CN1201787A - 异构化方法 - Google Patents

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Abstract

将维生素A化合物的Z异构体或几种这类异构体的混合物催化异构化成为这种维生素A化合物相应的全－E－和13－Z－异构体的混合物的方法,该方法详细描述请见说明书。这样生成的全－E－维生素A和其链烷酰酯在全部异构体中具有最高的生物学活性因而几乎专门用于人类和动物的营养。而13－Z－维生素A化合物则在作为药物活性物质具有重要的作用。

Description

异构化方法
本发明涉及一种使用一氧化氮作为异构化催化剂用于维生素A化合物催化异构化的新方法。特别是，本发明涉及把不希望有的维生素A化合物的异构体，例如单个的9-Z-、11-Z-、9，13-二-Z和11，13-二-Z-维生素A化合物或这些异构体的混合物，异构化为有用的全-E-和13-Z化合物相应的混合物，13-Z化合物的存在是平衡所必须的。
天然维生素A含在许多鱼肝油里(例如鲨鱼、鳕鱼、大比目鱼、和californian Jewfish鱼肝油)，维生素A的总含量由约65％的全-E-维生素A和约35％的13-Z-维生素A构成。全-E-维生素A和其链烷酰酯在全部异构体中具有最高的生物学活性因而几乎专门用于人类和动物的营养。另一方面，13-Z-维生素A化合物也有一个重要的作用，即作为药物活性物质。
目前大规模制备的维生素A几乎全部是合成法生产的。由于先前已知的和使用的生产维生素A化合物的方法不生成纯的全-E化合物，只是或多或少大量全-E化合物的各种异构体的混合物，所以迄今为止一直存在着将这些各种不需要的异构体异构化为全-E异构体的问题。这个问题首先是要获得全-E化合物尽可能高的的产率—因为全部Z→E转化不可能—以及得到从其中全-E异构体能够被以一种尽可能简单的方式分离的混合物。先前最常使用的方法是在吡啶存在下用碘异构化[见，例如German Auslegeschrift(DAS)1 468 798]。为了保持尽可能低的9-Z异构体的形成，加入吡啶是必要的。然而这个方法有缺点：在异构化之后和全-E化合物分离之前必须从反应混合物里尽可能全部地除去碘。这通常是通过加入碘去除剂进行的，例如硫代硫酸钠、亚硫酸氢纳或硼氢化钠，随后通常采用洗涤、过滤或其它适当的方法除去过量的这些碘去除剂。
使用敏化剂的光化学异构化也是已知的(见，例如DAS 2 210800)。但是这种方法用于在异构化完成之后必须除去敏化剂的缺点而难于应用。况且光化学异构化(不论用或不用敏化剂)要求复杂而昂贵的特殊设备，这会导致极大的困难，尤其是当以工业规模操作时。
本发明的目的是，从纯异构体亦或从任何异构体混合物、甚至存在杂质的异构体混合物出发，获得一种具有相应的全-E维生素A化合物含量尽可能高的混合物，从这种混合物里能够容易地和不花很大费用地以尽可能纯的形式分离全-E异构体和13-Z异构体，后者的出现不可避免，与前一个异构体构成平衡。已经令人惊异地发现这个目的能够通过用气态一氧化氮(NO)催化反应来实现，尤其是在大气压下或在稍微超大气压下实现。这种异构化催化剂通过置换NO气或简单地通过将反应混合物减压除去。然后全-E与13-Z异的构物的分离可以按照自身已知的方法实施，例如冷却结晶法或蒸发结晶法。使用这种异构化工艺得到非常稳定的产品。不需要特殊的设备。
因此本发明的目的是一种用于把维生素A化合物的Z-异构体或几种这类异构体的混合物催化异构化成为这种维生素A化合物相应的全-E和13-Z异构体的混合物的方法，该方法包括使用一氧化氮或含有一氧化氮的混合气作为催化剂用于异构化反应。
