CN108484407A - 一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法 - Google Patents

一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法 Download PDF

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李凯
鲍烨华
曾清华
许淇淇
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Abstract

本发明提供一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法，将S‑4‑氯‑3‑羟基丁腈和氰基水解酶，缓冲液投进反应釜，控制反应温度在20‑40℃，滴加碱液控制PH在6‑8之间，反应完全后加酸调PH至3‑4，用溶剂萃取反应液，减压浓缩得S‑4‑氯‑3‑羟基丁酸，S‑4‑氯‑3‑羟基丁酸与乙醇，在少量催化剂催化下酯化，蒸馏出过量乙醇，水洗后得S‑4‑氯‑3‑羟基丁酸乙酯。本发明得到的S‑4‑氯‑3‑羟基丁酸乙酯是阿托伐他汀钙的重要的中间体，本发明避免了大量酸乙醇的使用，从而大大减少了车间尾气回收酸水的生成量，避免了大量氯化氢气体对设备管道的腐蚀，本发明反应收率高，所得产品纯度高，制备工艺简单，适合工业化生产。

Description

一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及中间体的制备方法，具体涉及一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法。
背景技术
阿托伐他汀钙是美国辉瑞医药开发的药物，能够有效的降低血脂，具有高效低毒的副作用，备受市场的青睐。现有阿托伐他汀侧链中间体A4合成方法如下：
这步反应用到大量盐酸乙醇，高浓度的酸乙醇会严重腐蚀设备管道，并且酸乙醇在回收过程中产生的大量氯化氢气体，必须用水吸收，又产生了大量的废酸水，现有工艺使用盐酸乙醇酯化，收率较低。
发明内容
本发明内容针对现有工艺的不足，提供一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法，先将A1用氰基水解酶水解成A2，在用少量催化剂催化酯化，反应收率高，产品质量好。
本发明的技术方案为：
一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法，包括以下步骤：
1)将A1与缓冲液加入反应釜，调节温度在30-38℃，PH在6-8之间，投入氰基水解酶，保温反应，保温过程滴加少量碱液保持PH在6-8之间，反应结束后用稀硫酸调节PH在3-4，用乙酸乙酯萃取，有机相合并减压蒸馏出溶剂得A2；
2)将一份A2和2-10份乙醇投入反应釜，加入少量酸催化剂，升温至30-70℃保温，反应结束蒸馏出过量乙醇，向反应釜加入定量的碳酸钠溶液，定量的二氯乙烷，搅拌后静置分层，水相用二氯乙烷萃取2次，合并有机相，减压浓缩得A4。
进一步地，所述缓冲液为磷酸氢二钾、磷酸二氢钾和去离子水。
进一步地，所述的酶催化水解反应中反应温度在20-40℃，优选为28-32℃。
进一步地，所述的酶催化水解反应中的PH控制在6-8，优选为6.8-7.2之间。
进一步地，所述酯化反应中A2与乙醇的投料重量比为1-8，优选为2-3。
进一步地，所述酯化反应中所提到的酸催化剂为浓硫酸，阳离子树脂，对甲苯磺酸其中的一种或几种。
本发明的有益效果为：本发明内容针对现有工艺的不足，先将A1用氰基水解酶水解成A2，在用少量催化剂催化酯化，如反应式所示，本发明避免了大量酸乙醇的使用，从而大大减少了车间尾气回收酸水的生成量，避免了大量氯化氢气体对设备管道的腐蚀，反应收率高，所得产品纯度高，产品质量好，制备工艺简单，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例和比较例进一步描述本发明的技术特征，但不局限于实施例。
实施例1
(1)配置缓冲液，在反应釜中加入50kg磷酸氢二钾、50kg磷酸二氢钾和600kg去离子水，搅拌溶解，向反应釜中加入200kg的S-4-氯-3-羟基丁腈，S-4-氯-3-羟基丁腈简称A1，调节PH值为6-8，优选PH值为7，温度调节为30-32℃，加入20kg氰基水解酶，20-40℃保温反应，优选为28-32℃，滴加少量碱液保持PH在6.8-7.0之间。检测反应完全后，用稀硫酸调节PH至3-4，搅拌20min，加入二氯乙烷萃取，有机相合并减压浓缩至干得S-4-氯-3-羟基丁酸，S-4-氯-3-羟基丁酸简称A2。
(2)向反应釜中加入203kg的A2、420kg乙醇和20kg浓硫酸，升温至60℃保温反应6h，减压浓缩回收乙醇，向反应釜中加入150kg 10％碳酸钠溶液和500kg二氯乙烷，搅拌20min，静置分层，水相用200kg二氯乙烷萃取2次，合并有机相，减压浓缩得226kg的S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯简称A4，A4是阿托伐他汀钙的重要的中间体，GC纯度98.1％。
实施例2
(1)配置缓冲液，在反应釜中加入50kg磷酸氢二钾，50kg磷酸二氢钾，600kg去离子水，搅拌溶解，向缓冲液中加入200kg A1，调PH为6-8，优选PH值为7，温度调节为36-38℃，加入20kg氰基水解酶，20-40℃保温反应，优选为28-32℃，保温过程中用碱液调PH6.8-7.0之间，检测反应完全，用稀硫酸调PH至3-4，搅拌20min，加入乙酸乙酯萃取，有机相合并减压浓缩至干得200kg A2。
(2)向反应釜中投入200kg A2、600kg乙醇、和10kg对甲苯磺酸，升温至60℃保温反应6h，减压浓缩回收乙醇，向反应釜中加入150kg 10％碳酸钠溶液、500kg二氯乙烷，搅拌20min，静置分层，水相用200kg二氯乙烷萃取2次，合并有机相，减压浓缩得212kgA4，GC纯度98.2％。
实施例3
(1)配置缓冲液，在反应釜中加入50kg磷酸氢二钾，50kg磷酸二氢钾，600kg去离子水，搅拌溶解，向缓冲液中加入200kg A1，调PH为6.5，温度调节为32-35℃，加入20kg氰基水解酶，20-40℃保温反应，优选为28-32℃，保温过程中用碱液调PH6.5-6.7之间，检测反应完全，用稀硫酸调PH至3-4，搅拌20min，加入乙酸乙酯萃取，有机相合并减压浓缩至干得192kgA2。
(2)向反应釜中投入192kg A2、400kg乙醇与20kg阳离子树脂，升温至60℃保温反应6h，过滤去除树脂，减压浓缩回收乙醇，向反应釜中加入150kg 10％碳酸钠溶液与500kg二氯乙烷，搅拌20min，静置分层，水相用200kg二氯乙烷萃取2次，合并有机相，减压浓缩得206kg A4，GC纯度97.5％。
比较例1
向反应釜中加入200kg A1，泵入1000kg 36％的盐酸乙醇溶液，升温至50℃搅拌反应8h，减压浓缩回收盐酸乙醇，氯化氢气体用三级水吸收塔吸收。向釜内加入400kg水，500kg二氯乙烷，搅拌20min，静置分层，水相用200kg二氯乙烷萃取，合并有机相，减压浓缩得215kg A4，GC纯度90％。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，不用于限制本发明，本领域技术人员可以在本发明的实质和保护范围内，对本发明做出各种修改或等同替换，这种修改或等同替换也应视为落在本发明技术方案的保护范围内。

