JPH04124157A - 光学活性４―クロロ―３―ヒドロキシブタン酸及びそのエステルの製法 - Google Patents
光学活性４―クロロ―３―ヒドロキシブタン酸及びそのエステルの製法Info
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- JPH04124157A JPH04124157A JP24333090A JP24333090A JPH04124157A JP H04124157 A JPH04124157 A JP H04124157A JP 24333090 A JP24333090 A JP 24333090A JP 24333090 A JP24333090 A JP 24333090A JP H04124157 A JPH04124157 A JP H04124157A
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Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、医薬品を合成するための中間体、あるいは液
晶材料その他種々の用途に有用な化合物である光学活性
４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸およびそのエステ
ルの製法に関するものであΦＯ 〔従来の技術］ 光学活性体が存在する医薬のほとんどはいずれか一方の
異性体のみが有用な活性を示し、他方は薬効のない場合
が多い。今後の新薬としてはこのような場合、有用な一
方のみが認可される傾向となりつつある。また光学活性
体はラセミ体と異なる薬効を示す場合もあり、光学異性
体を作り分けることはきわめて重要である。
晶材料その他種々の用途に有用な化合物である光学活性
４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸およびそのエステ
ルの製法に関するものであΦＯ 〔従来の技術］ 光学活性体が存在する医薬のほとんどはいずれか一方の
異性体のみが有用な活性を示し、他方は薬効のない場合
が多い。今後の新薬としてはこのような場合、有用な一
方のみが認可される傾向となりつつある。また光学活性
体はラセミ体と異なる薬効を示す場合もあり、光学異性
体を作り分けることはきわめて重要である。
光学活性４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステル
は、ｌ−力ルニチン、抗生物質、高脂血症治療剤、脳循
環代謝改善剤等の中間体として有用な化合物である。
は、ｌ−力ルニチン、抗生物質、高脂血症治療剤、脳循
環代謝改善剤等の中間体として有用な化合物である。
例えば消化液分泌障害の治療その他に有用な！−カルニ
チンは、光学活性４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸
エステルをトリアルキルアミンと反応させて製造するこ
とができる。
チンは、光学活性４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸
エステルをトリアルキルアミンと反応させて製造するこ
とができる。
また脳循環代謝改善剤として有用な光学活性オキシラセ
タムは機知の反応により、光学活性ブタン酸エステルよ
り導くことができる。すなわち光学活性４−クロロ−３
−ヒドロキシブタン酸エステルを酸化銀存在下るこ脱塩
素して光学活性３，４エポキシブタン酸エステルとしＣ
Ｊ、Ｄ、ＭｃＣＩｕｒｓ（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｗ、、
３２． ３８８８ （１９６７））Ｊ、次いで得られ
た３、４−エポキシブタン酸エステルをグリシンアミド
Ｎ、Ｎ−ア七トナイトと反応させることにより光学活性
オキシラセタムが得られる （Ｍ、Ｐｉｎｚａ ｅｔ
、ａｌ、 （Ｅ Ｐ ｌ ５ ４ ４ ９
０））。
タムは機知の反応により、光学活性ブタン酸エステルよ
り導くことができる。すなわち光学活性４−クロロ−３
−ヒドロキシブタン酸エステルを酸化銀存在下るこ脱塩
素して光学活性３，４エポキシブタン酸エステルとしＣ
Ｊ、Ｄ、ＭｃＣＩｕｒｓ（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｗ、、
３２． ３８８８ （１９６７））Ｊ、次いで得られ
た３、４−エポキシブタン酸エステルをグリシンアミド
Ｎ、Ｎ−ア七トナイトと反応させることにより光学活性
オキシラセタムが得られる （Ｍ、Ｐｉｎｚａ ｅｔ
、ａｌ、 （Ｅ Ｐ ｌ ５ ４ ４ ９
０））。
上記光学活性４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エス
テルの製法としては、特定の触媒を用いてβ−ケトン酸
類を不斉水素化する方法が知られており、例えばクロロ
アセト酢酸エステルをルテニウム−光学活性ホスホン錯
体を触媒として７０−１５０℃において不斉水素化を行
う方法が記載されている（特開平１２１１５５１号）。
テルの製法としては、特定の触媒を用いてβ−ケトン酸
類を不斉水素化する方法が知られており、例えばクロロ
アセト酢酸エステルをルテニウム−光学活性ホスホン錯