在本发明的范围内关于术语“维生素A化合物”，应理解为全维生素A本身(视磺醇)，维生素A醛(视磺醛)和维生素A酸以及它们的衍生物，例如酯类、乙酸酯类和胺类。这个术语尤其包括下列通式I(式中没有给出立体异构的指示)的化合物：式中R表示-CHO、-CH2OH、-COOH、-CH(R1)2、-CH2OR2、-COOR3、-CONHR4或-CON(R4)2基团，其中两个R1每个分别表示低级烷氧基或二个R1基一起表示低级亚烷基二氧基，R2表示链烷酰基或芳酰基，R3表示烷基、芳基或芳烷基而R4或二个R4每个分别表示氢、烷基、芳基、或芳烷基。
在上述术语定义的范围内“低级烷氧基”特别是指带有1～6个碳原子的烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基或丙氧基。“低级亚烷基二氧基”是指同样带有1～6个碳原子的这样一类基团，例如亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。在这二种情况下烷基和亚烷基部分可以是直链或支链的，取决于碳原子的数目。术语“链烷酰基”不仅包括直链，而且包括带有1～18个碳原子的支链链烷酰基，例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、硬脂酰基和棕榈酰基。术语“芳酰基”是指从带有7至11个碳原子的芳族羧酸衍生的，相应地分别表示苯甲酰基或萘酰基。术语“烷基”是指带有1～18个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、癸基、十二烷基、十六烷基或十八烷基。术语“芳基”本身或作为“芳烷基”部分特别是指苯基或萘基。最后，术语“芳烷基”包括在脂族部分带有1～4个碳原子这类基团，例如苄基和苯丙基。
优选维生素A乙酸酯或维生素A酸作为维生素A化合物。
待异构化的维生素A化合物的Z异构体，例如9-Z、11-Z-、9，13-二-Z或11，13-二-Z异构体，能够单个地被异构化，或作为几种这类Z异构体的混合物里的一种成分被异构化，而在混合物里全-E异构体和13-Z异构体也能够以某种程度存在，13-E异构体是与全-E异构体和/或杂质平衡所必须的。此外，好几种维生素A化合物作为异构体能够存在于待异构化的混合物中。这种混合物的一个典型的例子来源于维生素A化合物(例如维生素A乙酸酯)的多步骤生产法：在几个步骤之后，通过结晶和过滤得到含有全E-维生素A化合物的结晶和母液。除了杂质之外，这种母液不但含有全E-异构体，而且含有所需要的维生素A化合物的Z异构体，而可异构化的Z异构体的含量可以很大。这种混合物，或除去大部分杂质之后的母液剩余物，能够按照本发明的异构化方法处理。则按照本发明的异构化方法处理并且除去全-E异构体之后，得到一种富含13-Z异构体的混合物，如果需要，13-Z异构体同样能够除去。
根据本发明的催化异构化可方便地在一种惰性溶剂里，甚至在处理温度下待异构化的异构体或异构体混合物是液体的情况下进行。作为溶剂，可以考虑的不仅有极性有机溶剂，例如乙腈和二甲基甲酰胺(非质子极性溶剂)，而且还有非极性有机溶剂，例如脂族或芳族烃，如戊烷、己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯、和石油醚；以及卤化的脂族或芳族烃，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳和氯苯。其它可考虑的极性有机溶剂有低级脂肪醇，例如甲醇、乙醇、和丙醇(质子极性溶剂protic polar solvents)和低级脂族酯，例如乙酸甲酯和乙酸乙酯(非质子极性溶剂)。溶剂混合物，甚至与少量水结合的，也能够使用。脂族烃，尤其是己烷，和低级脂肪醇，尤其是乙醇，是特别优选的溶剂。
