JPS63119456A - レチノイルクロライドの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、レチノイ７酸講導体への直接的転化に適当で
あるレチノイルクロライドを尚収率及び高純度でＳ１遺
するだめの特に穏やかな方法に関する。

レチノインｌ！＋！誘導体は有用な薬理学的性質及び他
の性質を有することが知られている。たとえばオール−
トランスレチノイン酸のある種のエステル及シアミド誘
導体は米国特許＄４，１９０，５９４号及ゾ第４，１０
８，８８０号に有用な紫外ＩＩＡ（Ｕ■）吸収性を有す
るとして開示されている。米国特許第４，０５５，６５
９号には、オール−トランスレチノイン酸のエステル及
びアミドの、にきびの処置における使用が開示されてい
る。Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−オールートラン
スレチナミドは米国特許第４．３２３，５８１号に咄乳
動物の肺ガンの防止に有用であると開示されている。

レチノイン酸は今までにレチノイド合成における出発物
質として報告されている。レチノイド合成における多く
の合成経路に共通なことは、レチノイン酸の、種々の塩
素化剤例えば塩化チオニル又は正塩ブリの作用によるレ
チノイルクロライドへの転化である。これらの試剤の使
用と関連する共通の問題は、特に大規模な合成において
、レチノイルクロライド及びレチノイン酸の転化中の塩
素化剤に対する不安定性である０例えばＲ，Ｃ，ム−７
（Ｍｏｏｎ）らは、キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅ
ｒ　　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　）、３９．１３３９（１９７
９）において、ベンゼン中室温下、数時間にわたる正塩
ブリの作用によってレチノイン酸からレチノイルクロラ
イドを製造する方法がベンゼン−レチノイルクロライド
溶液の重合体副生物からの傾斜を必要とすることを報告
している。ムーンの方法の場合、重合体副生物は多分容
易に重合するレチノイン酸の敏感性の結果として生成す
る。　Ｙ、Ｅ”、シー＋７−（Ｓ　ｈｅａｌｙ）らがザ
・ツヤ−ナル・オブ・７フーマシユーテイカル・サイエ
ンシーズ（ｔｈｅ　　Ｊ　ｏｕｌ・ｎａｌｏＥ　　Ｐ　
ｈｉｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　　Ｓ　１ｃｎｃｅｓ）、
’７３−１７４８（１９８４）に報告する同様の方法で
は、生成物のレチノイルクロライドを、若者が１燐化合
物１′？′あると報告しているゴム状沈澱物から除去し
なければならない、いずれの場合にも、レチノイドの収
量はにナノイルクロライド中間体の貧弱な収率と品質の
結果として低下する。出発物質即ちレチノイン酸の価格
が高いことを考えると、そのような方法は不利である。

更にレチノイルクロライドの溶液は迅速な光、酸素、熱
及び塩栽触媒による分解を受けやすい。

Ｍ、Ｗオラル（Ｍａｏｒａｌ）及びＺ、アーノルド（Ａ
ｒｎｏｌｄ）、テトラヘドロンーレターズ（Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ）、１支、９〜１２（１９
６０）の文献において、智者はある種のペプチドの製造
における試剤としてノメチルクロルホルマミジニウムク
ロライドの使用を記述している。Ｈ，Ｈ，ボスハード（
Ｂ　ｏｓｓｈａｒｄ）らは、ヘルプΦヒム・アクタ（Ｈ
ｅｌｖ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔｉ）、■、１６５３（１９５
９）において、塩化チオニルの存在下における触媒量の
ＤＭＦ（多分触媒のジメチルクロルホルマミノニウムク
ロライドを生成）の作用による種々のカルボン酸の酸ク
ロフィトへの軟化を報告している。しかしながら、ボス
ハードの条件をオール−トランスレチノイン酸のオール
ートランスレチノルクロライドへの転化に適用した場合
、レチノイン酸の分解が迅速に起こり、低い収率と不純
な生成物をもたらす。

今回、ノメチルクロルホルマミシニウムクロライドを式
（ＩＩ）のレチノイン酸と共に試剤能力量で用いる場合
、下式に従って穏やかな条件下に、式（Ｉ）の対応する
レチノイルクロライドが尚収率及び高純度で直後製造で
きることが発見された：↓　　　（Ｉｌｌ） 次いでレチノイルクロライド（１）を式ＨＹ（但しＹは
後述する通りである）の活性水素化合物と反応させれば
、式（ｆｆ）のレチノイン酸誘導体をＩｌｌ造すること
ができる０本発明の方法の重要な観点は穏やかや塩素化
条件において短い反応時間で、レチノイルクロライドを
レチノイン酸から高収率及び高純度で製造することにあ
る。

