高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、
この油状物は４−ブロモ−２−イソプロピル−６−ニト
ロフェノール（II）（73.9％）および２−イソプロピル
−４−ニトロフェノール（VI）（3.6％）の混合物で、
痕跡量の２−ブロモ−６−イソプロピル−４−ニトロフ
ェノール（Ｖ）を含有することが判明した。
実施例４ ４−ブロモ−２−イソプロピルフェノール（Ｉ）（2.
97g）をイソプロピルエーテル（30ml）に溶解したの
ち、2.4N硫酸（30ml）を加えて冷却した。亜硝酸ナトリ
ウム（5.76g）を２倍容量の水に溶解し、上記の溶液に
３〜25℃で滴下した。滴下終了後、25℃で90分間かきま
ぜた。有機層を分離し、実施例２と同様に洗浄したの
ち、有機層を減圧濃縮して赤色油状物（3.65g）を得
た。高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、
この油状物は４−ブロモ−２−イソプロピル−６−ニト
ロフェノール（II）（66.3％）および２−イソプロピル
−４−ニトロフェノール（VI）（30.0％）の混合物で、
痕跡量の２−ブロモ−６−イソプロピル−４−ニトロフ
ェノール（Ｖ）を含有することが判明した。
97g）をイソプロピルエーテル（30ml）に溶解したの
ち、2.4N硫酸（30ml）を加えて冷却した。亜硝酸ナトリ
ウム（5.76g）を２倍容量の水に溶解し、上記の溶液に
３〜25℃で滴下した。滴下終了後、25℃で90分間かきま
ぜた。有機層を分離し、実施例２と同様に洗浄したの
ち、有機層を減圧濃縮して赤色油状物（3.65g）を得
た。高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、
この油状物は４−ブロモ−２−イソプロピル−６−ニト
ロフェノール（II）（66.3％）および２−イソプロピル
−４−ニトロフェノール（VI）（30.0％）の混合物で、
痕跡量の２−ブロモ−６−イソプロピル−４−ニトロフ
ェノール（Ｖ）を含有することが判明した。
実施例５ ４−ブロモ−２−イソプロピルフェノール（Ｉ）（4.
95g）をｎ−ヘキサン（35ml）およびイソプロピルエー
テル（15ml）に溶解したのち、1.9N硫酸（50ml）を加え
て冷却した。亜硝酸ナトリウム（4.81g）を２倍容量の
水に溶解し、上記の溶液に３〜５℃で50分間かけて滴下
した。滴下終了後、25℃で60分間かきまぜた。有機層を
分離し、実施例２と同様に洗浄したのち、有機層を減圧
濃縮して赤色油状物（5.15g）を得た。高速液体クロマ
トグラフィーにより分析した結果、この油状物は４−ブ
ロモ−２−イソプロピル−６−ニトロフェノール（II）
（71.7％）および２−イソプロピル−４−ニトロフェノ
ール（VI）（10.0％）の混合物であることが判明した。
95g）をｎ−ヘキサン（35ml）およびイソプロピルエー
テル（15ml）に溶解したのち、1.9N硫酸（50ml）を加え
て冷却した。亜硝酸ナトリウム（4.81g）を２倍容量の
水に溶解し、上記の溶液に３〜５℃で50分間かけて滴下
した。滴下終了後、25℃で60分間かきまぜた。有機層を
分離し、実施例２と同様に洗浄したのち、有機層を減圧
濃縮して赤色油状物（5.15g）を得た。高速液体クロマ
トグラフィーにより分析した結果、この油状物は４−ブ
ロモ−２−イソプロピル−６−ニトロフェノール（II）
（71.7％）および２−イソプロピル−４−ニトロフェノ
ール（VI）（10.0％）の混合物であることが判明した。
実施例６ ４−ブロモ−２−イソプロピルフェノール（Ｉ）（4.
