JPH10226677A - 異性化方法 - Google Patents
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- JPH10226677A JPH10226677A JP10028333A JP2833398A JPH10226677A JP H10226677 A JPH10226677 A JP H10226677A JP 10028333 A JP10028333 A JP 10028333A JP 2833398 A JP2833398 A JP 2833398A JP H10226677 A JPH10226677 A JP H10226677A
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- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ビタミンＡ化合物の異性体、又は任意の異性
体の混合物から出発して、対応の全−Ｅ−異性体をでき
る限り多く得て、かつこの全−Ｅ−異性体、及びこの異
性体と平衡状態で共存する１３−Ｚ−異性体をできる限
り純粋な形で、容易に、費用をかけずに単離する方法を
提供する。 【解決手段】 ビタミンＡ化合物のＺ異性体又はそのよ
うな異性体の幾つかの混合物を、触媒として一酸化窒
素、又は一酸化窒素を含む気体混合物を使用して異性化
して全−Ｅ−異性体及び１３−Ｚ−異性体を得る方法。
体の混合物から出発して、対応の全−Ｅ−異性体をでき
る限り多く得て、かつこの全−Ｅ−異性体、及びこの異
性体と平衡状態で共存する１３−Ｚ−異性体をできる限
り純粋な形で、容易に、費用をかけずに単離する方法を
提供する。 【解決手段】 ビタミンＡ化合物のＺ異性体又はそのよ
うな異性体の幾つかの混合物を、触媒として一酸化窒
素、又は一酸化窒素を含む気体混合物を使用して異性化
して全−Ｅ−異性体及び１３−Ｚ−異性体を得る方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、異性化触媒として
一酸化窒素を用いるビタミンＡ化合物の触媒的異性化の
新規な方法に関する。詳細には、本発明は、ビタミンＡ
化合物の望ましくない異性体、例えば、９−Ｚ−異性
体、１１−Ｚ−異性体、９，１３−ジ−Ｚ−異性体及び
１１，１３−ジ−Ｚ−異性体ビタミンＡ化合物を個別
に、又はこれら異性体の混合物を、対応する有用な全−
Ｅ−及び１３−Ｚ化合物（これらは必然的に平衡状態で
存在する）の混合物に異性化することに関する。
一酸化窒素を用いるビタミンＡ化合物の触媒的異性化の
新規な方法に関する。詳細には、本発明は、ビタミンＡ
化合物の望ましくない異性体、例えば、９−Ｚ−異性
体、１１−Ｚ−異性体、９，１３−ジ−Ｚ−異性体及び
１１，１３−ジ−Ｚ−異性体ビタミンＡ化合物を個別
に、又はこれら異性体の混合物を、対応する有用な全−
Ｅ−及び１３−Ｚ化合物（これらは必然的に平衡状態で
存在する）の混合物に異性化することに関する。
【０００２】
【従来の技術】多くの魚の肝油、例えば、サメ、タラ、
オヒョウ及びカリフォルニアスズキ（californian Jew
fish）の肝油に含まれる天然ビタミンＡにおいて、ビタ
ミンＡの総含量のうち、全−Ｅ−ビタミンＡは約６５
％、１３−Ｚ−ビタミンＡは約３５％を占める。全−Ｅ
−ビタミンＡとそのアルカノイルエステルは、すべての
異性体の中で断然高い生物学的活性を有しており、した
がってヒト及び動物の栄養においてほぼこれのみが使用
されている。他方で、１３−Ｚ−ビタミンＡ化合物もま
た、ある重要な役割、即ち薬学的に活性な物質としての
役割を担っている。
オヒョウ及びカリフォルニアスズキ（californian Jew
fish）の肝油に含まれる天然ビタミンＡにおいて、ビタ
ミンＡの総含量のうち、全−Ｅ−ビタミンＡは約６５
％、１３−Ｚ−ビタミンＡは約３５％を占める。全−Ｅ
−ビタミンＡとそのアルカノイルエステルは、すべての
異性体の中で断然高い生物学的活性を有しており、した
がってヒト及び動物の栄養においてほぼこれのみが使用
されている。他方で、１３−Ｚ−ビタミンＡ化合物もま
た、ある重要な役割、即ち薬学的に活性な物質としての
役割を担っている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】現在市販されているビ
タミンＡ製剤は、ほぼ全面的に合成されている。ビタミ
ンＡ化合物製造のための以前から既知の慣用の方法で
は、純粋な全−Ｅ化合物が得られず、だいたい大量の全
−Ｅ−異性体を含む種々の異性体の混合物のみが得られ
るため、これまでは種々の望ましくない異性体を全−Ｅ
異性体へ異性化することが常に問題であった。この問題
はまず、可能な限り高い全−Ｅ化合物の収率を達成し、
そしてまた、全体的なＺ→Ｅ変換は不可能であるため、
可能な限り単純な方法で全−Ｅ異性体を単離しうる混合
物を得ることである。従来最も使用された方法は、ピリ
ジンの存在下でのヨウ素による異性化であった〔例え
ば、ドイツ特許公報（ＤＡＳ）１，４６８，７９８号を
参照〕。ピリジンの添加は、９−Ｚ異性体の生成を可能
な限り低く留めるために必要である。しかしこの方法
は、異性化反応の後かつ全−Ｅ化合物の単離の前に、ヨ
ウ素を反応混合物から可能な限り完全に除去しなければ