本発明の方法において、式（１）のレチノイルクロライ
ドは式（ＩＩ） の対応するレチノイン酸を、不活性な有ｍｔｓ媒中でノ
メチルクロルホルマミジニウムクロライド（ＩＩ） （ＣＩ、）２１４＝ＣＩＩＣＩ　　Ｏｌｅ　　（Ｉｌｌ
）を作用させて塩素化することにより製造される。

好ましくはレチノイル誘導体特にレチノイルクロライド
の溶液の、熱、光、酸素、塩基、溶媒、反応時間及び塩
素化剤に討する敏感性を考えると、速い且つ激しい分解
及び重合を避けるために、レチノイルクロライドの合成
及び分離中に注ｉ？、深くａＳされた反応条件が維持さ
れる０本発明によれば、試剤量のジメチルクロルホルマ
ミノニウムクロライドを塩素化剤として用いることによ
り、好ましくはそれを予しめ分離された固体として或い
は不活性〃スで激しく一掃した溶液形で用いることによ
り、レチノイルクロライドの高収率と＾純度が達成され
る。

式（、Ｉ　）の生成物レチノイルクロライドは、引き続
き文献で公知の或いは有機化学に秀でる者には容易に明
白な方法により、式ＨＹ（但しＹはアミン又はアルコー
ルを定義するのに必要とされる残りの原子を表わす）の
活性水素化合物と反応させることがで外る。この生成物
は対応するレチノイン酸誘導体例えば式（■）（但しＹ
は該アミド又はエステルを定義するのに必要とされる残
りの原子を表わす）のアミド又はエステルである。この
例は以下のものを含むが、これに限定されるものではな
い： Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−オール−トランスー
レチナミド、 Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１３−シスーレチナ
ミ　ド、 Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−１１−シスーレチナ
ミド、 Ｎ−（４−））キシフェニル）−オールートランスーレ
ナナミド、 Ｎ−（４−エトキシフェニル）−オール−トランスーレ
チナミド、及び メチルーオールートランスーレチンエート。

式（１）、（ＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物中に多くのフ
ルケンニ本結合が存在することに基づいて多くのシス／
トランス異性体の組合せが可能であるから、レチノイン
酸、レチノイルクロフィト、レチノイド又はレチノイ２
陵誘導体とは、すべての可能なシス／トランス異性体の
組合せを包含するものと定義される。しかしながら、式
（ＩＩ）の特別なし千／イン酸及び対応する式（Ｉ）の
レチノイルクロフィトは次のものを含む： ａ）　オール−トランスレチノイン酸及びオール−トラ
ンスレチノイルクロライド； ｂ）　１３−シス−レチノイン酸及び１３−シス−レチ
ンイルクロフィト； ｃ）１１−シス−レチノイン酸及び１１−シス−レチノ
イルクロライド； ｄ）　　７−シスーレチノイン７及１７−シス−レチノ
イルクロライド。

更に詳細には、式（Ｉ）の酸の、ノメチルクロルホルマ
ミジニウムクロライド（１１）との反応に対する種々の
反応因子は以下の通りである：１菟 反応溶媒は出発レチノイン酸が少くとも一部溶解し且つ
レチノイルクロライド生成物に反応しない不活性な有機
溶媒である。好ましくは溶媒は極性非プロトン性溶媒（
ｄｉｐｏｌａｒ　　ａｐｒｏＬｉｃ　　５ｏｌｖｅｎｔ
）であり、アルコール或いは第１又は２級アミンでない
、その例はエーテル、アミド、芳香族炭化水素−エステ
ル、ハロカーボン、ニトリル、スルホキシド、及び炭化
水素例えばジエチルエーテル、テトラヒドロ７ラン、ノ
オキサン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、
トルエン、酢酸エチル、塩化メチレン、アセトニトリル
、ジメチルスルホキシド、スルホラン、及びヘキサンを
含む。