95g）をｎ−ヘキサン（35ml）およびイソプロピルエー
テル（15ml）に溶解したのち、2.8N硫酸（50ml）を加え
て冷却した。亜硝酸ナトリウム（8.01g）を２倍容量の
水に溶解し、上記の溶液に３℃で30分間かけて滴下し
た。滴下終了後、25℃まで昇温させたところ、反応が完
了した。有機層を分離し、実施例２と同様に洗浄したの
ち、有機層を減圧濃縮して赤色油状物（5.74g）を得
た。高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、
この油状物は４−ブロモ−２−イソプロピル−６−ニト
ロフェノール（II）（85.2％）および２−イソプロピル
−４−ニトロフェノール（VI）（10.4％）の混合物であ
ることが判明した。
95g）をｎ−ヘキサン（35ml）およびイソプロピルエー
テル（15ml）に溶解したのち、2.8N硫酸（50ml）を加え
て冷却した。亜硝酸ナトリウム（8.01g）を２倍容量の
水に溶解し、上記の溶液に３℃で30分間かけて滴下し
た。滴下終了後、25℃まで昇温させたところ、反応が完
了した。有機層を分離し、実施例２と同様に洗浄したの
ち、有機層を減圧濃縮して赤色油状物（5.74g）を得
た。高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、
この油状物は４−ブロモ−２−イソプロピル−６−ニト
ロフェノール（II）（85.2％）および２−イソプロピル
−４−ニトロフェノール（VI）（10.4％）の混合物であ
ることが判明した。
実施例７ ４−ブロモ−２−イソプロピルフェノール（Ｉ）（4.
99g）をｎ−ヘキサン（35ml）およびイソプロピルエー
テル（15ml）に溶解したのち、6.0N硫酸（50ml）を加え
て冷却した。亜硝酸ナトリウム（4.81g）を２倍容量の
水に溶解し、上記の溶液に３〜５℃で23分間かけて滴下
した。滴下終了後、24℃で30分間かきまぜた。有機層を
分離し、実施例２と同様に洗浄したのち、有機層を減圧
濃縮して赤色油状物（5.68g）を得た。高速液体クロマ
トグラフィーにより分析した結果、この油状物は４−ブ
ロモ−２−イソプロピル−６−ニトロフェノール（II）
（84.5％）および２−イソプロピル−４−ニトロフェノ
ール（VI）（12.9％）の混合物であることが判明した。
99g）をｎ−ヘキサン（35ml）およびイソプロピルエー
テル（15ml）に溶解したのち、6.0N硫酸（50ml）を加え
て冷却した。亜硝酸ナトリウム（4.81g）を２倍容量の
水に溶解し、上記の溶液に３〜５℃で23分間かけて滴下
した。滴下終了後、24℃で30分間かきまぜた。有機層を
分離し、実施例２と同様に洗浄したのち、有機層を減圧
濃縮して赤色油状物（5.68g）を得た。高速液体クロマ
トグラフィーにより分析した結果、この油状物は４−ブ
ロモ−２−イソプロピル−６−ニトロフェノール（II）
（84.5％）および２−イソプロピル−４−ニトロフェノ
ール（VI）（12.9％）の混合物であることが判明した。
実施例８ ４−ブロモ−２−イソプロピルフェノール（Ｉ）（2
0.0g）をｎ−ヘキサン（150ml）およびイソプロピルエ
ーテル（65ml）に溶解した。亜硝酸ナトリウム（20.7
g）を水（100ml）に溶解し、上記の溶液に加えた。4.5N
硫酸（215ml）を25℃で150分間かけて、上記の混合液に
滴下した。滴下終了後、25℃で90分間かきまぜたのち、
有機層を分離した。有機層を水（215ml）、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液（215ml）および水（215ml）で順次
洗浄したのち、有機層を減圧濃縮して、赤色油状物（2
5.55g）を得た。高速液体クロマトグラフィーにより分
析した結果、この油状物は４−ブロモ−２−イソプロピ
ル−６−ニトロフェノール（II）（22.38g、92.5％）お
よび２−イソプロピル−４−ニトロフェノール（VI）
（0.65g、3.9％）の混合物であることが判明した。
0.0g）をｎ−ヘキサン（150ml）およびイソプロピルエ
ーテル（65ml）に溶解した。亜硝酸ナトリウム（20.7
g）を水（100ml）に溶解し、上記の溶液に加えた。4.5N