ならないという欠点を有する。これは通常、例えばチオ
硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム又は水素化ホウ素
ナトリウムのような、ヨウ素分解剤の添加により行わ
れ、これらが過剰になった分は、次に洗浄、濾過又は他
の適切な方法により除去される。増感剤を用いる光化学
的異性化も既知である（例えば、ＤＡＳ２，２１０，８
００号を参照）。しかしこの方法は、異性化反応の終了
後増感剤を除去する必要があるという欠点を負ってい
る。更に、光化学的異性化（増感剤を用いるものも、用
いないものも）は、複雑かつ高価な特別な装置を必要と
し、このことは、特に工業規模で処理するときに相当な
困難をもたらすであろう。
タミンＡ製剤は、ほぼ全面的に合成されている。ビタミ
ンＡ化合物製造のための以前から既知の慣用の方法で
は、純粋な全−Ｅ化合物が得られず、だいたい大量の全
−Ｅ−異性体を含む種々の異性体の混合物のみが得られ
るため、これまでは種々の望ましくない異性体を全−Ｅ
異性体へ異性化することが常に問題であった。この問題
はまず、可能な限り高い全−Ｅ化合物の収率を達成し、
そしてまた、全体的なＺ→Ｅ変換は不可能であるため、
可能な限り単純な方法で全−Ｅ異性体を単離しうる混合
物を得ることである。従来最も使用された方法は、ピリ
ジンの存在下でのヨウ素による異性化であった〔例え
ば、ドイツ特許公報（ＤＡＳ）１，４６８，７９８号を
参照〕。ピリジンの添加は、９−Ｚ異性体の生成を可能
な限り低く留めるために必要である。しかしこの方法
は、異性化反応の後かつ全−Ｅ化合物の単離の前に、ヨ
ウ素を反応混合物から可能な限り完全に除去しなければ
ならないという欠点を有する。これは通常、例えばチオ
硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム又は水素化ホウ素
ナトリウムのような、ヨウ素分解剤の添加により行わ
れ、これらが過剰になった分は、次に洗浄、濾過又は他
の適切な方法により除去される。増感剤を用いる光化学
的異性化も既知である（例えば、ＤＡＳ２，２１０，８
００号を参照）。しかしこの方法は、異性化反応の終了
後増感剤を除去する必要があるという欠点を負ってい
る。更に、光化学的異性化（増感剤を用いるものも、用
いないものも）は、複雑かつ高価な特別な装置を必要と
し、このことは、特に工業規模で処理するときに相当な
困難をもたらすであろう。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の目的は、純粋な
異性体、又は任意の異性体混合物（不純物を含んでいる
場合でも）から出発して、対応する全−Ｅ−ビタミンＡ
化合物を可能な限り多く含有する混合物を得ることであ
り、そしてこれから、全−Ｅ異性体、及び平衡状態でこ
の異性体と不可避的に共存する１３−Ｚ異性体を、可能
な限り純粋な形で容易にかつ高い費用をかけずに単離す
ることである。今や驚くべきことに、この目的は、気体
状の一酸化窒素（ＮＯ）による触媒反応により、特に大
気圧又はわずかな超過圧力下で達成できることが見い出
された。異性化触媒のＮＯは、ＮＯ雰囲気を置換するこ
とにより、又は単に反応混合物を減圧することにより除
去される。ついで全−Ｅ及び１３−Ｚ異性体の単離は、
それ自体既知の方法、例えば、冷却結晶化又は蒸発結晶
化により行うことができる。この異性化方法を用いて非
常に安定な生成物が生成する。特別な装置は何も必要と
しない。
異性体、又は任意の異性体混合物（不純物を含んでいる
場合でも）から出発して、対応する全−Ｅ−ビタミンＡ
化合物を可能な限り多く含有する混合物を得ることであ
り、そしてこれから、全−Ｅ異性体、及び平衡状態でこ
の異性体と不可避的に共存する１３−Ｚ異性体を、可能
な限り純粋な形で容易にかつ高い費用をかけずに単離す
ることである。今や驚くべきことに、この目的は、気体
状の一酸化窒素（ＮＯ）による触媒反応により、特に大
気圧又はわずかな超過圧力下で達成できることが見い出
された。異性化触媒のＮＯは、ＮＯ雰囲気を置換するこ
とにより、又は単に反応混合物を減圧することにより除
去される。ついで全−Ｅ及び１３−Ｚ異性体の単離は、
それ自体既知の方法、例えば、冷却結晶化又は蒸発結晶
化により行うことができる。この異性化方法を用いて非
常に安定な生成物が生成する。特別な装置は何も必要と
しない。
【０００５】したがって本発明の目的は、ビタミンＡ化
合物のＺ異性体又はいくつかのそのような異性体の混合
物を、このビタミンＡ化合物の対応する全−Ｅ及び１３
−Ｚ異性体の混合物とする、触媒的異性化の方法であっ
て、異性化のための触媒として一酸化窒素か、又は一酸
化窒素を含む気体混合物を使用することを特徴とする方
法である。
合物のＺ異性体又はいくつかのそのような異性体の混合
物を、このビタミンＡ化合物の対応する全−Ｅ及び１３
−Ｚ異性体の混合物とする、触媒的異性化の方法であっ
て、異性化のための触媒として一酸化窒素か、又は一酸
化窒素を含む気体混合物を使用することを特徴とする方
法である。
【０００６】
【発明の実施の形態】「ビタミンＡ化合物」という用語
は、本発明の範囲において、ビタミンＡそれ自体（レチ
ノール）、ビタミンＡアルデヒド（レチナール）及びビ
タミンＡ酸並びにこれらの誘導体、例えば、エステル、
アセタール及びアミドである。この用語は、特に下記の
