JP2022531081A - プロビタミンdへの照射方法 - Google Patents
プロビタミンdへの照射方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022531081A JP2022531081A JP2021558990A JP2021558990A JP2022531081A JP 2022531081 A JP2022531081 A JP 2022531081A JP 2021558990 A JP2021558990 A JP 2021558990A JP 2021558990 A JP2021558990 A JP 2021558990A JP 2022531081 A JP2022531081 A JP 2022531081A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- vitamin
- organic solvent
- dehydrocholesterol
- methyl
- under vacuum
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 44
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 title claims description 35
- YUGCAAVRZWBXEQ-UHFFFAOYSA-N Precholecalciferol Natural products C=1CCC2(C)C(C(C)CCCC(C)C)CCC2C=1C=CC1=C(C)CCC(O)C1 YUGCAAVRZWBXEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 8
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 claims abstract description 133
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims abstract description 69
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 claims abstract description 67
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 claims abstract description 67
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 claims abstract description 67
- UCTLRSWJYQTBFZ-UHFFFAOYSA-N Dehydrocholesterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)CCCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 UCTLRSWJYQTBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 64
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 30
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 22
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 18
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 17
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 claims description 15
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 claims description 15
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 claims description 15
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims description 12
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical class OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- -1 phytosterols Chemical compound 0.000 claims description 11
- BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N (10S)-3c-Acetoxy-4.4.10r.13c.14t-pentamethyl-17c-((R)-1.5-dimethyl-hexen-(4)-yl)-(5tH)-Delta8-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren Natural products CC12CCC(OC(C)=O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N (3beta,5alpha)-4,4-Dimethylcholesta-8,24-dien-3-ol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21 CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 14alpha-methylzymosterol Natural products CC12CCC(O)CC1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-lanostan Natural products C1CC2C(C)(C)C(O)CCC2(C)C2C1C1(C)CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N Gluanol Natural products CC(C)CC=CC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(O)C(C)(C)C4CC3 BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N Lanosterol Natural products CC(CCC=C(C)C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N Nerifoliol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 10
- QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N dihydrolanosterol Natural products CC(C)CCCC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N lanosterol Chemical compound C([C@]12C)C[C@@H](O)C(C)(C)[C@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@H]([C@H](CCC=C(C)C)C)CC[C@@]21C CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N 0.000 claims description 10
- 229940058690 lanosterol Drugs 0.000 claims description 10
- 229940068065 phytosterols Drugs 0.000 claims description 10
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 claims description 9
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 8
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 7
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 claims description 7
- SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-M 2-nitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 6
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 6
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 claims description 6
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 5
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DNVPQKQSNYMLRS-YAPGYIAOSA-N lumisterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@@]2(C)[C@H](CC[C@@]3([C@@H]([C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-YAPGYIAOSA-N 0.000 claims description 3
- QYSXJUFSXHHAJI-FVUVGDFOSA-N 5,6-trans-vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1/C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-FVUVGDFOSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 claims description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UCTLRSWJYQTBFZ-DDPQNLDTSA-N cholesta-5,7-dien-3beta-ol Chemical class C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3([C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 UCTLRSWJYQTBFZ-DDPQNLDTSA-N 0.000 claims 2
- KLMXJXQELPCLIZ-UHFFFAOYSA-M potassium sodium hydrogen carbonate methanolate Chemical compound C[O-].[Na+].C([O-])(O)=O.[K+] KLMXJXQELPCLIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 36
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YUGCAAVRZWBXEQ-WHTXLNIXSA-N previtamin D3 Chemical compound C=1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC=1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)\C=C/C1=C(C)CC[C@H](O)C1 YUGCAAVRZWBXEQ-WHTXLNIXSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N Vitamin D2 Natural products C1CCC2(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 description 5
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 5
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 description 5
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H](CC[C@]3([C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 2
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 2
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 2
- XQFJZHAVTPYDIQ-BIADAZNZSA-N (1s)-3-[(z)-2-[(1r,3ar,7ar)-1-[(e,2r,5r)-5,6-dimethylhept-3-en-2-yl]-7a-methyl-1,2,3,3a,6,7-hexahydroinden-4-yl]ethenyl]-4-methylcyclohex-3-en-1-ol Chemical compound C=1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC=1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)\C=C/C1=C(C)CC[C@H](O)C1 XQFJZHAVTPYDIQ-BIADAZNZSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000004347 all-trans-retinol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 235000021243 milk fat Nutrition 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000006552 photochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