硫酸（215ml）を25℃で150分間かけて、上記の混合液に
滴下した。滴下終了後、25℃で90分間かきまぜたのち、
有機層を分離した。有機層を水（215ml）、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液（215ml）および水（215ml）で順次
洗浄したのち、有機層を減圧濃縮して、赤色油状物（2
5.55g）を得た。高速液体クロマトグラフィーにより分
析した結果、この油状物は４−ブロモ−２−イソプロピ
ル−６−ニトロフェノール（II）（22.38g、92.5％）お
よび２−イソプロピル−４−ニトロフェノール（VI）
（0.65g、3.9％）の混合物であることが判明した。
実施例９ ４−ブロモ−２−イソプロピルフェノール（Ｉ）（2
0.0g）をｎ−ヘキサン（150ml）およびイソプロピルエ
ーテル（65ml）に溶解した。亜硝酸ナトリウム（20.7
g）を水（100ml）に溶解し、上記の溶液に加えた。4.5N
硫酸（215ml）を25℃で270分間かけて上記の混合液に滴
下した。滴下終了後、25℃で150分間かきまぜたのち、
有機層を分離した。有機層を水（215ml）、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液（215ml）および水（215ml）で順次
洗浄したのち、有機層を減圧濃縮して赤色油状物（24.9
3g）を得た。高速液体クロマトグラフィーにより分析し
た結果、この油状物は４−ブロモ−２−イソプロピル−
６−ニトロフェノール（II）（22.69g、93.8％）および
２−イソプロピル−４−ニトロフェノール（VI）（0.67
g、4.0％）の混合物であることが判明した。
0.0g）をｎ−ヘキサン（150ml）およびイソプロピルエ
ーテル（65ml）に溶解した。亜硝酸ナトリウム（20.7
g）を水（100ml）に溶解し、上記の溶液に加えた。4.5N
硫酸（215ml）を25℃で270分間かけて上記の混合液に滴
下した。滴下終了後、25℃で150分間かきまぜたのち、
有機層を分離した。有機層を水（215ml）、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液（215ml）および水（215ml）で順次
洗浄したのち、有機層を減圧濃縮して赤色油状物（24.9
3g）を得た。高速液体クロマトグラフィーにより分析し
た結果、この油状物は４−ブロモ−２−イソプロピル−
６−ニトロフェノール（II）（22.69g、93.8％）および
２−イソプロピル−４−ニトロフェノール（VI）（0.67
g、4.0％）の混合物であることが判明した。
参考例２ ４−ブロモ−２−イソプロピルフェノール（Ｉ）（4.
75g）を酢酸（90ml）に溶解したのち、硫酸（3.68ml）
を加えて冷却した。亜硝酸ナトリウム（4.80g）を水（1
0ml）に溶解し、上記の溶液に０〜１℃で60分間かけて
滴下した。層を分液し、参考例１と同様にイソプロピル
エーテル抽出および洗浄を行ったのち、イソプロピルエ
ーテル層を減圧濃縮して赤色油状物（5.53g）を得た。
これは、高速液体クロマトグラフィーにより分析する
と、４−ブロモ−２−イソプロピル−６−ニトロフェノ
ール（II）（64.7％）、２−ブロモ−６−イソプロピル
−４−ニトロフェノール（Ｖ）（12.2％）および２−イ
ソプロピル−４−ニトロフェノール（VI）（27.5％）の
混合物であることが判明した。
75g）を酢酸（90ml）に溶解したのち、硫酸（3.68ml）
を加えて冷却した。亜硝酸ナトリウム（4.80g）を水（1
0ml）に溶解し、上記の溶液に０〜１℃で60分間かけて
滴下した。層を分液し、参考例１と同様にイソプロピル
エーテル抽出および洗浄を行ったのち、イソプロピルエ
ーテル層を減圧濃縮して赤色油状物（5.53g）を得た。
これは、高速液体クロマトグラフィーにより分析する
と、４−ブロモ−２−イソプロピル−６−ニトロフェノ
ール（II）（64.7％）、２−ブロモ−６−イソプロピル
−４−ニトロフェノール（Ｖ）（12.2％）および２−イ
ソプロピル−４−ニトロフェノール（VI）（27.5％）の
混合物であることが判明した。
参考例３ ４−ブロモ−２−イソプロピルフェノール（Ｉ）（4.