体を触媒として７０−１５０℃において不斉水素化を行
う方法が記載されている（特開平１２１１５５１号）。
しかしながら上記のような特定の触媒を使用する不斉水
素化方法は反応の制御に問題があり、操作が煩薙化し、
また−船釣にみて大量生産時において光学純度が低下す
るおそれがあり工業的な方法と言い難い。
素化方法は反応の制御に問題があり、操作が煩薙化し、
また−船釣にみて大量生産時において光学純度が低下す
るおそれがあり工業的な方法と言い難い。
以上の点に鑑み、本発明の目的は光学活性４クロロ−３
−ヒドロキシブタン酸及びそのエステルを製造するに際
し、隠やかな反応条件下で光学純度を低下させずかつ工
業的に有用な方法を堤供することにある。
−ヒドロキシブタン酸及びそのエステルを製造するに際
し、隠やかな反応条件下で光学純度を低下させずかつ工
業的に有用な方法を堤供することにある。
本発明はすなわち、光学活性４−クロロ−３−ヒドロキ
シブチロニトリルを酸性媒体中で加水分解することを特
徴とする式（Ａ）で示される光学活性４−クロロ−３−
ヒドロキシブタン酸の製法であり、 Ｈ （式中率は不斉炭素原子を表わす） さらに、これを酸性条件下で一般式ＲＯＭ （式中Ｒは
炭素数１〜５の直鎖状又は分枝状のアルキル基）で示さ
れるアルコールと反応させることを特徴とする一般式（
Ｂ）で示される光学活性４−クロロ−３−ヒドロキシブ
タン酸エステルの製法である。
シブチロニトリルを酸性媒体中で加水分解することを特
徴とする式（Ａ）で示される光学活性４−クロロ−３−
ヒドロキシブタン酸の製法であり、 Ｈ （式中率は不斉炭素原子を表わす） さらに、これを酸性条件下で一般式ＲＯＭ （式中Ｒは
炭素数１〜５の直鎖状又は分枝状のアルキル基）で示さ
れるアルコールと反応させることを特徴とする一般式（
Ｂ）で示される光学活性４−クロロ−３−ヒドロキシブ
タン酸エステルの製法である。
Ｈ
（式中Ｒは上記と同様の意味を有し、＊は不斉炭素原子
を表わす） 原料となる光学活性４−クロロ−３−ヒドロキシブチロ
ニトリルは本出願人の出願に係る特開昭６３−３１６７
５８号に記載の方法により、光学活性エピクロルヒドリ
ンをｐＨ８〜】０の弱塩基性で水、アルコール等の溶媒
中において青酸塩と反応させることにより７５−８０％
の収率で得ることができる。また上記光学活性エピクロ
ルヒドリンは本出願人の出願に係る特公平１−３５６４
０号、特公平１−５５８７９号、特願平１−８０８６８
号、特願平１−８０８６９号の方法により、微生物を利
用して容易に光学純度約９９％のものを容易に得ること
ができる。
を表わす） 原料となる光学活性４−クロロ−３−ヒドロキシブチロ
ニトリルは本出願人の出願に係る特開昭６３−３１６７
５８号に記載の方法により、光学活性エピクロルヒドリ
ンをｐＨ８〜】０の弱塩基性で水、アルコール等の溶媒
中において青酸塩と反応させることにより７５−８０％
の収率で得ることができる。また上記光学活性エピクロ
ルヒドリンは本出願人の出願に係る特公平１−３５６４
０号、特公平１−５５８７９号、特願平１−８０８６８
号、特願平１−８０８６９号の方法により、微生物を利
用して容易に光学純度約９９％のものを容易に得ること
ができる。
本発明法において４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニ
トリルを酸性媒体中で加水分解する工程で用いる酸とし
ては０．５〜１２Ｎの塩酸、０．５〜３６Ｎの硫酸等が
好ましく、反応温度は２５〜１００℃、反応時間は５分
〜３時間で反応が達成される。
トリルを酸性媒体中で加水分解する工程で用いる酸とし
ては０．５〜１２Ｎの塩酸、０．５〜３６Ｎの硫酸等が
好ましく、反応温度は２５〜１００℃、反応時間は５分
〜３時間で反応が達成される。
以上により得られた光学活性４〜クロロ−３−ヒドロキ
シブタン酸（以下光学活性ＣＨＢＡと略す）は酸性条件
下で弐ＲＯＨで示されるアルコールと反応させて光学活
性４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルを得る
ことができる。上記アルコール及びエステルの分子式の
Ｒは炭素数１〜５の直鎖状又は分枝状のアルキル基を示
し、具体例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチル イソブチル
、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｌメチル−ブチル
、２−メチル−ブチル、３−メチル−ブチル、１，２−
ジメチル−プロピル、２．２−ジメチル−プロピル、１
−エチル−プロピル等が挙げられる。
シブタン酸（以下光学活性ＣＨＢＡと略す）は酸性条件
下で弐ＲＯＨで示されるアルコールと反応させて光学活
性４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルを得る
ことができる。上記アルコール及びエステルの分子式の
Ｒは炭素数１〜５の直鎖状又は分枝状のアルキル基を示
し、具体例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチル イソブチル
、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｌメチル−ブチル