- A61K31/592—9,10-Secoergostane derivatives, e.g. ergocalciferol, i.e. vitamin D2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J15/00—Stereochemically pure steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a partially or totally inverted skeleton, e.g. retrosteroids, L-isomers
- C07J15/005—Retrosteroids (9 beta 10 alfa)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
- A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本発明は、7-デヒドロコレステロール(7-DHC)からビタミンD3を生産するための改善された方法、およびさらなる再使用のために未反応の7-DHCを回収するための単純な方法を開示する。本発明はさらに、ビタミンD3の単離および精製のための方法を記載する。
Description
本発明は、7-デヒドロコレステロール(7-DHC)からビタミンD3を生産するための改善された方法、およびさらなる再使用のために未反応の7-DHCを回収するための単純な方法に関する。本発明はさらに、ビタミンD3の単離および精製のための方法に関する。
従来、ビタミンD3は、有機溶媒中で7-デヒドロコレステロールに紫外線を照射することにより生産されている。しかしながら、このような方法では、多くの有機溶媒への7-デヒドロコレステロールの溶解度が低く、そのため、紫外線を使用した7-デヒドロコレステロールへの効果的な照射が達成し難いという欠点があり、したがって、ビタミンDの工業生産のためにこのような方法をスケールアップするという課題がある。そのため、7-デヒドロコレステロールに照射するための媒体として様々な有機溶媒が研究されている。
別の欠点は、出発物質(7-DHC)、一次生成物(プレビタミンD3)および副生成物が、同じUV波長範囲において異なる効率で吸収し、不活性で、場合によっては毒性でもあるルミステロールおよびタキステロールなどの光化学的副生成物の形成が有利であることである。したがって、比較的少なく7-DHCからD3へ変換した後に照射を中断する必要がある。未変換の7-DHCは、一次生成物(ビタミンD3)が精製されている間にリサイクルされる。
さらに、ビタミンD2およびD3はまた、それらに対応するプレビタミン形成の平衡混合物への可逆的な熱異性化を示すので、溶液中で安定ではない。さらに、ビタミンD2およびD3は、酸素および光の存在下で分解されやすい。
ビタミンD3の製造方法に関して利用可能な先行技術報告はほとんどなく、以下の通りである。
特許文献1は、7-デヒドロコレステロールの照射生成物の処理方法を開示しており、該処理方法は、照射生成物をエタノールで処理して、未反応のプロビタミンの一部分を除去し、残留エタノールガムを得ることと、エタノールガムをメタノールに溶解することと、メタノール溶液からビタミンD3とプロビタミンの付加物を沈殿させることと、沈殿した付加物を溶液から分離することとを含む。
特許文献2は、ビタミンD3を含有する混合物の生産方法であって、有機溶媒中の7-デヒドロコレステロール有機酸エステルの溶液に紫外線を照射して、プレビタミンD3有機酸エステルを含有する混合物を得、次いで、プレビタミンD3有機酸エステルを含有する混合物をけん化および加熱操作に供して、ビタミンD3を含有する混合物を得る、方法を開示している。
特許文献3は、7-デヒドロステロールまたはその対応する誘導体からプレビタミンDまたはその誘導体を調製するための光化学的方法を開示しており、該方法は、7-デヒドロステロールまたはその誘導体にUV LED(複数可)を照射することを含む。
特許文献4は、ビタミンD2またはビタミンD3を合成するために、プロビタミンであるエルゴステロール(E)または7-デヒドロコレステロール(7-DHC)に対して、266nmおよび355nmの2波長を交互にレーザー照射することを備えたYAGレーザーの使用を特徴とする、ビタミンDの合成方法を開示している。
特許文献5は、7-デヒドロコレステロールからプレビタミンD3またはその誘導体を生産するための光化学的方法であって、
(a)流下膜式リアクタの7-デヒドロコレステロールにUV放射源で照射することであって、該UV放射源が、UV範囲のコロナ放電機構によって準単色的に発光するXeBrを含むエキシマまたはエキシプレックスエミッタを含む、照射すること、および
(b)プレビタミンD3またはその誘導体を回収すること
を含む、方法を開示している。
(a)流下膜式リアクタの7-デヒドロコレステロールにUV放射源で照射することであって、該UV放射源が、UV範囲のコロナ放電機構によって準単色的に発光するXeBrを含むエキシマまたはエキシプレックスエミッタを含む、照射すること、および
(b)プレビタミンD3またはその誘導体を回収すること
を含む、方法を開示している。
特許文献6は、エルゴステロールもしくはそのジヒドロキシ誘導体を出発物質として使用してビタミンD2を生産する方法、または7-デヒドロコレステロールもしくはそのジヒドロキシ誘導体を出発物質として使用してビタミンD3を生産する方法であって、
(a)有機または無機塩基を含む溶液中の出発物質に紫外光を照射して、プレビタミンD2またはプレビタミンD3を含む生成物を得ること、および
(b)該生成物を加熱して、プレビタミンD2またはプレビタミンD3をビタミンD2またはビタミンD3に変換すること
を含む、方法を開示している。
(a)有機または無機塩基を含む溶液中の出発物質に紫外光を照射して、プレビタミンD2またはプレビタミンD3を含む生成物を得ること、および
(b)該生成物を加熱して、プレビタミンD2またはプレビタミンD3をビタミンD2またはビタミンD3に変換すること
を含む、方法を開示している。
米国’946の教示は、ビタミンD2およびビタミンD3の変換率および純度の観点から不完全である。また一方で、非常に少ない有機塩基を用いた照射方法を実証しているものの、他の有機および無機塩基を用いた照射方法の適用性を提供することはできていない。
上記に照らして、照射方法による生成物は組成が広く異なり、ビタミンD3の量は光化学的反応の程度および最終生成物の純度に依存することが明らかである。
したがって、7-DHCからビタミンD3を生産するための改善された照射条件を提供すること、および反応塊から未反応の7-DHCを回収するための単純化された方法を提供することは、当技術分野で依然として必要とされており、これは保護が求められている本発明の目的となる。
上記に照らして、本発明は、ビタミンD3またはその誘導体を調製するための光化学的方法を提供し、該方法は、アルカリの存在下で、ステロール誘導体および抗酸化剤と組み合わせて7-デヒドロステロールに照射することを含む。
したがって、ビタミンD3を調製するための光化学的方法であって、
a)有機溶媒中、触媒量の抗酸化剤およびアルカリの存在下で、ステロール誘導体と組み合わせた7-デヒドロコレステロールの混合物を、20~85℃の温度範囲で加熱すること、
b)低圧水銀ランプを使用して10~85℃で混合物に照射すること、および
c)照射された混合物からビタミンD3を単離および精製すること
を含む方法である。
別の態様では、本発明は、ビタミンD3の単離および精製のための方法を提供する。
a)有機溶媒中、触媒量の抗酸化剤およびアルカリの存在下で、ステロール誘導体と組み合わせた7-デヒドロコレステロールの混合物を、20~85℃の温度範囲で加熱すること、