一般式（Ｉ）：
は、本発明の範囲において、ビタミンＡそれ自体（レチ
ノール）、ビタミンＡアルデヒド（レチナール）及びビ
タミンＡ酸並びにこれらの誘導体、例えば、エステル、
アセタール及びアミドである。この用語は、特に下記の
一般式（Ｉ）：
【０００７】
【化２】
【０００８】〔式中、Ｒは、基：−ＣＨＯ、−ＣＨ2 Ｏ
Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ（Ｒ1)2 、−ＣＨ2 ＯＲ2 、−
ＣＯＯＲ3、−ＣＯＮＨＲ4 又は−ＣＯＮ（Ｒ4)2 を表す
（ここで、両方のＲ1 は、各々独立に低級アルコキシを
表すか、又は２つのＲ1 残基は、一緒になって低級アル
キレンジオキシを表し、Ｒ2 は、アルカノイル又はアロ
イルを表し、Ｒ3 は、アルキル、アリール又はアラルキ
ルを表し、そしてＲ4 又は両方のＲ4 は、各々独立に、
水素、アルキル、アリール又はアラルキルを表す）〕で
示される化合物（ここで、立体異性については示してい
ない）を包含する。
Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ（Ｒ1)2 、−ＣＨ2 ＯＲ2 、−
ＣＯＯＲ3、−ＣＯＮＨＲ4 又は−ＣＯＮ（Ｒ4)2 を表す
（ここで、両方のＲ1 は、各々独立に低級アルコキシを
表すか、又は２つのＲ1 残基は、一緒になって低級アル
キレンジオキシを表し、Ｒ2 は、アルカノイル又はアロ
イルを表し、Ｒ3 は、アルキル、アリール又はアラルキ
ルを表し、そしてＲ4 又は両方のＲ4 は、各々独立に、
水素、アルキル、アリール又はアラルキルを表す）〕で
示される化合物（ここで、立体異性については示してい
ない）を包含する。
【０００９】上記定義の範囲において、「低級アルコキ
シ」という用語は、例えば、メトキシ、エトキシ又はプ
ロポキシのような、特に１〜６個の炭素原子を有するア
ルコキシ基を表す。「低級アルキレンジオキシ」は、同
様に１〜６個の炭素原子を含むこのような基、例えば、
メチレンジオキシ又はエチレンジオキシを表す。どちら
の場合も、アルキル又はアルキレン部分は、炭素原子の
数に応じて、直鎖であっても分岐鎖であってもよい。
「アルカノイル」という用語は、例えば、ホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、ステアロイル及びパ
ルミトイルのような、１〜１８個の炭素原子を有する、
直鎖アルカノイル基だけでなく、分岐鎖アルカノイル基
をも包含する。「アロイル」という用語は、７個及び１
１個の炭素原子を有する芳香族カルボン酸から誘導され
る、ベンゾイル又はナフトイルのような基を表す。「ア
ルキル」という用語は、１〜１８個の炭素原子を有する
直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、
プロピル、ブチル、デシル、ドデシル、ヘキサデシル又
はオクタデシルを表す。「アリール」そのもの、又は
「アラルキル」の一部としての「アリール」という用語
は、特にフェニル又はナフチルを表す。最後に、「アラ
ルキル」という用語は、脂肪族部分に１〜４個の炭素原
子を有するこのような基、例えば、ベンジル及びフェニ
ルプロピルを包含する。
シ」という用語は、例えば、メトキシ、エトキシ又はプ
ロポキシのような、特に１〜６個の炭素原子を有するア
ルコキシ基を表す。「低級アルキレンジオキシ」は、同
様に１〜６個の炭素原子を含むこのような基、例えば、
メチレンジオキシ又はエチレンジオキシを表す。どちら
の場合も、アルキル又はアルキレン部分は、炭素原子の
数に応じて、直鎖であっても分岐鎖であってもよい。
「アルカノイル」という用語は、例えば、ホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、ステアロイル及びパ
ルミトイルのような、１〜１８個の炭素原子を有する、
直鎖アルカノイル基だけでなく、分岐鎖アルカノイル基
をも包含する。「アロイル」という用語は、７個及び１
１個の炭素原子を有する芳香族カルボン酸から誘導され
る、ベンゾイル又はナフトイルのような基を表す。「ア
ルキル」という用語は、１〜１８個の炭素原子を有する
直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、
プロピル、ブチル、デシル、ドデシル、ヘキサデシル又
はオクタデシルを表す。「アリール」そのもの、又は
「アラルキル」の一部としての「アリール」という用語
は、特にフェニル又はナフチルを表す。最後に、「アラ
ルキル」という用語は、脂肪族部分に１〜４個の炭素原
子を有するこのような基、例えば、ベンジル及びフェニ
ルプロピルを包含する。
【００１０】ビタミンＡ化合物として、好ましくはビタ
ミンＡアセタート又はビタミンＡ酸が使用される。
ミンＡアセタート又はビタミンＡ酸が使用される。
【００１１】異性化されるビタミンＡ化合物のＺ異性
体、例えば、９−Ｚ異性体、１１−Ｚ異性体、９，１３
−ジ−Ｚ異性体又は１１，１３−ジ−Ｚ異性体は、個別
に、又はこのようなＺ異性体のいくつかの混合物の成分
として異性化することができるが、ここで混合物中に
は、ある程度までの全−Ｅ異性体及びこの全−Ｅ異性体
との平衡状態で必然的に共存する１３−Ｚ異性体及び／
又は不純物も、既に存在していてもよい。更に、いくつ