75g）を酢酸（25ml）に溶解したのち、硫酸（3.68ml）
を加えて冷却した。亜硝酸ナトリウム（4.80g）を水（2
5ml）に溶解し、上記の溶液に０〜２℃で40分間かけて
滴下した。滴下終了後、10℃で20分間かきまぜた。参考
例１と同様にイソプロピルエーテル抽出、洗浄を行なっ
たのち、イソプロピルエーテル層を減圧濃縮して赤色油
状物（5.36g）を得た。これは、高速液体クロマトグラ
フィーにより分析すると、４−ブロモ−２−イソプロピ
ル−６−ニトロフェノール（II）（52.5％）、２−ブロ
モ−６−イソプロピル−４−ニトロフェノール（Ｖ）
（7.0％）および２−イソプロピル−４−ニトロフェノ
ール（VI）（37.5％）の混合物であることが判明した。
75g）を酢酸（25ml）に溶解したのち、硫酸（3.68ml）
を加えて冷却した。亜硝酸ナトリウム（4.80g）を水（2
5ml）に溶解し、上記の溶液に０〜２℃で40分間かけて
滴下した。滴下終了後、10℃で20分間かきまぜた。参考
例１と同様にイソプロピルエーテル抽出、洗浄を行なっ
たのち、イソプロピルエーテル層を減圧濃縮して赤色油
状物（5.36g）を得た。これは、高速液体クロマトグラ
フィーにより分析すると、４−ブロモ−２−イソプロピ
ル−６−ニトロフェノール（II）（52.5％）、２−ブロ
モ−６−イソプロピル−４−ニトロフェノール（Ｖ）
（7.0％）および２−イソプロピル−４−ニトロフェノ
ール（VI）（37.5％）の混合物であることが判明した。
参考例４ ４−ブロモ−２−イソプロピルフェノール（Ｉ）（4.
64g）を酢酸（45ml）に溶解したのち、塩酸（5.23ml）
を加えた。亜硝酸ナトリウム（4.80g）を水（5ml）に溶
解し、上記の溶液に−２〜２℃で55分間かけて滴下し
た。滴下終了後、10℃で60分間かきまぜた。参考例１と
同様にイソプロピルエーテル抽出、洗浄を行なったの
ち、イソプロピルエーテル層を減圧濃縮して赤色油状物
（5.40g）を得た。これは、高速液体クロマトグラフィ
ーにより分析すると、４−ブロモ−２−イソプロピル−
６−ニトロフェノール（II）（55.3％）、２−ブロモ−
６−イソプロピル−４−ニトロフェノール（Ｖ）（21.4
％）および２−イソプロピル−４−ニトロフェノール
（VI）（18.0％）の混合物であることが判明した。
64g）を酢酸（45ml）に溶解したのち、塩酸（5.23ml）
を加えた。亜硝酸ナトリウム（4.80g）を水（5ml）に溶
解し、上記の溶液に−２〜２℃で55分間かけて滴下し
た。滴下終了後、10℃で60分間かきまぜた。参考例１と
同様にイソプロピルエーテル抽出、洗浄を行なったの
ち、イソプロピルエーテル層を減圧濃縮して赤色油状物
（5.40g）を得た。これは、高速液体クロマトグラフィ
ーにより分析すると、４−ブロモ−２−イソプロピル−
６−ニトロフェノール（II）（55.3％）、２−ブロモ−
６−イソプロピル−４−ニトロフェノール（Ｖ）（21.4
％）および２−イソプロピル−４−ニトロフェノール
（VI）（18.0％）の混合物であることが判明した。
参考例５ ４−ブロモ−２−イソプロピルフェノール（4.75g）
を酢酸（20ml）および塩化メチレン（20ml）に溶解した
のち１℃に冷却した。硝酸（2.88g,含量61％）を１〜３
℃で40分間かけて滴下した。滴下終了後、１〜３℃で10
分間かきまぜた。つぎに塩化メチレン（30ml）および水
（30ml）を加えてかきまぜた後、塩化メチレン層を分液
した。塩化メチレン層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（80ml×２）および水（80ml）で順次洗浄した。塩化メ
チレン層を減圧濃縮して赤色油状物（5.58g）を得た。
高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、この