b)低圧水銀ランプを使用して10~85℃で混合物に照射すること、および
c)照射された混合物からビタミンD3を単離および精製すること
を含む方法である。
別の態様では、本発明は、ビタミンD3の単離および精製のための方法を提供する。
発明の詳細な説明
ここで、本発明を、その様々な態様がより完全に理解および認識され得るように、ある特定の好ましいおよび任意の実施形態に関連して詳細に説明する。
ここで、本発明を、その様々な態様がより完全に理解および認識され得るように、ある特定の好ましいおよび任意の実施形態に関連して詳細に説明する。
したがって、本発明は、ビタミンD3またはその誘導体を調製するための光化学的方法を提供し、該方法は、エタノール中、抗酸化剤およびアルカリの存在下で、7-デヒドロコレステロールにその対応する誘導体と組み合わせて照射することを含む。
本発明で使用される出発物質である7-デヒドロコレステロールの試料は、ニュージーランドから入手したウールグリースまたはチリから入手した魚油またはヨーロッパから入手した乳脂肪のいずれかから単離されたコレステロールから合成される。出発物質である7-デヒドロコレステロールの合成のために使用されるコレステロールは、ニュージーランドから入手したウールグリースから単離される。
したがって、ビタミンD3を調製するための光化学的方法であって、
a)有機溶媒中、触媒量の抗酸化剤およびアルカリの存在下で、ステロール誘導体と組み合わせた7-デヒドロコレステロールの混合物を、20~85℃の温度範囲で加熱すること、
b)低圧水銀ランプを使用して10~85℃で混合物に照射すること、および
c)照射された混合物からビタミンD3を単離および精製すること
を含む方法である。
a)有機溶媒中、触媒量の抗酸化剤およびアルカリの存在下で、ステロール誘導体と組み合わせた7-デヒドロコレステロールの混合物を、20~85℃の温度範囲で加熱すること、
b)低圧水銀ランプを使用して10~85℃で混合物に照射すること、および
c)照射された混合物からビタミンD3を単離および精製すること
を含む方法である。
ステロール誘導体は、コレステロール、フィトステロール、ラノステロールなどからなる群から選択される。7-デヒドロコレステロールは、およそ1:0.1~1:3の比でステロール誘導体と共に含まれる。
工程a)の有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチル-tert-ブチルエーテル、メチルイソブチルケトンおよび石油エーテル(40~60℃および60~80℃)からなる群から選択され得る。
ステロール誘導体の使用は、樹脂性反応塊からの未反応の7-DHCの固化を促進し、それによって後続のバッチにおける7-DHCの回収および再使用を単純化するためである。ステロール誘導体の使用はさらに、ビタミンD3の単離の煩わしさを少なくする。
抗酸化剤は、好ましくはブチル化ヒドロキシルトルエン、没食子酸プロピル、ブチル化ヒドロキシアニソールなどから選択される。1つの好ましい抗酸化剤はブチル化ヒドロキシルトルエンである。
アルカリは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムまたはアンモニアからなる群から選択される。1つの好ましい実施形態では、アルカリは、好ましくは2%~10%の水酸化ナトリウムである。
反応塊に低圧水銀ランプを80~85℃で30~300分間、好ましくは60~240分間またはより好ましくは100~200分間照射して、反応を実行する。
ビタミンD3の単離および精製は、
a)反応塊を0~45℃℃に繰り返し冷却して7-DHCおよびステロール誘導体からなる固体を分離し、続いて濾液を真空下で濃縮して濃縮塊を得る工程、
b)有機溶媒を工程a)の塊に添加し、続いて水性エタノールで洗浄し、真空下でのさらに蒸留して、残留物を得る工程、
c)有機溶媒を残留物に添加し、続いて-5℃~+35℃まで冷却して、ビタミンD3、7-デヒドロコレステロールおよびステロール誘導体からなる固体を分離する工程、
d)濾液を真空下、40~45℃で蒸発させて、粗ビタミンD3(樹脂)を得る工程、および
e)粗ビタミンD3をそのエステルに変換し、続いて有機溶媒からけん化および結晶化することによって精製して、純粋なビタミンD3を得る工程
を含む。
a)反応塊を0~45℃℃に繰り返し冷却して7-DHCおよびステロール誘導体からなる固体を分離し、続いて濾液を真空下で濃縮して濃縮塊を得る工程、
b)有機溶媒を工程a)の塊に添加し、続いて水性エタノールで洗浄し、真空下でのさらに蒸留して、残留物を得る工程、
c)有機溶媒を残留物に添加し、続いて-5℃~+35℃まで冷却して、ビタミンD3、7-デヒドロコレステロールおよびステロール誘導体からなる固体を分離する工程、
d)濾液を真空下、40~45℃で蒸発させて、粗ビタミンD3(樹脂)を得る工程、および
e)粗ビタミンD3をそのエステルに変換し、続いて有機溶媒からけん化および結晶化することによって精製して、純粋なビタミンD3を得る工程
を含む。
工程b)で使用される有機溶媒は、メチルtertブチルエーテル、石油エーテル(40~60℃および60~80℃)、n-ヘプタン、n-ヘキサン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、トルエンおよびキシレンからなる群から選択される。
工程c)において結晶化に使用される有機溶媒は、2-ブタノン、アセトン、メチル-イソブチルケトン、石油エーテル(40~6-℃および60~80℃)、n-ヘプタンまたはn-ヘキサンからなる群から選択される。
本方法による工程a)およびc)で得られた固体を回収し、後続のバッチで再使用する。
ビタミンD3のエステルは、アセテート、プロピオネート、ブチレート、バレレート、2-ニトロベンゾエートまたは4-ニトロベンゾエートからなる群から選択され、より好ましくはブチレートであり、粗生成物をそれぞれの酸または無水物で処理することによって調製することができる。
エステルのけん化は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシドまたは水素化リチウムアルミニウムから選択される塩基を使用して行われる。
工程e)におけるビタミンD3の結晶化に使用される有機溶媒は、アセトン、2-ブタノン、メチルイソブチルケトン、ギ酸メチル、ギ酸エチルからなる群から選択されるケトンまたはエステルである。
代替の実施形態では、工程b)で得られた残留物を、1:99、2:98、4:96および5:95の比のトルエン:2-ブタノンで溶出することにより、シリカゲルまたは中性アルミナまたは2~10%の水を含むアルミナでのカラムクロマトグラフィーによって直接精製して、純粋なビタミンD3/コレカルシフェロール結晶を単離することができる。あるいは、ジクロロメタン:メタノール99:1、98:2、95:5、90:10または酢酸エチル:メタノール99:1、98:2、95:5および90:10で溶出することによって、純粋なビタミンD3/コレカルシフェロール結晶を得ることができる。
さらに別の実施形態では、本発明は、
a)約98~99.5%のビタミンD3、および
b)組成物中に存在するビタミンD3の少なくとも0.02%の濃度で、ルミステロールおよびタキステロールの一方または両方、
c)少なくとも0.05%の濃度でトランスビタミンD3
を含む組成物を提供し、ビタミンD3は40MIUの効力要件を満たす。
a)約98~99.5%のビタミンD3、および
b)組成物中に存在するビタミンD3の少なくとも0.02%の濃度で、ルミステロールおよびタキステロールの一方または両方、