かのビタミンＡ化合物が、異性化される混合物中に異性
体として存在していてもよい。このような混合物の典型
的な例は、ビタミンＡ化合物の多段階生成により生じる
（例えば、ビタミンＡアセタートの場合：数段階の後、
結晶化して全−Ｅ−ビタミンＡ化合物と母液を含む結晶
液（crystallizate)を濾過することにより得られる）。
不純物に加えてこの母液は全−Ｅ−異性体だけでなく、
目的ビタミンＡ化合物のＺ異性体も含んでおり、このた
め異性化可能なＺ異性体は相当な量であろう。この混合
物、又は大部分の不純物を除去した後に残る母液は、本
発明の異性化方法により処理することができる。本発明
の異性化方法を行って、全−Ｅ異性体を取り出した後、
１３−Ｚ異性体に富む混合物が得られ、必要であればこ
れから同様に１３−Ｚ異性体を取り出すことができる。
体、例えば、９−Ｚ異性体、１１−Ｚ異性体、９，１３
−ジ−Ｚ異性体又は１１，１３−ジ−Ｚ異性体は、個別
に、又はこのようなＺ異性体のいくつかの混合物の成分
として異性化することができるが、ここで混合物中に
は、ある程度までの全−Ｅ異性体及びこの全−Ｅ異性体
との平衡状態で必然的に共存する１３−Ｚ異性体及び／
又は不純物も、既に存在していてもよい。更に、いくつ
かのビタミンＡ化合物が、異性化される混合物中に異性
体として存在していてもよい。このような混合物の典型
的な例は、ビタミンＡ化合物の多段階生成により生じる
（例えば、ビタミンＡアセタートの場合：数段階の後、
結晶化して全−Ｅ−ビタミンＡ化合物と母液を含む結晶
液（crystallizate)を濾過することにより得られる）。
不純物に加えてこの母液は全−Ｅ−異性体だけでなく、
目的ビタミンＡ化合物のＺ異性体も含んでおり、このた
め異性化可能なＺ異性体は相当な量であろう。この混合
物、又は大部分の不純物を除去した後に残る母液は、本
発明の異性化方法により処理することができる。本発明
の異性化方法を行って、全−Ｅ異性体を取り出した後、
１３−Ｚ異性体に富む混合物が得られ、必要であればこ
れから同様に１３−Ｚ異性体を取り出すことができる。
【００１２】本発明の触媒的異性化反応は、異性化すべ
き異性体又は異性体混合物が本方法の温度では液体状で
あっても、便利には不活性溶媒中で行われる。溶媒とし
ては、極性有機溶媒（例えば、アセトニトリル及びジメ
チルホルムアミド（非プロトン性極性溶媒））だけでな
く、脂肪族及び芳香族炭化水素（例えば、ペンタン、ヘ
キサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン及び
石油エーテル）、並びにハロゲン化脂肪族及び芳香族炭
化水素（例えば、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロ
ホルム、四塩化炭素及びクロロベンゼン）のような非極
性溶媒も考慮される。考慮される他の極性有機溶媒は、
低級脂肪族アルコール、例えば、メタノール、エタノー
ル及びプロパノール（プロトン性極性溶媒）、及び低級
脂肪族エステル、例えば、酢酸メチル及び酢酸エチル
（非プロトン性極性溶媒）である。溶媒混合物（少量の
水との組合せでさえ）も使用することができる。脂肪族
炭化水素、特にヘキサン、及び低級脂肪族アルコール、
特にエタノールが特に好ましい溶媒である。
き異性体又は異性体混合物が本方法の温度では液体状で
あっても、便利には不活性溶媒中で行われる。溶媒とし
ては、極性有機溶媒（例えば、アセトニトリル及びジメ
チルホルムアミド（非プロトン性極性溶媒））だけでな
く、脂肪族及び芳香族炭化水素（例えば、ペンタン、ヘ
キサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン及び
石油エーテル）、並びにハロゲン化脂肪族及び芳香族炭
化水素（例えば、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロ
ホルム、四塩化炭素及びクロロベンゼン）のような非極
性溶媒も考慮される。考慮される他の極性有機溶媒は、
低級脂肪族アルコール、例えば、メタノール、エタノー
ル及びプロパノール（プロトン性極性溶媒）、及び低級
脂肪族エステル、例えば、酢酸メチル及び酢酸エチル
（非プロトン性極性溶媒）である。溶媒混合物（少量の
水との組合せでさえ）も使用することができる。脂肪族
炭化水素、特にヘキサン、及び低級脂肪族アルコール、
特にエタノールが特に好ましい溶媒である。
【００１３】異性化される物質が液体の形態で存在する
かぎり、異性化反応はまた、溶媒の非存在下でも行うこ
とができる。しかし次に続く結晶化を考慮すれば、溶媒
の使用が好ましい。
かぎり、異性化反応はまた、溶媒の非存在下でも行うこ
とができる。しかし次に続く結晶化を考慮すれば、溶媒
の使用が好ましい。
【００１４】異性化に使用される便利な溶液は、９０重
量％（総重量に対する析出物の重量）まで、特に約５重
量％〜約８０重量％の濃度を有する溶液である。約５０
重量％〜７０重量％の溶液は、これらがそれに続く全−
Ｅ異性体結晶化の最良の条件であるため、特に好まし
い。
量％（総重量に対する析出物の重量）まで、特に約５重
量％〜約８０重量％の濃度を有する溶液である。約５０
重量％〜７０重量％の溶液は、これらがそれに続く全−
Ｅ異性体結晶化の最良の条件であるため、特に好まし
い。