好適な溶媒はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドである。

一般に生成物を最高の収率及び純度で得るためには、選
択する溶媒が水を含まず且つ脱気されているべきである
。

又茅１１１ 一般にレチノイルクロライド及びその溶液の、重合及び
副生物の生成に対する敏感性は、高収率及び高純度の生
成物を得るために反応時間を最小にすることを必要とす
る。本発明の方法は約２時間までの反応時間であり、約
４５分〜１時間時間が好ましく、そして約４５分〜１時
間が好適である。室温において２時間を越える反応時間
は重合と分解のために望ましくない。

槁−庶一 生成物レチノイルクロフィト並びに出発レチノイン酸の
重合及び分解を避けるために、本方法では反応温度を約
５０℃以下例えば約Ｏ゛〜約４０℃１こ維持することが
好適であ雫）、約２０°〜約２５℃が最も好適である。

醜ｍ途− レチノイルクロライドの溶液の、酸素との接触による重
合及び分解に対する敏感性を考えるに、反応を、酸素を
実質的に排除した雰囲気下に行なうことが好適である。

例えば窒素又はアルゴンの不活性な雰囲気は生成物の高
収率及び高純度を維持するために使用することができる
。

牡然艮ダ レチノイルクロライドの溶液の、日光又は通常の部屋の
照明に対する敏感性を考えると、普通溶液の露呈される
光の量を減じ或いはその種類を変える手段が施される。

最も簡単な方法は′Ｘ質的にすべての光を排除し且つ反
応を暗所で行なうことである。しかしながら、例えば処
理中に光が必要ならば、露光の時間及び強度を最小にナ
ベきであり或いは赤色又は黄色光が使用される。他に露
光を調節するために赤色又は黄色のガラス装置を使用し
てもよい。

塩素化剤 本発明の方法で用いる塩素化剤はジノチルクロルホルマ
ミノニウムクロライドであり、これはボスハードらの、
方法の応用である実施例１又は３の方法でｇ１造するこ
とができる。νメチルクロルホルマミジニウムクロライ
ドを他の塩素化剤の代りに用いる利点は、反応ｔＩｉ？
闇の短いこと、反応温度の低いこと、副生物の生成が少
ないこと、及び大規模な合成に移しやすいことである。

用いるノメチルクロルホルマミジニウムクロライドの量
は用いるレチノイン酸の量に凡そ化学量論的に等しい、
即ち約０．９９〜約１．１０モル当量でなければならな
い。これより少ない量の使用は、酸の酸クロライドへの
金子完全な転化のために貧弱な収率をもたらす、逆に１
．１０モル当量より多い量の使用は副生物の生成と不純
な生成物をもたらし、特に大規模において＾収率を得る
べく精製するのが困難となる。

本発明の方法に従って式（１）のレチノイルクロライド
を＊ａするためには、式（ＩＩ）の適当なレチノイン酸
の不活性な溶媒中の混合物を、種々の反応因子に対して
上述した条件に従ってジメチルクロルホルマミノニウム
クロライド約１当量で処理する。得られる生成物は対応
する酸クロライドの反応溶媒中のＷ＃液であり、次いで
これを蒸発させて所望のレチノイルクロライドを生成し
、或いは他に式（Ｎ）のレチノイドの製造に対する爪杆
溶液として直接使用する。そのような溶液の適当な取り
扱いは、上述したように光、熱、ｗｔ素などの影響を最
小にするように注意することである０式（１）のレチノ
イルクロライドのＷ＃液を弐ＹＨの活性水素物質と反応
させて式（ＩＶ）のレチノイン酸誘導体を製造する場合
、反応は前述した米国特許に記述されている方法に従っ
て行ないうる。

次の実施例及び本明細書を通して次の略号を使用するこ
とがある：Ｅ（トランス）；Ｚ（シス）：　ｒ’：　ｔ
ｚＯ（ジエチルエーテル）：　Ｅ　ｔｏ　Ａ　ｅ（酢酸
エチル）；ＭｅＯＨ（メタノール）：ＥｔＯＨ（、メタ
ノール）；ＴＨＦ（テトラヒドロ７ラン）；ＤＭＦ（Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド）：ｈｐｌｅ（高速液体ク
セマドグラフィー：ｖ／ｖ（容量対！ｌ！Ｆ量比）、断
らない限りすべての温度は℃（セラ氏）で報告する。