c)少なくとも0.05%の濃度でトランスビタミンD3
を含む組成物を提供し、ビタミンD3は40MIUの効力要件を満たす。
したがって、1つの好ましい実施形態では、エタノール中、7-デヒドロコレステロールは、およそ1:0.1~1:3の比のコレステロール、抗酸化剤として触媒量のブチル化ヒドロキシルトルエンおよび2~10%の水酸化ナトリウム水溶液と一緒に含まれ、反応塊は0~90℃の温度範囲で、好ましくは20~85℃またはより好ましくは75~85℃で加熱される。次いで、反応塊に低圧水銀ランプによって80~85℃で30~300分間、好ましくは60~240分間、またはより好ましくは100~200分間照射する。反応塊を-10~50℃、好ましくは15~30℃、最も好ましくは0~5℃にさらに冷却する。
分離した固体を濾過する。これには7-デヒドロコレステロールおよび第1の産物であるコレステロールが含まれる。
濾液を元の体積の5~50%、好ましくは10~40%、またはより好ましくは元の体積の10~20%に濃縮し、10~15℃に冷却し、分離した固体を濾過する。これには7-デヒドロコレステロールおよび第2の産物であるコレステロールが含まれる。
濾液を再び真空下で濃縮し、メチルtertブチルエーテルを添加し、1:1のアルコールおよび水で洗浄し、さらに真空下で蒸留して残留物を得る(ここで、アルコールはメタノール、エタノールおよびイソプロパノールから選択される)。2-ブタノン(メチルエチルケトン)、メチルイソブチルケトン、ギ酸メチルまたはギ酸エチルから選択される有機溶媒を残留物に添加し、-5℃~+35℃の温度範囲で塊を冷却し、分離した固体を濾過する。これにはビタミンD3、7-デヒドロコレステロールおよび第3の産物であるコレステロールが含まれる。第1、第2および第3の産物で得られたこれらの固体を、後続のバッチでの照射のために再使用し、ビタミンD3を得る。
次いで、濾液を真空下40~45℃で蒸発させ、粗ビタミンD3(樹脂)を分析し、結果は表1に示す通りである。
代替の実施形態では、第1の産物(未反応の7-DHCおよびコレステロール)を除去した後、濾液を真空下で濃縮し、残留物をメチルtertブチルエーテルに溶解し、10×100mlの1:1エタノール水で洗浄し、真空下で蒸留する。残留物を、トルエン:メチルエチルケトン1:99、2:98、4:96および5:95を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なビタミンD3/コレカルシフェロール結晶を単離する。結果を表4に示す。
別の好ましい実施形態では、エタノール中、7-デヒドロコレステロールは、およそ1:0.1~1:3の比のフィトステロール、抗酸化剤として触媒量のブチル化ヒドロキシルトルエンおよび2~10%の水酸化ナトリウム水溶液と一緒に含まれ、反応塊は0~90℃の温度範囲で、好ましくは20~85℃で加熱される。次いで、反応塊に低圧水銀ランプによって75~85℃で30~300分間、好ましくは60~240分間、またはより好ましくは100~200分間照射する。反応塊を、-10~50℃、好ましくは15~30℃、より好ましくは0~5℃に冷却する。分離した固体を濾過する。これには7-デヒドロコレステロールおよび第1の産物であるフィトステロールが含まれる。
濾液を元の体積の5~50%、好ましくは10~40%、またはより好ましくは元の体積の10~20%に濃縮し、10~15℃に冷却し、分離した固体を濾過する。これには7-デヒドロコレステロールおよび第2の産物であるフィトステロールが含まれる。
濾液を再び真空下で濃縮し、メチルtertブチルエーテルを添加し、1:1エタノール水で洗浄し、真空下で蒸留する。2-ブタノン(メチルエチルケトン)を残留物に添加し、(-5)~(-8)℃に冷却し、分離した固体を濾過する。これには、ビタミンD3、7-デヒドロコレステロールおよび第3の産物であるフィトステロールが含まれる。第1、第2および第3の産物で得られたこれらの固体を、後続のバッチでの照射のために再使用し、ビタミンD3を得る。
次いで、濾液を真空下40~45℃で蒸発させ、粗ビタミンD3(樹脂)を分析し、結果は表2に示す通りである。
さらに別の好ましい実施形態では、エタノール中、7-デヒドロコレステロールは、およそ1:0.1~1:3の比のラノステロール、抗酸化剤として触媒量のブチル化ヒドロキシルトルエンおよび2~10%の水酸化ナトリウム水溶液と一緒に含まれ、反応塊は0~90℃の温度範囲で、好ましくは20~85℃またはより好ましくは75~85℃で加熱される。次いで、反応塊に低圧水銀ランプによって80~85℃で30~300分間、好ましくは60~240分間、またはより好ましくは100~200分間照射する。反応塊を10~15℃に冷却する。
分離した固体を濾過する。これには7-デヒドロコレステロールおよび第1の産物であるラノステロールが含まれる。
濾液を元の体積の5~50%、好ましくは10~40%、またはより好ましくは元の体積の10~20%に濃縮し、10~15℃に冷却し、分離した固体を濾過する。これには7-デヒドロコレステロールおよび第2の産物であるラノステロールが含まれる。
濾液を再び真空下で濃縮し、メチルtertブチルエーテルを添加し、1:1エタノール水で洗浄し、真空下で蒸留する。2-ブタノン(メチルエチルケトン)を残留物に添加し、(-5)~(-8)℃に冷却し、分離した固体を濾過する。これには、ビタミンD3、7-デヒドロコレステロールおよび第3の産物であるラノステロールが含まれる。第1、第2および第3の産物で得られたこれらの固体を、後続のバッチでの照射のために再使用し、ビタミンD3を得る。
次いで、濾液を真空下40~45℃で蒸発させ、粗ビタミンD3(樹脂)を分析し、結果は表3に示す通りである。
このようにして得られたビタミンD3(樹脂)は、アセテート、プロピオネート、ブチレート、バレレート、2-ニトロベンゾエートまたは4-ニトロベンゾエート、より好ましくはブチレートのようなそのエステルに変換することによって精製され、結晶化され、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシドまたは水素化リチウムアルミニウムから選択される塩基を使用して最終的にけん化され、最終的にアセトンから結晶化される。
あるいは、このようにして得られた粗ビタミンD3を、シリカゲルまたはアルミナまたは2~10%の水を含むアルミナを使用し、溶離液としてトルエン:2-ブタノンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。
あるいは、このようにして得られた粗ビタミンD3を、シリカゲルまたはアルミナまたは2~10%の水を含むアルミナを使用し、溶離液としてトルエン:2-ブタノンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。
本発明は、例示のみを目的として提供される以下の例によって例示され、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
実施例1
96グラムの7-デヒドロコレステロール、90グラムのコレステロール、1グラムのブチル化ヒドロキシルトルエンおよび25mlの2%水酸化ナトリウム溶液を、75~85℃で1250mlのエタノールに溶解し、混合物を好ましくは80~85℃で180分間、低圧水銀ランプによって照射した。反応塊を25~30℃に冷却した。分離した固体を、7-デヒドロコレステロール(50~60%)+コレステロールを含有する第1の産物として濾過した。