【００１５】ＮＯとの触媒接触は、便利には、異性化さ
れる（場合により溶解した）ビタミンＡ化合物中にＮＯ
又はＮＯを含む気体混合物を導入し、そして大気圧又は
わずかな超過圧力下で、ＮＯ又はＮＯを含む気体混合物
を、例えば、気体流を回転させて分散させることにより
行われる。１０bar(１MPa)までの超過圧力、特に超過圧
力０．１bar(１０kPa)〜超過圧力３bar(３００kPa)が好
ましい。触媒反応のためにＮＯを含む気体混合物が使用
されるとき、これらは便利にはＮＯを１〜約９０重量％
（混合物重量に対するＮＯ重量）含む。好ましくは、Ｎ
Ｏが１０〜８０重量％、特にＮＯが１０〜６０重量％含
まれる気体混合物が使用される。例えば、窒素、ヘリウ
ム、アルゴン、二酸化炭素、一酸化二窒素、メタン及び
エタンのような不活性ガスが、ＮＯ気体混合物の生成に
適している。同時に反応混合物の不活性化に使用される
窒素が、好ましくは使用される。
れる（場合により溶解した）ビタミンＡ化合物中にＮＯ
又はＮＯを含む気体混合物を導入し、そして大気圧又は
わずかな超過圧力下で、ＮＯ又はＮＯを含む気体混合物
を、例えば、気体流を回転させて分散させることにより
行われる。１０bar(１MPa)までの超過圧力、特に超過圧
力０．１bar(１０kPa)〜超過圧力３bar(３００kPa)が好
ましい。触媒反応のためにＮＯを含む気体混合物が使用
されるとき、これらは便利にはＮＯを１〜約９０重量％
（混合物重量に対するＮＯ重量）含む。好ましくは、Ｎ
Ｏが１０〜８０重量％、特にＮＯが１０〜６０重量％含
まれる気体混合物が使用される。例えば、窒素、ヘリウ
ム、アルゴン、二酸化炭素、一酸化二窒素、メタン及び
エタンのような不活性ガスが、ＮＯ気体混合物の生成に
適している。同時に反応混合物の不活性化に使用される
窒素が、好ましくは使用される。
【００１６】本発明の異性化方法は、便利には約２００
℃までの温度で行うことができる。本方法は、好ましく
は、約１５０℃まで、特に約１００℃までの温度で行わ
れる。約３０℃〜約８０℃の範囲の温度で行うのが特に
好ましい。本異性化反応はまた、室温及びそれ以下の温
度で行うことができる。便利には、本異性化反応におい
て、濃度及び温度は、生成する全−Ｅ異性体が連続的に
分離されるように選択される；このことは、それ自体既
知の方法で行うことができる。
℃までの温度で行うことができる。本方法は、好ましく
は、約１５０℃まで、特に約１００℃までの温度で行わ
れる。約３０℃〜約８０℃の範囲の温度で行うのが特に
好ましい。本異性化反応はまた、室温及びそれ以下の温
度で行うことができる。便利には、本異性化反応におい
て、濃度及び温度は、生成する全−Ｅ異性体が連続的に
分離されるように選択される；このことは、それ自体既
知の方法で行うことができる。
【００１７】異性化時間は、一般に、約１分と約５０時
間の間、特に約１０分と約３０時間の間、好ましくは約
３０分と約２０時間の間である。異性化時間は、主とし
て選択した温度と設定したＮＯ圧に依存する。異性化時
間が長い場合には、低温と低いＮＯ圧が、高温とこれに
応じて短い異性化時間と同じ効果を有する。知られてい
るように、ビタミンＡ化合物は比較的不安定な化合物で
あるため、反応条件は、便利には反応混合物を長時間高
温に加熱する必要のないように選択される。
間の間、特に約１０分と約３０時間の間、好ましくは約
３０分と約２０時間の間である。異性化時間は、主とし
て選択した温度と設定したＮＯ圧に依存する。異性化時
間が長い場合には、低温と低いＮＯ圧が、高温とこれに
応じて短い異性化時間と同じ効果を有する。知られてい
るように、ビタミンＡ化合物は比較的不安定な化合物で
あるため、反応条件は、便利には反応混合物を長時間高
温に加熱する必要のないように選択される。
【００１８】本異性化反応は、便利には空気を排除し
て、即ち、不活性ガス（例えば、窒素又はアルゴン）下
で行われる。更に、本異性化反応は、不連続的に行われ
るだけでなく、連続して行うこともできる。
て、即ち、不活性ガス（例えば、窒素又はアルゴン）下
で行われる。更に、本異性化反応は、不連続的に行われ
るだけでなく、連続して行うこともできる。
【００１９】異性化反応の終了後、目的の全−Ｅ−又は
１３−Ｚ−ビタミンＡ化合物の単離は、例えば、冷却結
晶化又は蒸発結晶化のような、それ自体既知の方法によ
り行うことができる。その際、可能な限り完全な分離の
ためには、単離される異性体と残りの異性体（不純物を
含む）の間の溶解性挙動における明らかな差が重要であ
る。
１３−Ｚ−ビタミンＡ化合物の単離は、例えば、冷却結
晶化又は蒸発結晶化のような、それ自体既知の方法によ
り行うことができる。その際、可能な限り完全な分離の
ためには、単離される異性体と残りの異性体（不純物を
含む）の間の溶解性挙動における明らかな差が重要であ
る。
【００２０】
【実施例】本発明の異性化方法は、以下の実施例により
例示される；実施例において、示されるすべての分析
は、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により行
った。
例示される；実施例において、示されるすべての分析
は、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により行
った。
【００２１】実施例１ 全−Ｅ−ビタミンＡアセタート２３％、１３−Ｚ−ビタ