油状物は４−ブロモ−２−イソプロピル−６−ニトロフ
ェノール（II）（3.14g、54.7％）および２−ブロモ−
６−イソプロピル−４−ニトロフェノール（Ｖ）（1.17
g、20.4％）の混合物であることが判明した。
を酢酸（20ml）および塩化メチレン（20ml）に溶解した
のち１℃に冷却した。硝酸（2.88g,含量61％）を１〜３
℃で40分間かけて滴下した。滴下終了後、１〜３℃で10
分間かきまぜた。つぎに塩化メチレン（30ml）および水
（30ml）を加えてかきまぜた後、塩化メチレン層を分液
した。塩化メチレン層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（80ml×２）および水（80ml）で順次洗浄した。塩化メ
チレン層を減圧濃縮して赤色油状物（5.58g）を得た。
高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、この
油状物は４−ブロモ−２−イソプロピル−６−ニトロフ
ェノール（II）（3.14g、54.7％）および２−ブロモ−
６−イソプロピル−４−ニトロフェノール（Ｖ）（1.17
g、20.4％）の混合物であることが判明した。
参考例６ ４−ブロモ−２−イソプロピルフェノール（4.75g）
を酢酸（20ml）および塩化メチレン（20ml）に溶解した
のち−７℃に冷却した。硝酸（2.88g,含量61％）を酢酸
（5ml）および塩化メチレン（5ml）に溶解し、上記の溶
液に−７〜０℃で60分間かけて滴下した。滴下終了後、
０℃付近で10分間かきまぜた。つぎに塩化メチレン（30
ml）および水（30ml）を加えてかきまぜた後、塩化メチ
レン層を分液した。塩化メチレン層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液（80ml×２）および水（80ml）で順次洗浄
した。塩化メチレン層を減圧濃縮して赤色油状物（5.36
g）を得た。高速液体クロマトグラフィーにより分析し
た結果、この油状物は４−ブロモ−２−イソプロピル−
６−ニトロフェノール（II）（2.64g、46.1％）および
２−ブロモ−６−イソプロピル−４−ニトロフェノール
（Ｖ）（0.95g、16.6％）の混合物であることが判明し
た。
を酢酸（20ml）および塩化メチレン（20ml）に溶解した
のち−７℃に冷却した。硝酸（2.88g,含量61％）を酢酸
（5ml）および塩化メチレン（5ml）に溶解し、上記の溶
液に−７〜０℃で60分間かけて滴下した。滴下終了後、
０℃付近で10分間かきまぜた。つぎに塩化メチレン（30
ml）および水（30ml）を加えてかきまぜた後、塩化メチ
レン層を分液した。塩化メチレン層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液（80ml×２）および水（80ml）で順次洗浄
した。塩化メチレン層を減圧濃縮して赤色油状物（5.36
g）を得た。高速液体クロマトグラフィーにより分析し
た結果、この油状物は４−ブロモ−２−イソプロピル−
６−ニトロフェノール（II）（2.64g、46.1％）および
２−ブロモ−６−イソプロピル−４−ニトロフェノール
（Ｖ）（0.95g、16.6％）の混合物であることが判明し
た。
参考例７ ４−ブロモ−２−イソプロピル−６−ニトロフェノー
ル（63.1g）をメタノール（442ml）に溶解し、５％Pd−
Ｃ（11.0g、水分50％）を加えたのち、外温を約25℃に
保ちながら、水素圧１〜2kg/cm2で水素を吹き込み２時
間30分接触還元した。反応終了後、Pd−Ｃを濾去し、外
温70℃以下で濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル
（200ml）で洗浄したのち乾燥すると２−アミノ−６−