実施例１ ジメチルクロルホルマミジニウムクロライドを、Ｈ，Ｈ
，ボスハードら、ヘルプ・ヒム・アクタ、支２？−１１
６５３（１９５９）の方法に従って［また。

ＤＭＦを４Ａシープ上で貯蔵し、使用前に少くとも１時
間アルゴンを激しくバブリングさせて脱気した（アルゴ
ンの出口にＣａＳＯ４乾燥トラップを使用）、すべての
中間体のすべての移しかえはアルゴン下で行なった。１
２１の３ツロ丸底フラスコ中において、乾燥ＤＭＦ［２
２４ｇ、ジエチルエーテル（６，６１）中３．０６モル
】を、〃スを発生させるほど迅速にオキザリ、ルクロラ
イド（３９０ｇ。

３．０７モル）で処理した。直ぐに無色の沈殿が生じ、
反応は発熱であった。１時間後、溶媒を真空下に蒸発さ
せて標記の化合物を白色の固体として得た。フラスコの
真空を除（時に、アルゴンを系中に吹きこんだ。

実施例２ オール−ランス−レチノイルクロライド式（■）： レチノイン酸（オール−トランス、８６０ＦＫ、２゜８
６モル）の乾燥ＤＭＦ（３，５ｆｆｉ）中スラリーを、
実施例１からの粗白色固体のシメチルクロルホルマミノ
ニウムクロライドに添加した。レチノイン酸はテトラヒ
ドロ（ｔｅｔｒａｔｏｇｅｎ）であるから注意を払った
。室温で減光（７−ド灯を消灯）下に４５分間攪拌した
後、明深赤色のレチノイルクロライド溶液を水冷した０
次いでこの溶液をレチノイン酸誘導体の合成に使用して
もよい。

実施例３ ツメチルホルムアミド（４４ａ、ｏｇ、　８，２８モル
）の無水ジエチルエーテル（１２，ＯＮ）中溶液を準備
した。この攪拌しであるＤＭＦの溶液にシュウ酸クロラ
イド（７８ｏ、ｏ、、、６．２８モル）を調節された速
度で添加した。室温で激しい反応が始まった。この混合
物は急速なガス（Ｃｏ、Ｃｏ、）の発生のために冷却し
はじめた。添加速度はこのガスの発生の制御に依存した
０本実施例の規模において、添加は約１八時間以内に完
了した。添加の開始時に固体の生成物が沈殿し始め、添
加中蓄積しつづけた。添加の完了後１時間攪拌を継続し
た。この段階で懸濁液を易動性に維持するために更なる
エーテルの添加の必要なことがあった。次いで反応器に
外部から水蒸気を適用しつつ減圧（１０，０１ｏＩｌ）
下に：Ｉ＃媒を蒸発させた。エーテルの除去が完了した
後真空を除く際にはアルゴンを反応容器に添加した。Ｓ
色の試剤のＷ量は定量的であった。

実施例４ オニーノにど一トーラーイスレチ／イルクーｐ７−４）
’オール−トランス−レチノイン酸（１７２０ｇ、５゜
７２モル）のジメチルホルムアミド（７，Ｏｌ）中入ラ
リ−を、アルゴン下に攪拌しながらジメチルクロルホル
マミノニウムクロライド（８０４，Ｏｇ。

６．２８モル）に添加した。室温での添加後１／、〜１
時間にわたつ′ζ間断的な攪拌を続けた７この方法によ
る酸クロフィトの生成は激しい反応でなく、実際には僅
かに発熱であることがあった。しかしながら反応温度で
２０℃以下に低下したならば、反応速度は遅くなった０
反応なＬｌｃで監視した２エタノール又はメタノール中
で消失する試料のｔＩＣがレチノイン酸の不存在を示す
場合酸クロライドの収量は定量的であると推定できた。

即ちエチル又はメチルエステルだけがｔｌｃで検出でき
た。

このレチノイルクロライドは透明な深赤色の溶液であっ
た。この溶液が１時間以上室温のままでいるならば、そ
れは着しく分解し、暗色となり、時間（２〜３時間）と
共に黒色の重合体物質が沈殿した。