ミンＡアセタート３９％、１１−Ｚ−ビタミンＡアセタ
ート１８％、１１，１３−ジ−Ｚ−ビタミンＡアセター
ト５％並びに９−Ｚ−及び／又は９，１３−ジ−Ｚ−ビ
タミンＡアセタート３％を含む混合物（残りは不純物）
４９ｇを、スルホン化フラスコ中でアルゴン下で酢酸メ
チル３５mlに溶解した。次に、撹拌しながら１０分間、
純粋なＮＯガスをこの溶液に導入した。続いて、反応装
置を完全に閉じて、溶液を室温で５時間激しく撹拌し
た。続いて、ＮＯ雰囲気を不活性ガスで置換した。全−
Ｅ−４３％、１３−Ｚ− ２６％、１１−Ｚ− １２
％、１１，１３−ジ−Ｚ−４％並びに９−Ｚ−及び／又
は９，１３−ジ−Ｚ− ３％のビタミンＡアセタートを
含む混合物を得た。
ミンＡアセタート３９％、１１−Ｚ−ビタミンＡアセタ
ート１８％、１１，１３−ジ−Ｚ−ビタミンＡアセター
ト５％並びに９−Ｚ−及び／又は９，１３−ジ−Ｚ−ビ
タミンＡアセタート３％を含む混合物（残りは不純物）
４９ｇを、スルホン化フラスコ中でアルゴン下で酢酸メ
チル３５mlに溶解した。次に、撹拌しながら１０分間、
純粋なＮＯガスをこの溶液に導入した。続いて、反応装
置を完全に閉じて、溶液を室温で５時間激しく撹拌し
た。続いて、ＮＯ雰囲気を不活性ガスで置換した。全−
Ｅ−４３％、１３−Ｚ− ２６％、１１−Ｚ− １２
％、１１，１３−ジ−Ｚ−４％並びに９−Ｚ−及び／又
は９，１３−ジ−Ｚ− ３％のビタミンＡアセタートを
含む混合物を得た。
【００２２】実施例２ 全−Ｅ− ２３％、１３−Ｚ− ４０％、１１−Ｚ−
１７％、１１，１３−ジ−Ｚ− ５％並びに９−Ｚ−及
び／又は９，１３−ジ−Ｚ− ３％のビタミンＡアセタ
ートを含む混合物２００ｇを、耐圧装置中で窒素下でヘ
キサン１４０mlに溶解した。窒素により大気圧で装置を
フラッシュ後、撹拌しながら室温で超過圧力０．５bar
(５０kPa)までＮＯガスを導入して、装置を閉じた。こ
の溶液を撹拌しながら４０℃に加熱して激しく５時間撹
拌した。続いて、装置を減圧して室温に冷却した。全−
Ｅ− ４８％、１３−Ｚ− ２４％、１１−Ｚ− ４
％、１１，１３−ジ−Ｚ− ４％並びに９−Ｚ−及び／
又は９，１３−ジ−Ｚ− ３％のビタミンＡアセタート
を含む混合物を得た。
１７％、１１，１３−ジ−Ｚ− ５％並びに９−Ｚ−及
び／又は９，１３−ジ−Ｚ− ３％のビタミンＡアセタ
ートを含む混合物２００ｇを、耐圧装置中で窒素下でヘ
キサン１４０mlに溶解した。窒素により大気圧で装置を
フラッシュ後、撹拌しながら室温で超過圧力０．５bar
(５０kPa)までＮＯガスを導入して、装置を閉じた。こ
の溶液を撹拌しながら４０℃に加熱して激しく５時間撹
拌した。続いて、装置を減圧して室温に冷却した。全−
Ｅ− ４８％、１３−Ｚ− ２４％、１１−Ｚ− ４
％、１１，１３−ジ−Ｚ− ４％並びに９−Ｚ−及び／
又は９，１３−ジ−Ｚ− ３％のビタミンＡアセタート
を含む混合物を得た。
【００２３】実施例３ 全−Ｅ− ２３％、１３−Ｚ− ３２％、１１−Ｚ−
１５％、１１，１３−ジ−Ｚ− ６％並びに９−Ｚ−及
び／又は９，１３−ジ−Ｚ− ３％のビタミンＡアセタ
ートを含む混合物１００ｇを、窒素下、溶媒なしで耐圧
装置に入れた。窒素により大気圧で装置をフラッシュ
後、撹拌しながら室温で超過圧力０．５bar(５０kPa)ま
でＮＯガスを導入して、装置を閉じた。この液体を撹拌
しながら４０℃に加熱して激しく５時間撹拌した。続い
て、装置を減圧して室温に冷却した。全−Ｅ− ４８
％、１３−Ｚ− ２１％、１１−Ｚ− ２％、１１，１
３−ジ−Ｚ− ５％並びに９−Ｚ−及び／又は９，１３
−ジ−Ｚ− ３％のビタミンＡアセタートを含む混合物
を得た。
１５％、１１，１３−ジ−Ｚ− ６％並びに９−Ｚ−及
び／又は９，１３−ジ−Ｚ− ３％のビタミンＡアセタ
ートを含む混合物１００ｇを、窒素下、溶媒なしで耐圧
装置に入れた。窒素により大気圧で装置をフラッシュ
後、撹拌しながら室温で超過圧力０．５bar(５０kPa)ま
でＮＯガスを導入して、装置を閉じた。この液体を撹拌
しながら４０℃に加熱して激しく５時間撹拌した。続い
て、装置を減圧して室温に冷却した。全−Ｅ− ４８
％、１３−Ｚ− ２１％、１１−Ｚ− ２％、１１，１
３−ジ−Ｚ− ５％並びに９−Ｚ−及び／又は９，１３
−ジ−Ｚ− ３％のビタミンＡアセタートを含む混合物
を得た。
【００２４】実施例４ 全−Ｅ−ビタミンＡアセタート９４％及び１３−Ｚ−ビ
タミンＡアセタート３％を含む混合物１９ｇを、窒素下
で耐圧装置中でエタノール３８ｇに溶解した。窒素によ
り大気圧で装置をフラッシュ後、撹拌しながら室温で超
過圧力０．５bar(５０kPa)までＮＯガスを導入して、装
置を閉じた。溶液を撹拌しながら４０℃に加熱して激し
く５時間撹拌した。続いて、装置を減圧して室温に冷却
した。全−Ｅ−ビタミンＡアセタート６７％及び１３−
Ｚ−ビタミンＡアセタート２８％を含む混合物を得た。
他の異性体（１１−Ｚ−、１１，１３−ジ−Ｚ−並びに
９−Ｚ−及び／又は９，１３−ジ−Ｚ−ビタミンＡアセ
タート）の含量は有意に１％未満であった。
タミンＡアセタート３％を含む混合物１９ｇを、窒素下
で耐圧装置中でエタノール３８ｇに溶解した。窒素によ
り大気圧で装置をフラッシュ後、撹拌しながら室温で超
過圧力０．５bar(５０kPa)までＮＯガスを導入して、装