、２−メチル−ブチル、３−メチル−ブチル、１，２−
ジメチル−プロピル、２．２−ジメチル−プロピル、１
−エチル−プロピル等が挙げられる。
このエステル化反応には次の２つの方法がある。
その１つの方法はアルコールを一３０〜０℃で塩化チオ
ニルと反応させた後、光学活性ＣＨＢ Ａを加えて反応
温度を０〜３０℃に保ち２〜１２時間反応させることに
よりエステル化される。二の場合、塩化チオニルは光学
活性ＣＨＢＡに対して１．１〜２当量を用いることが好
ましく、アルコール自体が溶媒となる。
ニルと反応させた後、光学活性ＣＨＢ Ａを加えて反応
温度を０〜３０℃に保ち２〜１２時間反応させることに
よりエステル化される。二の場合、塩化チオニルは光学
活性ＣＨＢＡに対して１．１〜２当量を用いることが好
ましく、アルコール自体が溶媒となる。
他の方法は、アルコールδこ乾燥塩化水素ガスを吹込み
一６０〜５０℃で光学活性ＣＨＢＡを加えることにより
エステル化される。この場合、光学活性ＣＨＢＡを加え
た後、反応は直ちに終了するが、反応を隠やかに進行さ
せ、また副生産物を押えるために、乾燥塩化水素ガスを
吹込んだ後３０〜０℃で光学活性ＣＨＢＡを加え、その
後反応溶液を０〜３０℃にすることが好ましい。また塩
化水素ガスは光学活性ＣＨＢＡに対して触媒量でよいが
アルコールに飽和するまで吹き込んだ方が反応は速く終
了する。溶媒はアルコール自体がなる。工業的には後者
の方法が好ましい。
一６０〜５０℃で光学活性ＣＨＢＡを加えることにより
エステル化される。この場合、光学活性ＣＨＢＡを加え
た後、反応は直ちに終了するが、反応を隠やかに進行さ
せ、また副生産物を押えるために、乾燥塩化水素ガスを
吹込んだ後３０〜０℃で光学活性ＣＨＢＡを加え、その
後反応溶液を０〜３０℃にすることが好ましい。また塩
化水素ガスは光学活性ＣＨＢＡに対して触媒量でよいが
アルコールに飽和するまで吹き込んだ方が反応は速く終
了する。溶媒はアルコール自体がなる。工業的には後者
の方法が好ましい。
以下実施例により本発明を具体的に説明する。
なお実施例Ｓこ使用した光学活性４−クロロ−３ヒドロ
キシブチロニトリルは本出願人の出願に係る特願平１−
８０８６９号の方法により得られた光学活性エピクロル
ヒドリンを原料としたものである。
キシブチロニトリルは本出願人の出願に係る特願平１−
８０８６９号の方法により得られた光学活性エピクロル
ヒドリンを原料としたものである。
実施例１
（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリル６
０ ｇ （０，４３ｍ、ｏ ｉｔ ｅ） と濃塩酸４
９０ｇ（４，８４，ｍ、ｏ ｌ ｅ）を混合し、８０℃
で３時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残
渣をエチルエーテルで抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥
し減圧上溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクＯ
？トグラフィ（Ｍ ｅ ＯＨ： ＣＨＣ１２３＝３：２
）で精製し無色油状の（Ｓ） −４−クロロ３−ヒドロ
キシブタン酸４４ｇ （収率６３％）を得た。
０ ｇ （０，４３ｍ、ｏ ｉｔ ｅ） と濃塩酸４
９０ｇ（４，８４，ｍ、ｏ ｌ ｅ）を混合し、８０℃
で３時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残
渣をエチルエーテルで抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥
し減圧上溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクＯ
？トグラフィ（Ｍ ｅ ＯＨ： ＣＨＣ１２３＝３：２
）で精製し無色油状の（Ｓ） −４−クロロ３−ヒドロ
キシブタン酸４４ｇ （収率６３％）を得た。
’ ＨＮ Ｍ Ｒ（ＣＤ Ｃｌ ｓ ）δ： ２．７２
（ｍ、 ２Ｈ）、３．６５ （ｍ。
（ｍ、 ２Ｈ）、３．６５ （ｍ。
２Ｈ）、４．３３ （ｍ、 Ｌ Ｈ）、５．３８（
ｂｒ、１１（） ＩＲ（ｎｅａｔ） ３４１６． １７３０ｃｍ（α
）ｇ’ −１９，２（Ｃ＝０．７５．ＭｅＯＨ）実
施例２ イソブチルアルコール（１−９５ｍ ｌ ）を−１５℃
で１５分間撹拌後、同温度でこれに乾燥塩化水素ガスを
３０分間吹き込み、続いて（Ｓ） −４−クロロ−３−
ヒドロキシブタン酸２２ｇ（０，１６ｍｏ ｌ ｅ ）
をイソブチルアルコ−／Ｌ／ （４，０ｍｎ）に溶解し
、５分間かけて同温度で滴下した。滴下終了後、室温で
さらに３０分間撹拌した。反応終了後、イソブチルアル
コールを減圧上留去して得られた残渣を減圧蒸留し、無
色油状の（Ｓ） −４−クロロ−３−ヒドロキシブタン
酸イソブチル２３ｇ （２ｍｍＨｇ、 １１０−１１
２℃、収率７４％）を得た。
ｂｒ、１１（） ＩＲ（ｎｅａｔ） ３４１６． １７３０ｃｍ（α
）ｇ’ −１９，２（Ｃ＝０．７５．ＭｅＯＨ）実
施例２ イソブチルアルコール（１−９５ｍ ｌ ）を−１５℃
で１５分間撹拌後、同温度でこれに乾燥塩化水素ガスを
３０分間吹き込み、続いて（Ｓ） −４−クロロ−３−