Claims (6)

1.一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1）将A1与缓冲液加入反应釜，调节温度在30-38℃，PH在6-8之间，投入氰基水解酶，保温反应，保温过程滴加少量碱液保持PH在6-8之间，反应结束后用稀硫酸调节PH在3-4，用乙酸乙酯萃取，有机相合并减压蒸馏出溶剂得A2；
2）将一份A2和2-10份乙醇投入反应釜，加入少量酸催化剂，升温至30-70℃保温，反应结束蒸馏出过量乙醇，向反应釜加入定量的碳酸钠溶液，定量的二氯乙烷，搅拌后静置分层，水相用二氯乙烷萃取2次，合并有机相，减压浓缩得A4。
2.根据权利要求1中所述的一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：所述缓冲液为磷酸氢二钾、磷酸二氢钾和去离子水。
3.根据权利要求1中所述的一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：所述的酶催化水解反应中反应温度在20-40℃，优选为28-32℃。
4.根据权利要求1中所述的一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：所述的酶催化水解反应中的PH控制在6-8，优选为6.8-7.2之间。
5.根据权利要求1中所述的阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：所述酯化反应中A2与乙醇的投料重量比为1-8，优选为2-3。
6.根据权利要求1中所述的阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：所述酯化反应中所提到的酸催化剂为浓硫酸，阳离子树脂，对甲苯磺酸其中的一种或几种。
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