置を閉じた。溶液を撹拌しながら４０℃に加熱して激し
く５時間撹拌した。続いて、装置を減圧して室温に冷却
した。全−Ｅ−ビタミンＡアセタート６７％及び１３−
Ｚ−ビタミンＡアセタート２８％を含む混合物を得た。
他の異性体（１１−Ｚ−、１１，１３−ジ−Ｚ−並びに
９−Ｚ−及び／又は９，１３−ジ−Ｚ−ビタミンＡアセ
タート）の含量は有意に１％未満であった。
Claims (11)
- 【請求項１】 ビタミンＡ化合物のＺ異性体又はそのよ
うな異性体のいくつかの混合物を、このビタミンＡ化合
物の対応する全−Ｅ及び１３−Ｚ異性体の混合物に触媒
的異性化をする方法であって、異性化の触媒として一酸
化窒素か又は一酸化窒素を含む気体混合物を使用するこ
とを含む方法。 - 【請求項２】 ビタミンＡ化合物が、ビタミンＡ、ビタ
ミンＡアルデヒド、ビタミンＡ酸又はその誘導体であっ
て、特に一般式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒは、基：−ＣＨＯ、−ＣＨ2 ＯＨ、−ＣＯＯ
Ｈ、−ＣＨ（Ｒ1)2 、−ＣＨ2 ＯＲ2 、−ＣＯＯＲ3、−
ＣＯＮＨＲ4 又は−ＣＯＮ（Ｒ4)2 を表す（ここで、両
方のＲ1 は、各々独立に低級アルコキシを表すか、又は
２つのＲ1 残基は、一緒になって低級アルキレンジオキ
シを表し、Ｒ2 は、アルカノイル又はアロイルを表し、
Ｒ3 は、アルキル、アリール又はアラルキルを表し、そ
してＲ4 又は両方のＲ4 は、各々独立に、水素、アルキ
ル、アリール又はアラルキルを表す）〕で示される化合
物である、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 異性化されるＺ異性体が、９−Ｚ異性
体、１１−Ｚ異性体、９，１３−ジ−Ｚ異性体若しくは
１１，１３−ジ−Ｚ異性体又はその混合物である、請求
項１又は２記載の方法。 - 【請求項４】 異性化を、極性又は非極性有機溶媒中で
行う、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項５】 溶媒が、脂肪族炭化水素又は低級脂肪族
アルコールである、請求項４記載の方法。 - 【請求項６】 溶媒が、ヘキサン又はエタノールであ
る、請求項５記載の方法。 - 【請求項７】 一酸化窒素との触媒接触を、異性化され
るビタミンＡ化合物（場合により溶解している）中に一
酸化窒素か又は一酸化窒素を含む気体混合物を導入し、
そして大気圧又はわずかな超過圧力下で、一酸化窒素か
又は一酸化窒素を含む気体混合物を分散させることによ
り行う、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項８】 超過圧力が、１０bar(１MPa)まで、好ま
しくは０．１〜３bar(１０〜３００kPa)である、請求項
７記載の方法。 - 【請求項９】 一酸化窒素と窒素との混合物、好ましく
は一酸化窒素１０〜６０重量％を含む混合物を、触媒反
応のために使用する、請求項１〜８のいずれか１項記載
の方法。 - 【請求項１０】 異性化を、約３０℃〜約８０℃の範囲
の温度で行う、請求項１〜９のいずれか１項記載の方
法。 - 【請求項１１】 ビタミンＡアセタート又はビタミンＡ
酸を、ビタミンＡ化合物として使用する、請求項１〜１
０のいずれか１項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97102394 | 1997-02-14 | ||
| EP97102394.0 | 1997-02-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10226677A true JPH10226677A (ja) | 1998-08-25 |
Family
ID=8226477
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10028333A Ceased JPH10226677A (ja) | 1997-02-14 | 1998-02-10 | 異性化方法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5908957A (ja) |
| EP (1) | EP0858986B1 (ja) |
| JP (1) | JPH10226677A (ja) |
| KR (1) | KR19980071332A (ja) |
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| BR (1) | BR9800610A (ja) |
| CA (1) | CA2228990A1 (ja) |
| DE (1) | DE59801905D1 (ja) |
| DK (1) | DK0858986T3 (ja) |
| ES (1) | ES2165105T3 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016503757A (ja) * | 2012-12-18 | 2016-02-08 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． | 不飽和化合物のためのシス／トランス異性化触媒としての一酸化窒素 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104884420A (zh) * | 2012-12-18 | 2015-09-02 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 使用e/z异构体的混合物通过联合不对称氢化和异构化定量获得特定产物 |