96グラムの7-デヒドロコレステロール、90グラムのコレステロール、1グラムのブチル化ヒドロキシルトルエンおよび25mlの2%水酸化ナトリウム溶液を、75~85℃で1250mlのエタノールに溶解し、混合物を好ましくは80~85℃で180分間、低圧水銀ランプによって照射した。反応塊を25~30℃に冷却した。分離した固体を、7-デヒドロコレステロール(50~60%)+コレステロールを含有する第1の産物として濾過した。
濾液を元の体積の20%に濃縮し、20~25℃に冷却し、分離した固体を、7-デヒドロコレステロール(15~20%)+コレステロールを含有する第2の産物として濾過した。
濾液を再び真空下で濃縮した。2000mlのメチルtertブチルエーテルを添加し、2×50mlの1:1エタノール水で洗浄し、真空下で蒸留した。3000mlの2-ブタノン(メチルエチルケトン)を残留物に添加し、10℃に冷却し、分離した固体を、ビタミンD3(5-MIU)+20%7-デヒドロコレステロール+20%コレステロールを含有する第3の産物として濾過した。
これらの第1、第2および第3の産物をすべて組み合わせ、後続のバッチで再使用する。
次いで、濾液を真空下40~45℃で蒸発させ、表1に示すように粗ビタミンD3(樹脂)を分析した。
このように得られた粗樹脂は、以下のいずれかの方法により精製することができる:
1.樹脂をアセテートまたはプロピオネートまたはブチレートまたはバレレートまたは2-ニトロベンゾエートまたは4-ニトロベンゾエート、より好ましくはブチレートのようなそのエステルに変換し、結晶化し、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムまたは炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドまたはカリウムブトキシドまたは水素化リチウムアルミニウムのような塩基によって最終的にけん化し、最終的にアセトンから結晶化すること。
2.シリカゲルまたはアルミナまたは2~10%の水を含むアルミナを使用し、溶離液としてトルエン:2-ブタノンを使用するカラムクロマトグラフィーによる粗樹脂の精製。
実施例2
96グラムの7-デヒドロコレステロール、50グラムのフィトステロール、1グラムのブチル化ヒドロキシルトルエンおよび20mlの2%水酸化ナトリウム水溶液を、75~85℃で1000mlのエタノールに溶解し、混合物を80~85℃で30分間、低圧水銀ランプによって照射した。反応塊を35~40℃に冷却した。
96グラムの7-デヒドロコレステロール、50グラムのフィトステロール、1グラムのブチル化ヒドロキシルトルエンおよび20mlの2%水酸化ナトリウム水溶液を、75~85℃で1000mlのエタノールに溶解し、混合物を80~85℃で30分間、低圧水銀ランプによって照射した。反応塊を35~40℃に冷却した。
分離した固体を、7-デヒドロコレステロール(50~60%)+フィトステロールを含有する第1の産物として濾過した。
濾液を元の体積の60%に濃縮し、25~30℃に冷却し、分離した固体を、7-デヒドロコレステロール(15~20%)+フィトステロールを含有する第2の産物として濾過した。
濾液を再び真空下で濃縮した。2000mlのメチルtertブチルエーテルを添加し、2×50mlの1:1エタノール水で洗浄し、真空下で蒸留した。3000mlの2-ブタノンを残留物に添加し、(-5)~(-8)℃に冷却し、分離した固体を、ビタミンD3(5MIU)+7-デヒドロコレステロール(20%)+フィトステロール(20%)を含有する第3の産物として濾過した。これらの第1、第2および第3の産物をすべて組み合わせ、後続のバッチで再使用する。
次いで、濾液を真空下40~45℃で蒸発させ、粗ビタミンD3(樹脂)を分析した。結果は表2に示す通りである。
粗樹脂を以下の方法のいずれかによって精製した:
1.樹脂をアセテートまたはプロピオネートまたはブチレートまたはバレレートまたは2-ニトロベンゾエートまたは4-ニトロベンゾエート、より好ましくはブチレートのようなそのエステルに変換し、結晶化し、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムまたは炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドまたはカリウムブトキシドまたは水素化リチウムアルミニウムのような塩基によって最終的にけん化し、最終的にアセトンから結晶化すること。
2.シリカゲルまたはアルミナまたは2~10%の水を含むアルミナを使用し、溶離液としてトルエン:2-ブタノンを使用するカラムクロマトグラフィーによる粗樹脂の精製。
実施例3
96グラムの7-デヒドロコレステロール、200グラムのラノステロール、1グラムのブチル化ヒドロキシルトルエンおよび1mlの2%水酸化ナトリウム水溶液を、75~85℃で6000mlのエタノールに溶解し、次いで、混合物を80~85℃で285分間、低圧水銀ランプによって照射した。反応塊を30~35℃に冷却した。
96グラムの7-デヒドロコレステロール、200グラムのラノステロール、1グラムのブチル化ヒドロキシルトルエンおよび1mlの2%水酸化ナトリウム水溶液を、75~85℃で6000mlのエタノールに溶解し、次いで、混合物を80~85℃で285分間、低圧水銀ランプによって照射した。反応塊を30~35℃に冷却した。
分離した固体を、7-デヒドロコレステロール(50~60%)+ラノステロールを含有する第1の産物として濾過した。
濾液を25~30℃に冷却した元の体積の50%まで濃縮し、分離した固体を、7-デヒドロコレステロール(15~20%)+ラノステロールを含有する第2の産物として濾過した。
濾液を再び真空下で濃縮した。2000mlのメチルtertブチルエーテルを添加し、2×50mlの1:1エタノール水で洗浄し、真空下で蒸留した。3000mlの2-ブタノン(メチルエチルケトン)を残留物に添加し、15℃に冷却し、分離した固体を濾過して、ビタミンD3(15MIU)+20%7-デヒドロコレステロール+20%ラノステロールを含有する第3の産物を得た。これらの第1、第2および第3の産物をすべて組み合わせ、後続のバッチで再使用した。
次いで、濾液を真空下40~45℃で蒸発させ、粗ビタミンD3(樹脂)を分析した。結果は表3に示す通りである。
粗樹脂を以下の方法のいずれかによって精製した:
1.樹脂をアセテートまたはプロピオネートまたはブチレートまたはバレレートまたは2-ニトロベンゾエートまたは4-ニトロベンゾエート、より好ましくはブチレートのようなそのエステルに変換し、結晶化し、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムまたは炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドまたはカリウムブトキシドまたは水素化リチウムアルミニウムのような塩基によって最終的にけん化し、最終的にアセトンから結晶化すること。
2.シリカゲルまたはアルミナまたは2~10%の水を含むアルミナを使用し、溶離液としてトルエン:2-ブタノンを使用するカラムクロマトグラフィーによる粗樹脂の精製。
実施例4:
96グラムの7-デヒドロコレステロール、104グラムのコレステロール、1グラムのブチル化ヒドロキシルトルエンおよび25mlの2%水酸化ナトリウム水溶液を、75~85℃で1250mlのエタノールに溶解し、次いで、混合物を好ましくは80~85℃で180分間、低圧水銀ランプによって照射した。反応塊を25~30℃に冷却した。
96グラムの7-デヒドロコレステロール、104グラムのコレステロール、1グラムのブチル化ヒドロキシルトルエンおよび25mlの2%水酸化ナトリウム水溶液を、75~85℃で1250mlのエタノールに溶解し、次いで、混合物を好ましくは80~85℃で180分間、低圧水銀ランプによって照射した。反応塊を25~30℃に冷却した。