ヒドロキシブタン酸２２ｇ（０，１６ｍｏ ｌ ｅ ）
をイソブチルアルコ−／Ｌ／ （４，０ｍｎ）に溶解し
、５分間かけて同温度で滴下した。滴下終了後、室温で
さらに３０分間撹拌した。反応終了後、イソブチルアル
コールを減圧上留去して得られた残渣を減圧蒸留し、無
色油状の（Ｓ） −４−クロロ−３−ヒドロキシブタン
酸イソブチル２３ｇ （２ｍｍＨｇ、 １１０−１１
２℃、収率７４％）を得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ７！３）
δ：０．９５ （ｄ、６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）１．９４
（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１３．４６、６ Ｈｚ ） ２．６６ （ｍ、 ２Ｈ） ３．６ １ （ｄ、 ２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）３．
９２ （ｄ、 ２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）４．２ ７
＜ｍ、 Ｈ） 参考例 生成物の光学純度を推定するために次の実験を行った。
（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１３．４６、６ Ｈｚ ） ２．６６ （ｍ、 ２Ｈ） ３．６ １ （ｄ、 ２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）３．
９２ （ｄ、 ２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）４．２ ７
＜ｍ、 Ｈ） 参考例 生成物の光学純度を推定するために次の実験を行った。
実施例２で得られた（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキ
シブタン酸イソブチルを文献（ＪＯＣ３２，３８８８（
１９６７））に記載の方法で酸化銀と反応させて得られ
た（Ｓ）−３，４−エポキシブタン酸イソブチルは〔α
〕ｏ’ ９．５’ （ｍｅａｔ）であった。
シブタン酸イソブチルを文献（ＪＯＣ３２，３８８８（
１９６７））に記載の方法で酸化銀と反応させて得られ
た（Ｓ）−３，４−エポキシブタン酸イソブチルは〔α
〕ｏ’ ９．５’ （ｍｅａｔ）であった。
以上のように、本発明法によれば脱水やラセミ化等によ
る分解を受けやすい光学活性化合物の副反応を抑えて、
いずれも医薬品の製造における重要中間体である光学活
性４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルより光学
活性４−クロロ−３ヒドロキシブタン酸及び同エステル
を良好な収率で製造することがてきる。
る分解を受けやすい光学活性化合物の副反応を抑えて、
いずれも医薬品の製造における重要中間体である光学活
性４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルより光学
活性４−クロロ−３ヒドロキシブタン酸及び同エステル
を良好な収率で製造することがてきる。
Claims (3)
- （１）光学活性４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニト
リルを酸性媒体中で加水分解することを特徴とする式（
Ａ）で示される光学活性４−クロロ−３−ヒドロキシブ
タン酸の製法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ） （式中＊は不斉炭素原子を示す） - （２）光学活性４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニト
リルを酸性媒体中で加水分解して上記式（Ａ）で示され
る４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸となし、次いで
酸性条件下で一般式ＲＯＨ（式中Ｒは炭素数１〜５の直
鎖状又は分枝状のアルキル基を示す）で示されるアルコ
ールと反応させることを特徴とする一般式（Ｂ）で示さ
れる光学活性４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エス
テルの製法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ） （式中Ｒは上記と同様の意味を有し、＊は 不斉炭素原子を示す） - （３）一般式ＲＯＨ（Ｒは上記と同様の意味を有す）で
示されるアルコールに乾燥塩化水素ガスを吹込み、次い
で光学活性４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸を加え
て反応させることを特徴とする請求項２に記載の光学活
性４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルの製法