| BR112015014106B1 (pt) | 2012-12-18 | 2020-11-17 | Dsm Ip Assets B.V. | processo de uma isomerização cis/trans de um composto insaturado, processos de produção de isômeros cis e trans, composição, cetal ou acetal e uso de um politiol |
| CN113429326B (zh) * | 2021-07-28 | 2022-08-05 | 万华化学集团股份有限公司 | 一种维生素a异构化的方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1053574A (ja) * | 1964-04-24 | |||
| DE2210800C2 (de) * | 1972-03-07 | 1974-02-21 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur photochemischen Isomerisierung von cis-Isomeren von Vitamin-A-Verbindungen und deren Derivate |
| US4051174A (en) * | 1973-08-21 | 1977-09-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Isomerization process |
| CH590222A5 (ja) * | 1973-08-21 | 1977-07-29 | Hoffmann La Roche | |
| CH605724A5 (ja) * | 1974-11-12 | 1978-10-13 | Hoffmann La Roche | |
| JP2955894B2 (ja) * | 1991-07-05 | 1999-10-04 | ミヨシ油脂株式会社 | 金属加工油 |
-
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- 1998-02-06 ES ES98102074T patent/ES2165105T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-06 EP EP98102074A patent/EP0858986B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-06 DE DE59801905T patent/DE59801905D1/de not_active Expired - Lifetime
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- 1998-02-10 JP JP10028333A patent/JPH10226677A/ja not_active Ceased
- 1998-02-13 KR KR1019980004314A patent/KR19980071332A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-02-13 CN CN98107100A patent/CN1102579C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-13 BR BR9800610A patent/BR9800610A/pt not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016503757A (ja) * | 2012-12-18 | 2016-02-08 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． | 不飽和化合物のためのシス／トランス異性化触媒としての一酸化窒素 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2228990A1 (en) | 1998-08-14 |
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| DK0858986T3 (da) | 2002-02-18 |
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| CN1201787A (zh) | 1998-12-16 |
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| ES2165105T3 (es) | 2002-03-01 |
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