分離した固体を、7-デヒドロコレステロール(50~60%)+コレステロールを含有する第1の産物として濾過した。
濾液を元の体積の20%に濃縮し、20~25℃に冷却し、分離した固体を、7-デヒドロコレステロール(15~20%)+コレステロールを含有する第2の産物として濾過した。
濾液を再び真空下で濃縮した。2000mlのメチルtertブチルエーテルを添加し、2×50mlの1:1エタノール水で洗浄し、真空下で蒸留した。3000mlの2-ブタノン(メチルエチルケトン)を残留物に添加し、10℃に冷却し、分離した固体を、ビタミンD3(5-MIU)+20%7-デヒドロコレステロール+20%コレステロールを含有する第3の産物として濾過した。これらの第1、第2および第3の産物をすべて組み合わせ、後続のバッチで再使用した。
次いで、濾液を真空下40~45℃で蒸発させた。
残留物を、トルエン:メチルケトン1:99、2:98、4:96および5:95を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なビタミンD3/コレカルシフェロール結晶を単離した。
ビタミンD3結晶のHPLC分析を以下の表4に示す。
Claims (17)
- ビタミンD3を調製するための光化学的方法であって、
a)有機溶媒中、ステロール誘導体および触媒量の抗酸化剤と組み合わせた7-デヒドロステロールの混合物を、アルカリの存在下、20~85℃の温度範囲で加熱すること、
b)低圧水銀ランプを使用して10~85℃で該混合物に照射すること、および
c)該照射された混合物からビタミンD3を単離および精製すること
を含む方法。 - 前記ステロール誘導体が、コレステロール、フィトステロール、ラノステロールなどからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 工程a)の前記有機溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチル-tert-ブチルエーテル、メチルイソブチルケトンおよび石油エーテル(40~60℃および60~80℃)からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記7-デヒドロコレステロールが、ステロール誘導体とおよそ0.1:1~1:3の比で含まれる、請求項1に記載の方法。
- 前記抗酸化剤が、好ましくはブチル化ヒドロキシルトルエン、没食子酸プロピル、ブチル化ヒドロキシアニソールなどから選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記抗酸化剤がブチル化ヒドロキシルトルエンである、請求項1に記載の方法。
- 前記アルカリが、好ましくは2%~10%の水酸化ナトリウムである、請求項1に記載の方法。
- 前記混合物に低圧水銀ランプによって10~85℃で30~300分間、好ましくは60~240分間、またはより好ましくは100~200分間照射して反応を実行する、請求項1に記載の方法。
- ビタミンD3の単離および精製が、
a)反応塊を0~45℃に繰り返し冷却して未反応の7-DHCおよびステロール誘導体からなる固体を分離し、続いて濾液を真空下で濃縮する工程、
b)有機溶媒を添加し、続いて水性アルコールで洗浄し、真空下でのさらなる蒸留をして、残留物を得る工程、
c)有機溶媒を残留物に添加し、続いて-5℃~+35℃まで冷却して、ビタミンD3(5~10MIU)+7-デヒドロコレステロール+ステロール誘導体からなる固体を分離する工程、
d)該濾液を真空下40~45℃で蒸発させて、粗ビタミンD3(樹脂)を得る工程、および
e)粗ビタミンD3をそのエステルに変換し、続いて有機溶媒からけん化および結晶化することによって精製して、純粋なビタミンD3を得る工程
を含む、請求項1に記載の方法。 - 工程a)およびc)で得られた未反応の7-DHCおよびステロール誘導体からなる固体を回収して、後続のバッチで再使用する、請求項9に記載の方法。
- 前記ビタミンD3のエステルが、アセテート、プロピオネート、ブチレート、バレレート、2-ニトロベンゾエートまたは4-ニトロベンゾエートからなる群から選択され、より好ましくはブチレートである、請求項9に記載の方法。
- 前記エステルのけん化が、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムまたは炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドまたはカリウムブトキシドまたは水素化リチウムアルミニウムから選択される塩基を使用して行われる、請求項9に記載の方法。
- 工程b)で使用される前記有機溶媒が、メチルtertブチルエーテル、石油エーテル(40~60℃および60~80℃)、n-ヘプタン、n-ヘキサン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、トルエンおよびキシレンからなる群から選択され、前記アルコールが、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールから選択される、請求項9に記載の方法。
- 工程c)で使用される前記有機溶媒が、2-ブタノン、アセトン、メチル-イソブチルケトン、石油エーテル(40~60℃および60~80℃)、n-ヘプタンまたはn-ヘキサンからなる群から選択される。
- 工程e)で使用される前記有機溶媒は、アセトン、2-ブタノン、メチルイソブチルケトン、ギ酸メチル、ギ酸エチルからなる群から選択されるケトンまたはエステルである。
- 工程b)で得られた前記残留物を、シリカゲル/アルミナまたは2~10%水和アルミナ上で、トルエン:2-ブタノンを1:99、2:98、4:96および5:95の比で、またはジクロロメタン:メタノール99:1、98.:2、95:5、90:10で、または酢酸エチル:メタノール99:1、98:2、95:5および90:10で、カラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋なビタミンD3/コレカルシフェロール結晶を単離する、請求項9に記載の方法。
- a)約98~99.5%の間のD3、および
b)組成物中に存在するビタミンD3の少なくとも0.02%の濃度で、ルミステロールおよびタキステロールの一方または両方、
c)少なくとも0.05%の濃度でトランスビタミンD3
を含み、前記ビタミンD3が40MIUの効力要件を満たす、組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN201921018751 | 2019-05-10 | ||
IN201921018751 | 2019-05-10 | ||
PCT/IN2020/050426 WO2020230159A1 (en) | 2019-05-10 | 2020-05-11 | Irradiation process of pro vitamin d |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022531081A true JP2022531081A (ja) | 2022-07-06 |
Family
ID=73288756
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021558990A Pending JP2022531081A (ja) | 2019-05-10 | 2020-05-11 | プロビタミンdへの照射方法 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220234972A1 (ja) |