実施例５ オール−トランス−４−ヒドロキシフェニル）ト九ナミ
ド４−ＨＰＲ 実施例４の方法に従って調製した無水の脱気したジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）３５０ｚｌ中オール−トラン
スレチノイルクロライド（０，２０モル）の溶液を、無
水の脱気したＤＭＦ（２００ｚｌ）中の蒸留したトリエ
チルアミン（０，４０モル、５５゜８１１）及びｐ−ア
ミ／フェノール（８７，３ｇｖＯ，８モル）の冷溶液に
滴々に添加した。この添加中湿度を１０〜１５℃に保っ
た。暗色の反応物を、ｔｌｃ分析が残存する酸クロライ
ドを示さなくなるまで（約２時間）室温で攪拌した０次
いで４−ＨＰＲが結晶化するまで水をゆっくり添加した
。暗黄褐色の固体を集め、水洗し、乾燥し、エタノール
／水から結晶化させ、次いでトルエン／アセトンから再
結晶することにより、４−ＨＰ　Ｒ（ｈｐｌｎでの純度
〉９９％）を４２ＦＫ又は収率５３％で得た。

実施例６ ヒル−トランスー４−（メト遣−辷入五と２に−）に天
−ナーミ　ド ａ、オーバーヘッド攪拌磯、温度計、滴［゛猛斗及びバ
ブラーを備えた５００ｘｌの３ツロ丸底７ラスコに、ジ
エチルエーテル約１３０１１乾燥ＤＭＦ５．５ｍ１（５
，２４ｇ、　０．０７２モル）を入れた。これを攪拌し
ながら２０〜２５分間にわたりオキザリルクロライド６
．３ｘＩＣ５３，１４ｇ、　０．７２モル）を滴下しつ
つ処理した。ガスの発生は非常に徹しかった。添加の完
了後（ガスの発生の終了後）約５０分開山色の沈殿が観
察され、そして溶媒を真空下に除去した。白色の固体（
ノメチルクロルホルマミジニウムクロライド）をアルゴ
ン下に入れた。

この白色の固体にＤＭＦ約９０ｚｌ中オール−トランス
レチノイン酸２１．０３ｇ（０，０７０モル）を添加し
た。混合物は濁った橙色になり、次い″Ｃ透明な暗赤色
となった。この溶液を室温で３５分間攪件し、次いで水
浴中で冷却した。赤色のレチノイルクロライド溶液を１
０〜０℃で２０分１８０こわたりＤＭＦ９５ｚ１中４−
メトキシアニリン２５．８、（０，２１モル）の溶液に
滴下した。この暗赤色の溶液を、添加の完了後火に１１
／２時間水浴中で冷却した。この溶液に水（５０１１１
）を添加した。固体がすぐに沈殿しはじめた。混合物を
濾過し、固体を冷水２００Ｒ１で洗浄した。この明黄色
の固体を熱エタノール約９００ｍ１に溶解した。得られ
た暗赤色の溶液を室温まで冷却させた。沈殿は約１時Ｎ
ｉ後にａ察された。混合物を濾過した。黄色のふわふわ
した固体を得た。この物質を少量の冷エタノールと約２
００＋１の水で洗浄した。固体を真空下に夜通し乾燥し
、融点１７５〜１７７℃の黄色の結晶固体を集めた。濾
液から生成物の第２の結晶を得た（ｆ色の結晶の粉末６
．３５ｇ、融点１５７〜１６１℃）。

ｂ、実施例６ａと同様の方法に従い、レチノイン１！１
！２２．５ｇ（０，０７５モル）及び再結晶しりｐ−／
トキシアニリン２７．０ｇ（０，２２モル）を用いるこ
とにより、融点１７８〜１７９℃の生成物を定量的な収
量３０．４ｇで得た。

実施例７ １３−シス−４−ヒドロキシフェニルレチナミこ乾燥の
脱気したＤＭＦ６．０＊１に、オキザリルクロライド（
０，１モル、１４６ｍｇ＞ｅｏｏＣで添加した。白色の
沈殿が生成した。スフリーを１５分間攪拌した後、乾燥
の脱気したＤＭＦ４．Ｏｍｅ中１３−シスレチノイン酸
３００Ｂの溶液を添加した。２０分後にメタノール中で
消失させた付加物のｔｉｃは、酸りｔｙ’ｙイドの生成
が殆んど完了したことを示した。この酸クロライド＃！
液を、乾燥のＩＢＩ、気したＤＭＦ２．０ｉ＋１中の昇
華させた４−アミノフェノール３２７ｍｇの溶液に添加
した。この反応混合物を光から保護しつつ０℃で２．５
時間攪拌した。水（６，７ｚｉ’）を添加し、反応物を
結晶が生成するまで攪拌した６次いで結晶を集めた。メ
タノール、次いでエタノール／水からの結晶化により、
１３−シス−４−（ヒドロ贅ジフェニル）レチナミド１
８６ｍｇ（収率４８％）を得た。