イソプロピルフェノール・臭酸塩（23.0g、40.8％）が
得られた。これをメタノール−ジエチルエーテルから再
結晶して無色板状晶を得た。融点210〜213℃（分解）。
ル（63.1g）をメタノール（442ml）に溶解し、５％Pd−
Ｃ（11.0g、水分50％）を加えたのち、外温を約25℃に
保ちながら、水素圧１〜2kg/cm2で水素を吹き込み２時
間30分接触還元した。反応終了後、Pd−Ｃを濾去し、外
温70℃以下で濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル
（200ml）で洗浄したのち乾燥すると２−アミノ−６−
イソプロピルフェノール・臭酸塩（23.0g、40.8％）が
得られた。これをメタノール−ジエチルエーテルから再
結晶して無色板状晶を得た。融点210〜213℃（分解）。
NMR（d6−DMSO）：δ1.17（6H,二重線）、3.37（1H,
七重線）、6.80−7.30（3H,多重線）、9.43（3H,幅広い
吸収） 元素分析 C9H13NO・HBr 計算値 C46.57,H6.08,N6.03 実測値 C46.66,H6.14,N6.02 本発明の効果 本発明の方法によれば、目的とするニトロフェノール
化合物が、緩和な反応条件下、高純度かつ高収率で得ら
れるので、工業的製造方法としては極めて有用である。
その結果、ニトロフェノール化合物を合成中間体として
使用する最終目的物の工業的製造方法において本発明方
法はその合成中間体ニトロフェノール化合物の有利な製
造方法となる。
七重線）、6.80−7.30（3H,多重線）、9.43（3H,幅広い
吸収） 元素分析 C9H13NO・HBr 計算値 C46.57,H6.08,N6.03 実測値 C46.66,H6.14,N6.02 本発明の効果 本発明の方法によれば、目的とするニトロフェノール
化合物が、緩和な反応条件下、高純度かつ高収率で得ら
れるので、工業的製造方法としては極めて有用である。
その結果、ニトロフェノール化合物を合成中間体として
使用する最終目的物の工業的製造方法において本発明方
法はその合成中間体ニトロフェノール化合物の有利な製
造方法となる。
Claims (4)
- 【請求項１】水と水不溶性ないし難溶性有機溶媒との混
合溶媒中、一般式 ［式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示す。］で表
わされる化合物と亜硝酸を反応させることを特徴とする
一般式 ［式中、Ｒは前記と同意義である。］で表わされる化合
物の製造方法。 - 【請求項２】水不溶性ないし難溶性有機溶媒が、水に対
する溶解度が10重量％以下のものである特許請求の範囲
（１）に記載の製造方法。 - 【請求項３】水と有機溶媒の容量比が1:0.1〜５である
特許請求の範囲（１）に記載の製造方法。 - 【請求項４】亜硝酸が、亜硝酸塩および酸を反応系に加
えることにより反応系内で生成されるものである特許請
求の範囲（１）に記載の製造方法。
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| JP10614788 | 1988-04-27 | ||
| JP63-106147 | 1988-04-27 |
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|---|---|
| JPH0228140A JPH0228140A (ja) | 1990-01-30 |
| JP2859291B2 true JP2859291B2 (ja) | 1999-02-17 |
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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