就一种以液体形式出现的待异构化的物质而言，异构化也可以不用溶剂进行。不过考虑到其后的结晶，优选使用溶剂。
在异构化反应里便于使用的溶液是浓度90wt.％(离析物的重量比总重量)以下的那些，尤其是约5wt.％～约80wt.％。特别优选的是约50wt.％～约70wt.％，因为这代表其后全-E异构体结晶的最好条件。
用NO的催化接触是易于实施的，通过将NO或含NO的混合气引进(任意溶解的)待异构化的维生素A化合物中并且在大气压下或稍高的压力下，例如通过将气流循环，将NO或含NO的气体分散。优选压力10bar(1Mpa)以下的高压，特别优选0.1bar(10kPa)高压～3bar(300kPa)高压。当含NO的混合气用于催化反应时，它们通常含有1～约90wt.％NO(NO重量比混合物重量)。优选使用含有10～80wt.％NO的混合气，特别优选使用含有10～60wt.％NO的。惰性气体，例如氮气、氦气、氩气、二氧化碳、一氧化二氮、甲烷和乙烷适用于制备NO混合气。优选使用氮气—氮气同时亦用于反应混合物的惰性化反应。
根据本发明的异构化方法可以方便地在约200℃以下的温度进行。这个方法优选在约150℃以下的温度，尤其是在约100℃以下的温度实施。特别优选在约30℃～约80℃的温度范围内实施这个方法。异构化反应也能够在室温和室温以下实施。在这个异构化反应中，简便地选择浓度和温度使生成的全-E异构体连续地被分离；这可以用本身已知的方式实施。
异构化期通常在约1分钟和约50小时之间，特别是在约10分钟和约30小时之间，优选在约30分钟和约20小时之间。异构化期在很大程度上取决于选定的温度和设定的NO压力。对于长异构化期，低温和低NO压力与高温和相应的短异构化期具有同样的效果。因为，如已知的那样，维生素A化合物是比较不稳定的化合物，应方便地选择反应条件，使反应混合物不需要长时间加热至高温。
异构化反应在隔绝空气的条件下，即在一种惰性气体下，例如氮气或氩气下，可方便地实施。此外，这个异构化反应不但能够批量地进行，而且也能够连续地进行。
在异构化过程完成之后所希望的全-E-或13-Z维生素A化合物的分离能够按本身已知的方法进行，例如，冷却结晶或蒸发结晶法。所以，对于尽可能彻底的分离，在待分离的异构体与剩余的异构体(包括杂质)之间溶解度特性的明显差别是至关重要的。
根据本发明的异构化方法用下面的实施例具体说明；在这些实施例中所有给出的分析采用高压液相色谱仪(HPLC)进行。
实施例1
在氩气保护下，在一个磺化烧瓶里，将49g含有23％全-E-维生素A乙酸酯、39％13-Z-维生素A乙酸酯、18％11-Z-维生素A乙酸酯、5％11，13-二-Z-维生素A乙酸酯和3％9-Z-和/或9，13-二-Z-维生素A乙酸酯(剩余杂质)的混合物溶解于35ml乙酸甲酯中。然后将纯NO气加入到这种溶液里同时搅拌10分钟。随后将反应装置完全关闭并在室温下强烈搅拌5小时。随后用惰性气体替换NO气。得到含有43％全-E-、26％13-Z-、12％11-Z-、4％11，13-二-Z和3％9-Z-和/或9，13-二-Z-维生素A乙酸酯的混合物。
实施例2
在氮气保护下，在一个气密装置中，将200g含有23％全-E-、40％13-Z-、17％11-Z-、5％11，13-二-Z-和3％9-Z-和/或9，13-二-Z-维生素A乙酸酯的混合物溶于140ml己烷里。在大气压下用氮气冲洗该装置之后，在室温将NO气加入进来同时搅拌至0.5bar(50kPa)过压并将该装置关闭。伴随着搅拌将溶液加热至40℃并且强烈搅拌5小时。随后将装置减压并冷却至室温。得到含有48％全-E-、24％13-Z-、4％11-Z-、4％11，13-二-Z-和3％9-Z-和/或9，13-二-Z-维生素A乙酸酯的混合物。