。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24333090A JPH04124157A (ja) | 1990-09-12 | 1990-09-12 | 光学活性４―クロロ―３―ヒドロキシブタン酸及びそのエステルの製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24333090A JPH04124157A (ja) | 1990-09-12 | 1990-09-12 | 光学活性４―クロロ―３―ヒドロキシブタン酸及びそのエステルの製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04124157A true JPH04124157A (ja) | 1992-04-24 |
Family
ID=17102222
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24333090A Pending JPH04124157A (ja) | 1990-09-12 | 1990-09-12 | 光学活性４―クロロ―３―ヒドロキシブタン酸及びそのエステルの製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH04124157A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20040090062A (ko) * | 2003-04-16 | 2004-10-22 | 주식회사 엘지생명과학 | 4-클로로-3-히드록시부탄산 에스테르의 제조방법 |
| CN108484407A (zh) * | 2018-05-03 | 2018-09-04 | 江苏万年长药业有限公司 | 一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法 |
| CN110372525A (zh) * | 2019-07-25 | 2019-10-25 | 抚顺顺能化工有限公司 | 一种以r-(-)-环氧氯丙烷为起始原料合成l-肉碱的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5668644A (en) * | 1979-11-07 | 1981-06-09 | Denki Kagaku Kogyo Kk | Preparation of gamma-chloro-beta-hydroxybutyric acid alkyl ester |
| JPS61173789A (ja) * | 1985-01-29 | 1986-08-05 | Bio-Le Kk | ４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸の製造法 |
| JPS63316758A (ja) * | 1987-06-18 | 1988-12-26 | Osaka Soda Co Ltd | ４−クロル−３−ヒドロキシブチロニトリルの製法 |
-
1990
- 1990-09-12 JP JP24333090A patent/JPH04124157A/ja active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5668644A (en) * | 1979-11-07 | 1981-06-09 | Denki Kagaku Kogyo Kk | Preparation of gamma-chloro-beta-hydroxybutyric acid alkyl ester |
| JPS61173789A (ja) * | 1985-01-29 | 1986-08-05 | Bio-Le Kk | ４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸の製造法 |
| JPS63316758A (ja) * | 1987-06-18 | 1988-12-26 | Osaka Soda Co Ltd | ４−クロル−３−ヒドロキシブチロニトリルの製法 |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20040090062A (ko) * | 2003-04-16 | 2004-10-22 | 주식회사 엘지생명과학 | 4-클로로-3-히드록시부탄산 에스테르의 제조방법 |
| WO2004092114A1 (en) * | 2003-04-16 | 2004-10-28 | Lg Life Sciences Ltd. | Process for preparing 4-chloro-3-hydroxybutanoic acid ester |
| CN108484407A (zh) * | 2018-05-03 | 2018-09-04 | 江苏万年长药业有限公司 | 一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法 |
| CN110372525A (zh) * | 2019-07-25 | 2019-10-25 | 抚顺顺能化工有限公司 | 一种以r-(-)-环氧氯丙烷为起始原料合成l-肉碱的制备方法 |
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