実施例８ ｆ−Ａ＝−）ランス−４−エトキシフェニル）ヒーナニ
を一ｙ オキザリルクロライド５．０ｘｉ及び乾燥１）　Ｍ　Ｆ
１２５ａ１の混合物をアルゴンの雰囲気下に６０時間？
ｌ＊した。得られたノメチルクロルホルマミジニウムク
ロライドの懸濁液を、室温で攪拌しながらオール−トラ
ンスレチノイン酸１５．０ｇを添加した。得られた透明
な赤橙色の溶液を０．１℃まで冷却し、４−エトキシア
ニリン２０．５ｔ１を滴々に添加して処理した。殆んど
すぐに黄色の固体が結晶しはじめた。添加の完了後、水
５０＊１を添加し、黄色の固体を濾過によって集めた。

エタ／−ルから２度再結晶することにより標題の化合物
１８．５３ｇ（８８，９％）を融点１８８〜１８９℃の
黄色の固体として得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ａ）　式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） のレチノイン酸及びジメチルクロルホルマミジニウムク
   ロライドの混合物を不活性な有機溶媒中で反応させ、そ
   して ｂ）随時レチノイルクロライドを不活性な有機溶媒から
   単離する、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） のレチノイルクロライドの製造法。 ２、該不活性な有機溶媒が極性非プロトン性溶媒である
   特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、該極性非プロトン性溶媒がエーテル、アミド、芳香
   族炭化水素、エステル、ハロカーボン、ニトリル、スル
   ホキシド、又は炭化水素からなる群から選択される特許
   請求の範囲第２項記載の方法。 ４、該不活性な有機溶媒がジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−
   ジメチルホルムアミド、トルエン、又は塩化メチレンで
   ある特許請求の範囲第３項記載の方法。 ５、不活性な有機溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
   である特許請求の範囲第４項記載の方法。 ６、反応を約５０℃以下の温度に維持する特許請求の範
   囲第１項記載の方法。 ７、反応を約０℃ないし５０℃以下の温度に維持する特
   許請求の範囲第５項記載の方法。 ８、反応温度を約２０℃ないし５０℃以下に維持する特
   許請求の範囲第６項記載の方法。 ９、反応温度を約２０℃ないし約４０℃に維持する特許
   請求の範囲第６項記載の方法。 １０、反応時間が約３０分間ないし約１（１／２）時間
   である特許請求の範囲第１項記載の方法。 １１、反応時間が４５分間ないし１時間である特許請求
   の範囲第８項記載の方法。 １２、反応を不活性な雰囲気下に行なう特許請求の範囲
   第１項記載の方法。 １３、反応を窒素又はアルゴンの雰囲気下に行なう特許
   請求の範囲第１項記載の方法。 １４、反応を光の実質的な不存在下に行なう特許請求の
   範囲第１項記載の方法。 １５、レチノイン酸がオール−トランスレチノイン酸、
   １３−シスレチノイン酸、１１−シスレチノイン酸、及
   び７−シスレチノイン酸からなる群から選択される特許
   請求の範囲第１項記載の方法。 １６、該レチノイルクロライドが式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） のオール−トランスレチノイルクロライドである特許請
   求の範囲第１項記載の方法。 １７、ジメチルクロルホルマミジニウムクロライドが少
   くとも凡そ化学量論的量で存在する特許請求の範囲第１
   ６項記載の方法。 １８、該反応混合物が該式（II）のレチノイン酸、ジメ
   チルクロルホルマミジニウムクロライド及び該不活性な
   有機溶媒から本質的になる特許請求の範囲第１項記載の
   方法。 １９、該ジメチルクロルホルマミジニウムクロライドを
   予じめ固体として単離する特許請求の範囲第１項記載の
   方法。 ２０、該ジメチルクロルホルマミジニウムクロライドを
   、不活性なガスで散布した溶液として使用する特許請求
   の範囲第１項記載の方法。