实施例3
在氮气保护下，不用溶剂将100g含有23％全-E-、32％13-Z-、15％11-Z-、6％11，13-二-Z-和3％9-Z-和/或9，13-二-Z-维生素A乙酸酯的混合物置于一个气密的装置里。在大气压下用氮气冲洗该装置之后，在室温将NO气加入进来，同时搅拌至0.5bar(50kPa)过压并将该装置关闭。伴随着搅拌将液体加热至40℃并且强烈搅拌5小时。随后将装置减压并冷却至室温。得到含有48％全-E-、21％13-Z-、2％11-Z-、5％11，13-二-Z-和3％9-Z-和/或9，13-二-Z-维生素A乙酸酯的混合物。
实施例4
在氮气保护下，在一个气密的装置里，将19g含有94％全-E-维生素A乙酸酯和3％13-Z-维生素A乙酸酯的混合物溶于38g乙醇中。在大气压下用氮气冲洗该装置之后，在室温将NO气加入进来，同时搅拌至0.5bar(50kPa)过压并将该装置关闭。伴随着搅拌将溶液加热至40℃并且强烈搅拌5小时。随后将装置减压并冷却至室温。得到含有67％全-E-维生素A乙酸酯和28％13-Z-维生素A乙酸酯的混合物。其它异构体(11-Z-、11，13-二-Z和9-Z-和/或9，13-二-Z-维生素A乙酸酯)的含量明显地低于1％。

Claims (11)

1、将维生素A化合物的Z异构体或几种这类异构体的混合物催化异构化成为这种维生素A化合物相应的全-E和13-Z异构体的混合物的方法，其包括使用一氧化氮或含有一氧化氮的混合气作为催化剂用于异构化反应。
2、根据权利要求1的方法，其中，维生素A化合物是维生素A、维生素A醛、维生素A酸或它们的衍生物，尤其是下列通式I的化合物：
Figure A9810710000021
式中R表示-CHO、-CH2OH、-COOH、-CH(R1)2、-CH2OR2、-COOR3、CONHR4或CON(R4)2基团，其中两个R1每个分别表示低级烷氧基或二个R1基一起表示低级亚烷基二氧基，R2表示链烷酰基或芳酰基，R3表示烷基、芳基或芳烷基而R4或二个R4每个分别表示氢、烷基、芳基、或芳烷基。
3、根据权利要求1或2的方法，其中，待异构化的Z异构体是9-Z-、11-Z-、9，13-二-Z和11，13-二-Z异构体或它们的混合物。
4、根据权利要求1～3的任一权利要求的方法，其中，异构化是在一种极性或非极性有机溶剂里实施的。
5、根据权利要求4的方法，其中，溶剂是脂族烃或低级脂肪醇。
6、根据权利要求5的方法，其中，溶剂是己烷或乙醇。
7、根据权利要求1～6的任一权利要求的方法，其中，用一氧化氮的催化接触是采用将一氧化氮或含一氧化氮的混合气引进(任意溶解的)待异构化的维生素A化合物中，并且将一氧化氮或含一氧化氮的混合气在大气压下或稍高的压力下分散进行的。
8、根据权利要求7的方法，其中，高压不超过10bar(1MPa)，优选0.1～3bar(10～300kPa)。
9、根据权利要求1～8的任一权利要求的方法，其中，用于催化的是一氧化氮与氮气的混合气，优选带有10～60 wt.％一氧化氮的混合气。
10、根据权利要求1～9的任一权利要求的方法，其中，异构化在约30℃～约80℃的温度范围内实施。
11、根据权利要求1～10的任一权利要求的方法，其中，使用维生素A乙酸酯或维生素A酸作为维生素A化合物。
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