EP (1) | EP3965774A4 (ja) |
JP (1) | JP2022531081A (ja) |
CA (1) | CA3137162A1 (ja) |
WO (1) | WO2020230159A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112979738B (zh) * | 2021-03-02 | 2022-04-05 | 浙江新和成股份有限公司 | 一种7-去氢胆固醇的结晶提纯方法及其在vd3生产中的应用 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4686023A (en) * | 1985-11-26 | 1987-08-11 | Solarchem Research, Division Of Brolor Investments, Ltd. | Sensitized photochemical preparation of vitamin D |
DE69110739T2 (de) * | 1990-04-27 | 1995-11-23 | Duphar Int Res | Verfahren zur photochemischen Isomerisierung von organischen Verbindungen unter dem Einfluss eines Photosensibilisators. |
CN101668739A (zh) * | 2007-04-24 | 2010-03-10 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 用于制造前维生素d的光化学方法 |
EP3095874B1 (en) * | 2014-01-17 | 2019-12-04 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. | Manufacturing method for 7-dehydrocholesterol and vitamin d3 |
CN106478479B (zh) * | 2016-08-31 | 2018-08-07 | 四川省玉鑫药业有限公司 | 一种维生素d3的生产工艺 |
-
2020
- 2020-05-11 CA CA3137162A patent/CA3137162A1/en active Pending
- 2020-05-11 EP EP20806479.0A patent/EP3965774A4/en active Pending
- 2020-05-11 WO PCT/IN2020/050426 patent/WO2020230159A1/en unknown
- 2020-05-11 US US17/609,627 patent/US20220234972A1/en active Pending
- 2020-05-11 JP JP2021558990A patent/JP2022531081A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA3137162A1 (en) | 2020-11-19 |
EP3965774A1 (en) | 2022-03-16 |
WO2020230159A1 (en) | 2020-11-19 |
US20220234972A1 (en) | 2022-07-28 |
EP3965774A4 (en) | 2023-10-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2022531081A (ja) | プロビタミンdへの照射方法 | |
US20040143024A1 (en) | Method for producing sugar alcohol | |
EP3906227A1 (en) | Improved photochemical synthesis of vitamin d3 using sensitizers | |
CN110724081B (zh) | 一种维生素d2的高效生产工艺 | |
US20220372065A1 (en) | Synthesis of cholesterol and vitamin d3 from phytosterols | |
AU2006318924B2 (en) | Process for the manufacture of iohexol | |
JP2550391B2 (ja) | 1β−ヒドロキシビタミンD▲下2▼およびD▲下3▼の製造方法 | |
JP4834290B2 (ja) | 市販のルテインからのβ−クリプトキサンチンおよびα−クリプトキサンチンの製造方法 | |
JP2624986B2 (ja) | 置換3−アルキル−キノリン−8−カルボン酸の製造方法 | |
WO2007083908A1 (en) | A method for preparing decursinol from angelica gigas with high yield | |
US3168535A (en) | Preparation of crystalline vitamin d3 and vitamin d3 benzoate | |
US2099550A (en) | Antirachitic vitamin | |
US2208942A (en) | Process for the production and purification of sexual hormone derivatives | |
US1902785A (en) | Crystalline antirachitically active product and a process of preparing the same | |
JPS6034948B2 (ja) | 活性型ビタミンd↓3類の製造法 | |
JP2007238508A (ja) | ゲラニルゲラニオールの製造方法 | |
EP0009290B1 (en) | 3-azabicyclo(3.1.0)hexane derivatives and process for their preparation | |
CN111138512A (zh) | 一种合成25-羟基胆固醇中间体的方法 | |
CN117164464A (zh) | 一种曲恩汀水合物的晶型及其制备方法 | |
US3048603A (en) | Purification of 1-dehydro-17alpha-methyltestosterone contaminated by selenium | |
JPS6251265B2 (ja) | ||
JPS6215539B2 (ja) | ||
CN116693499A (zh) | 一种重结晶渣中回收硫辛酸的方法 | |
JPS5933300A (ja) | 新規ステロイド類およびその製造方法 | |
JPS589116B2 (ja) | ヒドロキシコレスタ−5,7↓−ジエン類の単離方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230501 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20240222 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240227 |